NEOPLASMUL GASTRIC

Epidemiologie

Aproape un milion (950000) de cazuri noi de cancer gastric au fost diagnosticate la nivel
global in 2012, ducand la aprox. 700000 de decese. Dintre acestea 140000 de cazuri si 107000
de decese au fost in Europa. Cancerul gastric prezinta variatii globale semnificative ale
incidentei, cele mai mari rate inregistrandu-se in Asia de Est, Europa de Est si America de
Sud, cu rate mai mici in Europa de Vest si America de Nord.
Factorii de risc pentru neoplasmul gastric includ sexul masculin, infectia cu Helicobacter
pylori, fumatul, gastrita atrofica, gastrectomia partiala si boala Menetrier. Variatia regionala a
factorilor de risc influenteaza situl anatomic al aparitiei neoplasmului gastric. Neoplasmul
gastric distal sau antral este asociat cu infectia cu H. pylori, utilizarea alcoolului, dieta
hipersodata, carne procesata, dieta scazuta in fructe si legume si este mai frecvent in Asia de
Est. Tumorile stomacului proximal (cardia) sunt asociate cu obezitatea si uneori cu BRGE sau
esofag Barett si apar mai frecvent in tarile non-asiatice.
Cancerul gastric poate prezenta agregari familiale in aprox.10% din cazuri, iar predispozitia
genetica poate fi evidentiata la 1-3% din cazuri; sindroamele relevante includ: cancerul
colorectal non-polipozic ereditar; cancer gastric difuz ereditar; adenocarcinomul gastric si
polipoza proximala a stomacului; sindromul Peutz Jegher.

Istorie naturala/Evolutie

Extensia este prin contiguitate, limfatica, hematogena sau prin implante peritoneale. Extensia
metastatica poate afecta orice organ dar este mai frecvent hepatica (40%), pulmonara (poate fi
sub forma de limfangita carcinomatoasa), peritoneala. In evolutie, neoplasmul gastric poate
afecta o serie de ganglioni caracteristici: adenopatia supraclaviculara stanga: ganglionul
Virchow-Troisier; adenopatia axilara stanga: ggl Irish; adenopatie ombilicala: ggl Sister Mary
Joseph.
Alte sedii metastatice pot fi reprezentate de: metastaze osoase; maningita carcinomatoasa,
metastaze ovariene (tumora Krukenberg) sau inelul rectal la barbati (adenopatia Blumer).
Carcinoamele gastrice se pot asocia cu sindroame paraneoplazice (tromboflebita, acantosis
nigricans, dermatomiozita, eritem circinat).

Sindroame ereditare asociate cu risc crescut de cancer gastric

Majoritatea cancerelor gastrice sunt considerate sporadice, se estimeaza ca 3% pana la 5% din

cancerele gastrice sunt asociate cu sindroame cu risc crescut de neoplasm gastric mostenit.

Cancer gastric difuz ereditar (HDGC) este un sindrom autosomal dominant, caracterizat prin
dezvoltarea cancerelor gastrice, predominant de tip difuz la o varsta frageda. Mutatia genei
CDH1 este intalnita la 30-50% in familiile cu HDGC. Varsta mediana de diagnostic este de
37 ani si riscul de dezvoltare a cancerului gastric pana la varsta de 80 ani este estimat a fi de
67% la barbati si 83% la femei. Gatrectomia totala profilactica poate fi recomandata intre 18
si 40 ani pentru cei cu mutatie CDH 1. Mai mult de 40% din pacientii cu HGDC nu prezinta
mutatia CDH 1, ceea ce sugereaza existenta altor gene susceptibile aditionale.

Sindromul Lynch
Cancerul colorectal ereditar non-polipozic este un sindrom autosomal dominant caracterizat
prin debut precoce al cancerelor colorectale, endometriale si gastrice. S. Lynch este
caracterizat de prezenta mutatiilor in genele de reparare a ADN-ului (MMR): MLH1, PMS 2,
MSH 2, MSH 6. Cancerul gastric este cel de-al doilea cel mai comun cancer (dupa cel
endometrial) la pacientii cu sindrom Lynch. Acesti pacienti prezinta un risc de 1-13% de a
dezvolta cancer gastric, predominant de tip intestinal, ce apare la o varsta mai tanara decat in
populatia generala.

Sindromul Peutz-Jeghers este un sindrom autosomal dominant, cauzat de mutatia STK11 in

gena supresoare tumorala, ce apare la 30-80% din pacienti. PJS este caracterizat de
hiperpigmentare mucocutanata si polipoza gastro-intestinala si este asociat cu risc cresut de
cancer gastro-intestinal. Indivizii cu PJS au un risc de 29% de a dezvolta cancer gastric si un
risc crescut de a dezvolta alte cancere.

Polipoza adenomatoasa familiala (FAP) este un sindrom de cancer colorectal autosomal

dominant, rezultat din mutatii ale genei APC. FAP se caracterizeaza prin polipi colorectali
adenomatosi care progreseaza spre cancer colorectal intre 35-40 ani. Polipii superiori din
stomac, duoden si regiune periampulara sunt cele mai frecvente manifestari extracolonice ale
FAP. Polipii adenomatosi gastrici, care pot duce la cancer gastric reprezinta 10% din polipii
gastrici diagnosticati la acesti pacienti. persoanele cu FAP au risc de 1-2% de a dezvolata pe
parcursul vietii cancer gastric.

Cancerele gastrice sunt in proportie de 95% adenocarcinoame. Restul de 5% sunt GIST,

limfoame, leiomiosarcoame, carcinoame scuamoase.
Adenocarcinoamele gastrice sunt clasificate in: (Clasificarea Lauren)
- tipul difuz: afecteaza pacientii mai tineri; usoara predominanta la femei; localizare
proximala; asociat cu factori ereditari
- tipul intestinal: localizare distala; apare pe fondul unei metaplazii/displazii intestinale a
mucoasei gastrice; apare mai frecvent la pacienti varstnici; predominant barbati; asociat cu
infectia cu H. pylori
- tipul mixt

Localizare - proximala 35%

- la nivelul corpului gastric 25%
- distal 40%

Diagnosticul clinic/Simptomatologie
- astenie
- dureri epigastrice/abdominale (jena, disconfort)
- pierdere ponderala, anorexie, satietate precoce (linita plastica)
- hematemeza, melena (hemoragii oculte in materii fecale)
- masa tumorala palpabila in epigastru
- adenopatia supraclaviculara stanga: ggl Virchow-Troisier
- adenopatia axilara stanga: ggl Irish
- noduli subcutanati periombilicali: semnul Sister Mary Joseph
- boala metastatica: hepatomegalie, icter, ascita
- sindroame paraneoplazice: acanthosis nigricans, polimiozita/dermatomiozita, eritem circinat,
tromboflebita

Diagnostic imagistic si paraclinic

- Analize uzuale (care pot pune in evidenta anemia hipocroma hiposideremica, anemia
Biermer)
- Markeri tumorali (CEA este crescut la 40-50% din cazuri, CA19-9 si AFP este crescut in
30% din cazuri)
- endoscopie digestiva (vizualizeaza formatiunea tumorala si permite recoltarea de biopsii)
- ecografia endoscopica: permite vizualizarea formatiunii tumorale la nivelul peretelui gastric
si a adenopatiilor perigastrice
- CT torace/abdomen/pelvis permite aprecierea extensiei tumorii primare, a ggl limfatici
regionali si metastazelor la distanta
- IRM abdominal: vizualizarea posibilelor leziuni de la nivel hepatic
- laparoscopia/laparotomia exploratorie: permite detectarea leziunilor secundare oculte si
determina extensia bolii cu o mai mare exactitate decat CT
- PET-CT (stadializare metabolica)
Endoscopia a devenit un instrument important in diagnosticul, stadializarea, tratamentul si
paliatia pacientilor cu cancer gastric. Endoscopia in scop diagnostic este efectuata u scopul de
a determina prezenta si localizarea bolii neoplazice si biopsierea oricarei leziuni suspecte
(sunt necesare 6-8 biopsii pentru a furniza material de dimensiuni adecvate pentru interpretare
histologica).
Rezectia endoscopica a mucoasei (REM) sau disectia submucoasa endoscopica (ESD) pot fi
efectuate in prezenta unro leziuni mici < 2 cm, astfel incat examenul histologic sa poata
furniza informatii cu privire la gradul de diferentiere, LVI, adancimea infiltrarii. Astfel de
biopsii excizionale au potential de a fi terapeutice.
Ecoendoscopipoate identifica localizarea tumorii la nivelul peretelui gastric, prin pierderea
treptata a modelului stratificat al peretelui normal al stomacului, corespunzator cu adancimea
mai mare de penetrare a tumorii. De asemenea, prin EUS se pot evidentia ganglioni limfatici
perigastrici, ascita si uneori a leziunilor hepatice secundare.

Clasificarea anatomica macroscopica:

- tipul superficial (ulcerativ, polipoid)
- tipul infiltrativ (linita plastica)
Clasificarea Societatii Japoneze de Endoscopie:
- tip I polipoid
- tip II plat (supradenivelat minim)
- tip III ulcerativ

Principii de histopatologie

Buletinul histopatologic trebuie sa cuprinda infromatii relevante pentru stadializare: tipul

histologic de neoplasm gastric, invazia tumorala, gradul histologic, LIV, marginile de rezectie
(R0,1,2), statusul ganglionar (post-gastrectomie trebuie analizati minim 15 ggl limfatici
pentru o acuratete crescuta a stadializarii); boala reziduala daca anterior s-a efectuat
tratament;

Principii de testare a biomarkerilor

In prezent testarea moleculara a statusului Her2neu, instabilitatii microsatelitare (MSI), PD-

L1 si a fuziunii genelor NTRK sunt implicate in managementul bolii metastatice.
Mutatia Her2neu: supraexpresia sau amplificarea genei Her2 neu poate fi implicata in
dezvoltarea cancerului gastric. Cateva studii sugereaza ca prezenta mutatiei Her2 determina
un prognostic rezervat, mai ales la pacientii cu histologie de tip intestinal. Ratele de
pozitivitate Her2 la pacientii cu cancer gastric variaza intre 12-23%. Her2 apare mai frecvent
in histologia de tip intestinal si in gradul tumoral moderat diferentiat, decat in cel slab
diferentiat.
Testare instabilitatii microsatelitare (MSI)
- se testeaza prin PCR
- se mai testeaza MMR prin IHC, la toate cazurile nou diagnosticate (nu in RO)
- testarea se realizeaza pe tesuturile fixate la parafina si rezultatele sunt interpretate ca fiind
MSI-high ori dMMR (mismatch repair deficient)
* MMR - fara pierderea expresiei nucleare a proteinelor MMR (fara dMMR
probabilitate redusa de MSI-H)
- cu pierderea expresiei nucleare a proteinelor MMR (dMMR)
* MSI - MSI stabil (MSS)
- MSI redusa (MSI-L): 1-29% din markeri prezinta instabilitate/1 din 5 NCI
(markeri mononucleotidici exprima instabilitate)
- MSI crescut (MSI-H): mai mult de 30% din markeri exprima instabilitate/ 2
sau mai multi din 5 markeri prezinta instabilitate7
PD-L1: poate fi testat in neo gastric local avansat, metastatic, la pacientii candidati la
imunoterapie; pentru testare se utilizeaza tesut fixat in parafina; este pozitiv daca CPR>=1.
* NGS (Next generation sequencing): poate fi utilizata in deterctarea mai multor mutatii, mai
ales cand piesa de biopsie este redusa cantitativ
* Biopsia lichida: alterarile genomice din tumorile solide pot fi evaluate prin intermediul
ADN tumoral circulant, poate fi utilizata la pacientii cu boala avansata, incapabili din punct
de vedere al statusului pentru efectuarea unei biopsii clasice.

Stadializare TNM

Tx tumora primara nu poate fi evaluata

T0 fara dovezi ale tumorii primare
Tis carcinom in situ/displazie de grad inalt
T1 tumora invadeaza lamina propria, musculara mucoasei sau submucoasa
T1a tumora invadeaza lamina propria sau musculara mucoasei
T1b tumora invadeaza submucoasa
T2 tumora invadeaza musculara proprie
T3 tumora invadeaza subseroasa, fara invazia peritoneului visceral ori structurilor adiacente
T4 tumora invadeaza seroasa ori structurile adiacente
T4a tumora invadeaza seroasa (peritoneul visceral)
T4b tumora invadeaza structurile adiacente * structurile adiacente ale stomacului sunt:
splina, colon transvers, ficat, diafragm , pancreas, perete abdominal, glanda suparenala,
rinichi, intestin subtire, spatiul retroperitoneal

Nx ggl nu pot fi evaluati

N0 fara mts in ggl regionali
N1 mts in 1-2 ggl limfatici regionali
N2 mts in 3-6 ggl limfatici regionali
N3 mts in 7 sau mai multi ggl regionali
N3a mts in 7 pana la 15 ggl regionali
N3b mts in mai mult de 15 ggl regionali

M0 fara mts
M1 prezinta mts la distanta

Stadializare clinica
I T1 T2 N0 MO
II A T1 T2 N1 N2 N3 M0
II B T3 T4a N0 M0
III T3 T4a N1 N2 N3 M0
IV A T4b Oricare N M0
IV B Oricare T N M1

Tratamentul cazurilor operabile/rezecabile

Chirurgia radicala
- Tis sau tumorile limitate la mucoasa T1a pot fi candidate pentru interventii endoscopice
EMR sau ESD
- T1b-T3 se indica rezectie gastrica cu margini negative microscopice (margini de siguranta
de peste 3-5 cm/ 8 cm in cazurile cu tip histologic difuz) si limfadenectomie (de preferat > 16
ggl limfatici - rezeectia tip D2 in care sunt rezecati ggl regionali perigastrici (tip D1) si
celiaci)
- gastrectomie distala
- gastrectomie totala
- gastrectomie subtotala
- T4b - tumora poate fi rezecata in bloc cu structurile invadate
* Abordarile chirurgicale minim invazive pot fi luate in considerare pentru cazurile selectate,
in functie de experienta centrului privind procedurile laparoscopice sau robotice; abordarile
minim invazive nu sunt recomandate pentru cancerul gastric voluminos T4b sau N2.
Chimioterapia hipertertermica intraperitoneala (HIPEC) sau HIPEC laparoscopic poate fi o
alternativa terapeutica pentru pacientii selectati in stadiul IV.
Procedurile paliative ale rezectiei gastrice trebuie rezervate pentru paliatia simptomelor
(obstructie/ sangerari incontrolabile) la pacientii cu boala incurabila.

Tratamentul multimodal este obligatoriu pentru stadiile IB-III intrucat amelioreaza rezultatele
obtinute doar prin chirurgie.
Chimioterapia perioperatorie, considerata standard actual de tratament este: FLOT
* FLOT
Oxaliplatin 85 mg/mp Z1+Leucovorin 200 mg/mp Z1+Docetaxel 50 mg/mp Z1+5FU 2600
mg/mp piv 24 h
- administrare la 14 zile, 4 administrari pre-operator si 4 administrari post-operator
* FOLFOX
Oxaliplatin 85 mg/mp Z1+ Leucovorin 400 mg/mp Z1,2+5FU 400 mg/mp bolus, 1200 mg piv
24 h Z1,2
- administrare la 14 zile, 3 administrari preo-operator, 3 administrari post-operator
* CAPEOX
Oxaliplatin 130 mg/mp Z1+ Capecitabina 1000 mg/mpx2/zi Z1-14
- administrare la 21 zile, 3 administrari pre-operator, 3 administrari post-operator
Chimioterapia perioperatorie anterioara FLOT:
* ECX
Epirubicina 50 mg/mp Z1+ Cisplatin 60-75 mg/mp Z1+ Capecitabina 825-1000 mg/mp Z1-14
- administrare la 21 zile
* EOX
Epirubicina 50 mg/mp Z1+Oxaliplatin 130 mg/mp Z1+Capecitabina 625 mg/mp zilnic
- administrare la 21 zile

Terapia adjuvanta: daca pacientul a avut interventia chirurgicala in prim timp, fara secventa
de chimioterapie neoadjuvanta, rezultatele in ceea ce priveste supravietuirea pot fi ameliorate
prin:
Chimioradioterapie adjuvanta: cel mai utilizat protocol este FU-FOL
* Leucovorin 400 mg Z1+ 5FU 400 mg/mp bolus, 1200 mg/mp piv 24 h Z1,2
- administrare la 14 zile (5/6 cure - se incepe RT la a doua cura si se face si la a treia
cura RT)
* Capecitabina 825 mg/mpx2/zi, Z1-14
- administrare la 21 zile (1 cura inainte de RT si 2 cure dupa RT)
+ RT fractionata conventional DT=45Gy/25 fr cu 1.8 Gy/5fr/saptamana
* RT aduce beneficii pacientilor operati cu limfodisectie D1, dar nu aduce beneficii la
pacientii cu limfodisectie D2
* RT aduce beneficii la pacientii cr rezectie R1
Chimioterapia adjuvanta:
* CAPEOX
Oxaliplatin 130 mg/mp Z1+ Capecitabina 1000 mg/mpx2/zi Z1-14
- administrare la 21 zile, 6-8 cure
* FOLFOX
Oxaliplatin 85 mg/mp Z1+ Acid folinic 400 mg/mp Z1+ 5FU 400 mg/mp bolus, 1200 mg/mp
piv 24 h Z1, Z2
- administrare la 14 zile

Radioterapia:
- planificarea tratamentului este esentiala pentru a reduce iradierea organeor la risc (plaman,
inima, maduva spinarii, rinichi, ficat)
- dozele recomandate 45-50.4 Gy (1.8 Gy/zi) - doze mai mari pot fi recomandate in caz de
margini pozitive post-operator la cazurile selectionate
- intreruperea dozelor sau reducerea dozelor poate ajuta in managementul toxicitatilor acute
aparute
- antiemeticele, antiacide, antidiareice pot fi adminsitrate in scop profilactic sau cand este
necesar
- necesarul caloric trebuie redus < 1500 kcal/zi, iar plasarea unui tub de jejunostoma sau a
unui tub nazogastric trebuie luate in considerare
- se indica hidratare i.v. optima

Tratamentul cazurilor inoperabile, metastatice sau recidivate

Linia I

- la pacientii Her2 pozitivi

* Trastuzumab 8 mg/kgc, urmat de 6 mg/kgc Z1+ Cisplatin 80 mg/mp Z1+ 5FU 750-1000
mg/mp piv 24 h, Z1-4
- administrare la 21 zile
* Trastuzumab 8 mg/kgc, urmat de 6 mg/kgc Z1+ Cisplatin 80 mg/mp Z1+ Capecitabina 1000
mg/mpx2/zi Z1-14
- administrare la 21 zile

- la pacientii fara mutatie Her2

* FOLFOX
Oxaliplatin 85 mg/mp Z1+Leucovorin 400 mg/mp Z1, 2+5FU 400 mg/mp bolus, 2400 mg piv
48 h
- administrare la 14 zile
* CAPEOX
Oxaliplatin 130 mg/mp Z1+Capecitabina 1000 mg/mpx2/zi Z1-14
- administrare la 21 zile
* DCF
Docetaxel 40 mg/mp Z1+Cisplatin 40 mg/mp Z1+Leucovorin 400 mg/mp+ 5FU 400 mg/mp
bolus, 2000 mg piv 46-48 h
- administrare la 14 sau 21 zile (protocol cu risc crescut de neutropenie febrila)
* FOLFIRI
Irinotecan 180 mg/mp Z1+Leucovorin 400 mg/mp Z1+5FU 400 mg/mp bolus, 2400 mg/mp
piv 48 h
- administrare la 14 zile

Imunoterapia cu Nivolumab asociat chimioterapiei CAPEOX/FOLFOX poate deveni un

standard de tratament in prima linie, la pacientii cu mutatie Her2 negativa:
* Nivolumab 360 mg - administrare la 21 zile
* Nivolumab 240 mg - administrare la 14 zile

Linia II

Regimuri preferate:
* Paclitaxel 80 mg/mp Z1,8,15 + Ramucirumab 8 mg/kg Z1, 15
- administrare la 28 zile
* Docetaxel 75-100 mg/mp Z1
- administrare la 21 zile
* Paclitaxel 135-250 mg/mp Z1
- administrare la 21 zile
* Irinotecan 250-350 mg/mp Z1
- administrare la 21 zile
La pacientii cu progresie > de 3 luni de la incheierea terapiei de linia I, reluarea aceleiasi
combinatii administrate initial poate reprezenta o optiune.

Linia III

* Pembrolizumab 200 mg - administrare la 21 zile (neaprobat in RO) - CPS>=1, dupa esecul a

doua linii de tratament
* Trifluridin/Tipiracil 35-80 mg/mp p.o.x2/zi Z1-5, Z8-12
- administrare la 28 zile
* Trastuzumab deruxtecan 6.4 mg/kgc Z1 - la 21 zile - pentru pacientii Her2 pozitivi se da in
linia II

Pentru pacientii cu fuziune NTRK se poate recomanda:

* Entrectinib 600 mg p.o/zi
* Larotrectinib 100 mg p.o.x2/zi
- neaprobate in RO

Principii de supraveghere
Problemele generale de supravietuitorii cancerului gastric:
- pierderea in greutate: se monitorizeaza greutatea pentru a asigura o stabilitate dupa
gastrectomie; se incurajeaza mese mai frecvente si evitarea consumului de lichide la mese; se
trimite pacientul la dietetician/servicii de nutritie pentru consiliere individuala
- diaree: se recomanda anti-diareice, agenti formatori de bol fecal, fibre si diete speciale
- neuropatia indusa de chimioterapie: se recomanda duloxetin (pentru durerea neuropata),
gabapentin, pregabalin;
- sanatate osoasa: se recomanda investigatii imagistice pentru schelet si testare vit. D
(eventual tratament cu vit D)

Probleme la pacientii gastrectomizati subtotal

- indigestia: se evita alimentele care produc aciditate sau reduc tonusul sfincterului esofagian
inferior; se poate recomanda inhibitori ai pompei de protoni
- deficitul de vitamina B12: se monitorizeaza HLG si vit B12 la 3 luni si se suplimenteaza in
functie de deficit
- deficitul de fer: se monitorizeaza HLG si Sideremia si se suplimenteaza in functie de deficit

Probleme la pacientii gastrectomizati total

- Sindromul Dumping:
- timpuriu: apare la 30 de minute dupa masa, este asociat cu palpitatii, diaree,
varsaturi, crampe
- tardiv: apare la 2-3 ore dupa masa; este asociat cu vertij, foame, transpiratii reci, lesin
* se incurajeaza mese dese, cantitativ putin; diete bogate in proteine si fibre si
reduse in carbohidrati; se evita consumul de lichide in timpul mesei
- Infectiile intestinale: se recomanda antibiotice: Rifaximina 550 mgx2/zi, 7-10 zile si diete
bogate in proteine si fibre si reduse in carbohidrati;

Palierea simptomelor in cancerul gastric

Sangerarile: sunt frecvente la pacintii cu cancer gastric si pot aparea din tumora sau in urma
tratamentului; pacientii cu sangerari acute trebuie supusi unei evaluari endoscopice:
eficacitatea terapiei endoscopice pentru snagerari la pacientii cu cancer gastric nu este bine
stuadiata; terapia indicata poate fi reprezentata de: plasarea de cleme endoscopice; terapie
ablativa (coagulare cu argon); ca si tehnici de tratament mai poate fi utilizata embolizarea
angiografica si radioterapia cu fascicul extern (EBRT);
Obstructia: se recomanda palierea simptomatologiei emetice; se incearca reluarea dietei orale
fie prin amplasarea unor stenturi, care sa amelioreze obstructia, fie se incearca alimentarea
pacientului prin plasarea unor gastrostome/jejunostome;