NEOPLASM MAMAR BC (Brest Cancer)

Epidemiologie

In 2018, numărul estimat de cancere mamare in Uniunii Europene a fost de 404 920, cu o
estimare a incidenței anuală ajustată în funcție de vârstă a cancerului de sân de 144,9/100 000,
iar mortalitatea de 32,9/100 000, cu aproximativ 98 755 de decese. La nivel mondial, au
existat aproximativ 2,1 milioane de femei nou diagnosticate cu cancer de sân în 2018,
reprezentând aproape unul din patru cazuri de cancer în rândul femeilor, iar 630 000 au murit
din cauza acestuia. Incidența cancerului mamar a crescut de la introducerea screening-ului
prin mamografie și continuă să crească odată cu îmbătrânirea populatie.
Cei mai importanți factori de risc includ: predispoziția genetică, expunerea la estrogeni
(endogeni și exogeni, inclusiv terapia de substituție hormonală pe termen lung), radiații
ionizante, paritate scăzută, densitatea mare a sânilor și antecedente de hiperplazie atipică.
Dieta în stil occidental, obezitatea și consumul de alcool contribuie, de asemenea, la creșterea
incidenței cancerului de sân.
Aproximativ un sfert din cancerele de sân apar înainte de vârsta de 50 de ani și <5% înainte
de vârsta de 35 de ani. În majoritatea țărilor occidentale, rata mortalității a scăzut în ultimii
ani, în special la grupele de vârstă mai mici, din cauza tratamentelor îmbunătățite și depistarii
mai devreme. Cu toate acestea, neo de sân este încă principala cauză a deceselor cauzate de
cancer pentru femeile din Europa și din întreaga lume, deși mortalitatea prin cancer pulmonar
la femei depășește mortalitatea prin cancer de sân in unele ţări.
Cancerul de sân la bărbați este rar, contribuind la 1% din cazuri. Factorii de risc majori includ
dezechilibre hormonale (în special ginecomastie și ciroză), expunerea la radiații, antecedente
familiale pozitive și predispoziție genetică.
Definitia cancerului mamar incipient include carcinomul ductal in situ (DCIS - stadiul 0),
stadiul I si II. Cancerul mamar local avansat cuprinde tumorile > 5 cm, prezenta adenopatiilor
N2, invazia dermului, muschilor subiacenti, cancer mamar inflamator corespunzand stadiilor
IIB, IIIA, IIIB, IIIC. Cancerul mamar recidivat poate sa apara local (post-mastectomie) sau la
nivelul adenopatiilor loco-regionale. Cancerul metastatic este cancerul in stadiul IV, cele mai
fecvente sedii de metastazare fiind os, ficat, plaman, SNC.

Screeningul in cancerul mamar

Un screening eficient pentru cancerul de san detecteaza boala in timpul fazei preclinice
(inainte de a dezvolta simptomatologie). El are un efect favorabil asupra ratei de mortalitate,
avand in vedere ca stadiul incipient are un prognostic bun. In 2009 studiile au aratat o reduce
cu 14% a mortalitatii la femeile cu varste intre 50-59 de ani si de 32% la femeile de 60-69 de
ani, screenate pentru neo mamar. Pentru femeile cu varste intre 40-49 de ani si peste 70 de ani
efectul de screening prin mamografie a fost nemodificabil.
Screeningul se poate recomanda in functie de riscul individual al fiecarei femei de a dezvolta
neo. mamar. Frecventa optima nu este cunoscuta, dar intervalele scurte au avantajul de
recunoastere timpurie a cancerului invaziv, insa cu riscul de rezultate fals-pozitive. Cel mai
bun interval pentru screening dovedit in studii este de 1 an, unde beneficiul este de 81% si
rezultatele fals-pozitive sunt la jumatate. Varsta optima la care trebuie inceput screeningul
ramane neclar si este in functie de riscul personal.
Modalitatile de screening cele mai utilizate sunt:
- tomosintesa digitala de san (mamografie digitala 3D/DBT), este o tehnologie noua care
permite evaluarea 3D similar ca un CT, avand o sensibiliate mai ridicata.
- mamografia 2D/3D
- ecografia mamara
- IRM mamar (recomandat doar la femeile cu risc ridicat: purtatori de mutatie BRCA 1/2; RT
toracic la varste cumprinse 10-30 de ani ; Sdr Cowden; Sdr Li-Fraumeni si rude de gradul I)
- Autoexaminarea sanilor (nu a imbunatatit detectarea cancerului in faze timpurii), dar este
incurajata pentru a solicita asistenta medicala;
Pentru pacientii cu risc ridicat screeningul incepe la 25 de ani si include RMN anual cu
examinari anuale ale sanilor. Mamografia anuala ar trebuie sa inceapa cu varsta de 30 de ani
sau sa fie individualizata chiar pentru membri ai familiei sub 25 de ani. 29% din pacientele cu
mutatie BRCA pot dezvolta cancere de interval de aceea aceste femei vor avea la 6 luni
imagistica alternativa RMN/Mamografie cu examinare clinica a sanilor. Femeile care au
primit RT pentru limfoame pot incepe screeningul la 10 ani de la terminarea tratamentului.
Pentru femeile cu risc crescut din motive familiale initirea poate incepe mai devreme cu 10
ani decat varsta femei din familie care a fost diagnosticata cu cancer, dar nu mai tarziu de 40
de ani.

Factori de risc in neoplasmul mamar

Factori de risc nemodificabili:

- varsta: sub 50 ani si peste 50 ani
- sexul: femei vs barbati
* Barbatii sunt deobicei diagnosticati dupa varsta de 60 de ani, iar factori de risc la
barbati sunt: predispozitie genetica a mutatie BRCA2 sau PALB2; Sindr. Klinfelter; leziuni
testiculare care au condus la dificiente de testosteron; sindroame care cresc estrogenul
comparativ cu testosteron ( obezitatea, ciroza)
- istoric familial: istoricul de cancer de san/ovar, in special cu debut la paciente cu varsta sub
50 de ani, este asociat cu risc crescut de cancer de san. Aproximativ 5-10% din toate
cancerelor de san sunt asociate cu mutatii ale genelor ca BRCA1 sau BRCA 2. Femeile cu
rude de gradul I cu cancer de san au risc de 2x de mai mare de cancer. Acest risc poate creste
de 3x sau 4x daca o ruda de gradul I a fost diagnosticata la varsta < 50 de ani sau cand 2 rude
de gradul 1 sunt afectate. Avand diagnosticul anterior de cancer mamar exista un risc ridicat
de a dezvolta boala si in sanul controlateral;
- factori de risc genetici: Cancerul de san ereditar se caracterizeaza prin prezenta mutatiilor
genetice cu penetranta ridicata sau moderata asociate cu sindroame distincte si risc de alte
tumori maligne
* gene cu penetranta ridicata: BRCA 1 si 2; TP53 (sindromul Li Fraumi); PTEN
(sindromul Cowden); STK 11 (sindromul Peuts Jeghers); CDH1 (cancer gastric difuz
ereditar); PALB 2;
 * gene cu penetranta moderata: ATM, MSI-H/dMMR;

Caracteristicile purtatorilor de mutatii BRCA 1 si BRCA 2:

- La femeile cu mutatie BRCA 1 rsicul de cancer de san pana la 70 de ani este de 55-
70% si in cazul BRCA 2 de 45-70%;
- Riscul de dezvoltare a canceului de ovar este mai mare in BRCA 1 (40-45%) decat in
BRCA 2 (15-20%)
- Dezvoltarea cancerului de san in sanul controlateral este de asemenea crescut desi
acest risc este mai slab pronuntat la femeile peste 50 de ani (10%) fata de cele sub 30
de ani (30%).
- Riscul de cancer mamar la barbat inainte de 80 de ani este de 7% cu mutatie de BRCA
2.
- Aproximativ 2,5% din populatia evreiasca Ashkenazi prezinta 1 din 3 mutatii –
185delAG in BRCA 1, 5382insC in BRCA1 sau 6174delT in BRCA2. Aceste 3
mutatii reprezinta 12% din san si 35% din cancerele ovariene ale acestei populatii.
- Mutatia BRCA 1 predispune la TNBC fata de mutatia BRCA 2 sau mutatii non-BRCA

Caracteristicile altor gene cu penetranta ridicata:

- Sdr Li-Fraumeni este asociat cu variatii patogene la proteinei supresoare tumorale p53
(TP 53). Afecteaza 1 din 5000 de persoane si este asociat cu risc de 90% de a dezvolta
pe parcursul vietii malignitati, printre care si cancerul de san la femeile sub 30 de ani,
pe langa alte tipuri de cancere. Cancer de san HER2+ este mai raspandit la femeile cu
mutatii TP53 fata de cele fara mutatie TP53. In plus pacientele cu Sdr. Li-fraumeni au
risc crescut de malignitate secundara in campul de radiatii.
- Sdr Cowden, este un sdr rar autosomal-dominant care apare in 80% din cazuri la
mutatii ale genei supresoare tumorale PTEN. In acest sindrom cancerul de san apare
impreuna cu alte cancere ca cel de tiroida, endometru, colon si renal. Sdr Cowden la
examenul fizic prezinta macrocefalie, hamartoame si autism;
- Variatii patogene germinale din gena cadherin 1 (CDH1) si sunt asociate cu cancer de
stomac si carcinom lobular invaziv.
- PALB2 poate prezenta mutatii ce cresc predispozita cancerului la san, mai ales in
familiile cu antecendete de cancer de san.

- statusul hormonilor endogeni:

- cresterea nivelului estrogenic premenopauzal este asociat cu un risc crescut printre
femeile la postmenopauza
- sarcina inainte de 30 ani, dusa la final, poate avea efect protector asupra dezvoltarii
cancerului mamar; la fel si alaptarea
- un debut precoce al menarhei, varsta tarzie a menopauzei si nuliparitatea sunt toate
legate de expunere crescuta la estrogeni si dau un risc crescut de cancer cu HR +
- in schimb TNBC este asociat cu un nr mare de nasteri si nu este asociat cu
nuliparitatea
Factori de risc modificabili:
- Hormoni exogeni:
- terapia hormonala la menopauza prin combinatia de estrogen si progesteron este
asociata cu un risc de cancer mamar invaziv;
- utilizarea contraceptivelor hormonale a fost asociata cu un risc crescut de cancer
mamar fata de femeile care nu au folosit niciodata, dar cresterea riscului este mica
- Expunere la radiatii:supravietuitoarele unui limfom Hodgkin sau a alte malignitati
hematologice care au primit tratament mediastinal prin radiatii au prezentat risc crecut de a
dezvolta cancer de san, ce depinde de doza de radiatie si volumul campului de radiatii. Riscul
cel mai mare este intre 15-25 de ani. Timpul mediu de aparitie a cancerului de san este de 18
ani, dar riscul incepe chiar dupa 8 ani de la tratament. Pentru pacientele care au avut
antecedente de RT toracica la varste de 10-30 de ani se recomanda mamografii anuale si
RMN ai sanilor chiar incepand cu varsta de 25 de ani;
- Boala mamara proliferativa benigna: Sunt reprezentate de hiperplazia ductala atipica
(ADH), hiperplazia lobulara atipica (ALH) si carcinomul lobular in stiu (LCIS) cresc riscul
de a dezvolta cancer mamar ( de 4x in hiperplazii atipice si de 10x in LCIS). Hiperplazia
atipica este asociata cu un risc de 30% de aparitia cancerului pe perioada de 25 de ani.
Cresterea nu pare a fi in functie de tipul histologic ( ductal, lobular). Dupa un diagnostic de
ADH pus prin core-biopsy este recomandata la majoritatea cazurilor proceduri excizionale
pentru a exlcude un carcinom invaziv asociat.
- Factorii comportamentali:consumul de alcool, fumatul, obezitatea

Modelul GAIL-modificat este cel mai utilizat instrument de evaluare a riscului, incorporeaza
si factori non-genetici precum: varsta curenta; varsta la menarha si prima
sarcina/nuliparitatea; nr de biopsii mamare si prezenta unor leziuni atipice hiperplazice; nr de
rude de gradul I cu cancer de san; rasa;

Preventia

Femeile ce prezinta mutatii genetice cu penetrare ridicata sau cu antecedente familiale pot fi
luate in considerare in vedere reducerii riscului prin chirurgie sau prin chemopreventie.

Reducerea riscului prin chirurgie la pacientele cu risc inalt consta in salpingo-ooforectomie

bilaterala (RRSO) si mastectomie bilaterala (RMM). Deoarece detectarea cancerului ovarian/
de trompe uterine intr-un stadiu incipient este dificila, se recomanda femeilor cu mutatii
BRCA 1/BRCA 2 sa fie supuse unui RRSO intre 35 si 40 de ani. NCCN recomanda RRSO
pana la 40-45 la pacientele cu BRCA 2 deoarece cancerul ovarian apare cu 8-10 ani mai tarziu
fata de BRCA 1. RRSO a fost asociat cu urmatoarele: Scadere a riscului de cancer ovarian cu
85%; Reduce riscul de cancer de san cu 40% si 60 % pentru BRCA 1 si BRCA 2; Mortalitate
redusa prin cancer de san/ovar. Avand in vedere ca dupa RRSO se induce menopauza
timpurie, simptomatologia poate fi atenuata si se poate folosi pentru o perioda scurta de timp
terapie hormonala administrata pana la varsta de 50 ani, fara compromite vreun beneficiu din
RRSO. RMM reduce riscul cu 90% de cancer mamar la femeile cu istoric familial de cancer
mamar care au mutatie BRCA. Aceasta profilaxie cu RMM trebuie sa fie in functie de decizia
pacientei. Mastectomia cu pastrarea tesutului cutanat si a mameloanelor este la fel de eficienta
ca si mastectomia totala. Chirurgia reconstructiva dupa mastectomie nu creste riscul de cancer
mamar.

Reducerea riscului prin chemopreventie:

- Tamoxifenul (SERM) in adjuvanta a fost folosit pentru tratarea cancerului de san invaziv si
a avut drept rezultat reducerea dezvoltarii cancerului, fiind apoi studiat in reducerea riscului
de cancer de san in randul persoanelor cu risc crescut. Beneficiul Tamoxifenului pentru
chemopreventie a fost evaluat in 4 studii diferite, care au aratat reducerea riscului de cancer
invaziv fata de placebo;
- Raloxifenul, un produs de generatie a 2 de SERMs, poate fi folosit in chemopreventie. A
redus riscul de cancer de san invaziv cu 66-72%. Riscul de cancer endometrial a fost mult
scazut dar a crecut riscul de trombembolism pulmonar/ tromboza venoasa.
- Inhibitorii de aromataza (AI) utilizati in adjuvanta, au demonstrat eficienta in reducerea
riscului de cancer la femeile cu risc crescut postmenopauza. Important este ca AIs nu sunt
asociate cu risc de cancer endometrial si trombembolism, desi dau simptome
musculoscheletale si reduc densitatea osoasa.

Diagnostic

Diagnosticul cancerului de sân se bazează pe examenul clinic combinat cu imagistică și

confirmată prin evaluare patologică. Examenul clinic include palparea bimanuală a sânilor și a
ganglionilor limfatici regionali și evaluarea pentru metastaze la distanță (oase, ficat și
plămâni; un examen neurologic este necesar doar atunci când sunt prezente simptome).

Diagnostic clinic
- masa tumorala palpabila (dimensiunea), dura, nedureroasa, posibil fixata la nivelul peretelui
toracic (trebuie descrisa locatia ei in raport cu cele 4 cadrane: supero-intern, supero-extern,
infero-intern, infero-extern)
- secretii mamelonare unilaterale, sero-sangvinolente
- retractie mamelonara sau retractie cutanata („aspect de coaja de portocala”), prezenta
edemului, ulceratia tegumentelor
- prezenta adenopatiilor: axilara, supraclaviculara de consistenta dura (trebuie descrise
adenopatiile, dimensiune, consistenta, aderenta de planurile subiacente/supraiacente,
caracterul dureros)
- edem al bratului pe aceiasi parte cu tumora;
- simptomatologie legata de prezenta leziunilor secundare (cele mai frecente sedii de
metastazare sunt: ficat, os, SNC, plaman)

Diagnostic paraclinic

- trebuie avut in vedere statusul menopauzal: in premenopauza femeile prezinta cicluri

menstruale neregulate; menopauza poate fi definita ca absenta menstruatiei timp de un an;
dacă exista dubii, se masoara nivelurile serice de estradiol și hormoni foliculo-stimulatori
(valori scazute);
- analize: hemoleucograma, evaluare renala, hepatica, ionograma, markeri tumorali (CA15-3,
eventual CA125); evaluari hormonale;
- evaluari imagistice:
- ecografie mamara bilaterala: permite efectuarea biopsie de la nivelul formatiunii
mamare prin core-biopsy sau FNA; permite evaluarea ganglionilor loco-regionali
- mamografie bilaterala 3D/mamografie spectrala/ elastografie mamara: permite
caracterizarea formatiunii tumorale si a ganglionilor regionali
- IRM mamar: se recomanda in caz de incertitudine la celelalte metode imagistice; se
poate indica in: cancer de sân familial asociat cu mutații BRCA; cancere lobulare; sanii densi;
suspiciune de multifocalitate/multicentricitate; discrepanțe mari între imagistica convențională
și examenul clinic; înainte de terapia sistemică neoadjuvantă, și să evalueze răspunsul la
această terapie; când constatările imagistice convenţionale sunt neconcludente (cum ar fi o
stare pozitivă a ganglionilor limfatici axilari cu o tumoră primară in sân oculta). Poate fi luată
în considerare și în cazul implanturilor mamare
- CT torace/abdomen/pelvis si uneori cerebral: pentru efectuarea stadializarii, in
cazurile cu suspiciune inalta de boala metastatica;
- PET-CT: poate fi utili la pacientii cu risc ridicat de boala diseminata si la care
rezultatele metodelor conventionale sunt neconcludente
- Scintigrafie osoasa: pentru diagnosticul si evaluarea leziunilor secundare osoase
- evaluare cardiologica (ecocardiografie): in special inaintea initierii tratamentului cu
antracicline si terapie anti-HER2

Diagnosticul histopatologic

- ofera informatii despre histologia tumorii primare si citologia/histologia limfonodulilor

axilari
- biopsie trebuie realizata inainte de initierea tratamentului (necesita suficient tesut pentru
efectuarea testelor moleculare) si poate fi realizata prin: punctie aspirativa cu ac fin
ecoghidata; core-biopsy ecoghidata sau prin IRM; biopsie TruCut; biopsie stereotaxica sub
control mamografic;
- in cazul tumorilor multicentrice sau multifocale se recomanda obtinerea de biopsii din
fiecare leziune;
- un marcaj (clema, clip, marcaj de carbon) ar trebui introdus in tumora in timpul biopsiei,
pentru a realiza o rezectie corecta si o evaluare a specimenului chirurgical; aceasta menevra
poate fi efectuata si in cazul ganglionilor suspecti;

Tipuri histologice de cancer mamar:

- carcinoame in situ: DCIS, boala Paget
- invazive: NOS/NST, ductal, inflamator, medular, medular cu stroma limfoida, mucinos,
papilar (pattern micropapilar), tubular, lobular, nediferetiat, scuamos, adenoid chistic,
secretor, cribriform
In unele cazuri pot fi identificata o diferentiere neuroendocrina, fara consecinte prognostice
sau terapeutice pentru pacient.
Raportul histopatologic trebuie sa cuprinda prezenta/absenta carcinomului ductal in situ
(DCIS), tipul histologic, gradul tumoral si imunohistochimia (evaluarea receptorilor
hormonali, statusul HER2, Ki67).
În caz de negativitate a ER/PgR și HER2 în specimenul de biopsie, se recomandă retestarea
acestora în proba chirurgicală pentru a ține cont de heterogenitatea presupusă a tumorii. În
caz de discrepanţă, rezultatele din specimenul chirurgical sunt considerate definitive. În cazul
unui test HER2 pozitiv la biopsie, retestarea pentru HER2 pe specimenul chirurgical este
obligatorie pentru carcinomul invaziv NOS gradul I, ER- și PgR-pozitiv (inclusiv
tipuri speciale precum tubulare, mucinoase, cribriforme) sau adenoide carcinom chistic sau
carcinom secretor (ambele de obicei triplu negativ).
În scopul prognosticului și al deciziei de tratament, tumorile ar trebui grupate în subtipuri
intrinseci, definite prin histologie și datele IHC. Tumorile luminale A sunt de obicei de grad
ridicat, ER-pozitive/PgR-pozitive, HER2-negative și au o fracție proliferativă scăzută. Tumori
luminale B sunt ER-pozitive, dar pot avea grade variabile de expresie ER/PgR, sunt de grad
moderat/slab și au o fracție proliferativă mai mare.
Evaluarea patologică postoperatorie ar trebui să includă: numărul, localizarea și diametrul
maxim al tumorilor; numărul total de ganglioni limfatici eliminați și pozitivi, precum şi
amploarea metastazelor în ganglionii (izolat celule tumorale, micrometastaze (0,2–2 mm),
macrometastaze); tipul histologic și gradul tumorii; evaluarea marginilor de rezecție, inclusiv
a locației și distanța minimă a marginii; invazie vasculară; analiza biomarkerilor;

Gradingul tumoral: G1 - bine diferentiat

G2 - moderat diferentiat
G3 - slab diferentiat

Testarea biomarkerilor:
1. Testarea HER2 - trebuie realizata la orice neo mamar diagnosticat; se realizeaza prin IHC;
- evaluare: 1+ negativ
2+ echivoc, necesita reevaluare prin SISH/FISH
3+ pozitiv (daca mai mult de 10% din celule prezinta o colorare
a membranei sau cand exista mai mult de 6 copii ale HER2 evidentiate prin SISH)
HER2 face parte familia de tirozin kinaze care includ recptorii transmembranari EGFR 1,
HER2, HER3 si HER4. Activarea receptorului se face fie prin legarea ligandului, fie
independent de ligant, rezultand homo- sau heterodimerizarea proteinelor, care are ca rezultat
cresterea celulara, supravietuirea celulara, migratie si angiogeneza. HER2 supraexprimat se
intalneste in 20% din total cazurilor. Supraexprimarea HER2 este corelat cu cresterea
proliferari celulare, demonstat prin grad ridicat al histologiei si invadarea limfonodulilor. In
absenta terapiei HER2 boala are prognostic slab, independent de alti factori de prognostic, ca
marimea tumori, limfonodulii invadati si statusul HR. HER2 este masurat prin IHC sau prin
hibridizare (ISH). Supraexpresia HER2 este un factor predictiv puternic petru raspunsul la
terapia HER2.
2. Testarea receptorilor hormonali HR - trebuie realizata la orice neo mamar diagnosticat;
testarea trebuie realizata pentru a determina ce pacienti sunt candidati pentru terapia
endocrina;
- cancerele cu celule pozitive intre 1-100% a RE sunt considerati pozitivi, acesti pacienti
putand fi eligibili pentru terapie hormonala (inclusiv DCIS)
- cancerele invazive cu ER pozitivi intre 1-10% sunt considerate cu RE slab pozitivi; sunt
date limitate privind beneficiile terapiei hormonale in acest grup, dar sunt sugerate cateva
beneficii, astfel incat aceasta categorie de paciente nu este exclusa de la tratamentul endocrin;
- cancerele cu RE<1% sunt considerate cu RE negativi si nu sunt eligibili pentru
tratamentul hormonal
- testarea RP in cancerele invazive prezinta un rol prognostic; daca RP sunt pozitivi (la fel
ca la RE) si RE negativi pacientele sunt eligibile pentru a primi terapie hormonala
Pozitivitatea ER prezice raspunsul la terapia endocrina. Cancerele cu ER pozitiv/ PR negativ
raspund bine la terapie endocrina dar au o tendinta biologica mai putin favorabila. Cancerele
ER negative/PR pozitive sunt mai putin frecvente, iar lipsa ER poate fi atribuit unui rezultat
fals negativ. Pacientii cu acest status hormonal trebuie sa primeasca terapie endocrina.
Expresia HR este frecvent asociata cu paciente in varsta, grad scazut tumoral si limfonoduli
negativi. Boala ER pozitiv/PR pozitiv este asociata cu un interval liber de boala modest, si un
OS comparativ cu boala ER negativ/HR negativ in special in primi 5 ani pana la 10 de la
diagnostic. Cu toate acestea, in cancerul HR+ doar jumatate din paciente rediciveaza in primi
5 ani dupa diagnostic si exista risc de recidiva tarzie ( pana la 20 de ani de la diagnostic) in
ciuda terapiei. Aproximativ 25% din cancerele de san sunt HR negative si 15% sunt triplu
negative. Riscul de recurenta in TNBC este cel mai mare in primii 5 ani dar scade in timp.

3. KI67- Antigenul nuclear Ki67 este cel mai comun marker de proliferare din cancerul de
san. Cresterea proliferari se coreleaza cu indicatori de prognostic ca dimensiunea tumorala,
implicarea nodulilor si gradul histologic.

Subtipuri moleculare intrinseci

Subtip intrinsec Definirea clinicopatologica

Luminal A ER pozitiv
HER2 negativ
Ki67 scazut (<20%)
PR crecut
Risc molecular scazut
Luminal B Luminal B (HER2 negativ)
ER pozitiv
HR negativ
Fie Ki67 crescut sau PR scazut
Risc molecular crescut
Luminal B (HER2 pozitiv)
ER pozitiv
HER2 pozitiv
Nivel Ki67 sau PR indiferent
HER2 pozitiv HER2 pozitiv (non-luminal)
 ER si PR absent
Basal-like Triplu negativ
ER si PR absent
HER2 negativ

Alte testari:

TIL, limfocitele care infiltreaza tumora pot avea o valoare prognostica in TNBC (cancer de
san triplu negativ) si in cancerul de san HER2 pozitiv. A fost descris ca un predictor al
raspunsului complet la tratament neoadjuvant/adjuvant. Analiza TIL reprezinta un marker de
prognostic.

Testari genetice: BRCA 1 si 2 se poate indica doar la pacientele cu factori de risc familiali, la
cele cu TNBC inaintea varstei de 50 ani, antecedente de cancer ovarian; alte testari
mutationale pot fi recomandate in functie de caracteristicile individuale ale pacientului;

Factori de prognostic

Stadiul bolii trebuie evaluat conform ediției a opta a sistemului de stadializare AJCC TNM. În
cancerul de sân precoce, evaluările de stadializare de rutină sunt îndreptate către boala
locoregională. Metastazele asimptomatice la distanță sunt rare și majoritatea pacienților nu
beneficiază de teste de laborator cuprinzătoare.
Evaluarea imagistica extinsa (CT, ultrasonografie) se recomanda pentru pacientii cu:
ganglioni axilari clinic pozitivi; tumori mari (de ex. 5 cm); biologie agresivă; semne clinice,
simptome sau valori de laborator care sugerează prezența metastazelor. PET-CT poate fi util
atunci când metodele convenționale sunt neconcludente (obs. cancere lobulare și tumorile de
grad scăzut, PET-CT poate fi mai puțin sensibil). Dovezile actuale nu susțin utilizarea FDG-
PET-CT în stadializarea bolii locoregionale, datorită sensibilității sale limitate în comparație
cu standardul de aur, biopsia ganglionului santinelă (SLNB) și ganglionul limfatic axilar
disecție (ALND). La pacienţii planificaţi pentru tratament sistemic (neo)adjuvant cu
antracicline și/sau trastuzumab, evaluarea funcției cardiace cu o ecografie cardiacă sau o
scanare MUGA (test de diagnostic utilizat pentru evalua functiei de pompare a ventriculilor)
este esențiala.
Cei mai importanți factori de prognostic în cancerul mamar precoce sunt expresia markerilor
ER/PgR, HER2 și de proliferare (de exemplu, Ki67), numărul de ganglioni limfatici regionali
implicați, histologia tumorii, dimensiunea, gradul și prezența invaziei vasculare peritumorale.
În plus, la pacienții care urmează terapie de conservare a sânului (BCT), riscul de recidivă
mamară ipsilaterală este legat de starea marginilor chirurgicale și de prezența DCIS.
Profiluri de expresie genetică, cum ar fi MammaPrint, Scor de recurență Oncotype DX,
Prosigna pot fi utilizat pentru a obține informații suplimentare de prognostic și/sau predictiv
pentru a completa evaluarea patologiei și pentru a prezice beneficiul ChT adjuvante. Toate
testele, cu excepția MammaPrint, au fost concepute pentru pacienți numai cu cancer de sân
precoce ER pozitiv. Atât MammaPrint, cât și Oncotype DX sunt capabile să identifice
pacienții cu un risc ultra-scăzut de deces de cancer de sân la 10 sau 20 de ani.
După tratamentul sistemic neoadjuvant, răspunsul la tratament și boala reziduală sunt factori
de prognostic importanți, dar necesită la fel de multă standardizare ca oricare dintre ceilalți
markeri biologici.

Stadializarea TNM

Clasificarea ganglionilor limfatici regionali:

1. Axilari: interpectorali (Rotter) si ggl limfatici de-a lungul venei axilare:

- nivel I (axilar inferior): ggl laterali, localizati la marginea laterala a m. pectoral mic
- nivel II (axilar mediu): ggl localizati intre marginea laterala si mediala a m. pectoral
mic si ggl interpectorali (Rotter)
- nivel III (axilar apical): ggl apicali si cei localizati medial de marginea mediala a m.
pectoral mic
2. Infraclaviculari
3. Mamari interni: situati la nivelul spatiilor intercostale, de-a lungul marginii sternului
(clasificati ca ggl axilari de nivel I)
4. Supraclavicular

Tx tumora primara nu poate fi evaluata

T0 nu exista dovezi ale tumorii primare
Tis carcinom in situ
Tis (DCIS) carcinom ductal in situ
Tis (LCIS) carcinom lobular in situ (este considerat entitate benigna)
Tis (Paget) boala Paget a mamelonului, fara a fi asociata cu carcinom invaziv sau celelalte Tis
(DCIS/LCIS)
T1 tumora de 2 cm sau mai mica in dimesniunea maxima
T1mi tumora mai mica de 1 mm in dimensiune maxima
T1a tumora mai mare de 1 mm, dar nu mai mare de 5 mm in dimensiunea maxima
T1b tumora mai mare de 5 mm, dar nu mai mare de 1 cm
T1c tumora mai mare de 1 cm, dar nu mai mare de 2 cm
T2 tumora mai mare de 2 cm, dar nu mai mare de 5 cm in dimensiunea maxima
T3 tumora mai mare de 5 cm in dimensiunea maxima
T4 tumora de orice dimensiune cu extensie directa catre peretele toracic/ piele (ulceratie sau
noduli cutanati)
T4a extensie catre pertele toracic (invazia sau aderenta la m. pectoral in absenta
invaziei peretelui toracic nu este T4)
T4b ulceratie, noduli cutanati sateliti sau edem cutanat, aspect de „coaja de portocala”
(se exclud caracteristicile carcinomului inflamator)
T4c T4a+T4b
T4d carcinomul inflamator

* carcinomul mamar inflamator se caracterizeaza prin infiltratie difuza, maronie a pielii, cu

margine erizipeloida, de obicei fara masa tumorala
* retractia mamelonara, retractia cutanata sau alte modificari cutanate nu modifica stadiul
bolii

Nx ggl limfatici regionale nu pot fi evaluati

N0 nu exista mts in ggl limfatici regionali
N1 mts in 1 sau mai multi ggl de nivel I ipsilateral
N1mi micrometastaze (mai mult de 0.2 mm, dar mai putin de 2 mm)
N2 mts in ggl axilari de nivel I si II, fixati la planurile profunde sau intre ei sau interesarea ggl
mamari interni ipsilaterali, in absenta ggl axilari ipsilaterali;
N2a mts in unul sau mai multi ggl axilari ipsilaterali, care sunt fixati intre ei sau fixati
la alte tesuturi
N2b mts detectate la nivelul ggl mamari interni ipsilaterali, in absenta interesarii ggl
axilari ipsilaterali
N3 - mts in unul sau mai multi ggl infraclavicular ipsilateral (nivel axilar III) cu sau fara
implicarea ggl axilari de nivel I, II
- mts in ggl mamari interni + ggl axilari nivel I, II
- mts in ggl supraclaviculari ipsilaterali cu sau fara interesarea ggl axilari sau mamari
interni
N3a mts in unul sau mai multi ggl limfatici infraclaviculari
N3b mts in ggl mamari interni + ggl axilari nivel I, II
N3c mts in ggl supraclaviculari ipsilaterali

M0 fara prezenta de mts

M0(i+): depistare de celule/depozite tumorale in sange sau tesuturi la distanta, in
absenta simptomatologiei ori semnelor de boala metastatica
M1 prezenta mts la distanta

Stadiul 0 Tis N0 M0
IA T1 N0 M0
IB T0/T1 N1(mi) M0
IIA T0/T1 N1 M0
T2 N0 M0
IIB T2 N1 M0
T3 N0 M0
IIIA T0/T1/T2 N2 M0
T3 N1 M0
IIIB T4 N0/N1/N2 M0
IIIC T4 N3 M0
IV Orice T N M1
Tratamentul in boala localizata, operabila

Informarea pacientului și implicarea în luarea deciziilor. În urma unui diagnostic de cancer de

sân, o pacientă se regăsește într-un peisaj nou și necunoscut. Aceasta creează diferite niveluri
de stres care variază de la pacient la pacient. Majoritatea își vor aminti informațiile care le-au
fost furnizate într-un mod fragmentat. Pacienții au nevoie de spațiu, atât fizic, cât și de timp,
pentru a procesa și înțelege informațiile despre diagnosticul lor, astfel încât să poată face față
planului de tratament.
Alegerea strategiei de tratament trebuie să se bazeze pe sarcina/localizarea tumorii
(dimensiunea și localizarea tumorii primare, numărul de leziuni, gradul de afectare a
ganglionilor limfatici) și biologie (patologia, inclusiv biomarkeri și expresia genelor), precum
și vârsta, starea menopauzala, starea generală de sănătate, statutul și preferințele pacientului.
Vârsta ar trebui luată în considerare împreună cu alți factori și nu ar trebui să fie singurul
determinant pentru reținerea sau recomandarea unui tratament. La pacientele mai tinere aflate
în premenopauză, probleme de fertilitate și tehnicile de conservare a fertilităţii ar trebui
discutat, înainte de inițierea oricărui tratament sistemic.

Interventia chirurgicala
Schimbarea majoră în tratamentul chirurgical al neoplasmului mamar primar o reprezinta
tehnicile de conservare a sânilor, care au început în urmă cu peste 30 de ani. O abordare
neoadjuvantă ar trebui preferată în subtipuri foarte sensibile la CHT, cum ar fi triplu negativ și
HER2 pozitiv, în tumorile >2 cm și/sau o axilă pozitivă.
La unii pacienți, mastectomia este încă efectuată datorita: dimensiunii tumorii (față de
mărimea sânilor); multicentricitatea tumorii; incapacitatea de a realiza margini chirurgicale
negative după multiple rezecții; radiații prealabile la peretele toracic/sân sau alte
contraindicații la RT; imposibilitate pentru conservarea sanului; decizia pacientului.

Chirurgia conservatoare a sanilor (BCS)

Chirurgia de conservare a sânilor este alegerea chirurgicală primară pentru cancerul de sân.
La pacienti cu excizie locală largă, se pune un accent mai mare pe realizarea unui aspect
cosmetic acceptabil, iar chirurgii mamari sunt instruiti să efectueze abordări oncoplastice
pentru a reduce impactul exciziei tumorii locale. Procedurile oncoplastice pot avea un rezultat
cosmetic mai bun, în special la pacienții cu un raport mai puțin favorabil tumoră/dimensiunea
sânilor sau o localizare dificilă din punct de vedere cosmetic (central sau inferioară) a tumorii
în interiorul sânului. În ciuda tendinței generale către conservarea sânilor, un număr tot mai
mare de paciente cu cancer de sân optează pentru mastectomie bilaterală pentru a reduce
riscul de recidiva.
Starea marginii de rezectie trebuie specificata: daca marja este pozitiva trebuie raportata
localizarea marjei; daca marja este negativa este indicat sa se specifice distanta de la marja la
cancer invaziv/DCIS. Se prefera ca marja sa fie >2 mm pentru boala in situ. Marcarea patului
tumoral cu cleme într-un mod standardizat facilitează planificarea precisă a RT.
Pacientele cu cancer mamar multifocal (multiple arii tumorale in acelasi cadran) sau
multicentric (arii tumorale in mai multe cadrane) sunt candidate pentru tratamentul
conservator doar daca se pot obtine margini de rezectie negative.
Mastectomie
Pe lângă mastectomia simplă și mastectomia cu prezervarea pielii (SSM), mastectomia cu
prezervarea mamelonului (NSM) au fost din ce în ce mai utilizate în ultima perioadă. NSM s-
a dovedit a fi sigur din punct de vedere oncologic la pacienții selectați și pentru a îmbunătăți
rezultatele cosmetice post-operatorii. Reconstrucția imediată la majoritatea femeilor poate
face perspectiva pierderii unui sân mai ușor de acceptat. Singurul motiv oncologic împotriva
unei reconstrucții imediate este cancerul de sân inflamator. Cu toate acestea, unele femei pot
amână reconstrucția din cauza preferințelor personale. Nu există nicio dovadă că reconstrucția
face detectarea recurenței locale mai dificilă și nicio bază pentru opinia învechită conform
căreia pacienții trebuie să aștepte 1-2 ani după mastectomie înainte de reconstrucție. Tehnicile
bazate pe țesuturi autolog tolerează bine RT postoperatorie. Reconstrucția pe bază de implant
poate avea un rezultat estetic nefavorabil, după RT postoperatorie. Dacă post-mastectomie
este indicată radioterapia (PMRT), utilizarea unui expandator temporar înainte de RT poate
facilita planificarea RT în unele cazuri.
Pentru femeile supuse reconstrucției mamare sunt disponibile multe opțiuni chirurgicale.
Implanturile cu gel siliconic sunt componente sigure și acceptabile ale armamentarului de
reconstrucție. Atunci când se ia în considerare reconstrucția pe bază de implant, pacienții
trebuie informați asupra riscul de limfom anaplazic cu celule mari. Lambourile de țesut
autologe pot înlocui volume relativ mari de țesut mamar. Țesutul poate fi prelevat din
mușchiul latissimus dorsi, transversal sau mușchiul drept al abdomenului.
Managementul axilar

Starea ganglionilor limfatici regionali rămâne unul dintre cei mai puternici predictori ai
prognozei pe termen lung în cancer mamar primar. ALND este asociată cu limfedem
care afectează membrul superior la 25% dintre femei după o intervenție chirurgicală.
Incidența limfedemului crește semnificativ (la 40%) când clearance-ul axilar este combinat cu
RT axilara. Limfadenectomia axilara ramane indicata in urmatoarele situatii: ggl clinic
pozitivi inaintea interventiei chirurgicale, boala reziduala ganglionara dupa CHT
neoadjuvanta, identificarea a mai mult de 2 ggl santinela pozitivi, carcinom inflamator.
SLNB oferă mai puțină morbiditate în ceea ce privește limfedemul. Nu există un consens cert
pentru evaluarea patologică a SLNB prin PCR. Semnificația micrometastazelor oculte în ceea
ce privește managementul chirurgical și rezultatele pacientului par a fi neglijabile.
Radioterapia axilară este o alternativă viabila la pacienții cu SLNB pozitiv, indiferent de tipul
intervenției chirurgicale.

Chirurgia in neoplazia in situ

DCIS poate fi tratat cu mastectomie totală sau BCT/lumpectomie, cu condiția obtinerii de
margini clare de rezecție. Nu există un acord general asupra marjei optime; cu toate acestea,
un consens recent a stabilit că o marjă de 2 mm este adecvată în DCIS. Evaluarea SLNB nu
este necesară in neoplaziile in situ, riscul unui SLN pozitiv in DCIS pur este mic (7%–9%) și
majoritatea metastazelor găsite sunt micrometastaze sau celule tumorale izolate, detectate de
IHC. Decizia de a efectua SLNB ar trebui să se bazeze pe riscul subiacent de invazie.
Subestimarea ratei cancerului mamar invaziv este raportată a fi de 20%–38% și crește odată
cu prezența: masei palpabile, densitate crescuta pe mamografie, varsta tanara, prezenta
microcalcificarilor. Daca cancerul invaziv apare in specimen, efectuarea SLNB dupa
interventia chirurgicala conservatoare este fezabila pentru stadializarea axilei. Se recomanda
WBRT dupa BCT in DCIS pentru a scaderea riscul de recurenta, cu obtinerea unei
supravietuiri echivalente cu mastectomia.

Managementul cancerului de sân ocult

Cancerul de sân ocult este o tumoră prezentându-se ca metastaze ganglionare fără
identificarea leziunii primare în sân. Reprezintă <0,5% din toate cazuri diagnosticate de
cancer mamar. Diagnosticul de rutină, în afară de imagistica standard a sanului si axilei,
necesita RMN mamar si PET-CT (pentru a exclude un alt loc tumoral primar). Managementul
include ALND si WBRT și/sau mastectomie, dar nu există niciun beneficiu în a le face pe
ambele.

Chirurgie după terapie sistemica pre-operatorie (PST)

PST ar trebui să fie urmată de o intervenție chirurgicală conform principiilor prezentate mai
sus. Pacienții trebuie evaluați luând în considerare caracteristicile inițiale ale tumorii precum
și rezultatele post-tratament pentru a decide asupra tratamentului chirurgical. Reducerea unei
tumori primare unifocale mari cu tratament va permite BCS să fie întreprins într-o proporție
substanțială de pacienți, chiar și în tumorile care nu erau rezecabile la diagnostic. In boală
multifocală sau în cazul în care reducerea dimensiunii tumorii primare este mai limitată,
pacienții pot fi încă eligibili pentru BCS/ chirurgia conservatoare oncoplastică sau
mastectomie. RMN-ul mamar este cea mai precisă modalitate de evaluare a bolii reziduale
după PST. RMN-ul mamar ar trebui de asemenea, să fie efectuate înainte de începerea PST
pentru o evaluare comparativa adecvată. Când se anticipează BCS, este necesar să se
marcheze site-ul principal (folosind o clemă de marcare) pentru a facilita o intervenție
chirurgicală precisă. ALND sau SLND se vor efectua in functie de factorii de risc existenti.

Tratamentul adjuvant
Scopul tratamentului adjuvant este eradicarea micrometastazelor, imbunatatirea supravietuiiri
globale si intarzierea recurentei.

Radioterapia
WBRT pe intreg san este recomandat după BCS. RT boost oferă o reducere suplimentară de
50% a riscului relativ și este indicat pentru majoritatea pacienților care au factori de risc
nefavorabili cum ar fi vârsta <50 ani, tumori de gradul 3, prezența invazie vasculare și excizie
incompleta a tumorii.
APBI (Iradiere partiala accelerata mamara) este recomandata la pacientii cu risc scazut de
recidiva (cance mamar unicentric, ganglioni negativi, pana la 3 cm, fara LVI, marje operatorii
negative), care vor primi si terapie adjuvanta endocrina.
Radioterapia post-mastectomie scade riscul de recidiva si este recomandat paciențiilor cu risc
ridicat, inclusiv cei cu margini de rezecție pozitive, mai mult de 4 ganglioni limfatici axilari
implicati (dar se poate lua in considerare si la 1-3 ganglioni limfatici axilari pozitivi) și tumori
T3–T4 independente de statusul ganglionar.
Dozele de radioterapie recomandate: 45-50 Gy în 25–28 fracții de 1,8–2,0 Gy cu o doză de
boost tipică de 10–16 Gy în doze unice de 2 Gy. Scheme de fracţionare mai scurte (de ex.
15–16 fracții cu doză unică de 2,5–2,67 Gy) au prezentat eficacitate și efecte secundare
comparabile.

Dupa BCS/lumpectomie cT1-3, cu stadializare ggl axilara se recomanda:

- fara ggl pozitivi: WBRT+/- boost cu iradierea ggl regionali la pacientii cu tumori
mediale/centrale, tumora >2 cm, varsta tanara sau LVI; APBI; se poate omite RT la pacientele
> 70 ani cu RH pozitivi, care vor primi terapie endocrina adjuvanta;
- cu 1-3 ggl pozitivi, fara chimioterapie pre-operatorie: WBRT+/- boost la care se poate
adauga iradierea zonelor ganglionare supraclavicular, infraclavicular, mamar intern, axilar;
- mai mult de 4 ggl afectati: WBRT+/- boost + iradierea zonelor ganglionare supraclavicular,
infraclavicular, mamar intern, axilar;

Dupa mastectomie cu limfodisectie se recomanda:

- tumora < 5cm, ggl negativi, marja > 1 mm - fara RT
- tumora < 5 cm, ggl negativi, marja < 1 mm - RT+ iradierea zonelor ganglionare
supraclavicular, infraclavicular, mamar intern, axilar;
- tumora > 5 cm, ggl negativi - RT+ iradierea zonelor ganglionare supraclavicular,
infraclavicular, mamar intern, axilar;
- cu 1-3 ggl pozitivi: WBRT+/- boost la care se poate adauga iradierea zonelor ganglionare
supraclavicular, infraclavicular, mamar intern, axilar;
- mai mult de 4 ggl afectati: WBRT+/- boost + iradierea zonelor ganglionare supraclavicular,
infraclavicular, mamar intern, axilar;
- margini pozitive - reexcizie cu marje negative sau daca nu e fezabil se indica WBRT+/-
boost + iradierea zonelor ganglionare supraclavicular, infraclavicular, mamar intern, axilar;
* RT post-mastectomie trebuie luata in considerare la pacientii cu multipli factori de risc:
tumoi localizate central sau medial, >2 cm, limfodisectie cu mai putin de 10 ggl, G3, RE
negativi si LVI.

Terapia adjuvanta

Principii generale:
- terapia endocrina ET trebuie administrata in toate cancerele luminale; chimioterapia in
cancerele luminale se poate recomanda in functie de riscul individual de recidiva (incarcatura
tumorala, grad tumoral, gradul de proliferare, LVI, presupusul raspuns la ET); raspunsul slab
la ET poate fi anticipat prin prezenta: RP scazuti, grad tumoral crescut, marcari de proliferare
crescuti;
- majoritatea cancerelor luminale A nu primesc CHT, decat daca incarcatura tumorala este
mare; avantajul CHT in cancerele luminale A este redus;
- in caz de incertitudine in utilizarea CHT adjuvante in cancerele luminale se poate indica
teste genetice precum MamaaPrint, Oncotype DX, teste care pot determina riscul de recurenta
si pot preconiza potentialul beneficiu al CHT; (testarile genetice nu se recomanda: G1, pT1,
pN0, RE crescuti, pacientilor cu comorbiditati la care CHT este contraindicata)
* Oncotype DX 21 gene - daca nu se face: se recomanda fie CHT fie ET adjuvanta
- daca scorul <15: se recomanda ET
- daca scorul 15-26: se recomanda fie ET si supresie ovariana, fie
CHT+ET
- daca scorul >26: se recomanda CHT, apoi ET
- CHT este recomandata tumorile senzitive la CHT: HER2 pozitive, TNBC
- se recomanda inceperea adjuvantei la 3-6 saptamani post-operator
- in cancerele luminal B se indica CHT, urmata de terapie anti-HER si ET (la pacientii cu risc
scazut de recidiva T1 se poate indica doar terapie anti-HER+ET)
- tumorile TNBC trebuie sa primeasca CHT (se poate sa nu se dea in T1a)
- tumorile HER2 pozitive vor primi CHT si terapie anti-HER2
- CHT nu se administreaza cu ET, cu exceptia GnRH (pentru supresie ovariana)
- terapia anti-HER poate fi combinata cu CHT non-antracicline, ET si RT
- RT se poate administra in combinatie cu ET si terapia anti-HER

Terapia endocrina adjuvanta

- la femeile in premenopauza se recomanda Tomoxifen 20 mg/zi, zilnic, pentru 5-10 ani si
supresie ovariana cu agonisti de GnRH/LH-RH Goserelina 3,6 mg s.c. la 28 zile sau ablatie
ovariana
- la pacientele care intra in menopauza pe parcursul tratamentului cu Tomoxifen se poate face
switch pe inhibitori de aromataz (AI) ex. Letrozole (in special la pacientele cu risc crescut de
recidiva) sau se poate mentine tratamentul cu Tamoxifen pana la 5-10 ani
- la femeile in postmenopauza se recomanda hormonoterapie cu:
- Tamoxifen 20 mg/zi, zilnic
- AI non-steroidieni: Anastrozol 1 mg 1cp/zi, zilnic; Letrozol 2.5 mg 1cp/zi, zilnic;
- se pot interschimba tratamentele (ex. dupa 3 ani de Tamoxifen se pot da 2 ani de AI;
dupa 2-3 ani de AI, se poate administra Tamoxifen)
- durata optima a tratamentului adjuvant este de 5 ani;
- supresia ovariana este recomandata si pacientelor care primesc chimioterapie adjuvanta,
intrucat ofera o protectie a functiei ovariene; se recomanda si utilizarea altor metode de
preservare a fertilitatii;
- pentru pacientele cu AI si supresie ovariana se recomanda suplimentarea cu Ca si Vit D si
efectuarea de osteodensitometrie periodica (risc de osteoporoza); se mai poate administra
bifosfonati (oral/iv) sau Denosumab pentru a mentine o densitate osoasa optima si pentru a
reduce riscul de fractura;

Chimioterapia adjuvanta
- este recomandata in neoplasmele TNBC, Her2 pozitive si luminal B
* pentru pacientii cu carcinoame luminal B, chimioterapia este indicata in functie de
riscul individual de recurenta si incarcatura tumorala (daca exista incertitudine in ceea ce
priveste initierea CHT adjuvante se poate efectua testari genetice de tipul MammaPrint,
Oncotype DX, Prosigna)
- se recomanda incepand cu T1b, fiind exceptate tumorile <5mm cu ggl negativi
- se recomanda urmatoarele protocoale de CHT:
* AC dose dense, urmat de Paclitaxel
Doxorubicina 60 mg/mp Z1+ Ciclofosfamida 600 mg/mp Z1, administrare la 14 zile, 4 cure
Paclitaxel 175 mg/mp Z1, administrare la 14 zile, 4 cure
* AC dose dense, urmat de Paclitaxel
Doxorubicina 60 mg/mp Z1+ Ciclofosfamida 600 mg/mp Z1, administrare la 14 zile, 4 cure
Paclitaxel 80 mg/mp, saptamanal, 12 saptamani
* EC dose dense, urmat de Paclitaxel
Epirubicina 90 mg/mp Z1+ Ciclofosfamida 600 mg/mp Z1, administrare la 14 zile, 4 cure
Paclitaxel 175 mg/mp Z1, administrare la 14 zile, 4 cure
* in administrarile dose-dense se recomanda profilaxia neutropeniei febrile cu factori
de crestere (Pegfilgrastim/Filgrastim)
* tratamentele pe baza de antracicline sunt contraindicate la pacientii cu disfunctie
cardiaca
*TC
Docetaxel 75 mg/mp Z1+ Ciclofosfamida 600 mg/mp Z1, administrare la 21 zile, 4 cure

Terapia adjuvanta anti-Her2

- este recomandat incepand cu stadiul pT1b pN0 (pentru stadiul I se poate renunta la
chimioterapia cu antracicline, dar pentru stadiile II si III se recomanda tratamentul standard:
CHT+anti-Her2)
- se recomanda Trastuzumab timp de 1 an (impreuna cu CHT sau ET in functie de subtipul
histologic)
* Trastuzumab determina ca si efecte adverse cardiotoxicitatea reversibila, motiv
pentru care se recomanda evaluare cardiologica prin ecocardiografie cu FE (fractie de ejectie)
la 3-4 luni (daca FE < 40% sau FE 40-45% cu o scadere >10% sub valorile anterioare
tratamentului se poate intrerupe tratamentul pentru minim 3 saptamani; daca dupa 3
saptamani FE nu se imbunatateste sau continua sa scada se intrerupe definitiv tratamentul);
Este contraindicata asocierea anti-Her2 cu antracicline, datorita efectelor toxice
cardiovasculare cumulative; Terapiile anti-Her2 pot fi administrate in siguranta cu ET si RT;
- aditia Pertuzumab la Trastuzumab a imbunatit OS si PFS si este recomandata la pacientele
cu risc crescut de recidiva (N+, RH negativi)

* Trastuzumab 8 mg/kgc prima cura (doza de incarcare), 6 mg/kgc curele ulterioare,

administrare la 21 zile
* Trastuzumab 4 mg/kgc prima cura, 2 mg/kgc curele ulterioare, administrare saptamanala
* Trastuzumab 600 mg 1 injectie s.c. la 21 zile
* Pertuzumab 840 mg prima cura (doza de incarcare), 420 mg curele ulterioare, administrare
la 21 zile

Tratamentul in boala local avansata

Tratamentul neoadjuvant
- util in eradicarea bolii micrometastatice, reducerea extensiei interventiei chirurgicale,
convertirea la operabilitate (downstaging)
- este recomandat in boala local avansata, in tumorile > 2 cm apartinand subtipului TNBC sau
HER2 pozitiv
- standardul in stadiile II si III
- se recomanda urmatoarele tratamente:
- pentru TNBC - se recomanda CHT:
* AC dose dense, urmat de Paclitaxel
Doxorubicina 60 mg/mp Z1+ Ciclofosfamida 600 mg/mp Z1, administrare la 14 zile, 4 cure
Paclitaxel 175 mg/mp Z1, administrare la 14 zile, 4 cure
* AC dose dense, urmat de Paclitaxel
Doxorubicina 60 mg/mp Z1+ Ciclofosfamida 600 mg/mp Z1, administrare la 14 zile, 4 cure
Paclitaxel 80 mg/mp, saptamanal, 12 saptamani
* EC dose dense, urmat de Paclitaxel
Epirubicina 90 mg/mp Z1+ Ciclofosfamida 600 mg/mp Z1, administrare la 14 zile, 4 cure
Paclitaxel 175 mg/mp Z1, administrare la 14 zile, 4 cure
* in administrarile dose-dense se recomanda profilaxia neutropeniei febrile cu factori
de crestere (Pegfilgrastim/Filgrastim)
 * tratamentele pe baza de antracicline sunt contraindicate la pacientii cu disfunctie
cardiaca
*TC (cand antraciclinele sunt contraindicate)
Docetaxel 75 mg/mp Z1+ Ciclofosfamida 600 mg/mp Z1, administrare la 21 zile, 4 cure
- se poate recomanda aditia sarurilor de platina (Carboplatin (impreuna cu Paclitaxel)) pre-
operator pentru a imbunatatii rata de raspuns patologic complet (pCR);
* Carboplatin AUC 6, administrare la 21 zile
- la pacientele fara raspuns patologic complet la tratament se poate recomanda in adjuvanta 6-
8 cicluri de Capecitabina (CREATE-X)
* Capecitabina 1000-1250 mg/mp Z1-14, administrare la 21 zile, 6-8 cure
*** se mai poate recomanda si imunoterapie in neoadjuvanta (neaprobat in RO)
* Pembrolizumab 200 mg Z1+ Paclitaxel 80 mg/mp Z1,8,15+ Carboplatin AUC 5 Z1,
administrare la 21 zile, 4 cure
urmat de
* Pembrolizumab 200 mg Z1+ Doxorubicina 60 mg/mp// Epirubicina 90 mg/mp Z1+
Ciclofosfamida 600 mg/mp Z1, administrare la 21 zile, 4 cure
iar dupa interventia chirurgicala adjuvanta cu Pembrolizumab 200 mg la 21 zile, 9 cure (aprox
6 luni)

- pentru carcinoamele cu RE pozitivi/HER2 negativ si subtipul luminal A

- se indica la pacientele in postmenopauza, Ki67 mic, scor redus la testarea genetica, varsta
inaintata, contraindicatii la chimioterapie
- se recomanda AI in defavoarea Tamoxifenului, datorita unui raspuns mai bun
(downstaging), timp de 4-8 luni si se va continua si post-operator
- nu este recomandata neoadjuvanta la pacientele in premenopauza (lipsa de date); doar in
cazuri selectate se poate initia ET si supresia ovariana

- pentru cancerele Her2 pozitive

- se recomanda CHT standard si terapie anti-HER2
- terapia anti-Her2 recomandata in neoadjuvanta:
* Trastuzumab 8 mg/kgc prima cura (doza de incarcare), 6 mg/kgc curele ulterioare,
administrare la 21 zile
* Trastuzumab 4 mg/kgc prima cura, 2 mg/kgc curele ulterioare, administrare saptamanala
* Trastuzumab 600 mg 1 injectie s.c. la 21 zile
* Pertuzumab 840 mg prima cura (doza de incarcare), 420 mg curele ulterioare, administrare
la 21 zile (se adauga la pacientii cu risc crescut de recurenta, carcinom inflamator)
- daca dupa interventia chirurgicala se obtine pCR se va continua in adjuvanta cu
Trastuzumab+/- Pertuzumab, 12 luni
- daca dupa interventia chirurgicala nu se obtine pCR se va continua adjuvanta cu
Trastuzumab emtansine, care creste PFS (studiul KATHERINE)
Tratamentul cancerului de san la barbati
Marea majoritate a neoplaziilor de san la barbati sunt carcinoame ductale invazive, subtipuri
luminale. Tamoxifenul este standard de tratament in neo cu RH pozitivi (AI nu ar trebui
recomandati datorita rezultatelor reduse). CHT si terapia anti-HER2 va fi administrata in
functie de caracteristicile histologice ale tumorii.

Boala metastatica

Trebuie specificat faptul ca boala metastatica este incurabila, iar scopul nu este unul curativ,
ci de a beneficia de un tratament de lunga durata si de o calitate a vietii bune.

Managementul neo mamar RH pozitivi/HER2 negativ

Femeile in pre-menopauza vor fi tratate ca si femeile in post-menopauza, dar se va recomanda

supresia functiei ovariene sau ablatia ovariana. Ovarectomia bilaterala va determina o
supresie ovariana mai rapida, decat agonisti de LH-RH (GnRH), care pot determina in primele
2 saptamani un efect de flare tumoral (o crestere tranzitorie a nivelului estrogenilor).
Rezistenta endocrina primara reprezinta recidiva in primii 2 ani de ET adjuvanta sau
progresia bolii in primele 6 luni de ET (terapie endocrina) in prima linie de boala metastatica.
Rezistenta endocrina secundara reprezinta recidiva dupa 2 ani de ET adjuvanta sau in
primele 12 luni de la finalizarea ET adjuvante sau progresia bolii dupa 6 luni de la initierea
ET in linia intai de boala metastatica.
Supresia functiei ovariene se poate realiza cu: Goserelina 3.6 mg (Zoladex) 1 injectie s.c la 28
zile;

Prima linie de tratament

Tratamentul de electie in cazurile fara criza viscerala:
- se recomanda utilizarea combinatiei dintre un ET si un inhibitor CDK4/6 (prezinta un OS,
PFS si un profil de toxicitate mai bun decat CHT)
- inhibitorii CDK4/6 sunt eficienti la pacientele cu rezistenta primara sau secundara la ET
- pentru pacientele care nu au recidivat in timpul sau la 12 luni de la incheierea terapiei
adjuvante cu AI (inhibitori de aromataza) se poate indica un inhibitor CDK4/6 si un AI
- pentru pacientele care au progresat pe terapie cu AI sau in primele 12 luni de la intreruperea
AI, se recomanda un inhibitor CDK4/6 in combinatie cu Fulvestrant
- ET in monoterapie ar trebui efectuata doar pacientilor cu comorbiditati majore sau status de
performanta depreciat, ce nu permite administrarea in siguranta a inhibitorilor CDK4/6
- inhibitorii CDK4/6 pot fi utilizati impreuna cu ET si in liniile subsecvente, daca nu au fost
disponibili anterior
Tratamentul in cazurile cu criza viscerala:
- CHT
- se poate continua tratamentul in mentenanta cu ET monoterapie la pacientii stabili

Linia II de tratament
- la pacientii care progreseaza pe combinatia ET/CDK4/6 se recomanda efectuarea
urmatoarelor mutatii:
* PIK3CA
* ESR1 (mutatia receptorului de estrogen 1): daca se ia in considerare continuarea
terapiei cu AI
* mutatiile BRCA1 si BRCA2 germinale
- secventierea tratamentului dupa progresie este incerta si se realizeaza in functie de
tratamentele administrate anterior, durata raspunsului la tratamentului anterior, incarcatura
tumorala, preferintele pacientului si disponibilitatea tratamentelor;
- optiune de tratament: * Fulvestrant+ Alpelisib (tumori cu mutatie PIK3CA)
* Exemestan (+ Everolimus)
* Tamoxifen (+Everolimus)
* Fulvestrant (+Everolimus)
* CHT
* inhibitori PARP (tumori cu mutatie germinala BRCA)

***Alpelisib
- studiul SOLAR (beneficiu pe OS si PFS)
- se administreaza in combinatie cu Fulvestrant, la pacientii cu progresie pe AI si CDK4/6
- se poate utiliza si cu ET
- efecte adverse: hiperglicemie (se recomanda efectuarea HbA1c si eventual un consult
diabetologic), rash cutanat, toxicitate gastrointestinala (diaree, greata, varsaturi, scaderea
apetitului, mucozita), fatigabilitate;
*** Everolimus+ Exemestan
- studiul BOLERO (beneficiu pe PFS, nu si OS)

* Inhibitori de aromataza
- nesteroidieni: Anastrozol 1 mg/zi, Z1-28, zilnic
Letrozol 2.5 mg/zi, zilnic
- steroidieni Exemestan 25 mg/zi, zilnic
* SERM (modulatori selectivi ai receptorilor de estrogen)
- Tamoxifen 20 mg/zi, zilnic
* SERD („degrader” ai receptorilor de estrogen= scade activitatea receptorilor de estrogeni)
- Fulvestrant 500 mg Z1, Z15, ulterior o data pe luna;
* Inhibitori CDK 4/6
- Palbociclib 125 mg/zi Z1-21, administrare la 28 zile
- Ribociclib 600 mg/zi Z1-21, administrare la 28 zile
- Abemaciclib 150 mgx2/zi (DT=300 mg/zi), zilnic
* Everolimus 10 mg/zi, zilnic (se efectueaza profilaxia stomatitei cu corticoterapie)
* Inhibitori PARP: Olaparib 300 mgx2/zi, zilnic (DT=600 mg/zi)

Linia III de tratament

- se decide in functie de tratamentele administrate anterior
- pentru pacientii cu senzitivitate la ET se poate administra un produs, care nu a mai fost
administrat
- la pacientii cu rezistenta la ET se recomanda CHT (este preferata monoterapia)
- daca CHT pe baza de antracicline si paclitaxel au fost utilizate in antecedente nu mai sunt
recomandate (se poate totusi administra antracicline lipozomale (Doxorubicina lipozomala)
sau Nab-Paclitaxel ca si rechallenge la mai mult de 12 luni)
- alte optiuni: Capecitabina, Vinorelbina, saruri de platina (Carboplatin)
- se mai poate recomanda: taxani+Bevacizumab; Capecitabina+Bevacizumab;
* Docetaxel 100 mg/mp Z1+ Bevacizumab 15mg/kgc Z1, administrare la 21 zile, 6 cure,
urmate de mentenanta cu Bevacizumab
* Capecitabina 1000 mg/mpx2/zi Z1-14 +Bevacizumab 15 mg/kgc Z1, administrare la 21 zile,
6 cure, urmate de mentenanta cu Bevacizumab
* Vinorelbina 25-30 mg/mp, o data pe saptamana
* Carboplatin AUC 5, administrare la 21 zile
* Doxorubicina lipozomala 50 mg/mp Z1, administrare la 28 zile
* Gemcitabina 1000 mg/mp Z1, Z8, Z15, administrare la 28 zile

Managementul neo mamar HER2 pozitiv

Prima linie de tratament

- la pacientii care nu au primit terapie anterioara anti-Her2 se recomanda:
*** Taxani + Trastuzumab+ Pertuzumab (studiul CLEOPATRA)
* Docetaxel 75 mg/mp Z1 + Trastuzumab 8mg/kgc (cura 1) 6 mg/mp (curele subsecvente) Z1
+ Pertuzumab 840 mg (cura 1), 420 mg (curele subsecvente) - administrare la 21 zile, 6 cure,
apoi mentenanta cu Trastuzumab+Pertuzumab pana la progresie
* Paclitaxel 175 mg/mp Z1 + Trastuzumab 8mg/kgc (cura 1) 6 mg/mp (curele subsecvente)
Z1 + Pertuzumab 840 mg (cura 1), 420 mg (curele subsecvente) - administrare la 21 zile, 6
cure, apoi mentenanta cu Trastuzumab+Pertuzumab pana la progresie
- la pacientii cu RH pozitivi se poate adauga ET dupa terminarea curelor de CHT
- la pacientii cu comorbiditati, contraindicatii la CHT, status de performanta depreciat se
poate recomanda doar terapie anti-HER2 (impreuna cu ET la pacientii cu RH pozitivi)
- la pacientii cu RH pozitivi si HER2 pozitiv cu contraindicatie la CHT, nu se recomanda doar
ET (datorita rezultatelor slabe la tratament)
- daca taxani sunt contraindicati se pot utiliza in combinatie Capecitabina sau Vinorelbina
- la pacientii cu progresie dupa adjuvanta se recomanda:
- daca progresia a fost la > 12 luni de la terminarea tratamentului (doar Trastuzumab)
se poate initia Trastuzumab/Pertuzumab/Taxani
- daca progresia a fost intre 6-12 luni de la terminarea tratamentului se recomanda
terapia de linia II
(???? ce se recomanda daca in adjuvanta s-a utilizat Trastuzumab/Pertuzumab)

Linia II de tratament
- anterior se recomanda utilizarea Trastuzumab Emtansine T-DM1 (conjugat anticorp anti-
Her2 si inhibitor de microtubuli DM1) (studiul EMILIA si TH3RESA - beneficii pe OS si
PFS)
* Trastuzumab Emtansine 3.6 mg/kgc Z1, administrare la 21 zile
- s-a aprobat Trastuzumab Deruxtecan (conjugat anticorp anti-Her2 si inhibitor de
topoizomeraza 1) (studiul DESTINY-Brest - beneficii pe OS si PFS fara de T-DM1) la
pacientii pre-tratati cu anti-Her2
* Trastuzumab Deruxtecan 5.4 mg/kgc Z1, administrare la 21 zile (neaprobat in RO)
(se poate administra in linia III de tratament)

Linia III de tratament

- se recomanda:
* Trastuzumab Deruxtecan 5.4 mg/kgc Z1, administrare la 21 zile (neaprobat in RO)
(daca nu a fost administrat in linia II de tratament)
* Trastuzumab Emtansine 3.6 mg/kgc Z1, administrare la 21 zile
(daca se administreaza in linia II de tratament Trastuzumab Deruxtecan)
- se mai poate recomanda:
* Tucatinib (TKI anti-Her2) 300 mgx2/zi Z1-21 + Trastuzumab 8mg/kgc (cura 1) 6 mg/mp
(curele subsecvente) + Capecitabina 1000 mg/mpx2/zi Z1-14, administrare la 21 zile
* Lapatinib 1250 mg/zi, zilnic+ Capecitabina 1000 mg/mpx2/zi Z1-14, administrare la 21
zile, 6 cure
* Lapatinib 1250 mg/zi, zilnic+ Trastuzumab 8mg/kgc (cura 1) 6 mg/mp (curele subsecvente),
administrare la 21 zile
* Lapatinib 1250 mg/zi, zilnic+ ET (la pacientii cu RH pozitivi)
Managementul neo mamar triplu negativ TNBC

Prima linie de tratament

- CHT ramane singura optiune de tratament pentru pacientele triplu-negative, fara mutatie
BRCA si PD-L1: Taxani, Antracicline (daca nu s-au utilizat anterior)
- CHT combinata se recomanda daca se doreste o reducere rapida a volumului tumoral
- se recomanda CHT in monoterapie (agentii CHT fiind utilizati secvetial), daca Taxanii si
Antraciclinele au fost utilizate in neo/adjuvanta: Capecitabina, Vinorelbina, Gemcitabina,
Doxorubicina Lipozomala, Nab-Paclitaxel, Bevacizumab
- pacientele tratate in adjuvanta cu antracicline si taxani pot beneficia de un rechallenge
(atentie la antracicline), in functie de perioada pana la recidiva;
- se recomanda testarea mutatiei: BRCA1, BRCA2 si PD-L1
* daca PD-L1>1% se recomanda imunoterapie in prima linie sau la pacientele care au
progresat >12 luni de la adjuvanta
* Nab-Paclitaxel 100 mg /mp Z1,8, 15 +Atezolizumab 840 mg Z1,15, administrare la 28 zile,
6 cure, ulterior mentenanta cu Atezolizumab (neaprobat in RO) (studiul IMPASSION 130 -
beneficii pe OS si PFS)
* daca PD-L1>10% (CPS>10%), pacienti cu progresie >6 luni de la adjuvanta se poate
recomanda
* Pembrolizumab 200 mg Z1, administrare la 21 zile+ Nab-Paclitaxel 100 mg/mp Z1,8,15,
administrare la 28 zile, 6 cure, mentenanta ulterioara cu Pembrolizumab
* Pembrolizumab 200 mg Z1, administrare la 21 zile+ Paclitaxel 90 mg/mp Z1,8,15,
administrare la 28 zile, 6 cure, mentenanta ulterioara cu Pembrolizumab
* Pembrolizumab 200 mg Z1+Gemcitabina 1000 mg/mp Z1,8+Carboplatin AUC 2 Z1,8,
administrare la 21 zile
(studiile KEYNOTE - beneficii pe OS si PFS)
*pentru pacientii cu mutatie germinala BRCA1 si BRCA2 se poate recomanda:
- terapia standard: Antracicline, Taxani si uneori saruri de platina (Carboplatin - in asociere cu
Taxani)
- dupa progresia pe CHT se poate recomanda inhibitori PARP (studiul OLYMPIAD):
* Olaparib 300 mgx2/zi, zilnic, 28 zile
* Talazoparib 1mg/zi, zilnic, 28 zile

Linia II de tratament
- se recomanda Sacituzumab govitecan (conjugat intre anticorpi anti-Trop2 si inhibitor de
topoizomeraza): este preferat dupa progresia la Taxani (beneficii pe OS si PFS)

In prezenta metastazelor osoase se poate recomanda terapie cu:

- bifosfonati: Acid zoledronic 4 mg Z1, administrare la 28 zile, 3-6 luni si daca boala este
stabila se recomanda continuarea o data la 12 saptamani; se recomanda administrarea timp de
2 ani
- se mai poate recomanda: Denosumab 1 injectie la 4 saptamani
- in caz de prezenta a leziunilor osoase la nivel vertebral se pot recomanda fixari ortopedice
- in caz de dureri severe se poate recomanda RT in scop antalgic 8 Gy intr-o singura fractie