Sunteți pe pagina 1din 53

-

Farmacologie general

SCOALA POSTLICEALA DIMITRIE CANTEMIR TG-MURES

IOAN

RAD

FARMACOTOXICOLOGIE SI FARMACOEPIDEMIOLOGIE GENERAL


S U P O R T D E C U R S
( t e o r i e s i l a b o r a t o r t e h n o l o g i c )

2008
1

Farmacologie general

CUPRINS
CAPITOLUL I FARMACOTOXICOLOGIA GENERALA........................................................... 3 1.1. Aspecte introductive..........................................................................................3 1.2. Efecte secundare................................................................................................4 1.3. Efecte toxice......................................................................................................5 1.4. Reac ii adverse de tip mutagen..........................................................................8 1.5. Reac ii adverse de tip teratogen.........................................................................9 1.6. Efecte adverse de tip cancerigen......................................................................13 1.7. Reac ii adverse de tip idiosincrazic (intoleran medicamentoas ).................13 1.8. Reac ii adverse produse de medicamente imunosupresive.............................24 1.9. Toleran a (tahifilaxia)......................................................................................27 1.10. Farmacodependen a (dependen a medicamentoas )......................................29 1.11. Intoxica iile medicamentoase.........................................................................32 1.12. Dopajul medicamentos...................................................................................35 1.13. Reac ii adverse rezultate la ntrerupereaFarmacoterapiei..............................35 CAPITOLUL II FARMACOEPIDEMIOLOGIA.............................................................................39 2.1. Generalit i.......................................................................................................39 2.2. Prezentarea din punct de vedere statist ic a rezultatelor unor studii privind prevalen a i inciden a reac iilor adverse [9]..........................................................40 2.3. Elemente (Aspecte) de studiu ale procesului epidemio logic.......................... 41 2.4. Formele act ivit ii farmacoepidemio logice.....................................................43 2.5. Sistemul de farmacovigilen ..........................................................................45 BIBLIOGRAFIE....................................................................................................47

Farmacologie general

CAPITOLUL I
FARMACOTOXICOLOGIA GENERALA
1.1. Aspecte introductive
Este ramura farmacologiei care studiaz aspecte diverse legate de manifest ri nedorite nocive rezultate n urma administr rii medicamentelor i numite n general reac ii adverse, dar i alte aspecte legate de lipsa de reactivitate sau r spuns al organismului la administrarea substan elor medicamentoase. Organiza ia Mondial a S n t ii define te reac iile adverse ca reac ii nedorite, d un toare i care apar la doze terapeutice. Desigur, pentru apari ia reac iilor adverse sau a altor forme de manifestare care fac obiectul de studiu al farmacotoxicologiei, exist anumi i factori favorizan i, dintre care amintim: - polimedica ia; - administrarea de substan e medicamentoase cu indica ii terapeutice necunoscute; - diver i poluan i (chimici, fizici etc.); - st ri fiziologice particulare (sarcin , al ptare, vrst naintat , copii de vrst mic etc.); - complian deficitar ; - al i factori (subnutri ia, fumatul, consumul de alcool, droguri etc.). n func ie de mecanismul incriminat n producerea lor, reac iile adverse pot fi de mai multe tipuri, i anume: - reac ii adverse produse ca efecte secundare ale unui efect farmacologic de baz ; - reac ii adverse produse prin mecanism idiosincrazic; - reac ii adverse produse prin mecanism imunologic (reac ii alergice); - reac ii adverse produse ca urmare a unei adapt ri fiziologice, i anume sensibilizare sau up regulation, i desensibilizare sau down regulation.

Farmacologie general

n continuare vom prezenta principalele manifest ri nedorite sau nea teptate care fac obiectul de studiu al farmacotoxicologiei.

1.2. Efecte secundare


Mecanismul de producere a efectelor secundare este de tip farmacodinamic. Intensitatea i frecven a de apari ie a acestora este n general dependent de doz , factorul favorizant fiind supradozarea. Ca exemple de efecte secundare amintim: - usc ciunea gurii, datorat reducerii secre iei salivare, provocat de parasimpatolitice; - hipotonicitate digestiv sau chiar constipa ie, produs de parasimpatolitice; - sindrom de blocare excesiv a S.N.C. cu manifest ri depresive, produse de simpatolitice etc.; - somnolen produs de medicamente deprimante ale S.N.C., ca de exemplu hipnotice; - sindrom neurologic extrapiramidal produs de neurolepticele clasice prin blocarea excesiv a transmisiei neuronale dopaminergice (D2); sindrom astmatic (bronhoconstric ie) provocat sau agravat de adrenolitice neselective (propranolol); - insuficien cardiac produs de medicamente cu efect inotrop negativ, ca de exemplu: 1 adrenolitice, antiaritmice blocante ale canalelor de sodiu (chinidina) sau de calciu (verapamil); - aritmii rezultate prin cre terea excitabilit ii miocardului contractil (efect batmotrop pozitiv), ca de exemplu : 1 adrenergice, glicozide cardiotonice etc.; - reac ia Herxheimer determinat de cantit ile mari de toxine eliberate prin moartea masiv a spirochetelor speciei Treponema palidum n urma utiliz rii unor doze mari de atac, din antibioticul utilizat; - caren e vitaminice ap rute n urma tratamentului cu antibiotice cu spectru larg de tipul Tetraciclinei i f r un tratament auxiliar cu vitamine din complexul B sau alte modalit i,

Farmacologie general

gastrite hiperacide sau chiar ulcer gastrointestinal ca rezultat al administr rii medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene sau steroidiene n urma bloc rii prostaglandinelor E2 etc.

1.3. Efecte toxice


Ca i n cadrul efectelor secundare, acest tip de reac ii adverse cresc propor ional cu doza administrat . Acest tip de reac ii sunt frecvente la persoanele hiperreactive, care sunt situate n partea stng a curbei Gauss, ob inut n urma nregistr rii pe un grafic cartezian a modului de apari ie a efectului farmacodinamic, ca urmare a cre terii treptate a dozelor. Dintre factorii favorizan i putem sublinia pe cei aminti i la nceput, la care putem ad uga substan ele medicamentoase cu toxicitate intrinsec mare i indice terapeutic mic, ca de exemplu: cardiotonice, amonoglicozide etc. Efectele toxice pot fi u oare sau grave, pn la efecte mortale, i pot fi ntlnite n func ie de medicamentul administrat, la nivelul diferitelor sisteme i aparate din organism. n continuare se va prezenta, n mod succint, modul n care diferite clase de medicamente pot prezenta efecte toxice la diferite niveluri ale organismului, i anume: a) Medicamente cu efect toxic asupra S.N.C. La nivelul S.N.C. pot ap rea diferite tulbur ri de ordin neurologic sau psihic, n func ie de medicamentul administrat sau de reactivitatea individual a pacientului tratat, i anume: - efecte psihice de tip psihotic, n cazul supradoz rii corticosteroizilor; - manifest ri psihotice, halucina ii, la administrarea medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene (A.I.N.S); - tulbur ri de memorie la pacien ii trata i cu anticolinergice. b) Medicamente cu efect toxic la nivelul aparatului cardiovascular La acest nivel pot ap rea:

Farmacologie general

leziuni degenerative n urma administr rii antibioticelor citostatice ( daunorubicina etc.); - aritmii rezultate n urma administr rii de cardiotonice etc.; - leucopenie i trombopenie dup administrarea de citostatice; - risc de tromboembolie sau tromboze datorate cre terii coagulabilit ii sngelui n urma administr rii de contraceptive perorale; - methemglobinemie n urma administr rii de substan e cu caracter oxidant care transform Fe2+ hemoglobinic n Fe3+ inactiv din punct de vedere al leg rii oxigenului, ca de exemplu: paracetamol, fenacetin etc. - anemie megaloblastic provocat de antiepileptice de tip fenitoin etc. c) Reac ii adverse de tip toxic la nivelul aparatului respirator - alveolit , fibroz pulmonar n urma administr rii de citotoxice (bleomicin, ciclofosfamid etc.); - sindrom astmatic etc. d) Reac ii adverse la nivelul aparatului digestiv - diaree, colici, hiperperistaltism provocat de medicamente propulsive, iritante ale mucoasei tractului digestiv etc.; - ulcer gastric provocat de medicamentele care stimuleaz secre ia acid sau iritante, ca de exemplu: antiinflamatoarele nesteroidiene etc. e) Reac ii adverse la nivelul principalului organ epurator (ficatul) - citoliz produs de medicamente cum sunt: rifampicina, izoniazida, paracetamolul, antimalarice, IMAO, citostatice etc.; - steatoz hepatic provocat de: tetracicline, corticosteroizi etc.; - granulomatoz provocat de: chinidin , hidralazin etc.; - carcinom-hepato-celular produs de steroizi androgeni; - sindrom de hepatit virotic produs de: IMAO, halotan etc., care este rar ntlnit, dar letal n procent de pn la 20%; - ciroz produs de metotrexat administrat n cantit i mari; - adenom i tromboz suprahepatic produs de contraceptive perorale;

Farmacologie general

f) urma g)

h) -

colestaz intrahepatic i icter produse de: contraceptive perorale, estrogeni, fenotiazine, antidiabetice perorale, steroizi anabolizan i etc.; hepatit subacut i acut cu leziuni cronice, produs de: paracetamol, rifampicin , izoniazid , sulfonamide, IMAO etc.; Reac ii adverse de tip toxic produse la nivelul rinichiului La nivelul rinichiului pot ap rea diferite tipuri de reac ii adverse n administr rii unor medicamente, ca de exemplu: cristaluria n urma administr rii sulfamidelor cu eliminare rapid ; nefropatii provocate de aminoglicozide, n special, dar i de unele cefalosporine, ca de exemplu: cefaloridina; tubulopatii cronice nso ite de poliurie provocate de: tetracicline, s ruri de litiu etc. Reac ii adverse de tip toxic la nivelul analizatorilor g1) Reac ii adverse de tip toxic la nivelul ochiului La acest nivel s-au nregistrat efecte adverse de tip toxic cum sunt: glaucom, prin cre terea presiunii intraoculare n urma administr rii de glucocorticoizi; retinit pigmentar provocat de neuroleptice fenotiazinice, ca de exemplu: tioridazina, clorpromazina etc. g2) Reac ii adverse de tip toxic la nivelul urechii tulburarea auzului pn la surditate, provocate de: aminoglicozide, glicopeptide (vancomicina), diuretice ca furosemid, acid etacrinic n doze mari; tulburarea echilibrului i vertij produse de aminoglicozide etc. Reac ii adverse de tip toxic produse la nivelul sistemului muscular sau esutului conjunctiv distruc ii musculare (rabdomiolize) produse de: anestezice generale de tip halotan, analgezice antipiretice (paracetamol, salicila i), antiinflamatoare nesteroidiene, antiinflamatoare steroidiene, IMAO, curarizante, neuroleptice anti D2 , antibiotice (peniciline) etc.; miopatii f r mialgie, produse de corticosteroizi; miastenii produse de polimixine, -blocante, aminoglicozide, benzodiazepine etc.; miopatii cu mialgii produse de: fluorochinolone etc.;

Farmacologie general

polimiozite cu mialgie produse de: antiulceroase anti H2 (ranitidina); - tremor, produs de neuroleptice etc.; - colagenoz la indivizi acetilatori len i datorit deficien ei de N acetiltransferaz n urma administr rii de izoniazid etc. i) Reac ii adverse de tip toxic la nivelul pielii Efectele toxice la acest nivel sunt diferite ca intensitate, fiind de la cele mai simple pn la cele mai grave, ca de exemplu: necroliza epidermic toxic etc., unele chiar cu sfr it letal. Afec iunile toxice la nivelul pielii sunt ntlnite cu frecven mai mare la persoane n vrst i la femei. n continuare se vor prezenta cteva dintre reac iile adverse de tip toxic cu manifestare la nivelul pielii, i anume: a. pruritul poate fi provocat de medicamente ca: barbiturice, opiacee, contraceptive perorale etc.; b. erup ii cutanate care sunt de mai multe feluri i pot fi provocate de: contraceptive orale, steroizi, bromuri, ioduri, antituberculoase cloramfenicol, aminoglicozide, sulfamide, penicilin , antihistaminice antimalarice, fenitoin , -adrenolitice, fenilbutazon etc.; c. Eritem, care este de asemenea de mai multe feluri i poate fi provocat de: barbiturice, acid acetilsalicilic, paracetamol, tetracicline, peniciline, sulfamide, fenitoin , pirazolone, salicila i, bromuri, ioduri etc. d. Porfirie produs de: rifampicin , sulfamide, griseofulvin , barbiturice, fenitoin , androgeni, estrogeni, contraceptive orale etc.; e. Tulbur ri pigmentare de diferite culori, produse de: antimalarice, citostatice, contraceptive orale, tetracicline, fenitoin etc.; f. Alopecii, produse de: citostatice (ciclofosfamid etc.), contraceptive orale, retinol, s ruri de aur, antitiroidiene, anticoagulante etc.; g. Necroliz epidermic toxic , care poate fi produs de barbiturice, cloramfenicol, rifampicin , sulfamide, fenilbutazon etc.

1.4. Reac ii adverse de tip mutagen


8

Farmacologie general

Reac iile adverse de acest tip sunt rezultat al alter rii genotipului care, mai rapid sau n timp, dau modific ri fenotipice. Modific rile genotipului pot rezulta n urma ac iunii a diferi i factori din mediul extern, i anume: - factori fizici, ca de exemplu: radia iile etc.; - factori chimici: substan e mutagene. Dintre farmaconii incrimina i n producerea reac iilor adverse de tip mutagen, amintim: medicamente citostatice, fungicide etc.

1.5. Reac ii adverse de tip teratogen


Substan ele cu efect teratogen ac ioneaz asupra dezvolt rii biologice intrauterine a fiin ei umane, afectnd anumite organe, sisteme, esuturi etc., n func ie de faza de dezvoltare. Substan ele cu efect teratogen produc malforma ii, cuvntul teraton deriv din limba greac i nseamn monstru. Foarte multe medicamente pot produce malforma ii la f t, chiar dac pentru organismul matern nu sunt toxice. Placenta este o membran lipidic cu pori mari, care este u or permeabil pentru substan e liposolubile cu GMR<1000, dar datorit prezen ei porilor i a sistemelor membranare de transport activ spre f t pot penetra i diferite substan e hidrosolubile polare sau disociate. Riscul teratogen cel mai mare este n primele 3 luni, dar posibilitatea producerii reac iilor adverse de tip teratogen exist i n alte faze ale dezvolt rii intrauterine. Efectele adverse asupra procesului reproducerii pot avea loc n diferite faze de dezvoltare i anume: a) Efecte adverse asupra gametogenezei Gametogeneza are loc n organele sexuale masculine i feminine. Exist pu ine informa ii privind reac ii adverse produse de medicamente care s afecteze n acest stadiu. b) Efecte adverse asupra blastogenezei

Farmacologie general

Aceast etap are loc n primele 2 s pt mni de la fecundare. Substan ele toxice care afecteaz zigotul sau blastomerul n aceast faz au efect letal asupra acestuia, urmnd expulzarea acestuia. n aceast perioad se diferen iaz din celulele mugurelui embrionar dou straturi, i anume: endoblastul i ectoblastul, ulterior diferen iindu-se i mezoblastul. c) Reac ii adverse asupra embriogenezei Embriogeneza cuprinde perioada de timp din dezvoltarea intrauterin a embrionului cuprins ntre s pt mnile 3 i 8. Diferitele substan e toxice sau medicamentoase pot afecta embrionul, avnd ca urmare: efect letal i expulzarea embrionului; sau efect teratogen etc. Efectul teratogen poate avea loc asupra diferitelor organe, n func ie de perioada n care afectarea poate fi maxim . -

n perioada embriogenezei, din cele trei membrane se diferen iaz diferitele organe, i anume: - din ectoblast: sistemul nervos, tegumentele; - din mezoblast: sistemul osos, esut conjunctiv, muscular, aparatul circulator, renal etc.;
din endoblast: aparatul digestiv, aparatul respirator etc. Afectarea maxim a diferitelor organe, sisteme sau aparate poate avea loc ntr-un anumit interval de timp, ca de exemplu: - S.N.C. ntre zilele 15 25; - ochii ntre zilele 24 42; - urechile ntre zilele 20 36; - gonadele ntre zilele 37 45 etc. n continuare se vor prezenta cteva exemple de substan e contraindicate pentru a fi administrate femeii ns rcinate datorit riscului teratogen, i anume: - antineoplazice (metotrexat) care pot produce malforma ii craniofaciale; - androgeni i progesteroni pot duce la masculinizarea f tului feminin; - estrogeni care pot duce la feminizarea f tului masculin; -

10

Farmacologie general

glucocorticoizi care pot da: malforma ii cardiovasculare, craniofaciale, ale membrelor etc.; - medicamentele antiepileptice (fenitoin, acid valproic) pot produce malforma ii: cardio-vasculare, cranio-faciale etc.; - medicamentele antidepresive triciclice pot da malforma ii ale membrelor; - litiul malforma ii cardiace; - tranchilizantele benzodiazepinice; - anticoagulante cumarinice; - deriva i de vitamina A (izotretinoina) d ) Efecte adverse produse n perioada fetogenezei Fetogeneza este perioada de timp ncepnd cu s pt mna a IX-a i pn la sfr itul vie ii intrauterine. n aceast perioad sunt posibile urm toarele tipuri de efecte adverse: defecte fiziologice; tulbur ri de histogenez ale sistemului nervos; malforma ii minore asupra aparatului genital extern; efect letal etc. n continuare se vor prezenta cteva grupe de medicamente contraindicate la gravide (n timpul sarcinii), datorit poten ialului fetotoxic, i anume: - neuroleptice fenotiazinice - pot produce deprimare respiratorie, sindrom extrapiramidal, sedare etc.; - anestezice locale (lidocaina) - produc deprimare respiratorie, efect cronotrop negativ (bradicardie), convulsii etc.; - salicila i - pot produce hemoragii; - antitiroidiene (ioduri, carbimazol) - pot produce hipotiroidism; - antidiabetice perorale (tolbutamida) - pot produce hipoglicemie; - anticoagulante cumarinice - risc de hemoragii; -adrenolitice - pot produce deprimare respiratorie, bradicardie, hipoglicemie etc.; - cloramfenicol - sindrom cenu iu; - tetracicline - denti ie anormal , colorat n galben; - aminoglicozide - pot produce ototoxicitate manifestat prin surditate congenital , tulbur ri vestibulare etc.; - antimalarice; -

11

Farmacologie general

sulfamide - pot produce icter nuclear, anemiile hemolitice datorate deficitului de glucozo 6 fosfatdehidrogenaz etc. e ) Efecte adverse produse n perioada prenatal i obstetrical Medicamentele care pot produce tulbur ri n aceast perioad sunt substan ele medicamentoase cu efect ocitocic i tocolitic. Suferin ele produse n aceast perioad pot afecta fetusul imediat sau tardiv. Dintre medicamentele stimulante ale motilit ii uterine care pot produce accidente obstetricale, ca: avort, asfixie, na tere prematur , amintim: ocitocina, ergometrina, prostaglandine, 1-adrenolitice neselective (propranolol), purgative de contact (antrachinona etc.), parasimpatomimetice (neostigmina, pilocarpina etc.) etc.

Dintre medicamentele inhibitoare ale motilit ii uterine, care pot produce accidente obstetricale, ca ini ierea na terii, oprirea travaliului, amintim: tocolitice (izoxuprina), (salbutamol etc.), antiinflamatoare 2-adrenomimetice
nesteroidiene blocante ale sintezei prostaglandinei PGT2 (indometacin, fenilbutazon etc.), anestezice generale, deprimante ale S.N.C. (sulfat de magneziu), analgezice opioide, ca de exemplu: morfina etc. f ) Medicamente care pot produce efecte adverse asupra sugarilor Sugarul poate fi afectat de medicamentele utilizate de mam i care sunt eliminate prin secre ia lactat . Pentru a ajunge n laptele matern substan ele medicamentoase trebuie s traverseze bariera snge/lapte, care este o membran semipermeabil lipidic cu pori mari, permi nd astfel p trunderea multor substan e nedisociate att lipo- ct i hidrosolubile. Datorit pH-ului laptelui matern de ~ 7, n lapte se pot concentra substan e bazice. Reac iile adverse manifestate la sugar pot fi diferite ca mecanism, i anume: - ca efect secundar al ac iunii farmacodinamice principale; - mecanism toxic; - mecanism imunoalergic etc. Exist medicamente care, n timpul administr rii lor trebuie ntrerupt al ptarea, i anume:

12

Farmacologie general

antibiotice sau chimioterapice ca: tetraciclina, cloramfenicolul, aminoglicozide, metronidazol (tulbur ri neurologice, deprimare medular ); - antitiroidiene pot produce hipotiroidism; - antiinflamatoare nesteroidiene (indometacin, acid acetilsalicilic), care pot produce: acidoz , hemoragii, tulbur ri respiratorii, convulsii etc.; - analgezice-antipiretice deriva i de anilin (paracetamol), care pot produce methemglobinemie; - anticoagulante orale pot provoca snger ri; - glucocorticoizi pot produce insuficien corticosuprarenal i ncetinirea cre terii; - opiacee pot produce deprimare respiratorie, dependen etc.; - purgativele antrachinonice pot produce diaree; - sedativele pot da somnolen ; - antihipertensivele neurosimpatolitice (reserpina) pot da dispnee, stimularea secre iilor bron ice etc.; n continuare se vor prezenta cteva grupe de medicamente care pot suprima lacta ia, i anume: - alcaloizii din ergot (bromocriptina); - contraceptive orale; - estrogeni; - diuretice (furosemid) datorit hipohidremiei; - parasimpatolitice produc hiposecre ie exocrin etc.

1.6. Efecte adverse de tip cancerigen


Exist substan e care pot induce proliferarea i dezvoltarea celulelor canceroase. Timpul de laten pentru apari ia tumorilor poate fi uneori de 20 30 de ani. Dintre substan ele cu poten ial cancerigen amintim: amine aromatice, nitrozamine, rezultate n urma transform rii aminofenazonei n pH-ul acidului gastric, azocoloran i, aflatoxine produse de mucegaiuri, substan e alchilante (citostatice), hidrocarburi policiclice con inute n fumul de igar sau n gudronul de c rbune etc.

13

Farmacologie general

1.7. Reac ii adverse de tip idiosincrazic (intoleran medicamentoas )


Intoleran a este un gen de reac ie advers caracterizat printr-un r spuns farmacodinamic anormal att din punct de vedere calitativ, ct i cantitativ, avnd la baz un deficit enzimatic, care poate caracteriza un individ sau chiar colectivit i. Acest tip de reac ii adverse pot avea dou tipuri de etiologii: - congenital (nn scut ) - sau dobndit etc.

1.7.1. Intoleran a congenital


Acest tip de intoleran apare la prima doz administrat dintr-un medicament sau dup primele administr ri. Cauza determinant este o enzimopatie (deficit enzimatic) care se datoreaz unei anomalii genetice (gen absent ). Aceast deficien enzimatic poate fi latent mult timp, declan area intoleran ei manifestndu-se n momentul n care se administreaz un medicament care este biotransformat de c tre enzima deficitar sau absent . n ultimii ani a ap rut o nou tiin numit farmacogenetica, tiin care studiaz aceste aspecte cu determinare genetic . Cnd exist un teren pentru manifest ri idiosincrazice, pot fi eviden iate dou tipuri de manifest ri, i anume: - manifest ri farmacocinetice; - manifest ri farmacodinamice etc. 1.7.1.1. Manifest ri idiosincrazice de tip farmacocinetic Manifest rile farmacocinetice vizeaz devierea de la traseul normal pe care medicamentul l are n organism, cu afectarea uneia sau mai multor etape farmacocinetice. Consecin ele acestor manifest ri pot fi datorate tipului de distribu ie respectiv metabolizare (rapid sau lent ) i modului de eliminare. Acest tip de manifest ri sunt de dou feluri i anume: - farmacoterapice, care pot conduce la ineficien terapeutic , cnd medicamentul se administreaz la subiec i metabolizatori rapizi;

14

Farmacologie general

farmacotoxicologice, cnd medicamentul se administreaz la subiec i metabolizatori len i, cnd cre terea concentra iei plasmatice poate atinge niveluri superioare domeniului terapeutic etc. n continuare vor fi prezentate principalele tipuri de enzimopatii responsabile de reac ii adverse de tip idiosincrazic cu manifest ri farmacocinetice, i anume: a. Deficit de pseudocolinesteraz Aceast enzim este biosintetizat n ficat i este ntlnit n plasm . Enzima are rolul de a biotransforma medicamente cum sunt suxametoniul etc. Datorit structurii anormale a enzimei, capacitatea de metabolizare a acestei substan e este mic , conducnd la cre terea dozei plasmatice de suxametoniu pn n domeniul toxic. Acest deficit enzimatic este ntlnit cu frecven crescut n ri din Asia Mic , de exemplu: Iran, Irak etc. b. Tulbur ri de acetilare N-acetiltransferaza hepatic prezint mai multe forme polimorfe care difer n privin a vitezei cu care se acetileaz diferitele medicamente n procesul biotransform rilor. Din acest punct de vedere, persoanele care prezint anomalii genetice de acest tip se pot ncadra n dou grupe, i anume: - persoane la care acetilarea se face rapid; - persoane la care acetilarea se face lent etc. Distribu ia celor dou categorii este dependent i de apartenen a rasial , procentul primei categorii fiind mai ridicat la rasa galben , ajungnd pn la 90 % n Japonia sau 95 100 % la eschimo ii canadieni. Prin acetilare sunt metabolizate diferite medicamente, ca de exemplu: izoniazida, hidralazina, procainamida, fenalazina, dapsona, sulfazolina etc. Timpul de njum t ire al izoniazidei, de exemplu, este de 2 3 ori mai mare la acetilare lent , conducnd la concentra ii plasmatice de pn la 10 ori mai mari la aceast categorie de persoane. Datorit acetil rii lente, procentul de izoniazid nemetabolizat este de aproximativ 10 ori mai mare la acetilatorii len i dect la cei rapizi.

15

Farmacologie general

Aceast anomalie de biotransformare are urm toarele consecin e farmacologice: - dozele eficiente medii sunt ineficace la persoane din categoria acetilatorilor rapizi; - la acetilatorii len i, izoniazida i alte medicamente din aceast categorie produc reac ii adverse puternice. n continuare se vor prezenta cteva din reac iile adverse prezente la indivizii acetilatori len i, dup administrarea unor medicamente, ca de exemplu: - la izoniazid n urma asocierii cu rifampicina poate s apar hepatita iatrogen , neuropatii periferice, sindrom de lupus eritematos etc.; - la fenelazin , reac ii hepatice i la nivelul S.N.C.; c. Tulbur ri de oxidare i acest gen de tulbur ri idiosincrazice sunt rezultat al polimorfismului unor sisteme enzimatice dependente de citocromul P450. Aceast enzimopatie tip cu oxidare lent este ntlnit la europeni n procent de 9 10 %. Dintre tulbur rile enzimatice cu repercusiuni asupra oxid rii amintim cele determinate de: c.1. Existen a de forme polimorfe ale hidroxilazelor Datorit existen ei diferitelor forme polimorfe ale acestei enzime, persoanele la care exist aceast anomalie pot fi mp r ite n trei grupe din punct de vedere al vitezei proceselor oxidative determinate pe anumite substan e medicamentoase, ca de exemplu debrisoquin, i anume: - metabolizatori len i; - metabolizatori intermediari; - metabolizatori rapizi etc. Enzima implicat n metabolismul substan elor amintite este 4hidroxilaza. Exist medicamente asem n toare debrisoquinului din punct de vedere al polimorfismului enzimelor de care sunt metabolizate, ca de exemplu: -adrenolitice (metoprolol, timolol); - antidepresive triciclice (amitriptilina etc.); - sparteina etc.

16

Farmacologie general

Exist medicamente cu polimorfism diferit de debrisoquin n ce prive te enzimele oxidative implicate n metabolizare, ca de exemplu: fenitoina, warfarina, tolbutamida etc. c.2. Polimorfismul alchilazelor Exist subiec i la care metabolizarea unor medicamente ca paracetamolul devine anormal , conducnd la o cre tere exagerat a methemoglobinei. 1.7.1.2. Manifest ri idiosincrazice de tip farmacodinamic Reac iile adverse de acest tip au manifest ri farmacotoxicologice care pot fi de dou feluri: - reac ii adverse diferite de cele specifice ale medicamentului respectiv; - reac ii adverse diferite din punct de vedere cantitativ, manifestate prin frecven i intensitate crescut chiar la administrarea unei doze mici dintr-un anume medicament etc. n continuare se vor prezenta principalele enzimopatii care implic manifest ri de ordin farmacodinamic. a) Reac ii adverse de tip idiosincrazic rezultate prin deficit de glucozo-6fosfat dehidrogenaz (G-6-PD) Sunt cunoscute aproximativ 80 de varia ii polimorfe ale acestei enzime. Inciden a indivizilor avnd aceast enzimopatie este mai ales n zona n care este r spndit malaria, apari ia acestei deficien e poate fi o modalitate de ap rare mpotriva parazitului. n deficien enzimatic , cantitatea de glutation redus este mic , rolul enzimei este men inerea concentra iei normale n hematii. n deficien a de glutation redus este defavorizat dezvoltarea protozoarului, dar totodat se reduce i rezisten a eritrocitului la substan ele oxidante care vor produce hemoliza accentuat , cum ar fi: - antimalarice, sulfamide antibacteriene, tolbutamid, nitrofurantoin etc. Acest deficit enzimatic este ntlnit la aproximativ 3 % din popula ia globului. Hemoliza rezultat n deficit enzimatic poate fi redus sau de propor ii, rezultnd anemie grav , uneori chiar cu consecin e letale.

17

Farmacologie general

Manifestarile clinice a deficien elor ar fi urm toarele: - anemie acut hemolitic ; - anemie cronic ; - icter fiziologic provocat la nou-n scut etc. b) Reac ii adverse de tip idiosincrazic manifestate prin deficit de uridin-difosfat-glucuroniltransferaz (UDP-glucuroniltransferaza) Deficien a acestei enzime afecteaz att biotransformarea prin glucuronoconjugare a unor componente endogene ca bilirubina, avnd consecin e cre terea concentra iei plasmatice i apoi icter, ct i a unor substan e medicamentoase. Glucuronoconjugarea este o biotransformare a stadiului II de metabolizare a metaboli ilor rezulta i n urma metaboliz rilor din stadiul I. Substan ele medicamentoase care sufer glucuronoconjugare sunt: sulfamide, barbiturice, morfinomimetice, analgezice-antipiretiece, hormoni steroizi etc. c) Acatalazia Eritrocitele con in catalazo-enzime care catalizeaz reac ii de transformare a apei oxigenate (H2O2) n ap . Din punct de vedere al procentului n care se g se te enzima la diferite persoane, exist : - indivizi acatalazici; - indivizi hipocatalazici; - indivizi normali etc. La persoanele care manifest acest deficit enzimatic, n urma contactului dintre apa oxigenat i snge nu rezult efervescen . R spndirea acestei afec iuni este mic , fiind ntlnit n unele ri ca: Elve ia, Japonia etc. d) Reac ii adverse de tip idiosincrazic produse prin deficit de NADHmethemoglobin-reductaz n lipsa acestei enzime nu are loc reducerea methemoglobinei la hemoglobin , consecin ele fiind cre terea methemoglobiei la valori cu 20 50 de ori mai mult dect la indivizii normali. Frecven a enzimopatiei este mic , i anume la aproximativ 1 % din persoane. Substan ele medicamentoase puternic oxidante sunt methemoglobinizate, iar prin deficit enzimatic, chiar la doze uzuale terapeutice pot rezulta methemoglobinemii severe, care au ca rezultat

18

Farmacologie general

sc derea capacit ii de oxigenare a esuturilor, deoarece methemoglobina nu transport oxigenul, iar ca simptome caracteristice sunt: dispneea, cianoza etc. Dintre methemoglobinizante amintim: deriva i de anilin din categoria analgezice-antipiretice (paracetamol, fenacetin ), sulfamide, antimalarice etc. e) Reac ii adverse de tip idiosincrazic produse prin deficit de induc ie de -ALA sintetaza hepatic Excesul enzimei este determinat genetic i este responsabil de apari ia porfiriilor hepatice acute. Aceste suferin e sunt rezultat al deregl rii metabolismului porfirinic, iar ca manifest ri pot fi (ca rezultat al acumul rii acestora n ficat): diferite tulbur ri gastro-intestinale dureroase sau diferite tulbur ri neurologice (nevrite periferice), tulbur ri psihice, fotodermatoze cutanate etc. Substan ele medicamentoase care produc induc ia acestei enzime pot da la doze uzuale terapeutice crize de porfirie. Exemple de astfel de medicamente inductoare enzimatice sunt: - alcool etilic; - hipnotice barbiturice, glutetimida etc.; - sulfamide, antidiabetice (tolbutamid); - benzodiazepine (clordiazepoxid); - anticonvulsivante (fenitoina); analgezice-antipiretice (aminofenazona); - contraceptive orale; - antimicotice (griseofulvina) etc. f) Hemoglobinopatii Hemoglobina normal este format din 4 lan uri peptidice: - 2 lan uri - 2 lan uri Exist hemoglobinopatii n care apar hemoglobine anormale cu toate implica iile fiziologice i fiziopatologice care deriv din aceast stare patologic , ca de exemplu: - hemoglobina Zrich are n lan urile o molecul de histidin nlocuit cu o molecul de arginin . Administrarea de medicamente din clasa sulfamidelor la aceste persoane poate conduce la

19

Farmacologie general

anumite suferin e ca: anemie prin hemoliz , hiperbilirubinemie cu icter. - hemoglobina H care are 4 lan uri beta. Persoanele care au acest tip de hemoglobin sunt sensibile la substan e oxidante, manifest rile fiind aproximativ identice cu cele ntlnite la administrarea sulfamidelor la persoane cu hemoglobin Zrich. g) Reac ii adverse de tip idiosincrazic ca rezultat al deficien ei genetice de fenilalanil-4-hidroxilaz . Deficitul enzimei men ionate conduce la fenilcetonurie n urma metaboliz rii fenilalaninei la acid fenilpiruvic i fenilacetic, nu n tirozin . Datorit acestei deficien e de metabolizare, la bolnavii care au aceast suferin tirozina devine aminoacid esen ial, fiind necesar introducerea acestuia n organism prin aport exogen. La rndul s u, tirozina este transformat de c tre enzimele corespunz toare n catecolamine n dopa i apoi n dopamin , adrenalin etc. Rolul catecolaminelor n organism este foarte important, deoarece sunt neurotransmi tori etc. Problema rezultat n urma acestei deficien e este c att fenilalanina, ct i metaboli ii rezulta i n urma oxid rii sunt toxici pentru S.N.C. De aceea, cnd exist acest deficit, pot rezulta deficien e mintale la copii, manifestate prin retardare. Problema poate fi rezolvat prin regim dietetic lipsit de fenilalanin . La bolnavii cu acest deficit enzimatic are loc o sensibilizare a receptorilor adrenergici (prin externalizare), ceea ce d efecte hipertensive grave la administrarea unor doze terapeutice de catecolamine. Fenomenul este datorat deficien ei unei cantit i adecvate de mediatori. h) Rezisten a la medicament pe fondul unei condi ion ri genetice Rezisten a la ac iunea diferitelor medicamente este o reac ie advers pe fond genetic, care se manifest printr-un r spuns farmacodinamic nul sau mult diminuat la administrarea medicamentelor n doze uzuale terapeutice. Ca exemple de afec iuni care se ncadreaz n aceast grup amintim: - rahitismul rezistent la vitamina D, boal care presupune administrarea de doze superioare celor terapeutice uzuale;

20

Farmacologie general

rezisten a la anticoagulantele cumarinice, care de asemenea se caracterizeaz prin absen a efectului anticoagulant la administrarea dozelor uzuale terapeutice etc. i) Glaucomul cortizonic La unii bolnavi, prin administrarea de corticosteroizi, n sacul conjunctival poate rezulta o cre tere intens a presiunii intraoculare, conducnd chiar la apari ia glaucomului. Mecanismul de producere a bolii nu este bine cunoscut.

j) Hipertermia malign Aceast suferin poate ap rea n cursul anesteziei generale, avnd ca manifest ri: hiperpirexie, rigiditate muscular etc., avnd drept cauz modificarea capacit ii de legare a ionilor de calciu de c tre musculatura striat .

1.7.2. Intoleran a dobndit


1.7.2.1. Generalit i Reac iile adverse care sunt ncadrate n aceast grup sunt numite n exprimarea curent alergii i apar ca rezultat al unei hipersensibilit i produse de anumite substan e medicamentoase, avnd un caracter temporar sau permanent. Producerea reac iilor alergice presupune un mecanism imunologic care const n: - contactul organismului cu un medicament alergizant, n urma c ruia rezult anticorpi (imunoglobuline), sau produce o sensibilizare a limfocitelor; i un contact ulterior al organismului cu aceea i substan , contact care poate duce la declan area reac iei alergice. Substan ele care determin formarea anticorpilor sunt: - antigeni comple i: macromolecule proteice, polizaharide etc.; i antigeni incomple i (haptene), care pot forma antigeni comple i dup legarea de proteine etc. n continuare se vor prezenta cteva substan e din a II-a categorie (haptene) care sunt implicate n generarea de reac ii de tip alergic, i

21

Farmacologie general

anume: peniciline (ampicilina), cefalosporine, sulfamide, procaina, acid acetilsalicilic, barbiturice, dextrani etc. Exist situa ii n care se poate produce hipersensibilizarea ncruci at (co-sensibilizare), ca de exemplu paracetamolul, care poate induce hipersensibilizare fa de sulfamide antibacteriene, procain etc. Apari ia reac iilor alergice poate depinde de anumi i factori care favorizeaz acest tip de reac ii adverse, ca de exemplu: - factori dependen i de medicament (poten ial alergic intrinsec al medicamentului i frecven a contactului cu organismul; - factori dependen i de organism, n care putem aminti: reactivitatea individual (mai intens la femei), calea de administrare cu inciden crescut la preparatele administrate topic pe piele i mucoase etc. Reac iile alergice au cteva particularit i distincte i anume: - absen a rela iei gradate doz /efect (doze foarte mici pot produce alergii grave); - organismul sensibilizat prezint un con inut ridicat de anticorpi, ca de exemplu: imunoglobulina E (IgE), anticorpi ce pot fi pu i n eviden prin teste cutanate sau reac ii serologice etc. 1.7.2.2. Tipuri de reac ii alergice [9] Reac iile alergice se mpart, n func ie de mecanismul imunologic implicat, n patru categorii, i anume: a) Reac ii alergice de tip I (tip anafilactic) Aceste reac ii fac parte din categoria alergiilor de tip imediat i au la baz cuplarea antigenului cu IgE, de pe suprafa a granulocitelor bazofile, mastocitelor, declan nd eliberarea unor mediatori ai inflama iei, ca de exemplu: histamina, prostaglandina, serotonina etc. Ace ti mediatori elibera i vor ac iona pe receptorii specifici situa i la nivelul diferitelor organe, rezultnd: - alergii minore ca: rinite alergice, prurit, urticarie, edem Quinque etc. - sau alergii majore ca astmul bron ic sau ocul anafilactic etc. Medicamentele care pot determina reac ii alergice de tip I sunt: penicilinele, dextroza, anestezice locale, acid acetilsalicilic etc. b) Reac ii alergice de tip II

22

Farmacologie general

Acest tip de reac ii alergice de tip imediat apar n urma form rii de anticorpi IgG sau IgH care ac ioneaz mpotriva unor componente tisulare, efectul principal fiind citotoxic. Manifest ri clinice rezultate n urma reac iilor alergice de tip II sunt: - anemia hemolitic imun (produs de penicilin , rifampicin , sulfamide, fenacetin etc.); - trombocitopenie imun , produs de: sulfamide, rifampicin , tiazide diuretice etc.; - granulocitopenie (produs de peniciline, sulfamide, aminofenazon , hipoglicemiante, fenilbutazon etc.). Tot n aceast categorie pot fi ncadrate i hepatita cronic imun produs de: metildopa, fenilbutazon sau lupusul eritematos produs de antimalarice etc. c) Reac ii alergice de tip III [9] Sunt tot reac ii alergice de tip imediat, rezultate n urma form rii unor complexe circulante ntre antigeni i anticorpii IgG i IgH, complexe care se fixeaz n vasele mici, producnd inflama ii ale acestora. Manifest rile clinice ale acestor procese sunt: - boala serului, care poate fi produs de peniciline (forma retard), sulfamide etc.; - eozinofilie pulmonar , care poate fi produs de: sulfamide, furazolidon etc.; - glomerulonefrit cronic poate fi produs de s rurile de aur; d) Reac ii alergice de tip IV [9] Sunt alergii ntrziate datorate sensibiliz rii limfocitelor T, care elibereaz limfokina, substan generatoare de infiltrate monocelulare. Manifest rile clinice a acestui tip de reac ii alergice sunt: - dermatite de contact, care pot fi produse de aminoglicozide ca: gentamicina, neomicina etc.; - eritem polimorf, care poate fi produs de: sulfamide, peniciline, barbiturice, izoniazid , acid acetilsalicilic etc. e) Reac ii alergice autoimune [9] Din aceast categorie avem urm toarele tipuri de manifest ri de tip alergic:

23

Farmacologie general

hepatite autoimune pot fi produse de sulfamide, izoniazid , fenotiazine etc.; - miastenii autoimune pot fi produse de D-penicilamina; - anemie hemolitic autoimun poate fi produs de -metildopa etc. f) oc alergic medicamentos [9] Este mai frecvent la persoane cu polimedica ie sau avnd diferite suferin e, ca: nevroze, tulbur ri endocrine etc. ocul alergic medicamentos este cea mai grav reac ie alergic , cu o frecven de manifestare n continu cre tere. ocul alergic poate fi de mai multe feluri, dar are n general un debut rapid, o simptomatologie alarmant , evolu ie rapid i un sfr it care poate fi exitus (moarte) sau restabilire prin interven ie de urgen asupra pacientului. 1.7.2.3. Modalit i profilactice de investigare i tratament a manifest rilor de tip alergic Pentru a preveni manifest rile alergice iatrogene, se propun cteva m suri de ordin profilactic, i anume: - utilizarea cu mult discern mnt a medicamentelor cu poten ial alergizant ridicat; - evitarea utiliz rii topice, cutanate sau pe mucoase a medicamentelor foarte alergizante, ca de exemplu: peniciline, sulfamide etc. Ca metode de investigare a manifest rilor de tip alergic, exist urm toarele modalit i: - anamneza atent a bolnavilor; - teste in vitro (test de hemaglutinare pasiv etc.); - teste cutanate (intradermoreac ie etc.) Ca mod de tratament al manifest rilor de tip alergic se indic : - oprirea urgent a administr rii medicamentului; - utilizarea de medicamente antialergice (antihistaminice H1, adrenalin sau corticosteroizi administrate i.v. lent).

1.8. Reac ii adverse produse de medicamente imunosupresive


24

Farmacologie general
1.8.1. Generalit i

Reac iile adverse de acest tip constau n deprimarea capacit ii de ap rarea a organismului mpotriva diferitelor particule cu rol antigenic. n terapie se utilizeaz medicamente cu rol de modulare a sistemului imunitar. Mecanismele implicate n producerea reac iilor adverse imunosupresive pot fi diferite, i anume: - mecanism farmacodinamic secundar; - mecanism toxic; - mecanism imunoalergic.

1.8.2. Tipuri de reac ii adverse produse de imunosupresive [9] n continuare vor fi amintite dou imunodepresiei, i anume:
-

tipuri de reac ii adverse datorate

agranulocitoza, cu manifest ri clinice acute, cu o evolu ie rapid spre exitus; i deficien a imunitar latent , o form cronic latent care poate conduce la: infec ii foarte grave sau tumori maligne. 1.8.2.1. Agranulocitoza Agranulocitoza poate fi declan at de numeroase medicamente, ca de exemplu: - analgezice-antipiretice (pirazolona, anilide etc.); - antiinflamatoare nesteroidiene; - sulfamide, antibiotice i chimioterapice (peniciline, cefalosporine, cloramfenicol); - anestezice generale; - antiepileptice (carbamazepin , fenitoin etc.); - neuroleptice fenotiazinice; - antiaritmice (propranolol); - antihistaminice H1 i H2; - antitiroidiene; - antidepresive triciclice; - antihipertensive (alfa-metildopa etc.).

25

Farmacologie general

Viteza de instalare a bolii este dependent de mecanismele implicate n producerea ei, mecanismul imuno-alergic avnd evolu ie foarte rapid . n continuare se va prezenta perioada de timp pn la debutul bolii, produs de diferite medicamente, n func ie de mecanismul de producere implicat, i anume: - fenotiazinele pot produce agranulocitoz prin mecanism toxic, viteza de instalare fiind 3-12 s pt mni; - metamizolul poate provoca, prin mecanism imunologic la pacient nesensibilizat, boala n 7-10 zile; - metamizolul poate declan a boala prin mecanism imunologic la persoan sensibilizat n 6-10 ore; Pentru tratamentul agranulocitozei se impun urm toarele m suri: - oprirea imediat a tratamentului; - spitalizare n camer steril ; - tratament de urgen cu antibiotice n doze mari; - transfuzie de granulocite; - transplant medular, n cazul n care aplazia este ireversibil . 1.8.2.2. Deficien a imunitar latent Aceast suferin poate avea cauze diverse, i anume: - infest ri virale (HIV); - substan e toxice; - diferite st ri caren iale; - medicamente. n continuare se vor prezenta cteva medicamente care produc deficien imunitar latent prin diferite mecanisme, i anume: a. Medicamente ca sulfamidele, fenotiazinele, antitiroidienele, cloramfenicolul, pot produce aceast boal prin ac iune hipoplazic medular pe seria alb sau general . b. Medicamente ca: alcool, anestezice generale, neuroleptice fenotiazinice, tranchilizante benzodiazepinice, antibiotice (tetraciclina, rifampicina, eritromicina, cotrimoxazol, digoxina pot produce aceast deficienimunitar prin deprimarea imunit ii celulare. c. Medicamente ca: anestezice generale, neuroleptice fenotiazinice, antiepileptice (fenitoina), nicotina n exces, streptomicina, pot produce

26

Farmacologie general

deficien imunitar latent prin deprimarea imunit ii umorale (sc derea sintezei de anticorpi). d. Antiinflamatoarele nesteroidiene, glucocorticoizii i citostaticele, pot induce aceast suferin prin inhibarea sintezei proteice, n limfocite etc.

1.8.3. Modalit

i de profilaxie a reac iilor adverse de tip imunodepresiv [9]

evolu -

Reac iile adverse imunosupresive sunt foarte grave, datorit iei care se poate derula precum s-a ar tat: rapid , iminen de moarte rapid , n cazul ocului toxiinfec ios; sau lent , cnd pot rezulta tumori maligne sau alte suferin e grave. innd cont de cele afirmate, se impun, n primul rnd, m suri profilactice, ca de exemplu: o bun cunoa tere a medicamentelor cu poten ial farmacotoxicologic imunodepresiv; limitarea utiliz rii medicamentelor care pot produce acest tip de reac ii adverse; utilizarea cu mult pruden a antibioterapiei profilactice n chirurgie; limitarea pe ct posibil a antibioterapiei n perioada copil riei, perioad n care se dezvolt sistemul imunitar; utiliz rea antibioticelor sau sulfamidelor numai dup efectuarea antibiogramei; asocierea medicamentelor cu poten ial imunodepresiv cu imunostimulante la bolnavii cu risc.

1.9. Toleran a (tahifilaxia)


Acest tip de manifestare const ntr-o sensibilitate sc zut organismului la ac iunea diferitelor medicamente. Toleran a poate fi de dou tipuri: - nn scut (congenital ); - sau dobndit . a

27

Farmacologie general

1.9.1. Toleran a nn scut


Poate fi de mai multe feluri, i anume: toleran a de specie, ca de exemplu: iepurele, tolereaz atropina datorit faptului c posed atropinesteraza, o enzim care metabolizeaz acest alcaloid; sau toleran a de grup cnd anumite popula ii prezint un anumit deficit enzimatic cu repercusiuni asupra metaboliz rii diferitelor medicamente.

1.9.2. Toleran a dobndit


Acest tip de manifestare const n sc derea efectului medicamentului n urma administr rii repetate, fiind nevoie de cre terea dozei pentru ob inerea acelora i efecte. Toleran a dobndit este de dou feluri, i anume: - acut (tahifilaxie); - cronic (obi nuin ). 1.9.2.1. Toleran a acut Toleran a acut const n sc derea treptat a efectului produs de medicamente prin administr ri repetate, la intervale scurte de timp. Acest tip de toleran are urm toarele caracteristici: - fenomenul este reversibil, dup ntreruperea tratamentului; - toleran a se instaleaz rapid; - efectul se diminueaz treptat, pn la dispari ie; - durata efectului este scurt , dup ntreruperea tratamentului. Tahifilaxia are urm torul mecanism de producere: - epuizarea sau saturarea unor receptori; - desensibilizarea receptorilor prin internalizare (down regulation). Exemple de medicamente care pot da tahifilaxie sunt: - efedrina, 2-adrenomimetice, nitri i organici coronarodilatatori etc. 1.9.2.2. Toleran a cronic (obi nuin a)

28

Farmacologie general

Toleran a cronic const n sc derea efectului substan elor medicamentoase dup administrarea repetat , fiind necesar cre terea dozei pentru ob inerea aceluia i efect. Datorit obi nuin ei, organismul poate s suporte la un anumit moment chiar doze toxice f r probleme. Un tip de obi nuin este mitridatismul, nume care vine de la Mitridates, regele Pontului, care a experimentat o astfel de toleran cronic dobndit . Toleran a cronic are urm toarele caracteristici: - se instaleaz lent; - este necesar cre terea treptat a dozelor; - fenomenul este reversibil dup o perioad de timp mai ndelungat . i n cazul acestui tip de toleran , mecanismul farmacodinamic este desensibilizarea receptorilor prin down regulation. Acest tip de toleran poate fi dat de substan e medicamentoase, ca: hipnotice barbiturice, agoni ti opioizi etc.

1.10. Farmacodependen a (dependen a medicamentoas )


1.10.1. Generalit i

Farmacodepende a poate fi definit ca starea psihic sau/ i fizic care se instaleaz n organism ca urmare a consumului abuziv, nejustificat, dintr-o substan medicamentoas , ducnd, n func ie de diferi i factori, la instalarea unei nevoi de a consuma substan a respectiv n mod continuu sau periodic. Farmacodependen a apare cnd n contextul existen ei persoanei apar anumite circumstan e favorizante, dintre care amintim: - mediul socio-cultural al persoanei; - particularit ile psiho-somatice individuale; - utilizarea de substan e care produc farmacodependen .

1.10.2. Faze ale farmacodependen ei


n func ie de perioada de timp i de al i factori prezenta i anterior, se poate instala farmacodependen a, care are mai multe stadii, pe care le

29

Farmacologie general

vom prezenta n ordinea apari iei dup administrarea de substan e care dau farmacodependen , i anume: a) Dependen a psihic Acest tip de farmacodependen const n dorin a individului, dezvoltat pe un fond psihic alterat, de a procura substan a incriminat , utiliznd orice modalitate posibil cu scopul de a nl tura disconfortul psihic i de a crea senza ia de bine, n pofida faptului c indivizii respectivi cunosc bine consecin ele acestui fapt n plan personal, familial i social, ct i prevederile legale care limiteaz utilizarea acestor substan e cu scop protector asupra entit ilor amintite anterior. b) Toleran a a fost studiat anterior i reprezint starea adaptativ a organismului, manifestat prin sc derea efectului substan ei respective la administrarea repetat a unor doze similare, pentru ob inerea acelora i efecte fiind necesar cre terea dozei. Sc derea efectului este rezultatul diminu rii reactivit ii neuronilor la anumite doze din substan a administrat . c) Dependen a fizic Este starea patologic care este eviden iat n momentul ntreruperii administr rii unei substan e care creeaz dependen , sau la o reducere semnificativ a dozelor. Dependen a fizic este eviden iat prin apari ia sindromului de abstinen sau sevraj. Mecanismul instal rii acestui tip de dependen const n hipersensibilizarea unui sistem care este dependent func ional de sistemul asupra c ruia ac ioneaz drogul, ca de exemplu: - la administrarea opioidelor sunt sensibiliza i receptorii adrenergici, prin reglare ascendent (up regulation), deoarece neurotransmisia adrenergic este modulat de neurotransmisia prin opioide endogene care inhib eliberarea de catecolamine, - sau, n cazul barbituricelor, sunt sensibiliza i receptorii glutamatergici a c ror modulare este realizat de sistemul GABA prin inhibarea eliber rii acidului glutamic, n urma stimul rii ndelungate a neurotransmisiei inhibitoare. n cazul dependen ei fizice, sindromul de abstinen este caracterizat att prin tulbur ri psihice, ct i somatice. d) Toxicomania (psihotoxicitatea) este tipul de intoxica ie cronic , caracterizat prin cele trei tipuri de dependen definite anterior, i

30

Farmacologie general

anume: fizic , toleran a, psihic , conducnd la tulbur ri majore de comportament de ordin psihic i vegetativ, astfel nct tratamentul acestei suferin e este dificil, presupunnd condi ii speciale pentru readucere la starea normal . Exist diferite tipuri de toxicomanie, acestea fiind clasificate dup mai multe criterii: d1) Dup num rul substan elor administrate: - monotoxicomanii, cnd s-a administrat o singur substan ; - politoxicomanii, cnd toxicomania apare ca urmare a administr rii ndelungate a mai multor substan e euforizante. d2) n func ie de substan a administrat : - toxicomanii minore, cele provocate de: barbiturice, hipnotice, tranchilizante, alcool etc. - toxicomanii majore, cele provocate de stupefiante.

1.10.3. Substan e care pot provoca farmacodependen


n continuare vom aminti categorii de substan e care pot crea acest sindrom, i anume: - depresive S.N.C. (alcool, hipnotice, sedative, tranchilizante); - opioide, stimulante ale S.N.C. (amfetamina, cocaina etc.); - halucinogene (heroina, LSD); - canabis; - solven i organici volatili (acetona, tetraclorura de carbon, toluen etc.).

1.10.4. Norme legislative privind farmacodependen a


Datorit consecin elor negative ale toxicomaniei pe plan mondial, s-au luat m suri prin organiza ii care reglementeaz regimul acestor substan e, i anume: - Conven ia unic asupra stupefiantelor, elaborat de O.N.U.; Conven ia unic asupra substan elor psihotrope, elaborat de O.N.U. La nivelul Organiza iei Na iunilor Unite func ioneaz urm toarele comisii care reglementeaz circula ia substan elor incriminate n toxicomanii:

31

Farmacologie general

Comisia pentru stupefiante; O.I.C.S. (Organismul Interna ional de Control al Stupefiantelor); La nivel european exist : - Centrul European de monitorizare pentru medicamente i adic ie la medicamente, cu sediul la Lisabona (1994); - Centrul European de informare asupra medicamentelor i adic iei la medicamente. n Romnia, circula ia stupefiantelor este reglementat de prevederile Legii nr. 73/1969, cu alte complet ri ulterioare.

1.11. Intoxica iile medicamentoase


1.11.1. Generalit i

Intoxica iile medicamentoase sunt st ri patologice rezultate prin administrarea n mod accidental sau voit a unor substan e toxice. Intoxica iile pot fi, n func ie de modul n care apar, mp r ite n: intoxica ii acute (crime, sinucideri, intoxica ii accidentale) sau cronice (toxicomanii, dopaj medicamentos etc.). Intoxica iile acute pot fi clasificate, n func ie de doza administrat i evolu ia clinic a st rii pacientului, n: a.Intoxica ii supraacute, n cazul n care sunt ingerate doze superioare celor letale. Evolu ia acestui tip de intoxica ie este rapid (minute, ore) spre exitus, dac nu se intervine foarte urgent. b.Intoxica ii acute propriu-zise, cnd pacientul a ingerat doze de substan superioare dozelor terapeutice (doze toxice), evolu ia bolnavului depinznd foarte mult de primul ajutor acordat. c.Intoxica ii subacute, rezult n urma acumul rii n organism a unor substan e medicamentoase datorit supradoz rii, att prin administrare, ct i datorit unor probleme la nivelul organelor epuratoare.

32

Farmacologie general

1.11.2. Simptomatologia n intoxica ii acute medicamentoase [24]


n caz de intoxica ii acute, sunt monitoriza i urm torii parametri care preced o bun interpretare a rezultatelor investiga iilor pentru a ajunge la concluzii corespunz toare, i anume: a) Statusul S.N.C. Acest parametru este influen at n mod diferit de anumite clase, i anume: - stimulantele S.N.C. produc efecte ale stimul rii, ca: agita ie, tremor, euforie, cefalee, delir, convulsii etc. - blocantele S.N.C produc: astenie, somnolen , miastenie, colaps, com etc.; - stimulare ini ial urmat de inhibi ie produs de: anticolinesterazice, atropin , antidepresive triciclice etc. b) Tensiunea arterial i pulsul Diferitele categorii de medicamente pot influen a tesiunea arterial i ritmul cardiac n diferite moduri, ca de exemplu: b1) Hipertensiune arterial i tahicardie (anticolinergice, cocaina, deriva i de amfetamin ); b2) Hipotensiune arterial i tahicardie (neuroleptice fenotiazinice, antidepresive triciclice, teofilina, antihipertensive cu efect periferic; b3) Hipotensiune cu bradicardie ( -blocante, blocante ale canalelor de calciu, agoni ti ai receptorilor 2 presinaptici etc.). c) Frecven a respiratorie Exist urm toarele modific ri ale frecven ei respiratorii, i anume: - tahipnee, care este produs de medicamente care produc acidoz metabolic (salicila i etc.); - dispnee, uneori chiar cu scurte perioade apneice, produs de opioide etc. d) Temperatura corpului. Acest parametru este influen at de multe medicamente care ac ioneaz asupra S.N.C., ca de exemplu: - doze toxice de amfetamin , atropin , hormoni tiroidieni pot provoca febr ; - majoritatea deprimantelor S.N.C., ca de exemplu: barbiturice, opioide, alcool provoac hipotermie etc.

33

Farmacologie general

e) Diametrul pupilei Acest parametru poate da indicii asupra tipului de intoxica ie n urm toarele moduri, i anume: - mioz (mic orarea diametrului pupilei) este produs de medicamente ca: opioide, anticolinesterazice, parasimpatomimetice etc.; - midriaza, produs de parasimpatolitice, amfetamin etc. f) Tranzitul digestiv poate fi modificat n urm toarele moduri: - tranzit accelerat n intoxica ii cu colinomimetice, propulsive etc; - sau tranzit diminuat n intoxica ii cu parasimpatolitice, opioide etc g) Aspectul epiteliilor (piele i mucoase) Aspectul epiteliilor poate da uneori indicii asupra etiologiei intoxica iei, ca de exemplu: - cianoza poate sugera o methemoglobinemie; - icterul poate sugera o hepatit acut ; - usc ciunea gurii, tegumente uscate, pot sugera o intoxica ie cu parasimpatolitice etc.; - hipersecre ia glandelor sudoripare sau a altor glande exocrine, poate sugera o intoxica ie cu anticolinesterazice sau parasimpatomimetice.

1.11.3. Modalit ile de interven ie a personalului medical n intoxica ii acute cu diferite substan e
Conduita de urgen presupune urm torii pa i: a) M suri pentru asigurarea men inerii func iilor vitale, ca de exemplu: - respira ie artificial ; - ventila ie mecanic ; - masaj cardiac extern; - administrarea de substan e simpatomimetice etc., pentru men inerea func iilor respiratorii; - oxigenoterapie, dac este cazul. b) M suri de mpiedicare a absorb iei toxicului n mediul intern al organismului, ca de exemplu: - sp l turi gastrice; - provocare de vom ; - administrare de purgative etc.

34

Farmacologie general

c) M suri prin care este gr bit eliminarea toxicului: - modificarea pH-ului n mod corespunz tor, nct s se realizeze disocierea electrolitic a substan ei i s fie mpiedicat absorb ia tubular din urina primar etc. d) Hemodializa, dac este cazul; e) Administrarea unui antidot general sau specific. Pn la ob inerea rezultatelor de laborator n urma investiga iei pe anumite lichide biologice etc., se poate administra un antidot general, cum ar fi c rbune absorbant etc. Dup descoperirea toxicului, se va recurge la un antidot specific.

1.12. Dopajul medicamentos


Dopajul medicamentos const n utilizarea de substan e medicamentoase pentru a m ri randamentul n activit i sportive sau intelectuale. Exist conven ii interna ionale care combat dopajul pe considerente de ordin etic, i anume: - Comitetul Interna ional Olimpic (C.I.O.) din aprilie 1989; - Conven ia pentru dopaj din cadrul Consiliului Europei din Strasbourg. n Romnia, conven ia mpotriva dopajului este ratificat prin Legea num rul 171 din 1998. In continuare se vor prezenta n mod succint grupele de medicamente utilizate i cteva substan e din fiecare grup care utilizate produc dopaj i anume: a. Stimulante S.N.C.: amfetamina, efedrina, cocaina, amfepramona, stricnina, metilfenidat etc. b. Analgezice morfinomimetice: codein , morfin , dextropropoxifen, petidin , dionin , heroin etc.. c. Steroizi anabolizan i: metiltestosteron, nandrolon, testosteron etc. d. -blocante: atenolol, metoprolol, oxprenolol, propanolol etc. e. diuretice: furosemid, spironolacton , clortalidon hidroclortiazid , acetazolamid etc.

1.13. Reac ii adverse rezultate la ntreruperea farmacoterapiei


35

Farmacologie general
6.12.1. Generalit i

Cnd se ntrerupe brusc administrarea unui medicament dup o administrare ndelungat , pot rezulta reac ii adverse, uneori cu manifest ri clinice grave, dezvoltate pe fondul adapt rii fiziologice a pacien ilor respectivi la agresiunea medicamentoas . La ntreruperea brusc a unui tratament medicamentos pot ap rea urm toarele tipuri de reac ii adverse: - reac ii adverse rezultate prin ntreruperea unui tratament cu antagoni ti farmacologici; - reac ii adverse rezultate prin ntreruperea unui tratament cu agoni ti farmacologici; i reac ii adverse rezultate pe fondul unei insuficien e func ionale. 1.13.1.1. Reac ii adverse rezultate prin ntreruperea tratamentului cu antagoni ti farmacologici[9] Acest tip de reac ii se dezvolt pe fondul receptorilor antagoniza i de anumite substan e medicamentoase, sensibilizare produs n urma unui proces de externalizare a receptorilor respectivi. Ca exemple de reac ii adverse rezultate printr-un astfel de mecanism amintim: - reac ii adverse rezultate la ntreruperea tratamentului cu antihistaminice H2 (ranitidin , cimetidin etc.), care pot conduce la agravarea ulcerului gastro-intestinal pn la perforare; - reac ii adverse rezultate la ntreruperea tratamentului cu adrenolitice (propranolol), care pot conduce la hipertensiune arterial sau angin pectoral ; - reac ii adverse rezultate la ntreruperea tratamentului cu anticolinesterazice centrale (atropin , trihexilfenidil etc.), care pot conduce la tulbur ri extrapiramidale etc. Mecanismul implicat n producerea reac iilor adverse de acest tip este cre terea num rului de receptori disponibili prin externalizarea lor la suprafa a membranei n urma bloc rii acestor tipuri de receptori timp ndelungat i fixarea agonistului fiziologic pe un num r masiv de receptori n momentul ntreruperii medica iei blocante, rezultnd astfel efecte exagerate. Mecanismul producerii este prin sensibilizarea receptorilor. 1.13.1.2. Reac ii adverse rezultate prin ntreruperea tratamentului cu agoni ti farmacologici[9]

36

Farmacologie general

Acest tip de sindrom apare ca rezultat al ntreruperii administr rii (n urma unui tratament de lung durat ) cu substan e medicamentoase din categoria agoni ti ai receptorilor farmacologici apar innd unui sistem modulator sau inhibitor al unei alte neurotransmisii. Ca exemple de agoni ti din aceast categorie amintim: - medicamente morfinomimetice care sunt agoni ti ai receptorilor opioizi i k, i care moduleaz neurotransmisia adrenergic ; - medicamente barbiturice sau benzodiazepinice care sunt agoni ti ai neurotransmisiei GABA, neurotransmisie modulatoare pentru neurotransmisia glutamatergic sau adrenergic . La ntreruperea administr rii acestui tip de agoni ti apare sindromul de abstinen , de retragere, manifestat prin suprastimularea neurotransmisiilor modulate de c tre medicamente. Mecanismul implicat n acest sindrom este urm torul: medicamentele de tip agonist (morfin etc.) stimuleaz receptorii din sistemul modulator sau inhibitor, n cazul morfinei sistemul opioid sau sistemul GABA. n urma stimul rii receptorilor modulatori n sistemele amintite, este deprimat eliberarea mediatorului la nivelul heterosinapsei n sistemul modulat adrenergic sau glutamatergic. Compensator, n sistemul modulator are loc externalizarea receptorilor cu o cre tere a cmpului receptorilor prin mecanism hetero up-regulation . n momentul ntreruperii medica iei agoniste, pe sistemul modulator are loc o exacerbare a func ion rii sistemului modulator, avnd consecin ele clinice ale agoniz rii acestuia de c tre neurotransmi torul endogen. 1.13.1.3. Reac ii adverse rezultate pe fondul unei insuficien e func ionale [9] Acest tip de reac ii adverse pot ap rea pe fondul unor insuficien e func ionale ale unei glande endocrine, rezultate n urma administr rii de hormoni pe cale exogen . Func ionarea glandelor endocrine, ca de exemplu corticosuprarenalele, este coordonat de concentra ia sanguin a produsului final de lan metabolic (hormoni corticosteroizi) prin retrocontrol (feed-back) pozitiv sau negativ, n urma ac iunii acestora la nivelul chemoreceptorilor din hipotalamus i hipofiz . Pe baza concentra iei sanguine de hormon circulant, hipotalamusul secret neurohormonul hipotalamic (CRF), hipofiza hormonul (ACTH), care au rol de control a func ion rii endocrine a corticosuprarenalei.

37

Farmacologie general

n urma administr rii de corticosteroizi timp ndelungat, se reduce secre ia de corticosteroizi ai glandei corticosuprarenale, mecanismul fiind dirijat prin feed-back negativ de lan ul hipotalamo-hipofizar. La ntreruperea brusc a administr rii corticosteroizilor, apare fenomenul de insuficien , fenomen manifestat pn la repunerea n func ie a glandei periferice la un alt nivel, desigur dirijat prin acela i mecanism, de c tre centrii nervo i care controleaz func ionarea glandei. Pentru perioada de timp necesar pentru adaptarea glandei endocrine la noile condi ii, apare fenomenul de insuficien func ional , caracterizat prin reac ii adverse caracteristice caren ei hormonale. a) Medicamente care declan eaz tulbur ri la oprirea brusc a administr rii lor Din aceast categorie putem aminti: medicamente antiepileptice (barbiturice, benzodiazepine), antiparkinsoniene, antihipertensive (clonidina), antiastmatice ( 2 adrenomimetice), antianginoase ( 2 adrenolitice), antiulceroase prin mecanism antihistaminice H2, anticolinergice centrale, corticosteroizi, opioide etc. Medicamentele din aceast clas nu se ntrerup niciodat brusc, ci ntreruperea tratamentului are loc dup reducerea treptat a dozelor administrate. b) Medicamente care pot provoca tulbur ri la oprirea brusc Din acest grup putem aminti: - medicamente neuroleptice; - tranchilizante (benzodiazepine); - hipnotice (glutetimid); - simpatomimetice vasoconstrictoare periferice (decongestionante nazale); - sedative (bromuri) etc. i la acest grup de medicamente este bine ca dozele s se reduc treptat. c) Medicamente care se presupune c ar determina tulbur ri la oprirea brusc Din acest grup amintim: anorexigene, anticoagulante orale.

i la ntreruperea tratamentului cu medicamentele men ionate este important s fie luate toate m surile pentru a ndep rta posibilele reac ii adverse de acest tip. 38

Farmacologie general

CAPITOLUL II
FARMACOEPIDEMIOLOGIA
2.1. Generalit i

Procesul epidemiologic medicamentos este un fenomen real, motiv pentru care medicamentul, ca focar epidemiologic trebuie luat n studiu, astfel ap rnd o nou ramur a farmacologiei, cu denumirea de farmacoepidemiologie, aceasta fiind o tiin de grani ntre farmacie i epidemiologie. Farmacoepidemiologia, ca ramur cu caracter aplicativ a farmacologiei, este bazat pe farmacotoxicologie i studiaz contraindica iile i precau iile n practica farmacoterapic , respectiv farmacografic . Farmacoepidemiologia are urm toarele categorii de obiective, i anume: a. Obiective cu caracter general, ca de exemplu: - studiul declan rii, manifest rii i sist rii bolilor produse de medicamente; - instituirea unor m suri corespunz toare att din punct de vedere profilactic, ct i curativ, legate de procesul epidemiologic medicamentos. b.Obiective particulare Dintre obiectivele particulare ale acestei ramuri amintim: - studiul tipurilor de reac ii adverse raportate la diferite condi ii, n contextul n care au ap rut, ca de exemplu: categorie de vrst , zon geografic , grupa farmacologic etc.; - studiul modului n care cre te procentul reac iilor adverse i al intoxica iilor n corela ie cu consumul de medicamente; - studiul, respectiv instituirea unor m suri prin care s fie defavorizat procesul epidemiologic medicamentos; - respectarea contraindica iilor i precau iilor, respectiv instituirea celor mai drastice m suri de ordin farmacoterapic i farmacografic; - elaborarea unor legi generale privind procesul epidemiologic medicamentos.

39

Farmacologie general

2.2. Prezentarea din punct de vedere statistic a rezultatelor unor studii privind prevalen a i inciden a reac iilor adverse [9]
n urma studiilor derulate n acest scop, s-a ajuns la urm toarele concluzii: - ntre 3 7 % din num rul total de bolnavi spitaliza i au ajuns n aceast stare critic datorit unui proces epidemiologic medicamentos; - ntre 5 35 % dintre bolnavii interna i n spital acuz diferite tipuri de reac ii adverse; - procentul de reac ii adverse cre te propor ional, cu num rul de medicamente administrate concomitent; - exist diferen e mari ntre medicamente privind efectele farmacotoxicologice; - din num rul total de reac ii adverse nregistrate, exist medicamente utilizate doar n procent de 1 % (din totalul medicamentelor utilizate), dar procentul reac iilor adverse produse de acestea se ridic la 30 % din total; - din totalul medicamentelor care produc reac ii adverse, locul de leader este ocupat de ampicilin , dup care un loc important l ocup contraceptivele orale; - prin administrarea unui singur medicament s-a nregistrat un num r de 16 % reac ii adverse; - prin administrarea de 10 medicamente concomitent, procentul a crescut la 100 %; - s-a constatat c un procent de numai 1 % din medicamente au fost implicate n aproximativ 40 % din cazurile letale declarate; - cauzele cele mai frecvente de decese datorate reac iilor adverse produse de medicamente sunt urm toarele: hemoragii i ulcera ii digestive (corticosteroizi, AINS etc.), hemoragii cu alte localiz ri (anticoagulante), anemie aplastic (cloramfenicol), oc anafilactic (peniciline), infec ii (imunosupresive), leziuni hepatice (izoniazid ) etc.

40

Farmacologie general

2.3. Elemente (Aspecte) de studiu ale procesului epidemiologic


2.3.1. Defini ie
Procesul epidemiologic medicamentos este reprezentat de totalitatea tulbur rilor produse n organism, cu implica ii economicosociale, rezultate n urma manifest rii reac iilor farmacotoxicologice ale unei substan e medicamentoase.

2.3.2. Etapele procesului epidemiologic


Procesul epidemiologic are urm toarele etape: a) Debut Aceast etap are loc de obicei la introducerea medicamentului n terapie; b) Evolu ie, care poate fi ascendent sau descendent i este dependent de cantitatea de substan medicamentoas ingerat , ct i de anumi i factori care pot fi determinan i sau favorizan i; c) Stingerea focarului epidemiologic Aceast faz are loc n momentul scoaterii medicamentului respectiv din terapie. n continuare vom prezenta cteva substan e care au declan at procesul epidemiologic n anumite zone geografice, ct i modul n care s-a solu ionat procesul respectiv, ca de exemplu: c1 Talidomida, tranchilizant care a produs malforma ii n anumite zone din Europa de vest, procesul epidemiologic constnd n inhibarea proceselor de cre tere ale bra ului i antebra ului, afectarea producnduse n timpul vie ii uterine, rezultnd copii cu bra i antebra foarte scurt. Stingerea focarului a avut loc prin scoaterea medicamentului din terapie. c2 Acidul acetilsalicilic, medicament analgezic-antipiretic, d reac ii adverse digestive (sindrom ulceros etc.). Dup descoperirea efectului antiagregant plachetar la administrarea n doze mici, dar prin folosirea continu procesul epidemiologic medicamentos nregistreaz o cre tere. c3 Aminofenazona, analgezic antipiretic de tip pirazolon are diferite reac ii adverse, ca de exemplu:

41

Farmacologie general

- modific ri de tip alergic; - leucopenie; - favorizarea cancerului gastric prin eliberarea de nitrozamine etc. n urma acestor observa ii, la recomandarea Centrului de Farmacovigilen al O.M.S., acest medicament s-a scos din terapie n multe ri, iar n alte ri se elibereaz doar pe baz de prescrip ie medical . Ca urmare a acestor m suri, procesul epidemiologic indus de aminofenazon nregistreaz o pant descendent .

2.3.3. Forme de manifestare a procesului epidemiologic medicamentos


Manifestarea acestui proces poate avea loc n diferite moduri, i anume: - sporadic, procesul se manifest rar; - endemic, manifestarea procesului epidemiologic este legat de o anumit zon , de o anumit popula ie, se manifest permanent, dar frecven a de apari ie este mic ; - epidemic, procesul epidemiologic se manifest limitat ca timp sau regiune geografic , dar frecven a de apari ie a bolii este mare; - pandemic, un tip de epidemie care afecteaz un teritoriu geografic sau popula ional mare, uneori extinzndu-se la nivelul globului p mntesc.

2.3.4. Factori care declan eaz procesul epidemiologic medicamentos


Factorii incrimina i n declan area procesului epidemiologic medicamentos sunt mp r i i n dou grupe, i anume: a) Factori determinan i Dintre factorii determinan i amintim: - izvorul epidemiogen, care este dependent de structura chimic a substan ei medicamentoase care declan eaz reac ia advers ; - i particularit ile biologice ale popula iei sensibile, unde se pot aminti; reactivitatea individual , structura genotipului, diferite st ri patologice etc. b) Factori care favorizeaz apari ia procesului epidemiologic medicamen-tos

42

Farmacologie general

Dintre ace ti factori amintim: - consumul exagerat de medicamente, manifestat att prin dozele administrate, ct i prin frecven a administr rii; - diferite asocieri medicamentoase urmate de interac iuni; - alimenta ie; - zona climateric ; - factori socio-culturali (nivel de trai, stres, nivelul educa iei sanitare etc.) etc.

2.4. Formele activit

ii farmacoepidemiologice

Formele activit ii farmacoepidemiologice pot fi de dou tipuri: - activit i de prevenire a procesului (profilaxia); - i activit i de combatere a procesului epidemiologic medicamentos.

2.4.1. Activitatea profilactic


Acest tip de activitate const n: - cunoa terea am nun it a reac iilor adverse, contraindica iilor i precau iilor care sunt necesare a fi tiute nc nainte de introducerea n terapie a medicamentului; - fixarea cadrului legislativ de eliberare, depozitare i circula ie a medicamentelor cu poten ial farmacotoxicologic; - o educa ie sanitar adecvat etc. Referitor la momentul apari iei reac iilor adverse ale unor medicamente, exist urm toarele dou tipuri, i anume: - reac ii adverse cunoscute nainte de autorizare pe pia a mondial ; - reac ii adverse depistate dup introducerea n terapie. 2.4.1.1. Reac ii adverse depistate nainte de autorizare Reac iile adverse de acest tip pot fi mp r ite n dou grupe: - reac ii adverse previzibile dependente de doz , durata administr rii etc.; - i reac ii adverse imprevizibile, independente de doz , i anume: reac iile de tip alergic i idiosincrazice. Dintre exemplele de reac ii adverse de acest tip amintim: - anemia aplastic , rezultat n urma tratamentului cu cloramfenicol; - anemia hemolitic rezultat n urma administr rii de antimalarice

43

Farmacologie general

la bolnavi avnd deficient enzima glucoz 6 fosfatdehidrogenaza G-6 PD. M surile profilactice care se impun n cazul reac iilor adverse cunoscute sunt: - prescrierea de doze minime eficace; - monitorizarea concentra iei plasmatice la medicamentele metabolizate de sisteme enzimatice care prezint polimorfism, ca de exemplu n cazurile: izoniazidei, sulfamidelor, hipoglicemiantelor, propranololului etc.; - anamneza am nun it a bolnavilor, pentru depistarea unor eventuale sensibiliz ri anterioare. 2.4.1.2. Profilaxia reac iilor adverse necunoscute Cunoa terea ntregului profil farmacotoxicologic al medicamentului nainte de utilizarea n terapie nu este posibil , deoarece: - sunt reac ii adverse care nu se pot eviden ia n cadrul cercet rii pe animale de laborator, ca de exemplu: ame eal , gre uri, insomnie, depresie etc.; - exist reac ii adverse cu inciden nou ; - exist deosebire privind efectele terapeutice la om fa de animale (ex. cazul talidomidei ) etc. Din punct de vedere statistic, s-a observat c : - aproximativ 50 % dintre reac iile adverse observate sunt eviden iate numai n urma administr rii la om; - exist reac ii adverse cu inciden rar i care sunt eviden iate la 1/10 000 1/50 000 din indivizii trata i cu o anumit substan medicamentoas , care sunt depistate n urma activit ii de farmacovigilen ; Deoarece situa ia se prezint astfel, este necesar s fie luate urm toarele m suri: - monitorizarea atent a medicamentelor nou introduse n terapie; - utilizarea cu mult pruden a medicamentelor nou introduse; - neutilizarea medicamentelor nou introduse pentru tratamentul gravidelor i copiilor pn la vrsta de 15 ani.

2.4.2. Activit

i de combatere a procesului epidemiologic medicamentos [9]

Acest tip de activitate presupune:

44

Farmacologie general

- depistarea ct mai rapid posibil a reac iilor adverse i intoxica iilor medicamentoase; - diagnosticarea corect a reac iilor adverse i intoxica iilor produse de diferite medicamente. Activitatea de combatere a procesului farmacoepidemiologic este organizat n cadrul sistemului de farmacovigilen , care presupune nregistrarea i raportarea tuturor reac iilor adverse sau a intoxica iilor iatrogene observate. Reac iile adverse rezultate n urma administr rii medicamentelor pot fi de mai multe feluri din punct de vedere al gravit ii, i anume: - u oare, care nu presupun administrarea de medicamente antidot sau alte m suri terapeutice; - moderate, care impun modificarea tratamentului i pot prelungi timpul pn la vindecare; - severe, care necesit ntreruperea tratamentului, pe lng alte m suri terapeutice care se impun; - letale, care determin moartea bolnavului. n func ie de categoriile de reac ii adverse se impune un tratament ct mai adecvat, i anume: - n cazul reac iilor adverse independente de doz trebuie neap rat sistat tratamentul i totodat evitarea unei expuneri n viitor; - n cazul reac iilor adverse dependente de doz , se reduce cantitatea administrat pn la limitele minime posibile, astfel nct s se ob in un efect farmacoterapic.

2.5. Sistemul de farmacovigilen


Acest sistem este organizat la nivel mondial i na ional n urm torul mod: - exist un sediu central n cadrul O.M.S. (Organiza ia Mondial a S n t ii care func ioneaz din 1968; - exist re ele na ionale de Farmacovigilen n cadrul diferitelor ri, care trimit informa ii O.M.S. privind reac iile adverse depistate n urma administr rii unor medicamente. Rolul sediului central din cadrul O.M.S. este de a prelucra informa iile primite de la re elele na ionale i a ntocmi anumite rapoarte,

45

Farmacologie general

care sunt trimise re elelor na ionale, care la rndul lor iau hot rri privitor la anumite probleme de ordin farmacoepidemiologic. n Romnia sistemul de farmacovigilen este organizat n baza unui ordin al Ministerului S n t ii i cuprinde urm toarele entit i: - Comisia Medicamentului, care func ioneaz n cadrul Ministerului S n t ii; - Centre n teritoriu la nivelul Universit ilor de Medicin i Farmacie; - Nuclee de Farmacovigilen la nivelul clinicilor universitare i spitalelor jude ene. Factorii umani implica i n activitatea de farmacovigilen sunt: medici, farmaci ti, ct i personalul tehnic auxiliar. Activitatea sistemului de farmacovigilen const n depistarea, examinarea, nregistrarea reac iilor adverse produse de medicamente. Obiectivele activit ii de farmacovigilen sunt: - observarea ct mai rapid i complet a reac iilor adverse produse de medicamente; - cunoa terea m surilor profilactice i modalit ilor curative specifice pentru fiecare tip de reac ie advers etc. Metodele de investigare n farmacovigilen (FV) sunt: - farmacovigilen prin metoda spontan , care const n raport ri individuale realizate de medici, farmaci ti sau alte persoane; - farmacovigilen prin metoda intensiv , care const n studii bine organizate de c tre echipe de speciali ti asupra unui num r mare de persoane, ca de exemplu: to i bolnavii interna i ntr-un spital, ntr-o anumit perioad de timp. Farmacovigilen a la scara unei popula ii, care const n nregistrarea reac iilor adverse observate n urma unui consum cunoscut de medicamente, n cadrul popula iei respective.

46

Farmacologie general

BIBLIOGRAFIE
1. Alexandrescu Lygia Elemente de semiologie i farmacologie, Editura Funda iei Romnia de Mine, 2007 ; 2. Alecu M., Alecu Silvia, Reac ii alergice la medicamente, Ed. Medical , 2002; 3. Benga Gh., Biologie celular i molecular , Editura Didactic i pedagogic Bucure ti,1976; 4. Boji M., S ndulescu R., Roman L., Oprean R. - Analiza i controlul medicamentelor Vol.1, Editura Intelcredo Deva, 2002 5. Boji M., S ndulescu R., Roman L., Oprean R. - Analiza i controlul medicamentelor Vol.2, Editura Intelcredo Deva, 2003 6. Cinca Rodica, Popovici Marinela i colab., Curs de Farmacologie, Editura Mirton, Timi oara, 2006 7. Cotr u M., Stan T., Popa Lidia, Preda I., Kincsesz-Ajtay Maria, Toxicologie, Ed. Didactic i Pedagogic , Bucure ti, 1991; 8. Cristea Aurelia-Nicoleta,Teodorescu Simona, Paraschiv-Bucur Laura, Petril -Ciobanu Alexandra, Darie Viorica - Cercet ri farmacologice experimentale privind ac iunea dilu iilor homeopate de Chamomilla la nivelul sistemului nervos central - Farmacia, Bucure ti, 1994, 62 (1-2), p. 12-15. 9. Cristea Aurelia Nicoleta, - Farmacologie general , Editura Didactic i Pedagogic , Bucure ti, 1998

47

Farmacologie general

10. Cristea Aurelia Nicoleta, - Farmacologie, Note de curs, Editura Medical , Bucure ti, 1999 11. Cristea Aurelia Nicoleta, Tratat de farmacologie, Edi ia 1, Editura Medical , Bucure ti, 2005 12. Cristea I., Terapia durerii, Editura Medical , Bucure ti,1996; 13. Cucuiet Sorina - Farmacologie, 2007 ISBN 978-973-7665-43-0 UMF - TG. MURES 14. Cuparencu B., Ple ca Lumini a Actualit i n farmacologie i fiziopatologie, Editura Dacia, Cluj-Napoca, 1995; 15. Cuparencu B., Timar M., The farmacological receptors, 2nd edition, Gloria Publishing House, Cluj-Napoca, 1998; 16. Danciu Felicia, Kory M., Lupu iu Georgeta, Structur chimic , Editura Dacia, Cluj-Napoca,1983; 17. Diaconu E. i Nechifor M., Antibiotice betalactamice, Ed. Poligrafic , Cluj, 1988 18. Diaconu E., Nechifor, M., Antibiotice betalactamice, Editura Tehnic , Bucure ti, 1985 19. Dinu,V., Popa-Cristea E. Tru ia,E., Popescu, A., Biochimie medical , Ed. Medicala Bucure ti, 1996; 20. Dobrescu. D., Farmacodinamie, Editura Didactic i Pedagogic , Bucure ti,1977; 21. Dobrescu, D., Farmacoterapie, Ed. Medical , Bucure ti, 1983 22. Dobrescu, D., Farmacoterapie practic , vol.I i II , Ed. Medical , Bucure ti, 1989 23. Dobrescu, D., Gerontofarmacologie, Editura Mondan, Bucure ti 1995; 24. Dogaru T. Maria, Vari C.E., Compendiu de farmacologie general , Editura University Press, 2003; 25. Dogaru T. Maria Feszt G., Vari C.E., M ru teri M., Farmacologie Experimental , U.M.F. Tg-Mure , 1998; 26. Fulga, I., Farmacologie, Editura Medical , Bucure ti, 2004 27.Fontaine Janine, Travaux pratiques de pharmacologie, Universite Libre de Bruxeles, Institute de Pharmacie, Edition 1995-1996; 28. Gligor Virginia, Tudor Rodica, Popovici Marinela, Curs de farmacologie, vol. I. Lito UMF 1993. 29. Gligor Virginia, Curs de farmacologie, vol. II Lito UMF 1994 ; 30. H ulic I., Fiziologie uman , Editura medical ,Bucure ti,1996

48

Farmacologie general

31. Ha ieganu Elena, Dumitrescu Elena, Stecoza Camelia, Moru ciag L., Chimie terapeutic , vol.I., Editura Medical , Bucure ti, 2006 ; 32. Ionescu C., Biotransformarea medicamentelor, Editura Medical Universitar Iuliu Ha ieganu Cluj Napoca, 2002; 33. Ionescu-Varo, M., Biologie celular , Editura Didactic i Pedagogic Bucure ti, 1976; 34. Katzung G.B., Basic & Clinical Pharmacology, eight ed., 2000, 754803 35. Klaasen C.D.,(edited by), Casaret and Doull s Tosicology-The Basic Science of Poisons, 6th Editions, McGraw Hill, 2001; 36. Landry, Y., Gies J.P., Pharmocologie molculaire-Mcanismes daction des mdiateurs et des mdicaments. Edition Arnette, Paris, 1993; 37. Leucu a, S., Introducere n biofarmacie, Editura Dacia, ClujNapoca,1975; 38. Leucu a, S., Pop, R.D., Farmacocinetic , Editura Dacia, ClujNapoca,1981; 39. Leucu a, S., Farmacocinetica n terapia medicamentoas , Editura Medical , Bucure ti, 1989; 40. Leucu a, S., Medicamente Vectorizate, Editura Medical , Bucure ti, 1996; 41. Leucu a,S., Tehnologie farmaceutic industrial , Ed. Dacia, 2001; 42. Leucu a Sorin, Biofarmacie si farmacocinetica, Ed. Dacia 2002 43. Loghin Felicia, Toxicologie general , Editura Medical Universitar Iuliu Ha ieganu Cluj-Napoca, 2002; 44. Katzung G.B., Basic & Clinical Pharmacology, VIIth edition, Appleton & Lange, Stamford Press, Connecticut,USA, 1998; 45. Manolescu, E., Farmacologie, Editura Didactic i Pedagogic , Bucure ti, 1984; 46. Maximilian,C., Ioan D.M., Genetica medical , Editura Medical , Bucure ti,1986; 47. Mitrea Vasilescu Niculina.Lupuleasa D., Andrie , A., Milica Enoiu, Biotehnologii utilizate n prepararea medicamentelor, vol. I. Editura Medical ,2001; 48. Mo oc, I., Structura moleculelor i activitatea biologic , Editura Facla, Timi oara, 1984; 49.Mungiu ,O.C., Algeziologie general , Editura Polirom, Ia i, 1999;

49

Farmacologie general

50

50.Mungiu ,O.C., Paveliu, M., Paveliu Fraga, Biochimie - O abordare farmacologic , Editura Polirom, Ia i, 1999; 51. Mungiu, C. O.,(red.), Elemente de farmacologie fundamental , Editura U.M.F. Gr.T.Popa , Ia i, 1995; 52. Mure an Ana, Medica ia n boli cardiovasculare, Ed. Medical Universitar Iuliu Ha ieganu , Cluj-Napoca, 2005; 53. Mycek H., Farmacologie ilustrat , Editura Callisto, 2000. 54. Popa, I., Toxicologie, Ed. Medicala Bucuresti, 1978; 55. Popescu, L.M., Mixich, F., Biologie celular , Edit.Univ. Carol Davila Bucure ti, 1996 56. Popovici Iuliana, Lupuliasa D., Tehnologie farmaceutic , Ed. Polirom, Ia i, 2001; 57. Popovici, L., H ulic , I., Patologia Sistemului Nervos Vegetativ, Editura Medical , Bucure ti, 1982; 58. Popovici Marinela, Ghid de studiu n Farmacologie, Editura Mirton, Timi oara, 2006; 59. Popovici Marinela, Dumitra cu,V., D. Ana, Ioana Ana, Chevere an Adelina, uta,N., ipo Simona, Lengyel Dana, Mali a Ioana, Barac Beatrice, Ghid practic de farmacologie, Edi ia a III-a, Editura Mirton, Timi oara, 2004; 60. Raicu, P., Genetica general i uman , Editura Humanitas, Bucure ti, 1997 ; 61. Rang, H. P., Dale, M.M., Pharmacology, 2nd edition.Churchill Livingstone,1991 ; 62. Restian,A., Medicina cibernetic , Editura Dacia,Cluj-Napoca,1983 ; 63. Rosetti-Col oiu Matilda, O eleanu, D., Biocatalizatorii n practica medical i farmaceutic ,Editura Medical Bucure ti,1980 ; 64. Rusu, V., Baran, T., Br teanu ????,D.D.,Biomembrane i patologie. Editura Medical Bucure ti,vol.I 1988,vol.II 1991 ; 65. Simionovici, M., Crstea, Al., Vladescu,V., Cercetarea Farmacologica si Prospectarea Medicamentelor, Ed. Medicala Bucuresti, 1983; 66. Schorderet, M., Pharmacologie- Des concepts fondamentaux aus applications therapeutiques, Edition Frision Roche,Paris, Slatkine Geneve, 1992;

Farmacologie general

67. Rcz Istvn, Gygyszerformulls, Medicina Knyvkiad, Budapest, 1984; 68. San-Marina, I., Danciu, I., Nedelcu, Al., Anatomia i Fiziologia Omului, Editura Didactic i Pedagogic , Bucure ti, 1979; 69. Saragea ,M., Tratat de fiziopatologie, Editura Academiei, Bucure ti, vol. I,1985,vol. II,1987, vol.III 1994; 70. St nescu,V., Savapol E., Incompatibilit i medicamentoase, Editura Medical , Bucure ti,1980; 71. Stroescu,V., Constantinescu Cociovei I., Fulga I., Ciubotaru, R., Indreptar pentru prescrierea medicamentelor, Editura All, Bucure ti, 1997; 72.Stroescu, V.: Bazele farmacologice ale practicii medicale. Ed. Medicala, Bucuresti, 1998. 73. Stroescu, V., Bazele Farmacologice ale practicii medicale, Ed.Medical , Bucure ti, 1999, Edi ia a 6-a 74. Stroescu, V., Bazele Farmacologice ale practicii medicale, ed.a VII-a, Ed.Medical , Bucure ti, 2001 75. Surdulescu, St.: Farmacologie generala. Curs si lucr ri practice pentru Medicina Generala, Stomatologie si Farmacie, vol. I, II, Ed. Ex Ponto, Constanta, 1997. 76. Simionovici,M., Carstea, Al., Vladescu, C., Cercetarea Farmacologica si Prospectarea Medicamentelor, Ed. Medicala Bucuresti, 1983; 77. Simiti,I.,(red.), Elemente de farmacie clinic , Editura Dacia,ClujNapoca,1984; 78. Teodorescu-Exarcu, I.,(red), Fiziologia i fiziopatologia sistemului endocrine, Editura Medical , Bucure ti, 1989; 79. Vizi E. Sz., Human farmakologia, Medicina Konyvkiado, Budapest, 2000; 80. Voicu, V. A., Toxicologie clinic , Editura Albatros, Bucure ti, 1997; 81. Voicu, V. A., Mircioiu, C., Mecanismele farmacologice la interfe e membranare, Editura Academiei Romne, Bucure ti, 1994; 82. Wagner, J. G., Biopharmaceutics and Relevant Pharmacokinetics, Drug Intelligence Publications, Hamilton, 1971; 83. Z grean, L., Elemente de neurobiology, Editura Universitar Carol Davila ,Bucure ti, 1996; 84. xxxx Agenda Medical 2006-2007, Ed. Med., Buc., 2006 85. xxxx Agenda Medical 2005-Edi ia de buzunar, Ed. Med., Buc., 2005

51

Farmacologie general

86. xxxx British Pharmacopoeia, Commission Office: London, 2004 87. xxxx European Pharmacopoeia, 4th, Council of Europe, Strasbourg, 2001 88. xxxx European Pharmacopoeia, 5th, Council of Europe, Strasbourg, 2004 89. xxxx European Pharmacopoeia, 6th, Council of Europe, Strasbourg, 2007 90. xxxx Farmacopeea Romn , Edi ia a IX-a,Editura Medical Bucure ti 1976 91. xxxx Farmacopeea Romn , Edi ia a X-a, Editura Medical Bucure ti 1993 92. xxxx Memomed, Ed. Minesan, Bucure ti, 2006; 93. xxxx Memomed, Ed. Minesan, Bucure ti, 2007; 94. xxxx Nomenclatorul medicamentelor de uz uman 2007; 95. xxxx Revista terapeutic , farmacologie i toxicology clinic , nr. 3, vol. 7 2003 96. xxxx The United States Pharmacopoeea XXIII, (1995), Rockville 97. xxxx The United States Pharmacopoeea 30-NF 25(2006), Rockville 98. xxxx Legea nr. 95/2006 privind reforma n domeniul S n t ii, titlul XVII: Medicamentul, Monitorul Oficial partea I nr. 372/2006 99. xxxx Legea nr. 339/2005 privind regimul juridic al plantelor, substan elor i preparatelor stupefiante i psihotrope Monitorul Oficial partea I nr. 1095/2005 100. xxxx Hot rrea Guvernului Romniei nr. 1915/2006 pentru aprobarea normelor metodologice de aplicare a prevederilor Legii nr. 339/2005 privind regimul juridic al plantelor, substan elor i preparatelor stupefiante i psihotrope, Monitorul Oficial partea I nr. 18/2007.

52

Farmacologie general

......................................................................261

53