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Efectos Ambientales en la Microbiota Humana
iviendo en cada uno de nosotros en nuestra piel, mucosa y tracto gastrointestinal (GI) hay microorganismos cuyo nmero supera el de nuestras propias clulas y genes. Aunque algunos de estos microbios son patgenos, la mayora son inofensivos o benficos. La variedad de microorganismos del cuerpo, en general llamada microbiota, es similar a un rgano porque realiza funciones esenciales para nuestra supervivencia. Algunos microbios producen vitaminas y otros nutrientes esenciales. Muchos metabolizan comida que no podemos digerir por nuestra cuenta. stos tambin acaban con drogas y toxinas, y regulan muchos aspectos de la inmunidad innata o adquirida, protegiendo al husped de infecciones e inflamaciones crnicas, as como posibles enfermedades inmunolgicas. Y como con el corazn o los pulmones, cuando un agente ambiental altera la funcin de la microbiota, el resultado puede ser una enfermedad. La mayor parte de la investigacin sobre la microbiota-ambiente se ha centrado en el intestino, hogar para unos 100 trillones de microorganismos la inmensa mayora de

nuestro complemento de microbios. Cambios en las especies de microbios que residen en nuestros intestinos han sido asociados a una larga lista de patologas, desde alergias y enfermedades autoinmunes hasta obesidad y cncer. Algunas investigaciones sospechan que la microbiota podra jugar un rol en el espectro de desrdenes de autismo (ASD). Cada uno de nosotros lleva en su intestino miles de especies de bacterias junto con algunos pocos tipos de organismos. Aunque todos los humanos tienen una microbiota similar, dos personas no tienen exactamente la misma composicin de especies bacterianas en sus intestinos de hecho, el consorcio microbiano de cada individuo podra ser nico como una huella digital. Un estudio publicado el 22 de enero del 2009 en Nature inform que, aunque las especies bacterianas pueden variar entre la gente, las especies tienden a codificar la misma trayectoria metablica, dice la coautora Ruth Ley, profesora asistente de microbiologa en la Universidad Cornell. Usted ve la misma funcin gentica independientemente del tipo de bacteria presente, dice Ley.

Dibujo por Jane Hurd

(Opuesto) El intestino contiene miles de especies de bacterias, incluyendo: 1) 2) 3) 4) 5) Ruminococcus Bifidobacterium Peptostreptococcus Staphylococcus Lactobacillus 6) Acidaminococcus 7) Fusobacterium 8) Eubacterium 9) Clostridium 10) Coprococcus 11) Escherichia 12) Butyrivibrio 13) Bacteroides 14) Brachyspira

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Adems de influencias externas como el uso de antibiticos, la dieta y el estrs psicolgico han mostrado fuertes correlaciones con lo que vive adentro de nuestros cuerpos, y los investigadores estn recin empezando a entender cmo estos factores medioambientales pueden afectar nuestra salud. Avances recientes en las tecnologas de secuenciamiento genmico han empujado el campo adelante. Mientras los cientficos de antao podan estudiar slo los microorganismos que son fcilmente cultivados en un laboratorio lo cual descarta

que aquellos nacidos a travs de la vagina mientras que los infantes nacidos vaginalmente son invadidos primero por bacterias fecales y vaginales provenientes de la madre, los que nacen por cesrea estn expuestos inicialmente a las bacterias procedentes del ambiente del hospital y asistentes mdicos. La investigacin de Giacomo Biasucci et al., en el volumen de septiembre de 2008 del Journal of Nutrition demostr que despus de la cesrea la microbiota del intestino se caracterizaba por la ausencia de especies de Bifidobacteria,

investigacin publicada por Chana Palmer et al., en la edicin del 26 de junio de 2007 de PLoS Biology mostr que, al ao de edad, los infantes comenzaron a converger hacia un perfil de microbiota que luca ms como un tracto GI adulto, particularmente cuando empezaban a ingerir comida slida. Una vez que est completamente desarrollada en la adultez, la microbiota intestinal permanece estable por meses o aos. Mucho de lo que sabemos sobre la influencia de los microbios en nuestra bio-

a microbiota es similar a un rgano que realiza funciones esenciales para nuestra

supervivencia. Y as como con los pulmones y el corazn, cuando un agente ambiental altera la funcin de la microbiota, el resultado puede ser enfermedad.

Las especies de Bacteroides son una de las bacterias ms comunes en el intestino del humano. Son parte de muchas actividades metablicas importantes, incluyendo fermentacin de carbohidratos, utilizacin de sustancias nitrogenadas, y biotransformacin de cidos biliares y otros esteroides. Pero los Bacteroides pueden causar muchos tipos de infecciones y abscesos en el tracto GI y otras partes del cuerpo.

la mayora de los microbios anaerobios del intestino ellos ahora pueden ordenar la coleccin entera de ADN en una muestra microbiana e identificar las especies constituyentes. Esta aproximacin, denominada metagenmica, ha sido fundamental para muchos avances recientes en la comprensin de la relacin entre nuestra microbiota y nuestra salud.

Nuestros Socios Microbianos

El tracto GI de los nios es colonizado con microorganismos en un proceso complejo que comienza durante el nacimiento y se cree que depende, por una parte, de la gentica del husped y, por otra, de los microbios que pasan a estar en el entorno del nio. Los bebs nacidos va cesrea muestran perfiles diferentes de microbios

las cuales se piensa son importantes en el desarrollo postnatal del sistema inmune, mientras que los neonatos nacidos vaginalmente mostraron predominio de estas especies. En general, los nios nacidos por cesrea tambin tienden a tener acceso retrasado a la leche materna, lo cual tiene una fuerte influencia en la microbiota intestinal. [Para ms informacin vea Contaminantes en la Leche Humana: Midiendo los Riesgos contra los Beneficios del Amamantamiento, EHP 116:A426A434 (2008)]. Durante el primer ao de vida, el modelamiento de la microbiota intestinal de los nios puede variar ampliamente y est basado principalmente en tipos de bacterias presentes en el cuerpo de sus madres as como en el ambiente inmediato. Una

loga ha provenido de estudiar roedores libres de grmenes, los cuales han nacido en entornos esterilizados. Porque estos animales no tienen microbiota, los investigadores pueden deducir cules aspectos de la biologa y fisiologa de los mamferos dependen de estos simbiontes. Entonces ellos tambin pueden inocular los animales libres de grmenes con varias bacterias para ver cmo la colonizacin los afecta (el animal resultante es referido como gnotobiotic). Tales estudios han mostrado que la microbiota intestinal es esencial para el normal desarrollo y funcin del tracto GI y del sistema inmune. El trabajo en las pasadas una o dos dcadas relaciona muy estrechamente la microbiota intestinal con muchos parmetros de la biologa del husped tanto en

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Perfiles Temporales de los Microbios Intestinales ms Abundantes Medidos en 14 Infantes

A pesar de la gran variedad en la conformacin bacteriana, la microbiota de un grupo de 14 infantes comenz a confluir en un perfil comn hacia el final del primer ao de vida. En el grupo representado arriba, los infantes 1, 2, 11, 13 y 14 nacieron por cesrea. Los nios 1, 4, 6, 8, 10 y 12 recibieron antibiticos antes de los 6 meses de edad. Los infantes 3, 5, 6, 10, 11, 13, y 14 fueron alimentados con leche de frmula por lo menos una parte del tiempo. Los nios 13 y 14 fueron gemelos.
Fuente: Palmer C, et al. 2007. Development of the human infant intestinal microbiota. PLoS Biol 5(7):e177; doi:10.1371/journal.pbio.0050177

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salud como en enfermedad, dice Justin Sonnenburg, profesor asistente de microbiologa e inmunologa en la Universidad de Stanford. Sin embargo, en la mayora de los casos la conexin microbiota-enfermedad permanece como una simple correlacin; no es claro an si los cambios microbianos causan enfermedad o si son simplemente un reflejo de un estado de enfermedad. Adems, cmo o por qu nuestro balance de microorganismos a veces cambia en una direccin no saludable una condicin conocida como dysbiosis es frecuentemente no comprendido. Segn el reporte de Mohamed Othman y colegas en el volumen de enero

peso resultado de la mala absorcin de micronutrientes.

La Hiptesis de la Higiene
En las dcadas pasadas, el aumento de la incidencia de varias enfermedades alrgicas y autoinmunes en pases desarrollados ha llevado a la as llamada hiptesis de la higiene. La idea es que infantes desarrollados necesitan exposicin a microorganismos tanto patgenos como comensales para que su sistema inmune se desarrolle y funcione correctamente. De acuerdo con la hiptesis de la higiene, en los pases que tienen altos niveles de sta (reflejado por el uso de refrigeracin, pasteurizacin, tratamiento del agua y de la

bre de 2008 en el Journal of Asthma, descubri que concentraciones mayores de bacteria anaerbica en las heces de nios de 3 semanas de edad correlacion con la probabilidad de tener obstruccin bronquial en el primer ao de vida un sntoma que puede ser asociado con asma u otros problemas al pulmn ms tarde en la vida aunque la bacteria Clostridium parece ser protectora. La dysbiosis ha sido vista tambin en la enfermedad inflamatoria intestinal (IBD), un grupo de desrdenes intestinales que incluyen colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn. Algunos tipos bacterianos especialmente de las especies Bacteroides y Clostridi pueden producir enterotoxinas

anto estudios en humanos como en animales han demostrado que incluso un tratamiento con

antibiticos de slo una vez puede generar cambios prolongados en las poblaciones microbianas. Las consecuencias para la salud de estos cambios prolongados todava son fundamentalmente desconocidas.

Clostridium difficile es a veces adquirida en hospitales por pacientes bajo tratamiento antibitico. Los antibiticos alteran la flora normal de los intestinos, los que permite la colonizacin de C. difficile. Una vez lograda la colonizacin, la bacteria libera endotoxinas que pueden causar colitis y diarrea grave.

de 2008 de Current Opinion in Gastroenterology, muchos problemas relacionados con dysbiosis podran ser manifestaciones de una condicin llamada sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado (SIBO). La mayora de los microbios intestinales se supone que estn en el colon, con una reducida cantidad en el intestino delgado. En el tiempo, con cambios en la anatoma intestinal, movilidad y secrecin de cido gstrico, los microbios podran migrar desde el colon al intestino delgado, resultando el SIBO. Esta condicin es ms comn en gente mayor, aunque los reportes de prevalencia varan mucho. Los sntomas del SIBO incluyen diarrea, dolor abdominal y prdida de

comida para inhibir el crecimiento bacteriano), los nios no son expuestos a suficientes de estos microbios. Estamos caminando con la microbiota menoscabada, dice Sonnenburg. Varios estudios han reportado una fuerte correlacin entre el desarrollo anormal de la composicin bacteriana y alergias y asma. Infantes con eczema alrgico tienen menos diversidad microbiana en sus intestinos, as como menos especies de Bifidobacteria, comparados con nios sanos, segn un estudio por Mei Wang et al., publicado en enero de 2008, en el Journal of Allergy and Clinical Immunology. Un estudio prospectivo realizado por Stijn L. Verhulst y colegas, publicado en noviem-

o poseer propiedades destructoras de protenas que aumentan la permeabilidad de la mucosa y el ingreso de bacterias. En el volumen de enero de 2004 de Gut, Cyrus Tamboli y colegas escribieron que estos tipos de bacterias pueden colonizar la mucosa intestinal y atravesar la barrera epitelial, donde interactan con los macrfagos residentes y desencadenan la sntesis de citoquinas proinflamatorias por clulas epiteliales infectadas y macrfagos. En otros casos, pacientes con IBD parecen tener una respuesta anormal proinflamatoria inmune a la bacteria comensal normal, como inform H. Matsuda et al., en enero de 2000 en el Journal of Gastroenterology and Hepatology.

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El uso de antibiticos de amplio espectro tambin podra estar perturbando el desarrollo de la microbiota entre la gente que vive en pases desarrollados. Los estudios de personas y animales han mostrado que hasta un tratamiento de solo una vez con antibitico puede llevar a disminuciones en las bacterias usualmente consideradas beneficiosas, tales como Bifidobacteria y Lactobacillo, as como el aumento en patgenos potenciales tales como Clostridium difficile y la levadura Cndida albicans. En breve, tales cambios en la microbiota pueden causar infecciones por levaduras y sntomas GI incluyendo hinchazn, dolor abdominal y diarrea, pero trabajos recientes sugieren que las 2007 de The ISME [Sociedad Internacional para Ecologa Microbiana] Journal encontr que los niveles de algunos tipos de bacteria intestinal permanecen alteradas hasta 2 aos despus de un tratamiento de 7 das de clindamicina, la droga de eleccin para tratar infecciones causadas por bacteroides. Es posible que estos cambios a largo plazo no tengan ni una consecuencia de salud, dice Janet Jansson, una cientfico en la Divisin para las Ciencias de la Tierra en Laboratorio Nacional de Lawrence Berkeley y autor principal del estudio del ISME Journal. Tal vez pierdes algunas especies o tipos, pero recuperamos nuevas especies o tipos que se hacen cargo de sus funciones, revise Environmental Health Perspectives, volumen 117, nmero 5, junio 2009]. Quizs el clsico ejemplo de cmo la higiene ha alterado la microbiota sera el del Helicobacter pylori. En 1980, unos investigadores aislaron el microbio conocido en ese entonces como Campylobacter pylori, aunque ahora se cree que el microbio ha estado en el intestino humano por milenios. Hoy en da, de todos modos, el aumento del saneamiento, higiene y uso de antibiticos ha diezmado la poblacin de este microbio una vez ubicuo en el intestino. En pases desarrollados, escribi Martin J. Blaser en el volumen de octubre de 2006 de EMBO [Organizacin Europea de Biologa Molecular] Reports nuevas

l trabajo realizado en la pasada dcada o en las dos anteriores relaciona a la microbiota

intestinal con muchos parmetros de la biologa del husped tanto en salud como en enfermedad. En la mayora de los casos, sin embargo, la conexin microbiota-enfermedad se mantiene como una simple correlacin; no est claro todava si los cambios microbianos efectivamente causan enfermedad o si simplemente reflejan un estado de enfermedad.

Helicobacter pylori es la causa principal de la gastritis superficial crnica y est asociada con las lceras gstricas y duodenales, adems est asociada con un riesgo reducido de adenocarcinoma en el esfago inferior. Vive en la interfase entre la superficie de clulas gstricas epiteliales.

consecuencias podran ser ms duraderas y graves. Un estudio por Les Dethlefsen et al., publicado el 18 de noviembre de 2008 en PLoS Biology, indic que la mayor parte de los tipos de bacteria intestinal regresaba a sus niveles de pretratamiento en 4 semanas despus del trmino de una terapia de 5 das de ciprofloxacino, un antibitico de amplio espectro muy usado. Pero unos pocos tipos de bacteria no lograron recuperarse incluso 6 meses despus. Un estudio publicado en el volumen de mayo de

dice ella. No sabemos si importa o no. Sin embargo, los estudios de Jansson tambin revelaron un dramtico y persistente aumento en los niveles de genes especficos de resistencia en Bacteroides despus del uso de clindamicina. En las personas que examinaron, los genes para la resistencia aparecieron en niveles insignificantes, pero luego subieron exponencialmente y se quedaron en ese nivel por dos aos, dice Jansson. Esos genes realmente persisten. [Para ms informacin sobre genes para la resistencia a los antibiticos,

generaciones estn creciendo sin nuestro antiguo compaero, H. pylori, para orquestar sus hormonas gstricas. Aunque ha sido demostrado que el H. pylori contribuye al desarrollo del adenocarcinoma y lymphoma gstricos, as como al de las lceras, una investigacin reciente ha revelado otra cara de este microbio: en la publicacin del 3 de marzo de 2004 del Journal of the National Cancer Institute, Weimin Ye y colegas confirmaron que H. pylori estaba asociado con una significativa reduccin del riesgo de adenocarcinoma en

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el esfago inferior. Ahora tambin se cree que H. pylori modula funciones inmunolgicas, endocrinas y psicolgicas en el estmago. En el volumen de enero de 2007 de Seminars in Radiation Oncology, Rebecca S. Holmes y Thomas L. Vaughnan escribieron: La incidencia de infeccin por [H. pylori] ha estado en disminucin en los Estados Unidos y otros pases desarrollados, lo que puede contribuir al aumento de la incidencia de adenocarcinoma del esfago. Puesto que otros factores adems de las condiciones sanitarias pueden confundir los estudios epidemiolgicos, los investigadores han optado tambin por modelos

que no desarrollaban esta enfermedad. Adems, el tratamiento con antibiticos disminuy la incidencia y retras el inicio de la diabetes, mientras que una combinacin de tratamiento con antibiticos y una dieta especial impidi totalmente la enfermedad en estas ratas predispuestas a la diabetes.

Dieta y Obesidad
Muchas de las especies de microbios del intestino metabolizan comida y extraen caloras, y algunos microbios son ms eficientes en esto que otros. Debido a que los individuos poseen consorcios de bacterias ligeramente distintos, es ms probable que

Bacteriodetes. En la edicin del 21/28 diciembre de 2006 de Nature, Ley present la misma informacin en voluntarios humanos obesos y delgados. Ella tambin descubri que la microbiota de gente obesa que perdi peso a travs de una dieta de bajas caloras cambiaba para verse ms parecida a la de la gente ms delgada. Es difcil decir qu ocurri primero en algunos de estos estudios obesidad o la microbiota alterada. En otro estudio del mismo laboratorio de la Universidad de Washington, tambin publicado en la edicin 21/28 diciembre de 2006 de Nature, ratones libres de grmenes fueron colonizados con la microbiota de ratones obesos o

as diferencias entre las microbiotas de cada persona no slo van a influenciar sus

riesgos de salud sino que tambin la forma en que responden a intervenciones mdicas y de estilo de vida. Al ser capaz de secuenciar miles de microbios rpida y fcilmente probablemente abrir la puerta a considerar la microbiota individual en el desarrollo de medicina personalizada.

Lactobacillus acidophilus se encuentra naturalmente en el intestino, la boca y la vagina. Tambin es el probitico ms comnmente usado. Esta bacteria produce lactosa, y los suplementos de L. acidophilus son frecuentemente dados a individuos intolerantes a la lactosa.

animales para buscar conexiones entre la microbiota y varias enfermedades. En el caso de desrdenes autoinmunes, Li Wen et al., inform en el volumen del 23 de octubre de 2008 de Nature que ratas privadas de microbiota desarrollaban ms rpidamente y con mayor gravedad la enfermedades en un modelo de ratas con diabetes tipo I. Un reporte anterior de S. Brugman et al., en el volumen de septiembre de 2006 de Diabetologa us el modelo de ratn con diabetes tipo I. Los autores observaron que los ratones que eventualmente desarrollaban la enfermedad posean una menor cantidad de bacteria bacteroides que las ratas

algunos microbios en las personas cosechen ms caloras, haciendo quizs que este grupo genere de forma ms probable sobrepeso. En la edicin del 2 de agosto de 2005 de Proceedings of the National Academy of Sciences, Ley y otros investigadores dirigidos por Jeffrey Gordon, director del Centro para las Ciencias de Genoma de la Universidad de Washington, descubri que la microbiota del intestino de ratones genticamente obesos contena un alto porcentaje de bacteria proveniente del phylum Firmicutes mientras que aquellos delgados tenan ms bacteria proveniente del phylum

ratones delgados. Los ratones que recibieron la microbiota obesa ganaron un porcentaje ms alto de grasa que los ratones que recibieron la microbiota delgada (47,0% versus 0,86%), sugiriendo que el cambio de la microbiota puede contribuir al inicio de la obesidad. Los investigadores tambin descubrieron que la microbiota obesa, que contena ms genes involucrados en la destruccin de azcares, pareca cosechar ms energa desde la misma dieta que la microbiota delgada. Los experimentos de trasplante proporcionaron evidencia funcional de que esta diferencia puede ser biolgicamente relevante.

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Junto con la observacin de que diferentes microbios y combinaciones microbianas pueden influir en el peso corporal de maneras diferentes, otros efectos estn siendo definidos con respecto a los cambios en el metabolismo humano. Por ejemplo, las dysbiosis han sido identificadas como factores inflamatorios que estimulan la resistencia a la insulina y la ganancia de peso, como indic Yolanda Sanz et al. en una investigacin publicada en lnea el 3 de diciembre de 2008 en Interdisciplinary Perspectives on Infectious Diseases. Incluso cuando no estn relacionadas con la obesidad, las diferencias en la dieta parecen inf luir nuestra microbiota, aunque cmo exactamente ello ocurre sigue siendo un tanto misterioso, dice Nita Salzman, profesor asistente de pediatra en el Colegio Mdico de Wisconsin. Nios amamantados tienden a tener ms Bifidobacteria y Lactobacillo en sus intestinos que aquellos que son alimentados artificialmente. En un estudio publicado por Johan Dicksved et al., en la edicin de abril 2007 de Applied and Environmental Microbiology, nios criados de acuerdo al estilo de vida antroposfico recomendado por el filsofo Rudolf Steiner con restriccin de antibiticos y mucha comida fermentada rica en bacterias mostr una diversidad microbiana mayor que la de nios de granjas, cuyas dietas incluan ms productos animales producidos en el campo. La dieta definitivamente puede impactar la composicin [microbiana], dice Ley. Tambin es probable que los preservantes y otros qumicos en nuestra comida, as como antibiticos y qumicos con los que alimentamos nuestro ganado, influencien nuestra microbiota, dice Salzman. Probablemente todas estas cosas tienen un impacto en nuestra colonizacin, dice ella. Pero an no se sabe exactamente qu significan estos cambios para la salud. van el intestino y transmiten seales desde ste hasta el sistema nervioso. La microbiota tambin produce metabolitos que son absorbidos por el torrente sanguneo, y algunos de stos son capaces de cruzar la barrera hmato-enceflica. Pero otros estudios han fallado en encontrar evidencia de cualquier conexin entre la microbiota y problemas neurolgicos, y los detalles de mecanismos potenciales siguen siendo escasos. Hay una buena base terica para esperar impacto de la microbiota en nuestro sistema nervioso y, potencialmente, en la cognicin, dice Sonnenburg. Pero estamos en las primeras etapas de [estudio]. El estrs psicolgico parece reducir el nmero de las especies de Lactobacillo en el intestino humano y simultneamente aumenta el crecimiento de patgenos tales como especies de Escherichia coli y Pseudomonas, como inform Femke Lutgendorff et al., en la edicin de junio 2008 de Current Molecular Medicine. En un estudio en animales publicado por Siobhain M. OMahoney y colegas en la edicin de febrero 2009 de Biological Psychiatry, cras de ratones fueron estresadas separndolas de sus madres tres horas diarias entre los das 2-12 despus del nacimiento (las cras recibieron leche materna de todos modos). Comparados con controles, las cras estresadas mostraron marcadas alteraciones de la microbiota en las deposiciones. Descubrimientos similares han sido presentados en infantes de monos rhesus separados de sus madres y en ratas adultas expuestas a estrs psicolgico crnico. Las ramificaciones de enfermedad provocadas por cambios inducidos por estrs no son claras todava, pero la literatura cientfica contiene algunas posibilidades intrigantes. Ha sido informado que el estrs psicolgico agrava tanto al IBD y otros desrdenes intestinales, como al sndrome de intestino grueso irritable (IBS), el cual est caracterizado por una variedad de sntomas intestinales tales como dolor abdominal, hinchazn y estreimiento. Mltiples estudios incluyendo el trabajo por Anna Kassinen et al., en la edicin de julio de 2007 de Gastroenterology y por Mazen Issa y otros en la edicin de octubre de 2008 de Inflammatory Bowel Diseases han identificado tambin una microbiota intestinal anormal en la gente con estos desrdenes. Aun ms, como Sunny Singh et al., sealaron en una revisin publicada el 31 de marzo de 2009 antes de la impresin en el American Journal of Gastroenterology, que los estudios sobre la conexin entre estrs/desrdenes del intestino grueso estn limitados por la naturaleza subjetiva de la documentacin del estrs psicolgico. Otra investigacin ha sugerido que los ASD podran estar relacionados a una microbiota alterada. Helena Parracho y colegas informaron en la edicin de octubre de 2005 del Journal of Medical Microbiology que un 91,4% de 58 nios autistas estudiados tenan un desorden GI, comparado con un 25% encontrado en hermanos de nios con ASD y ninguno en un grupo de nios sanos. La biota fecal de nios con ASD contena consistentemente especies de Clostridium diferentes que aquellas en nios sanos, adems de un incremento global estadsticamente significativo de especies de Clostridium. Los hermanos de los nios con ASD exhibieron niveles intermedios de especies de Clostridium, sugiriendo que los factores ambientales y genticos podran afectar la poblacin intestinal de estas especies. Los investigadores sealan que las especies de Clostridium producen no slo enterotoxinas que derivan en problemas GI sino tambin neurotoxinas, las cuales pueden generar, sugieren ellos, los signos caractersticos de ASD. En otra potencial conexin intestinoASD, se ha demostrado que el uso de antibiticos en ratas altera la microbiota intestinal del animal hasta el punto de casi inhibir completamente la excrecin de mercurio. Dado que la toxicidad del mercurio es el sospechoso principal detrs de ASD, algunos investigadores formularon una hiptesis que dice que el alto uso de antibiticos podra asimismo inhibir la habilidad de los nios de excretar el metal, aumentando as el riesgo de estos desrdenes. Especficamente, escribi James B. Adams y colegas en el volumen 70, edicin 12 (2007) del Journal of Toxicology and Environmental Health, Part A, los antibiticos va oral reducirn la cantidad de la flora intestinal normal (que demetila al metilmercurio) y podra aumentar la cantidad de levaduras y de E. coli (que metila al mercurio inorgnico), resultando tanto en una absorcin mayor y una excrecin menor de mercurio.

La Conexin CerebroIntestino
Cierta investigacin sugiere que la microbiota puede estar implicada tambin en problemas neurolgicos. Hay mltiples interfaces donde la microbiota podra impactar nuestro sistema nervioso, dice Sonnenburg. Las neuronas entricas iner-

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En tanto las conexiones entre la microbiota y la enfermedad van siendo reveladas, muchos investigadores estn esperanzados en que ser posible descubrir novedosos tratamientos para estas condiciones, apuntando a nuestras bacterias. Hay intentos crecientes de tratar las enfermedades asociadas a la microbiota con probiticos y prebiticos. Las comidas probiticas y los suplementos dietticos introducen microorganismos vivos que se quedan a residir en los intestinos y que se piensa son beneficiosos para la salud. Usualmente contienen especies de Lactobacillo o Bfidobacteria, aunque algunas incluyen especies de Streptococo no patgenas, E. coli y parsitos nemtodos. Los prebiticos son hechos con ingredientes tales como la insulina, oligosacridos, lactulosa y almidn resistente, de los cuales generalmente se cree fomentan el crecimiento de Lactobacillo y Bifidobacteria, aunque tambin podran estimular otras especies bacterianas, incluyendo las menos deseables especies de Clostridium, como apunt Yanbo Wang en una revisin publicada en la edicin de enero 2009 de Food Research International. Entre las mejores evidencias que apoyan a los probiticos est su capacidad para mejorar la diarrea viral en los nios, dice Sonnenburg. Eso es bastante slido y creo que ampliamente aceptado, dice. La investigacin tambin est convenciendo de que, despus de un tratamiento con antibiticos, los probiticos pueden ayudar a que la microbiota vuelva rpidamente a una composicin normal reduciendo adems las evacuaciones intestinales tipo diarrea, como fue demostrado por Catherina J.M. Koning et al., en el American Journal of Gastroenterology de enero 2008. Muchos estudios han entregado evidencia de la eficacia de los probiticos en condiciones como el desarrollo de alergia, colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn. En ratones, el Lactobacillo ha demostrado efectos antidiabticos y antitumorales. En su revisin publicada en Interdisciplinary Perspectives on Infectious Diseases, Sanz y colegas describieron evidencia preliminar de que los probiticos y prebiticos con propiedades antiinflamatorias podran ser

Descubriendo Tratamientos

efectivas contra la obesidad, diabetes y desrdenes relacionados. Por ejemplo, la administracin de un probitico ejerci un efecto preventivo contra la diabetes tipo 1 en un modelo de ratones diabticos no obesos va mecanismos inmunomoduladores, como se inform en la edicin de agosto 2005 de Diabetologa. Pero los descubrimientos de las investigaciones en lo que respecta a la eficacia de los probiticos no son siempre consistentes, dice Sonnemburg. Hay algunos estudios muy sugerentes donde vemos un impacto de los probiticos, pero hay tambin tantos o ms donde no hay impacto, dice. Una revisin por Darren M. Brenner y colegas en la edicin de abril de 2009 de American Journal of Gastroenterology determin que una raza en particular de Bifidobacterium infantis era el nico probitico que en 16 estudios aleatorios controlados mostr consistentemente evidencia de mejora de los sntomas de IBS. Sin embargo, dijeron los autores, la mayora de las pruebas o no utilizaron un diseo de estudio apropiado o no reportaron adecuadamente los efectos adversos, por lo que era imposible evaluar la eficacia de otros probiticos. Brenner y colegas plantearon que estudios futuros sobre probiticos deberan usar un criterio de diagnstico estandarizado para permitir una evaluacin apropiada de la eficacia probitica. Estamos prcticamente en la infancia de este campo, dice Ley. Hay mucho que no entendemos. De todos modos, el tratamiento las enfermedades con probiticos o prebiticos es una de las fronteras ms prometedoras en la investigacin microbitica, dice Mlanie Gareau, estudiante posdoctoral en el Hospital para Nios Enfermos en Toronto. Su trabajo, publicado en la edicin de noviembre 2007 de Gut, ha demostrado que tratar anomalas en el intestino producidas por estrs con probiticos de Lactobacillo no slo reestableci el funcionamiento normal del intestino y el comportamiento bacterial sino tambin disminuy los niveles de hormonas de estrs. El rol de los probiticos en la mantencin de la microbiota del colon es definitivamente un aspecto interesante de este excitante y rpidamente creciente campo, dice ella.

Explorando el Metagenoma

Otros aspectos prometedores de la investigacin microbitica incluyen avances en las tecnologas de secuenciacin que permiten estudiar a enormes nmeros de seres humanos y sus microbios, dice Ley. Estudios globales sobre la microbiota humana, por ejemplo, podran empezar a analizar cmo la geografa, historia, dieta y cultura contribuyen a determinar la estructura y funcin microbitica. Estudios de asociacin del genoma completo tambin estn apareciendo para examinar cmo las variaciones en el genoma humano predicen la composicin de la microbiota. Para estudiar estos problemas de forma confiable, Ley dice que los investigadores necesitan tipificar la microbiota de un vasto nmero de personas. Para proporcionar un fundamento para responder algunas de estas preguntas, los Institutos Nacionales de Salud lanzaron el Proyecto de Microbioma Humano a finales del 2007. El proyecto distribuir una suma estimada de $115 millones en cinco aos para determinar qu partes de la microbiota son similares en todos los humanos y cules son diferentes y cmo esas diferencias se podran relacionar con las enfermedades. La Comisin Europea est financiando un esfuerzo similar llamado Metagenmica del Tracto Intestinal Humano, y en octubre de 2008 cientficos de todo el mundo formaron el Consorcio Internacional del Microbioma Humano para compartir datos del metagenoma humano incluyendo los genomas de todos nuestros microorganismos comensales entre investigadores de todo el globo. Ser capaz de secuenciar miles de microbios de forma rpida y fcil probablemente abrir otro campo, segn Sonnenburg: la consideracin de la microbiota de un individuo en el desarrollo de una medicina personalizada. Las diferencias entre las microbiotas de cada persona influirn no slo en los riesgos para su salud sino tambin en cmo responden a intervenciones incluyendo el tratamiento probitico y cambios dietticos, dice. Deberamos pensar que las diferencias en nuestra microbiota son anlogas a las diferencias genticas que hacen nuestras reacciones distintas, dice l. Simplemente conocer los componentes de nuestra microbiota no ser suficiente

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para alcanzar la meta, segn Salzman. Incluso cuando podamos determinar la microbiota completa a nivel de especies y cada gen del metagenoma, es todava difcil decir cul de esas cosas es en realidad importante para determinar la salud o enfermedad, dice. Por tanto, los esfuerzos para proporcionar tal entendimiento se estn enfocando ahora no en las secuencias del genoma de las bacterias residentes sino en las protenas que producen. En la edicin de febrero 2009 del ISME Journal, el grupo de Jansson public un anlisis del proteoma bacteriano humano las miles de protenas bacterianas que se expresan en nuestros cuerpos. El proteoma [te dice] lo que en realidad est pasando en el intestino, indica. Ella y sus colegas descubrieron que las protenas involucradas en el metabolismo de carbohidratos y en la utilizacin de alimentos estaban altamente expresadas, mientras que otras protenas, tales como las involucradas en la motricidad, estaban casi ausentes. Ahora estn trabajando en el anlisis del proteoma microbiano en personas con la enfermedad de Crohn. Otra forma de analizar funciones microbianas relevantes es examinar los metabolitos producidos por las bacterias, lo que revela no slo lo que las bacterias estn expresando sino tambin lo que en realidad est absorbiendo el cuerpo, dice Salzman. Un estudio realizado por William R. Wikoff et al., publicado en Proceedings of the National Academy of Sciences el 10 de marzo de 2009, muestra que muchos aspectos del metabolismo mamfero dependen de la microbiota. En ausencia de la microbiota, los metabolitos encontrados en la sangre de ratones estaban considerablemente cambiados, sugiriendo que la habilidad de un animal para metabolizar drogas y, por extensin, muchos otros qumicos probablemente depende en parte en su comunidad de microbios. Combinando inventarios genmicos de las especies microbiales que viven dentro de nosotros con anlisis funcionales de las protenas que expresan y los metabolitos que absorbemos avanzar este campo significativamente en trminos de comprensin de lo que ocurre y cmo se relaciona con la enfermedad, dice Salzman. Los avances tecnolgicos han empujado profundamente el campo, pero todava pienso que estamos probablemente slo en el comienzo. Melissa Lee Phillips

Artculo original en Environmental Health Perspectives VOLUMEN 117 | NMERO 5 | Mayo 2009 | pgs A198-A205

Ciencia & Trabajo | AO 11 | NMERO 33 | JULIO / SEPTIEMBRE 2009 | www.cienciaytrabajo.cl | A52/A61

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