MEDICATIA INOTROP POZITIVA

= medicatia care stimuleaza contractilitatea

Ca punct final comun al tuturor medicamentelor care cresc

contractilitatea miocardului este cresterea concentratiei de
Ca pt cuplarea actinei cu miozina.

- Digitalice (tonicardiace, glicozizi cardiaci) – inhiba pompa

Na-K ATP-aza
- Inhibitorii fosfodiesterazei – amrinona, milrinona (PDE
degradeaza cAMP inapoi la AMP; prin inhibarea PDE cresc
cAMP => creste Ca intracelular)
- Simpatomimetice (adrenergice si dopaminergice) :
dobutamina, adrenalina, dopamina, dopexamina; actioneaza
prin stimularea receptorilor beta1 (sunt receptori cuplati cu
proteina Gs) => stimuleaza adenilat ciclaza => creste cAMP
si in final creste cantitatea de Ca
- Sensibilizatori la Ca (levosimendan)

DIGITALICE (TONICARDIACE, GLICOZIZI CARDIACI)

DIGOXIN – digitalis lanata
DIGITOXINA – digitalis purpureea
STROFANTINA – stronfantus gratus
BETA-METIL-DIGOXIN <= semisinteza
- Au constituit pt multe decenii cel mai important tratament in IC cronica

Farmacocinetica

Digoxina – singurul tonicardiac disponibil in USA

- Se administreaza oral si inj; de evitat in IR
- T ½ 1,5 zile MARE;
Digitoxina – rar utilizata in prezent
- Doar oral
- Doza de atac 0,3mg/zi
- Doza de intretinere – 0,1 mg/zi
- De evitat in IH
- Timp ½ 6-7 zile MARE
Diferentele dintre cele 2 sunt date de o grupare OH in plus pe care o are digoxina. Din acest
motiv, digitoxina este mai liposolubila => are nevoie de metabolizare mai extinsa la nivel
hepatic, se va elimina predominant sub forma metabolizata => dozele se reduc in insuficienta

1
 hepatica. Digoxina se elimina in proportie mai mare nemetabolizata, se elimina direct renal =>
ajustam dozele in insuficienta renala.
Ptc au T1/2 mare si volum de distributie f mare se administreaza cu doza de atac si doza de
intretinere ptc altfel echilibrul s-ar obtine dupa 4-5 ori T1/2.

Farmacocinetica digoxina
- 2/3 excretie renala, nemodificata- eliminarea este proportionala cu Clearance-ul la creatinina si
de aceea in IR dozele se ajusteaza si exista tabele numite nomograme care orienteaza in ceea
ce priveste reducerea dozelor proportional cu clearance-ul la creatinina/afectarea functiei renale
- T1/2 36-40 ore

Mecanism digitala
Inhiba Na-K ATP-aza – IN MOD
NORMAL scoate 3 Na si baga 2
K; prin blocarea acestei ATP-aze
de catre digoxina va creste
intracelular Na. Pe de alta parte
exista la nivelul membranei si un
mecanism de schimb Na cu Ca =
NCX de la Na, Ca si
X=exchanger.
 Cresterea disponibillului de
Na intracelular (care intra la
schimb prin acest
mecanism) va duce la
cresterea Ca la nivel intracelular
 Acest Ca intracelular ulterior va stimula si eliberarea Ca din RE (din depozite), disponibil pt
mecanismul contractil

Inhibare NA/K ATP-aza

Efecte directe :
- Creste Na intracelular
- Schimb Na- Ca
- Creste Ca intracelular
- Eliberare Ca din RE : => creste cuplare actina-miozina si creste forta contractila
Efecte indirecte : creste tonusul vagal => digitala va avea si efecte de tip parasimpatomimetic

EFECTELE DIGITALICELOR :
• Cardiace
• Extracardiace
– Digestive: Greaţă, vărsături, anorexie, diaree, (sunt primele care apar in caz de toxicitate)
– SNC: Modificări ale percepţiei culorilor, dezorientare, halucinatii (mai frecvent la varstnici)
– Rar, ginecomastie

2
EFECTELE CARDIACE

INOTROP = CONTRACTILITATE
CRONOTROP = AUTOMATISM NSA – proprietatea inimii de a genera impulsuri; asocierea cu
functia de ceas, de a genera bataile
DROMOTROP = CONDUCERE
BATMOTROP = BATAILE ECTOPICE – stimularea automatismului ectopic = generarea de
batai din locuri in care nu ar tb sa apara;

Stimulare tesut muscular, inhibare tesut de conducere

Inotrop pozitiv
 creste forta si viteza de contractie a miocardului normal si insuficient
 mai evident efectul asupra miocardului ventricular şi în insuficienţa cardiacă
 Efectul este dependent de doză, dar condiţionat de existenţa unei rezerve contractile

Cronotrop negativ
 scăderea frecvenţei de descărcare din nodul sinusal. Este rezultatul :
 Stimularea directă a centrilor vagali
 Activare baroreceptori din sinus carotidian si crosa aortei
 efect bradicardizant – ptc are efect de tip psmimetic
**o parte din efectul cronotrop negativ este inlaturat prin administrarea de atropina

Dromotrop negativ
 Incetinirea vitezei de conducere atrio-ventriculara
 Prin stimulare vagală – partial antagonizat de atropina

3
  Prin efect direct asupra NAV
 Util în fibrilaţia atrială cu ritm rapid şi în flutterul atrial
 Prin stimularea functiei vagale, prin incetinirea vitezei de conducere activeaza functia de
frana a NAV, deci reduce frecventa ventriculara. Sigur ca asta poate fi si cauza de reactii
adverse, prin incetinirea marcata a conducerii : poate duce la apariţia blocului atrio-ventricular
(BAV)

Batmotrop pozitiv
 Acumularea de Ca intracelular, acumularea favorizeaza inotropismul; daca se aucmuleaza
prea mult poate favoriza automatismul ectopic
 Manifestat in efect proaritmic :
extrasistole atriale sau ventriculare
bigeminism ventricular
tahicardie ventriculară, fibrilaţie ventriculară
**digitala poate fi cauza de aritmii. Caracteristice sunt aritmii atriale sau ventriculare, asa
numitul bigeminism (se num asa ptc apar cate doua extrasistole una dupa alta) si care la nivel
toxic si mai mare, poate duce la tahicardie ventriculara si pana la fibrilatie ventriculara.

EFECTE EKG
 scaderea frecventei cardiace (este rezultatul efectelor dromotrop si cronotrop negativ)
 cresterea intervalului PR (PR are legatura cu conducerea AV – ef dromotrop)
 scaderea intervalului QT (urmarea cresterii vitezei de contractie-> efectului inotrop)
 Subdenivelare ST, uneori cu concavitatea in sus
 Aplatizarea sau inversarea undei T
Se spune ca digitala induce modificari pe EKG care
seamana cu mustata lui Dali. Deprimarea segmentului
ST si inversarea undei T e asemanata cu mustata lui
Dali. Se diferentiaza ceea ce se numeste modificare
terapeutica de semnele toxicitatii pe EKG, adica ale unei
doze prea mari de digoxina, care incep cu inversarea
undei T si pot ajunge pana la aritmiile de care am vb. In
intoxicatia digitalica – tahicardie jonctionala cu posibil
bloc.
2.30.00

Indicatii
 Pentru efect inotrop pozitiv
 Insuficienta cardiaca
 Soc cardiogen pt ef inotrop poz
 Pentru scaderea frecventei cardiace
 FiA
 Flutter atrial
 TPSV

4
Alte utilizari ale digitalei
 Aritmii atriale – efect parasimpatomimetic cardioselectiv
 Efect deprimant NAV – util in FiA si Flutter Atrial
 Controlul tahicardiei paroxistice atriale si atrio-ventriculare (supraventriculare)– in prezent
preferate BLOCANTE Ca si(caracteristic utile ca antiaritmice in aritmiile supraventriculare) +
ADENOZINA

Sd WPW – nu se admin digoxina!!!!

Util: blocarea conducerii in caile accesorii
• dam antiaritmice clasa Ia sau III
Contraindicate: incetinirea conducerii AV ptc favorizeaza aritmii prin reintrare
• Digoxina
• Beta blocante
• Blocante ca
• Adenozina

Monitorizarea tratamentului cu DIGOXINA

 Măsurarea pulsului timp de 1 minut înaintea administrării - ? bătăi neregulate
 Pulsul este mai mic de 60 (nu tb sa fie mai mic de 60)
 Ne uitam la eventuala aparitie de aritmii noi
 Funcţia renală
Digoxina este medicament cu indice terapeutic ingust, deci cu toxicitate mare. De multe ori e
necesara monitorizarea digoxinemiei, de aceea am vazut cat tb sa fie nivelul (valoarea
digoxinemiei). Ptc discutam de potentialul aritmic al digoxinei e f importanta monitorizarea
electrolitilor, vezi mai jos. Stim ca peste tot era mentionat nivelul potasemiei. Hipopotasemia
favorizeaza aritmiile ectopice.

MONITORIZARE
 Electroliţi
 potasiu
 calciu
 magneziu
Risc de aritmii crescut in conditii de hKE
 Semne de toxicitate:
 toxicitate initiala : Anorexie, greaţă – timpurii
 ulterior apar : Confuzie, modificari de vedere
 Puls mai mic de 60 la adulţi şi 100 copii mici (tb urmarit sa nu scada prea mult)
 Evaluarea eficacităţii:
 Creşterea volumului urinar
 Reducerea edemelor

5
  Ameliorarea dispneei
 Ameliorarea fatigabilităţii
 Ameliorarea pulsului, culorii tegumentare (deci amelioararea semnelor IC de fapt)
 Interval terapeutic la valori ale digoxinemiei 0.5 - 2 ng/mL

Interactiunea cu K
 Competitie K-digitala pentru pentru Na/K ATP-aza
 Hiperpotasemia – reduce efectele digitalei
 Hipopotasemia – faciliteaza efectele digitalei
 Automatismul ectopic este inhibat de cresterea moderata a K extracelular
Hipopotasemia favorizeaza automatismul ectopic. Exista o competitie intre K si digitala pt Na-K
ATP-aza. Nu sunt bune nici hipo, nici hiperpotasemie.

Interactiunea cu Ca, Mg
 Ionii de Ca faciliteaza efectele toxice ale digitalei la nivel cardiac (digitala creste Ca intracel)
 Nu se administreaza Ca iv la pacienti digitalizati
 Ionii de Mg – au efect protector
Este necesara monitorizarea electrolitilor in cursul tratamentului
Suplimentarea de Ca favorizeaza si aparitia aritmiilor ectopice – efect batmotrop. Accentueaza
si mai mult riscul de aparitie al aritmiilor.

Alte interactiuni
 Chinidina (clasa IA antiaritmice) – creste nivelul de digoxina
 Amiodarona, verapamil – efect similar, semnificatie clinica redusa

TOXICITATE DIGOXINA
 Forme usoare, cu manifestari exclusive ocular sau GI – tb redusa doza, daca apar
 In forme severe
– de obicei au hiperpotasemie, automatismul este de obicei deprimat
- Antiaritmicele pot induce stop cardiac; de electie: clasa IB
- Tratament: insertie pacemaker temporar si administrare de anticorpi anti digoxina Fab
Xilina se admin intravenos, injectabil/ daca ar fi sa alegem un antiaritmic oral pt aritmiile din
intoxicatia cu digitalica am da : fenitoina.
In cazuri mai severe exista posibilitatea de insertie a unui pacemaker temporar si exista Ac anti
digoxina, numit digibind. Este tratametul specific in intoxicatia cu digitalica.

DIGITALA IN INSUFICIENTA CARDIACA

De electie in ICC cu Fibrilatie atriala
 cand diureticele si ACEI nu sunt suficiente pentru control simptome
 Doar aprox 50% din cei cu ritm sinusal (de obicei cu disfunctie sistolica) beneficiaza de
ameliorarea simptomatologiei in urma tratamentului cu digoxina.

 DIGOXINA

6
  Digitalizare usoara 0.125-0.25 mg/zi
 Digitalizare rapida 0.5-0.75 mg la 8 ore, 3 doze, apoi 0.125-0.25 mg/zi
 Monitorizare digoxinemie: nivel de pana la 1ng/ml
In IC cu fibrilatie atriala scopul (de prima intentie), practic ce vrem noi sa obt (tinand cont ca
avem o frecventa mare de descarcare a impulsurilor de la nivel ventricular) este :
Daca sunt multe impulsuri generate de la nivel supraventricular ne intereseaza in primul rand ca
acea frecventa mare sa nu ajunga la nivelul ventriculului, deci sa nu se transforme in fibrilatie
ventriculara => vrem sa accentuam functia de frana a nodului AV. => efectul dromotrop negativ.
Care ar fi medicamente care sa scada conducerea la nivelul NAV dintre antiaritmice? Beta
blocante, blocante ale canalelor de Ca.
Ideea este in felul urmator, daca intr-o fibrilatie atriala poti sa administrezi blocante ale canalelor
de Ca pt accentuarea fct de frana a NAV, la un pacient care are si insuficienta cardiaca si FiA,
ce parere avem de blocantele canalelor de Ca? ele deprima si contractilitatea a i nu sunt
avantajoase sa ii dau asa ceva motiv pt care acest obiectiv de scadere a frecv ventriculare si de
scadere a deprimarii NAV. => dam digitala, care nu are efect inotrop neg, => de aceea o sa
intalnim indicatia digitalei in aceasta situatie.
Am vb despre faptul ca digoxina se administreaza cu doze de atac si doze de intretinere. Pt ce
fel de medicamente se utilizeaza dozele de atac/ de incarcare? (farmacocinetica) volum mare
de distributie, se leaga in teusuturi; initial concentratia plasmatica este mica => compensez asta
prin administrarea initiala a unor doze mai mari pana cand se atinge concentratia de echilibru.
In general, digoxina e unul din medicamentele pt care e necesara monitorizarea concentratiei
plasmatice, care tb sa fie in jur de 1ng/ml.

Revenim la schema initiala a capitolului in care spuneam ca : avem o cale comuna de obtinere
a efectului inotrop pozitiv, si anume cresterea concentratiei de Ca intracelular. Alta posibilitate
este prin inhibarea metabolizarii cAMP, sau prin simpatomimetice (care prin intermediul
receptorilor beta1 stimul AC => cresc producerea de cAMP).
**am mai intalnit inhibitori de PD5 care se utilizeaza ca vasodilatatoare (sildenafilul de ex, subst
activa din viagra inhiba cantitatea de PD5 si cresteau cantitatea de GMPc).

INHIBITORII FOSFODIESTERAZEI - AMRINONA, MILRINONA, INAMRINONA

Inhiba PDE3 -> Cresc cAMP
- Efect inotrop pozitiv
- Vasodilatator

AMRINONA, MILRINONA,INAMRINONA
Utilizare: intravenos, exclusiv in terapia acuta
Pe termen lung: cresc mortalitatea si morbiditatea CV. Au beneficii doar in situatii acute,
amenintatoare de viata.

SIMPATOMIMETICE (adrenergice si dopaminergice)

- dobuamina
- adrenalina

7
 - dopamina
- Dopexamina
Stimulare AC -> Cresc AMPc
- Efect inotrop pozitiv
- Exclusiv in IC acuta

SENSIBILIZATORI LA Ca
(Levosimendan)

Contractilitatea
 NA+/K+ ATP-aza – glicozide
cardiace
 SERCA (sarcoplasmic
endoplasmic reticulum Ca
ATPase) – pompeaza Ca in RE
 RyR (ryanodine RyR2
receptor) – canale de Ca Ca
activate la nivelul membranei RS a
caror stimulare declanseaza
eliberarea de Ca din depozite
 Sensibilizatori de Ca – actioneaza la nivelul cplx. actina-troponina- tropomiozina –
favorizeaza interactiunea A-M.

Inotrop pozitive in studiu

LEVOSIMENDAN
 Sensibilizator la Ca al sistemului troponinei
 Inhibitor al PDE
 Creste contractilitatea
 Vasodilatator

EFECT PLEIOTROP:
- inotropism
- vasodilatie
- cardioprotectie prin interferarea cu canale de K+

La statine mai intalnim efecte pleiotrope (=cu efect pe mai multe sisteme).

Inotrop pozitive in studiu

8
 ISTAROXIMA – acitoneaza atat la nivelul Na/K ATP-aza + la nivelul acestor canale de Ca –
SERCA din Re => ar favoriza depozitarea Ca in reticulul endoplasmic cu posibilul beneficiu in
reducerea riscului aritmogen.
 OMECAMTIV – activator al miozinei

ISTAROXIMA
 Derivat steroidian
 Creste contractilitatea
 prin inhibarea Na/K ATP-azei
 SERCA - facilitarea sechestrarii Ca in RE → posibil mai putin aritmogen decat digitala
Avantaj: inlaturarea unui exces de Ca de la nivelul citosolului care ar genera aritmiile.
OMECAMTIV
 activator al miozinei cardiace
 creste forta contractila, fara a creste cantitatea de calciu intracelulara si consumul de oxigen
 Studii clinice in desfasurare

INSUFICIENTA CARDIACA ACUTA

 Diuretic
 FUROSEMID
 Inotrop pozitive – cand hTA e severa, cand apare hipoperfuzia organelor
 DOBUTAMINA (dopamina) – utile in special in forme cu hipotensiune
severa
 LEVOSIMENDAN (sensibilizator ca, inhibitor PDE) – EU – studii de non- inferioritate
comparative cu dobutamina
 Vasodilatatoare
 NITROPRUSIAT DE SODIU
 NITROGLICERINA
 NESIRITIDA
 Reducerea postsarcinii poate ameliora fractia de ejectie, dar ameliorarea supravietuirii
nu a fost demonstrata prin studii clinice.

Ca principiu : daca cordul nu mai pompeaza suficient tb sa scad presarcina ptc daca nu mai
pompeaza din VS, se acumuleaza presiune in AS si se ajunge la EPA) manifestarea IC acuta.
Deci de aceea primele sunt diureticele (ptc tb sa reduc presarcina). Tb sa reduc cu
vasodilatatoare, in fct de teritoriu – reduc presarcina si eventual postsarcina si sigur sa sitmulez
contractilitatea.

BNP (brain natriuretic peptide)

 Derivat sintetic de BNP: NESIRITIDA

- Aprobata pentru utilizarea in IC acuta, fara sa aibe efect pe termen lung

9
 - creste GMPc la nivelul fibrelor netede musculare si reduce tonusul arteriolar si venos in
modele experimentale
- Diureza
- Nu a demonstrat ameliorarea mortalitatii sau a ratei respitalizarilor in studii clinice
- t1/2 18 minute – administrat ca bolus iv urmat de piv
- cel mai frecvent efect advers: hipotensiunea excesiva Utilizat cu mare prudenta, posibil
afectare renala si deces

IVABRADINA *scade FC, actioneaza selectiv pe nodul sinusal

COMBINATIE : ARNI = angiotensin receptor neprilysin inhibitor

(SACUBITRIL/VALSARTAN)
 Sacubitril – inhibitor al neprilizinei
 Neprilizina – degradeaza peptide natriuretice
Combinatia asociaza de fapt cresterea de BNP cu un sartan. Il intalnim : ENTRESTO

PROBLEME
1. Pacient de 75 de ani cu IC congestiva, ia o doza prea mare de digoxina dintr-o eroare.
Consecintele clinice ale efectelor toxice ale glicozidelor cardiace includ :
a. Convulsii
b. Hipercalcemie
c. Bicarbonaturie (elim de bicarbonat in exces in urina)
d. Claudicatie intermitenta
e. Defecte de vedere

DIGOXINA NU CRESTE Ca in sange!!! Creste Ca intracelular prin blocarea Na-K ATP-azei.

Hipercalcemia ii accentueaza toxicitatea. Hipocalcemia ar scadea eficacitatea digoxinei; dar nu
produce ea cresterea Ca in sange.
Primele semne de toxicitate extracardiaca ce apar sunt tulb digestive si tulburarile de vedere
(colorarea vederii in galben/verzui).

2. Care e mecanismul comun al dobutaminei si al amrinonei in ceea ce priveste cresterea

inotropismului cardiac?
a. Activarea AC
b. Inactivarea canalelor de Na
c. Inhibarea Na-K ATP-azei
d. Cresterea cAMP
e. Activarea Na/Cl cotransportorului

3. Care dintre urmatoarele este cel mai probabil sa blocheze canalele de K implicate in
repolarizare si sa blocheze si canale de Ca in NAV?
a. Amiodarona

10
 b. Chinidina
c. Lidocaina
d. Sotalol
e. Verapamil

Amiodarona are un mecanism complex si actioneaza si pe canale de Ca. e din clasa III, deci
tipic blocheaza canalele de K, prelungesc repolarizarea si mai au in plus si blocarea canalelor
de Ca.
Chinidina e clasa I a si blocheaza Na si K; dar nu Ca
Lidocaina e cls I b , blocheaza doar canale de Na
Sotalolul e de clasa 3 – e si beta blocant; clasa 3 blocheaza canalele de K; nu blocheaza
canalele de Ca
Verapamil blocheaza canalele de Ca, dar nu si cele de K.

11