ENDOCRINOLOGIA REPRODUCTIVA EN BOVINOS

DOCENTE Francisco Javier Henao Uribe, PhD ESTUDIANTE Norberto Villa Duque, MVZ

Facultad de Ciencias Agropecuarias Maestra en Sistemas de Produccin Agropecuaria Instituto de Biotecnologa Noviembre del 2009 INTRODUCCION

El proceso reproductivo de los bovinos constituye la esencia de la renovacin biolgica de la especie, est regulado por el sistema endocrino e influenciado fuertemente por las condiciones ambientales en que se desenvuelven los animales (Mc Donald, 1981). La endocrinologa es el estudio de las hormonas, sus receptores, las vas intracelulares de sealizacin que invocan, adems de las enfermedades y las condiciones asociadas con ello (Cunningham, 2003; Randall et al., 1996). La descripcin de la endocrinologa reproductiva de los bovinos puede hacerse desde diferentes tpicos; en esta revisin se har desde el anlisis de sus etapas reproductivas durante su ciclo de vida: prepubertad, pubertad y ciclo reproductivo, en el caso del macho; prepubertad, pubertad, ciclo estral, reconocimiento materno de la preez, luteolisis y parto, en el caso de la hembra (Hernandez et al., 2008). El principal objetivo de la endocrinologa y la fisiologa reproductiva en el sistema de produccin bovina persigue el crecimiento rpido y econmico de la especie, lo cual le va a permitir al gineclogo poder tomar las decisiones ms acertadas y precisas en los hatos ganaderos dedicados a la produccin de carne, leche o ambos productos en beneficio de la eficiencia reproductiva y consecuencialmente productiva de la empresa ganadera (Mc Donald, 1981; Schroeder, 1999). No obstante no se puede olvidar que los procesos involucrados en la endocrinologa y la fisiologa reproductiva de los bovinos estn altamente influenciados por la gentica, la salud, la nutricin y la capacidad de estos animales para adaptarse a las diferentes condiciones agroclimatologicas del entorno en el que se mantienen.

LA ENDOCRINOLOGIA EN LA PREPUBERTAD Y PUBERTAD DE LOS BOVINOS: Despus del nacimiento, el animal entra en un periodo de crecimiento y desarrollo, el cual precede las manifestaciones de la funcin reproductiva; cuando el tamao corporal mnimo es alcanzado, el hipotlamo y la pituitaria (hipfisis) comienzan a producir hormonas y as el sistema reproductivo alcanza su funcionamiento pleno (Wysolmersky and Van Houten, 2002). Prepubertad de la hembra: Durante la prepubertad el ovario contiene folculos en crecimiento, muchos de ellos sufren atresia, sin pasar de primario, secundario, etc. en este periodo no hay ovulacin (Hernandez et al., 2008). En la hembra bovina se ha estimado la presencia de 42000 a 325000 folculos primordiales (Gigli et al., 2006). Los ovarios de novillas prepuberes presentan ondas de crecimiento folicular, lo cual significa que varios folculos crecen y luego sufren atrofia, con aparicin de folculos de mayor tamao que otros (Hernandez et al., 2008). Las ondas de crecimiento folicular son debidas a aumentos transitorios de la hormona folculo estimulante (FSH) que anteceden al inicio de desarrollo de cada onda (Evans et al., 1994). La FSH es una glicoprotena compuesta por dos unidades monomericas de protena enlazadas a una molcula de azcar, producida en el lbulo anterior de la hipfisis (adenohipofisis) (Mc Donald, 1981). El dmero protena contiene dos subunidades polipetidicas, identificadas como subunidades alfa () y beta (), las contienen 92 aminocidos, las varan; la FSH tiene una subunidad de 118 aminocidos que le confiere su accin biolgica especifica y es responsable de la interaccion con el receptor de FSH; la parte de azcar de la hormona se

compone de fucosa, galactosa, manosa, galactosamina, glucosamina y acido sialico, siendo este ultimo fundamental para su vida media biolgica (Murray et al., 1992). La secrecin de la FSH es principalmente basal o constitutiva (Pear and Boime, 2009). El proceso de foliculogenesis se presenta durante los periodos prepuberal, puberal, anestro postparto, ciclo estral y primeros meses de la gestacin; es un proceso dinmico caracterizado por una proliferacin acelerada y una diferenciacin de las clulas somticas que componen el folculo; este desarrollo proporciona un ambiente optimo para la maduracin del oocito, capacitndolo para la fertilizacin despus de la ovulacin (Adams et al., 1994; Henao and Trujillo, 2000b; Henao et al., 2000; Taylor and Rajamahendran, 1991). El folculo es la unidad funcional y estructural de los ovarios; la foliculogenesis abarca desde el estadio de folculo primordial hasta el de folculo preovulatorio; algunos folculos comienzan a diferenciarse en primarios y secundarios, debido a que la primera activacin folicular es en principio gonadotrofica independiente (Gigli et al., 2006). Fundamental en este proceso es la participacin del factor de liberacin de gonadotrofinas (GnRH), el cual es un pptido de solo 10 aminocidos descubierto por el polaco nacionalizado norteamericano Andrew Schally y su equipo en el ao de 1977; La secuencia lineal de la GnRH es: pyroGlu1- His2- Trp3Ser4- Tyr5- Gly6- Leu7- Arg8- Pro9- Gly10- o-NH2, esta hormona acta sobre receptores especficos de la adenohipofisis estimulando la liberacin de las hormonas foliculoestimulante (FSH) y luteinizante (LH); desde el aislamiento de este decapeptido y de la identificacin de su estructura, se han hecho ms entendibles los mecanismos y el patrn de liberacin de las hormonas gonadotropicas (Kubli and Conn, 2000). Diversas especies contienen dos o ms formas de GnRH, una forma hipotalmica (GnRH-I) la cual varia en estructura entre las diferentes especies, y una forma altamente conservada (GnRH-II) que se encuentra en el tejido cerebral extra hipotalmico, actuando como un neuro modulador (Flanagan et al., 1997). Las neuronas que

producen la GnRH tienen su origen embrionario fuera del sistema nervioso central, y derivan de la placoda olfatoria durante la gestacin temprana; dichas neuronas migran hacia el hipotlamo junto con o como parte del nervio terminal a travs de la lamina cribiforme (Gomez and Velasquez, 2002). Luego de ser secretada, la GnRH es acumulada en la eminencia media, despus como respuesta al estimulo adecuado, entra a los capilares fenestrados y llega a la hipfisis va vasos portales; segn los pulsos liberados se secreta como respuesta FSH o LH (Alexander and Irvine, 1993). La secrecin irregular de pulsos de baja amplitud de GnRH da lugar a la liberacin de FSH, mientras que los pulsos secretores de alta frecuencia de GnRH inducen la liberacin de LH (Cunningham, 2003). En este periodo prepuberal la secrecin hipotalmica de GnRH es inhibida especficamente por el 17 estradiol de origen ovrico (Day et al., 1984; Kiser et al., 1981; Moseley et al., 1984). Igualmente se ha propuesto al neuropeptido Y (NPY) como un factor que podra estar impidiendo la sntesis y liberacin de GnRH (El Majdoubi et al., 2000). Otro agente que controla la secrecin de GnRH lo constituyen las seales entre los astrocitos (principal y ms numerosa clula glial del cerebro y medula espinal), ya que el factor transformante de crecimiento (TGF) y la neuroregulina (NRG) se producen en esta estructura y estimulan la secrecin de GnRH indirectamente, activando los respectivos receptores localizados en este sitio (Hernandez et al., 2008). Respecto a lo anterior (Armstrong and Childs, 1997; Ojeda and Yin Jun, 1998) afirman que la TGF y la NRG son componentes fisiolgicos del mecanismo central que controla el inicio de la pubertad en la hembra. La activacin de los folculos terciarios ocurre en forma de ondas y es gonadotrofica dependiente; a este respecto son funciones de la FSH: Estimular las clulas de la teca interna de los folculos terciarios para que produzcan andrgenos y estimular la

accin de la enzima aromatasa en las clulas de la granulosa para transformar los andrgenos en estradiol Favorecer el aumento de la vascularizacin del folculo dominante, permitiendo as una mayor obtencin de nutrientes Incrementar la mitosis de las clulas de la granulosa, aumentando el tamao folicular Junto con el estradiol estimular la formacin de la cavidad antral y la expresin de receptores para la LH en las clulas de la granulosa del folculo preovulatorio Estimular la secrecin del activador del plasminogeno por parte de las clulas de la granulosa, favoreciendo la ovulacin (Gigli et al., 2006). La LH es una glucoproteina dimerica, o sea con 2 unidades polipetidicas, (semejante a la FSH), en la que cada unidad es una molcula de protena con un azcar unida a ella, igual que en la FSH cada polipetido recibe el nombre de y y estn conectadas la una a la otra por enlaces disulfuro (Rodriguez et al., 1997). La subunidad de la LH es idntica a la de la FSH y contiene 92 aminocidos; la subunidad vara: posee 121 aminocidos e igualmente le confiere su funcin biolgica especfica, es la responsable de la interaccion de la hormona con su receptor celular (Murray et al., 1992). La secrecin de la LH, a diferencia de la FSH, es espordica o regulada (Pear and Boime, 2009). Respecto a esta hormona, no es claro aun, si el efecto de retroalimentacin positiva ejercida por los estrgenos, esta inhibido durante la prepubertad (Day et al., 1984; Schillo et al., 1982). Lo que s est definido es que son los estrgenos (E) los que modulan la secrecin de esta hormona en este periodo (Kiser et al., 1981). Se ha propuesto, tambin, que los E estimulan la liberacin de sustancias opioideas, especficamente la endorfina, la cual suprime la liberacin de la GnRH y por consiguiente de la LH (Honaramooz et al., 2000; Wolfe et al., 1992). La accin inhibidora directa o indirectamente de aminocidos y otros factores como algunos neuropeptidos, neurotransmisores y

neuroesteroides sobre esta hormona, dilucidada (Hernandez et al., 2008)

no

ha

sido

aun

En lo que respecta a los factores de crecimiento tipo insulinico (IGF), estos son producidos por las clulas de la granulosa y de la teca (Lenz et al., 2007), son, quizs, los factores intraovaricos mejor caracterizados; en el ovario se han identificado el IGF-I y el IGF-II (Gigli et al., 2006). La accin se encuentra regulada por un sistema formado de 6 protenas, en el ovario se han descrito solamente las protenas 2 y 4 (Barzan et al., 2006; Espinoza et al., 2007). La accin de los IGF consiste en estimular la proliferacin de las clulas de la granulosa, la sntesis de las hormonas esteroideas y tambin la produccin de inhibinas y activinas; en otras palabras amplifica las respuestas desencadenadas por la FSH (Barzan et al., 2006; Espinoza et al., 2007; Lenz et al., 2007). Prepubertad del macho: En el periodo prepuberal del macho bovino los testculos descienden al escroto en el momento del nacimiento, el tejido testicular comienza a diferenciarse a los tres o cuatro meses de edad con la aparicin de espermatocitos; hacia los seis meses ya existen espermatozoides maduros, y a los ocho o diez meses de edad ya tienen la capacidad de fertilizar un ovocito (Mc Donald, 1981). El testculo fetal sintetiza andrgenos antes y durante la diferenciacin de los rganos reproductores accesorios; los genitales tubulares, las glndulas sexuales accesorias y los caracteres sexuales secundarios se desarrollan y funcionan bajo la influencia de estos andrgenos testiculares, tambin contribuyen al crecimiento general y la sntesis proteica, particularmente la de las protenas miofibrilares del musculo (Mc Donald, 1981; Randall et al., 1996). Los andrgenos son hormonas sexuales masculinas, sintetizados en el tejido intersticial por las clulas de Leydig bajo el estimulo de la LH, denominada en el macho hormona estimulante de las clulas intersticiales (ICSH), utilizando como precursor el colesterol;

se nombran la testosterona, la androsterona androstendiona (Murray et al., 1992).

la

La testosterona es un andrgeno esteroide derivado del ciclopentanoperhidrofenantreno que tiene 19 tomos de carbono, un doble enlace entre C4 y C5, un tomo de oxigeno en C3, y un radical hidroxilo en C17 (C19H28O2), esta estructura es necesaria para el mantenimiento de la actividad androgenica (Murray et al., 1992; Randall et al., 1996). Las clulas de Leydig son el lugar de sntesis principal de la testosterona a partir, como se dijo anteriormente, del colesterol; tambin se puede sintetizar en la zona rugosa de la corteza suprarrenal, y en la hembra en las clulas tecales del ovario y en la placenta; tiene la capacidad de atravesar fcilmente la membrana celular para unirse a receptores celulares especficos (Cunningham, 2003). La accin de la LH sobre esta hormona esta mediada por la activacin de la adenilciclasa y por protenas especificas reguladoras de nucletidos de guanina (protena G) para la produccin intracelular de AMPc, el cual activa la captacin de acetato procedente de la glucosa o del metabolismo lipidico y la sntesis de colesterol en el retculo endoplasmico liso (Murray et al., 1992). Este colesterol es transformado por enzimas mitocondriales en pregnenolona, que es el precursor de la testosterona, va 17-pregnenolona-dihidroepiandrosteronaandrostenediona y finalmente testosterona (Amann, 1983). Otras hormonas que influyen en grado variable sobre la sntesis de la testosterona son la prolactina, el cortisol, la insulina, el IGF, el estradiol y la inhibina, los factores de crecimiento parecidos a la insulina (IGF-I y IGF-II) y la inhibina estimulan la esteroidogenesis inducida por la LH (Cabero, 2004; Gigli et al., 2006). Las clulas de sertoli tambin producen testosterona en cantidades limitadas (Randall et al., 1996). La propia testosterona y la inhibina proporcionan una retroalimentacin inhibidora sobre los centros hipotalmicos que controlan la produccin de GnRH y por lo tanto disminuyen la liberacin de las gonadotropinas (Laven and

Fauser, 2004; Randall et al., 1996). La inhibina es una glicoprotena heterodimerica producida en las clulas de la granulosa en la hembra, y por las clulas de sertoli en el macho, formada por dos subunidades llamadas y ; existen dos formas de subunidad : la A y la B, las cuales se asocian con una nica subunidad dando lugar a la formacin de los dmeros inhibina A e inhibina B (Campo et al., 2005). Su funcin principal consiste en regular la secrecin de FSH mediante un mecanismo de retroalimentacin negativo que se ejerce a nivel de la expresin del gen que codifica la subunidad de la gonadotrofina (Cuiling et al., 2009; Myers et al., 2009). Si bien se acepta que la FSH es el principal estimulo para la produccin de inhibinas en el ovario, estudios in vitro permitieron establecer que en las clulas de la granulosa la regulacin de la produccin de inhibinas es compleja, pues no solo interviene la FSH, sino tambin otros factores producidos localmente en la gnada (IGF-I, activina, folistatina) y el factor de crecimiento transformante beta (TGF-) (Campo et al., 2005). La unin de la FSH a los receptores de las clulas de sertoli estimula la espermatogenesis en las clulas germinales tras la maduracin sexual, a la par producen una protena transportadora de andrgenos, ABP (androgen binding protein) cuya funcin es fijar la testosterona en el testculo; es la protena especifica en el transporte de la testosterona por la circulacin sangunea (Griswold, 1995; Randall et al., 1996). Se considera esencial la presencia de concentraciones elevadas de testosterona en los testculos para que ocurra la espermatogenesis normal (Cunningham, 2003). El deseo de copular es algo variable en el macho, pero generalmente sigue a la aparicin de espermatozoides maduros (Mc Donald, 1981). Pubertad en el macho: La pubertad en el macho bovino se presenta cuando es capaz de producir un nmero suficiente de espermatozoides para prear una hembra y es el resultado, como se ha descrito, de

una serie de cambios hormonales que se inician de forma continua poco despus del nacimiento (Randall et al., 1996). El hipotlamo juega una funcin central para el inicio de la pubertad; esta ocurre cuando el complejo hipotlamopituitario del animal se vuelve insensible a la inhibicin por retroalimentacin de los esteroides gonadales (Amann and Schanbacher, 1983). Esta falta de sensibilidad podra de manera aparente permitir un aumento en la descarga de la GnRH desde el hipotlamo, y un estimulo progresivo de la pituitaria por la secrecin pulstil de la GnRH y as mismo de las gnadas por la LH y la FSH, la secuencia anterior se hace necesaria para que se inicie y progrese la pubertad (Cunningham, 2003).

HIPOTLAMO + GnR H HIPOFISIS + F H/ LH S TESTCULO OVARIO TESTOSTERONA ESTRGENOS INHIBINA

Grafico 1. Modificado de (Randall et al., 1996)

Otra hormona a tener en cuenta en este proceso es la leptina, ya que los cambios en la concentracin y su expresin podran estar asociados con el inicio de la pubertad del macho bovino (Quintero and Ruiz, 2008). Es una hormona proteica de 16 KDa, est compuesta de 146 aminocidos, es sintetizada principalmente por el tejido adiposo (Doyon et al., 2001). Es

producida por clulas Grasas blancas y pardas que ejercen un efecto central en los ncleos hipotalmicos arcuato, ventromedial, alterando el consumo de alimento y el gasto energtico (Friedman and Halaas, 1998; Houseknecht et al., 1998; Kershaw and Flier, 2004). El mayor efecto de la leptina a nivel central es la regulacin de la produccin de pptidos orexicos (anablicos) en los espermatocitos y clulas de Leydig de los testculos (Ruiz et al., 2003; Schneider et al., 2000). Se ha hallado un efecto inhibitorio de la testosterona con la secrecin de la leptina y viceversa lo cual indica que la leptina puede regular la esteroidogenesis en el testculo (Zhang et al., 1994). En el eje hipotlamo-hipfisistestculo juega papel importante, ya que acta en la regulacin y secrecin de la GnRH, y en la hipfisis modula la secrecin de la LH (Barb and Kraeling, 2004; Williams et al., 2002). En el macho se ha utilizado como criterio de pubertad la circunferencia testicular (28 Cm aproximadamente) (Martin et al., 1992). Igualmente los niveles sricos de testosterona (de 0.5 a > 2ng/ml), adems del aumento de los niveles sricos del IGF serian aspectos que podran ser utilizados para predecir la llegada de la pubertad (Renaville et al., 1993). A pesar de que muchos factores modifican el efecto modulador del sistema nervioso central (SNC) sobre el sistema endocrino, los principales factores que afectan la edad para el inicio de la pubertad son la composicion gentica, la nutricin y los factores agroclimatologicos (Baronos et al., 1969; Grass et al., 1982; Sejrsen, 1994).La capacidad fecundante puede ser baja al principio, pero aumenta rpidamente a medida que adquiere la edad y el peso adecuado para cada composicion gentica (Mc Donald, 1981). Pubertad en la hembra: Respecto a la pubertad de la hembra, esta se alcanza cuando hay manifestaciones de estro y se presenta la primera ovulacin (Hernandez et al., 2008), gracias al crecimiento

de los folculos ovricos, consecuencialmente al aumento de la secrecin de la FSH y al aumento de la frecuencia y amplitud en la secrecin de LH (Randall et al., 1996). Los trabajos de (Evans et al., 1994; Prieto and Hernandez, 1994) hacen suponer que existe un periodo prepuberal de estabilizacin de la novilla, basados en el hecho de haber encontrado que muchas de ellas haban ovulado sin manifestaciones de estro y con periodos largos entre una y otra ovulacin. No obstante, como en el macho, otros factores (composicion gentica, edad, ambiente social, agroclimatologia, convivencia con el macho, estado nutricional), aparte de los endocrinolgicos, influyen notoriamente en la llegada de la novilla a esta etapa reproductiva (Hernandez et al., 2008). Segn (Dodson et al., 1988) la primera ovulacin depende de una onda de gran amplitud y frecuencia de la LH; el surgimiento de esta onda debe ser de manera abrupta, ya que no existe una etapa previa a la aparicin de la primera ovulacin en la cual el patrn de secrecin de la LH cambie paulatinamente. La produccin manifiesta de LH parece estar reforzada positivamente desde la prepubertad por la adrenalina (Honaramooz et al., 2000). Esta es una hormona sintetizada en las clulas cromafinicas de la medula suprarrenal, constituye aproximadamente el 80% de las catecolaminas de la medula, tiene un anillo fenilo (benceno) con dos grupos hidroxilo y un grupo amino (C9H13NO3), no es sintetizada en el tejido extramedular, acta como neurotransmisor; especficamente se conoce como epinefrina (Murray et al., 1992; Randall et al., 1996). En la pubertad debe desaparecer la inhibicin que ejercen los E sobre el eje hipotlamo-hipofisario, para que por un mecanismo de retroalimentacin positiva, y precediendo la ovulacin, estos E acten sobre este eje e induzcan un aumento en la secrecin de LH y FSH (Hernandez et al., 2008). Los E (C18H24O2) son hormonas sexuales, principalmente producidas por los ovarios y en menor cantidad por las glndulas adrenales (Mc Donald, 1981). EL

17- estradiol es el estrgeno primario de origen ovrico; las enzimas que actan en las primeras etapas de sntesis del estradiol, son las mismas que estn incluidas en la biosntesis de los andrgenos (Randall et al., 1996). Se forman por aromatizacin de los andrgenos en un proceso complejo con tres hidroxilaciones cada una de las cuales requiere O2 y Nicotiamida-Adenina Dinucleotido Fosfato (NADPH) (Murray et al., 1992). Las clulas que dan origen a los diversos esteroides orgnicos, son de dos tipos: las productoras, en su mayora de androstenediona (el andrgeno principal sintetizado en el ovario) y de 17-hidroxiprogesterona; y las clulas de la granulosa que producen estradiol (Mc Donald, 1981). En la aromatizacin perifrica de los andrgenos, tambin se producen cantidades significativas de estrgenos (Murray et al., 1992). Aunque no realizan ninguna funcin en el desarrollo inicial del tracto reproductivo, si estimulan el desarrollo femenino de las caracteres sexuales primarios, tales como la vagina, el tero y los ovarios; tambin son responsables del desarrollo de los caracteres sexuales secundarios e intervienen manifiestamente en la regulacin de los ciclos reproductivos (Randall et al., 1996). En su funcin endocrina atraviesan la membrana celular para llegar al ncleo, en el que se encargan de activar o desactivar determinados genes, regulando la sntesis de protenas (Cunningham, 2003). Los niveles sricos de progesterona (P) aumentan al final de la prepubertad e inicio de la pubertad (Hernandez et al., 2008). Mas manifiesto previa la aparicin de cada uno de los picos de secrecin de LH, lo que indica que la P tiene importancia en el establecimiento del patrn normal de la secrecin de esta hormona hipofisaria, tal vez aumentando la sensibilidad de las clulas de la granulosa del folculo a la LH (Gonzalez-Padilla et al., 1975). Se acepta que existe un aumento en los niveles de P antes de la ovulacin, sin que haya un patrn de secrecin especifico (Grajales et al., 2006). De acuerdo con (Berardinelli et al., 1979), el origen de esta P es el tejido Luteal inmerso en el estroma ovrico, aunque parece ser que tambin hay produccin de esta

hormona en la glndula adrenal. Al respecto (Hernandez et al., 2008) afirma que en el ovario las clulas mesenquimales tienen la capacidad de diferenciarse en clulas productoras de esteroides, puede ser que algunas de ellas, que dan origen a las clulas de la teca interna, sean las responsables de la formacin del tejido Luteal. El aumento en la pulsatilidad de la GnRH viene siendo estimulado, inclusive antes de la pubertad, por la hormona de crecimiento (GH) y del factor insulinico de crecimiento IGF-1, desencadenando a travs de la hipfisis (FSH-LH) la produccin de E y P (Tarasawa and Fernandez, 2001). Se acepta que al acercarse la pubertad se incrementa el nmero de receptores para GnRH en la adenohipofisis (lbulo anterior de la hipfisis); su participacin exacta en el inicio de la pubertad no est claramente explicada (Hernandez et al., 2008). A la maduracin sexual de la hembra bovina contribuyen el aspartato, el glutamato, el acido homocisteico, y otros aminocidos neurotransmisores estimulando la secrecin de GnRH (Crbone et al., 2002; Feleder et al., 1999). El oxido ntrico (NO) es el mediador fundamental en la accin del aspartato (Deep and Parvizi, 2001; Tamini et al., 2003). Uno de los mecanismos de control sobre la GnRH lo constituyen las neuronas GABAergicas, cuyo transmisor es el acido gama-aminobutirico; se cree que entre dichas neuronas y las clulas que liberan los aminocidos estimulantes de la secrecin de la GnRH (taurina y glutamato) existe una conexin a travs de la cual se ejercera el control de esta hormona (Feleder et al., 1999). Cabe destacar que antes de la ovulacin la onda de secrecin de la GnRH y por consiguiente de la LH aumentan notoriamente su frecuencia y amplitud (Hernandez et al., 2008). Durante la pubertad el desarrollo de los folculos ovricos es igual al desarrollo folicular durante la prepubertad (Adams et al., 1994; Evans et al., 1994). Como se anoto con anterioridad el IGF-1 tiene accin sobre el crecimiento

folicular en los ovarios de las novillas prepuberes, lo que sugiere que se necesitan importantes niveles de este factor de crecimiento insulinico para que se establezca la secrecin adecuada de los estrgenos que iran a estimular la secrecin de LH (Schoppee et al., 1996). Se han realizado investigaciones para ver el efecto de los esteroides sintticos en la aparicin de la pubertad, encontrndose que inhiben la secrecin de gonadotropinas e impiden el desarrollo del tracto reproductivo y de la pubertad en novillas (Patterson et al., 1992). No obstante, si se aplican progestgenos se acelera la pubertad, ya que se reduce el efecto de retroalimentacin negativa de los estrgenos sobre la liberacin de LH (Anderson et al., 1996). En hembras bovinas una de las formas de deteccin del estado pber es la presencia de niveles sanguneos de P superiores a 1 ng/ml, ya que esto indicara que el animal ya ha ovulado (Jones and Armstrong, 1991). La P, al igual que los esteroides, tiene una estructura que se describe como derivada del ncleo ciclopentanoperhidrofenantreno, es el principal esteroide de los progestanos, su principal fuente es el cuerpo lteo (CL) del ovario, y la placenta, aunque tambin puede sintetizarse en las glndulas adrenales y el hgado (Murray et al., 1992). Dentro de sus funciones estn: Relajar la musculatura lisa del tero despus de finalizado el estro Estimular las glndulas uterinas para la manutencin nutricional del embrin Colaborar en la formacin del tapn cervical Mantener la gestacin (Randall et al., 1996) Las investigaciones realizadas por (Aleandri et al., 1996) han encontrado altos nivele de melatonina (hormona producida por la glndula pineal) antes de la aparicin de la pubertad, los cuales disminuyen apenas la novilla la presenta; lo que sugiere una funcin inhibitoria de esta hormona sobre el factor de liberacin GnRH durante la prepubertad. Por el contrario la hormona timulina (producida en el timo) podra

estar ejerciendo una accin facilitadora para la secrecin de GnRH al inicio de la pubertad (Hinojosa and Chavira, 1999). En cuanto al papel que juega la leptina en el inicio de la pubertad, las opiniones son contrapuestas; su participacin es indirecta, ya que le informa al hipotlamo sobre el estado de reservas energticas del animal, necesarias para el buen funcionamiento reproductivo de la novilla (Hernandez et al., 2008). A este respecto los trabajos de (Zieba et al., 2004) afirman que la leptina no puede acelerar la pulsatilidad de la secrecin de LH, pero si aumenta indirectamente la secrecin de esta hormona al estimular la de la GnRH. Mucho se ha discutido sobre si la convivencia de las hembras prepuberes con el macho acelera y favorece la aparicin de la pubertad. (Hernandez et al., 2008) informa, que la orina de un toro colocada en los ollares de algunas novillas, acelero la presentacin de la pubertad. (Izard and Vandenbergh, 1982) aseguran la existencia de una feromona en la orina del toro, la cual va nerviosa aferente estimula la secrecin de las gonadotropinas, en especial la de la LH, con el consecuente incremento de la secrecin de los esteroides gonadales (E y P). No obstante (Werhman et al., 1996) investigando en ganado para la produccin de carne, no encontraron que la presencia del toro favoreciera la aparicin precoz de la pubertad. CICLO ESTRAL: El ciclo estral (CE) se entiende como el lapso que transcurre entre la presentacin de un estro y la presentacin del siguiente, con una duracin de 18-24 das (promedio 21 das) (Hernandez et al., 2008). Los principales acontecimientos de este ciclo, pueden dividirse en aquellos relacionados con el crecimiento del folculo ( fase folicular), involucra el proestro y el estro, y los relacionados con el desarrollo del CL ( fase Luteal) involucra el metaestro y el diestro (Mc Donald, 1981). La primera etapa denominada estrogenica debido al

predominio de los E (proestro y estro) y la otra denominada progestacional caracterizada por el predominio de la hormona P (metaestro y diestro)(Hernandez et al., 2008).

Grafico 2. Modificado de (Mc Donald, 1981)

Fase folicular o estrogenica:

Esta fase involucra el proestro (3 das aproximadamente), etapa en la que hay crecimiento folicular y produccin de estradiol, el cual aumenta el aporte sanguneo al aparato genital tubular y produce edema del mismo desde la vulva a los oviductos, y el estro (14, 18 horas) o periodo de deseo sexual resultante de la accin del estradiol sobre el SNC, que da origen a las manifestaciones psquicas del celo (Mc Donald, 1981). La presencia de folculos antrales (con cavidad folicular) puede extenderse a travs de la fase luteinica, por lo tanto la fase folicular puede tener una duracin mayor a 5 das; la relativamente duracin ms larga en la vaca, respecto a otras especies, de esta fase, se debe a una disminucin en el crecimiento folicular a causa de la P (Hafez, 2002). En todo CE se encuentran folculos normales y atresicos, en los normales se encuentran mayor cantidad de estrgenos, mientras que en los atresicos, la concentracin de andrgenos y progesterona es mayor (Ireland and Roche, 1983). Segn (Henao and Trujillo, 2000a) los folculos antrales en la vaca de desarrollan y se degeneran continuamente durante todo el CE. Existen dos o tres ondas foliculares durante el CE de la hembra bovina, durante los cuales comienza a desarrollarse un grupo de 3 a 6, y a veces hasta 24 folculos, todos con un dimetro igual o mayor a 3mm (Ginther et al., 1996; Hendriksen et al., 2003; Sirois and Fortune, 1988). En pocos das uno de ellos adquiere un tamao superior al de los dems y capacidad ovulatoria, a la par inhibe el desarrollo de los ms pequeos, los cuales comienzan a atrofiarse (Taylor and Rajamahendran, 1991). Solo en la ltima onda del ciclo, el folculo dominante (FD) contina su crecimiento hasta llegar a ser folculo ovulatorio; cada que comienza una nueva onda durante el mismo CE el FD de la anterior, tambin sufre atresia (Hernandez et al., 2008). La dominancia de un folculo se explica por la accin que ejerce sobre los que iniciaron su crecimiento en la misma onda (Bao et al., 1997).Cuando el ciclo es de dos ondas ocurre entre los das 1 y 4 y 9 y 12 del CE, cuando es de tres ondas, esta se presenta en el da 16 del CE (Evans et al., 1997; Sirois and

Fortune, 1988).Los estmulos hormonales se dirigen hacia el FD o folculo ovulatorio, aumentando su irrigacin sangunea; la maduracin de este folculo es inherente a la sntesis de receptores para las hormonas FSH-LH y la elaboracin de aromatasas (Bao et al., 1997). Segn (Danforth et al., 2003) el factor endotelial de crecimiento vascular (VEFG) es indispensable para el desarrollo vascular de los folculos en el estado preantral. En la segunda fase del desarrollo folicular (antral), la cual es dependiente de las gonadotropinas, la FSH conduce el reclutamiento folicular y el desarrollo de los mismos, mientras la LH se necesita para la continuacin de este desarrollo hasta el estado preovulatorio; el FD se vuelve dependiente de la LH, parece ser parte del mecanismo de seleccin del mismo (Driancourt, 2001; Henao and Trujillo, 2000a). Se ha propuesto a la activina como partcipe del crecimiento folicular, aumentando la proliferacin de las clulas foliculares y previniendo su atresia, igualmente como colaboradora en la maduracin del ovocito y la adquisicin de competitividad en el desarrollo (Knight and Gliste, 2006). La activina es una protena de estructura dimerica y origen gonadal, que posee tres formas moleculares A, AB y B, un efecto modulador de la secrecin de FSH hipofisaria, y un papel autocrino y paracrino en otros tejidos como el ovario y la placenta (Murray et al., 1992). El papel fundamental de control sobre la FSH durante las ondas de crecimiento folicular parece lo ejercen los E y los andrgenos, y a la vez los niveles de E y andrgenos dependen de la secrecin de las mismas hormonas por parte del FD (Evans et al., 1997). Tambin son antagonistas de la FSH la inhibina y la somatostatina (hormona proteica), producidas en el FD (Hernandez et al., 2008). El aumento en la secrecin de FSH (2-4 das antes de la iniciacin) estimula la onda de crecimiento folicular (Adams et al., 1992).

Las concentraciones intrafoliculares de inhibina disminuyen durante el crecimiento del folculo ovulatorio y aumentan en la fase folicular del CE, junto con el 17 estradiol procedente de este folculo (Lucy et al., 1992). Despus de disminuir la concentracin de FSH en la sangre, los folculos crecen de 4 a 8.5mm (Ginther et al., 1999; Ginther et al., 1997). El estradiol producido en el FD inhibe la secrecin de FSH (Barret et al., 2006). Igualmente la inhiben los IGF y la inhibina (Ginther et al., 2000).La diferencia en tamao entre los folculos pequeos (subordinados) y el FD se logra en un tiempo de 8 horas, cuando los niveles de FSH declinan (Ginther et al., 1999). De acuerdo con (Evans et al., 1997), aparte de lo enunciado, es fundamental un aumento de la LH para mantener el crecimiento de la fase final del FD. (Bao et al., 1997) afirman que durante el reclutamiento de los folculos se presenta un aumento en la sntesis de los receptores para la LH y de enzimas relacionadas con la esteroidogenesis en las clulas de la granulosa. (Fortune, 1994; Phillips and De Krester, 1998) sugieren que el FD secreta algn factor como la protena reguladora del folculo (FRP) que inhibe el desarrollo de los otros folculos en los dos ovarios. El FD experimenta cambios que anteceden a la maduracin, como son la vacuolizacion del nuclolo de las clulas foliculares en el periodo comprendido entre la luteolisis y la aparicin del pico de secrecin de la LH; los llamados folculos subordinados pueden sufrir maduracin meiotica (Assey et al., 1994). Es difcil construir un temario (molecular, neuroendocrino y aun medioambiental), que explique objetiva y concatenadamente los aspectos relacionados con el desarrollo folicular durante el CE (Hernandez et al., 2008). El periodo que sucede a la cesacin del estro es el postestro o metaestro, durante el cual tiene lugar la ovulacin, aparece hemorragia en la cavidad folicular, la cual se llena de sangre y comienza el crecimiento rpido de las clulas luteinicas; este

es el periodo de la organizacin celular y del desarrollo del CL (Mc Donald, 1981). Fase Luteal o progesteronica: Esta fase involucra el metaestro (metestro-postestro) de 2-3 das de duracin y el diestro (interestro) de 13-15 das de duracin (Mc Donald, 1981). El CL, sea que se encuentra en crecimiento (metaestro) o en pleno desarrollo (diestro) es una glndula transitoria de secrecin endocrina (en contraposicin al FD el cual se clasifica de secrecin mixta) altamente vascularizado (Acosta and Muyamato, 2004; Huang and Pearlman, 1963; Zondek, 1934). En esta fase se presenta la ovulacin, 14- 18 horas despus de finalizado el estro (Palma, 2001). 12-15 horas segn (Mc Donald, 1981), y entre 25 y 36 horas despus segn (Hernandez et al., 2008), entendiendo este proceso como la ruptura de la pared folicular y de las estructuras que la separan de la superficie ovrica; gracias a los cambios vasculares y proteolticos provocados por la accin de la LH (Acosta and Muyamato, 2004) y a la accin promotora de esta hormona sobre los mecanismos de regulacin de la sealizacin intercelular en las clulas de la granulosa (Ujioka et al., 2000). El VEGF, que se expresa antes de la ovulacin, se ve favorecido por el medio ambiente hipoxico de las clulas foliculares de la parte ms interna, dando lugar a un aumento de la permeabilidad vascular, acrecentando el volumen del folculo, y beneficiando la dehiscencia folicular (Danforth et al., 2003; Neeman et al., 1997; Shweiki et al., 1993). Las gonadotropinas FSH y LH liberan el oocito dentro del antro folicular antes de la ovulacin, siendo esta la nica accin directa que tienen las gonadotropinas sobre la disociacin de las clulas que conforman el cumulo ovigero (Mc Donald, 1981; Randall et al., 1996). La oleada preovulatoria de LH sobre el folculo destinado a la ovulacin induce primeramente una secrecin de P, luego de estradiol y

finalmente de prostaglandinas F2; estas promueven la actividad del musculo liso de la pared vascular y la reaccin vascular (Bridges and Fortune, 2007). Aunque se ha demostrado que el uso de antiprostaglandinicos que inhiben esta va, afectan la ovulacin, pero no la suprimen (Quinglei et al., 2006). Las prostaglandinas son potentes sustancias con funcin de mediadoras celulares, con efectos diversos y a menudo contrapuestos; son cidos grasos compuestos de 20 carbonos y un anillo ciclopentano (Murray et al., 1992). No es clara la participacin de NO (Tsafriri et al., 1999), la bradiquinina, la histamina, la renina-angiotensina y los radicales libres en el proceso ovulatorio (Ami-Ido et al., 2006). Si participan, en este proceso, algunas enzimas proteolticas, procedentes del epitelio superficial del ovario, es el caso de las activadoras del plasminogeno y la colagenasa, ocasionando la ruptura de las fibras colagenas, bajo el estimulo de la LH (Brannstrom et al., 1998; Gigli et al., 2006). Existe una proteasa que acta antes de la ovulacin, cuyo gen tiene una expresin dependiente de la P, la serina 35 (PRSS35), la cual posiblemente tenga ingerencia en el crecimiento folicular y la formacin del CL (Miyakoshi et al., 2006). En los trabajos realizados por (Hibbert et al., 1996; Murdoch et al., 1986) utilizando inhibidores de la P impidieron la ovulacin, lo que sugiere una colaboracin paracrina por parte de esta hormona en este proceso. La reparacin del epitelio celomico de la pared ovrica, despus de la ovulacin, se da gracias a la proliferacin del epitelio vecino (Tan and Fleming, 2004). Despus de la ovulacin se inicia el aumento de produccin de P, aunque el tejido luteinico no se halle plenamente formado (CL); cesa gradualmente la congestin del aparato genital tubular, las secreciones glandulares de dicho aparato se tornan viscosas y disminuyen en cantidad (Mc Donald, 1981). La red capilar altamente estructurada que se encuentra en la capa folicular interna (teca interna) del folculo preovulatorio es responsable de la creacin del

microambiente necesario para que dicho folculo sea luteinizado (Smith, 1986).Como ya se anoto anteriormente el CL o cuerpo amarillo es una glndula transitoria, que se forma en el ovario a partir del folculo, luego de la ovulacin, bajo el estimulo de la LH; es el responsable de la sntesis de P (Acosta and Muyamato, 2004; Huang and Pearlman, 1963; Zondek, 1934). Esta hormona favorece el desarrollo embrionario y permite el reconocimiento materno de la preez (Hernandez et al., 2008). Despus de la onda preovulatoria de LH, disminuye drsticamente debido a la desensibilizacion de la pituitaria como consecuencia de la modulacin de la GnRH, lo que sugiere que durante la formacin del CL la secrecin de LH esta notablemente disminuida (Acosta and Muyamato, 2004; Huang and Pearlman, 1963; Zondek, 1934). Se inicia, entonces, una nueva onda de secrecin de FSH, debido al descenso en los niveles de E y pptidos inhibitorios procedentes del folculo (Niswender et al., 1994). Las clulas dejan de producir andrgenos y E y se especializan en la sntesis de P (Niswender et al., 2000). Existe secrecin de relaxina (hormona peptidica) por parte de las clulas luteales ms grandes (Bagnell et al., 1989), tambin de oxitocina (Ox) (Guldenaar et al., 1989). Esta es una hormona y un neuropeptido, sintetizado por las clulas nerviosas neurosecretoras magnocelulares en el ncleo supraoptico y paraventricular del hipotlamo, luego es transportado por los axones de las neuronas hipotalmicas hasta sus terminaciones en el lbulo posterior de la hipfisis (neurohipofisis) (Murray et al., 1992; Randall et al., 1996). Las enzimas citocromo P50 y la P50 17 dejan de ser secretadas por las clulas foliculares, afectndose la sntesis de E a partir de los andrgenos (Murphy, 2000). La protena esteroidogenica reguladora aguda (StAR) marca el proceso de luteinizacion llevando el colesterol hacia la mitocondria de la clula (Rehinhart et al., 1999; Shaughnessy and Whates, 1985; Srivastava et al., 2005). Este es el punto clave para regular la produccin de P (Niswender, 2002).

A pesar de que la P llega a su mximo nivel en la parte media de la fase luteal, las concentraciones de LH no son elevadas en este periodo (Hernandez et al., 2008). La P ejerce una accin de retroalimentacin negativa sobre la secrecin de LH, ocasionando pulsos de baja frecuencia (1 cada 3 horas) y gran amplitud, ya observados en el pre y postestro (Ginther et al., 1998). Estos bajos picos detienen el crecimiento del FD de la onda que antecede a la ltima del ciclo, provocando su regresin (Savio et al., 1993). Los niveles de FSH parecen no afectarse por el incremento en la produccin de P (Adams et al., 1992). La relacin P: E, que cambia gradualmente en esta fase luteal es importante en el control del crecimiento folicular para un adecuado desarrollo de los receptores de las gonadotropinas (Savio et al., 1993). Se cree que el crecimiento del FD de la primera onda se detiene dos das antes de su posible ovulacin gracias a la retroalimentacin negativa de la P sobre la secrecin de LH (Gigli et al., 2006; Palma, 2001). Por otro lado el desarrollo folicular no se afecta por la presencia de un CL en cualquiera de los ovarios (Randall et al., 1996). Tres criterios bsicos deben tenerse en cuenta para determinar la funcionalidad del CL: La existencia de un adecuado nmero de clulas de la granulosa en el folculo preovulatorio Que estas clulas sean capaces de sintetizar adecuada cantidad de P Que existan suficientes receptores para la LH en la zona de la granulosa y de la teca interna (Smith, 1986) Luteolisis: La luteolisis no es ms que el proceso de regresin del CL, es consecuencia de una interaccion entre la secrecin de oxitocina (Ox) luteal y la PGF2 endometrial; se caracteriza por presentar apoptosis, invasin de macrfagos, incremento del factor de necrosis tumoral y disminucin en la

concentracin de enzimas esteroidogenicas (Rosell, 2004; Yadav et al., 2005) Si la hembra bovina no queda preada, los niveles de P comienzan a disminuir para poder dar inicio a un nuevo ciclo; la funcin luteolitica es realizada por PGF2, cuya liberacin se inicia antes de la regresin luteal (Hernandez et al., 2008). Esta es producida principalmente en el endometrio, y es la principal hormona involucrada en este proceso (Milvae et al., 1996). La irrigacin Ipsilateral, caracterstica del aparato tubular reproductivo de la hembra bovina permite que la PG sintetizada en el endometrio sea transportada entre la vena tero ovrica y la arteria del mismo nombre a travs del mecanismo de contracorriente que se presenta en el ovario que contiene el CL (Palma and Brem, 1993). En el momento de la luteolisis (da 16-17 del CE) se incrementa notablemente la sntesis de PGF2 en el endometrio (Arosh et al., 2004a). Las clulas luteales sintetizan PGF2, parece ser debido a la accin de la PGF2 endometrial (Arosh et al., 2004a; Silvia et al., 1991). EstaPGF2 luteal amplia la accin de la PGF2 endometrial, sin llegar a reemplazarla (Shirasuna et al., 2004). En este proceso primero descienden los niveles de P, luego se presenta la perdida de tejido luteal, las clulas presentan acumulacin de vacuolas de grasa en el citoplasma, existe degeneracin capilar y se incrementa el nmero de lisosomas (Pate, 1994; Rosell, 2004). La Ox participa en la luteolisis actuando de manera autocrina y paracrina, y estimulando las contracciones del musculo liso (Miyamoto and Schams, 1991). La interaccion entre E y P producen una secrecin mxima de PGF2 durante la luteolisis (Hernandez et al., 2008). Los E, que en esta fase estn en bajas concentraciones, inducen la liberacin de la Ox almacenada en la neurohipofisis y la P evita la luteolisis prematura (Mc Donald, 1981; Randall et al., 1996). Pero segn (Edgerton et al., 1996) la accin prolongada de la P en el tero lo vuelve sensible a la Ox favorecindose as la

regresin del CL, situacin no vlida para la primera ovulacin postparto, el anestro o la primera ovulacin puberal. Se ha propuesto que la endotelina-1 (ET-1) ( pptido vasoconstrictor y luteolitico de 21 aminocidos) promueve la migracin de leucocitos y estimula a los macrfagos para liberar el factor de necrosis tumoral (TNF) (Sakumoto et al., 2000). Se concluye que en la hembra bovina, la luteolisis, est bajo el estimulo de las hormonas: Ox, P, y E, encargadas de regular la accin uterina de la PGF2; la Ox proveniente de la neurohipofisis y del ovario poseen receptores especficos en el revestimiento del epitelio de tero, favoreciendo la secrecin pulstil de laPGF2 (Goff, 2004). ENDOCRINOLOGIA EN EL RECONOCIMIENTO MATERNO DE LA PREEZ: El reconocimiento materno de la preez (RMP) se entiende como el periodo crtico en el cual el conceptus da seales de su presencia a la madre con el objetivo de lograr la integridad y funcionalidad del CL (Bazer et al., 1998), ya que la secrecin de la P a su cargo es la responsable de estimular al endometrio favoreciendo el desarrollo embrionario temprano, la implantacin, y el desarrollo del feto y la placenta (Bazer et al., 1998; Johnson et al., 2001). Segn (Eley et al., 1978; Prior and Laster, 1979) el embrin llega al tero el 5 da despus de la fertilizacin, encontrndose en el estado de mrula con 16 a 32 clulas. Este descenso depende de las contracciones del oviducto estimuladas por las hormonas esteroides; los E retardan el transporte, mientras que la P lo acelera (Fuente de Alba et al., 1988). Todo el proceso se ve favorecido por la abundante inervacin adrenrgica postganglionar presente en el oviducto, los esteroides actan a nivel de los receptores y , parece ser cambindoles la sensibilidad (Randall et al., 1996). Igualmente las PGF2 tienen la capacidad de

estimular las contracciones del oviducto favoreciendo el transporte del embrin hacia el tero (Ellinger and Kirton, 1974). El fluido presente en el oviducto (compuesto de suero, electrolitos, sustratos energticos y productos especficos de su secrecin), es el que rodea inicialmente el embrin (Oliphant et al., 1978). La disponibilidad de NO y de guanosina Monofosfato cclica parece ser critica para el desarrollo del embrin en estado de mrula (Tranguch et al., 2003). En el da 6 o 7 despus de la ovulacin, en el embrin resulta el establecimiento de una masa celular interna y de una cavidad igualmente interna denominada blastocele; la masa celular interna queda rodeada por el trofoblasto, el cual demarca los limites externos del denominado inicialmente blastocisto joven, luego blastocisto y finalmente blastocisto expandido (Palma and Brem, 1993). Hasta el da 7-8 de la gestacin el blastocisto est rodeado por la zona pelucida, cuando esta se pierde el trofoblasto queda en contacto con las secreciones uterinas (Grisart et al., 1994; Stice et al., 1996). Entre los das 15-18 el factor transformador de crecimiento beta (TGF-) influye sobre el embrin elongandolo a expensas del corion (es un factor que se sintetiza como las protenas en una amplia variedad de tejidos) (Dore et al., 1995; Galves et al., 2004). En la vaca casi que se puede asegurar que no existe migracin embrionaria; el embrin se desplaza dentro del cuerno Ipsilateral buscando la implantacin en la mitad posterior del mismo (Sanchez et al., 2001). De acuerdo con (Rodriguez et al., 2005) existe una mayor densidad capilar en el sitio uterino de implantacin del embrin cuando las vacas son cclicas. Igual sucede en las gestantes durante el proceso de implantacin (Sanchez et al., 2001).

Es importante resaltar la presencia del VEGF y del NO como participantes en la modulacin de los procesos de aposicin, adhesin y fusin propios del periodo de implantacin (Tranguch et al., 2003). En la vaca este proceso es lento, se puede extender segn afirma (Hernandez et al., 2008) hasta el da 80 de la gestacin siempre y cuando se renan unas condiciones mnimas: Ausencia de rechazo inmunolgico La existencia de un ambiente uterino favorable Y una constitucin gentica ventajosa del embrin Tambin participan en este proceso las clulas binucleadas, las cuales aparecen al inicio de la implantacin secretando una protena I relacionada con la prolactina y el lactogeno placentario a la que denominan somatomamotrofina (Yamada et al., 2002). El que la preez sea exitosa depende de muchas de las adaptaciones vasculares; poco se conoce acerca del factor o de los factores de crecimiento angiogenicos por parte del trofoblasto (Hernandez et al., 2008). No obstante el VEGF es el que tiene mayor participacin en el proceso angiogenico (Chung et al., 2000; Smith, 1998). Participan igualmente en este proceso el TGF- y la angiopietina 1 (ANG-1) (Loughna and Sato, 2001; Reynolds et al., 2005). Las fluctuaciones en los niveles de P, determinan los cambios histolgicos en el tero, no solo durante el ciclo estral, sino tambin durante la gestacin, lo que seala al tero como un mediador de la influencia de la P sobre el embrin (Cruz and Selwood, 1993; Wang et al., 2007). La elongacin, la migracin, la implantacin y la expresin gnica de este, dependen de las secreciones uterinas y en especial de las glndulas all ubicadas (Gray et al., 2002). Fundamental para el xito de la implantacin es la secrecin de E por parte del trofoblasto (Hernandez et al., 2008). Al respecto es necesario recordar que aunque la vaca este ya preada las ondas de crecimiento folicular continan producindose, lo que garantiza la produccin de mas E hacia el tero (Johnson

et al., 2001). Inclusive no se puede descartar la corteza adrenal como posible participe de este proceso (Hernandez et al., 2008). Los estrgenos mantienen el control sobre la receptividad uterina, bajos niveles de esta hormona la favorecen, mientras que altos niveles la inhiben (Ma et al., 2003). Igualmente es clara la participacin de las citoquinas (protenas que regulan la funcin de las clulas que las producen u otros tipos celulares) en el establecimiento de esta receptividad, favoreciendo a la vez el crecimiento del blastocisto y la supresin del rechazo inmunolgico del conceptus (Simon et al., 1998). el RMP ocurre entre los das 16 y 17 post concepcin (Hernandez et al., 2008). La seal antiluteolitica para que este reconocimiento se de esta a cargo de un nuevo interferon tipo I denominado tau (IFN-t) secretado por el trofoectodermo del conceptus entre los das 17 y 21 de la gestacin (protena acida de 19.5 kDa, cuya cadena es de 172 aminocidos), el cual mediante una accin paracrina en el endometrio bloquea el mecanismo luteolitico (Choi et al., 2003; Stewart et al., 2001). El bloqueo consiste en suprimir en el endometrio la transcripcin del gen para los receptores de los E (RE) en el epitelio luminal y glandular superficial, lo que previene la expresin para los receptores de oxitocina (ROT) y la liberacin pulstil de PGF2 (Spencer et al., 1998). La secrecin del IFN-t se inicia entre los das 14 a 16, buscando prevenir la liberacin pulstil de esta PGF2 (Demmers et al., 2001). La mxima secrecin del IFN-t se presenta entre los das 16 y 19 de la preez, pero puede detectarse desde el da 12 hasta el 38 de la misma (Thatcher et al., 1984). El IFN-t no se ha detectado en el drenaje venoso o linftico del tero, de ah que su efecto luteolitico solo se presente en el epitelio endometrial (Demmers et al., 2001). El IFN-t induce la secrecin uterina de algunas protenas determinantes para el establecimiento de la preez (Staggs et al., 1998). Sobresalen la protena que tiene reaccin cruzada con la ubiquitina (PRC-U) citada por (Johnson et

al., 1998; Peiris et al., 1998), relacionada con la biosntesis de la PGF2 (Johnson et al., 1998) y la protena2 quimiotactica granulocitica citada por (Johnson et al., 1998; Teixeira et al., 1997), de cuya secrecin est encargada la protena B especfica de la preez en la vaca (Hernandez et al., 2008), siendo esencial para la adhesin, inflamacin y angiogenesis durante la implantacin temprana (Staggs et al., 1998). Existe una supresin de la secrecin de estradiol que ayuda a inhibir el mecanismo de secrecin luteolitica endometrial de la PGF2 en este periodo (Hernandez et al., 2008), debido a que durante el RMP en el ovario Ipsilateral al CL es suprimido el desarrollo folicular (Thatcher et al., 1984). La P del CL acta positivamente en los receptores para P (RP) ubicados en el estroma y epitelio glandular profundo del endometrio para suprimir la expresin de los RE y de los ROT en estas clulas favoreciendo una completa induccin del mecanismo antiluteolitico (Johnson et al., 2000). En este punto es necesario recordar la existencia de mltiples alteraciones que pueden ocasionar muerte embrionaria (ME), donde se incluyen las endocrinas (Ayalon, 1978). En este caso no se presenta la seal para el RMP desencadenndose el mecanismo luteolitico en el periodo de peri-implantacin ocasionando la ME (Hernandez et al., 2008). En la vaca son varios los inhibidores de la sntesis de la prostaglandina, es as como las protenas especificas del conceptus bovino (PECb) estimulan la produccin endometrial de de estos inhibidores (Bazer et al., 1997). Uno de ellos es el acido linoleico, el cual compite con el acido araquidonico por la enzima cicloxigenasa para disminuir la secrecin endometrial de PGF2 (Arosh et al., 2004b). Si bien es cierto la investigacin del proceso de implantacin del embrin cada vez es ms manifiesta y ms concluyente, todava no existe claridad completa, sobre todo en la vaca, de cul es la funcin de muchas de las sustancias secretadas por

el trofoblasto y por el tero durante este periodo (Hernandez et al., 2008). Durante la gestacin la placenta fetal y la materna producen hormonas trpicas, como la somatotropina corionica, y diversas hormonas esteroideas, las cuales se liberan tanto en la circulacin fetal como materna (Mc Donald, 1981). La placenta produce E, sintetizados principalmente en los placentomas, el 17 estradiol es el estrgeno fetal predominante, mientras que el sulfato de estrona (E1SO4) es el estrgeno placentario materno por excelencia (Salisbury and Van Demark, 1974). Igualmente la placenta fetal produce andrgenos (dehidroepiandrosterona, androstenediona, y testosterona) para luego convertirlos en E; estos E parecen liberar la PGF2 necesarias para el parto y la involucin puerperal (Randall et al., 1996). La placenta materna produce pequeas cantidades de P incapaces de mantener la gestacin en caso de prdida del CL gravdico (Mc Donald, 1981). ENDOCRINOLOGIA DEL PARTO: El parto es una sucesin compleja de eventos fisiolgicos, tanto fetales como maternos (Hafez, 2002). Los estmulos que recibe el tero previos al parto, que aumentan la contractilidad y provocan la expulsin del feto, pueden ser de origen materno o fetal (Mc Donald, 1981). Tanto el feto como la madre sufren cambios endocrinos en sus ejes funcionales, el feto altera el eje Hipotalamo-HipofisisAdrenal, favoreciendo los eventos hormonales que van a desencadenar el parto (Liggins, 2000). En la madre los niveles sanguneos de P descienden, aumenta la oxitocina (Ox), la PGF2 y la prostaglandina E (PGE) (Randall et al., 1996). La inminencia del parto comienza a aumentar los niveles de citoquinas en la madre y en el feto (Bowen et al., 2002; Simon et al., 1998).

Aunque la forma cmo acta el cortisol en el momento del parto no es clara, este es el iniciador de este proceso gracias al factor liberador de la corticotropina (CRH) fetal y consecuencialmente de la hormona adenocorticotropica (ACTH) (Liggins, 2000). La CRH es un neuropeptido elaborado por la eminencia media del hipotlamo, el pncreas y el encfalo, mientras que la ACTH es una hormona polipetidica (39 aminocidos) producida por la hipfisis y estimulante de las glndulas suprarrenales (Murray et al., 1992). Lo que s es claro es el aumento en la produccin de prostaglandinas en el tero y en las membranas fetales, necesario para facilitar el parto; el cortisol de origen fetal estimula la produccin de PGF2 en el tero dando lugar a la luteolisis (Whittle. et al., 2000). Durante la gestacin la P inhibe la accin de la Ox y la PGF2 sobre el miometrio; al final de la misma, la excitabilidad aumenta, debido a la reduccin en la secrecin de la P a causa de la luteolisis (Hernandez et al., 2008). Segn (Bazer and First, 1983) los niveles de prolactina, estrgenos y PGF2 aumentan drsticamente unos pocos das antes del parto. El cortisol estimula la produccin de E y estos facilitan la sntesis para los receptores de Ox; el aumento de estos receptores vuelve muy sensible al miometrio para la accin de la Ox, est a la vez estimula la produccin de PGF2, la cual provoca las contracciones del miometrio (Ingram et al., 1999; MLynarczyck et al., 2003). Se inicia la sntesis de E en los placentomas (Tsumagari et al., 1993). Igualmente el CL comienza a producir Ox, la cual se suma a la proveniente del eje Hipotalamico-Hipofisiario (Ivell et al., 1995). A la par con la secrecin de Ox, aumenta la liberacin de la -endorfina como respuesta al estrs del parto (Aurich et al., 1993). La relaxina, hormona producida en el ovario se encarga de reblandecer los tejidos del crvix, relaja los ligamentos interpubicos y sacrociaticos a la par con los del tero y la glndula mamaria (Downing and Hollingsworth, 1993).

Aparte de la relajacin de los ligamentos, notable en la vaca por su tamao, los cambios hormonales se acompaan de inapetencia, angustia, ansiedad y alejamiento de su hbitat normal (Mc Donald, 1981). Las contracciones del miometrio se inician en el pice de los cuernos y van en direccin al crvix en especies monotocas, como la vaca (Salisbury and Van Demark, 1974). El xito del parto depende de la capacidad del tero para contraerse y de que la dilatacin del crvix permita el paso del feto (Hernandez et al., 2008). Las contracciones uterinas que se presentan cada 10 o 15 minutos son fuertes y dolorosas (Hafez, 2002). A medida que se acerca el parto estas contracciones aumentan debido al crecimiento en la amplitud, frecuencia, propagacin y coordinacin de los impulsos elctricos, ayudados estos por otros compuestos como la ET-1 que potencializa a la vez la accin de la Ox (Yallampalli and Garfield, 1994). En el inicio de estas contracciones intervienen algunos andrgenos, estimulando la accin de los E y la Ox por parte de la madre (Blanks et al., 2003; Loung et al., 1999). La investigacin alrededor del parto, en los ltimos aos, ha permitido un avance notorio en el conocimiento de los procesos biolgicos inherentes al mismo; no obstante la interrelacin existente entre los factores hormonales, neurales e inmunolgicos, que mantienen la homeocinesis general del animal, hace cada vez ms difcil el entendimiento de los mecanismos neuroendocrinos que lo desencadenan (Hernandez et al., 2008).

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