Metabolismul bilirubinei

Bilirubina

• Bilirubina este produsa in macrofage, prin catabolismul enzimatic al fractiunii

hem din diverse hemoproteine (hemoglobina, mioglobina, citocromi).
• Aproximativ 80 % din bilirubina circulanta deriva din eritrocitele imbatranite.
Cand eritrocitele circulante ating sfarsitul vietii lor normale, de aproximativ 120
zile, acestea sunt captate și degradate de către macrofagele care formează
sistemul reticulo-endotelial din splină, ficat și măduva osoasă.
 Degradarea hemoglobinei

• Deschiderea pe cale oxidativa a inelului porfinic din hem.

• Oxidarea se face la carbonul metinic α (dintre nuclele pirolice I și II ale
hem); in aceasta reactie, Fe2+ este oxidat la Fe3+ - rezultă α-hidroxi
hemina.
• Aceasta reactie este catalizata de hem-oxigenaza
 Degradarea hemoglobinei

• Ulterior, oxidarea duce la clivarea inelului porfirinic, cu îndepărtarea

atomului de C α-metinic hidroxilat sub formă de monoxid de carbon (CO)
și cu eliberarea Fe3+ → rezultă un intermediar numit biliverdina (un
tetrapirol liniar colorat în verde).
• Fierul eliberat în plasmă circulă legat de o proteină numită transferina,
pentru a fi reutilizat in sinteza de hem la nivelul măduvei
hematoformatoare dar și a ficatului, iar o parte din fier este depozitat în
țesuturi sub formă de feritină.
 Degradarea hemoglobinei

• Monoxidul de carbon rezultat este fie îndepărtat prin expirație, fie

serveste ca moleculă semnal (neurotransmițător, vasodilatator, anti-
inflamator, protector împotriva stresului oxidativ, etc).
• Bilirubina rezulta din reducerea NADPH-dependentă a biliverdinei, reactie
catalizata de biliverdin reductaza, in care puntea metinică dintre nucleele
pirolice III și IV este transformată în punte metilenică.
 Metabolismul bilirubinei

• Odata formata, bilirubina este eliberata de la nivelul splinei in sange.

Deoarece este un compus hidrofob circulă sub formă legată de albumină.
• Captarea bilirubinei din plasmă în hepatocite: BR disociază de albumină și
intră în hepatocite printr-un sistem de transport facilitat. În interiorul
celulelor hepatice, BR este legată de către proteine intracelulare numite
ligandine, care previn efluxul BR înapoi în sânge.
 Metabolismul bilirubinei

• Conjugarea bilirubinei
• La nivelul hepatocitelor, BR este conjugată cu acidul UDP-glucuronic, sub
acțiunea UDP-glucuronil transferazei.
• Legarea glucuronatului are loc la cei doi radicali propionil ai moleculei de
BR, rezultând BR-monoglucuronid și BR-diglucuronid (ca produs majoritar).
• BR conjugată devine polară, hidrosolubilă, astfel încât va putea fi excretată
în bilă.
 Metabolismul bilirubinei

• BR conjugată este secretată, printr-un

mecanism de transport energo-dependent,
în canaliculele biliare, unde va intra în
componența bilei (aceasta etapa este
limitanta de viteza in metabolismul
bilirubinei).
• BR conjugată ajunge, prin intermediul
căilor biliare extrahepatice, în intestinul
subțire si apoi în intestinul gros, unde are
loc deconjugarea BR sub acțiunea β-
glucuronidazei produsă de bacteriile florei
intestinale.
• BR este apoi redusă la un compus incolor
numit urobilinogen (UBG), de asemenea
sub acțiunea florei intestinale.
 Metabolismul bilirubinei

• O mică fracțiune din UBG este absorbit și pe calea venei porte ajunge
la ficat, care secretă UBG din nou în căile biliare, fracțiunea
respectivă ajungând din nou în intestin (circuitul entero-hepatic al
UBG).

• O parte din UBG absorbit nu este captat în hepatocite, ci pe calea

venei suprahepatice ajunge în circulația sistemică, de unde va fi
eliminat în urină (în mod normal în cantități mici: < 4 mg/24h).

• Majoritatea UBG format în intestin este oxidat în ultima parte a

colonului la stercobilină (compus colorat), care este excretată în
materiile fecale, imprimând acestora culoarea brună caracteristică.
Metabolismul bilirubinei
 Bilirubina neconjugată (indirecta) Bilirubina conjugată (directa)

Liposolubilă ( patrunde intracelular si este toxică Hidrosolubilă (nu patrunde intracelular)

pentru țesuturi)

Circulă în plasmă legată de albumină Circulă liber în plasmă

Absentă în bilă Prezentă în bilă

Nu se excretă în urină (nu este hidrosolubila) Se excreta în urină (cand se depaseste cantitatea
normala)
 Hiperbilirubinemiile

• Hiperbilirubinemia reprezintă creșterea concentrației serice a BR > 1

mg/dl.
• Atunci când nivelul BR depășește valoarea de 2,5-3 mg/dl apare icterul:
colorarea în galben a tegumentului și sclerelor datorită depunerii
bilirubinei.
• Icterul se poate datora creșterii BR neconjugate, a BR conjugate sau a
ambelor tipuri de BR.

• Cauzele hiperbilirubinemiilor:
- cresterea vitezei de formare a bilirubinei
- scaderea capacitatii de captare a bilirubinei de catre ficat
- scaderea capacitatii ficatului de a conjuga bilirubina
- perturbarea mecanismului eliminarii bilirubinei in bila
- tulburari extrahepatice ale fluxului biliar
 Ictere asociate cu creșterea BR neconjugate

• Bilirubina neconjugată circula legată de albumină, nu se elimină în

urină atunci când nivelul său plasmatic este crescut.

• Cauze de icter cu bilirubina neconjugata crescuta:

- Icterul hemolitic
- Icterul neonatal
- Sindroame genetice
 Ictere asociate cu creșterea BR neconjugate

• Icterul hemolitic
- distrugerea excesiva a eritrocitelor cu formarea unor cantități crescute de
BR în splină. Desi capacitatea ficatului de conjugare poate crește (în mod
compensator), la un moment dat aceasta este depășită iar excesul de
bilirubina rămâne în formă neconjugată și se acumulează în sânge în
concentrație crescută.
- in aceste conditii ficatul conjugă mai multă bilirubina decât în mod normal
si, in consecinta, va fi excretata o cantitate crescută de bilirubina
conjugată în bilă.
- Cantitatea crescuta de bilirubina conjugata ajunge in intestin si se va
forma o cantitate mare de urobilinogen, astfel ca urobilinogenul urinar va
fi crescut in aceste conditii.
- In icterul hemolitic bilirubina este absenta in urina deoarece cresterea
bilirubinei din sange este crescuta pe seama bilirubinei neconjugate (nu
este hidrosolubila)
 Ictere asociate cu creșterea BR neconjugate

• Siclemia (drepanocitoza, anemia cu celule în formă de seceră)

- o mutație în gena care codifică lanțurile β ale hemoglobinei si va care duce
la substituția acidului glutamic din poziția 6 cu valină va avea drept
urmare polimerizarea moleculelor de HbS care vor determina deformarea
eritrocitelor (siclizare). Aceste hematii isi vor pierde flexibilitatatea și vor
fi lizate la trecerea prin capilare.
 Ictere asociate cu creșterea BR neconjugate

• Sferocitoza ereditară
- deficit genetic al unei proteine membranare eritrocitare (spectrina) ce
determina imposibilitatea mentinerii formei de disc biconcav și acestea
devin sferice
- sferocitele au o flexibilitate redusă și sunt mai vulnerabile la hemoliză în
comparație cu eritrocitele normale. Un semn caracteristic este scăderea
rezistenței osmotice a sferocitelor comparativ cu eritrocitele normale.
 Ictere asociate cu creșterea BR neconjugate

• Icterul hemolitic al nou născutului

- incompatibilitate feto-maternă în sistemul Rh (mama Rh−, fătul Rh+).
- In timpul nasterii, procedurilor obstetricale, avorturilor, hematiile
fetale (Rh+) ajung in circulatia materna (Rh-). In aceste conditii
sistemul imunitar al mamei produce anticorpi împotriva antigenului
Rh străin care la sarcinile următoare vor traversa placenta și vor
ajunge în circulația fătului distrugându-i hematiile.
 Ictere asociate cu creșterea BR neconjugate

• Icterul hemolitic al nou născutului

- In aceste conditii creste bilirubina neconjugata (liposolubila) care este capabilă să
traverseze bariera hemato-encefalică si sa se depoziteze în anumite regiuni ale
creierului producând o encefalopatie toxică (kernicterus), care se manifestă prin
simptome neurologice severe și eventual retard mintal. Aceasta toxicitate se
explica prin inhibiția fosforilării oxidative mitocondriale cu generarea unui deficit
energetic la nivelul neuronilor afectați.
• Conduita terapeutica:
- Inducerea enzimei glucuronil-transferaza cu ajutorul fenobarbitalului.
- Convertirea bilirubinei in izomeri hidrosolubili, excretabili, cu ajutorul fototerapiei
(expunerea la lumină albastră fluorescentă)
- Perfuzii cu albumină, care cresc capacitatea de legare a BR neconjugate din sânge.
 - Administrarea la mama Rh- cu fat Rh+ a imunoglobulinei anti D (anti Rh), în
primele ore după naştere astfel incat sa contracareze eventualii anticorpi formati
 Ictere asociate cu creșterea BR neconjugate

• Icterul fiziologic al nou născutului

- este o condiție tranzitorie ce dureaza cateva zile dupa nastere (7-10 zile)
- are loc o hemoliza accelerată după naștere (nou născutul are un număr
crescut de eritrocite), cu formarea unor cantități crescute de BR, asociată
cu o capacitate scăzută a ficatului de a conjuga BR (UDP-glucuronil
transferaza are o activitate redusă la nou născut, atingerea activității
maxime realizându-se la câteva săptămâni postnatal).
- de regula apare la nou născuții prematuri, dar și la o parte din nou născuții
la termen.
 Ictere asociate cu creșterea BR neconjugate

• Sindroame genetice
- Sdr. Crigler-Najjar – mutații în gena care codifică glucuronil transferaza ce determină un icter
congenital sever, boala fiind adeseori fatală în primii doi ani de viață.
- Sdr. Gilbert – cauzat de deficitul genetic al glucuronil transferazei combinat cu o deficiență a
captării BR în hepatocite; are o evoluție blândă, cu icter episodic de-a lungul vietii.

• Deficitul de glucozo-6-fosfat dehidrogenază

- enzima face parte din calea pentoz-fosfaților, iar deficitul său genetic duce la scăderea
cantității de NADPH în eritrocite (NADPH-ul este implicat în reducerea glutationului)
- reducerea nivelului de glutation redus duce la scăderea capacității de descompunere a
peroxidului de hidrogen, avand ca o consecinta acumularea de H2O2 cu liza hematiilor.
Ictere asociate cu creșterea BR neconjugate
 Ictere asociate cu creșterea BR conjugate

• În cazul obstrucției căilor biliare, BR

conjugată nu poate fi eliminată în
intestin si va difuza în sânge, ducând la
creșterea nivelului acesteia.
• Din sânge, BR conjugată se elimină în
urină, care va deveni hipercromă.
• Deoarece scade cantitatea de BR care
ajunge în intestin (uneori până la zero,
în cazul obstrucției complete a
coledocului), se reduce cantitatea de
urobilinogen formată (urobilinogenul
urinar va fi scăzut sau absent) iar
cantitatea de stercobilină eliminată în
materiile fecale va scadea, acestea
având un aspect decolorat.
 Ictere asociate cu creșterea BR conjugate

• Cauze ale obstructiei biliare:

- calcul biliar migrat din colecist in coledoc
- cancerul de cap de pancreas
- ciroza hepatică (inlocuirea parenchimului hepatic cu tesut fibros)
- ciroza biliară primitivă(boală autoimună care evoluează cu distrugerea progresivă a
canaliculelor biliare intrahepatice)
- tumori hepatice.

O cauza de crestere a bilirubinei conjugate (directe) sunt sindroamele genetice

(Dubin-Johnson, Rotor) cauzate de deficiența proteinei implicate în secreția
bilirubinei conjugate în canaliculele biliare.
 Ictere mixte - creșterea BR neconjugate și a BR
conjugate
• Icterul hepatocelular
- în cursul hepatitelor, afectarea celulelor hepatice
duce atat la scăderea conjugării bilirubinii cat si
la o secretie ineficienta in bila a bilirubinei care a
fost conjugata.
- datorită suferinței celulelor hepatice apare și a
unui grad de obstrucție a canaliculelor biliare
intrahepatice prin edemul inflamator
- Deficienta de conjugare, dar si obstructia vor
duce la hiperbilirubinemie mixta (creșterea BR
neconjugate și a BR conjugate).
- când obstrucția canaliculelor biliare este
semnificativă, urobilinogenul urinar va fi scăzut
si scaunele decolorate.
 Sânge Urină Materii fecale

BR neconjugată BR conjugată Bilirubină Urobilinogen Aspect

Tipul de icter (indirecta) (directa)

Hemolitic ↑ N absentă ↑ normal

Hepato-celular ↑ ↑ prezentă prezent (poate fi ↓) normal sau

decolorat

Obstructiv N ↑ prezentă ↓ / absent decolorat