D i a g n s t i c o d i f e r e n c i a l n a s h e m a t r i a s

Marcus G. Bastos, Geraldo Antunes Martins, Rogrio Baumgratz de Paula

No diagnstico princpio bsico

da hematria, no

deveramos o

considerar como a exames

submeter

paciente

desnecessrios e/ou que ponham a sua vida em risco. Assim, a avaliao da hematria deveria acontecer metodicamente, passo a passo, e inicialmente todos os esforos deveriam ser concentrados na determinao da origem do sangramento do trato urinrio. Neste sentido so fundamentais uma histria clnica bem detalhada e um exame fsico minucioso. Em seguida, deveramos examinar cuidadosamente a urina do paciente de maneira a se obter o mximo possvel de informaes que nos permitam estabelecer a origem glomerular ou ps-glomerular da hematria. Esta uma etapa fundamental na avaliao do paciente, pois a partir desta deciso que orientaremos a nossa investigao futura para uma causa urolgica ou glomerular. Contudo, a urinlise pode ser mais reveladora e, neste sentido, os autores apresentam evidncias da existncia de correlao do nmero de hemcias urinrias com as diferentes formas de glomerulonefrites e tambm com o prognstico de alguns tipos histolgicos de glomerulopatias.
Diviso de Nefrologia da Faculdade de Medicina e do Hospital Universitrio - Universidade Federal de Juiz de Fora, Juiz de Fora, MG e Departamento de Clnica Mdica da Escola de Cincias Mdicas, Volta Redonda, RJ Endereo para correspondncia: Marcus G. Bastos Rua Tiradentes, no 75, Bairro Santa Helena CEP: 36036-150 Juiz de Fora, MG Tel.: (032) 216-1567 - Fax: (032) 217-1065 E-mail:marcusgb@nutecnet.com.br

Hematria, Dismorfismo Eritrocitrio Hematuria, Red Blood Cell Dismorfism

I n t r o d u o
Didaticamente, as doenas renais podem ser agrupadas em 10 grandes sndromes nefrolgicas. 1,2 Entre elas, a Sndrome de Anormalidades Urinrias, ou

seja, hematria acompanhada ou no de proteinria merece especial ateno pela freqncia cada vez maior do seu diagnstico, principalmente aps o emprego generalizado das fitas de imerso urinria que detectam, prontamente, sangue e protena na urina. A presena de hematria sugere uma patologia subjacente do trato urinrio, at que se prove o contrrio. O grande temor do nefrologista no diagnosticar as neoplasias do trato urinrio como o agente causal do sangramento urinrio. Assim, na investigao da hematria poderemos ter que lanar mo de uma grande variedade de exames complementares, alguns dos quais de carter invasivo. Neste artigo, pretendemos rever alguns aspectos prticos importantes no diagnstico das hematrias. Particular ateno ser dada aos aspectos clnicos e aos exames complementares que nos permitem diferenciar a origem da hematria, bem como sero apresentadas evidncias da existncia de correlao entre a quantificao da hematria e o padro histolgico glomerular, e do nmero de hemcias com o prognstico das glomerulonefrites.

D e f i n i o
Hematria a eliminao de um nmero anormal de hemcias na urina. A hematria pode ser macroscpica quando o sangue visto a olho nu, ou microscpica quando as hemcias somente so visualizadas ao microscpio. A hematria microscpica deve ser definida em termos quantitativos, posto que um pequeno nmero de hemcias continuamente excretado diariamente na urina de indivduos normais.3 A quantificao da hematria em campo de grande aumento (CGA) nos parece inadequada pois o limite de at 4 hemcias/CGA pode corresponder a 2.000 hemcias/ml (considerada normal) at 100.000 hemcias/ml (aceito como anormal).4,5 A nossa preferncia pela quantificao da hematria por mililitro (ml) de urina, utilizando um microscpio com sistema de contraste de fase. Empregando esta tcnica, Birch e cols.3 estudaram 376 indivduos saudveis e observaram a eliminao de at 13.000 hemcias/ml de urina no centrifugada; quando analisaram as urinas centrifugadas, o valor mdio encontrado foi de 8.000 hemcias/ml, superior s 5.000 hemcias/ml de urina aceito como limite superior da normalidade adotado na maioria dos laboratrios de anlises clnicas. Esta discrepncia de valores possivelmente se deve ao reconhecimento, pela microscopia de contraste de fase, de hemcias de diferentes formas, tamanhos e contedo varivel de hemoglobina, as quais so de difcil identificao quando se utiliza a microscopia tica convencional e o observador inexperiente. 4-6

E p i d e m i o l o g i a
A hematria microscpica assintomtica uma anormalidade urinria freqente que, dependendo do nmero de hemcias considerado como normal e da idade da populao estudada, apresenta uma prevalncia de at 22% da populao. 7-18 Existem, relativamente, poucos estudos populacionais sobre a prevalncia das hematrias. No Brasil, Coelho e cols. 7 rastrearam urinas com fitas de imerso, e encontraram hematria em 19% da populao de Ibura, Recife. Mohr e cols. 12 encontraram 13% de prevalncia de hematria microscpica assintomtica entre 15.401 indivduos avaliados, num estudo populacional na cidade de Rochester,

Minn., Estados Unidos. Entre as patologias urolgicas graves encontradas (2,3%), 1% foi devido s neoplasia do rim, uroepitlio e prstata. Os autores observaram uma maior incidncia de carcinomas nos pacientes mais idosos e uma tendncia da associao de doenas urolgicas mais graves nos pacientes com contagem mais elevada de hemcias na urina. Estas concluses esto de acordo com os achados de Britton e cols.10 e Messing e cols.,13,14 que encontraram uma incidncia de neoplasia do trato urinrio em cerca de 8 a 9% de homens aparentemente saudveis, com idade superior a 50 anos. Vrios estudos enfatizam a importncia das glomerulonefrites como causa das hematrias microscpicas assintomticas. Pwee e cols. 15 observaram hematria microscpica (>5 hemcias/CGA) em 1,5% dos 67.695 indivduos tidos como saudveis, que se apresentaram para o servio militar em Cingapura. Nesse estudo, 121 recrutas consentiram em ser submetidos a bipsia renal e, em 93% deles, observou-se alguma forma de glomerulonefrite proliferativa, freqentemente com depsitos mesangial de IgA. Nos trs anos seguintes, 7% desses recrutas desenvolveram hipertenso arterial e 8% evoluram para estgio final de insuficincia renal. 16 Murakami e cols. 17 estudaram 1.034 pacientes com hematria microscpica assintomtica, submetidos a cistoscopia, citologia urinria, ultrassonografia abdominal e urografia excretora e identificaram algum tipo de leso em 225 pacientes (22%), sendo as mais prevalentes: as doenas glomerulares (51%), a litase urinria (20%), as neoplasias (9%) e as infeces do trato urinrio (7%). Topham e cols.18 investigaram 165 pacientes com microhematria isolada (57% homens e 43% mulheres), todos normotensos e com creatinina plasmtica normal, sem proteinria, urina estril e urografia excretora normal e encontraram algum tipo de glomerulonefrite em 47% dos pacientes, a maioria dos quais com menos de 20 anos de idade. Tambm na infncia a hematria um achado freqente. Vehaskari e cols. 19 encontraram micro-hematria em 4% das crianas que avaliaram. Das 27 crianas com hematria persistente, os autores biopsiaram 23 e encontraram algum tipo de leso glomerular clinicamente importante em 13.

E t i o l o g i a
Diante de um paciente com suspeita de hematria importante confirmarmos ou no a presena de sangue na urina. Trata-se de um procedimento relativamente simples mas de grande relevncia clnica, se objetivamos poupar os pacientes de exames complementares desnecessrios (Figura 1). 20 Inicialmente centrifuga-se a urina e observa-se o sobrenadante e o sedimento urinrio. A formao de um sedimento avermelhado com sobrenadante claro sugere hematria, a qual ser confirmada pela microscopia da urina. Se, por outro lado, o sobrenadante permanecer avermelhado e no houver formao de sedimento urinrio, deveramos afastar pigmentria ou ingesto de medicamentos. A prxima etapa pesquisar o pigmento heme no sobrenadante utilizando uma fita de imerso urinria; a ausncia de heme sugere porfiria ou ingesta de razes ou medicamentos (p. ex. fenazopiridina). Se, contudo, detectarmos heme no sobrenadante, deve-se observar o aspecto do plasma aps a centrifugao do sangue. Caso o plasma apresente aspecto normal, o diagnstico mais provvel mioglobinria. Por outro lado, se o plasma apresentar a mesma colorao do sobrenadante urinrio, altamente sugestivo de hemoglobinria. 20

A presena de hematria pode anunciar patologias nefrolgicas ou urolgicas. A tabela 1 resume as principais causas de hematria. A freqncia de uma causa especfica de hematria varivel e depende de vrios parmetros clnicos. Por exemplo, a presena de hematria macroscpica em mulheres jovens altamente sugestiva de cistite hemorrgica, principalmente naquelas com vida sexual ativa. Hematria assintomtica em jovens de ambos os sexos mais freqentemente se associa a nefrolitase ou a uma das seguintes glomerulopatias: nefropatia por depsito de IgA (quando houver episdios recorrentes de hematria macroscpica e histria familiar negativa para doena renal); nefrite hereditria (quando a hematria, por vezes macroscpica, se associa histria familiar de insuficincia renal); e doena da membrana basal glomerular fina ou hematria familiar benigna (quando houver histria familiar de micro-hematria). A hematria em pacientes do sexo masculino acima dos 40 anos de idade pode se associar com patologias prostticas. Nos pacientes idosos de ambos os sexos, a presena de hematria impe uma propedutica para neoplasias do trato urinrio. A hematria oriunda do ureter esquerdo em indivduos da raa negra altamente sugestiva de anemia falciforme. A presena de hematria e leucocitria estril sugerem o diagnstico de tuberculose do trato urinrio, principalmente quando diagnosticados em pacientes menos favorecidos socialmente e/ou imunossuprimidos por doena ou medicamentos. A associao com processos infecciosos pode ser relevante na determinao da etiologia da hematria. Infeco do trato respiratrio alto, concomitante ou imediatamente (48-72 horas), antes do incio da hematria, sugere glomerulonefrite mesangial proliferativa por depsito de IgA. 21 J nos casos de glomerulonefrites ps-estreptoccicas, a hematria ocorre a 10-21 dias do incio da amigdalite ou piodermite. Tambm deveramos estar atentos para o fato de que na evoluo clnica das glomerulonefrites ps-estreptoccicas a hematria microscpica pode persitir por um perodo de at 6 meses. 21 Hematria em um paciente com shunt ventrculo-atrial ou sopro cardaco sugere nefrite do shunt ou nefrite da endocardite bacteriana, respectivamente. O emprego de drogas anticoagulantes pode determinar sangramento no trato urinrio, que no passado chegou a ser documentado em 40% dos pacientes. 22 Contudo, com a diminuio na intensidade dos esquemas de anticoagulao praticados atualmente, observou-se uma menor incidncia de casos de hematria. Assim, a ocorrncia de macro ou micro-hematria em pacientes anticoagulados deveria nos alertar para a possibilidade da presena de patologia urolgica subjacente e impe investigao. 23,24

D i f e r e n c i a o d a s H e m a t r i a s G l o m e r u l a r e s P s - G l o m e r u l a r e s

A hematria microscpica assintomtica representa um desafio diagnstico para urologistas e nefrologistas. Separar as hematrias glomerulares das no glomerulares nos parece extremamente conveniente, pois a partir desta diferenciao que indicaremos os exames complementares posteriores os quais, na maioria das vezes, nos permitiro firmar o diagnstico etiolgico da hematria. Para chegarmos a um diagnstico definitivo, fundamental obtermos uma histria clnica detalhada, procedermos a um exame fsico minucioso e lanarmos mo de

exames complementares, alguns no invasivos tais como urinlises repetidas, ultrassonografia renal e outros invasivos, tais como urografia excretora, cistoscopia, angiografia renal seletiva e bipsia renal.
1. Histria

Certos pontos da histria do paciente podem ser muito importantes. Interessanos saber se a hematria macroscpica (geralmente se associa a uma causa urolgica) ou microscpica (mais freqentemente secundria s glomerulonefrites) e se o padro do sangramento urinrio intermitente ou persistente. Por exemplo, pacientes com nefropatia por depsito de IgA comumente se apresentam com episdios recorrentes de hematria. As hematrias totais (observadas durante todo o ato miccional) geralmente se associam com etiologias no trato urinrio alto e quando h comprometimento generalizado da bexiga, enquanto as hematrias iniciais ou terminais geralmente se originam da uretra e da regio do trgono vesical, respectivamente. Talvez devido presena de uroquinase e ativadores de plasminognio tipo tissular nos glomrulos e tbulos, a eliminaco de cogulos rara nas glomerulonefrites e quase que invariavelmente apontam para uma etiologia ps-glomerular. 20 Uma urina de aspecto vermelho rutilante sugere hematria ps-glomerular, enquanto nas hematrias glomerulares a associao de trnsito prolongado das hemcias atravs do nfron e o pH urinrio cido favorecem a formao de meta-hemoglobina, a qual confere urina uma colorao acastanhada ou de coca-cola. 4,20 importante sabermos se a hematria se acompanha de outras sintomatologias. A presena de disria, freqncia urinria, urgncia e desconforto suprapbico sugere cistite hemorrgica. Clica renal ou ureteral sugere a passagem pelo ureter de clculo, cogulo sangneo ou fragmento de papila renal. A erupo cutnea, prpura, artralgias, dor abdominal, dispnia e hemoptise sugerem patologias sistmicas como a causa mais provvel da hematria. Deveramos tambm identificar eventos precipitantes da hematria, tais como: exerccio fsico extenuante, trauma renal, litotripsia ou manipulaces urolgicas. A histria familiar importante nos casos de hematria familiar benigna, doena de Alport, hipercalciria absortiva, doena renal policstica do adulto e anemia falciforme. Tambm deveramos obter uma histria de uso de medicamentos nos casos de hematrias secundrias ao uso de anticoagulantes, associaes analgsicas, ciclofosfamida, entre outros.
2. Exame Fsico

Na grande maioria dos pacientes com hematria, o exame fsico completamente normal. Contudo, quando presentes os dados de exame fsico nos permitiro sugerir a origem da hematria. Por exemplo, a palpao de grandes massas abdominais de superfcies irregulares sugere a presena de doena renal policstica do adulto. Hipertenso arterial, acompanhada ou no de edema, sugere glomerulonefrite. Punho percusso positiva no ngulo costo-vertebral sugere pielonefrite aguda ou obstruo urinria. A presena de lacerao e equimose na regio lombar sugerem trauma renal. Dor suprapbica num paciente com disria e hematria sugere cistite bacteriana. As hematrias de origem prosttica ou uretral podem ser suspeitas a partir do toque retal ou exame da uretra, respectivamente. A presena de hematomas e prpura associados com hematria sugerem o diagnstico de coagulopatias. A identificao de processos infecciosos da oro-

faringe ou de pele (em atividade ou em fase de resoluo), a presena de shunt ventrculo-atrial e sopro cardaco sugerem uma origem glomerular para a hematria.
3. Avaliao Laboratorial

Como j mencionado, a separao das hematrias em glomerulares e no glomerulares extremamente importante do ponto de vista diagnstico, assim como otimiza a realizao dos exames complementares subseqentes. Neste contexto, a urinlise fundamental pois uma propedutica simples, barata e no invasiva e que pode ser repetida quantas vezes forem necessrias. Contudo, uma urinlise para ser bem feita necessita de um examinador treinado e motivado, razo pela qual em nossas instituies, a urina obrigatoriamente examinada pelo nefrologista - na nossa interpretao a urinlise faz parte do exame fsico do paciente nefropata. Sempre que possvel, orientamos o paciente a fazer uma restrio hdrica de aproximadamente 10 horas e esvaziar a bexiga ao acordar. Tal manobra garante que as hemcias sejam examinadas em urinas mais cidas e concentradas, condies que melhor preservam os elementos celulares e cilindros eliminados. Aconselhamos evitar longos intervalos de tempo entre a coleta da urina e a sua anlise. Para proceder ao estudo do sedimento urinrio, centrifugamos 10 ml de urina por 5 minutos a 2.500 rpm. 25-27 Aps a centrifugao, desprezamos 9,5 ml do sobrenadante e, gentilmente, ressuspendemos o sedimento nos 0,5 ml de urina restante. Com o auxlio de uma pipeta, transferimos uma pequena amostra da urina ressuspendida para uma cmara de contagem do tipo Fuchs-Rosenthal26. A urina assim acondicionada ento cuidadosamente e exaustivamente analisada em um microscpio com sistema de contraste de fase, que oferece melhor detalhamento dos vrios estruturas eliminadas na urina. 3,4,6 A microscopia de contraste de fase hoje considerada o melhor mtodo para analisar o sedimentoscopia e nos permite dispensar o uso de coloraes especiais na urinlise. 3,4,6,28,29 importante lembrar que, na urina diluda (densidade 1.006), as hemcias so facilmente lisadas e nessa situao deveramos utilizar as fitas de imerso para detectar sangue na urina. 4,6,29 Na tabela 2 listamos as principais caractersticas urinrias que nos permitem diferenciar as hematrias glomerulares das no glomerulares: 3.1. Proteinria: a presena de proteinria inferior a 500 mg/24 horas, constituda principalmente de protenas de baixo peso molecular, sugere uma causa no glomerular para a hematria. Por outro lado, a presena concomitante de proteinria em quantidade superior a 0,5 a 1,0 g/24 horas altamente sugestivo de uma origem glomerular da hematria. 2,4,6,20 Contudo, a ausncia de proteinria no afasta a possibilidade de glomerulonefrite como causa de 31 hematria. No estudo de Fasset e cols. um percentual importante de pacientes com diferentes formas de glomerulonefrites apresentava apenas hematria como alterao urinria. 3.2. Cilindros hemticos: a observao de cilindro hemtico tambm altamente sugestivo de hematria glomerular, muito embora a sua ausncia no exclua o diagnstico de glomerulonefrite. 4,6 Diferentemente das hemcias que no se alteram quando a urina est na faixa fisiolgica de pH, osmolaridade e concentrao de uria, os cilindros hemticos so estruturas muito frgeis e de fcil desintegrao, principalmente nas urinas alcalinas, na presena de bactrias desdobradoras de uria e quando da centrifugao urinria. 2,4,6,27,29 Kohler e cols. 32

observaram que nem todas as glomerulonefrites se expressam clinicamente com a eliminao de cilindros hemticos. Deveramos ainda chamar a ateno de que, embora infreqente, possvel encontrarem-se cilindros hemticos em pacientes com nefrite tbulo-intersticial aguda, mesmo na ausncia de comprometimento glomerular.33 3.3. Anlise morfomtrica da hematria: uma outra forma de se diferenciar as hematrias glomerulares das no glomerulares foi descrita por Birch e Fairley, 34 no final da dcada de setenta. Utilizando um microscpio com sistema de contraste de fase, os autores observaram que as hemcias oriundas do glomrulo apresentavam uma grande variedade de formas, tamanhos e de contedo de hemoglobina (dismorfismo) (Figura 2), enquanto aquelas de origem no glomerular apresentavam uniformidade de tamanho e forma (isomorfismo) e de contedo de hemoglobina (Figura 3). Em estudo posterior, Birch e Failey 3 avaliaram os achados urinrios de 112 pacientes com hematria microscpica, de ambos os sexos, e observaram um alto grau de sensibilidade (99%) e especificidade (93%) no diagnstico das hematrias glomerulares; nas hematrias no glomerulares a sensibilidade do teste atingiu 100% e a especificidade 90%. O mtodo extremamente simples e o seu valor clnico tem sido confirmado em numerosos estudos empregando microscopia de contraste de fase, 35-41 microscopia ptica42,43 e microscopia eletrnica.3,31 Um aspecto importante do trabalho de Birch e Fairley a conceituao de isomorfismo e dismorfismo eritrocitrio. Para os autores, a variedade de tamanho e forma das hemcias, mais do que a morfologia de uma determinada clula, que indica a origem da hematria. Para eles, isomorfismo caracterizado pela presena de 2 ou no mximo 3 populaes de hemcias e dismorfismo eritrocitrio quando identificam 4 ou mais diferentes populaes de hemcias3,4,34,35 (Tabela 3). Quanto maior o nmero de populaes de hemcias urinrias, maior ser a possibilidade de sua origem glomerular. 3,4,6,29,30,34,35 Gostaramos ainda de chamar a ateno para alguns outros aspectos de grande relevncia clnica relativos tcnica descrita por Birch e Fairley: 1. as hemcias encontradas em indivduos normais so de origem glomerular (dismrfica), o que significa dizer que a presena de hemcias isomrficas, mesmo em um nmero na faixa de normalidade (at 8.000/ml de urina centrifugada), deveria merecer uma investigao urolgica completa, 3 2. as hemcias de origem no glomerular expostas a uma urina cida apresentam uma membrana celular refrtil muito distinta e com o aspecto de dupla margem, alm de perderem seu contedo de hemoglobina. Nesta condio, poderemos encontrar hemcias hemoglobinizadas, hemcias sem hemoglobina e as hemcias fantasmas, o que, contudo, no caracteriza dismorfismo eritrocitrio, 4,6,44 3. algumas formas de glomerulonefrites crescnticas podem apresentar um grande nmero de hemcias isomrficas o que dificulta a observao das formas dismrficas presentes em menor quantidade. 4,6 Neste contexto, a observao de cilindros hemticos ser de fundamental importncia para localizar a origem da hematria; 4. por razes ainda no completamente esclarecidas, cerca de 30% das hemcias de pacientes com nefropatia por depsito IgA podem apresentar aspecto isomrfico, 3,45 5. deveramos considerar a possibilidade de duas patologias (uma glomerular e outra no glomerular) quando houver dismorfismo eritrocitrio, mas com predomnio de uma determinada populao de hemcias, principalmente se esta uniforme e bem hemoglobinizada. 3,4,6,29 Um exemplo desta situao clnica poderia ser a associao de glomerulonefrite membranosa com carcinoma de clulas renais; 6. outro aspecto clnico relevante a possibilidade da ocorrncia de um predomnio

de hemcias isomrficas na fase aguda das glomerulonefrites ps-estreptoccicas, as quais tendem a se tornar dismrficas com a evoluo da doena, 46 7. durante a diurese induzida pelo diurtico furosemida ocorre diminuio do grau de dismorfismo eritrocitrio, limitando assim a interpretao da morfometria das hemcias.39 Finalmente, deveramos estar atentos para a associao de hipercalciria e/ou hiperuricosria em at 30% dos pacientes com micro-hematria dismrfica isolada e sem evidncias clnica, radiolgica e cistoscpica de uma causa ps-glomerular. 47 Ainda no est esclarecido o mecanismo pelo qual a hipercalciria induz o dismorfismo eritrocitrio, mas in vitro as alteraes morfomtricas das hemcias so prevenidas pelo uso de L-Verapamil. 48 3.4. Determinao do volume das hemcias: este mtodo baseia-se na determinao do volume das hemcias atravs de um auto-analisador de hemcias. Nesta tcnica, hemcias individuais ao passarem atravs de um feixe de luz laser provocam disperso da luz. O volume celular proporcional quantidade de disperso. A curva de distribuio das hemcias, volume versus contagem de clulas, exibido no painel frontal do auto-analisador e pode ser representado graficamente. Banks e cols.49 empregaram um contador Coulter para medir o volume corpuscular mdio (VCM) das hemcias urinrias em pacientes com hematria assintomtica, cuja origem foi estabelecida pela bipsia renal, cistoscopia ou radiologia. Os autores observaram que o VCM era menor nas hematrias glomerulares quando comparado ao das hematrias de origem psglomerular. ner e cols.50 dividiram o VCM mdio das hemcias urinrias pelo VCM mdio das hemcias sangneas e observaram que valores acima de 1 se associavam com as causas ps-glomerular de hematria e os valores menores do que 1 com as diferentes formas de glomerulopatias. Embora alguns autores defendam o emprego da anlise do volume mdio das hemcias pela sua alta sensibilidade e especificidade, a presena de restos celulares (os quais produzem uma curva glomerular de distribuio), dificuldade de se analisarem as hematrias com baixa contagem de hemcias e a necessidade de um auto-analisador de hemcias so fatores importantes que limitam a tcnica. 3.5. Microalbuminria: como j mencionado, a associao de albuminria e hematria altamente sugestiva de hematria glomerular. Das 150 mg/dia de protena encontrada na urina, cerca de 1/3 albumina que escapa atravs do capilar glomerular, quantidade muito abaixo da sensibilidade das fitas reagentes, no sendo assim rotineiramente detectada na urinlise de rotina. 51 Nos ltimos anos, muita importncia tem sido atribuda ao valor da microalbuminria, ou excreo de albumina urinria subclnica e anormal, superior a 30 e menor do 300 mg/dia ou superior a 20 e inferior a 200 mg/minuto em urina de 12 horas ou superior a 30 e inferior a 300 mg/mg de creatinina em amostra urinria isolada, como indicador de comprometimento glomerular. A microalbuminria ocorre quando houver perda da seletividade da membrana basal glomerular para carga ou quando houver diminuio do catabolismo tubular da albumina normalmente filtrada, ou quando ocorrer uma alterao na hemodinmica glomerular, como acontece precocemente na nefropatia diabtica. 52,53 O valor da microalbuminria no diagnstico diferencial das micro-hematrias foi avaliado por Favaro e cols. 54 Neste estudo, os autores identificaram 273 (3,9%) casos de micro-hematria isolada (mais de 5 hemcias/CGA e ausncia de proteinria) entre 6.878 indivduos jovens sem evidncias laboratoriais e/ou radiolgicas de doena renal, submetidos a exame mdico para a prtica de esportes. Setenta e um dentre os 273 indivduos com micro-hematria, tiveram suas urinas examinadas para a presena de microalbuminria, a qual foi detectada

em 19 casos (27,2%). Considerando-se o valor da microalbuminria como marcador de leso glomerular, concluram as autores que 1/3 dos indivduos com micro-hematria apresentavam uma glomerulopatia subjacente. 54 A falta de documentao histolgica e a discrepncia entre os dados de dismorfismo eritrocitrio e microalbuminria observados neste trabalho, apontam para a necessidade de mais estudos para que possamos valorizar a microalbuminria como mais um mtodo no diagnstico diferencial das hematrias. 3.6. Teste do eritrcito coberto por protena de Tamm Horsfall: o teste baseia-se nas propriedades da glicoprotena de Tamm Horsfall (GTH), que secretada pela clula tubular e encontrada no lado luminal do segmento espesso da ala de Henle e tbulo contornado distal. 55 A forma monomrica da GTH (PM~9 kD) rica em carboidrato e encontrada em suspenso na urina. Contudo, altas concentraes de GTH, cloreto de sdio e uria, e o pH cido intratubular favorecem a polimerizao da forma monomrica da GTH originando um polmero de PM ~70.000 kD. 56 Coincidentemente, as condies dos tbulos renais de rins acometidos favorecem a polimerizao da GTH, explicando, assim, o porqu ser esta glicoprotena o principal constituinte dos cilindros urinrios. 55, 56 O racional do teste do eritrcito coberto por GTH baseia-se no princpio de que nas hematrias de origem glomerular, as hemcias ao atingirem o segmento espesso da ala de Henle e o tbulo contornado distal poderiam ser cobertas pela GTH polimerizada. Embora a primeira tentativa de desenvolvimento de um teste baseado neste princpio tenha sido feita em meados da dcada passada, 57 s recentemente Janssens e cols.58 descreveram uma tcnica com possibilidades de emprego clnico. Baseado nas tcnicas de imunofluorescncia indireta e imunoperoxidase, os autores utilizaram um anticorpo policlonal de coelho antiGTH na primeira etapa do teste. Ao empregarem a tcnica em pacientes transplantados e pacientes com confirmao diagnstica prvia de patologias renais e urolgicas, os autores observaram hemcias cobertas com GTH na maioria das hematrias renais puras, enquanto que nas hematrias ps-renais, o teste foi positivo em uma pequena minoria dos pacientes.59 Embora interessante, o teste de hemcias cobertas por GTH apresenta alguns problemas de ordem tcnica, tais como: 1. perda de hemcias na preparao das lminas para colorao; 2. emprego de um anticorpo policlonal (menos especfico) e no um anticorpo monoclonal, o qual seria mais especfico; e longo tempo gasto na realizao do teste. Uma vez contornado estes problemas e aps o emprego do teste em um maior nmero de pacientes (seja pelos autores da tcnica, mas principalmente, por outros grupos), poderemos avaliar melhor a utilidade das hemcias cobertas por GTH na localizao das hematrias. 3.7. Clulas G1 e Acantcitos: Outra estratgia utilizada na localizao das hematrias baseia-se na identificao de formas especiais de hemcias urinrias. Uma delas, as clulas G1 foram descritas inicialmente por Tomita e cols. 60 que as caracterizaram como hemcias em forma de rosca e com 1 ou mais projees vesiculares na superfcie celular. Kitamoto e cols.61 observaram que a presena de 5% das clulas G1 em pacientes com hematria altamente sugestivo de hematria glomerular. Na experincia dos autores, o mtodo mostrou-se altamente sensvel (100%) e especfico (100%), principalmente quando analisavam urinas cidas e concentradas, como o caso da primeira amostra urinria da manh. Mais recentemente, Lettergen e cols.62 avaliaram o valor das clulas G1 na localizao da hematria em crianas e adolescentes e compararam este mtodo com o do dismorfismo eritrocitrio descrito por Birch e Fairley.34 Os autores concluram que a presena de um percentual 5 de clulas G1 entre as hemcias

dos pacientes estudados foi mais sensvel e especfico na localizao das hematrias glomerulares do que o mtodo do dismorfismo eritrocitrio.62 O outro padro de hemcias o acantcito ou hemcia em forma de anel e com protruses citoplasmticas vesiculiformes. 32 Estas clulas so muito semelhantes s clulas G1 e a identificao de um percentual 5 na urina de pacientes com hematria glomerular apresenta uma especificidade de 98% e sensibilidade de 53%, 32 sensibilidade que provavelmente aumentaria se os autores analisassem apenas urinas concentradas e cidas. Em concluso, a presena de um percentual 5 de hemcias GI ou de acantcitos na urina de pacientes com hematria altamente sugestivo de uma origem glomerular.

C a u s a s d e D i s m o r f i s m o E r i t r o c i t r i o
Vrios fatores provavelmente contribuem para provocar a acentuada alterao de forma, variao de tamanho e de contedo de hemoglobina freqentemente observados nas hematrias glomerulares. possvel que o primeiro fator responsvel pelo aspecto bizarro das hemcias de origem glomerular seja de natureza mecnica, quando da passagem atravs da membrana basal glomerular humana. 64 Assim, durante a passagem de hemcias atravs de gaps da ordem de 0,3 mm presentes na membrana basal glomerular, elas sofreriam alteraes de forma assumindo uma conformao alongada e fina que determinaria uma leso definitiva em sua membrana. 63 In vitro, Kubota e cols. 65 induziram alteraes morfolgicas nas hemcias, passando-as sob presso em filtros com poros de 3 mm. Outro fator que parece estar relacionado ao dismorfismo eritrocitrio a eritrofagocitose ou endocitose das hemcias pelas clulas tubulares renais (Figura 4), que pode ser documentada em bipsias renais de diferentes formas de glomerulonefrites. 67 Finalmente, as alteraes morfomtricas e de contedo de hemoglobina dos eritrcitos parecem decorrer do trauma osmtico e qumico quando as hemcias percorrem os diferentes segmentos do nfron.44 Chan e cols.68 induziram alteraes morfolgicas nas hemcias, in vitro, submentendo-as a uma condio de hemlise parcial em meio hipotnico. sabido que a osmolaridade do tbulo contornado distal muito menor do que aquela que as hemcias poderiam tolerar, o que dificulta explicar como os eritrcitos sobrevivem ao atingirem este segmento do nfron. possvel que a resistncia das hemcias a esta condio adversa esteja relacionada presena de doena tbulo-intersticial concomitante, a qual limitaria a capacidade de diluio tubular e/ou que a resistncia osmtica das hemcias temperatura corporal seja superior quelas obtidas experimentalmente e/ou a uma proteo gelatinosa ao redor dos eritrcitos decorrente da deposio da glicoprotena de Tamm Horsfall. 69

P r o p e d u t i c a D i a g n s t i c a n a s H e m a t r i a s
A figura 5 representa uma proposta de avaliao das hematrias. Como mencionado anteriormente, a linha de investigao depender fundamentalmente

da origem da hematria. Nos casos de hematrias glomerulares procedemos determinao da funo renal (creatinina plasmtica), nveis de antiestreptolisina O, fraes do complemento (C3 e C4), clulas LE, fator antinuclear, crioglobulinemia, sorologia para lues, protenas totais e fraes, ttulos de anticorpos para os vrus das hepatites B e C, e hemograma. Na urina, sugerimos a pesquisa de glicosria (para afastar nefropatia diabtica) e a quantificao da proteinria (relao proteinria/creatinina em amostra urinria isolada). A realizao de audiograma est indicada quando houver casos de glomerulonefrite crnica na famlia do paciente. De maneira a se estabelecer definitivamente a glomerulopatia que est determinando a hematria, necessrio se faz a realizao de bipsia renal e avaliao do fragmento renal pela microscopia tica, imunofluorescncia e microscopia eletrnica, sendo esta ltima reservada para situaes especiais (por exemplo, doena da membrana basal glomerular fina). Quando houver suspeita de hematria ps-glomerular, propomos iniciar a investigao com os procedimentos menos invasivos. Inicialmente, deveramos cultivar a urina para germes especficos e inespecficos, quantificar a calciria (relao clciria/creatinina em amostra urinria isolada) e a excreo urinria de cido rico, realizar o PPD, eletroforese de hemoglobina e proceder citologia urinria. A avaliao das anomalias anatmicas do trato urinrio e a presena de clculos, tumores e cistos deveria ser realizada pela ultrassonografia dos rins, da bexiga e da prstata, urografia excretora e cintilografia renal. A cistoscopia indicada nas suspeitas de processos patolgicos da bexiga e para se diagnosticar se a hematria oriunda do trato urinrio alto uni ou bilateral. A pielografia antergrada e/ou retrgrada indicada quando se necessita avaliar o trato urinrio alto na presena de dficit funcional. No caso de suspeita de leses vasculares, a arteriografia o exame de eleio. Quando todos estes exames forem normais deveramos considerar a realizao da bipsia renal.

C o r r e l a o e n t r e o N m e r o d e H e m c i a s n a U r i n a e o P a d r o H i s t o l g i c o d a s G l o m e r u l o n e f r i t e s
Existem poucos trabalhos que correlacionam o nmero de hemcias na urina com o padro histolgico das diferentes formas de glomerulonefrites encontradas bipsia renal. Embora de pouca relevncia clnica nos casos de hematrias macroscpicas, a quantificao da microhematria parece ser de grande valor diagnstico e prognstico, pelo menos em algumas formas de glomerulonefrites.4,6,30,70 Os dados acumulados na literatura sugerem que os processos patolgicos que agridem predominantemente a membrana basal glomerular cursam com um nmero baixo de hemcias urinrias, raramente superior a 60.000 hemcias/ml. Por outro lado, quando ocorre proliferao celular (mesangial, endotelial e, principalmente, das clulas epiteliais da cpsula de Bowman), associado ou no a comprometimento da membrana basal, freqente encontrarmos um nmero elevado de hemcias na urina, freqentemente acima de 100.000 a 200.000 hemcias/ml. 4,71 Na tabela 4, adaptado de Fairley, 4 apresentamos a correlao entre o nmero de hemcias urinrias e o padro histolgico observado em 434 pacientes com diferentes formas de glomerulonefrites. Por exemplo, se um paciente adulto apresenta hematria

discreta (<50.000 hemcias/ml), lipidria (gotculas de gordura e/ou corpos graxos ovalares e/ou cilindros de gordura) e proteinria, muito provavelmente encontraremos glomerulonefrite membranosa bipsia renal. 5,45 Por outro lado, a presena de hematria glomerular num paciente com hematria macroscpica (>1X106/ml de urina) geralmente indica leses crescnticas bipsia renal. 5,70 Nesta situao, a bipsia renal deveria ser considerada uma propedutica de urgncia, pois ser a rapidez do diagnstico que determinar teraputica a ser empregada e, muito provavelmente, o prognstico da doena.

C o r r e l a d e H e m c P r o g n s G l

o e n t r e o N m e r o i a s n a U r i n a e o t i c o d a D o e n a o m e r u l a r

A identificao de parmetros clnicos que nos permitam prever quais os pacientes com um determinado tipo de glomerulonefrite que evoluiro com perda da funo renal seria de grande relevncia prtica, pois neste grupo que se justifica uma interveno teraputica. Uma vez que a presena de micro-hematria associada ou no proteinria indica atividade da doena glomerular, algumas tentativas tm sido feitas para se correlacionar o nmero de hemcias urinrias com o prognstico de algumas formas de glomerulonefrites. Estabelecer um parmetro desta natureza nos parece altamente interessante devido simplicidade, baixo custo e carter no invasivo da urinlise, caractersticas que favorecem a sua repetio quantas vezes forem necessrias. Existem algumas tentativas desta natureza. Nicholls e cols.72 estudaram 244 pacientes com nefropatia por depsito de IgA e observaram que, embora o nmero de hemcias quando da primeira bipsia renal no se correlacionasse com o curso da doena, houve associao definitiva entre a persistncia de um nmero elevado de eritrcitos urinrios e a evoluo da doena. A contagem de hemcias acima de 1X105/ml foi mais freqente entre os pacientes que evoluram com perda progressiva da funo renal (74%) do que naqueles que cursaram com funo renal estvel (35%) (p<0,001) e constituiu-se, entre outros, em um importante parmetro de mau prognstico da doena.72 Outros autores tm confirmado o valor prognstico da hematria microscpica nas doenas glomerulares. Beukhof e cols.73 e ODonoghue e cols.74 empregaram a anlise multivariada em seus dados relativamente nefropatia por depsito de IgA e nefropatia por depsito de IgM, respectivamente, e observaram que a presena de micro-hematria persistente, entre outros parmetros, constitui-se em um indicador de progresso das doenas.

S u m m a r y
When assessing hematuria, we should avoid to subject our patients to unnecessary and/or life-threatening tests. The work-up of hematuria should be a step-by-step procedure. Thus, it is important to obtain a detailed history and proceed a thorough physical examination of the patient. Then, we should minuciously examine the urine using a phase-contrast microscope. This step is of paramount importance since in most of the cases it will allow us to establish

whether the origin of the bleeding is glomerular or non-glomerular. This done, we will direct our investigation taking advantage of several exams available which would allow us to define the cause of the hematuria. However, the urinalyse may be more revealing, and evidences are presented that there is some correlation between the number of urinary RBC and the different kinds of glomerulonephritis, as well as with the outcome of some types of glomerular disease.

A g r a d e c i m e n t o s
Os autores agradecem o apoio financeiro da Fundao IMEPEN e ao Prof. Dr. Aparecido B. Pereira pela leitura crtica do manuscrito.

R e f e r n c i a s
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Artigo recebido em 21 de maio de 1998 e aceito para publicao em 17 de agosto de 1998.