Autor: Sef lucr. Dr.

Cosmina-Ioana Bondor

Curs 6 – Tipuri de studii

11
 Rezumat
• Studii observatioale:
– Studiu caz-martor (p, OR)
– Studiu de cohorta (p, RR, RA)
– Studiu transversal (p, OR, RR, RA, prevalenta bolii, frecventa
expunerii)
 Obiective
• Abordare terapeutica = evaluarea unui tratament
– eficacitate, eficienta
• definitia insanatosirii
• rata insanatosirii
– siguranta
• efect advers
• rata efectului advers

3
 Evaluarea unei abordări terapeutice
• trial = proba = studiu intervenţional (experimental)
• Trial/studiu clinic: experiment pe pacienți pentru a evalua
efectul intervenției
• Interventia
– medicamente - pentru ameliorarea durerii, antivirale etc
– intervenții chirurgicale - îndepărtarea unei tumori, extracția unui
molar
– proceduri – streching pasiv, masaj, antrenament, dieta, etc.
 Studii experimentale
• Trialuri clinice
– Trialuri cu design paralel
• Randomizat
• Nerandomizat
– Trialuri cu design secvential
– Trialuri cu autocontrol
– Trialuri cu design incrucisat
– Trialuri cu grup control extern (inclusiv istorice)
– Trialuri deschise
– Trialuri cu design factorial
– Trialul de superioritate, echivalență sau non-inferioritate
– Trialuri necontrolate
 Trial clinic necontrolat (cu un singur grup)
Prezent – recrutarea
Aparitia efectului sau a
pacientului in studiu
efectului advers

Timp

Expunere la
tratament dupa Follow-up – evaluarea
randomizare pacientului

6
 Legiferare
• Trialurile clinice au fost reglementate:
– Codul Nuremberg,
– Declarația de la Helsinki,
– Raportul Belmont,
– Conferința internațională de armonizare a ghidurilor de practică clinică
– Conferința de armonizare a cerințelor tehnice pentru ȋnregistrarea
farmaceuticelor pentru uz uman
• Ȋn Uniunea Europeană trialurile sunt legiferate prin Regulation EU No
536/2014 privind trialurile clinice.
• Agenție Europeană pentru Medicină (EMA), se ocupă de directivele și
ghidurile de realizare a trialurilor (http://www.ema.europa.eu/ema/).
 Legiferare
• Protocolul experimentului se aprobă de către o comisie de
etică (fie a țării respective, fie a instituției de cercetare
respective).
• Fiecare trial clinic este ȋnscris ȋntr-o bază de date (EU Clinical
Trial Portal), atunci când este ȋn stadiul de protocol.
Trialuri cu design paralel (clasice)
 Evaluarea unei abordări / metode terapeutice
• Se extrage un esantion aleator din populatie, se imparte in
doua brate:
– Unii expusi la tratament – grupul Experimental
– Unii neexpusi la tratament – grupul Control
• Se urmareste in timp (prospectiv):
– Siguranţa subiectilor
• toleranta
• efectele secundare adverse
– Eficienţa terapiei

10
• grupul Experimental
– grup tratat cu tratamentul studiat
• grupul de Control
– grup tratat cu:
• placebo (pilula de zahar, siringa cu ser)
• tratament cunoscut
 Trial “controlat”
• Placebo – tratament care are aceelași aspect, gust etc. cu
tratamentul cu substanță activă, dar nu are substanță
activă, nu intervine ȋn cursul bolii respective.
• Compararea cu placebo sau cu un alt tratament cunoscut
până la data studiului = a “controla” studiul.
• Trial controlat = compararea intervenției studiate cu o
intervenție nulă sau cu o altă intervenție cunoscută.
 Efectul placebo / nocebo
• efectul benefic care apare, numai pentru că subiectul crede că acest efect
trebuie să apară datorită unor cauze presupuse existente de către subiect,
dar care nu există defapt.

• Exemplu: Pacientul ȋn secolul al XIX-lea

– Lipragus - sugar pills
– Obecalp - placebo
• Efectul nocebo
– opus efectului placebo,
– un efect advers, dar care nu se datorează intervenției
• Este etic sa tratam cu placebo numai dacă nu există nici un alt tratament
pentru afecțiunea respectivă
 Trial clinic
Rezultat+
Subiecti experimentali
Rezultat-
Includerea
pacientilor Rezultat +
Subiecti de control Rezultat-

Prezent – recrutarea Follow-up – evaluarea

Timp pacientilor in studiu pacientului

Interventie
Greenberg RS. Retrospective studies. In: Encyclopedia of Statistical Science, Vol.8. Kotz S, Johnson NL editors. Wiley, 1988. 14
 Exemple
• Exemplul 1. Chirurgul ȋși pune ȋntrebarea dacă angioplastia coronariană și operația
de bypass a arterei coronariene sunt la fel de eficiente ȋn tratamentul anginei
pectorale. – compara doua intreventii chirurgicale
• Exemplul 2. O firmă producătoare de medicamente ȋși pune ȋntrebarea dacă
eritropoetina poate fi administrată în siguranță la pacienții diabetici cu anemie
feriprivă, și dacă da, ȋn ce doză? – compara doze diferite de medicament
• Exemplul 3. Medicul curant ȋși pune ȋntrebarea dacă tratamentul hipertensiunii
arteriale (HTA) cu Valsartan este mai eficient decât tratamentul HTA cu Amlodipină,
la pacienții cu risc cardiovascular. – compara doua medicamente
• Exemplul 4. Asistentul medical ȋși pune ȋntrebarea dacă ȋnființarea unui grup de
discuții de tip forum pe internet ar putea să aibă efect ȋn prevenția episoadelor hipo-
și hiperglicemice la pacienții cu diabet. – trial fara grup de control

15
 Observatie
• metoda experimentală = singura capabilă să demonstreze o
legătură de cauzalitate între tratamentul administrat şi efectele
acestuia (in comparatie cu placebo)
• In conditii similare: variaza numai tratamentul. Infuenta altor
factori care ar putea influenta rezultatul final este eliminate
• Controlat - prin compararea grupului tratat cu un grup similar
care a fost tratat cu placebo sau cu o alt interventie
 Comparabilitate
• comparabilitatea grupurilor la momentul selecției – grupurile
nu difera la momentul initial (vorbim de caracteristicile care
influenteaza rezultatul urmarit)
• Daca nu exista comparabilitate: diferențele constatate la
sfârșitul studiului se pot datora diferentelor initiale
 Trialuri controlate
Randomizarea subiectilor = distribuirea subiectilor in cele 2 loturi aleator,
la intamplare
Alocarea ascunsă a subiecților = subiectii nu stiu daca primesc tratamentul
sau tratamentul de control

• Randomizarea
asigura similaritatea loturilor
• Alocarea ascunsă (oarba)
 Trialuri controlate
• Grupuri similare = frecventa factorilor ce ar putea influenta
rezultatul va fi la fel in grupurile experimental si control
• Factori distribuiti similar:
– vârsta medie
– procentul de femei
– procentul de comorbidități (boli prezente în același timp cu boala de
interes)
– procentul factorilor de risc cunoscuți și necunoscuți (factori de confuzie -
confounder în limba engleză) (de exemplu, fumatul, consumul de sare etc.)
 Randomizare
• Pentru asigurarea comparabilității grupurilor:
– modul de alocare (ȋmpărțire) ȋn grupuri se face aleator
• Randomizare = Procesul de ȋmpărțire ȋn grupuri
• Cum?
– folosind o aplicație pe computer,
– prin tragere la sorți, etc.
• ȋmpărțire ȋn raport de 1:1 (grupuri egale)
– 2:1 (un grup are dublu atatia subiecti față de celălalt), etc.
 Tipuri de analiză a datelor
• intentia de a trata (în engleză: intention to treat analysis)
– toți pacienții au fost analizați în grupurile la care au fost randomizați chiar
dacă nu a luat tratamentul correct sau nu au luat tratamentul
• pe protocol
– vor fi analizați doar pacienții care au fost tratați în conformitate cu
protocolul de studiu (adica au luat tratamentul correct, deobicei sub
supraveghere in clinica)
• analiza efectelor secundare
– subiecții care au primit cel puțin o dată una dintre intervenții vor fi
analizați.
 Intenție de a trata
– pacientul poate să treacă de la placebo la tratament, datorită
agravării bruște a stării sale de sănătate,
– pacientul este pierdut din studiu,
– nu este verificată complianța la tratament (nu toți pacienții iau
tratamentele prescrise).
• Ȋn toate aceste cazuri, pacientul intra in analiza ȋn lotul ȋn care a
fost alocat
 Eficiență/eficaciate
• Studiile de eficiență, respectiv eficacitate sunt studii cu un
protocol ce se apropie de condițiile ideale.
– Medicul administrează tratamentul pacientului – se asigură astfel
complianța la tratament,
– Pacientul este sub monitorizare continuă – dacă pacienții sunt
pierduți din studiu se știe exact motivul, etc.
• Studiile ȋn care design-ul nu este foarte strict și aseamănă cu
ceea ce se ȋntâmplă ȋn practică.
 Metoda de alocare a tratamentului
Metoda orb (mascat / ascuns) - pentru a elimina tendința de
observare a cercetătorului, pentru a elimina efectul placebo sau
nocebo al pacientului,
• un studiu deschis (open label) pacientul și medicul care evaluează
rezultatul intervenției cunosc intervenția)
• simplu orb (pacientul nu știe ce intervenție a primit), dar medicul
stie
• dublu-orb (nici pacienții, nici medicii nu știu ce preparat a fost
primit)

• Obs. Nu ȋntotdeauna se poate realiza studiul dublu orb sau simplu orb, dar acestea sunt de
preferat unui studiu deschis.
 Caracteristicile studiului
• Dupa obiectiv: studiu analitic
• Dupa populatia cuprinsa in studiu: esantionare
• Dupa durata:
– Longitudinal
– Prospectiv
• Dupa domeniul de cercetare
– Cercetarea unor factori terapeutici
• Dupa modul de culegere:
– esantion reprezentativ la momentul initial
– expus-neexpus dupa randomizare

25
 Eficienta tratamentului
• Se consideră că un tratament are efect dacă efectul său este
statistic semnificativ mai mare decât efectul placebo.

• Efectul=obiectivul studiului (engleza endpoint)

 Trialuri controlate randomizate
• in acest studiu avem conditii sa demonstram asocierea dintre
cauza (tratamentul) si efect (insanatosirea/ ameliorarea bolii)

• este cel mai bun tip de studiu – din acest punct de vedere al
demonstrarii cauzalitatii
 Follow-up
• Follow-up = monitorizarea pacienților ȋn timp
• Monitorizarea subiecților
– Continuă
– Discontinuă
• Tratamentul poate fi ȋntrerupt din diverse cauze:
– siguranța pacientului,
– o apariție a efectului căutat mai rapidă decât cea preconizată ȋn protocol
• Monitorizarea subiecților
– două măsurători repetate
– multiple măsurători repetate.
 Analiza statistica
• Analiza unui parametru cantitativ:
– Efectul tratamentului = progresul = diferența dintre inițial și final = δ (delta, Δ).
– Delta se compară ȋntre cei tratați și cei tratați cu placebo
– Testul t pentru esantioane independente (sau un test neparametric analog)
– Dacă ȋntre cele două medii comparate există diferență semnificativă statistic, ȋn
sensul ameliorării, atunci tratamentul este considerat eficient/eficace.
• Analiza unui parametru calitativ:
– cut-off prestabilit de la care se consideră tratamentul eficient, sau
– variabila dihotomială: vindecat - da/nu
– Testul Hi-patrat (sau Fisher exact pentru esantioane mici)
– p<0,05 tratamentul este considerat eficient
Eficienta tratamentului – cazul variabilei calitative
Efect+ Efect-
Tratament+ a b n Tratament+
Tratament- c d n Tratament-
n Efect+ n Efect- n

30
 Trial – eficienta tratamentului
• Se poate calcula
– Rata evenimentului experimental (REE)
– Rata evenimentului de control (REC)
– Riscul relativ (RR)
– Reducerea absolută a riscului (RAR)
– Numărul necesar pentru a trata (NNT)

31
• Rata evenimentului experimental (REE) - Experimental Event Rate este frecvența relativă a
subiecților din grupul experimental pentru care tratamentul a fost eficient și are formula:
𝑎
𝑅𝐸𝐸 =
𝑎+𝑏
• Rata evenimentului de control (REC) - Control Event Rate este frecvența relativă a subiecților
din grupul control pentru care tratamentul a fost eficient și are formula:
𝑐
𝑅𝐸𝐶 =
𝑐+𝑑

• Riscul relativ (RR) – Relative Risk este raportul între rata evenimentului experimental și rata
evenimentului de control și are formula:
𝑅𝐸𝐸
𝑅𝑅 =
𝑅𝐸𝐶

32
• Reducerea absolută a riscului (RAR) – Absolute Risk Reduction este
diferenţa absolută dintre rata evenimentului experimental şi rata
evenimentului de control și are formula:
𝑅𝐴𝑅 = 𝑅𝐸𝐸 − 𝑅𝐸𝐶
• Numărul necesar pentru a trata (NNT) – Number Needed to Treat
este numărul de pacienţi care trebuie să fie tratați cu tratamentul
studiat pentru ca la 1 pacient să avem efect și are formula:
1
𝑁𝑁𝑇 =
𝑅𝐴𝑅

33
 Efecte adverse
Efect advers+ Efect advers-
Tratament+ a b n Tratament+
Tratament- c d n Tratament-
n Efect advers+ n Efect advers- n

34
 Trial – efecte adverse
• Se poate calcula
• Riscul individual al celor expuși (RIE)
• Riscul individual al celor neexpuși (RIN)
• Riscul relativ (RR)
• Reducerea absolută a riscului (RAR)
• Numărul necesar pentru a produce vătămare fizică (NNH)

35
• Riscul individual al celor expuși (RIE) - Experimental Event Rate este frecvența relativă a
subiecților din grupul experimental pentru care au existat efecte adverse și are formula:
𝑎
𝑅𝐼𝐸 =
𝑎+𝑏
• Riscul individual al celor neexpuși (RIN) - Control Event Rate este frecvența relativă a
subiecților din grupul control care au avut efecte adverse și are formula:
𝑐
𝑅𝐼𝑁 =
𝑐+𝑑

• Riscul relativ (RR) – Relative Risk este raportul între RIE și RIN și are formula:
𝑅𝐼𝐸
𝑅𝑅 =
𝑅𝐼𝑁
• Diferenta de risc (RA) – Risk Difference este diferenţa absolută
dintre RIE și RIN și are formula:
𝑅𝐴 = 𝑅𝐼𝐸 − 𝑅𝐼𝑁
• Numărul necesar pentru a produce vătămare fizică (NNH) –
Number Needed to Harm este numărul de pacienţi care
trebuie să fie tratați cu tratamentul studiat pentru ca la 1
pacient să apara efecte adverse și are formula:
1
𝑁𝑁𝐻 =
𝑅𝐴𝑅
• ! Pentru inferenta la populatie se vor calcula intervalele de
incredere

38
 Scenariu
Un medic stomatolog dorește să testeze eficiența unei noi paste
de dinți ȋn prevenția cariilor, comparativ cu o pastă de dinți de
referință.
efect așteptat: lipsa unor noi carii dentare

39
 Scenariu
• Rezultate: Din cei 200 de subiecti, 100 au folosit pasta
experimentala
• Dintre acestia 80 nu au prezentat carii noi la follow-up
• Dintre cei care au folosit pasta de dinti de referinta 40 nu au
prezentat carii noi la follow-up

40
 Tabelul de contingenta observat
Fara carii noi+ Cu carii noi-
Pasta de dinti 80 20 100
evaluata+
Pasta de dinti 40 60 100
control-
120 80 200

41
• REE=0,80 versus REC=0,40
• 80% dintre pacientii cu pasta de dinti testata nu au avut carii la
follow-up
• 40% dintre pacientii cu pasta de dinti control nu au avut carii la
follow-up 100%
20
80%
60
60%
Cu carii noi
40% 80
Fara carii noi
20% 40

0%
Pasta de dinti Pasta de dinti
evaluata control
42
 Testul Hi-patrat
• Ipoteza nula (H0): Pasta de dinti experimentala si cea control nu
difera semnificativ in ceea ce priveste protectia dintilor contra
cariilor
• Ipoteza alternativa (H1): Pasta de dinti experimentala si cea control
difera semnificativ in ceea ce priveste protectia dintilor contra
cariilor

• p=0,00000001
• P<0,05 respingem H0, acceptam H1: Pasta de dinti experimentala si
cea control difera semnificativ in ceea ce priveste protectia dintilor
contra cariilor
43
 RR – riscul relativ
𝑎
𝑅𝐸𝐸 0,80
• 𝑅𝑅 = = 𝑎+𝑏
𝑐 = =2
𝑅𝐸𝐶 0,40
𝑐+𝑑
• RR>1 ne indica un factor de risc (aici protectie, deoarece
“boala” este uneveniment poziv: lipsa cariilor dentare).

44
 Intervalul de incredere de 95% pentru RR
• RR=2 95%IC 1,30-2,80
• Intervalul de confidenta de 95% indica prezenta unui factor
prognostic (valoarea 1 nu este in interval, RR in populatie nu
poate lua valoarea 1)
• RR se gaseste in populatie in intervalul 1,30-2,80 cu o eroare
de 5%

45
 Reducerea absolută a riscului (RAR)/Numarul
necesar pentru a trata (NNT)
𝑎 𝑐
• 𝑅𝐴𝑅 = 𝑅𝐼𝐸 − 𝑅𝐼𝑁 = − = 0,80 – 0,40 = 0,40
𝑎+𝑏 𝑐+𝑑
• Adica RAR = 40%
• NNT=1/RAR=1/0,40=2,5
• Trebuie tratati 2,5 pacienti ca 1 sa nu faca carii datorita noii
paste de dinti (in comparatie cu pasta control) sau
• Trebuie tratati 5 pacienti ca 2 sa nu faca carii datorita noii paste
de dinti (in comparatie cu pasta control)

46
 Interpretarea clinica
• NNT (RR) – ne indica o diferenta importanta intre pasta de
control si cea nou testata
• Intervalul de incredere este ingust – studiu precis
• Nu ambele capete ale intervalului de incredere indica un factor
important (1,30-nu este foarte departe de 1), deci diferenta
intre cele doua paste de dinti este neclara

47
 Scenariu
• Rezultate: Din cei 200 de subiecti, 100 au folosit pasta
experimentala
• Dintre acestia 5 au prezentat alergii
• Dintre cei care au folosit pasta de dinti de referinta 4 au
prezentat alergii

48
 Tabelul de contingenta observat
Alergie+ Alergie-
Pasta de dinti 5 95 100
evaluata+
Pasta de dinti 4 96 100
control-
9 191 200

49
• RIE=0,05 versus RIN=0,04
• 5% dintre pacientii cu pasta de dinti testata au avut alergie
• 4% dintre pacientii cu pasta de dinti control au avut alergie

100%
80%
60%
40% Fara alergie
Cu alergie
20%
0%
Pastade dinti Pasta de dinti
experimentala control
50
 Testul Hi-patrat
• Ipoteza nula (H0): Pasta de dinti experimentala si cea control nu
difera semnificativ in ceea ce priveste provocarea alergiei
• Ipoteza alternativa (H1): Pasta de dinti experimentala si cea control
difera semnificativ in ceea ce priveste provocarea alergiei

• p=0,733
• P>0,05 nu am reusit sa resoingem H0: Pasta de dinti experimentala
si cea control nu difera semnificativ in ceea ce priveste provocarea
alergiei

51
 RR – riscul relativ
𝑎
𝑅𝐼𝐸 0,05
• 𝑅𝑅 = = 𝑎+𝑏
𝑐 = = 1,25
𝑅𝐼𝑁 0,04
𝑐+𝑑
• RR>1 ne indica un factor de risc.

52
 Intervalul de incredere de 95% pentru RR
• RR=1,25 95%IC 0,95-1,95
• Intervalul de confidenta de 95% nu indica prezenta unui factor
prognostic (valoarea 1 este in interval, RR in populatie poate
lua valoarea 1)
• RR se gaseste in populatie in intervalul 0,95-1,95 cu o eroare
de 5%

53
 RA – riscul atribuabil
𝑎 𝑐
• 𝑅𝐴 = 𝑅𝐼𝐸 − 𝑅𝐼𝑁 = − = 0,05 – 0,04 = 0,01
𝑎+𝑏 𝑐+𝑑
• Adica RA = 1%
• NNH=1/RA=1/0,01=100
• Trebuie tratati 100 pacienti ca 1 sa faca alergie (in comparatie
cu pasta de dinti control)

54
 Interpretarea clinica
• RA – ne indica o diferenta de 1% intre pasta de dinti
experimentala si cea de referinta
• Pentru a putea testa o diferenta atat de mica avem nevoie de
un esantion mult mai mare
• Nu putem afirma nimic despre cum este in populatie diferenta
dintre pastele de dinti, aceasta diferenta ar putea sa fie chiar
inversa, in favoarea pastei de dinti testate

55
Omologare – obtinerea autorizatiei pt. punerea pe
piata

Faza IV -
Farmaco-
Faza III – vigilenta
esantion
Faza II – mare
esantion
Faza I – mic
evaluarea
Studiu in sigurantei Omologare –
laborator
obtinerea autorizatiei
pt. punerea pe piata
 Omologare – obtinerea autorizatiei pt. punerea pe
piata
• Etapa de laborator
– Obtinerea substantei active
– Cercetarea calitatilor acesteia
– Studii experimentale preclinice pe:
• culturi de celule
• țesuturi
• animale
 Omologare – obtinerea autorizatiei pt. punerea pe
piata
• Faza I. Evaluarea siguranței terapeutice
• stabilirea dozelor maxime tolerabile
• stabilirea efectelor adverse pe termen scurt
• Se desfasoara pe un număr foarte mic de voluntari sănătoși
(deobicei 3 per/doza)
 Omologare – obtinerea autorizatiei pt. punerea pe
piata
• Faza II. Esantion mic (100 – 300 de subiecti)
• Evaluarea tolerabilității
• Evaluarea eficacității terapeutice
• Subiecti bolnavi
• Fara/cu grup de control
 Omologare – obtinerea autorizatiei pt. punerea pe
piata
• Faza III. Esantion mare (300 – 3000 de subiecti bolnavi)
• Evaluarea eficienței terapeutice
• Evaluarea efectelor adverse
• Eșantion expus la tratament
– randomizat de mari dimensiuni
– reprezentativ
– subiecți bolnavi
• Esantion expus la placebo sau la un alt tratament
Omologarea – obtinerea autorizatiei pt. punerea pe
piata
• Indeplinirea formalitatilor pentru obtinerea omologarii
 Omologare – obtinerea autorizatiei pt. punerea pe
piata
• Faza IV. Farmacovigilenta
• Evaluarea efectelor adverse pe termen lung
• Evaluarea unor aplicații terapeutice suplimentare
• Se raporteaza toate cazurile de efecte adverse – se schimba
prospectul medicamentului ca atare
 Trial nerandomizat
• Fara alocare randomizata
• Nu este dublu orb

• Erori posibile:
– grupurile pot sa difere la momentul initial
Trialuri cu design secvential (adaptative)

Analize Modificari
Rezultate
intermediare ale
intermediare
(secvențiale) protocolului
 Trialuri cu design secvential (adaptative)
• Modificari:
– Talia esantionului
– Doza si ritmul administrarii
– Durata studiului
 Trialuri cu design secvential (adaptative)
• Protocolul nu este fix – este adaptativ
• Reguli precise vizand:
– Cand se vor face analizele intermediare
– Ce se va schimba
 Trialuri cu autocontrol (design incrucisat)
• Subiectul este propriul lui control
• (ex. interventia: dieta vegetariana)
• Posibile erori:
– Efectul Hawthorne – persoanele aflate intr-un studiu isi imbunatatesc
starea numai pentru ca primesc atentie speciala
 Trialuri cu design incrucisat (cross-over)
Subiecti experimentali Rezultat+
Rezultat+
Subiecti experimentali

Rezultat- Rezultat-

Rezultat + Rezultat +

Subiecti de control Rezultat- Rezultat-

Subiecti de control

Prezent – recrutarea Follow-up – Follow-up –

pacientilor in studiu evaluarea pacientului evaluarea pacientului

Timp Perioada
Interventie de repaus Interventie
 Trialuri cu design incrucisat (cross-over)
• Dupa perioada de tratament sau placebo
• Perioada de pauza-dispar efectele tratamentului
• Se reia tratamentul, dar se inverseaza: grupul care a primit
placebo va primi tratamentul, iar gupul care a primit
tratamentul va primi placebo
Trialuri cu grup control extern (inclusiv istorice)
• Se iau subiectii tratati cu placebo intr-un alt studiu (grup de
control extern)
• Se iau subiectii tratati cu un alt tratament intr-un studiu
anterior (grup de control istoric)
• Posibile erori:
– schimbari aparute intre timp
 Trialuri necontrolate
• Fara grup control
• In cazul interventiilor
• Sunt deschise (fara randomizare, fara alocare mascata)
• Pot aparea multiple erori
 Trialuri deschise
• Cu/fara grup de control
• Cu/fara randomizare
• Pacientul stie ce tratament ia
• Alocarea nu este mascata
 Trialuri cu design factorial
• Bi-factorial, tri-factirial sau n-factorial
• Studierea a doua, trei sau n interventii simultane
• Studierea interactiunii a doua tratamente
 Design-ul bi-factorial
Tratament A + Tratatament B

Tratamet A + Placebo B

Placebo A + Tratament B

Placebo A + Placebo B
Prezent – recrutarea Follow-up – evaluarea
Timp pacientilor in studiu pacientului

Interventie
 Trialuri cu design factorial
• Bi-factorial: 4 grupuri
• Tri-factorial: 6 grupuri
• N-factorial: n! grupuri
 Trialuri cu design factorial
• Nici o interactiune
• Interactiune cumulata
– Tratamentele se anuleaza unul pe altul
– Au actiune aditiva
– Au actiune exponentiala (interactiune mare)
Trialul de superioritate, echivalență sau non-
inferioritate
Interval de incredere de 95%

Non-inferior Non-superior

Echivalent

Inferior Tratament A Superior

 Trialul de superioritate, echivalență sau non-
inferioritate
• Nu intotdeauna se poate demonstra superioritatea
• Tratament echivalent
– mai putine efecte adverse
– mai putin costisitor
 Exemplu protocol
BMC Psychiatry. 2020 Nov 11;20(1):536. doi: 10.1186/s12888-020-02941-1.
Effects and feasibility of hyperthermic baths in comparison to exercise as add-on treatment to usual care in depression: a randomised,
controlled pilot study
Johannes Naumann 1, Iris Kruza 2, Luisa Denkel 2, Gunver Kienle 2, Roman Huber 3
Background: Limitations of current therapy of depression highlight the need for an immediately available, easily implementable add-on
treatment option with high acceptance from patients. Hyperthermic baths (HTB) are a form of balneotherapy with head-out-of-water-
immersion in a hot pool or tub at 40 °C for 15-20 min. A prior study suggests that HTB added to usual depression care can have
antidepressant effects.
Method: Single-site, open-label randomised controlled 8-week parallel-group pilot study at a university outpatient clinic. 45 medically
stable outpatients with moderate depression as determined by the 17-item Hamilton Depression Rating Scale (HAM-D) score ≥ 18 and a
score ≥ 2 on item 1 (Depressed Mood) were recruited. They were randomised to twice weekly HTB (n = 22) or a physical exercise program
(PEP) of moderate intensity (n = 23). Primary outcome measure was the change in HAM-D total score from baseline (T0) to the 2-week
time point (T1). Linear regression analyses, adjusted for baseline values, were performed to estimate intervention effects on an intention-
to-treat (ITT) and per-protocol (PP) principle.
Results: Forty-five patients (HTB n = 22; PEP n = 23) were analyzed according to ITT (mean age = 48.4 years, SD = 11.3, mean HAM-D score
= 21.7, SD = 3.2). Baseline-adjusted mean difference after 2 weeks was 4.3 points in the HAM-D score in favor of HTB (p < 0.001).
Compliance with the intervention and follow-up was far better in the HTB group (2 vs 13 dropouts). Per protocol analysis only showed
superiority of HTB as a trend (p = 0.068). There were no treatment-related serious adverse events. Main limitation: the number of dropouts
in the PEP group (13 of 23) was higher than in other trials investigating exercise in depression. Due to the high number of dropouts the
effect in the ITT-analysis may be overestimated.
Conclusions: HTB added to usual care may be a fast-acting, safe and easy accessible method leading to clinically relevant improvement in
depression severity after 2 weeks; it is also suitable for persons who have problems performing exercise training.
Trial registration: German Clinical Trials Register (DRKS) with the registration number DRKS00011013 before onset of the study.
 Exemplu protocol
Trials. 2020 Nov 24;21(1):965. doi: 10.1186/s13063-020-04813-1.
Ivermectin to prevent hospitalizations in patients with COVID-19 (IVERCOR-COVID19): a structured summary of a study protocol for a
randomized controlled trial
Julio Vallejos, Rodrigo Zoni, Maria Bangher, Silvina Villamandos, Angelina Bobadilla, Fabian Plano, et al.
Objectives: To assess the efficacy of ivermectin in addition to standard treatment compared to standard treatment alone in reducing
hospitalizations in the COVID-19 patient population.
Trial design: IVERCOR-COVID19 will be a single-center, prospective, randomized, double-blind, parallel group (1:1 ratio), placebo-controlled
study.
Participants: Inclusion criteria: Confirmed diagnosis of COVID-19 by (PCR) test. That they sign the informed consent for participation in the
study. Exclusion criteria: (1) pregnant or breastfeeding women; (2) known allergy to ivermectin or some of the components of ivermectin
tablets or placebo
Intervention group: patients who are randomized to ivermectin. Control group: patients who are randomized to placebo
MAIN OUTCOMES: Primary outcome will be the percentage of hospitalizations in patients with COVID-19 in the intervention and control
groups. Secondary outcomes: time to hospitalization in each of the arms of the study; time to invasive mechanical ventilation in each of the
arms of the study; percentage of patients requiring dialysis in each of the study arms; mortality from all causes in each of the two trial groups.
Ivermectin safety: it will be analyzed according to the incidence of adverse events that patients present in the intervention and control
groups. The end of study (EOS) is recorded as the day the patient is discharged or death. A follow-up visit (EOF) will be made by phone 30
days after the EOS when vital status will be verified.
The participants, investigators, care providers, and outcome assessors will be blinded.
Numbers to be randomized (sample size): We will include a total of 500 patients (250 patients in each group). The recruitment started on 19
August 2020, and we anticipate the trial will finish recruitment on 31 December 2020.
Trial registration: ClinicalTrials.gov NCT04529525 . Registered on 26 August 2020 FULL PROTOCOL.
 Exemplu articol
Br J Anaesth. 2010 Mar;104(3):305-12. doi: 10.1093/bja/aeq003.
Available from: http://bja.oxfordjournals.org/content/104/3/305.full
To continue or discontinue aspirin in the perioperative period: a randomized, controlled clinical trial.
Oscarsson A1, Gupta A, Fredrikson M, Järhult J, Nyström M, Pettersson E, Darvish B, Krook H, Swahn E, Eintrei C.
BACKGROUND: Major adverse cardiac events (MACEs) are a common cause of death after non-cardiac surgery. Despite evidence for the
benefit of aspirin for secondary prevention, it is often discontinued in the perioperative period due to the risk of bleeding.
METHODS: We conducted a randomized, double-blind, placebo-controlled trial in order to compare the effect of low-dose aspirin with
that of placebo on myocardial damage, cardiovascular, and bleeding complications in high-risk patients undergoing non-cardiac surgery.
Aspirin (75 mg) or placebo was given 7 days before surgery and continued until the third postoperative day. Patients were followed up for
30 days after surgery.
RESULTS: A total of 220 patients were enrolled, 109 patients received aspirin and 111 received placebo. Four patients (3.7%) in the aspirin
group and 10 patients (9.0%) in the placebo group had elevated troponin T levels in the postoperative period (P=0.10). Twelve patients
(5.4%) had an MACE during the first 30 postoperative days. Two of these patients (1.8%) were in the aspirin group and 10 patients (9.0%)
were in the placebo group (P=0.02). Treatment with aspirin resulted in a 7.2% absolute risk reduction [95% confidence interval (CI), 1.3-
13%] for postoperative MACE. The relative risk reduction was 80% (95% CI, 9.2-95%). Numbers needed to treat were 14 (95% CI, 7.6-78).
No significant differences in bleeding complications were seen between the two groups.
CONCLUSIONS: In high-risk patients undergoing non-cardiac surgery, perioperative aspirin reduced the risk of MACE without increasing
bleeding complications. However, the study was not powered to evaluate bleeding complications.

81
 Exemplu articol
J Dent Res. 2011 Dec;90(12):1405-10. doi: 10.1177/0022034511422064. Epub 2011 Sep 15.
Sealing caries in primary molars: randomized control trial, 5-year results.
Innes NP1, Evans DJ, Stirrups DR.
The Hall Technique (HT) is a method for managing carious primary molars. Decay is sealed under pre-formed metal
crowns without any caries removal, tooth preparation, or local anesthesia.
The aim of this study was to compare HT clinical/radiographic failure rates with General Dental Practitioners' (GDPs)
standard (control) restorations.
We conducted a split-mouth, randomized control trial (132 children, aged 3-10 yrs, GDPs n = 17) in Scotland. There were
264 study teeth with initial lesions, 42% of which were radiographically > half-way into dentin, and 67% of which had
Class II restorations. Teeth were randomized to HT (intervention) or GDPs' usual treatment (control). Annual
clinical/radiographic follow-up data were recorded. Ninety-one patients (69%) had 48 months' minimum follow-up.
At 60 months, 'Major' failures (irreversible pulpitis, loss of vitality, abscess, or unrestorable tooth) were recorded: HT, 3
(3%); control restorations, 15 (16.5%) (p = 0.000488; NNT 8); and 'Minor' failures (reversible pulpitis, restoration
loss/wear/fracture; or secondary caries): HT, 4 (5%); control restorations, 38 (42%) (p < 0.000001; NNT 3). Overall, there
were follow-up data for 130 patients (2-60 mos): 'Major' failures: HT, 3 (2%); control restorations, 22 (17%) (p =
0.000004; NNT 7); and 'Minor' failures, HT, 7 (5%); control restorations, 60 (46%) (p < 0.000001; NNT 3).
Sealing in caries by the Hall Technique statistically, and clinically, significantly outperformed GDPs' standard restorations
in the long term (Trial registration no. ISRCTN 47267892).
82
Multumesc !!!