Wittig Reaction Using a Stabilized Phosphorus Ylid: W An Efficient and Stereoselective Synthesis of Ethyl trans-Cinnamate

The conversion of aldehydes and ketones into olefins, by means of the Wittig reaction (1), is an important synthetic procedure that is usually covered in most introductory organic chemistry courses. In a typical Wittig reaction (Scheme I), a phosphonium salt, 1, is treated with a base to generate the ylid, 2, which is subsequently reacted with a ketone or aldehyde to produce the alkene, 3. As the reaction is often performed under anhydrous conditions with strong bases, implementing the procedure in the undergraduate instructional laboratory could involve substantial resources and pose significant hazards. It is not surprising, therefore, that our present repertoire of Wittig reactions for teaching purposes is limited to a few creative experiments, most of which use aqueous sodium hydroxide as the base (27). There is also a report of an experiment using an instant ylid (8), a solid mixture of phosphonium salt and sodium amide, and an advanced procedure using dimsyl anion (9). Phosphorus ylids such as 2, in which R1 is an electron withdrawing group, are particularly stable and are commercially available. While the use of such ylids is widely reported in the chemical literature, there is no indication that these reagents have been used in the laboratory in a teaching context. In this article we describe an instructive experiment for the synthesis of ethyl trans-cinnamate, 6 (Scheme II), a pleasant smelling ester used in perfumery and flavoring, by the reaction of benzaldehyde, 4, with the stable ylid (carbethoxymethylene) triphenylphosphorane, 5. This reaction has also been reported in the literature (10). The experiment is well suited to the teaching laboratory and offers several important advantages. The synthesis, workup, and characterization of 6 may be accomplished in a single laboratory session with commonly available laboratory equipment and glassware. The reagents are also relatively inexpensive, which might be an important consideration in courses with large enrollments. Furthermore, the product is

obtained in high yield and excellent purity, and no special precautions are necessary to dry glassware, solvents, and reagents. The reaction is highly stereoselective in that the product is formed predominantly as the trans isomer, and the students can use 1H NMR spectroscopy to ascertain the stereochemistry about the double bond. At the instructors discretion, molecular modeling of the two isomers may be also included as an informative exercise to complement the wet chemistry.

Experimental Procedure Benzaldehyde (0.50 g, 4.7 mmol)1 was weighed into a clean and dry 50-mL round-bottomed flask equipped with a magnetic stir bar, and dichloromethane (20 mL) was added. The flask was loosely stoppered, placed in an ice bath, and stirred for at least 10 minutes. After this time, (carbethoxymethylene)triphenylphosphorane2 (2.0 g, 5.7 mmol) was slowly added to the flask. Stirring was continued in the ice bath for an additional ten minutes after which time the solution was allowed to warm up to room temperature. The stir bar was removed from the flask and the reaction mixture was freed of solvent using a rotary evaporator.3 Subsequently, 20 mL of hexanes was added to the residue in the flask and the suspension was gently stirred with a glass rod. The mixture was filtered by vacuum using a Bchner funnel, and another 20 mL of hexanes was used to rinse the flask. The filtrate was transferred to a dry, clean, preweighed roundbottomed flask and the solvent was removed using a rotary evaporator. The pale yellow product was obtained in essentially quantitative yield4 and was of adequate purity for analysis by 1H NMR, 13C NMR, IR, and GCMS. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, ): 7.69 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.36 (m, 3H), 6.44 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.26 (q, J = 7 Hz, 2H), 1.34 (t, J = 7 Hz, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3, ): 166.9, 144.5 (carbon to carbonyl), 134.4, 130.2, 128.9, 128.0, 118.3 (carbon to carbonyl), 60.4, 14.3.

IR (neat, cm_1): 3083, 3047, 2992, 1722, 1650. MS (m_z): 176, 131, 103, 77. Hazards Caution should be exercised when using flammable solvents such as hexanes. Benzaldehyde and (carbethoxymethylene) triphenylphosphorane are potential irritants. Dichloromethane is a suspected carcinogen. Results and Discussion The reaction is straightforward and proceeds in essentially quantitative yield. Isolation of the product is also simple and relies on the fact that triphenylphosphine oxide, a byproduct of the reaction, is insoluble in hexanes whereas the product ester, 6, is soluble. This separation protocol demonstrates clearly how chemists take advantage of differential solubilities to purify compounds. There was also an excellent match between the 1H NMR, IR, and GCMS data obtained by students and the literature data for 6. In particular, students were able to use 1H NMR spectroscopy to verify that 6 has the trans configuration about the olefinic double bond. The coupling constant of 16 Hz displayed by the protons that are and to the carbonyl group falls into the 1218 Hz coupling constant range typical of the hydrogens of trans alkenes. A cis configuration would have displayed a coupling constant of 612 Hz. Furthermore, we found it worthwhile to have our students model the E and Z isomers of 6 using the semiempirical PM3 method and compute charges on the and carbon atoms. The calculation, which did not take much time, indicated that the E isomer was more stable than the Z isomer and, to the surprise of some students, there was less electron density at the carbon than at the carbon. This exercise also provided an excellent opportunity to demonstrate the source of the significant differences in chemical shifts of the and protons in 6 that appear at 6.44 and 7.69 ppm, respectively. Such a difference in chemical shift may be attributed to contributions from resonance structure, 6a (Figure 1), that shows a positive charge on the carbon and the influence of the phenyl substituent. These two effects perturb the magnetic environment around the proton causing it to be somewhat more deshielded, and thus further downfield, relative to the proton.

Conclusion The Wittig reaction proved to be a valuable teaching resource in our experience and was also well received by students. In addition to illustrating the reaction itself, the experiment emphasizes important aspects of organic chemistry such as stereochemistry, instrumental analysis, and molecular modeling. It is anticipated that this exercise will augment and add variety to the limited pool of experiments currently available for teaching this important reaction. Acknowledgments We gratefully acknowledge the National Science Foundation for a departmental grant to upgrade our 400 MHz NMR spectrometer. Facilities for computational work discussed in this article were provided by a generous gift from Paul J. Schupf. Furthermore, we are indebted to students in the organic chemistry course at Colby College (CH242) for participating in this exercise. WSupplemental Material Instructions for the students, a list of chemicals and equipment, and the spectral and computational data are available in this issue of JCE Online. Notes 1. The experiment may also be run at half this scale with equally good results. 2. The ylid was obtained from Acros Organics. It should be refrigerated when not in use. 3. If a rotary evaporator is unavailable, simple distillation may be used to remove the solvent. The product obtained from simple distillation was discolored in some cases but gave comparable spectral data. 4. Occasionally, yields apparently in excess of one hundred percent were obtained owing to the presence of residual solvent or triphenylphosphine oxide. Increased cloudiness of the solution, during the evaporation of hexanes, gives an early indication of the incomplete removal of triphenylphosphine oxide. If it occurs, this problem is readily overcome by simply filtering the solution and continuing with the rotary evaporation. Literature Cited 1. For a review, see: Maryanoff, B. E.; Reitz, A. B. Chem. Rev. 1989, 89, 863. 2. Jaworek, C.; Iacobucci, S. J. Chem. Educ. 2002, 79, 111.

3. Breuer, S. W. J. Chem. Educ. 1991, 68, A58. 4. Silversmith, E. F. J. Chem. Educ. 1986, 63, 645. 5. Warner, J. C.; Anastas, P. T.; Anselme, J-P. J. Chem. Educ. 1985, 62, 346. 6. Gillois, J.; Guillerm, G.; Stephen, E.; Vo-Quang, L. J. Chem. Educ. 1980, 57, 161. 7. Broos, R.; Tavernier, D.; Anteunis, M. J. Chem. Educ. 1978, 55, 813. 8. Pike, R. M.; Mayo, D. W.; Butcher, D. W.; Butcher, S. S.; Hinkle, R. J. J. Chem. Educ. 1986, 63, 917. 9. Breton, G. W. J. Chem. Educ. 1997, 74, 114. 10. Mirafzal, G. A.; Cheng, G.; Woo

Reaccin de Wittig utilizando un Ylid de fsforo estabilizada: W Un eficiente y sntesis estereoselectiva de trans-cinamato de etilo

La conversin de aldehdos y cetonas en olefinas, por medio de la reaccin de Wittig (1), es un importante sinttico procedimiento que generalmente est cubierto en la mayor parte introductoria cursos de qumica orgnica. En una tpica reaccin de Wittig (Esquema I), una sal de fosfonio, 1se trata con una base para generar ylid, 2que posteriormente se reaccion con una cetona o aldehdo para producir el alqueno 3. Como la reaccin es a menudo se realiza bajo condiciones anhidra con fuerte bases de aplicacin del procedimiento en el grado de instruccin Laboratorio podra incluir recursos sustanciales y plantean riesgos significativos. No es de extraar, por tanto, nuestro repertorio actual de reacciones Wittig para fines educativos se limita a unos pocos experimentos creativos, la mayora de los cuales utilizar hidrxido de sodio acuoso como base (2 a 7). Hay tambin un informe de un experimento con un "ylid instantneo" (8), un mezcla slida de Amida de sodio y sal de fosfonio, y un procedimiento avanzado con aniones de dimsyl (9). Ylids de fsforo, como 2en la que R1 es un electrn retirada de grupo, son particularmente estable y son comercialmente disponible. Mientras que se inform ampliamente el uso de tales ylids en la literatura qumica, no hay ninguna indicacin de que estas

los reactivos han sido utilizados en el laboratorio en un contexto de enseanza. En este artculo se describe un experimento instructivo para la sntesis de etilo Trans-cinamato, 6 (Esquema II), un agradable oliendo ester usado en perfumera y saborizante, por la reaccin de benzaldehdo, 4, con el ylid estable (carbethoxymethylene) triphenylphosphorane, 5. Esta reaccin tiene tambin se han reportado en la literatura (10). El experimento est bien adaptado para el laboratorio de enseanza y ofrece varias ventajas importantes. La sntesis, workup y caracterizacin de 6 puede lograrse en un sesin de laboratorio nico con laboratorio comnmente disponible equipo y cristalera. Los reactivos tambin son relativamente baratos, que puede ser una consideracin importante en cursos con grandes inscripciones. Adems, el producto es obtenido en el alto rendimiento y excelente pureza y sin precauciones especiales son necesarios para secar la cristalera, disolventes y reactivos. La reaccin es altamente estereoselectiva en que el producto es formada predominantemente como el ismero trans y los estudiantes puede utilizar 1 H RMN para determinar la estereoqumica sobre el doble enlace. A criterio del instructor, molecular modelado de los dos ismeros puede incluirse tambin como un ejercicio informativo para complementar la qumica hmeda.

Procedimiento experimental Benzaldehdo (0,50 g, 4,7 mmol) 1 se pesaba en una limpia y seca matraz de 50 mL redondo equipado con un se agreg la barra magntica revuelo y diclorometano (20 mL). El matraz se cierre vagamente hermtico, colocado en un bao de hielo, y agitado durante al menos 10 minutos. Despus de este tiempo, triphenylphosphorane2 (carbethoxymethylene) (2,0 g, 5.7 mmol) agreg lentamente en el matraz. Fue continuada agitacin en el bao de hielo para un adicional de diez minutos despus de que la solucin le permiti calentar a temperatura ambiente. La barra de revuelo se quit el matraz y la reaccin mezcla estaba libre de disolvente con un rotativo evaporator.3 posteriormente, 20 mL de hexanes se agreg a los residuos en la matraz y la suspensin se movi suavemente con una varilla de vidrio.

La mezcla se ha filtrado al vaco utilizando un embudo Bchner y otro 20 mL de hexanes fue utilizado para lavar el matraz. El filtrado fue trasladado a un roundbottomed seco, limpio, preweighed matraz y el disolvente fue eliminado mediante una rotary evaporador. El producto amarillo plido fue obtenido en esencialmente yield4 cuantitativa y fue de pureza adecuada para el anlisis por RMN de 1 H, 13 C NMR, IR y GCMS. 1 H RMN (400 MHz, CDCl3, ): 7.69 (d, j = Hz 16, 1 H), 7.52 (m, 2 H), 7.36 (m, 3 H), 6,44 (d, j = Hz 16, 1 H), 4,26 (q, j = 7 Hz, 2 H), 1,34 (t, j = 7 Hz, 3 H). 13 C NMR (100 MHz, CDCl3, ): 166.9, 144.5 (carbono a carbonilo), 134.4, 130.2, 128.9, 128.0, 118.3 (carbono a carbonilo), 60.4, 14.3. IR (neat, cm_1): 3083, 3047, 2992, 1722, 1650. MS (m_z): 176, 131, 103, 77. Riesgos Debe tenerse precaucin al utilizar inflamables disolventes tales como hexanes. Benzaldehdo y (carbethoxymethylene) triphenylphosphorane son irritantes potenciales. Diclorometano es un carcingeno sospechoso. Resultados y discusin La reaccin es sencilla y procede esencialmente en rendimiento cuantitativo. Aislamiento del producto tambin es simple y se basa en el hecho de que xido de trifenilfosfina, un subproducto de la reaccin, es insoluble en hexanes mientras que el ster de producto, 6, es soluble. Este protocolo de separacin se muestra claramente cmo qumicos toman ventaja de diferencial solubilidad para purificar compuestos. Tambin hubo una excelente entre la 1 H NMR, IR, y obtener datos GCMS por los estudiantes y los datos de la literatura para 6. En particular, los estudiantes fueron capaces de utilizar espectroscopia 1 H NMR para verificar que 6 tiene la configuracin trans sobre el doble olefnicos Bond. La constante de acoplamiento de 16 Hz mostrada por los protones que son y al grupo carbonilo cae en la 12-18 Hz acoplamiento constante gama tpica de los tomos de hidrgeno de alquenos trans. Una configuracin cis habra mostrado una constante de acoplamiento de 6 a 12 Hz. Adems, se encontraron vale la pena que nuestros estudiantes modelo de la e y z ismeros de 6 utilizando la semiempricos PM3 mtodo y clculo de cargos en el y carbono

tomos. El clculo, que no tom mucho tiempo, indicada que el ismero e era ms estable que el ismero z y, para sorpresa de algunos estudiantes, hubo menos electrones densidad a la carbono que en la carbono de. Este ejercicio tambin proporcion una excelente oportunidad para demostrar el origen de las diferencias significativas en los cambios qumicos de la y protones en 6 que aparecen en 6.44 y 7.69 ppm, respectivamente. Esta diferencia en cambio qumico puede atribuirse a las contribuciones de estructura de resonancia, 6a (Figura 1), que muestra un positivo cobran sobre el carbono y el influencia del sustituyente fenil. Estos dos efectos perturbar el entorno magntico alrededor de la protn causando que sea un poco ms "deshielded" y por lo tanto ms Punt, relativa a la proton. Conclusin La reaccin de Wittig demostr para ser un recurso valioso de enseanza en nuestra experiencia y fue tambin bien recibido por los estudiantes. Adems de ilustrar la reaccin, la experimento hace hincapi en aspectos importantes de la qumica orgnica como estereoqumica, anlisis instrumental y molecular modelado. Se prev que este ejercicio ser aumentar y aadir variedad al conjunto limitado de experimentos actualmente disponible para la enseanza de esta reaccin importante. Agradecimientos Reconocemos con gratitud la National Science Foundation una subvencin departamentales actualizar nuestro 400 MHz Espectrmetro de NMR. Instalaciones para trabajo computacional discutido en este artculo fueron proporcionados por un generoso regalo de Paul J. Schupf. Adems, estamos endeudados a los estudiantes en el curso de qumica orgnica en Colby College (CH242) para participar en este ejercicio. WMaterial suplementario Instrucciones para los estudiantes, una lista de productos qumicos y hay equipos y los datos espectrales y computacionales en este nmero de JCE en lnea. Notas 1. El experimento tambin se puede ejecutar a la mitad de esta escala con igualmente buenos resultados. 2. El ylid se obtuvo de compuestos orgnicos proviene. Debe ser refrigerados no estn en uso. 3. Si no est disponible un rotavapor, destilacin simple puede

se utiliza para quitar el disolvente. El producto obtenido por simple destilacin fue bien est sobrexpuesta en algunos casos pero dio comparable espectral datos. 4. En ocasiones, se produce al parecer ms de cien se obtuvieron por ciento debido a la presencia del solvente residual o xido de trifenilfosfina. Mayor nubosidad de la solucin, durante la evaporacin de hexanes, da una indicacin temprana de la Eliminacin incompleta de xido de trifenilfosfina. Si se produce, esto problema es superar fcilmente por simplemente filtrado de la solucin y Continuando con la evaporacin de rotary. Literatura citada 1. Para un examen, vase: Maryanoff, e. B.; Reitz, a. B. Reverendo Chem. 1989, 89, 863. 2. Jaworek, C.; Iacobucci, S. Educativa de j. Chem. 2002, 79, 111. 3. Breuer, w. S. Educativa de j. Chem. 1991, 68, A58. 4. Platero, f. e. Educativa de j. Chem. 1986, 63, 645. 5. Warner, j. C.; Anastas, p. T.; Anselme, J-p. Educativa de j. Chem. 1985, 62, 346. 6. Gillois, j.; Guillerm, g.; Esteban, e.; Vo-Quang, l. J. Chem. Educativa 1980, 57, 161. 7. Broos, r.; Tavernier, D.; Anteunis, M. Educativa de j. Chem. 1978, 55, 813. 8. Pike, r. M.; Mayo, f. w.; Carnicero, f. w.; Carnicero, S. S.; Hinkle, r. j. Educativa de j. Chem. 1986, 63, 917. 9. Breton, w. g. J. Chem. Educativa 1997, 74, 114. 10. Mirafzal, g. a.; Cheng, g.; Woo

Original An Efficient and Stereoselective Synthesis