FARMACOLOGIA MEDICAMENTELOR

ANTITUBERCULOASE
Medicamentele antituberculoase se utilizeaza in asocieri bine standardizate in regimuri de
tratament impuse de Programul National Antituberculos. Tuberculoza este o boala infectioasa
severa, foarte contagioasa si dificil de tratat. Medicamentele utilizate actioneaza prin diferite
mecanisme asupra Mycobacterium tuberculosis (bacilul Koch) agentul etiologic al tuberculozei
pulomonare şi extrapulmonare. Mycobacterium tuberculosis este un microorganism foarte
rezistent la majoritatea antibioticelor si care are proprietatea de a deveni rapid rezistent.
Germenii încapsulaţi patrund in macrofage unde pot supravieţui timp indelungat, păstrându-şi
capacitatea de infectare. Impotriva acestor caracteristici, combinatiile de medicamente
antituberculoase administrate timp indelungat intre 6 luni şi 2 ani devin eficiente si permit
eradicarea bacteriei. Chimioterapia tuberculozei reprezintă o problemă esenţială de sănătate,
fiind reglementată prin aplicarea tratamentului standardizat şi strict supravegheat.
Clasificare: 
 Chimioterapice antituberculoase majore: Izoniazida, Rifampicina, Pirazinamida,
Etambutolul, Streptomicina;
 Chimioterapice antituberculoase minore: Etionamida, Cicloserina, Acidul aminosalicilic
(PAS), Kanamicina, Amikacina, Ofloxacina, Ciprofloxacina, Levofloxacina,
Moxifloxacina. Acestea de regula sunt mai putin eficiente si au o toxicitate superioara
antituberculoaselor majore.

Programul National Antituberculos prevede doua regimuri de tratament in chimioterapia

initial si o singura schema in cazul recaderilor:
 Chimioterapie initiala
- Regimul 1 este indicat in tuberculoza pulmonara cu frotiu direct pozitiv sau cu forme grave
cavitare, leziuni intinse sau forme miliare precum si in tuberculoza extrapulmonara si dureaza 6-
7 luni. In primele 2 luni se administreaza zilnic izoniazida, rifampicina, pirazinamida si
streptomicina; daca frotiul este in continuare pozitiv se mai continua inca o luna cu aceleasi
antibiotic. In urmatoarele 4 luni se administreaza 3 zile pe saptamana izoniazida si rifampicina
- Regimul 2 este indicat in formele mai putin severe, cu frotiu negativ pentru bacilul Koch,
leziuni relative limitate, pleurezie si dureaza 4-6 luni. In primele doua luni se administreaza
zilnic izoniazida, rifampicina si pirazinamida; in urmatoarele 2-4 luni, in functie de evolutia
bolii, se administreaza 3 zile pe saptamana izoniazida si rifampicina.
 Retratamantul se efectueaza in caz de esec terapeutic sau recaderi, timp de 8 luni.
In primele 2 luni se administreaza izoniazida, rifampicina, pirazinamida, streptomicina si
etambutol; in luna a 3-a se administreaza izoniazida, rifampicina, pirazinamida si etambutol; in
urmatoarele 5 luni se administreaza izoniazida, rifampicina si etambutol. In functie de raspunsul
la tratament se pot adauga ulterior antituberculoase minore.
 ANTITUBERCULOASELE MAJORE

♦ Izoniazida

Farmacodinamica. Izoniazida este derivatul hidrazidic al acidului nicotinic.

Particularităţile sale structurale sunt corelate cu mecanismul de acţiune:
- acţiunea bactericidă activă împotriva Mycobacterium tuberculosis prin inhibarea
lanţurilor micobacteriale ale peretelui celular;
- acţiunea bacteriostatică împotriva bacililor nedivizaţi.
Actioneaza asupra bacilului Koch aflat in perioada de multiplicare atat asupra celor
intracelulari cat si a celor extracelulari. Micobacteriile aflate in stare semi-dormanda raspund mai
putin la Izoniazida. Este activă numai pe bacilul Koch, iar rezistenţa bacilară faţă de Izoniazida
se dezvoltă repede, de aceea se administrează doar în scheme de tratament (în asocieri).
Rezistenta nu este incrucisata cu alte antituberculoase.
Mecanism de actiune. Mecanismul de actiune este inca incomplet elucidat. S-a
observant inhibarea sintezei acizilor grasi cu lant lung de catre Izoniazida, acizi grasi ce sunt
precursorii acidului micolic, o component majora a peretelui celular apartinand bacilului Koch.
Farmacocinetica. Prezinta o absorbţie digestivă foarte bună, o distribuţie bună în
ţesuturi, seroase şi organe: plămâni, pleura, LCR, ascită, caverne pulmonare, pătrunde excelent
în LCR. Traversează placenta si trece în laptele matern. Nu se leaga de proteinele plasmatice si
se elimina renala. Se metabolizează hepatic prin reacţii de acetilare, cu mari variaţii individuale
(în funcţie de zestrea de enzime cu rol în aceste procese). Reactia de acetilare este catalizata de
acetiltransferaza, enzima ce poseda o activitate variabila determinata genetic. Unii pacienti au o
activitate scazuta a acestei enzime si sunt numiti „acetilatori lenti”; la aceasta categorie timpul de
injumatatire este de 3,1 ore. Acest grup prezinta un risc crescut de acumulare in prezenta
insuficientei renale. Alti pacienti prezinta o activitate crescuta a acetiltransferazei concretizata
printr-un timp de injumatatire semnificativ mai scazut de 1,1 ore. Ei sunt numiti „acetilatori
rapizi” si pot avea o eficacitate mai scazuta a Izoniazidei daca aceasta se administreaza
intermitent.
Indicatii terapeutice. TBC pulmonară şi extrapulmonară în scheme de tratament
polichimioterapice comform Programului National Antituberculos.
Contraindicatii. Reacţii hematologice severe; disfuncţii hepatice severe; sarcină. Este
contraindicat consumul bauturilor alcoolice in timpul tratamentului.
Efecte adverse. Hepatotoxicitatea Izoniazidei este potentata de asocierea cu Rifampicină;
Prezinta neurotoxicitate manifestata prin neuropatie periferică (prin deficit de vitamina B 6)
nevrită optică, atrofie optică. Aceste reactii neurotoxice pot fi diminuate sau inlaturare prin
administrarea vitaminei B6. Rar poate da reacţii alergice: cutanate, febră, sindrom lupic.
Interactiuni cu alte medicamente.
- antiacidele scad absorbtia intestinala a Izoniazidei
- acidul aminosalicilic diminueaza metabolizarea hepatica putand creste concentratia
plasmatica a Izoniazidei
- asocierea cu etionamida creste frecventa manifestarilor psihotice
 ♦ Etambutolul

Farmacodinamica. Etambutolul este izomerul dextrogir al compusului sintetic 2,2’ –

etilenedimino-di-1-butanol actionand bacteriostatic exclusiv pe bacilul Koch. Este eficient numai
impotriva bacililor aflati in faza de crestere exponentiala a multiplicarii, atat extracelulari cat si
intracelulari.
Mecanism de actiune. Etambutolul inhiba sinteza ARN si sinteza proteinelor bacteriene
a bacilului tuberculos. Actioneaza si prin inhibarea sintezei unor componente structurale ale
peretelui celular cum ar fi arabinoglicanul. Sinteza arabinoglicanului este inhibata prin actiunea
Etambutolului asupra arabinozil-transferazei.
Farmacocinetica. Absorbţie digestivă bună (80%), distribuţie bună în ţesuturi, slabă în
LCR dar superioara in cazul meningelui inflamat. Profilul farmacologic al etambutolului la copil
este asemănător adultului. Trece prin placenta dar nu si in laptele matern. O mica parte se
metaboliseaza hepatic, restul se elimina prin scaun si urina nemodificat. Se administreaza pe
stomacul gol.
Indicatii terapeutice. TBC pulmonară şi extrapulmonară în scheme de tratament
polichimioterapice comform Programului National Antituberculos.
Contraindicatii. Guta, nevrita optică – aparitia tulburarilor de vedere in timpul
tratamentul obliga la oprirea administrarii Etambutolului.
Efecte adverse. Neurotoxicitatea manifestata prin nevrita optică retrobulbară
caracterizata prin tulburări de vedere cu discromatopsie pentru culorile roşu şi verde,
restrângerea câmpului vizual, scotom central. Astfel examenele oftalmologice periodice sunt
obligatorii in cursul tratamentului. Mai provoaca reacţii alergice, intoleranţă digestivă,
hiperuricemie ce poate evolua rareori până la artrită gutoasă la copiii cu predispoziţie la
microlitiază reno-urinară urică. Rareori se constată: leucopenie, trombocitopenie şi eozinofilie.
Nu are efect teratogen, este bine tolerat în sarcină.

♦ Rifampicina

Farmacodinamica. Este un antibiotic macrociclic semisintetic, folosit ca un agent

antituberculos clasic. Spectrul de acţiune este reprezentat de: Mycobacterium tuberculosis,
bacilul Hansen, Stafilococi, Meningococ, Gonococ; anaerobi Gram pozitivi şi negativi inclusiv
pe Bacteroides fragilis. Rifampicina este activa si impotriva stafilococilor rezistenti la
benzilpenicilina, meticilina si vancomicina. Are actiune bactericida in special fata de germenii
aflati in diviziune rapida dar si fata de bacilii tuberculosi metabolic inactivi dar care au perioade
scurte de activitate metabolica. In plus, omoara micobacteriile extracelulare, inclusiv pe cele
aflate in interiorul fagocitelor. In cazul tuberculozei cavitare, face parte in mod obligatoriu din
schema de tratament deoarece sterilizeaza aceste cavitati, precum si sputa si tesutul pulmonar
infectat.
Mecanism de actiune. Are efect bactericid pentru că inhibă ARN polimeraza bacteriană
ADN dependenta, avand ca si consecinta blocarea sintezei proteice. Practic este inhibata initierea
procesului de formare a ARN facand imposibila translatia.
Farmacocinetica. Se administreaza pe stomacul gol avand o absorbţie digestivă bună.
Biodisponibilitatea este de peste 60% se leaga de proteinele plasmatice in proportie de 80%.
Difuzeaza bine în ţesuturi cum ar fi os, plămâni, ficat, rinichi, lapte, LCR (in cantitati mai mari
prin memningele inflamat comparativ cu cel normal) şi salivă. Realizeaza concentratii mai mari
in plamani, ficat si urina decat in plasma. Pătrunde intracelular, si in cazeumul tuberculos dar si
in abcesele stafilococice. Se metabolizează hepatic prin glucuronoconjugare apoi se elimina prin
bila ajunge in intestin intrand in circuitul enterohepatic. Se elimină prin scaun si urinar, colorand
urina in rosu in mod particular.
Indicatii terapeutice. TBC pulmonară, cavitara şi extrapulmonară în scheme de
tratament polichimioterapice comform Programului National Antituberculos. Alte utilizari ale
Rifampicinei sunt in tratamentul leprei, stafilocociilor severe rezistente la alte antibiotice,
meningite cu meningococ sau Haemophilus influenzae. Se administreaza profilactic la
persoanele aflate in anturajul unui bolnav cu meningita meningococica.
Contraindicatii. Sarcină, porfirie, insuficienta renala, insuficienta hepatica. Nu se
administreaza la copiii mai mici de 1 an.
Efecte adverse. Principala reactie adversa este hepatotoxicitatea, mai ales în cazul
asocierii cu Izoniazida sau cu alcoolul. Determina discomfort digestiv manifestat prin greţuri,
vărsături, repulsie fata de unele alimente. Poate produce reacţii alergice cutanate. Colorează
urina, secretiile lacrimale, transpiratia şi sputa în roşu. Poate determina trombocitopenie si
anemie hemolitică.
Interactiuni cu alte medicamente.
-Activitatile izoniazidei si a streptomicinei impotriva bacilului Koch sunt crescute de
rifampicina
- rifampicina scade concentratiile plasmatice ale glucocorticoizilor, estroprogestativelor,
tolbutaminei, sulfamidelor antidiabetice, anticoagulantelor orale, ketoconazolului
cloramfenicolului si ciclosporinei prin inductia enzimelor microzomale.

♦ Pirazinamida

Farmacodinamica. Pirazinamida are actiune bactericida numai pe bacilul Koch.

Actioneaza in special asupra populatiilor bacteriene mici ce au o multiplicare lenta la nivelul
macrofagelor sau extracelular aflati in zonele cu necroza cazeoasa. Exercita o actiune sterilizanta
a leziunilor provocate de bacilul Koch.
Mecanism de actiune. Nu este cunoscut modul in care actioneaza pirazinamida, eficienta
ei datorandu-se probabil inhibarii sintezei acidului micolic din structura peretelui celular.
Farmacocinetica. Absorbţie digestivă bună cu o distribuţie în ţesuturi şi organe inclusiv
LCR. Se metabolizeaza hepatic aproape in intregime si se elimina renal.
Indicatii terapeutice. TBC pulmonară şi extrapulmonară in special in prezenta unor
factori agravanti în scheme de tratament polichimioterapice comform Programului National
Antituberculos.
Contraindicatii. Insuficienţă hepatică şi renală, diabet zaharat, sarcină şi alăptare,
hiperuricemie si guta, porfirie.
Efecte adverse. Hepatotoxicitate ce poate evolua cu icter, rareori spre necroza. Produce
intoleranţă digestivă. Determina hiperuricemie insotita uneori de artralgii si crize gutoase. La
nivelul tegumentelor se observa o congestie cu senzatie de intepatura si caldura locala.
 ♦ Streptomicina

Farmacodinamica. Este o aminoglicozida produsa de Streptomyces griseus activa

impotriva micobacteriilor cat si a unor coci gram-pozitivi, gram-negativi si bacilli gram-negativi.
Desi este o substanta bactericida, streptomicina nu poate eradica tuberculoza deoarece nu omoara
germenii intracelulari.
Mecanism de actiune. Streptomicina inhiba sinteza proteica blocand ARNm si
subunitatea 30S ribozomala. Induce de asemenea erori in transcriptie. Rezistenta primara a
streptomicinei este rara. Administrata ca si monoterapie, favorizeaza selectarea mutantelor
rezistente. Din acest motiv este utilizata doar in combinatie cu alte antibiotice ca si
polichimioterapie.
Farmacocinetica. Absorbtia la nivel intestinal este scazuta, preferandu-se administrarea
intramusculara. Se leaga de proteinele plasmatice in proportie de aproximativ 50% si se
distribuie bine in toate lichidele organismului, in special in lichidul pleural dar patrunde greu in
lichidul cefalorahidian. Strabate placenta si intra in circulatia fetala. Se elimina in cea mai mare
parte renal si in cantitati mici prin bila.
Indicatii terapeutice. Este un antituberculos major inclus in shemele terapeutice ale
regimului 1 dar si a retratamentului comform Programului National Antituberculos.
Contraindicatii. Alergie la streptomicina, afectiuni renale, sarcina.
Efecte adverse. Ototoxicitate, tulburari vestibulare cu manifestari de labirintita acuta sau
cronica, surditate uneori ireversibila. Alte efecte secundare sunt nefrotoxicitatea, fenomenele
alergice, tulburari neurologice.
Interactiuni cu alte medicamente.
- streptomicina potenteaza efectul curarizantelor folosite in anestezia generala prin
deprimarea conducerii neuromusculare.

ANTITUBERCULOASELE MINORE

♦ Etionamida

Farmacodinamica. Este un analog structural al izoniazidei fiind activa impotriva

bacililor tuberculosi extracelulari si intracelulari. Este un compus bacteriostatic dar poate fi si
bactericid daca se administreaza in doze mai mari.
Mecanism de actiune. Inhiba sinteza proteica si sinteza acidului micolic a bacililor
tuberculosi. Rezistenta se instaleaza rapid daca este folosita ca monoterapie.
Farmacocinetica. Absorbtia estea proape completa dupa administrarea orala. Se
metabolizeaza hepatic in diversi metabolite active sau inactivi. Realizeaza concentratii mari in
lichidul cefalorahidian.
Indicatii terapeutice. Este folosita in tratamentul tuberculozei ca a doua alegere in cazul
in care s-a instalat rezistenta la izoniazida si rifampicina. Este utilizata si in formele incipiente de
TBC, care nu răspund la tratamentul cu tuberculostatice obişnuite precum şi în meningita
tuberculoasă.
Contraindicatii. Insuficienta hepatica, sarcina
Efecte adverse. Hepatotoxicitate, tulburari psihice si neurologice, tulburari digestive.
Interactiuni cu alte medicamente.
 - asocierea cu izoniazida si/sau cu cicloserina accentueaza manifestarile neurologice si
neuropsihice
- asocierea cu pirazinamida favorizeaza hepatotoxicitatea.

♦ Cicloserina

Farmacodinamica. Este un antibiotic produs de Streptomyces orchidaceus avand un

spectru antibacterian ce cuprinde bacilul tuberculos si unele bacteri atipice.
Mecanism de actiune. Cicloserina inhiba formarea peretelui bacterian datorita
asemenarii structurale cu D-alanina cu care intra in competitie la formarea peptidoglicanului.
Farmacocinetica. Se absoarbe bine din tractul digestiv dupa administrarea orala avand o
distributie larga in organism. Se leaga in proportie mica de proteinele plasmatice. Realizeaza
concentratii terapeutice in lichidul cefalorahidian. Ajunge in laptele matern la concentratii
apropiate de cele plasmatice. Se elimina urinar, in mare parte nemodificata.
Indicatii terapeutice. Are aceleasi indicatii ca si etionamida
Contraindicatii. Epilepsie, depresie, psihoze, anxietate severa. Este interzis consumul
bauturilor alcoolice pe toata durata tratamentului deoarece accentueaza tulburarile neuropsihice.
Efecte adverse. Tulburari neuropsihice
Interactiuni cu alte medicamente.
- asocierea cicloserinei cu izoniazida si etionamida potenteaza efectele neurotoxice