13/05/2021

Hormoni - medicamente biologice

Hormonii pancreatici ca medicamente biologice

►Pancreasul – glandă mixtă – două tipuri majore de țesuturi:
• Acinii pancreatici – componenta exocrină - secretă sucul pancreatic în intestin
- conține enzime amilolitice, lipolitice, proteolitice
• Insulele Langerhans – componenta endocrină - conțin trei tipuri majore de celule
→
Alpha ≈ 25% glucagon
→
Beta ≈ 60% insulină și amilină
→
Delta ≈ 10% somatostatină
→
PP cells polipeptida pancreatică

https://quizlet.com/146990827/14-pancreas-pathology-parsa-flash-cards/

1
 13/05/2021

INSULINA - hormonul hipoglicemiant

❑ Control metabolic prin:

• defosforilarea enzimelor cu rol cheie în reglarea proceselor metabolice
→
– control diferit: căi catabolice inhibiție căi
→
anabolice activare
• Modificarea nivelului de transcripție a unor gene care codifică enzime
implicate în diferite procese metabolice:

► Metabolism glucidic
• determină captare rapidă, depozitare și utilizare a glucozei de către toate
țesuturile (mai ales mușchi, țesut adipos și ficat)
• ↑ glicoliza, ↑ glicogenogeneza, ↓ glicogenoliza, ↓ gluconeogeneza
► Metabolism lipidic
↓ lipoliza, ↑ lipogeneza
►Metabolism proteic
• ↓ catabolismul proteic (proteoliza), ↑ biosinteza unor proteine specifice

Structura insulinei

• hormon polipeptidic - 51 aminoacizi, MW 5807 Da

•două lanțuri polipeptidice (A-21 aa; B-30 aa) unite prin punți disulfurice -
A7-B7, A20-B19
• punte disulfurică intracatenară A6-A11

➢ Grad ridicat de omologie de secvență între insulinele de la specii diferite

• Insulina porcină (MW 5777 Da) – variază de cea umană printr-un singur
aminoacid (aminoacid B-30 - Thr - om, Ala –porc)
• Insulina bovină (5733 Da) - diferă prin trei aminoacizi

2
 13/05/2021

Biosinteza insulinei

→
1. Translația ARN pentru insulină în ribozomi preproinsulina – un singur lanț polipeptidic (108
aa)
→
2. Preproinsulina proinsulina - scindare proteolitică a secvenței semnal de 23 aa
→
3. Proinsulina este ulterior scindată în aparatul Golgi insulina (51aa)
peptida C (32 aa)

→
4. Înglobare în granule secretoare eliberare prin
exocitoză în sânge

Guest P.C. (2019) Biogenesis of the Insulin Secretory Granule in Health and Disease. In: Guest P. (eds) Reviews on Biomarker
Studies of Metabolic and Metabolism-Related Disorders. Advances in Experimental Medicine and Biology, vol 1134.

Granulele secretoare
- conțin hexameri Zn–insulină
(6 molec. insulină stabilizate
de 2 atomi Zn)
- cantități mici de proinsulină,
peptidă C, proteaze

Suckale J, Solimena M. The insulin secretory granule as a signaling hub. Trends in Endocrinology&Metabolism 2010;21(10):
599-609

3
 13/05/2021

Preparate cu insulină
❖ Preparate cu insulină obținută de la animale

❑ Extracte pancreatice brute

• Suportă infectare frecventă care a evidențiat reacții adverse severe
→
• Supuse unei etape de precipitare cu acid-alcool preparate insulinice de puritate moderată

❑ Insuline convenționale (jumătatea anilor ’30)

• Insulină bovină/ porcină purificate prin cristalizare
• Prima cristalizare în 1926, tehnica reproductibilă dezvoltată 10 ani mai târziu –
adiție de Zn la un extract pancreatic brut
• Conțin impurități – cantități mici de glucagon, somatostatină, polipeptidă
pancreatică, polipeptidă vasoactivă intestinală, proteaze
• Insulina porcină – în general, non-imunogenică, dar contaminată (proinsulină)
→
• Insulina bovină – mai imunogenică complicații pe termen lung (insulino-
rezistență), modificarea profilului farmacocinetic (datorită dezvoltării de anticorpi
anti-insulină și inactivării)
• Astfel de preparate sunt, în general, menținute la pH acid (pH 2.5–3.5) - ↓riscul
degradării proteolitice a moleculelor de insulină (proteaze inactive la aceste
valori de pH)

❑ Preparate moderne de insulină derivată de la animale

• Recristalizarea insulinei după una sau mai multe etape de cromatografie
pentru a reduce conținutul de impurități din produs

o Insulină ”single peak”

• Se aplică o etapă de cromatografie tip gel filtrare (Sephadex G-50)
• Impuritățile cu masă mare sunt îndepărtate - preparatele sunt tot neomogene
• Electroforeza în gel de poliacrilamidă, analiza radioimună pentru proinsulină
au arătat că poate conține monodesamido insulină, polipeptide pancreatice cu
masa similară insulinei, proinsulină în cantitate mică
→
• Preparatele pot fi formulate la pH neutru insuline cu acțiune rapidă

o Insulină înalt purificată/insulină purificată

• Obținută prin combinarea gel-filtrării cu cromatografia de schimb ionic
→
• Puritate electroforetică crescută eliminarea celor mai mulți contaminați din
insulina ”single peak” (polipeptide pancreatice, insulină modificată, proinsulină)

4
 13/05/2021

o Insulină umană semisintetică (începutul anilor ‘70)

→
• Obținută prin prelucrarea enzimatică și chimică a insulinei porcine insulină cu secvență
identică cu cea a insulinei umane

Porcină Reziduu de 8 aa de la

capătul C-terminal

Umană

1. Insulina porcină este scindată selectiv de tripsină la nivelul legăturii peptidice dintre
→
Arg 22-Gly23 din lanțul B, la pH 7.5, timp de 45 min o moleculă de insulină mai
scurtă + octapeptidul terminal din lanțul B
2. Produșii de digestie sunt fracționați prin gel-filtrare și separați
3. Se prepară prin sinteză secvența octapeptidului C-terminal din insulina umană
4. Octapeptidul uman este cuplat prin reacție chimică cu insulina porcină mai
scurtă obținută după separarea produșilor scindați de tripsină

❖ Insulină umană obținută prin tehnologia ADN recombinant

• Primul produs obținut prin tehnologia ADN recombinant aprobat

pentru uz terapeutic la subiecții umani (1982)

• Avantaje:
✓ Siguranța furnizării

✓ Siguranță (nu există agenții patogeni din țesutul pancreatic porcin/bovin)

✓ Atractivă d.p.d.v. economic, odată ce s-a făcut investiția inițială

• Identică chimic și funcțional cu insulina umană nativă

• Trialurile clinice umane au dovedit că este la fel de eficientă ca și
produsele derivate de la animale folosite anterior
5
 13/05/2021

Etapele producerii insulinei prin tehnologia ADN recombinant

1. Izolarea genei ce codifică insulina umană

2. Izolarea unei plasmide dintr-o bacterie
3. Secționarea plasmidei cu enzime de restricție
4. Inserarea genei insulinei în plasmidă cu ADN-ligază ADN recombinant
5. Inserarea plasmidei recombinante în celula gazdă (de ex., E.coli)
- rezultă o bacterie recombinantă
6. Multiplicarea bacteriei într-un tanc de fermentare și odată cu aceasta
reproducerea genei care codifică insulina - producere insulină
7. Izolarea și purificarea insulinei din mediul de cultură

Etapele producerii insulinei prin tehnologia ADN recombinant

6
 13/05/2021

Insulina crb
- prima încercare de obținere insulină umană recombinantă (Genentech)

Gena pentru lanțul A Gena pentru lanțul B

Celule E. coli 1 Celule E. coli 2

Diferă:
✓ Culturile
✓ Etapele de fermentare
✓ Etapele de purificare cromatografică

Insulină lanț A Insulină lanț B

→
Incubate împreună în condiții corespunzătoare Formarea legăturilor
disulfurice intercatenare

Insulina recombinantă umană crb

Insulina prb
- Tehnică de fermentație și purificare în etapă unică (Eli Lilly)

Gena proinsulinei umane

Celule E. coli

✓ Cultură
✓ Fermentație
✓ Purificare

Proinsulină

Excizia proteolitică a peptidei C in vitro

Insulină recombinantă umană prb

7
 13/05/2021

• Provocarea majoră a tratamentului cu insulină la pacientul diabetic este

mimarea secreției fiziologice de insulină

1. Secreție bazală redusă continuă – susține gluconeogeneza hepatică

2. Creștere rapidă a secreției ca răspuns la un aport alimentar:

• Secreția de insulină atinge un maxim aprox. la 1 oră după

masă, scăzând la nivelul bazal în următoarele 2 ore

• Terapia cu insulină convențională nu reproduce acurat controlul fiziologic

• Insuline obținute prin recombinare genetică – mai multe produse

→
formulate diferit profil de activitate diferit după administrare

Insulină cu acțiune rapidă Insulină cu acțiune prelungită

• Preparate de insulină solubilă
• Administrată s.c, i.m cu 1 h
înainte de masă
• Amestec de monomer, dimer,
tetramer și hexamer zinc–
insulină
• Suspensii de insulină formulate prin:
✓
Adiție de zinc pentru a promova creșterea
cristalelor Zn–insulină (timp de disociere și eliberare
în sânge mai lung)
✓
Adiție unei proteine cu care insulina formează un
complex din care va fi eliberată treptat (protamină)

• Utilizare insuline bifazice - amestecuri de insuline cu acțiune rapidă și

prelungită, în încercarea de a mima ritmul normal al insulinei în organism

8
 13/05/2021

Produse cu insulină umană recombinantă

1. Insuline cu acțiune rapidă (solubile, neutre, regulare) și intermediară

❖
Humulin (Eli Lilly, aprobat în octombrie 1992) – produsă în E.coli
• Humulin Regular (R), 100 units/ml - cristale Zn-insulină dizolvate în soluție
sterilă, efect rapid, durată scurtă de activitate (4–12 h)
• Humulin Regular 500 units/mL (R [U-500]) – efect rapid, durată de activitate
mai mare (până la 24 h) în comparație cu alte insuline regular
• Humulin NPH (N)/ isophane human insulin - sterilă, suspensie cristalină a
insulinei umane cu protamină și Zn, insulină cu acțiune intermediară, debut
lent al acțiunii, durată mai lungă de activitate (până la 24 h)
• Humulin 70/30 - suspensie 70% insulină umană izofan + 30% insulină umană
regular, insulină cu acțiune intermediară cu debut rapid al acțiunii

❖ Novolin (Novo Nordisk, aprobată în februarie 1996) – produsă în S. cerevisiae

• Regular (R), NPH (N), Novolin 70/30 – corespunde formulărilor Humulin

Indicații
- Imbunătățirea controlului glicemic la pacienții cu diabet zaharat – permite
monitorizarea individuală
- Insulinele rapide administrate cu 1h înainte de masă

Disponibilă sub formă de – cartușe sau stilouri preumplute

Calea de administrare:
- injecții s.c.
- i.v. (insulină regular) – la pacienții cu cetoacidoză diabetică
Reacții adverse:
- hipoglicemie, hiperglicemie, hipokalemie, disfuncții renale sau hepatice,
hipersensibilitate și reacții alergice (incidență redusă)

9
 13/05/2021

2. Analogi de insulină – subgrup de insuline umane obținute în laborator dar

alterate genetic pentru a crea forme de insulină cu acțiune mai rapidă sau mai
uniformă
Secvența de aminoacizi modificată conduce la:
❖ alterarea proprietăților farmacocinetice

❑ Insuline cu acțiune rapidă – insuline care nu dimerizează sau formează polimeri

la concentrația dozei terapeutice
❑ Insuline cu acțiune prelungită – substituții selective ale aa.
→
forme
solubile cu timp de înjumătățire până la 35 h (suspensii Zn-insulină, protamină-
Zn-insulină – timp de înjumătășire de max 25h)
❖ forme de insulină super potente
- Afinitate mai mare pentru receptori – beneficii economice
→
Exemplu: înlocuire His B10 cu Glu analog de 5 ori mai activ (in vitro)

Analogi de insulină umană

*Lys-Myr - acid miristic (14-C) atașat la grupa amino a lisinei terminale din lanțul B
*Lys-Hdg – acid hexadecandioic (16-C) atașat la grupa amino a lisinei terminale din
lanțul B prin rest de acid glutamic ca linker
*Insulin degludec aprobată de FDA în 2015 (NovoNordisk) – analog cu acțiune
ultralungă (peste 24h)
10
 13/05/2021

GLUCAGON – hormon hiperglicemiant

• Peptidă monocatenară cu 29 aa, MW 3500 Da
• Sintetizat de - celulele A din insulele Langerhans
- celule din tubul digestiv
• Sintetizat ca o polipeptidă cu masă mare (preproglucagon), scindată
proteolitic pentru a forma hormonul matur

Funcții biologicce – antagonice insulinei – este hormon de contrareglare

► Efecte în metabolismul glucidic

↑ glicogenoliza hepatică ↑ gluconeogeneza
► Efecte în metabolismul lipidic
↑ lipoliza în țesutul adipos
► Efecte în metabolismul proteic
↑captarea aminoacizilor în ficat
↓ nivelul aminoacizilor în plasmă

Glucagonul în terapie

➢ Indicații

✓ Alternativă la glucoza administrată i.v. în hipoglicemia severă consecutivă

administrării insulinei:
- prea multă insulină
- administrare de insulină înainte de masă urmată de omiterea
mesei - activitate fizică intensă

✓ Suport de diagnostic în examinarea radiologică a stomacului, intestinului subțire

și gros, deoarece are efect inhibitor asupra motilității tractului gastrointestinal

11
 13/05/2021

Preparate cu glucagon
❖ Preparate tradiționale – purificat prin cromatografie din pancreas bovin și porcin
- Structură identică cu a glucagonului uman, risc redus de reacții imune
❖ Preparate moderne – obținute prin tehnologia ADN recombinant

✓ Glucagon (Eli Lilly) - produs în E. coli.

✓ GlucaGen (Novo Nordisk) produs în S. cerevisiae
- Pulbere liofilizată în fiolă sterilă,seringă cu apă sterilă pt. reconstituirea injecției

Cale de administrare: - injectare i.v., i.m. sau s.c.

Gonadotropinele ca medicamente biologice

• Hormon foliculostimulator (FSH)

• Hormon luteinizant (LH)
• Gonadotropina corionică umană (hCG)

➢ Sintetizate de adenohipofiză (FSH, LH),

țesut reproducător (hCG)
➢ Acționează asupra gonadelor și
reglează direct/indirect funcția
reproducătoare și dezvoltarea caracterelor
sexuale secundare
➢ Secretate ca răspuns la eliberarea GnRH
hipotalamic (gonadotropin releasing
hormone)

❑ Producerea endogenă insuficientă afectează funcția reproducătoare și

poate fi tratată prin administrarea de preparate exogene cu hormon
12
 13/05/2021

Gonadotropinele – funcții biologice la sexul masculin

❑ FSH – formarea celulelor care produc spermă

• Acționează asupra celulelor Sertoli (celule “nursă”din tubul seminifer) care
contribuie la diferențierea și maturarea celulelor producătoare de spermă
• Inhibina secretată de celulele Sertoli funcționează ca reglator feedback
negativ al FSH
❑ LH – producerea testosteronei
• Acționează asupra celulelor Leydig,
celule adiacente celulelor Sertoli în tubul
seminifer

Gonadotropinele – funcții biologice la sexul feminin

❑ FSH – dezvoltarea foliculilor ovarieni
• Acționează mai ales asupra celulelor granuloase – efect mitogenic - va determina
producerea de hormoni estrogeni
• Stimulează exprimarea aromatazei și a altor enzime implicate în producerea de
hormoni estrogeni (ex. estradiol)
• Estradiolul funcționează ca reglator feed-back negativ în secreția FSH
13
 13/05/2021

❑ LH – maturarea foliculului ovarian, esențială în declanșarea ovulației și

necesară pentru formarea corpului luteal, secretant de progesteronă
• Acționează asupra celulelor din teaca foliculară care vor secreta androstendionă și
testosteronă ce vor fi convertite în hormoni estrogeni în celulele granuloase

Ciclul ovarian și menstruația

14
 13/05/2021

• hCG – gonadotropina corionică umană

• Produsă de celulele sincioțiotrofoblastului
(trofoblast multinucleat) în placenta
femeilor însărcinate
• Acțiune biologică similară LH
• Previne involuția corpului luteal
• Cauzează secreția progesteronei și
estrogenilor de către corpul luteal,
prevenind apariția menstruației
• Stimulează dezvoltarea endometrului
• Poate fi măsurată mai întâi în sânge cu 8 -
9 zile după ovulație, rata de secreție crește
rapid (maxim la 10-12 săptămâni de
sarcină) și scade între săptămânile 16 și 20

• Stă la baza testelor de sarcină din urină

Structura gonadotropinelor

• Glicoproteine heterodimerice
• 2 unități proteice,α și β – unite necovalent
- Subunitatea α (92 aa)- identică în FSH, LH, hCG
- Subunitatea β (111 aa) - distinctă, conferă
specificitatea pentru receptor și diferențele de
proprietăți biologice și imunologice
• Componentele oligozaharidice sunt esențiale
pentru biosinteza, secreția, durata de viață în ser
și potența gonadotropinelor

➢ Glicozilare O-linkată – atașare a GalNAc (N-acetilgalactozamină) la grupa hidroxil a Ser/Thr

➢ Glicozilare N-linkată – atașare a GlcNAc (N-acetilglucozamină) la grupa amidă a Asn

15
 13/05/2021

Surse de gonadotropine

➢ Surse tradiționale

• Urina femeilor post-menopauză – conține FSH și LH

• Menotropin/HMG (human menopausal gonadotropin) – extracte de urină
umană îmbogățite în FSH, cu nivel variabil de activitate LH
2.5 L urină necesari pentru a produce o doză de FSH (75 IU≈7.5 mg)
• Urina femeilor însărcinate – sursă de hCG, datorită activității similare cu LH
- poate fi folosită ca alternativă la LH
• Placenta umană - sursă de hCG

concentration Aninon exchange Gel filtration

Urine Precipitation/ Lyophilization
chromatography
ultrafiltration (sephadex G-100)

Etapele purificării hCG din urină

➢
Gonadotropine recombinante
➢ rhFSH - Gonal F (follitropin-alfa), Follistim/ Puregon (follitropin-beta)
• Printre primele substanțe biofarmaceutice aprobate
pentru uz medical general în Europa
• Produse în celule CHO
• Secvența de aa. identică cu cea a moleculei umane,
diferă puțin compoziția catenei oligozaharidice
• Bine tolerate, fără efecte adverse neașteptate

➢ rLH - Luveris (lutropin alfa)

• Produsă prin inginerie genetică în linie de celule CHO, cotransfectate cu
genele ce codifică lanțurile α și β ale LH

➢ rhCG (choriogonadotropin-alfa, Ovitrelle)

• Produsă prin inginerie genetică în linie de celule CHO, cotransfectate cu
genele ce codifică lanțurile α și β ale hCG
16
 13/05/2021

Aplicații medicale ale gonadotropinelor

➢ Tratamentul infertilității anovulatorii la femei cu deficit de gonadotropine,

inducerea ovulației și a maturării foliculilor

➢ În tehnologia reproducerii asistate – doze terapeutice de FSH care

depășesc nivelul FSH individual pentru a dezvolta foliculi multipli astfel încât
mai multe ovule pot fi recoltate și folosite pentru fertilizare in vitro

➢ Infertilitate masculină – hipogonadism hipogonadotropic – pentru a stimula

sinteza spermei și funcția sexuală normală

Cale de administrare: de obicei, subcutanat/ intramuscular, conform unor

protocoale cu doze specifice fiecărei utilizări

Hormonul de creștere ca medicament biologic

Human Growth Hormone (hGH), Somatotropic Hormone (STH), Somatotropină

• Un singur lanț polipeptidic cu 191 aa, sintetizat de adenohipofiză

• Promovează creșterea normală a organismului, lactația și influențează unele
aspecte metabolice direct sau indirect
• Secretat în timpul perioadei de creștere
• După adolescență, secreția scade încet cu vârsta
• Se secretă după model pulsatil

• Secreția - sub control hipotalamic:

growth hormone–releasing hormone (GHRH) - somatoliberină
growth hormone inhibitory hormone (somatostatină, SS)
17
 13/05/2021

hGH – funcții biologice

► Efect somatotrop
- efect mediat de somatomedine - Insulin-Like Growth Factors (IGF I, IGF II)
• promovează creșterea majorității țesuturilor, mărire dimensiuni celulare, mitoza

► Efecte metabolice
✓ ↑ rata de sinteză proteică, ↓ catabolismul proteinelor și aminoacizilor
✓ Promovează utilizarea grăsimilor
→
↑ lipoliza în țesutul adipos ↑ concentrația acizilor grași liberi
↑ oxidarea acizilor grași
✓ Reduce utilizarea glucidelor, efecte diabetogenice
↓ captarea glucozei în țesuturi (mușchi scheletici, țesut adipos)
↑ gluconeogeneza în ficat
↑ secreția insulinei

Hiposecreția STH
❑ Nanism hipofizar
• în timpul copilăriei
• toate părțile fizice ale corpului se dezvoltă în raport corespunzător unele
cu altele, dar rata de dezvoltare este foarte redusă

Hipersecreția STH
❑ Gigantism – în copilărie
❑ Acromegalie – la adulți
• subiecții nu pot crește în înălțime
• oasele devin mai groase iar țesuturile moi pot continua să crească
18
 13/05/2021

Preparate cu hGH
• Purificarea din țesut bovin/porcin este exclusă deoarece hGH are o
semnificativă specificitate de specie

❑ Tradițional – extras și purificat din glandă hipofiză umană

• Retras de pe piață deoarece se asocia cu risc de transmitere a bolii Creutzfeldt-

Jakob (boală prionică – neurodegenerescență – tulburări de memorie,
comportament, probleme de coordonare și vizuale, final demență)

❑ Preparatele utilizate în prezent - hGH obținut prin recombinare genetică

• Primul rhGH - produs în E. coli (începutul anilor ‘80), ușor diferit ca structură
de hormonul uman nativ (diferă un rest Met)
• rhGH modern – moleculă identică cu cea nativă, aceleași funcții biologice

Protropin – primul hGH

- disponibile pe piață câteva produse
rhGH follow-on/ biosimilare

Preparate cu hGH recombinant aprobate pentru uz medical

Aplicații medicale ale hGH

❑ Tratament pe termen lung al copiilor mici de statură datorită:

• Nanismului hipofizar (secreție GH sub-optimală)
• Sindromului Turner – monozomie prin lipsa unui cromozom X
• Statură mică idiopatică
• Insuficiență renală cronică
19
 13/05/2021

Aplicații medicale ale hGH

❑ Tratament de lungă durată al adulților cu deficit de GH dobândit

(morbiditate și mortalitate din cauză cardiovasculară crescută)
• S-a dovedit că reduce masa de țesut adipos, crește masa musculară,
modificări benefice în metabolismul lipidic, normalizează
concentrația IGF-1

❑ Tratamentul sindromului de epuizare/cașexie din SIDA (pierdere

progresivă în greutate, slăbiciune, febră, deficit nutrițional, diaree)
• S-a dovedit că determină creșterea masei musculare, scăderea
grăsimii și o creștere semnificativă în greutate

Perspective în terapia cu rhGH

– bazate pe efectele metabolice - ↑ sinteza proteică și lipoliza
→ Influențează raportul țesut slab/grăsime

❖ Obezitate – efect lipolitic la pacienții obezi fără restricție calorică, dar nu și la cei care
țin dietă

❖ Arderi severe la copii - contracarează răspunsul la stres al organismului (catabolism

proteic, pierderea masei musculare, creșterea ratei metabolice) după ardere severă
- La pacienții arși tratați cu rhGH, s-a dovedit reducerea pierderii de proteine
cu 50%, în comparație cu cei netratați
- Accelerează vindecarea rănilor
❖ Îmbătrânire
→
• Administrarea rhGH la adulții vârstnici creșterea masei musculare, îngroșarea pielii,
reducerea grăsimii
❖ Subfertilitate feminină – efecte sinergice cu ale gonadotropinelor
• Tratamentul cu rhGH poate reduce cantitatea de FSH exogen necesară pentru a
induce ovulația

❖ Tulburări de lactație – la animale - crește cantitatea de lapte și conținutul de

grăsime
20
 13/05/2021

Parathormonul (PTH) în terapie

• Polipeptidă cu 84 aa
• Eliberată de glandele paratiroide
• Se leagă de receptori specifici din oase, rinichi

Biosinteza PTH
• Codificat de o genă pe cromozomul 11
→
• După translație prepro PTH (115 aa)
• In reticulul endoplasmatic, 29 aa sunt eliminați
→
pro PTH (89 aa)
→
• In aparatul Golgi PTH matur (84 aa)
• Stocat în vezicule secretoare și eliberat când
este necesar

• Domeniul activ - localizat în secvența de 34

aa de la capătul N-terminal
• Chiar și o peptidă derivată PTH mai mică cu
11 aa poate activa receptorii majori

Calcemia
• Controlează conc. extracelulare ale
calciului, fosfatului și magneziului prin
reglarea: Parathyroid glands
- absorbției intestinale
- excreției renale
- schimbului între mediul extracelular și os PTH

► Efecte asupra calciului Kidney Kidney

– ↑ calcemia reabsorption
• ↑ resorbția osoasă, ↓ excreția
renală, ↑ sinteza de calcitriol în Calcitriol
rinichi
► Efecte asupra fosfatului
- ↓ fosfatemia Bone
Small intestine
• ↑ excreția renală
► Efecte asupra magneziului Increased intestinal Bone
- ↑ magneziemia resorption
absorption
• ↑ absorbția intestinală,
↓ excreția renală
Calcemi
a

21
 13/05/2021

Preparate cu PTH
o PTH - reglează metabolismul osos prin mecanisme complexe ce
depind de concentrație și durata de acțiune

o Tradițional
• Extras din glandă tiroidă bovină
• Folosit ca metodă de diagnostic pentru a diferenția hipoparatiroidismul
(secreție redusă de PTH) de pseudohipoparatiroidism (rezistență la PTH)

o PTH recombinant – formularea modernă face parte dintr-o clasă nouă

de agenți anabolici osoși

• Clasic, PTH este considerat agent de catabolism osos, dar eliberat

intermitent, la doze mici, are potențialul de a stimula creșterea osoasă
(activează osteoblastele, mai mult decât osteoclastele)

• PTH și peptidele derivate – clasă nouă de agenți anabolici capabili să

determine formarea de os nou rezistent mecanic la pacienții cu
osteoporoză instalată

Teriparatide (Forteo, Elli Lilly) – aprobat în noiembrie 2002

• rhPTH produs în E. coli
• Secvența identică cu secvența de 34 aa N-terminală a PTH

• Indicații: alternativ altor medicamente (bifosfonați, calcitonină,

calciu, estrogeni) în:
✓ Tratamentul femeilor postmenopauză care au osteoporoză cu risc
mare de fracturi
✓ Creșterea masei osoase la bărbații cu osteoporoză primară sau
hipogonadală aflați la risc mare de fracturi
✓ Tratamentul pacienților cu osteoporoză asociată terapiei sistemice
susținute cu hormoni glucocorticosteroizi și cu risc mare de fracturi

• Administrare: - injectare s.c. în coapsă sau peretele abdominal

- stilou preumplut, 20 µg/zi
- o dată/zi
22