Hormoni liposolubili

Hormonii tiroidieni;

Acidul retinoic (forma activă a vitaminei A);

Hormonii steroizi: - calcitriolul ( forma activă a vitaminei D);

- h. corticosuprarenalieni : cortizolul;
aldosteronul;
- h sexuali: estradiol;
testosteron;
progesteron.
 Hormonii corticosuprarenalieni

Glandele suprarenale:
A. medulara → catecolamine;
B. corticala:
- zona glomerulată → mineralocorticoizi;
- zona fasciculată → glucocorticoizi;
- zona reticulată → androgeni.
 Biosinteza hormonilor corticosteroizi
Colesterolul reprezintă precursorul hormonilor corticosteroizi. Colesterolul este fie
sintetizat la nivel local, fie captat din sânge (particulele LDL).
În urma stimulării de către ACTH, este activată colesterol-esteraza, care eliberează
colesterolul din esterii de colesterol (forma de stocare din citoplasmă). Colesterolul liber
este transportat la nivelul membranei mitocondriale interne.
În mitocondrii, catena laterală a colesterolului este clivată,sub acțiunea enzimei de
clivare a catenei laterale citocrom P450, (cytochrome P450 side chain cleavage).
formându-se pregnenolona. Sinteza pregnenolonei implică etape de hidroxilare la C20 și
C22, urmate de clivarea catenei laterale, cu îndepărtarea unui fragment de 6 atomi de
carbon.
Toți hormonii steroizi sunt formați din colesterol, prin căi metabolice ce conțin
pregnenolona ca intermediar, printr-o serie de reacții ce au loc, fie în mitocondrie, fie în
reticulul endoplasmic.
Reacțiile sunt catalizate de mai multe tipuri de enzime: hidroxilaze (enzime CYP –
citocrom P450 hidroxilaze), dehidrogenaze, o izomerază și o liază.
Citocromii P450 (CYP) reprezintă o familie de enzime ce conțin hem, care au rol de
monooxigenaze (hidroxilaze).
Aceste enzime catalizează reacții de tipul:
R-H + O2 + NADPH+H+ → R-OH + NADP+ + H2O

În steroidogeneză există specificitate celulară:

Fiecare din cele trei regiuni ale glandelor CSR conține un set specific de enzime →
produce o categorie distinctă de hormoni.
 Sinteza hormonilor mineralocorticoizi

- are loc în zona glomerulată;

- pregnenolona este transformată în
progesteron sub acțiunea a două enzime: 3β-
hidroxisteroid dehidrogenaza (oxidează gruparea
–OH de la C3 la o grupare cetonică) și Δ5,4-
izomeraza (mută dubla legătură din poziția C5-C6
în C4-C5);

- urmează o hidroxilare la poziția C21, cu

formarea 11-deoxicorticosteronei (DOC), un
mineralocorticoid activ;
- hidroxilarea la C11 conduce la sinteza
corticosteronei;
- 18-hidroxilaza (aldosteron sintaza) transformă
corticosterona în 18-hidroxicorticosteronă, care
se transformă apoi în aldosteron (prin conversia
grupării hidroxil de la C18 în grupare aldehidică)
- produs final: aldosteronul (conține 21 atomi de
carbon), cel mai potent mineralocorticoid.
 Sinteza hormonilor glucocorticoizi

- sinteza cortizolului necesită

intervenția a trei hidroxilaze, care
activează secvențial în pozițiile
C17, C21 și C11;
- 17α-hidroxilaza acționează asupra
pregnenolonei;
- 3β-hidroxisteroid dehidrogenaza și
Δ5,4-izomeraza duc la formarea 17-
hidroxi-progesteronului;
- 17- hidroxiprogesteronul este
hidroxilat la C21, iar în etapa
următoareare loc o nouă
hidroxilare, la C11, ce conduce la
formarea cortizolului.
- Cortizolul este produsul final al căii
și cel mai potent glucocorticoid
(conține 21 C).
 Sinteza hormonilor androgeni

- din pregnenolonă, prin intermediul 17-hidroxi-

pregnenolonei (sintetizată sub acțiunea 17α-
hidroxilazei), se sintetizează
dehidroepiandrosterona (DHEA)
- transformarea hidroxi-pregnenolonei în DHEA
implică îndepărtarea a doi atomi de carbon din
catena laterală sub acțiunea 17,20-liazei;
- DHEA reprezintă un prohormon, care sub
acțiunea 3β-hidroxisteroid dehidrogenazei și a Δ5,4-
izomerazei este convertit în androstendionă;
- La bărbați, în celulele Leydig ale testiculului,
reducerea androstendionei la poziția C17, sub
acțiunea 17β-hidroxisteroid dehidrogenazei
conduce la formarea testosteronului (19 atomi de
carbon în moleculă), principalul hormon androgen.
- Testosteronul este convertit într-un metabolit mai
activ, dihidrotestosteron, sub acțiunea 5α-
reductazei, în testicul dar mai ales la nivelul
țesuturilor țintă ale androgenilor.
 Sinteza hormonilor estrogeni

La femei, în ovare, testosteronul este convertit la 17β-estradiol (principalul hormon

estrogen - 18 atomi de carbon în moleculă) sub acțiunea aromatazei, care transformă
primul ciclu într-un inel aromatic.
 Hormonii steroizi

Hormonii steroizi – reglarea sintezei:

- Etapa limitantă de viteză este transformarea colesterolului în pregnenolonă, catalizată
de enzima de clivare a catenei laterale citocrom P450;
Reglarea sintezei și secreției cortizolului:
1. secreția cortizolului este dependentă de ACTH (corticotropina, produs de hipofiza
anterioară), care, la rândul său, este reglată de CRH (corticotropin-releasing hormone,
produs de hipotalamus, care ajunge în hipofiza anterioară prin sistemul port
hipotalamo-hipofizar).
 Reglarea sintezei și secreției cortizolului

- Mecanism de feedback negativ: cortizolul plasmatic, în concentrații crescute, inhibă

eliberarea ACTH și a CRH → nivelul cortizolului este readus la normal;
- când cortizolul plasmatic are un nivel scăzut, inhibiția este anulată și are loc creșterea
compensatorie a CRH și ACTH;
2. Nivelul plasmatic al cortizolului suferă o variație diurnă (ritm circadian), care este în
legătură cu alternanța perioadelor de veghe-somn;
- Nivelul maxim al cortizolului este atins dimineața, în intervalul 6-8, iar nivelul minim este
seara, în jurul orei 18.
3. În stările de stres crește secreția de CRH și ACTH iar acești hormoni conduc la
creșterea secreției de cortizol.
 Aldosteronul – reglarea secreției
Sinteza de aldosteron este stimulată de angiotensina II și ionii de K+
1. Sistemul renină-angiotensină are un rol major în reglarea volumului fluidului extracelular și a
presiunii sangvine.
Renina, o enzimă produsă de aparatul juxtaglomerular renal, acționează în plasmă asupra unei
proteine numită angiotensinogen, din care detașează un decapeptid, angiotensina I. Sub acțiunea
enzimei de conversie a angiotensinei, angiotensina I este transformată în angiotensină II (un
octapeptid).
Angiotensina II stimulează sinteza (pe o cale ce implică fosfolipaza C) și determină eliberarea de
aldosteron din zona glomerulată. Angiotensina II este o substanță vasoactivă puternică, determinând
vasoconstricție.
Aldosteronul determină retenție de sodiu și, secundar, creșterea volumului și a presiunii sangvine.
Corelații clinice: Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei reprezintă o clasă de medicamente
utilizate în tratamentul hipertensiunii arteriale.
2. Ionii de potasiu: o ușoară creștere a kalemiei stimulează secreția de aldosteron, prin activarea
etapei limitante de viteză și prin stimularea expresiei aldosteron sintazei.
 Hormonii sexuali- reglarea secreției

Activitatea gonadelor este reglată prin intervenția hipotalamusului (GnRH) și a hipofizei

(FSH, LH).
Sinteza androgenilor este stimulată de LH (hormonul luteinizant).
Sinteza estrogenilor este stimulată de FSH (hormonul foliculo-stimulator).

Transportul hormonilor steroizi în sânge

- cortizolul – transportat de o proteină specifică - CBG (corticosteroid-binding globulin,
transcortina) și de albumină.
- aldosteronul – nu are o proteină specifică de transport, circulă în plasmă legat de
albumină;
- hormonii sexuali: sunt transportați de proteine specifice – SHBG (sex hormone binding
globulin) sau de albumină.

Catabolismul hormonilor steroizi

- corticosteroizii – hidrogenarea dublei legături de la C4, a grupării cetonice de la C3,
conjugarea cu acidul glucuronic – se formează compuși hidrosolubili, care sunt excretați
prin bilă sau prin urină;
Androgenii sunt degradați la 17-cetosteroizi (prin oxidarea grupării -OH de la C17), care
se elimină urinar și pot fi dozați.
 Cortizolul – efecte biologice
Exercita asupra metabolismului intermediar multiple actiuni, anabolice si catabolice,
dupa natura tesutului, a starii de nutritie si functie de concentratia altor hormoni.
Metabolismul glucidic :
- stimulează gluconeogeneza hepatică, având efect hiperglicemiant;
- crește intensitatea gluconeogenezei prin inducția enzimelor-cheie;
- crește producția de glucoză, prin creșterea eliberării aminoacizilor (substraturi pentru
gluconeogeneză) din țesuturile periferice.
Metabolismul lipidic :
- promovează lipoliza (la extremități), dar poate stimula lipogeneza (față și trunchi), în
special la concentrații mai mari decât cele fiziologice ;
Metabolismul proteic :
- stimulează degradarea proteinelor (în mușchiul scheletic) și crește sinteza proteică la
nivelul ficatului ;
Efectele cortizolului asupra mecanismelor de apărare ale organismului:
- Supresează raspunsul imun: scade proliferarea limfocitelor ;
- Supreseaza raspunsul inflamator :
- descresterea numarului leucocitelor circulante si inhibarea migrării leucocitelor la nivel
tisular;
- inhiba fosfolipaza A2, scăzând sinteza de prostaglandine si leucotriene (mediatori ai
inflamației), inhibând sau diminuând astfel reactiile inflamatorii sau alergice.
Alte efecte:
- Rol in mentinerea unei presiuni sanguine normale si a ritmului cardiac
- Rol in mentinerea unei balante normale a apei si electrolitilor
- Necesar alaturi de hormonii medulosuprarenalieni la pregatirea organismului pentru a
raspunde la stres.
Corelații clinice :
- Excesul de cortizol (sindrom Cushing) poate aparea din cauza unui adenom al hipofizei
ce secreta ACTH, din cauza unei tumori a corticosuprarenalelor sau ca urmare a utilizarii
farmacologice de steroizi.
Pacientii au hiperglicemie, obezitate facio-tronculară,hipercatabolism proteic (slăbiciune
musculară), rezistență scazută la infecții .
Dacă excesul este de cauză hipofizară – cortizol ↑ și ACTH ↑, dacă este datorat unei
tumori corticosuprarenaliene – cortizol ↑ și ACTH ↓ (datorită feedback-ului negativ).
 Efectele biologice ale aldosteronului

Efectul major al aldosteronului se manifestă la nivelul tubului distal al nefronului unde

determina retentia de Na+ si excretia de K+ si, secundar, cresterea volumului si presiunii
sângelui.
Excesul de aldosteron determină creșterea volumului circulator și a presiunii arteriale.
Corelații clinice:
Hiperaldosteronismul primar (sindromul Conn) – producție excesivă de aldosteron –
hipertensiune arterială, hipokalemie, hipernatremie
Boala Addison – hipofuncția corticosuprarenaliană, cu deficit de cortizol și aldosteron,
cauzată de distrucția autoimună a țesutului adrenal.
Se manifestă prin scădere în greutate, hipotensiune arterială, hiperpotasiemie,
hipoglicemie, hiperpigmentare cutanată (scăderea cortizolului duce la creșterea ACTH,
care are omologie parțială de secvență cu hormonul melanocito-stimulator și stimulează
melanocitele).
HORMONII TIROIDIENI
 Biosinteza hormonilor tiroidieni

Hormonii tiroidieni sunt sintetizați în glanda

tiroidă, care este situată la baza gâtului.
Tiroida este alcătuită din doi lobi, uniți printr-un
istm.
Unitățile funcționale ale tiroidei sunt foliculii
tiroidieni, alcătuiți dintr-un strat de celule
epiteliale (tireocite), care delimitează un miez
gelatinos, omogen, denumit coloid. Coloidul
este alcătuit dintr-o soluție ce conține
tiroglobulină.
Tiroglobulina, precursorul hormonilor tiroidieni,
este o glicoproteină ce conține peste 100 resturi
de tirozină.
Hormonii tiroidieni se disting prin prezența iodului
ca element esențial al structurii lor.
 Biosinteza hormonilor tiroidieni -etape

1.Captarea ionilor de iod (iodură) din

plasmă de către celule foliculare – are
loc printr-un mecanism activ (ATP-
dependent);
- simporterul natriu-iod (NIS), localizat în
membrana bazolaterală a tireocitelor,
transportă atât I− cât și Na+.
- I− este transportat împotriva gradientului
electro-chimic, iar Na+ este transportat în
sensul gradientului electro-chimic,
- Na+,K+-ATPaza - pompează ionii de sodiu
înapoi în spațiul extracelular – menține
astfel gradientul de Na+, permițând
funcționarea în continuare a simporterului
natriu-iod.
2. Oxidarea iodului
Ionii I− (iodură) sunt oxidați la Io (iod elemental).
Enzima care catalizează oxidarea se numește tiroperoxidază (TPO).
Tiroperoxidaza conține hem și necesită peroxidul de hidrogen ca agent oxidant
2 I− + 2 H+ + H2O2 → 2 Io + 2 H2O
Tiroida este singurul țesut care poate oxida I− la Io (o formă cu valență mai mare).
Reactia de oxidare are loc la interfața coloid-celulă foliculară.

3. Iodinarea tirozinei din tiroglobulină (organificarea iodului)

Iodul oxidat reacționează cu reziduurile de tirozină din tiroglobulină, printr-o reacție ce are
loc tot în prezența tiroperoxidazei. Io se leagă covalent la pozițiile 3 și 5 ale tirozinei din
tiroglobulină
În această etapă, se formează doi intermediari: MIT (monoiod-tirozina) și DIT (diiod-
tirozina).
3. Cuplarea resturilor de iodo-tirozină:
- un proces complex, la care participă tiroperoxidaza;
MIT + DIT → T3 (3,5,3’-triiodotironina)
DIT + DIT → T4 (3,5,3’,5’-tetraiodotironina sau tiroxina)
T3 și T4 rămân ancorate în lanțul peptidic al tiroglobulinei, până când aceasta este
degradată.

4. Endocitoza tiroglobulinei in tireocite, hidroliza acesteia si eliberarea de T3, T4;

- În tireocite are loc endocitoza tiroglobulinei - veziculele fuzionează cu lizozomii -
proteaze lizozomale hidrolizează tiroglobulina - eliberare de diferiți aminoacizi (care
intră în fondul metabolic celular), MIT, DIT (vor trece printr-un proces de deiodurare,
iar iodul este recuperat ca I−), T3 si T4.
- Hormonii tiroidieni T3 și T4 difuzează prin membrana bazolaterală a tireocitelor și ajung
în sânge.
- Secreția tiroidiană este reprezentată în principal de T4 (raport T4:T3 ≥ 10).
 Reglarea sintezei și secreției hormonilor tiroidieni

Sinteza hormonilor tiroidieni este reglată prin

intermediul axului hipotalamo-hipofizar.

TSH (tirotropina, hormon stimulator al tiroidei),

hormon secretat de hipofiza anterioară, are rol de
stimulare a sintezei și secreției de hormoni tiroidieni.

Eliberarea TSH din hipofiză este stimulată de către

TRH (thyrotropin-releasing hormone), un hormon
hipotalamic. TRH este eliberat în circulația portă
hipotalamo-hipofizară și ajunge astfel la celulele
tirotrope din hipofiza anterioară.
 Reglarea sintezei de hormoni tiroidieni

Concentrația hormonilor tiroidieni în sânge este reglată

prin mecanism de feedback:

- Atunci când nivelul plasmatic al hormonilor tiroidieni

(T3 și T4) crește, aceștia inhibă eliberarea atât a TSH
(din hipofiza anterioară), cât și a TRH (din hipotalamus).
Ca rezultat, concentrația hormonilor tiroidieni T3 și T4 va
scădea.

- Când nivelul T3 și T4 este scăzut, dispare inhibiția

feedback, ceea ce conduce la o creștere compensatorie
a eliberării de TRH și de TSH.

- Eliberarea de TRH și TSH conduce la stimularea

tiroidei si a sintezei de hormoni tiroidieni.
 Transportul hormonilor tiroidieni în sânge
Majoritatea moleculelor de hormoni tiroidieni circulă în plasmă legate de molecule
transportoare:
- proteine transportoare specifice: TBG (thyroxine-binding-globulin); TGB leagă
necovalent aproape toți hormonii T3 și T4 prezenți în plasmă, manifestând o afinitate mai
mare pentru legarea lui T4 decât pentru legarea lui T3; TGB nu leagă alți hormoni, în
afară de T3 și T4.
- albumină – capacitate mare de legare, dar afinitate mică pentru hormonii tiroidieni.
Doar o mică fracțiune (aproximativ 0,3%) din cantitatea de hormoni tiroidieni din plasmă
circulă liber și reprezintă fracțiunea biologic activă (capabilă să intre în celulele țintă).
T3 este de 10 ori mai activ decât T4 (datorită afinității mai mari de legare la receptorul
specific).
Catabolismul hormonilor tiroidieni
- Timpul de înjumătățire (t1/2) în plasmă este de aproximativ 7 zile pentru T4, și de o zi
pentru T3.
- Calea majoră de metabolizare constă în deiodurare progresivă, la nivelul țesuturilor
(ficat, rinichi, mușchi) proces care conduce la o serie de compuși, unii biologic inactivi.
-Aproximativ 80% din T4 circulant este convertit în T3 (cu activitate hormonală mai mare
decât T4) și rT3 (revers T3, compus inactiv).
- 20% din hormonii tiroidieni sunt conjugați cu acid glucuronic sau cu acid sulfuric, iar
compușii rezultați sunt eliminați prin bilă și prin urină.
Deiodurarea progresivă a hormonilor tiroidieni
 Efectele biologice ale hormonilor tiroidieni
- hormonii tiroidieni stimulează activitatea metabolică a țesuturilor; ei cresc rata
metabolică bazală, adică rata cu care nutrienții sunt utilizați pentru producerea de
energie;
- excesul de hormoni tiroidieni afectează eficiența producerii de ATP, ceea ce rezultă în
scăderea producției de ATP, raportată la consumul de oxigen;
- hormonii tiroidieni (în special T3) modulează producerea și utilizarea energiei celulare,
crescând transcripția genică a unor proteine implicate în metabolismul intermediar
(ciclul Krebs, fosforilarea oxidativă);
- efectele hormonilor tiroidieni se manifestă la nivelul ficatului, adipocitelor și mushiului;
- În ficat: hormonii tiroidieni stimulează glicoliza și sinteza colesterolului și intensifică
transformarea colesterolului în săruri biliare;
- prin creșterea sensibilității ficatului la acțiunea catecolaminelor, hormonii tiroidieni cresc
producția hepatica de glucoză (catecolaminele stimulează gluconeogeneza și
glicogenoliza hepatice);
- prin abilitatea de a sensibiliza adipocitele la acțiunea lipolitică a adrenalinei, T3 conduce
la creșterea fluxului de acizi grași ce ajung la ficat, stimulând indirect sinteza hepatică
de trigliceride;
- intensificarea lipolizei conduce la un flux crescut de glicerol către ficat, cu efect
stimulator asupra gluconeogenezei hepatice;
 Efectele biologice ale hormonilor tiroidieni

- în mușchi, T3 crește preluarea glucozei de către celulele musculare și stimulează

sinteza proteică;

- T3 stimulează glicoliza la nivel muscular și sensibilizează celulele musculare la acțiunea

glicogenolitică a adrenalinei;

- în pancreas, hormonii tiroidieni cresc sensibilitatea celulelor beta la stimulii care

declanșează secreția de insulină;

- efecte calorigene: T3 și T4 cresc activitatea Na+,K+-ATPazei,

zei care este un consumator
major de ATP. Aceasta determină o creștere a activității lanțului respirator, care duce la
creșterea producției de ATP și căldură.

- T3 și T4 sunt hormoni esențiali pentru creșterea și diferențierea celulară;

 Corelații clinice

Hipotiroidismul - cantități insuficiente de hormoni tiroidieni;

Hipotiroidismul primar: - organul afectat este tiroida;

- deficitul de iod conduce la apariția gușei endemice (din cauza scăderii T3 și T4 apare o
creștere compensatorie a eliberării de TSH, care stimulează tiroida și determină
hiperplazia acesteia);
Hipotiroidism congenital- hipodezvoltare tiroidei sau erori înnăscute în biosinteza
hormonilor tiroidieni; netratat, conduce la nanism dizarmonic și retard mintal - se
recomandă screening neonatal
Hipotiroidism secundar: afecțiuni ale hipofizei anterioare, cu hiposecreție de TSH
Hipotiroidism terțiar: afecțiuni hipotalamice ce conduc la deficit de TRH
Hipertiroidismul – producere excesivă de hormoni tiroidieni
Boala Basedow-Graves- producerea unei imunoglobuline anormale (TSI), care
stimulează tiroida prin legare la receptorul pentru TSH; aceasta determină hiperplazia
tiroidei, cu producție crescută de T3 și T4 (și cu TSH scăzut).