Sunteți pe pagina 1din 7

LEUCEMIA MIELOIDA CRONICA

Sinonim: Leucemia Granulocitara Cronica

Definitie: boala mieloproliferativa, caracterizata prin cresterea proliferarii


liniei granulocitare, care isi pastreaza capacitatea de diferentiere si maturare.

Fiziopatologie
Leucemia mieloida cronica (LMC) se caracterizeaza in majoritatea cazurilor prin prezenta unei anomalii care implica celula stem hematopoietica. Aceasta consta in aparitia unei anomalii citogenetice caracterizata prin translocatia reciproca intre bratele lungi ale cromozomilor 9 si 22 , notata t(9;22). Acesta este cromozomul Philadelphia (crPh1). Prin acest proces de translocatie se muta oncogena numita abl de pe bratul lung al cromozomului 9 pe bratul lung al cromozomului 22 in regiunea BCR. Rezulta astfel gena de fuziune BCR/ABL care codifica o proteina chimerica, dotata cu puternica activitate de tip tirozin-kinaza. Tirozin-kinaza intervine in metabolismul care determina de cresterea, diferentierea si apoptoza (=moartea programata) a celulelor normale si patologice ca raspuns la o serie de stimuli interni si externi. Tirozin-kinaza patologica, obtinuta prin decodificarea genei de fuziune BCR/ABL , determina cresterea, diferentierea si apoptoza patologica a celulelor in care se gaseste. In felul acesta expresia acestei proteine determina dezvoltarea leucemiei granulocitare cronice. Prezenta genei aberante BCR/ABL este marca leucemiei granulocitare cronice, desi acelasi tip de gena aberanta se poate gasi si in alte afectiuni (de ex., in Leucemia acuta limfoblastica), leucemia acuta non-limfoblastica. Cromozomul Ph1 se gaseste insa rareori in alte sindroame mieloproliferative (in Polycythaemia Rubra Vera sau in Trombocitemia esentiala) si de asemenea, se gaseste rareori in sindroamele mielodisplazice.

Frecventa
SUA : LMC reprezinta 20% din totalul leucemiilor care afecteaza adultii. Este frecvent intalnita la varstele medii, dar se poate intalni si la copii / la tineri . International : S-a raportat cresterea incidentei LMC la supravietuitorii din Hiroshima si Nagasaki , la cei supusi cronic poluarii radioactive (din mediu, profesional etc.), la solventi organici (in special benzen) .

Mortalitate/Morbiditate/Evolutie
Se descriu trei faze in evolutia LMC : faza cronica; accelerata; de acutizare. Supravietuirea mediana pentru pacientii la care se aplica tratamentul clasic (adica fara inhibitori de tirozin-kinaza) este de 3-5 ani . 1.-Majoritatea pacientilor se prezinta in momentul diagnosticului in faza cronica: splenomegalie si leucocitoza , cu un procent de mieloblasti+promielocite in sangele periferic si in m.o. sub 10 % (Oxford) : a se vedea imaginea de mai jos . Simptomele sunt reduse, in general pacientii acuza senzatie de disconfort in hipocondrul stang.

2.-Uneori LMC evolueaza spre faza de tranzitie sau accelerata, caracterizata prin absenta raspunsului terapeutic la agentii utilizati anterior, organomegalie si cresterea procentului de blasti in sangele periferic si in m.o. >10% dar <20%; bazofilie, eozinofilie, trombocitopenie si anemie. Durata de supravietuire in absenta tratamentului cu inhibitori de tirozin-kinaza : cateva luni;

3.-Faza acuta (sau faza blastica) : este similara leucemiei acute. In sangele periferic si in m.o. se constata > 30 % blasti ; apar diverse anomalii cromozomiale pe langa clona Ph-pozitiva Durata de supravietuire: in general, cateva luni.

Varsta:

In general, LMC survine in decada IV V de viata; boala se poate constata si la tineri, unde se caracterizeaza printr-o evolutie agresiva.

Clinica

Istoric insidios ; adesea descoperit accidental, cu ocazia unor investigatii de rutina simptome nespecifice : astenie, transpiratii, stare subfebrila (prin hipermetabolism), scadere ponderala; simptome correlate cu spleno-hepatomegalia : senzatie de discomfort in etajul superior abdominal sau in hipocondrul stg. accentuate de efort etc. o Aceasta este modalitatea de debut in faza cronica a LMC; o in faza accelerata, se accentueaza fenomenele de hipermetabolism, organomegalia si apare tabloul caracteristic acestei faze in m.o.si in sangele periferic ( a se vedea mai sus) , o iar in faza acuta (sau criza blastica), tabloul clinic este dominat de aspectul caracteristic leucemiei acute : febra-infectii, anemie, hemoragii, organomegalie ( a se vedea mai sus aspectul din m.o. si sangele periferic).

Examenul fizic :

Splenomegalia : constatarea cea mai frecventa in cazul LMC : o La >50 % din cazuri, splina se palpeaza >= 5 cm sub rebordul costal in momentul diagnosticului; o In general, dimensiunea splinei se coreleaza direct proportional cu numarul leucocitelor din sangele periferic:

Hepatomegalia : se constata in special in cazurile avansate in general, dimensiunea hepatomegaliei se coreleaza cu splenomegalia. Hepatomegalia este de asemenea secundara hematopoiezei extramedulare, ca si splenomegalia; Semne fizice care releva leucostaza and hiperviscozitatea: se constata in special la valori ale leucocitelor peste 200.000 600.000 /mmc. : la examenul fundului de ochi se remarca edem papilar, obstructii venoase, hemoragii.

Diagnostic

In sangele periferic : o leucocitoza , o cu toate etapele de maturatie ale granulocitului (Mieloblastipromielocite - mielocite neutrofile - metamielocite neutrofile, neutrofile nesegmentate - PN: bazofile; uneori, eozinofile ; rari eritroblasti (expresie a mielopoiezei extramedulare la nivelul splinei si ficatului). Prezenta acestor celule intermediare intre blasti si elementele adulte face diagnosticul diferential cu leucemia acuta sau faza blastica a LMC, in care se constata numai elemente blastice si elemente adulte, fara fazele intermediare. In faza cronica insa, cand se constata toate etapele de maturatie ale granulocitului in sangele periferic, cu eritroblasti si chiar cu nuclei de megakariocite, frotiul de sange periferic se poate confunda cu maduva hematopoietica:

Elementele mature (neutrofilele) prezinta apoptoza redusa, astfel incat se ajunge la acumularea acestor celule functional-incompetente (nici nu mor, nici nu lucreaza) : o serie de enzyme sunt deficitare sau absente de ex., fosfataza alcalina leucocitara este zero ! criteriu de diagnostic ; o uneori: anemie moderata normocroma normocitara; o trombocitele : normale sau crescute (uneori >1 milion/mmc); in faza accelerata sau blastica : trombocite scazute; Maduva hematopoietica : hipercelulara, cu hiperplazia liniei granulocitare si megakariocitare; uneori: fibroza mai mult sau mai putin
o

extinsa
The Philadelphia chromosome,

Studiile citogenetice din m.o. sau din sangele periferic releva prezenta cromozomului Ph1 (translocatia notata t(9;22). ) Leucemia mieloida cronica cu cromozom Ph1-pozitiv trebuie diferentiata de formele cu cromozom Ph1-negativ, care NU RASPUND la tratamentul cu inhibitori de tirozin-kinaza, deci au un prognostic infaust. Dupa unii autori, aceste forme, cu cr.Ph1-negativ, ar fi sindroame mielodisplazice. In faza accelerata sau in cursul transformarii blastice se adauga si alte modificari cromozomiale, cum ar fi : dublu cromozom Ph1-pozitiv,; trisomia 8,9,19,21; izocromozom 17; deletia cromozomului Y etc.

Alte date de laborator : hiperuricemie (care reflecta turnover-ul rapid cellular in maduva hematopoietica), cresterea importanta a vitaminei B-12 in ser.

Studiile de imagistica : releva existenta hepato-splenomegaliei, prezenta infarctelor splenice sau eventual a adenopatiilor in cazul acutizarii.

Tratament
Scop: (1) obtinerea remisiunii hematologice (examen clinic normal si hemoleucograma normala) (2)obtinerea remisiunii citogenetice (cariotip noremal cu absenta cromozomului Ph1) (3) obtinerea remisiunii moleculare (transcript BCR/ABL m-RNA negativ). Medicatie utilizata pentru atingerea scopului : inhibitorii de tirozin-kinaza: -imatinib mesylate (Gleevec), cp.a 100 mg .Inhiba proliferarea si induce apoptoza inhiband activitatea tirozin-kinazei in celulele positive pentru BCR/ABL(deci positive pentru crPh1) ; se administreaza in doza de 400 mg/zi ; in faza accelerate se poate creste (dubla) doza de imatinib sau se pot administra alti inhibitori de tirozin-kinaza : dasatinib (Sprycell), nilotinib (Tasigna); Alte posibilitati terapeutice (clasice) sunt inferioare imatinibului, fiindca NU determina remisiune hematological, citogenetica si cu atat mai putin, moleculara. Ca atare, NU PRELUNGESC DURATA DE SUPRAVIETUIRE . Acestea sunt:

Hydroxyurea (Hydrea), cp.a 500 mg. Este un inhibitor al sintezei dezoxinucleotidelor. Doza maxima zilnica : 3 g/24 h, cu monitorizare stricta hematologica; se poate ajunge la diminuarea organomegaliei si chiar la anormalizarea hemoleucogramei, dar fara prelungirea duratei de supravietuire. Nu se administreaza continuu, ci in scheme saptamanale (4/7, 5/7 )in raport de efect si toleranta; Busulfan (Myleran): agent alkilant din categoria esterilor sulfonici. A iesit din uz, datorita mielosupresiei severe si de durata pe care o determina, cu posibilitatea instalarii fibrozei retroperitoneale si pulmonare. Leukafereza: se utilizeaza un separator de cellule pentru a determina scaderea rapida a leucocitelor atunci cand numarul lor se situieaza peste 100.000/mmc si pentru ameliorarea sindromului de hipervascozitate . Este o terapie paliativa, de urgenta, care necesita a fi completata cu chimioterapia citostatica. Interferon alfa : tratament de electie pentru pacientii neeligibili pentru transplant medulo-osos . se poate administra in doze de 3-5 mil.UI /zi ,s.c., dupa tratamentul cu Hydrea.

Transplantul medulo-osos : trebuie avut in vedere la pacientii tineri (<55 ani) cu donor compatibil.
Se vor tipa HLA_A, HLA-B, HLA-DR toti membrii fratriei; daca nu exista doinor compatibil, se va face apel la registrul international (banca de donori); o Rata mortalitatii asociata cu transplantul medular este de 10-20% in cazul unui donor histocompatibil si 30-40% pentru un donor necompatibil; rata de vindecare pentru cei care supravietuiesc este de 50%; o Transplantul de maduva hematopoietica se recomanda in interval de 1 an de la diagnostic sau dupa 1 an de trial cu interferon, daca acesta nu a determinat remisiune citogenetica completa sau semnificativa; o Majoritatea bolnavilor cu boala minima reziduala dupa transplant necesita in continuare terapie cu interferon (=dupa transplant) sau reinfuzie de cellule T de la donor. Transplantul de m.o. este recomandat NUMAI in cazul pacientilor care NU AU OBTINUT remisiunea moleculara sau sunt rezistenti la tratamentul cu inhibitorii de tirozin-kinaza (Imatinib, Dasatinib, Nilotinib) !
o

Tratament chirurgical : NU SE INDICA decat in cazurile de ruptura splenica. Mortalitate perioperatorie mare ! Iradiere splenica : -scade durata de supravietuire; -indicata numai in cazul splenomegaliilor gigante, care nu cedeaza la tratament medicamentos. NU SE FACE in cazul infarctului splenic acut.