Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
Lucrare practică 4
FARMACOCINETICA
I. Absorbţia medicamentelor
A. Medicamentele sunt administrate pe mai multe căi: orală, sublinguală, rectală, injectabilă,
prin inhalare, pe tegumente şi mucoase.
Calea internă este folosită cel mai frecvent pentru administrarea medicamentelor. Absorbţia
medicamentelor poate să înceapă la nivelul stomacului, însă locul principal de absorbţie este intestinul
(jejun+ileon). În mod obişnuit medicamentele ajunse la nivelul mucoasei tubului digestiv sunt
transportate prin difuziune simplă şi difuziune facilitată. Din lumenul intestinal, medicamentele ajung în
sânge (sistemul port), apoi sunt transportate la nivelul ficatului, iar fracţiunea de medicament care nu este
metabolizată hepatic, ajunge în circulaţia generală, în forma primară. . De fapt, absorbţia medicamentului
de la nivel digestiv până în circulaţia generală trebuie să treacă de barierele enzimatice situate în lumenul
intestinal, peretele intestinal şi ficat. Aşadar, din doza de medicament administrată pe cale orală (per
os), doar o fracţiune ajunge în circulaţia generală, datorită inactivării enzimatice la nivel intestinal şi
metabolizării hepatice, la primul pasaj.
1
Factorii care influenţează absorbţia intestinală.
Administrarea parenterală
- intravenoasa, intramusculara, subcutanata
- şunteaza primul pasaj hepatic al medicamentului => intreaga doza de medicament ajunge in
circulatia generala si este disponibila pentru actiune (biodisponibilitatea = 100%)
Indicatii
• monitorizare atenta a dozelor
• urgenta
• lipsa compliantei pacientului
a. Administrarea intravenoasă.
= Calea intravenoasă reprezintă modalitatea cea mai rapidă de obţinere a efectelor medicamentelor.
= Injectarea se face cu seringa, sau prin perfuzie, efectul este rapid si nu se administreaza
preparate uleioase.
= Această cale se utilizează în urgenţele medico-chirurgicale, dar şi în alte condiţii clinice (anestezie
generală, alimentaţie parenterală, etc.). Medicamentele ajung direct în sânge (inima dreaptă, plămân,
circulaţie sistemică), dozarea putându-se face cu exactitate. Injectarea în bolus produce în mod brusc o
concentraţie crescută a medicamentului în sânge.
= Unul dintre dezavantajele administrării intravenoase în bolus îl reprezintă riscul reacţiilor adverse
şi toxice grave, datorită invaziei bruşte a medicamentelor. Perfuzia evită vârfurile de concentraţie
asigurând un nivel relativ constant al medicamentului în sânge.
= Medicamentele administrate pe aceste căi se dizolvă în lichidul extracelular, apoi trec în circulaţie.
= Se pot injecta si preparate uleioase.
= Se pot injecta preparate retard care elibereaza treptat principiul activ.
= Contraindicata la :
- pacienti cu hemofilie
- pacienti cu tratament anticoagulant
2
Capilarele sangvine preiau din lichidul extracelular
medicamentele cu molecule mici, iar limfaticele pe
cele cu molecule mari. Absorbţia medicamentelor
după injectarea pe aceste căi depinde de forma
medicamentoasă (soluţie apoasă, uleioasă,
suspensie). Absorbţia medicamentelor după
injectare i.m. depinde şi de circulaţia locală. De
exemplu, scăderea irigaţiei ţesuturilor cu sânge (în
şoc) sau administrarea de vasoconstrictoare
determină reducerea absorbţiei medicamentelor.
3. Administrarea sublinguală.
4.Administrarea rectală.
5. Administrarea inhalatorie.
3
7. Administrarea intraarterială.
9. Administrarea intrarahidiană
(intratecală).
Această cale de administrare se utilizează rar; se poate utiliza în anumite cazuri, în scop diagnostic.
Ex. Testare IDR la tuberculina.
B. Mecanismele absorbtiei.
Membranele sunt constituite din două straturi de fosfolipide. Moleculele sunt aşezate perpen- dicular
pe planul membranei celulare. Proteinele globulare şi glicoproteinele pot servi ca transportori sau
mărginesc canale apoase.
1. Difuziune pasivă
2. Transport activ
3. Endocitoză
1. Difuziunea pasiva
Difuziunea pasivă este procesul prin care un medicament străbate membranele celulare, în sensul
gradientului de concentraţie.Difuziunea medicamentelor depinde de liposolubilitate si de ionizarea
moleculei de medicament.
a)medicamentele liposolubile traverseaza usor membrana celulara prin difuziune.
b)medicamentele ionizate traverseaza mai greu,cele neionizate traverseaza mai usor.
Medicamentele acide care ajung intr-un mediu bazic,vor ioniza si vor traversa mai greu membranele.in
sensul gradientului de concentratie).
- difuzie facilitata.
Difuzia simpla a moleculelor prin dizolvare in bistratul lipidic se datoreaza permeabilitatii
intinseci a acestuia fata de anumite tipuri de molecule si ioni si consta in traversarea bistratului fara
ajutorul proteinelor membranare. Fluxul net de substanta care traverseaza membrana prin difuzie simpla
are insa sensul gradientului de potential electrochimic, deoarece moleculele care vor difuza dinspre
mediul cu concentratie mai mare spre mediul cu concentratie mai mica vor fi mai numeroase decat cele
care traverseaza membrana in sens invers. Schimbul gazos la nivelul alveolelor pulmonare este un
exemplu de transport pasiv realizat prin difuzia simpla a moleculelor de CO 2 si O2 prin dizolvare in
membrana.
5
Difuzia simpla prin canale ionice sau moleculare permite un transport molecular extrem de rapid
prin membrana. Canalele ionice joaca de aceea un rol extrem de important in procesele de semnalizare
celulara, in care viteza de transmitere a informatiei este un element critic. Un canal membranar este o
proteina integrala complexa care formeaza o cale de trecere (un por) pentru anumite molecule sau ioni
insolubili in matricea lipidica a membranei.
2. Transportul activ
In procesele de
transport activ primar
sunt implicate proteine
membranare integrale
cu proprietati
enzimatice, care
transporta ioni sau
molecule impotriva
gradientului lor de
concentratie, de
potential electric sau de
presiune osmotica.
Astfel de proteine se
numesc pompe membranare. Traversarea membranelor se face cu ajutorul unui transportor care preia
medicamentul de pe o parte a membranei şi îl cedează de partea cealaltă. Caracteristicile acestui tip de
transport sunt:
- transportul se face cu consum energetic
- capacitatea de transport este limitată (procesul este saturabil)
Majoritatea pompelor functioneaza pe principiul utilizarii energiei moleculei de ATP pentru a
transporta anumiti ioni impotriva gradientului electrochimic intre cele doua fete ale membranei; molecula
de ATP se leaga la molecula pompei ionice si este hidrolizata la ADP, proces in care este eliberata o parte
din energia chimica a ATP-ului. Proteina pompei absoarbe partial energia furnizata prin hidroliza ATP si
isi schimba conformatia. Prin aceasta modificare conformationala, pompa efectueaza trecerea moleculei
hidrofile de pe o parte pe alta a membranei. Energia absorbita de proteina este in final cedata prin
relaxarea structurii pompei, care revine la conformatia initiala si ciclul poate fi reluat. Energia care nu
este absorbita de pompa este disipata prin incalzirea locala a mediului apos in care se produce hidroliza
ATP. Pompele care folosesc energia ATP se numesc pompe ATP-azice sau ATP-aze. Procesul de
transport activ primar este mecanismul principal prin care sunt mentinute diferentele de concentratii
ionice intre diferitele timente celulare, precum si intre citosol si mediul extracelular.
In procesele de transport activ secundar sunt implicati transportori complecsi, care cupleaza doi
gradienti electrochimici diferiti, astfel incat energia eliberata prin miscarea unor molecule de un anumit
tip in sensul gradientului lor electrochimic este folosita pentru a transporta molecule de alt tip impotriva
6
gradientului lor electrochimic. Astfel de transportori se numesc cotransportori, iar procesul se numeste
cotransport sau transport cuplat. Cotransportul este implicat de exemplu in transferul glucozei din
intestin in sange prin celulele epiteliului intestinal.
3. Endocitoza sau pinocitoza este o modalitate minoră de transport activ pentru medicamente. Substanţa
activă dizolvată este preluată de pe o parte a membranei sub forma unei vezicule şi apoi cedată de cealaltă
parte a membranei.
7
A. Transportul in singe
- sunt doua forme de transport: forma libera si forma legata
forma legata se leaga de obicei cu albumine care greutate moleculara mare (>60000
daltoni) si de aceea nu trece in tesuturi si reprezinta forma inactiva din punct de vedere
biologic.
Vascularizatia
- creierul, inima, rinichiul, ficatul, splina, glandele endocrine – sunt organe intens vascularizate –
primesc aproximativ 70% din doza de medicament.\
- creşterea frecvenţei şi debitului cardiac determină implicit şi creşterea vitezei de distribuţie a
medicamentelor.
Structura capilarelor
Ficatul - sinusoidele hepatice au fenestratii mari care permit trecerea plasmei si chiar a proteinelor.
Rrinichiul - prezenta porilor mari la nivelul capilarelor favorizeaza distributia.
Creierul
- bariera hematoencefalica (celule endoteliale putin permeabile cu jonctiuni strinse, membrana
bazala, astrocite) scade distributia.
- se distribuie mai usor medicamentele liposolubile (anestezicele volatile) si mai greu
medicamente hidrosolubile polare (penicilina).
Structura ţesuturilor.
- Ţesuturile, datorită particularităţilor morfo-funcţionale pot facilita acumularea unor medicamente
şi pot influenţa acţiunea şi efectele acestora.
Cauze
= folosirea aceluiasi transportor plasmatic – albumina
Consecinte
=> medicamentele intra in competitie pentru situsurile de legare ale albuminei
Exemplu
- aspirina deplaseaza de pe albumina sulfamidele antidiabetice si creste forma lor libera
care este activa => risc hipoglicemii
9
= Biotransformarea (metabolizarea) însumează procesele prin care se modifică proprietăţile fizico-
chimice şi farmacodinamice ale medicamentelor, în organism. În urma proceselor de biotransformare
medicamentele pot fi: bioinactivate, bioactivate şi biotoxificate. Biotransformarea medicamentelor este
catalizată de enzime microzomiale (preponderent în ficat - citocromul P450, şi în cantităţi mai mici în
rinichi, corticosuprarenale, mucoasă intestinală) şi enzime nemicrozomiale (enzime libere, solubile, care
se găsesc în ficat, plasmă şi mai puţin în alte ţesuturi).
= Printr-o succesiune de reactii, sub influenta mai multor sisteme enzimatice (citocromul P450) medica-
mentele isi schimba:
- structura
- gradul de ionizare
- liposolubilitatea
=> favorizarea eliminarii
(compusi hidrosolubili)
=> forme inactive farmacologic
Consecintele metabolizarii
Trecerea intro forma inactiva farmacologic - majoritatea medicamentelor
Trecerea din forma inactiva (prodrog) in forma activa (prednison in prednisolon, fenacetina in
paracetamol)
Trecerea din forma mai putin activa in forma mai activa farmacologic (codeina trece in morfina)
Trecerea dintro forma netoxica intro forma toxica (paraotionul trece in paraoxon)
Exemple
Cimetidina, omeprazolul, claritromicina, ketoconazolul, se leaga de Citocromul P450 si
impiedica oxidarea altor medicamente:
- teofilina, alprazolam, sildenafil citrat
- amlodipina, simvastatina
Inducţia enzimatică apare după administrarea repetată a unor medicamente sau substanţe
(fenobarbital, rifampicina, etanol, etc.) şi are ca rezultat creşterea sintezei şi activităţii enzimelor
microzomiale. Medicamentele administrate după inducţia enzimatică vor fi metabolizate mai rapid.
Exemple
- fenobarbitalul
- carbamazepina
- fenitoina
- clorpromazina
- rifampicina
- griseofulvina
Excreţia medicamentelor.
Excreţia este procesul prin care un medicament sau un metabolit al acestuia este îndepărtat din organism.
Căile de excreţie ale medicamentelor sunt: renală, biliară, salivară, lacrimală, sudorală, pulmonară, prin
piele şi fanere, prin lapte.
A. Excreţia (eliminarea) renală este cea mai importantă cale de eliminare a medicamentelor. Procesele
care contribuie la excreţia renală a xenobioticelor sunt:
- filtrarea glomerulară,
- secreţia tubulară activă,
- reabsorbţia tubulară.
1) Filtrarea glomerulară - filtreaza medicamentele care nu sunt legate de proteine si depinde de:
- de vascularizatie
- de debitul cardiac
- de starea rinichiului
11
- se rebsorb medicamente liposolubile
- se elimina medicamentele hidrosolubile
- influentata de pH urinar; are un rol important in excretia medicamentelor
ionizabile.Ex.medicamentele bazice care ajung in urina primara acida,ionizeaza si sunt
eliminate; medicamentele bazice ajunse in urina bazica, se reabsorb si scade eliminarea.
Starea de functionare a rinichiului influenteaza eliminarea si poate fi apreciata prin clearence-ului
creatininic.
3) Secretia tubulara este procesul prin care medicamentele sunt eliminate cu ajutorul unui
transportor la nivelul tubului contort proximal.
B) Excreţia (eliminarea) biliară a medicamentelor se face prin intermediul unor sisteme transportoare
active.Scaderea fluxului biliar,determina scaderea eliminarii biliare.Circuitul enterohepatic,asigura
mentinerea in organism a unui medicament,prelungindu-i efectul.
C) Excreţia pulmonară este importantă pentru gazele şi lichidele volatile (de ex. anestezicele generale).
D) Excreţia salivară a medicamentelor se face prin difuziune. Excreţia salivară a medicamentelor este
puţin importantă, din punct de vedere cantitativ. Poate fi importanta pentru unele reactii adverse
bucale,sau pentru dozarea plasmatica a unui medicament.
E) Excreţia prin lapte a medicamentelor şi toxicelor se face prin difuziune. Medicamentele şi toxicele
eliminate prin lapte pot produce reacţii adverse şi toxice la sugar. Ex. cloranfenicolul
12
F) Excreţia prin piele şi fanere (unghii, păr) prezintă importanţă practică în cazul tratării unor micoze
cutanate, dozare toxicologică postmortem. Ex.griseofulvina, arsenicul.
G) Excreţia prin lacrimi şi transpiraţie a medicamentelor este redusă cantitativ. Ex. sinerdolul care se
administreaza in TBC, stafilococii,coloreaza in portocaliu,rosu lacrimile.
H) Excretia prin fecale,se face pentru medicamentele care se administreaza pe cale orala pentru
fractiunea care nu se absoarbe.
13