ACONDROPLAZIA (MIM 100800)

Definiţie : este o boală genetică caracterizată prin:

- nanism congenital disproporţionat datorat unei displazii scheletice (micromelie
rizomelică),
- creşterea perimetrului cranian
- şi manifestări neurologice.

Descris pentru prima dată de Parrot în 1878

Frecvenţă
 Incidenţa variază: 1/35,000 – 1/16,000 de nou-născuţi (cea mai comună displazie
scheletică)
 Factori de risc: vârsta paternă avansată

Vârsta de debut: de la naştere

Rasă/sex/regiune geografică
Femeile şi bărbaţii în mod egal afectaţi

Etiologie şi patogenie
 80% din cazuri sunt sporadice datorită mutaţiilor spontane
 se descrie şi o transmitere AD
 locusul genei 4p16.3 (FGFR3 fibroblast growth factor receptor3)

 FGFR3 face paret din familia receptorilor pentru factorul de creştere

fibroblastic; trei domenii:
 Un domeniu extracelular ce are 3 subdomenii immunoglobulin-like
 Un domeniu transmembranar
 Unul intracitoplasmatic ce are 2 subdomenii tirozin kinază like;
activarea acestuia duce la dimerizarea receptorului şi apariţia unui
semnal intracelular.
 Liganzii pentru receptor sunt FGF factorii de creştere fibroblastici, o familie
cu 9 polipeptide heparin-binding, ce se leagă de heparan-sulfat şi de FGFR
formând un complex trimolecular care va conduce la activarea receptorului.
 Mutaţia în gena FGFR3 a fost raportată prima dată drept o cauză a
acondroplaziei de 2 grupuri- Shiang et al., Cell 78:335 (1994); Rousseau et al.,
Nature 371:252 (1994).
 Există şi alte afecţiuni ce se datorează mutaţiei în FGFR3 gene:
1. boli condrodisplazice
 Achondroplasia
 Hypochondroplasia
 Thanatophoric Dwarfism – tip I şi II
2. boli noncomdrodisplazice
 Crouzon Syndrome (cu acanthosis nigricans)
  Pfeiffer-like Craniosynostosis Syndrome
Defect genetic
 Înlocuirea guanozinei din poziţia 1138 cu adenosine (98% din cazuri) sau cu cytosină (în 2% din
cazuri) în gena FGFR3 -> substituţia Gly380Arg -> mutaţie în domeniul transmembrabar al
receptorului FGFR3 ->activarea receptorului FGFR3 -> inhibarea creşterii lineare a oaselor
Mutation
Test Method Mutations Detected
Detection Rate
G1138A substitution in
~98%
Mutation FGFR3
analysis G1138C substitution in
~2%
FGFR3

Model de transmitere
- majoritatea cazurilor sporadice – mutaţii noi – risc de recurenţă sub 1%
- există şi cazuri de mozaicism germinal raportate – rare
- uneori se observă o tarnsmitere AD (ambii părinţi bolnavi)

Risc de recurenţă/sfat genetic

Acondroplazia se transmite autosomal dominant.
Peste 80% din copii cu acondroplazie au părinţi normali –> este vorba de mutaţie de
novo. Aceşti părinţi vor avea un risc mic sub 1% de a avea un alt copil cu acondroplazie.
Cuplul în care unul din parteneri este afectat şi celălat este bolnav va avea un risc de
50% la fiecare sarcină, de a avea un copil bolnav.
Cuplul cu ambii parteneri afectaţi are 25% posibilitatea de a avea copii normali, 50%
de a avea copii bolnavi, heterozigoţi şi 25% de a avea un copil homozigot (formă letală).
În acest caz se poate face diagnostic molecular prenatal.
Mutaţiile de novo sunt asociate cu vârsta paternă avansată (adesea peste 35 de
ani). [Penrose 1955 , Stoll et al 1982] studiile au demonstart că aceste mutaţii sunt
moştenite nuami de la tatăl sănătos şi apar în cursul spermatogenezei sau datorită unui
mozaic germinal.

Tablou clinic
1. ceştere şi dezvoltare
- hipostatură disproporţionată pe baza scurtării membrelor
- dezvoltarea psihică este în general normală
- dezvoltarea motorie este puţin mai întârziată (copii merg pe la 24-36 luni)
- vorbirea poate fi afectată datorită întârzierii în coordonarea musculaturii orofaringeale
- reproducerea este scăzută datorită dificultăţilor sociale în aâşi găsi un partener,
problemelor obstetricale, menopauzei precoce şi a leiomatozei frecvente
2. manifestări musculo-scheletice
a. membre
 Micromelie rizomelică
 Membre scurte
 Scurtarea proximală > distală
  Pierderea extensiei şi supinaţiei complete a cotului
 genu varum
 mâna în trident, degete deviate ulnar, scurte şi late
b. cap
 P cranian mare, bose frontale
 Trăsături grosiere
 Rădăcina nasului deprimată
 Hipoplazia etajului mijlociu al feţei
 prognathism aparent
 malocluzii dentare
c. coloana vertebrală
 cifoză toracolombară
 lordoză lombară
3. manifestări neurologice
 hipotonie în perioada de sugar şi întârzierea dezvoltării motorii grosiere
 tonus muscular normal la vârsta de 2-3 ani
 hidrocefalie
 apnee în somn
 inteligenţă normală
3. complicaţii
 otite medii recurente şi cronice seroase -> surditate de conducere
 5% din copii < de 3 ani dezvoltă insuficienţă respiratorie restrictivă –>
cord pulmonar cronic
 toţi copii au un foramen magnum relativ mic dar puţini dezvoltă simptome
de compresie medulară cervicală (mielopatie cervicală, apnee centrală, sau
ambele).
 Hidrocefalia se poate dezvolta în primii doi ani de viaţă –> măsurarea
lunară a P cranian –> când acesta ceşte brusc copilul va fi îndrumat spre
neurochirurgul pediatru
 Stenoza canalului medular este rară în copilărie
 Datorită P cranian mare copii cu acondroplazie care sunt născuşi natural
au un risc crescut de hemoragii intracraniene
 obezitatea

Radiologice
1. radiografii scheletice
 membre – oaselungi sunt scurte dar normale ca lăţime, mâna în trident
 coloana vertebrală – îngustare progresivă a canalului spinalspre zona
lombară, distanţa interpedunculară scade progresiv spre zona lombară,
sacrumul este îngust şi orizontalizat, pelvisul este larg superior şi îngust
inferior, cu înălţime mică,
  cuşca toracică are un diametru antero-posterior scăzut
 craniu - foramen magnum cu diametru mic, lungimea părţii posterioare a
bazei craniului este mai mică decât normal, maxilar hipoplazic,

Diagnostic pozitiv = hipostatură disproporţionată (scurtare rizomelică a

membrelor) + modificări radiologice (baza craniului mai densă, pelvisul de formă
pătrată cu o mică crestătură sacrosciatică, pediculii vertebrali scurţi, scurtare rizomelică –
proximală – a oaselor lungi, mână în trident, trunchiul normal ca lungime,
radiotransparenţă în regiunea proximală a femurului)+dismorfia craniană
Corelaţii genotip-fenotip
Hmozigoţii – au o formă severă de boală, cuşca toracică mică, stenoză cervicomedulară
–> insuficienţă respiratorie – deces precoce

Diagnostic diferenţial
1) displazia condroectodermală – sindromul Ellis van Creveld
2) displazia metatopică
3) displazia tanatoforică
Acondroplazia Displazia Displazia Displazia
condroectodermală metatropică tanatoforică
– sdr Ellis van
Creveld
Distanţa -se observă centri - femurul în Corpi vertebrali
interpedunculară de osificare formă de plaţi
diminua spre zona femurali halebardă Exostoze pe pelvis,
lombară - exostoze pe - corpii femur
trohanter vertebrali au Femur arcuit
înălţime
scăzută
- scolioză
Polidactilie, Trunchi lung la Letală
displazie naştere, va
ectodermală, dezvolta ulterior
frenule orale cifoscolioză
multiple marcată
Membre scurte

4) Hipocondroplazia – are tabloul clinic mediu afectat

5) SADDAN dysplasia – acondroplazie severă cu întârzierea creşterii (talie extrem de
mică) şi acantozis nigricans, tibie încurbată, retard mental profund. Spre deosebire de
pacienţii cu displazie thanatophorică aceştia supravieţuiesc după vârsta de sugar. S-a
identificat o mutaţie FGFR3 K650M.
6) Acondrogenezis – letală, trunchi scurt, micromelie severă, Pc normal, anomalii
scheletice
Management
1. suportiv
 abordare multidisciplinară:
 pediatrie, ortopedie, stomatologie, neurochirurgie, genetică
 tratamentul cu GH a evidenţiat o creştere modestă a înălţimii
 managementul complicaţiilor:
 compresia măduvei şi a rădăcinilor nervoase, paraplegia, artrită,
hidrocefalie, afectarea auzului, strabism, lordoză, cifoză
 sfat genetic
 ocazional geneticianul este chemat de o garvidă care a fost informată, în urma
diagnosticului prenatal, că are un făt cu acondroplazie
 discuţii cu părinţii pentru a adapta locuinţa nevoilor copilului: întrerupătoare
pentru lumină puse mai jos, uşi şi ferestre uşor de deschis, toaletă adaptată,
jucării şi bicicletă pe măsură, terapie ocupaţională
 controlul obişnuinţelor alimentare pentru a evita obezitatea
 îndrumarea spre ortodonţie – aparat dentar după vârsta de 5 ani
 încurajarea familiei de a desfăşura activităţi la care poate lua parte şi copilul;
evitarea gimnasticii, acrobaţiilor şi a sporturilor dure, a săriturilor care au un
grad de stress asupra articulaţiilor, în special asupra celor ale coloanei
vertebrale.
 Copilul va merge la grădiniţă pentru a stabili un contact social cu cei de vârsta
lui.
Supravegherea sugarului
- măsurători – se folosesc curbe de creştere speciale
- Pc trebuie măsurat în fiecare lună în primul an
- Pc crescut, fontanela anterioară prea mare, semne de hidrocefalie –> echo
transfontanelară

Supravegherea între 5-13 ani

- evaluarea creşterii, dezvoltării şi a adaptării sociale a copilului
- discuţii cu părinţii şi un învăţător pentru a pregăti copilul pentru o şcoală normală (de
obicei); evitarea uşilor foarte grele, băncilor foarte ănalte, se va face un suport special
pentru ca copilul să ajungă la tablă şi un suport pentru picioare atunci când stă în
bancă pentru a se menţine o poziţie corectă a coloanei.
- pregătirea copilului pentru interacţiune psihosocială. Fiţi siguri că copilul ştie să
explice de ce este mai mic de înălţime şi poate cere ajutor la nevoie
- testarea auzului în fiecare an
- examen neurologic cu cercetarea reflexelor tendinoase (asimetria sau exagerarea
acestora sugerează stenoza canalului spinal) – RMN, CT
- controlul gerutăţii
- evaluare ortopedică la vârsta de 5 ani
- punerea în contact cu grupuri de suport
- încurajarea practicării înotului şi a mersului pe bicicletă.
- Reevaluarea limbajului
Supravegherea între 13 şi 21 de ani
- Masurători (T, G, Pc)
- urmărirea apariţiei semnelor şi simptomelor de compresie nervoasă
- verificarea adaptării sociale
- discutarea disgnosticului cu pacientul
- discuţii despre sexualizare şi reproducere ca şi necesitatea unei naşteri prin cezariană
- continuarea evaluării ortodontice, a gereutăţii,
- încurajarea continuarăă studiilor
2. prognostic
 speranţa de viaţă este normală .
 talia la adult: M (131 cm) F (125 cm)
 pot apărea complicaţiile enumerate mai sus
SITUAŢIE PARTICULARĂ – VIZITA PRENATALĂ
- diagnosticul prenatal se stabileşte adesea atunci când ambii parteneri ai cuplului au
acondroplazie; părinţii deja au cunoştinţe despre boală
- la un cuplu sănătos se poate suspecta acest diagnostic pe baza echografiei fetale,
diagnosticul cert punându-se după naştere
- dacă mama este şi ea cu acondroplazie se va indica cezariana datorită pelvisului mic.
Se va face anestezie generală datorită îngustării canalului vertebral şi a riscului
asociat cu anestezia epidurală. Această mamă poate dezvolta insuficienşă respiratorie
în cursul trimestrului III de sarcină –> studiul funcţiei pulmanare la mamă Sarcina
poate fi cu un făt homozigot –> echografii în săptămâna 14, 16, 18, 22, 32 de sarcină.

Bibliografie
1. http://www.genetic.org/hgf
2. http://www.LPAOnline.org
3. Human achondroplasia. A multidisciplinary approach. Proceedings of the first
international symposium. November 19-21, 1986, Rome, Italy. Basic Life Sci.
1988;48:1-491
4. Rousseau F, Bonaventure J, Legeai-Mallet L, et al. Mutations in the gene encoding
fibroblast growth factor receptor-3 in achondroplasia. Nature. 1994;371:252-254
5. Shiang R, Thompson LM, Zhu YZ, et al. Mutations in the transmembrane domain of
FGFR3 cause the most common genetic form of dwarfism, achondroplasia. Cell.
1994;78:335-342
6. Horton WA, Rotter JI, Rimoin DL, Scott CI, Hall JG. Standard growth curves for
achondroplasia. J Pediatr. 1978;93:435-438
7. Hecht JT, Butler IJ. Neurologic morbidity associated with achondroplasia. J Child
Neurol. 1990;5:84-97
8. Allanson JE, Hall JG. Obstetrics and gynecologic problems in women with
chondrodystrophies. Obstet Gynecol. 1986;67:74-78