Peniciline de semisinteză

• eliminarea rapidă din organism;

• instabilitatea faţă de sucul gastric (mediu acid);
• spectrul de activitate limitat;
• instabilitatea faţă de bacteriile capabile să secrete penicilinază;
• sensibilizarea organismului faţă de unele reacţii secundare.

- izolarea acidului 6-aminopenicilanic Batchelor (1957)

din mediile culturilor de Penicillium chrysogenum.

- dezacilarea enzimatică (randament 80–90 %) a benzilpenicilinei

cu ajutorul amidazei produsă de Escherichia coli sau de
Alcaligenes faecalis.

1
 Acilarea acidului 6-AP permite obţinerea de peniciline noi,
peniciline de semisinteză

HOOC H O HOOC H O
N Acilare N
H3C H3C
(cloruri acide,
H3C S anhidride) H3C S NH-C-R
NH2

Acid 6-aminopenicilanic O

Penicilinele de semisinteză pot fi clasificate în:

1. acido-rezistente (rezistente faţă de sucul gastric);
2. rezistente la penicilinază;
3. cu spectru larg de acţiune.

2
 1. Peniciline acidorezistente

- pot fi administrate pe cale orală întrucât sunt stabile faţă de sucul

gastric: fenoximetilpenicilina, feneticilina, propicilina,
fenbenicilina, clometocilina.

• FENOXIMETILPENICILINA (DCI); (FRX); penicilina V, V-cillin.

-biosinteză (precursori): acidul fenoxiacetic, fenoxiacetamida, alcoolul
β-fenoxietilic.
-semisinteză: acilarea acidului 6-AP cu clorură de fenoxiacetil.

HOOC H O
N
H3C
H3C S NH-C-CH2OC6H5

O
3
-biodisponibilitatea după administrarea orală este de 25-50%.
-se caracterizează prin toxicitate redusă, egală cu a penicilinei G.
-se întrebuinţează în infecţiile uşoare sau medii cu germeni Gram
(+).
Administrare: pe cale orală, în doze de cel puţin 1 200 000 U. I. pe zi.

4
• FENETICILINA (DCI); α-Fenoxietilpenicilina
- semisinteză prin acilarea acidului 6-AP cu acid α-fenoxipropionic

+ -
K OOC O
N
H3C CH3
H3C S NH-C-CH-OC6H5
O
Sarea de potasiu a alfa-fenoxietilpenicilinei

Administrare: pe cale orală, sub formă de comprimate de 125 mg

(200 000 U. I.) la interval de 4–8 ore.

5
• PROPICILINA (DCI); α-Fenoxipropilpenicilina
- semisinteză: acilarea acidului 6-AP cu clorura acidului α-fenoxibutiric

+ -
K OOC O CH3
N
H3C CH2
H3C S NH-C-CH-OC6H5

- se absoarbe mai repede, iar concentraţiile serice maxime se

realizează într-un timp mai scurt: ½ - 1 oră, de la administrare.
Administrare: orală, în doze de 140 mg (200 000 U. I.), 280 mg sau
420 mg, în funcţie de gravitatea infecţiei, la intervale de 8 ore.

6
• FENBENICILINA (DCI); α-Fenoxibenzilpenicilină
+ - OOC
K H O
N
H3C C6H5
H3C S NH-C-CH-OC6H5

- aceeaşi acţiune antibacteriană cu celelalte peniciline acidorezistente.

- concentraţia maximă sanguină se realizează în aproximativ ½ ore.
Administrare: oral, în doze de 125 mg, la 6 - 8 ore.

7
• CLOMETOCILINA (DCI); 3,4-Diclor-α-metoxibenzilpenicilină

+ -
K OOC O
N
H3C O CH3
H3C S NH-C-CH Cl

O Cl

- se administrează ca sare de potasiu (uşor solubilă), în doze de

0,1–1 g/zi.

8
 2. Peniciline rezistente la penicilinaze

- sunt active faţă de bacteriile capabile să secrete penicilinaze şi în

special faţă de stafilococii cu rezistenţă dobândită.

- unele peniciline rezistente la penicilinaze sunt şi acido-rezistente.

- cele mai importante peniciline din această categorie sunt:

meticilina, oxacilina, cloxacilina, dicloxacilina, flucloxacilina şi

nafcilina.

9
• METICILINA (DCI); Celebin; 2,6-Dimetoxifenilpenicilină
- acidul 6-AP a fost acilat cu clorura acidului 2,6-dimetoxibenzoic.

+ -
Na OOC O
N O CH3
H3C
H3C S NH-C . HO
2

O
O CH3

- la pH 2 şi la temperatura camerei, îşi pierde 50 % din activitate.

Administrare: i.m. 1–1,5 g la 4–6 ore sau i.v., 1–2 g la 3–4 ore, în
stările grave.
- în ultimul timp, utilizarea meticilinei este limitată de toxicitatea renală
produsă.
10
 Izoxazolilpeniciline (peniciline rezistente la penicilinaze)

Caracteristică pentru structura acestor peniciline este prezenţa unui

inel izoxazolic.

HOOC O
N R
H3C O
1
H3C S NH-C
N
H3C O
R
2
Cele mai importante izoxazolilpeniciline:

R1 R2 Denumirea penicilinei
H H Oxacilina
H Cl Cloxacilina
Cl Cl Dicloxacilina
11
Cl F Flucloxacilina
• OXACILINA (DCI); 3-Fenil-5-metil-4-izoxazolilpenicilina

+ -
Na OOC O
N
H3C H3C O
N
H3C S NH-C .HO
2

- rezistentă atât la penicilinază cât şi la aciditatea sucului gastric.

- spectrul antibacterian asemănător cu spectrul meticilinei.
- tratamentul infecţiilor cu stafilococi rezistenţi la benzilpenicilină.
Administrare: oral, i.m. sau i.v., în doze de 0,5–1 g, la intervale de
6 ore.
Reacţii secundare: urticarie, vomă, diaree.
12
• CLOXACILINA (DCI); 3-(2-Clorfenil)-5-metil-4-izoxazolilpenicilină
+ -
Na OOC O
N
H3C H3C O Cl
N
H3C S NH-C . HO
2

- spectrul antibacterian asemănător cu spectrul oxacilinei, dar

mai rezistentă la penicilinaze şi la aciditatea sucului gastric.
Administrare: oral, i.m. sau i.v., în doze de 0,5–1 g, la 6 ore.

13
• DICLOXACILINA (DCI); 3-(2, 6-diclorfenil)-5-metil-4-izoxazolilpenicilină

+ -
Na OOC O
N
H3C H3C O Cl
N
H3C S NH-C . HO
2

O
Cl

Administrare: oral, în doze de 250–500 mg, la 6 ore sau i.m. în

aceleaşi doze şi aceleaşi intervale de timp.

14
• FLUCLOXACILINA (DCI); 3-(2-clor-6-fluorfenil)-5-metil-4-izoxazolil-
penicilină

HOOC O
N
H3C H3C O Cl
N
H3C S NH-C
O
F

-faţă de stafilococii rezistenţi la benzilpenicilină este de 10 ori

mai activă decât meticilina.
-la doze egale flucloxacilina dă nivele serice duble faţă de
cloxacilină.
Administrare: oral, 0,5–1 g, la 3 ore, în funcţie de gravitatea
infecţiei.

15
 • NAFCILINA (DCI); 2-Etoxi-1-naftilpenicilina, Unipen

HOOC O OC2H5
N
H3C
H3C S N C
H
O

- spectrul de activitate este asemănător izoxazolilpenicilinelor, dar

este mai activă decât acestea faţă de streptococi şi pneumococi.
- Nafcilina sodică este administrată în infecţii produse de stafilococi
rezistenţi la penicilina G.

16
 3. Peniciline cu spectru larg de acţiune antibacteriană

-sunt active atât asupra germenilor Gram (+) cât şi Gram (-).
-sunt rezistente la aciditatea sucului gastric, pot fi administrate pe cale
orală.
-în general, nu sunt rezistente faţă de penicilinaze.

Modificările structurale testate au condus la următoarele concluzii:

• o grupă hidrofobă în catena laterală (cum este la penicilina G),
favorizează activitatea împotriva bacteriilor Gram (+), dar are o activitate
slabă asupra bacteriilor Gram (-);

• o grupă hidrofilă în catena laterală (de exemplu -NH2, -COOH, -OH) nu

influenţează semnificativ activitatea împotriva bacteriilor Gram (+), dar
creşte activitatea asupra bacteriilor Gram (-);

• creşterea activităţii asupra bacteriilor Gram (-) este cea mai mare
atunci când grupele hidrofile sunt legate de atomul de carbon situat în
poziţia alfa faţă de gruparea carbonil. 17
Peniciline cu spectru larg de acţiune antibacteriană:
-Ampicilina
-Proampiciline (metampicilina, hetacilina, pivampicilina)
-Analogi structurali ai ampicilinei (amoxicilina, epicilina, ciclacilina)
-Carboxipeniciline (carbenicilina, ticarcilina, carfecilina,
carindacilina, temocilina )
-Ureidopeniciline (azlocilina, mezlocilina, piperacilina)

18
• AMPICILINA (DCI); D (-)α-aminobenzilpenicilină
- prima penicilină de semisinteză cu spectru larg de acţiune (1961).

HOOC O
N
H3C
*
H3C S NH-C-CH-C6H5
Ampicilina O NH2

- substanţă albă, microcristalină, cu gust amar, puţin solubilă în apă,

insolubilă în alcool, cloroform, acetonă.
- poate cristaliza cu 1, 1,5 sau cu 3 molecule de apă.

19
- faţă de germenii Gram (+), are activitate mai scăzută decât
benzilpenicilina, dar mai mare decât a altor antibiotice.
- faţă de germenii Gram (-) este chiar bactericidă.
- activă faţă de Haemophilus influenzae şi Diplococcus pneumoniae,
fiind întrebuinţată în tratamentul afecţiunilor căilor respiratorii.
- activă în infecţiile cu Shigella şi Salmonella şi se întrebuinţează în
tratamentul febrei tifoide. Gonococii sunt foarte sensibili la ampicilină.

Administrare: oral (în mod obişnuit), în doze de 250–750 mg, la

intervale de 6 ore. În situaţii de urgenţă se administrează i.m. sau i.v.
(sarea de sodiu) sub formă de perfuzii.

20
 Proampiciline R'OOC O
N
H3C
DCI R R'
H3C S R
Metampicilina Na
-NH-C-CH-C6H5
O N=CH2

Hetacilina O K
C6H5
N
H3C
NH
H3C

Pivampicilina -NH-C-CH-C6H5 -CH2-O-C-C(CH3)3

O NH2 O

Bacampicilina -NH-C-CH-C6H5 -CH-O-C-OC2H5

O NH2 CH3 O

21
 • HETACILINA (DCI); acid 6-(2,2-dimetil-5-oxo-4-fenil-1-imidazolidinil)-
penicilanic

- se obţine din reacţia ampicilinei cu acetona

HOOC O
HOOC O O C6H5
N + CH3COCH3 N
H3C H3C
N NH
- H2O H3C S
H3C S NH-C-CH-C6H5 H3C CH3
Hetacilina
O NH2

Acţiunea antimicrobiană este datorată ampicilinei, care rezultă în

organism în urma hidrolizei enzimatice.
22
• PIVAMPICILINA (DCI); Ester pivaloiloximetilic al D(-)α-aminobenzilpenicilinei
(clorhidrat).

CH3 O O

H3C C O CH2 O C O
C
N
CH3 H3C

H3C S NH-C-CH-C6H5
+ -
O NH3Cl

- la 15 minute de la administrare, antibioticul se regăseşte în sânge în

proporţie de 99 % sub formă de ampicilină.

23
 Analogi structurali ai ampicilinei

- cei mai importanţi sunt amoxicilina, epicilina şi ciclacilina.

- prezintă absorbţie digestivă superioară.
- spectrul de activitate şi indicaţiile terapeutice sunt identice cu cele
menţionate la ampicilină.

• AMOXICILINA (DCI); (FRX); D (-) α-amino-4-hidroxibenzilpenicilina

O
HOOC
N
H3C

H3C *
S NH-C-CH OH . 3 H2O
O NH2

24
- spre deosebire de ampicilină, este mai stabilă în mediu acid şi mai
bine absorbită pe cale orală, conducând la concentraţii serice net
superioare.

Carboxipeniciline

- prezintă o grupă carboxil la carbonul benzilic al catenei laterale.

- cele mai importante carboxipeniciline sunt carbenicilina, ticarcilina,
carfecilina, carindacilina şi temocilina

25
 CARBENICILINA (DCI), α-Carboxibenzilpenicilina

HOOC O
N
H3C

H3C S NH-C-CH-C6H5

O COOH

- se administrează ca sare disodică (Pyopen), datorită solubilităţii

mai mari în apă.

-spectrul de activitate este mai larg decât cel al ampicilinei.

-activitatea sa deosebită a fost pusă în evidenţă în infecţiile cu
Escherichia coli, Proteus vulgaris şi Pseudomonas pyocyanea.

26
Carboxipeniciline de uz oral

- carfecilina şi carindacilina (DCI)

HOOC O
N
H3C
H3C S H
NH-C C
O COOR

R C6H5- Carfecilina

Carindacilina
R
(indanilcarbenicilina)

27
Ureidopeniciline

- structural, pot fi considerate derivaţi ai ampicilinei, în care grupa

amino este înlocuită cu un rest de uree.
- alături de carboxipeniciline, pot fi incluse în grupul penicilinelor
„antiPseudomonas”.
- cele mai cunoscute sunt: azlocilina, mezlocilina, piperacilina.
- se administrează parenteral.

28
 Inhibitori de β-lactamaze

• ACIDUL CLAVULANIC (DCI); Acid 3-hidroxietiliden-clavan-2-carboxilic

H O
N
HOOC
H CH2
O
H
HOH2C

- inhibă penicilinazele secretate de bacteriile Gram (+) şi Gram (-).

- asocierea amoxicilină-clavulanat de potasiu este cunoscută sub

denumirile AUGMENTIN, AMOKSIKLAV sau BIOCLAVID.

29
 Penicilat sulfone
HOOC O HOOC O
H3C N H3C N
CH2 CH2
H3C S C S
N N H2
O O O O
N

Sulbactam Tazobactam

• SULBACTAMUL (DCI), acidul penicilan-sulfonic, protejează

ampicilina de acţiunea hidrolitică a unor β-lactamaze, inclusiv cele
secretate de stafilococi.
Asocierea cu ampicilina este comercializată sub denumirea UNASYN.

• TAZOBACTAMUL (DCI) este un analog structural al sulbactamului.

- inhibă ireversibil β-lactamazele cu spectru larg.
Asocierea cu piperacilina se comercializează sub denumirile:
Tazocilline, TAZOCINE. 30