CAPITOLUL XIII.

VASCULITELE SISTEMICE

22. VASCULITELE SISTEMICE

Daniela Opriș-Belinski

Vasculitele sistemice sunt un grup de afecțiuni cu evoluţie şi prognostic ȋn general

severe, relativ heterogen prin manifestǎri clinice și tratament. Caracteristica principalǎ este data
de inflamația peretelui vascular cu consecințe asupra teritoriului vascularizat implicat dar și
sistemice.

 Epidemiologie
Deşi există mici diferenţe epidemiologice ȋntre diversele entităţi de boală, marea
majoritate a vasculitelor se încadreazǎ în categoria de boli rare. Este vorba de o incidenţă care
variază ȋntre câteva cazuri şi câteva zeci de cazuri la un million de locuitori. Datele
epidemiologice cele mai recente evidențiazǎ o creștere a incidenței lor. Acest lucru se ȋntâmplă
probabil și datorită creşterii cunoştinţelor despre vasculite şi îmbunǎtǎțirii mijloacelor de
diagnosticare.

 Etiopatopatogenie
Deşi marea majoritate a vasculitelor au fost descrise cu mai bine de 100 de ani ȋn urmă,
etiopatogenia lor nu este ȋncă pe deplin elucidată. Vasculitele, aşa cum o sugerează şi
denumirea, sunt caracterizate de prezenţa infiltratului inflamator leucocitar la nivelul peretelui
vascular. Acesta poate avea o variabilitate destul de mare ȋn funcţie de mecanismul imun
implicat, cu consecinţe importante asupra integrităţii vasului lezat. Rezultatul este fie scăderea
progresivă a dimensiunii lumenului până la obstrucţie totală cu ischemie şi necroză consecutivă
ȋn teritoriul vascularizat, fie slabirea structurală a peretelui vascular cu anevrism secundar şi
eventual he-moragie. Frecvent inflamaţia endoteliului vascular poate favoriza tromboza locală
cu accentuarea fenomenelor ischemice.

 Nomenclatura şi clasificarea vasculitelor sistemice

De-a lungul timpului au existat tentative succesive de nominalizare, clasificare și
definire a vasculitelor. Una din cele mai folosite este cea rezultată după Conferinţa de Consens
de la Chapell Hill (Chapell Hill’s Consensus Conference - CHCC) din 1994 [1] care are o ȋn
prezent o nouă variantă ȋmbunătăţită ȋn anul 2012 [2]. Este vorba de o variantă recunoscută de
nomenclaturǎ și nu de definire sau clasificare ce fololosește ca și sistem de diferențiere
dimensiunea vasului afectat. Putem vorbi astfel de vasculite de vas mare (aorta și ramurile sale),
300
vas mediu (principalele artere viscerale, de exemplu, cele renale, coronare, hepatice,
mezenterice etc) și vas mic (artere mici, arteriole precapilare, capilare, venule postcapilare). Pe
lângă aspectul legat de dimensiunea vasului CHCC 2012 ia ȋn calcul şi aspecte legate de
prezenţa unor markeri imuni (ANCA - anticorpii anti citoplasma neutrofilelor, crioglobuline,
complexe imune) sau legate de etiopatogenie (vezi Fig. 1). Sunt deasemenea menţionate
vasculitele secundare asociate bolilor sistemice precum şi termenul de “Vasculite cu etiologie
probabilǎ” (Tabelele 1 și 2), aici fiind incluse o parte din vasculitele secundare asociate
medicamentelor, dar şi vasculitele asociate unor infecţii. Trebuie ȋnsă menţionat faptul că, pe
lângă cei menţionaţi ȋn Tabelul 1, un număr mare de agenţi infecţioşi pot fi incriminaţi ȋn
apariţia unor fenomene vasculitice.

Fig. 1. Distribuţia vasculitelor ȋn funcţie de diametrul vasului afectat

Tabel 1. Vasculite asociate cu etiologie probabilǎ

Vasculite asociate cu etiologie probabilǎ

1. Vasculita crioglobulinemicǎ asociatǎ virusului hepatitic C
2. Vasculita asociatǎ virusului hepatitic B
3. Aortita asociatǎ sifilisului
4. Vasculita prin complexe imune asociatǎ medicamentelor
5. Vasculita ANCA+ asociatǎ medicamentelor
6. Vasculita asociatǎ neoplaziilor

301
Tabel 2. Nomenclatura vasculitelor (adaptat dupǎ Janette et al în Arthritis Rheum 2012 Oct
8. doi 10.1002/art.37715. American College of Rheumatology)

VASCULITE DE VAS MARE

Arterita Takayasu
Arterita giganto-celularǎ (AGC)
VASCULITE DE VAS MEDIU
Poliarterita nodoasǎ (PAN)
Boala Kawasaki
VASCULITE DE VAS MIC
Vasculite ANCA pozitive
Poliangiitǎ microscopicǎ (PMA)
Granulomatozǎ cu poliangiită (GPA- fosta boală Wegener)
Granulomatozǎ eozinofilicǎ cu poliangiitǎ (GEPA, fostul sindrom Churg -
Strauss)
Vasculite prin complexe imune
Boala anti membrana bazala glomerularǎ
Vasculita crioglobulinemicǎ
Vasculita IgA (fosta Purpură Henoch-Schȍnlein)
Urticaria hipocomplementemicǎ
VASCULITELE DE VAS VARIABIL
Boala Behçet
Sindromul lui Cogan
VASCULITELE CU AFECTAREA UNUI SINGUR ORGAN
Angiita leucocitoclazicǎ cutanatǎ
Arterita cutanatǎ
Vasculita primarǎ a sistemului nervos central
Aortita izolatǎ
VASCULITE ASOCIATE CU BOLI SISTEMICE
Vasculita din lupus eritematos sistemic
Vasculita reumatoidǎ
Vasculita din sarcoidozǎ
Altele
VASCULITE ASOCIATE CU ETIOLOGIE PROBABILĀ

 Vasculitele de vas mare

Sunt reprezentate de două entităţi distincte, arterita giganto-celulară şi arterita Takayasu,
ambele ȋmpărţind caracteristici histologice asemănătoare (infiltrat inflamator cu predominenţă
de macrofage, limfocite T, celule gigante şi epitelioide) sugerând implicarea unei reacţii de
hipersensibilitate mediată celular.

 Arterita giganto-celularā (AGC), cunoscută şi sub denumirea de arterita temporală sau

boala Horton, este o vasculită predominant de vas mare dar şi mediu care afectează aorta şi
302
ramurile sale, dar cu tropism ȋn special pentru ramurile craniale ale arterelor cu originea ȋn arcul
aortic. Manifestările clinice sunt dominate de simptomatologie cerebrală şi oftalmologică
deoarece vasele cel mai frecvent implicate sunt arterele temporală superficială, vertebrale,
oftalmice şi ciliară posterioară [3, 4]. Procesul inflamator se poate extinde şi spre artera axilară
şi subclavie, şi, foarte rar, dar nu exclus şi spre celelalte ramuri aortice.
Din punct de vedere epidemiologic, afectează ȋn special populaţia feminină vârstnică,
cu un vârf ȋn jur de 70 de ani şi un raport femei:barbaţi de 3:1 [5]. Este considereată cea mai
frecventă vasculită primară, cu o incidenţă anuală ȋn populaţia albă de peste 50 de ani care
variază ȋntre 2,4 şi 32,8 cazuri la 100 000 de locuitori [5-8]. Este mai des ȋntâlnită la indivizii
cu stramoşi provenind din nordul Europei şi absolut excepţional diagnosticată la afro-
americani.
Tabloul clinic asociază, pe lângă manifestările sistemice nespecifice ȋntâlnite ȋn toate
tipurile de vasculite (alterarea stării generale, subfebră, mai rar febră anorexie, astenie etc),
simptome datorate inflamaţiei vaselor implicate. Debutul este frecvent insidios, cu cefalee nou
instalată şi persistentă, aspect ȋntâlnit la aproximativ 2/3 dintre pacienţi [9]. Aceasta este
neresponsivă la tratamentul antialgic uzual, localizată temporal, dar şi occipital, frontal sau
generalizată, uneori asociată cu hiperestezie cutanată. O manifestare clinică sugestivă şi destul
de particulară, identificabilă prin anamneză la jumătate dintre pacienţi este claudicaţia
muşchilor feţei [9] observată ȋn special ȋn timpul miscărilor masticatorii. Uneori asociază
tulburări ale gustului. Simptomele oculare, deobicei unilaterale, sunt pe locul trei ca şi frecvenţă
şi reprezintă mai rar o manifestare clinică de debut a vasculitei. Putem ȋntâlni amauroză fugace
(pierdere tranzitorie a vederii), diplopie, halucinaţii vizuale, manifestări care trebuie să
reprezinte un semnal de alarmă ȋn condiţiile ȋn care pot precede pierderea ireversibilă a vederii.
Aceasta reprezintă una din complicaţiile de temut ale AGC, fiind ȋncă ȋntâlnită la 15-20% din
pacienţi, ȋn ciuda progreselor terapeutice actuale [10, 11]. Implicarea arterelor vertebrale se
poate ȋnsoţi de vertij, ataxie, sindroame cerebeloase, dizartrie, hemianopsie [12]. Accidentele
vasculare cerebrale sunt destul de rare [13]. Alte manifestări nespecifice: tuse seacă (10% din
cazuri), dureri ȋn gât, dizartrie, pierderi de auz etc. Uneori inflamaţia se poate extinde către
arterele axilară, subclavie sau chiar şi alte ramuri ale aortei, caz ȋn care putem ȋntâlnii
manifestări de tip Raynaud, diminuarea/lipsa pulsului la nivelul unui membru superior şi ȋn
cazuri rare, 1-6%, disecţie de aortă [14].
Examenul clinic este ȋn general sărac, modificările de arteră temporală, dacă apar, sunt
sugestive, dar nu patognomonice. Aceasta poate fi indurată, proeminientă, dureroasă, fără puls
palpabil [9]. Arterele afectate pot prezenta auscultator sufluri de diverse grade. Explorările
paraclinice şi tratamentul vor fi discutate ȋmpreună cu polimialgia reumatică.

 Polimialgia reumaticā (PMR), deşi nu apare inclusă ȋn Consensul de la Chapell Hill,

este considerată de unii autori ca un subtip al AGC. De altfel, pe lângă faptul că cele două
afecţiuni pot coexista, ele prezintă aspecte de laborator, histologice şi terapeutice similare.
Afectează predominant populaţia de peste 50 de ani, mai frecvent femeile, cu o prevalenţă care
creşte cu vârsta şi un maxim de incidenţă ȋntre 70 şi 80 de ani [15]. Este ȋnsă cam de 2-3 mai
frecventă decât AGC. Manifestările tipice PMR pot fi ȋntâlnite la 50% din pacienţii cu AGC,
iar ȋntre 5-30% din pacienţii cu PMR [16] pot dezvolta ȋn timp AGC. Nu este obligatoriu ca
manifestările clinice ale celor două afecţiuni să coexiste simultan.

303
 Tabloul clinic este dominat, pe lângă manifestările sistemice, de mialgii nocturne
simetrice asociate cu redoare musculară şi localizate la nivelul centurii scapulare (70-90% din
cazuri), musculatura cefei sau mai rar, musculatura centurii pelvine. Forţa musculară nu este
afectată. Jumătate din pacienţi prezintă şi afectare articulară de tip artralgii simetrice sau chiar
artrite ale articulaţiilor mici. Ca şi pentru AGC, examenul clinic este sărac. Diagnosticul de
certitudine este de multe ori unul de excludere. În anul 2012 au fost elaborate criterii noi
provizorii de clasificare pentru polimialgia reumaticǎ (vezi Tabelul 3) [17]. Este unul din
puținele criterii de clasificare existente pentru vasculite care sunt probate cu un lot de control
(125 de pacienți nou diagnosticați versus 169 de indivizi cu alte boli care pot mima PMR) în
cadrul unui studiu prospectiv. A fost elaborat un sistem de tip scor, aplicat persoanelor de peste
50 de ani, cu durere bilaterală la nivelul centurii scapula-humerale și care prezintǎ markeri de
inflamație crescuți (proteina C reactivǎ și/sau VSH).

Tabel 3. Criterii provizorii de clasificare EULAR-ACR pentru polimialgia reumaticǎ

Criterii obligatorii: vȃrstǎ ≥ 50 ani, durere bilateralǎ la nivelul centurii scapulo-

humerale, CRP și/sau VSH crescute
Fǎrǎ ecografie Cu ecografie
Redoare matinalǎ > 45 minute 2 2
Durere la nivelul șoldurilor sau limitarea mobilitații 1 1
Absența FR sau ACPA 2 2
Absența altor afectǎri articulare 1 1
ECO: ≥ un umǎr cu: bursitǎ subdeltoidianǎ și/sau - 1
tenosinovitǎ de biceps și/sau sinovitǎ glenohumeralǎ
și
≥ un șold cu sinovitǎ și/sau bursitǎ trohanterianǎ
ECO: ambii umeri cu bursitǎ subdeltoidianǎ și/sau - 1
tenosinovitǎ bicipitalǎ și/sau sinovitǎ glenohumeralǎ
Farǎ ECO: scorul ≥ 4 caracterizeazǎ PMR cu o senzitivitate de 68% și o specificitate
de 78%
Cu ECO: scorul ≥5 caracterizeazǎ PMR cu o senzitivitate de 66% și o specificitate de
81%
CRP = proteina C reactivǎ, VSH = viteza de sedimentare a hematiilor, ACPA =
anticorpi anti peptid ciclic citrulinat, FR = factor reumatoid

Examenele de laborator sunt asemănătoare ȋn AGC şi PMR, cu sindrom inflamator

important, uneori cu valori ale VSH-ului peste 100 mm/h, 50-75% din pacienţi asociază anemie
uşoară/moderată normocromă, normocitară, fără alte teste imunologice caracteristice. Testele
hepatice, ȋn special fosfataza alcalină, pot fi crescute. Chiar ȋn prezenţa mialgiilor importante
enzimele musculare sunt normale. Ecografia musculoscheletală identifică bursite şi
tenosinovite, aşa cum este subliniat şi ȋn criteriile de clasificare [17]. Biopsia de artera
temporală poate fi utilă pentru stabilirea diagnosticului de certitudine al AGC atunci când se

304
identifică celule gigante, infiltrate limfocitare şi macrofagice transmurale. O probă negativă nu
exclude ȋnsă diagnosticul datorită faptului că afectarea vasculitică poate fi focală, cu zone de
inflamaţie care alternează cu zone indemne.
Tratamentul celor două entităţi are particularităţi comune, ȋn sensul că ambele răspund
foarte bine la administrarea cortizonicelor. Corticoterapia trebuie instituită cât mai rapid, chiar
şi la suspiciunea diagnostică, raspunsul pozitiv promt fiind considerat şi o probă terapeutică.
Referitor la arterita cu celule gigante, recomandǎrile EULAR [18] susțin folosirea unor doze
mari de cortizon, echivalent de prednison de 1 mg/kgcorp/zi (maxim 60 mg/zi) cu scǎdere
treptatǎ astfel încȃt la 3 luni doza sǎ fie in jur de 10-15 mg/zi. PMR este caracterizată de
raspunsul promt, ȋn numai câteva zile la doze mici/moderate de cortizon (10-20 mg Prednison/zi
sau echivalent). Doza de ȋntreţinere, de 5-10 mg/zi, datorită riscului crescut de recădere prezent
ȋn ambele cazuri, se menţine 18-24 de luni, uneori, ȋn cazuri selecţionate, chiar şi mai mult.

 Arterita/boala Takayasu (AT) este o vasculitǎ granulomatoasǎ de vas mare care

afecteazǎ ȋn principal aorta și ramurile sale. Este caracterizată de prezenţa de leziuni arteriale
stenotice, ocluzive şi anevrismale. Aşa cum o sugerează şi numele (a fost descrisă de către
oftalmologul japonez Mikito Takayasu ȋn 1908), este mai frecventă la populaţia asiatică, dar
poate fi totuşi ȋntâlnită ȋn orice arie geografică. Afectează ȋn special fetele şi femeile tinere,
ȋnainte de atingerea vârstei de 40 de ani, cu un raport femei/bărbaţi de 4:1.
Manifestările clinice sunt legate de ramurile aortice implicate. Întâlnim astfel
manifestări comune cu cele de la nivelul capului şi gâtului din AGC (artera carotidă, artere
vertebrale), dar şi frecvent claudicaţie de membre superioare (axilară, subclavie).
Hipertensiunea arterială severă survine ca urmare a afectării arterelor renale. Pacienții pot
prezenta dispnee, hemoptizii, dureri toracice legat și de dezvoltarea hipertensiunii pulmonare
prin afectarea arterelor pulmonare sau dureri abdominale etc. Interesarea coronariană a fost
descrisă la un sfert din pacienţi, iar dacă apare se poate complica cu infarct miocardic şi
mortalitate crescută.
La examenul clinic pot fi identificate sufluri pe arterele afectate, lipsa pulsului, diferenţe
tensionale ȋntre membre (>10 mmHg la membrele superioare), eventual un suflu de regurgitaţie
aortică (o treime din pacienţi dezvoltă insuficienţă aortică) [10], aspecte care, asociate cu
manifestările clinice descrise mai sus şi apărute la o femeie tânără, ridică suspiciunea de
diagnostic.
Explorările paraclinice sunt destul de nespecifice, se identifică deobicei prezenţa unui
sindrom inflamator, dar poate exista o lipsă de corelaţie ȋntre intensitatea acestuia şi gradul de
activitate al vasculitei. Evaluarea imagistică este deobicei mult mai concludentă şi utilă pentru
diagnostic, mai ales ȋn condiţiile ȋn care localizarea centrală a arterelor afectate face dificilă
biopsia şi examinarea histologică. Modificările sugestive (stenoze multiple parţiale sau totale
pe lungimi mari, ȋngroşarea peretelui arterial, anevrisme) pot fi identificate imagistic prin
rezonanţă magnetică, tomografie computerizată sau angiografie.
Caracteristicile clinice şi imagistice principale ale AT se regăsesc ȋn Criteriile de
clasificare ACR (The American College of Rheumatology) din 1990. Îndeplinirea a 3 din
următoarele 6 criterii clasifică un pacient ca având arterită Takayasu cu o sensibilitate de 90,5%
şi o specificitate de 97,8% [20]:

305
 1. vârsta de debut < 40 de ani
2. claudicaţia extremităţilor
3. puls scăzut la una/ambele artere brahiale
4. diferenţă de minim 10 mmHg ȋntre cele două braţe
5. sufluri la nivelul uneia/ambelor artere subclavii sau la nivelul aortei abdominale
6. modificări arteriografice sugestive: ȋngustare/ocluzie a ȋntregii aorte, a ramurilor sale
sau arterelor mari proximale ale extremităţilor superioare sau inferioare, fără ca acestea
să se datoreze aterosclerozei, displaziei fibromusculare sau altor cauze cunoscute.
Tratamentul, conform recomandǎrilor EULAR pentru managementul vasculitelor de
vas mare [18], presupune combinarea sancțiunilor chirurgicale cardiovasculare cu
imunosupresie de tip glucocorticoizi și ciclofosfamidǎ, azatioprinǎ sau metotrexat. În ultimii
ani au aparut câteva date despre eficacitatea tratamentului biologic anti TNF alpha în special
infliximab (anticorp monoclonal himeric anti TNF alpha) și etanercept (anti receptor TNF
alpha) [21-24]. Este vorba însǎ de loturi mici de pacienți tratați open-label pe duratǎ limitatǎ,
în general 12-24 de luni și fǎrǎ a exita o urmǎrire foarte lungǎ post-tratament. Rezultate
încurajatoare au fost publicate și consecutiv utilizǎrii de anticorpi anti receptor de IL6,
tocilizumab [25, 26] în special la pacienții cu recǎderi. Puținele încercǎri efectuate cu Rituximab
nu au fost concludente [27].

 Vasculitele de vas mediu

Sunt reprezentate de panarterita nodoasă şi de boala Kawasaki. Aceasta din urmă
afectează cu predilecţie populaţia pediatrică.

 Panarterita/periarterita nodoasā (PAN), descrisă pentru prima dată de Kussmaul şi

Maier ȋn 1866, este o vasculită necrotizantă (infiltratul inflamator este predominant cu
neutrofile) focală şi segmentală care afectează cu predilecţie vasele medii dar şi mici, putând
afecta virtual orice organ, cu excepţia plămânului. Poate evolua ca o vasculită primară, dar şi
secundară, asociată infecţiei cu virusul hepatic B şi ȋn mod excepţional cu virusul C. Prevalenţa
estimată variază ȋntre 2 şi 33 de cazuri la 1 milion de locuitori [28], afectează toate rasele şi
vârstele, dar cu un vârf ȋntre 50 şi 60 de ani şi o uşoară predominanţă a bărbaţilor.
Manifestări clinice. Afectarea sistemică cu stare generală mediocră, scădere ȋn
greutate, subfebră/febră, este cvasiconstantă de la debut. Se asociază la aproape jumătate din
pacienţi cu manifestări musculo-scheletale (mialgii, artralgii ȋn special ale genunchilor,
gleznelor, coatelor şi pumnului) sau cutanate variate (purpură palpabilă, livedo reticularis,
ulcere şi necroze ale extremităţilor, noduli subcutanaţi, papule, vezicule) [29]. Neuropatia
periferică motorie şi senzorială a nervilor periferici (ulnar, radial, sural sau peronier) cunoscută
sub denumirea de mononevrită multiplex este destul de caracteristică. Se datorează vasculitei
de vassa nervorum şi este ȋntâlnită ȋn până la 70% din cazuri [29]. Implicarea vascularizaţiei
renale (artere interlobare, arcuate, interlobulare şi arteriole aferente) este foarte frecventă, are
conseciţe de tip renovascular şi se complică ȋn general cu hipertensiune arterială secundară,
uneori cu caractere maligne şi insuficienţă renală. Pot apare şi rupturi anevrismale cu
hematoame perirenale sau infarcte renale. Apariţia afectării renale reprezintă un factor de
prognostic prost. Alte manifestări: vasculita mezenterică [30], care rar poate fi manifestare de
debut, hemoragii şi perforaţii digestive, orhita. Afectarea cardiacă este ȋn general subclinică,

306
dar, dacă este clinic manifestă se poate exterioriza prin semne de insuficienţă cardiacă sau
implicare coronariană şi infarct miocardic acut.
Referitor la asocierea cu virusul hepatic B, ratele cele mai mari raportate provin din
zonele endemice infecţiei. Există ȋnsă o tendinţă globală de scădere a incidenţei datorată
vaccinării antivirale. Modificările imunologice apar precoce, deobicei în primele 6 luni post
infecţie, iar vasculita poate fi prima manifestare a infecţiei VHB. Deşi împrumută multe din
manifestările clinice ale formei primare, există anumite particularităţi. Astfel, debutul este mai
frecvent sub vârsta de 40 de ani, se ȋnsoţeste de infarctele renale şi orhiepididimită iar
hipertensiunea are mai des caractere maligne. Debutul este de obicei supraacut.
Explorari paraclinice. Nu există nicio analiză de laborator specifică pentru PAN. Ca
şi ȋn alte vasculite, markerii sindromului inflamator sunt bine reprezentaţi, se pot asocia un grad
de anemie cronică simplă şi retenţie azotată. Angiografia poate fi utilă ȋn cazul suspiciunii
diagnostice dar şi pentru evaluarea extensiei leziunilor.
Tratamentul de inducere a remisiunii este reprezentat ȋn principal de o combinaţie ȋntre
ciclofosfamidă şi corticoterapie (vezi tratamentul vasculitelor ANCA pozitive). Acest regim nu
este ȋnsă de dorit ȋn condiţiile asocierii infecţiei virale ȋn care tratamentul de bază este cel
antiviral.

 Vasculitele de vas mic

Se ȋmpart ȋn două mari subclase, vasculitele asociate ANCA, cunoscute şi sub
denumirea de vasculite ANCA pozitive şi vasculitele prin complexe imune.
Termenul de “Vasculite ANCA pozitive”, deși folosit pe scarǎ largǎ, nu a fost introdus
în Consensul de la Chapell Hill decȃt cu ocazia revizuirii acestuia în 2012 [2]. Acest grup
cuprinde în momentul de fața trei vasculite primare necrotizante: granulomatoza cu poliangiitǎ
(fosta granulomatozǎ Wegener), granulomatoza eozinofilicǎ cu poliangiitǎ (fostul Sindrom
Churg Strauss) și poliangiita microscopicǎ (PAM) – vezi Tabelul 4.
Este de remarcat schimbarea relativ recentǎ a nomenclaturii primelor douǎ vasculite
menționate consecutiv demersului unui grup de cercetători care au evidențiat relația medicului
Friedrich Wegener (1907-1990) cu regimul nazist al cǎrui membru a devenit în anul 1932.
Astfel CHCC2012 adoptǎ recomandǎrile American College of Rheumatology, American
Society of Nephrology și European League Against Rheumatism și schimbǎ denumirea
Granulomatozei Wegener ȋn “granulomatoza cu poliangiitǎ” (GPA) [31]. Eponimul “sindromul
Churg Strauss” a fost înlocuit cu “granulomatoza eozinofilicǎ cu poliangiitǎ” (GEPA), în mare
parte și pentru concordanța de termeni cu celelalte douǎ vasculite primare ANCA pozitive.
Manifestările heterogene fac uneori foarte dificilă clasificarea și definirea subtipurilor
individuale de vasculită. Afectarea pulmonară și renală, cu mici particularităti pentru fiecare
tip, dar asociate alterării stării generale, asteniei fizice, anorexiei, subfebrei sunt cele mai
frecvente manifestări dar, aproape orice organ sau sistem poate/pot fi afectate (vezi Fig. 2).
Purpura palpabilă recurentă este cea mai frecventă leziune cutanată. La acest nivel mai
pot apare ulceraţii, leziuni urticariene, leziuni nodulare (30% din pacienţii cu GEPA) sau, mai
rar, livedo reticularis. Peste jumătate dintre pacienţi au simptomatologie evidentă musculo-
scheletală, ȋn special cu artralgii, mai rar artrite, cu pattern migrator şi oligoarticular. Mialgiile
sunt frecvente, dar miozita este rară. Apariţia mononevritei multiplex este ȋnalt sugestivă pentru
GEPA (45-75%) sau GPA (25%) [32]. Pacienţii cu vasculite ANCA+ pot prezenta manifestări

307
oculare variate prin afectarea tuturor compartimentelor (conjunctivite, episclerite, uveite etc)
dar şi psudotumori retro-orbitale [33]. Studii diverse [34-36] au arătat o incidenţă crescută a
tromboembolismului venos.

Tabel 4. Definițiile Consensului Conferinței de la Chapell Hill 2012 pentru vasculitele

ANCA pozitive (adaptat dupǎ Janette et al în Arthritis Rheum 2012 Oct 8. doi 10.1002/ art.
37715. American College of Rheumatology)

Vasculite ANCA pozitive
Granulomatoza cu poliangiitǎ
(fosta granulomatozǎ Wegener)
- GPA
Granulomatoza eozinofilicǎ cu
poliangiitǎ (fostul sindrom
Churg-Strauss) -GEPA
Poliangiita microscopicǎ (PMA)
Vasculite necrotizante, cu depozite imune minime sau fǎrǎ, care
afecteazǎ predominant vasele mici (capilare, venule, arteriole
sau artere mici) asociatǎ cu pANCA/antiMPO sau
cANCA/antiPR3.
Nu toți pacienții sunt ANCA pozitivi.
Inflamație necrotizantǎ și granulomatoasǎ care afecteazǎ de
obicei tractul respirator superior și inferior și vasculitǎ
necrotizantǎ care lezează predominant vasele medii și mici
(capilare, venule, arteriole, artere și vene). Glomerulonefrita
necrotizantǎ este frecventǎ.
Inflamație eozinofilicǎ, necrotizantǎ și granulomatoasǎ care
afecteazǎ frecvent tractul respirator și vasculitǎ necrotizantǎ
care lezează predominant vasele mici și medii, asociatǎ cu astm
bronșic și eozinofilie. Prezența ANCA este identificatǎ mai ales
atunci cȃnd existǎ afectare renalǎ de tip glomerular.
Vasculitǎ necrotizantǎ cu depozite imune minime sau fǎrǎ
prezența acestora, afectȃnd predominant vasele mici (capilare,
venule sau arteriole). Arterita necrotizantǎ care afecteazǎ vasele
mici și medii poate fi prezentǎ. Glomerulonefrita necrotizantǎ
este foarte frecvent întȃlnitǎ. Capilarita pulmonarǎ poate aparea
des. Inflamația granulomatoasǎ este absentǎ.

Fig. 2.

308
Tabel 5. Trăsături clinice comparate ale vasculitelor ANCA+ [32-35]

GPA GEPA PMA

DEBUT Insidios Insidios/stadializat Acut/supraacut
RENAL Frecvent: Rar: Frecvent:
GNF necrotizantă GNF necrotizantă GNF necrotizantă
PULMONAR Frecvent: Frecvent: Frecvent:
Infiltrate pulmonare Astm/infiltrate Hemoragie
difuze sau nodulare fugace/rar noduli alveolara
ORL Frecvent (90%): Frecvent: Rar (35%):
Distructivă Rinită alergică/polipoză Nondistructivă
Înalt sugestiv:
prăbuşirea de sept
nazal
CARDIAC Rar Frecvent: Rar
25% pericardită
20% miocardită
Cauza de deces
DIGESTIV Frecvent: Frecvent: 30-60% Frecvent: 30-60%
Uşoară Perforaţie intestinală Uşoară
Cauză de deces

Există criterii de clasificare pentru douǎ din cele trei vasculite ANCA pozitive, GPA
[36] și GEPA [38], care, deși cu specificitate și sensibilitate mari, nu au fost niciodatǎ validate
cu lot de control – vezi Tabelele 6 și 7.

Examenele de laborator evidenţiază sindrom inflamator care se corelează ȋn general

cu activitatea bolii, anemie normocromă, normocitară, eventual trombocitoză şi leucocitoză dar
şi semne ale afectării glomerulare (hematurie, cilindrii hematici, proteinurie), retenţie azotată
ȋn cazurile severe. Evaluarea imagistică, ȋn special tomografia computerizată, este foarte utilă
pentru evaluarea extensiei lezionale, dar şi monitorizarea raspunsului la tratament.
În momentul de fațǎ determinarea ANCA joacǎ un rol important în diagnosticarea și
clasificarea vasculitelor. Sunt anticorpi îndreptați împotriva unor proteine specifice din
citoplasma neutrofilelor și lizozomii monocitelor. Pot fi determinați prin imunofluorescențǎ
indirectǎ (serul pacientului se incubeazǎ cu neutrofile umane fixate cu etanol), consideratǎ
metodǎ de screening sau prin metode antigen specific de tip ELISA (enzyme-linked
immunoabsorbent assay). Consensul internațional pentru testarea ANCA (The international
consensus statement on testing for ANCA) recomandǎ confirmarea unui rezultat pozitiv obținut
prin imunofluorescențǎ cu ELISA [39]. La imunofluorescența indirectǎ prezența ANCA
genereazǎ două tipuri majore de patternuri, pANCA (perinuclear) şi cANCA (citoplasmic).
Aspectul pANCA (perinuclear) se datoreazǎ distribuției proteinelor cationice în jurul
nucleului ca rezultat al tratamentului cu etanol. În acest caz antigenul țintǎ este reprezentat în
principal de mieloperoxidazǎ (MPO - o enzimǎ care catalizeazǎ peroxidarea cloritului în
hipoclorit). Din acest motiv pANCA poartǎ și denumirea de anticorpi anti-MPO. Anticorpii de

309
tip pANCA/anti-MPO pot fi întalniți în PMA (la mai mult de douǎ treimi din pacienți), GEPA
(20-40% din pacienți) dar și în GPA (5%), lupusul eritematos sistemic, sindromul Sjȍgren sau
poliartrita reumatoidǎ. Existǎ și alte proteine țintǎ, de tipul lactoferinei, elastinei etc care pot
da aspect perinuclear [39-41].

Tabel 6. Criteriile ACR de clasificare pentru granulomatoza cu poliangiitǎ (GPA) - prezența

a douǎ din patru criterii se asociazǎ cu specificitate de 92% și sensibilitate de 88.2%

Criteriu Definire
Inflamație oralǎ sau nazalǎ Ulcere orale dureroase sau nu/ rinoree purulentǎ
sau sanguinolentǎ
Radiografie pulmonarǎ anormalǎ Prezența de noduli, infiltrate fixe sau cavitǎți
Sediment urinar Microhematurie (>5 hematii pe cȃmp) sau
cilindrii hematici
Biopsie cu evidențǎ de inflamație Inflamație granulomatoasǎ la nivelul peretelui
granulomatoasǎ arterial, perivascular sau extravascular

.
Tabel 7. Criteriile ACR de clasificare pentru granulomatoza eozinofilicǎ cu poliangiita
(GEPA) - prezența a douǎ din patru criterii se asociazǎ cu specificitate de 99,7% și
sensibilitate de 85.0%

Criteriu
Astm bronșic
Eozinofilie
Mononeuropatie sau polineuropatie
Infiltrate pulmonare fugace
Anomalii ale sinusurilor paranazale
Eozinofilie extravascularǎ
Definiție
Istoric de wheezing sau raluri sibilante
>10%
Dezvoltarea mononeuropatiei sau
polineuropatiei atribuitǎ vasculitei
Infiltrate pulmonare migratorii sau tranzitorii
vizibile radiologic
Istoric de durere acutǎ sau cronicǎ cu localizare
la nivelul sinusurilor paranazale sau opacifierea
radiologicǎ a sinusurilor paranazale
Biopsie efectuatǎ la nivel arterial, arteriolar sau
al venulelor cu dovada de acumulare eozinofilicǎ
în zonele extravasculare

Antigenul țintǎ pentru cANCA este unul singur, proteinaza-3 (PR3- o serin proteazǎ
neutrofilicǎ de 29-kDa localizatǎ în granulele azurofile). Aspectul la imunofluorescențǎ
indirectǎ este cel citoplasmic. Anticorpii de tip cANCA/anti-PR3 sunt înalt specifici (peste
90%) și sensibili pentru granulomatoza cu poliangiitǎ forma sistemicǎ activǎ clinic [39-41].
În conditiile în care, fǎrǎ tratament, cursul natural al vasculitelor este în general fatal (de
exemplu, mortalitatea GPA la un an este de 82%), principiul general de tratament este
rapiditatea intervenției terapeutice. Introducerea ciclofosfamidei combinatǎ cu prednison în

310
1973 de cǎtre Fauci și Wolff în tratamentul granulomatozei Wegener a dus la o îmbunǎtǎțire
semnificativǎ a prognosticului. Cele mai multe date sugereazǎ în acest moment o supraviețuire
la 5 ani de 80-90% [42].
Tratamentul, ca de altfel ȋn toate vasculitele sistemice, este constituit din douǎ faze
succesive și obligatorii. Este vorba inițial de inducția remisiunii urmatǎ apoi de terapia de
menținere a acesteia cu scopul de a diminua riscul de recǎdere. Se recomandǎ inițial folosirea
de Prednison sau echivalent în doza de 1 mg/kc/zi în administrare oralǎ cu scadere progresivǎ
dupǎ 3-4 sǎptǎmȃni astfel încȃt la 3 luni sǎ se ajungǎ la 15 mg/zi sau sub formǎ de pulsterapie
lunarǎ (7,5-15 mg/kc iv repetat la 24 de ore pentru 1-3 zile) [42]. În general tratamentul cu
cortizon se mențiune 6-18 luni, nu existǎ însǎ un consens legat de durata optimǎ. Pentru inducția
remisiunii, asociat corticosteroizilor, se pot folosi ciclofosfamida po sau iv [43], rituximab
(numai pentru GPA şi PMA) [44] sau plasmafereza [43]. Administrarea de ciclofosfamidǎ
necesitǎ precauții legate și de riscul de cistitǎ hemoragicǎ și carcinom scuamos al vezicii urinare
datorate efectului toxic al unui metabolit al acesteia, acroleina. O hidratare adecvată și utilizarea
de 2-mercaptoethanesulfonate sodium (MESNA) care leagǎ acroleina previn acest efect nedorit.
Nu în ultimul rȃnd, o problemǎ majorǎ a acestui medicament este faptul cǎ poate induce
infertilitate. Cele mai multe date sugereazǎ faptul cǎ o dozǎ cumulativǎ de 14 g și vȃrsta
pacientei peste 32 de ani sunt asociate cu o ratǎ mai mare de infertilitate [45, 46]. Studiul RAVE
(Rituximab in ANCA associated vasculitis) [47], publicat în 2010, a adus dovezi legate de
noninferioritatea tratamentului cu Rituximab (anticorpi monoclonali anti CD20) fațǎ de
ciclofosfamida administratǎ oral în vasculitele ANCA pozitive active. Rezultatele au fost
comparabile și non-inferioare între cele două medicamente, atȃt în ceea ce priveste efectul
asupra afectǎrii renale, pulmonare cȃt și al efectelor adverse. Un lucru remarcabil este faptul cǎ
analiza sublotului de pacienți cu boalǎ recidivantǎ, care deja prezentaserǎ cel puțin o recǎdere,
a evidențiat faptul cǎ rata de inducere a remisiunii a fost semnificativ statistic mai mare la
administrarea de rituximab decȃt la ciclofosfamidǎ. Pentru menţinerea remisiunii se foloseşte
cortizon ȋn doză mică plus azatioprina, metotrexat, rituximab sau micofenolat mofetil [43].
Aceasta trebuie să dureze minim 24 de luni.

 Vasculita asociată IgA (PURPURA HENOCH-SCHŐNLEIN - PHS) este o

vasculită sistemică de vas mic, caracterizată de asocierea dintre leziunile cutanate purpurice,
artrită, glomerulonefrită şi dureri abdominale. Şi ȋn acest caz s-a ȋnregistrat recent o schimbare
de terminologie. În contextul în care manifestǎrile clinice principale sunt legate de depozitele
imune de IgA1 la nivelul peretelui vascular, noul termen preferat ȋn loc de PHS este de
“Vasculita asociată IgA”. Este cea mai frecventă vasculită identificată la copii, se întâlneşte
însă şi la adolescenţi şi adulţi tineri, vârsta mai mare fiind asociatā cu un prognostic mai prost [47].
Deşi etiologia rămâne încă necunoscută, vârfurile de incidenţă sezonieră sugerează
infecţiile de tract respirator superior (IARCS) ca şi factor precipitant, ȋn special cele cu
streptococ [48]. Tot ca şi factori precipitanţi au fost luate în discuţie şi anumite medicamente
(penicilina, eritromicină, paracetamol), care însă sunt prescrise frecvent în condiţii de IARCS.
Manifestările clinice [49] sunt dominate de tetrada descrisă mai sus. Cel mai frecvent
apare purpura palpabilă non-trombicitopenică, localizată simetric la nivelul membrelor
inferioare, dar care se poate extinde şi spre partea superioară a corpului, uneori precedată de un
rash urticarian pruriginos. Afectarea digestivă exteriorizată prin dureri abdominale, greaţă şi

311
vặrsături se situează pe locul doi al manifestārilor clinice, fiind întâlnită la 60-75% din pacienţi.
Implicarea articularā manifestată prin artralgii/oligoartrite simetrice, migratorii, nedeformante
ale mebrelor inferioare, ȋn special genunchi sau glezne, poate preceda uneori cu câteva zile
apariţia purpurei. Proteinuria persistentă, deobicei sub rang nefrotic, asociată cu hematurie
microscopică sugerează prezenţa afectārii renale de tip glomerulonefrită mezangialā cu IgA.
Aceasta se instaleazā în general în primele luni de la debutul bolii şi poate influenţa negativ
prognosticul pacientului. Este mai frecventă la copilul mare şi adultul tânăr [50], poate avea
caracter recidivant şi, rar, se complică cu insuficienţă renală cronică.
Examenele de laborator identifică sindrom inflamator, posibil uşoară leucocitoză şi
trombocitoză, nivele serice crescute de IgA, prezenţa de complexe imune circulante, uneori
hipocomplementemie. Examenul histologic evidenţiază infiltrarea vaselor mici cu
polimorfonucleare şi leucocitoklazie iar la imunoflorescenţa pot fi detectate depozitele de IgAla
nivelul pereţilor vaselor mici (capilare, venule, arteriole).
În contrast cu alte vasculite, formele uşoare sunt frecvente şi autolimitante astfel încât
nu necesită tratament agresiv. Formele severe pot necesita corticoterapie în doze mari asociată
eventual cu agenţi imunosupresori (ciclofosfamidă, ciclosporină, azatioprină etc).

 Crioglobulinemia mixtă esenţială este o vasculită sistemică care afectează

predominant vasele mici. Se datorează depunerii de complexe imune care conţin crioprecipitate
la nivelul peretelui vascular.
Crioglobulinele sunt imunoglobuline care precipită la temperaturi scăzute şi se
redizolvă la reȋncălzire. Sunt clasificate, ȋn funcţie de componenţa crioprecipitatului, ȋn trei
tipuri:
- Tipul I – imunoglobuline (Ig) monoclonale; se ȋntâlnesc ȋn special ȋn hemopatiile
maligne. Prezenţa lor este frecvent asimptomatică sau pot apare semne datorate
hipervâscozităţii şi trombozelor (ischemii periferice, fenomen Raynaud, livedo
reticularis, etc.)
- Tipul II – crioglobuline esenţiale mixte care conţin un amestec de Ig
monoclonal/oligoclonal cu activitate de FR (factor reumatoid) şi Ig (ȋn special IgG)
policlonal
- Tipul III – crioglobuline policlonale mixte care conţin Ig policlonal cu activitate de
FR şi Ig policlonale
Prezenţa crioglobulinelor mixte tip II şi III se asociază cu afecţiuni autoimune (lupus
eritematos sistemic, sindrom Sjögren), limfoproliferări dar şi infecţiilor virale, ȋn special cu
virus hepatic C.
Clasic a fost descrisă triada purpură palpabilă, fatigabilitate şi artralgii ca fiind ȋnalt
sugestivă pentru crioglobulinemia mixtă. Purpura palpabilă este cea mai frecventă manifestare
(90-95% dintre pacienţi), apare preponderent ȋn zonele declive, este intermitentă şi poate asocia
fenomen Raynaud sau ischemie periferică. Artralgiile sunt descrise la până la 70% din pacienţi,
rar apare artrită francă, non-erozivă uneori ȋnsoţită de mialgii, eventual cu accentuare la
expunerea la frig [52]. În cursul evoluţiei bolii pacienţii prezintă frecvent semne de neuropatie
periferică senzorială. Este una din vasculitele cu prognostic destul de bun, dar care poate fi
ȋntunecat de dezvoltarea afectării renale severe cu insuficienţă renală, a riscului mai mare de
limfoproliferare şi, nu ȋn ultimul rând al infecţiei virale hepatice per se.

312
 Paraclinic ȋntâlnim sindrom inflamator, FR prezent de obicei ȋn titru mare, serologie
pozitivă pentru infecţia cu virus hepatic C (asociat ȋn peste 90% din cazuri),
hipocomplementemie (valori scăzute ale fracţiei C4 a complementului), eventual semne de
hepatită cronică şi afectare renală de tip glomerular (mai frecvent glomerulonefrită membrano-
proliferativă: proteinurie, hematuria, cilindrii hematici). Marca serologică rămâne ȋnsă
identificarea crioglobulinelor cu menţiunea că recoltarea şi procesarea acestora are nişte
aspecte particulare care, atunci când nu sunt respectate, pot duce la apariţia unor rezultate fals-
negative (se recoltează ȋn recipiente neheparinate, preȋncălzite la 37ºC, se transportă şi
centrifughează la aceeaşi temperatură pentru ca apoi să fie refrigerate câteva zile la 4ºC) [53].
Tratamentul trebuie să ţină cont de faptul că manifestările clinice sunt secundare
infecţiei virale. Astfel, nu există deocamdată dovezi suficiente care să susţină un tratament
imunosupresor agresiv ȋn formele uşoare, neameninţătoare de viaţă. În formele severe, se pot
folosi cure scurte de corticoterapie asociat tratamentului imunosupresor, de preferat rituximabul
[54] ȋn locul ciclofosfamidei care poate favoriza replicarea virală, eventual plasmafereză, dar
de bază rămâne tratamentul antiviral.

 Mesaje de reţinut:
- sunt un grup de afecțiuni rare, relativ heterogen prin manifestǎri clinice polimorfe
şi insuficeinţe de organ
- sunt caracterizate de inflamaţia peretelui vascular
- etiopatogenie este incertă ȋn cele mai multe cazuri
- se clasifică ȋn funcţie de diametrul vasului
- sindromul inflamator este ȋn general bine reprezentat
- histologia cu identificarea unui infiltrat inflamator la nivelul vasului susţine
diagnosticul
- ȋn general, fără intervenţie terapeutică rapidă şi agresivă prognosticul este rezervat
- tratamentul constă de cele mai multe ori (nu şi ȋn vasculitele secundare unor infecţii)
dintr-o asociere de corticoterapie ȋn doza mare şi imunosupresoare, frecvent
ciclofosfamidă.

BIBLIOGRAFIE

1. Jennette JC, Falk RJ, Andrassy K et al. Nomenclature of systemic vasculitides: proposal of an in ternational
consensus conference. Arthritis Rheum 1994 Feb;37(2):187-92.
2. Janette et al. în Arthritis Rheum 2012 Oct 8. doi 10.1002/art.37715. American College of Rheumatology.
3. Piggott K, Biousse V, Newman NJ, et al. Vascular damage in giant cell arteritis. Autoimmunity 2009;
42:596.
4. Lie JT. Aortic and extracranial large vessel giant cell arteritis: a review of 72 cases with histopathologic
documentation. Semin Arthritis Rheum 1995; 24:422.
5. Gonzalez-Gay MA, Vazquez-Rodriguez TR, Lopez-Diaz MJ, et al. Epidemiology of giant cell arteritis and
polymyalgia rheumatica. Arthritis Rheum 2009; 61:1454.
6. Kermani TA, Schäfer VS, Crowson CS, et al. Increase in age at onset of giant cell arteritis: a population-
based study. Ann Rheum Dis 2010; 69:780.
7. Gonzalez-Gay MA, Miranda-Filloy JA, Lopez-Diaz MJ, et al. Giant cell arteritis in northwestern Spain: a
25-year epidemiologic study. Medicine (Baltimore) 2007; 86:61.
8. Smith CA, Fidler WJ, Pinals RS. The epidemiology of giant cell arteritis. Report of a ten-year study in Shelby
County, Tennessee. Arthritis Rheum 1983; 26:1214.
9. Gonzalez-Gay MA, Barros S, Lopez-Diaz MJ, et al. Giant cell arteritis: disease patterns of clinical
presentation in a series of 240 patients. Medicine (Baltimore) 2005; 84:269.

313