Universitatea de Studii Politice și Economice Europene

”CONSTANTIN STERE”

ANTIBIOTICELE BACTERIOSTATICE
Tetraciclinele, Cloramfenicolii

Vadim Gavriluța
Conferențiar universitar
 TETRACICLINELE

• un grup de antibiotice caracterizat printr-o structură chimică comună

(nucleu naftacenic cu patru membri), cu un spectru ultra larg de acțiune și
un mecanism similar antibacterian.
 CLASIFICAREA TETRACICLINELOR

• Vechi
 Naturale
- Tetraciclină
- Clortetraciclină
- Oxitetraciclină
 Semisintetice
- Doxiciclină
- Metaciclină
- Minociclină
• Noi
- Tigeciclină (derivat sintetic al minociclinei)
 PARTICULARITĂȚI DE GRUP

• Sunt antibiotice bacteriostatice.

• Posedă un spectru foarte larg de acțiune.
• Tetraciclinele inhibă sinteza proteinelor bacteriene prin legarea cu
ribozomii.
• Rezistența la tetraciclină este frecventă. Cu exceptia pentru tigeciclină și
streptogramine, aceste antibiotice pot fi administrate peroral.
• în ultimul timp ele şi-au pierdut importanţa lor ca medicamente de elecţie,
din cauza răspândirii rezistenţei microorganismelor şi apariţia noilor
remedii care sunt mai efective şi inofensive.
 PARTICULARITĂȚI DE GRUP

• Tetraciclinele mai des sunt utilizate în maladiile infecţioase deosebit de

periculoase: pestă, tularemie, bruceloză, antrax, holeră precum şi în
richetsioze, leptospiroze, borelioze, actinomicoze.
• Indicaţii mai vaste sunt specifice penru produsul mai eficient din punct de
vedere farmacocinetic şi mult mai inofensiv – doxiciclină.
• Posedă efecte adverse specifice care impun un regim de alimentare și
comportament specific în timpul utilizării lor.
 SPECTRUL DE ACȚIUNE

• Spectru de acţiune: include Bacteriile Gr+ şi bacteriile Gr-, aerobe şi

anaerobe, intra- şi extracelulare (E. coli, Enterobacter, Klebsiella,
Salmonella, Yersinia spp. inclusiv Y. pestis, C. jejuni, H. pylori, H.
Influenzae)
• Chlamidii, Ureaplasme, Micoplasme, Leptospire, Riketsii.
• în unele cazuri sunt sensibili agenţii cauzali ai malariei.
• Tulpinile rezistente la tetraciclină pot fi sensibile la doxiciclină, minociclină
și tigeciclină, toate acestea fiind substraturi slabe pentru eflux-pompa,
dacă acesta este mecanismul de rezistență.
 MECANISMUL DE ACȚIUNE

• Tetraciclinele intră în micro-organisme

parțial prin difuzie pasivă și în parte
printr-un transport activ dependent de
energie.
• Organismele susceptibile
concentrează medicamentul
intracelular.
• Odată ajuns în celulă, tetraciclinele se
leagă reversibil de subunitatea 30S a
ribozomului bacterian, blocând
legarea aminoacil-ARNt la locul
acceptor de pe Complex ARNm-
ribozom. Acest lucru previne
adăugarea de aminoacizi la proteina T – tetracicline; M – macrolide; C - cloramfenicoli
în creștere.
 PROPRIETĂȚI FARMACOCINETICE

• Absorbția tetraciclinelor are loc în principal în intestinul subțire superior și este

inhibată de cationi multivalenți de Ca2 +, Mg2 +, Fe2 +, Al3 +; de produsele
lactate și antiacide, care conțin cationi multivalenți; și prin pH alcalin.
NB. Toate tetraciclinele nu trebuie administrate oral cu lactate, antiacide sau
sulfat feros.
• Tetraciclinele sunt excretate în principal în bilă și urină. Concentrații în bilă
depășește de zece ori cele din ser. Unele tetracicline excretate în bilă sunt
reabsorbite din nou în circuitul sistemic (este caracteristică o circulație
enterohepatică) și poate contribui la menținerea nivelurilor serice un timp mai
îndelungat.
• Doxiciclina și tigeciclina, spre deosebire de alte tetracicline, sunt eliminate prin
mecanisme non-renale și nu se acumulează semnificativ în insuficiența renală,
nefiind necesară ajustarea dozelor.
 PROPRIETĂȚI FARMACOCINETICE

• Tetraciclinele în conformitate cu durata de acțiune sunt clasificate:

 acțiune scurtă (tetraciclină, clortetraciclină și oxitetraciclină), perioada de
înjumătățire de 6-8 ore
 cu acțiune intermediară (demeclociclină) 12 ore
 acțiune îndelungată (doxiciclină și minociclină) 16-18 ore

• Tigeciclina are un timp de înjumătățire de 36 de ore.

• Absorbția aproape completă și excreția lentă a doxiciclinei și minociclinei permit

dozarea o dată pe zi pentru anumite indicații, dar, de obicei sunt administrate de
două ori pe zi.
 UTILIZAREA CLINICĂ

• Tetraciclinele rămân eficiente în majoritatea infecțiilor sexual transmisibile

provocate de clamidii.
• Acestea sunt utilizate în regimuri combinate pentru a trata ulcerul gastric și
duodenal cauzată de Helicobacter pylori.
• Tetraciclinele sunt, medicamente excelente pentru tratamentul
pneumoniilor cauzate de Micoplasme, Clamidii și a unor Spirochete.
• Tetraciclina - în combinație cu alte antibiotice – este indicată în tratamentul
piestei, tularemiei și brucelozei.
• Alte utilizări includ tratamentul acneelor, exacerbările bronșitei, pneumonia
comunitară, leptospiroza.
• Tetraciclinele erau folosite anterior pentru o varietate de infecții frecvente,
inclusiv gastroenterite bacteriene și infecții ale tractului urinar. Cu toate
acestea, multe tulpini de bacterii care cauzează aceste infecții sunt acum
rezistente.
 UTILIZAREA CLINICĂ

Unguentul oftalmic cu tetraciclină conține 10 mg de tetraciclină în 1 g de

bază de unguent;
• se prescrie de 3-5 ori pe zi în tratamentul conjunctivitei, blefaritei,
cheratitei, ulcerelor corneene, trahomului și altor boli oculare cauzate de
agenții patogeni sensibili la tetraciclină.

Unguentul dermic conține 30 mg tetraciclină în 1 g de bază de unguent;

este utilizat în tratamentul bolilor de piele (erupție asemănătoare acneelor,
stafilodermie, foliculită, ulcere trofice etc.)
 TIGECICLINA

• comparativ cu tetraciclinele mai vechi, are mai multe caracteristici unice

care justifică luarea în considerare a acesteia.
• Spectrul său de acțiune este foarte larg și multe tulpini rezistente la
tetraciclină sunt susceptibile la tigeciclină.
• Organismele susceptibile includ Stafilococii coagulazo-negativi și
Staphylococcus aureus rezistent la meticilină, rezistent la vancomicină;
Streptococi rezistenți la penicilină, inclusiv tulpini rezistente la
vancomicină; tulpini multirezistente de Acinetobacter sp; microorganisme
anaerobe, atât gram-pozitive, cât și gram negative; Rickettsiae, Chlamydia
sp și Legionella pneumophila; și micobacterii în creștere rapidă. Cu toate
acestea, P aeruginosa este rezistent.
 TIGECICLINA

• Tigeciclină, este preconizată numai pentru administrarea intravenoasă,

• Se administrează ca doză de încărcare de 100 mg, apoi 50 mg la fiecare
12 ore.
• Ca și în cazul tuturor tetraciclinelor, penetrarea țesuturilor și intracelulare
este excelentă;.
• Eliminarea este în principal biliară și nu este necesară ajustarea dozelor la
pacienții cu insuficiență renală.
• Principalul efect advers al tigeciclinei este greața, care apare la până la o
treime din pacienți. Nici greața, nici vărsăturile nu necesită de obicei
întreruperea tratamentului.
• Tigeciclina este aprobată ca medicament de rezervă pentru tratamentul
infecțiilor pielii, a infecțiilor intraabdominale și a pneumoniilor comunitare.
În inefcțiile urinare concentrațiile medicamentului sunt insuficiente.
 EFECTE ADVERSE ALE TETRACICLINELOR:

• Dereglări dispeptice (inapetenţă, greaţă, vomă, dureri în epigastru, foarte

rar diaree) sunt cauzate de acţiunea directă iritantă a tetraciclinelor asupra
mucoasei tubului digestiv).

• Iriarea mucoasei cavităţii bucale (stomatită ulceroasă sau veziculară,

formarea veziculelor pe mucoasa obrajilor, edemaţierea mucoasei,
hipertrofia stratului papilar al limbii, înunecarea la culoare a lui,
edemaţierea faringelui.
• Doxiciclina este mai puţin iritant asupra mucoasei tubului digestiv.
Utilizarea concomitentă a alimentelor micşorează apariţia acestor reacţii
dar în acelaş moment scade absorbţia tetraciclinelor.
 EFECTE ADVERSE ALE TETRACICLINELOR:

• Depozitarea tetraciclinelor în ţesutul osos (cu diminuarea creşterii

longitudinale), în dentină şi smalţul dinţilor (cu hipoplazia dinţilor şi
colorarea ireversibilă lor în cafeniu-brun, creşterea frecvenţei cariei
dentare). Aceste modificări apar la copii.

• Fotosensibilizarea şi hipersensibilizarea pielii şi organismului (edem,

erupţii cutanate, dermatită, urticarie, uneori afectarea unghiilor în cazul
influenţei razelor solare). Este contraindicată bronzarea în timpul
tratamentului cu tetracicline.
 EFECTE ADVERSE ALE TETRACICLINELOR:

• Foarte rar pot apărea reacţii anafilactice şi edem Quinke.

• Superinfecţie (colită) provocate de C. dificile sau Candide.
• Reacţii neurologice (cefalee, vertij, majorarea tensiunii intracraniene cu
iritabilitate, vomă, dereglări vizuale cu pierderea conturilor obiectelor). La
copii poate fi bombarea fontanelelor.
• Sindrom ano- sau genitorectal (proctită, vulvovaginită cu tenezme
dureroase).
• Dereglarea metabolismului proteic (creşterea azotemiei la pacienţi cu
insuficienţă renală)
• Hepato- şi nefrotoxicitate.
• CONTRAINDICAŢII:

Hipersensibilitate la tetracicline, copii până la 8 ani (se formează compuşi cu ionii

de Ca++ (chelaţi) şi se depozitează în ţesuul osos, dentină şi smaltul dinţilor, inhibă
creşterea copiilor şi afectează dinţii), sarcină, în perioada de alăptare, porfirie,
leucopenie.
Este contraindicată bronzarea în timpul utilizării tetraciclinelor.

• INTERACŢIUNI:

Scad absorbţia tetraciclinelor: alimentele utilizate concomitent, în special produsele

lactate şi cu conţinut de cationi de Mg, Al, Ca, Fe, antacidele, bicarbonatul de Na,
laxativele cu conţinut de Mg, colestipolul şi colestiramina.
Tetraciclinele intensifică efectele anticoagulantelor, miorelaxantelor periferice,
antidiabeticelor şi compuşilor sulfonilureici şi diminuiază eficacitatea
contraceptivelor orale. În asociere cu diureticele majrează nivelul ureei în sânge.
 CLORAMFENICOLI
(FENICOLI ; AMFENICOLI)

Un grup de antibiotice cu spectru larg de acțiune care este eficient

împotriva unei varietăți de infecții bacteriene sensibile și grave, dar nu
sunt utilizate frecvent din cauza riscului său ridicat de toxicitate
 PARTICULARITĂȚI DE GRUP

• Utilizarea largă sistemică a acestor antibiotice este limitată din cauza

acţiunilor toxice foarte grave (mielotoxicitate, anemie aplastică, nevrita
optică, sindromul copilului gri la nou născuţi).
• Sunt antibiotice bacteriostatice.
• Medicamentele pătrund ușor prin membranele celulare.
• Sunt larg distribuite aproape toate țesuturile și lichidele corpului, inclusiv
sistemul nervos central (lichidul cefalorahidian).
• Eliminarea are loc pe cale renală și biliară, din aceste considerente nu
este necesar de corijat doza în caz de insuficiență renală.
• Cu toate acestea cloramfenicolii se cumulează în organism.
• Cloramfenicolul inhibă enzimele microsomale hepatice care metabolizează
mai multe medicamente.
 CLASIFICAREA

• Cloramfenicol (levomicetină)
• Tiamfenicol
 MECANISMUL DE ACŢIUNE a cloramfenicolilor

Posedă acţiune bacteriostatică

• Inhibă sinteza proteică la nivelul ribosomilor 70S.
• Posedă o selectivitate înaltă de acţiune. Ribosomii 70S sunt alcătuiţi din
două subunităţi: mare „50S” şi mică „30S”. Cloramfenicolul unindu-se cu
subunitatea mare „50S” dereglează procesul de sinteză al proteinelor la
etapa de transferarea a aminoacizilor de la ARN-transportor spre ribosomi,
diminuiază reacţia enzimatică (inhibă enzima peptidiltransferaza) care
catalizează procesul de formare a lanţurilor peptidice în procesul de
sinteză a proteinelor. Modifică stabilitatea ARN bacterian.
 SPECTRU DE ACŢIUNE:

• Spectru de acţiune: foarte larg.

• Spectrul cuprinde Bacteriile Gr+ şi bacteriile Gr-, aerobe şi anaerobe
inclusiv:
• Richetsii, Spirochete, E. coli, Salmonella spp., Enterobacter spp.,
Citrobacter spp., Shigella spp., Proteus spp., Klebsiella spp., Seratia spp.,
Yersinia pestis, N. meningitidis, H. influenzae, Bacteroides fragilis,
Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, Clostridium
perfringens.
• H influenzae, Neisseria meningitidis și unele tulpini de Bacteroides sunt
foarte sensibile; pentru aceste microorganisme, cloramfenicolul poate fi
bactericid.
• Chlamidiile sunt rezistente.
 INDICAȚIILE cloramfenicolilor
Limitat în utilizare din cauza toxicității înalte.
Sunt prescrise numai atunci când alte medicamente nu pot fi utilizate sau nu
sunt efective.
Pentru uz parenteral: boli infecțioase și inflamatorii grave cauzate de
microorganisme sensibile:
• abces cerebral,
• febră tifoidă, febră paratifoidă,
• salmoneloză (în principal forme generalizate), dizenterie,
• bruceloză, tularemie, febră Q,
• infecție meningococică,
• ricketsioze (incluzând tifos, trahom, febră Rocky Mountain),
• limfogranuloze inghinale,
• infectarea purulentă a plăgilor, peritonită purulentă.
 Posologie

• Când se administrează oral, doza pentru adulți este de 500 mg de 3-4

ori/zi.
Doze unice pentru copii:
• sub 3 ani - 15 mg/kg,
• 3-8 ani - 150-200 mg;
• peste 8 ani - 200-400 mg;
frecvența de utilizare - de 3-4 ori/zi.
Cursul tratamentului este de 7-10 zile.
Doza zilnică maximă pentru adulți este de 4 g.
 INDICAȚII

• Pentru uz local: Soluție oftalmică 0,25% - 1 ml

• Oftalmologie: Atunci când se aplică în sacul conjunctival, concentrația
terapeutică a cloramfenicolului este creată în cornee, umoarea apoasă, iris,
corpul vitros;
• Medicamentul nu pătrunde în cristalin.
Rp.: Soluție oftalmică cloramfenicol 0,25% - 1 ml
D.S. De aplicat în sacul conjunctival câte 1 - 2 picături de 3 – 4 ori pe zi.
 INDICAȚII
Dermatologie: Levomecol Unguent 40 gr.
• Medicament combinat (cloramfenicol + dioxometiltetrahidropirimidina), are
efecte: antiinflamatorii (deshidratante), antimicrobiene și regenerative.
• Este activ împotriva microorganismelor gram-pozitive și gram-negative
(Stafilococi, Pseudomonas aeruginosa și Escherichia coli).
• Pătrunde cu ușurință adânc în țesuturi fără a deteriora membranele
biologice, stimulează procesele de regenerare.
• În prezența puroiului și a masei necrotice, efectul antibacterian persistă.
• Dioxometiltetrahidropirimidina, normalizând metabolismul acidului nucleic,
stimulează procesele de regenerare în plăgi, contribuie la dezvoltarea
țesuturilor de granulație.
• Este indicat în plăgi purulente în prima fază (purulentă-necrotică) (inclusiv
cele infectate cu microflora mixtă).
• Medicamentul este impregnat în plaga purulentă cu șervețele sterile de
tifon. Este posibil să impregnați cavitatea purulentă a plăgii folosind o
seringă.
 EFECTE ADVERSE a cloramfenicolilor:

• Reacţii hematologice foarte grave (dozo-dependente) apar în caz de

supradozare – anemie, leucopenie, trombocitopenie, reticulocitopene,
deobicei sun reversibile după întreruperea tratamentului.
– anemie hipoplastică (aplazia măduvei osoase roşii) este concepută ca o
reacţie idiosincrazică la persoane cu predispoziţie ereditară. Anemia
aplastică tinde să fie ireversibilă și poate fi fatală, deși poate răspunde la
transplantul de măduvă osoasă sau imunosupresorterapie.
 EFECTE ADVERSE:

• Insuficienţă cardio-vasculară gravă (sindromul copilului gri) al nou-

născuţilor – este cauzat de biotransformarea diminută a cloramfenicolului,
cauzată de insuficienţa complexului enzimatic de conjugare eficientă la
nivelul ficatului.
• În consecință, atunci când sugarilor li se administrează doze peste 50
mg/kg/zi, medicamentul se poate acumula, rezultând sindromul copilului
gri, cu vărsături, vomă, balonare abdominală, hipotermie, dereglarea
respiraţiei, culoarea tegumentelor gri, șoc și colaps vascular.
• Măsuri de urgenţă: hemosorbţie cu hemotransfuzie. Acest smptom poate fi
şi la persoane cu insuficienţă gravă hepatică.
 EFECTE ADVERSE:

• Sistemul nervos: confuzie mintală, halucinaţii, cefalee, dereglări psihice,

nevrită retrobulbară (dureri în ochi, diminuarea vederii, paralizia globilor
oculari), hipoacuzie, halucinații vizuale și auditive).
• nevrită periferică (parestezii periferice, dureri arzătoare, slăbiciune în
articulaţiile mâinelor şi piciarelor).
• Tubul digestiv: dereglări gustative, greaţă, vomă, diaree, glosită,
stomatită, discomfor şi dureri în regiunea epigastrică, candidoză orală.
• Reacţii alergice – prurit, urticarie, edem angioneurotic, edemaţiere în jurul
ochilor.
• Reacţii foarte rare – reacție endotoxică Iariş-Gherxgheimer, colită
pseudomembranoasă, candidoză vaginală secundară.
• Contraindicaţii: Hipersensibilitate, sarcină, perioadă de alăptare, nou-
născuti, afecţiunile organelor hematologice, dificitul glucozo-6-fosfat-
dehidrogenazei, dereglări grave ale funcţiilor hepatice şi renale, psoriazis,
exemă, afecţiuni fungice ale pielii.

• Interacţiuni: Nu se asociază cu penicilinele, macrolidele şi lincozamidele.

(posedă antagonism la nivel de mecanism de acţiune), scade eficacitatea
antibacteriană a antibioticelor sus numite. In asociere cu ristomicina creşte
hematotoxicitatea, cu cicloserina creşte neurotoxicitatea. Scade acţiunea
stimlatoare asupra hematopoezei a vit. B12, preparatelor de fier şi acidului
folic. Creşte acţiunea fenobarbitalului, fenitoinei, warfarinei, alfentanilului şi
antidiabeticelor orale (inhibă enzimele hepatice).