Endocrinologie

Curs MD 5
Hiperparatiroidismul primar (HPTP)
OSTEOPOROZA
 OSTEOPOROZA

Deteriorarea
microarhitecturii
Reducerea masei
osoase

Fragilitate osoasa

Cresterea riscului de fractura

WHO Assessment of Fracture Risk and its Applications to Screening for Postmenopausal Osteoporosis.

Technical Report Series 843. Geneva: WHO, 1994 .

 Caracteristicile osului osteoporotic
Resorbție și formare osoasă
Conectivitate redusă în interiorul
dezechilibrate1
rețelei trabeculare1

Structuri mai Rezistență osoasă și

degrabă tip tijă volum osos reduse
decât trabeculi (per volum tisular)1,4
tip placă2

Compoziție modificată a Porozitate corticală crescută și

matricei osoase3 grosime corticală redusă1,3
 Prevalenta osteoporozei

E. Hernlund et al. Arch Osteoporos (2013) 8:136

 Fracturile
osteoporotice
o 1 din 3 femei si 1 din 5 bărbați >
50 de ani suferă o fractură
(1)(2)
osteoporotică

o La fiecare 3 secunde undeva pe

glob se produce o fractură
(3)
osteoporotică

(1.) Melton III LJ, Chrischilles EA, Cooper C, Lane AW, Riggs BL: Perspective: How many women have osteoporosis? J Bone Miner Res 1992;7:1005-10
(2). Randell A, Sambrook PN, Nguyen TV, Lapsey H, Jones G, Kelly PJ, Eisman JA. Direct clinical and welfare costs of osteoporotic fractures in elderly
men and women. Osteoporosis Int 1995;5:427-32 (3). Reginster JY. Burlet N. Osteoporosis: A still increasing prevalence. Bone 2006;38: S4-S9
 Scheletul sanatos presupune un echilibru intre
formarea si resorbtia osoasa

Resorbtion

Formation

Resorbția durează ~30 zile in corticala și ~43 zile in trabeculara

Formarea dureaza ~90 zile in corticala si ~145 zile in trabeculara
 Modulatori ai remodelării osoase

STIMULATORI INHIBITORI
Hormoni Factori locali Hormoni Factori locali
PTH IL-1, IL-6 E2 OPG
1,25-(OH)2-vit.D TNF Androgeni Interferon
gamma
PTHrP IGF Progesteron IL-4, IL-10, IL-13
GH RANK-ligant Calcitonină TGF-beta
Prostaglandine
Clasificare
• Osteoporoza primară :
▫ tipul I, OP de postmenopauză
 Resorbție osoasă mult crescută
▫ tipul II, OP senilă
 Scăderea activității OB fără creșterea resorbției osoase
▫ OP juvenila

• Osteoporoza secundară
Osteoporoza primară
 dezechilibru în cadrul procesului de remodelare osoasă
 Deficitul de E2 în menopauza
Osteoporoza primară
 factori legaţi de înaintarea în vârstă

 lipsa atingerii vârfului de masă osoasă optim

 =peak bone mass =PBM
 cantitatea de masă osoasă câştigată în timpul maturării scheletale
până în a 2-a decadă = aprox 95% din PMB.
 Factorii determinanţi ai PMB sunt:
 factorii genetici
 factorii hormonali
 factorii legaţi de stilul de viaţă
Osteoporoza – o problema a varstincului?
Cauzele osteoporozei secundare
1. Afecţiunile endocrine
-hipogonadismul
-hiperparatiroidismul, lipsa calcitoninei
-excesul glucocorticoizilor exogeni sau endogeni
-hipersecreţia hormonilor tiroidieni
-hiperprolactinemia, prolactinomul
-diabetul zaharat
-tulburările secreţiei GH, IGF-1

2. Boli renale:
Insuficienţa renală cronică
Acidoza tubulară renală
OP indusa de GC
 Os trabecuar !!

 Efectul asupra metabolismului fosfo-calcic

 inhibarea activităţii osteoblastelor şi creşterea resorbţiei osoase
 Scaderea sintezei proteice, a GH, LH, FSH
OP indusa de GC
 greater impact on trabecular than cortical bone.

 Glucocorticoids affect mineral balance

 Renal Calcium Losses –
 Intestinal Calcium Losses –
 Direct stimulation of bone resorption, bone formation suppression
Cauzele osteoporozei secundare
3. Afecţiuni hematopoietice:
Mielom multiplu şi macroglobulinemie
Leucemie şi limfom
Talasemia minor, anemia falciformă
Afecţiuni mieloproliferative: policitemia vera
4. Boli ale ţesutului conjunctiv:
Osteogeneza imperfecta
Sindromul Ehlers-Danlos
Homocistinuria
Scorbut
Cauzele osteoporozei secundare
5. Tratamente cu anumite medicamente:
Glucocorticoizi
Heparină
Anticonvulsivante
Methotrexate, ciclosporină
Agonişi şi antagonişti de GnRH
Antiacizi cu conţinut de aluminiu
Inhibitori ai pompei protonice
Tiazolidindionele (TZD) – antagonisti ai PPARγ
Inhibitori ai recaptării serotoninei SSRI, SNRI

6. Imobilizarea (inactivitatea) în cadrul anumitor afecţiuni

Cauzele osteoporozei secundare
7. Afecţiuni nutriţionale şi gastrointestinale:
Malabsorbţie
Gastrectomie
Afecţiuni hepatobiliare
Hipopotasemie cronică
8. Alţi factori favorizanţi:
Deficitul ponderal
Fumatul, alcoolul
Depresia
Manifestări clinice
 Dureri difuze sau localizate
 Fractura osteoporotică:
 de fragilitate sau patologice
 apare în urma unor traumatisme sau eforturi minore
 zone predilecte pentru fracturile osteoporotice:
 zona distală a radiusului (fractura Colles),
 vertebre,
 colul femural.
 Factorii de risc în fracturile osteoporotice

Factori neinfluenţabili Factori care pot fi influenţaţi

Antecedente de fractură Fumatul,

Rasa caucaziană BMI<18-20 kg/m2,
Vârsta înaintată Deficit estrogenic,
Sexul feminin Dietă cu conţinut scăzut de calciu,
Demenţa Alcoolismul,
Activitate fizică redusă
Investigaţii paraclinice și de laborator
 Radiografia osoasă convenţională
 Tasarea vertebrelor cu deformarea lor
Investigaţii paraclinice și de laborator
 Tomografia computerizată cantitativă a coloanei vertebrale

 Ultrasonografia cantitativă (QUS) – călcâi , radius

 screening.
 Absorbţiometrie cu raze X de energie duală (DEXA)=
singura metodă validată în diagnosticul osteoporozei

 scorul T , Z
Investigaţii paraclinice și de laborator
 După OMS, la DEXA - DMO poate fi apreciată astfel:
-normală: scor T între +1 şi -1 DS
-osteopenie: scor T între -1 şi -2,49 DS
-osteoporoza: scor T mai mic sau egal cu -2,5 DS
-osteoporoza severă: scor T mai mic de -2,5 şi una sau mai multe
fracturi de fragilitate
Investigaţii paraclinice și de laborator
 Hemogramă
 calciu, magneziu, fosfor, proteine totale, albumină,
fosfatază alcalină, enzime hepatice, creatinină, electroliţi
 Calciu şi fosfor urinar
 Analize de laborator specifice unor afecţiuni:
 TSH
 Testosteron la bărbaţi
 Estradiol, FSH, LH la unele femei
 PTH
 Metaboliţii vitaminei D
 VSH, SPEP, UPEP
 Marcheri biochimici ai turnoverului osos:

Formare osoasă Resorbţie osoasă

Fosfataza alcalină osoasă Piridinolinele, deoxipiridinolinele serice

Osteocalcina serică Telopeptidele serice

Propeptidele carboxi- şi aminoterminale Fosfataza acidă serică tartrat rezistentă

ale procolagenului uman de tip I (PINP,
PICP) Piridinolinele, deoxipiridinolinele urinare

Telopeptidele urinare

Calciuria, hidroxiprolina urinară

Diagnosticul diferenţial
 forma idiopatică, primară de cea secundară.
 Alte afecțiuni osoase :
 osteopatii în boli digestive, renale, reumatologice, ereditare,
 rahitismul la copii , osteomalacia la adult,
 tumorile osoase primare sau metastazele osoase,
 osteomielita,
 boala Paget (osteita deformantă)
 îngroşarea oaselor (calotă, oase lungi),
 facies leonin,
 dureri osoase localizate,
 deformări ale oaselor (picioare curbate),
 sindromul McCune-Albright (displazia osoasă poliostotică).

Boala Paget
Sindromul McCune Albright
Tratament
 Estimarea riscului de fractură
 metoda de calcul FRAX disponibilă online
(http://www.shef.ac.uk/FRAX/tool.)

 Măsurile profilactice :
 activitatea fizică regulată
 renunțarea la fumat
 protectoare externe de şold
 prevenirea căderilor la persoanele peste 65 ani
 Dietă bogată în calciu, vitamina D şi proteine.
 Ca: 1500 mg/zi
 400-800 UI/zi vitamina D.
https://www.shef.ac.uk/FRAX/tool.jsp
Tratament
 Tratament antiresorbtiv
-SERM
-bifosfonaţi:alendronat, risendronat, ibandronat, zolendronat.
-tibolone –
-calcitonina.
 Tratament anabolic (stimulatori ai formării osoase)
-parathormonul (PTH)
-derivaţii de flor (nu se mai folosesc)
-steroizii anabolizanţi
 Tratamentul cu agenţi cu acţiune dublă
-ranelatul de stronţiu
 Tratamente noi, cu mecanisme noi de acţiune
SERMs (modulatori selectivi ai receptorilor
estrogenici)
 Raloxifenul (Evista) / Lasofoxifene
 scade turnoverul osos şi previne pierderea de masă osoasă
 scade incidenţa fracturilor vertebrale
 scade nivelul colesterolului şi LDL colesterolului
 reduce riscul de apariţie de noi tumori maligne mamare,
 nu produce hiperplazie sau sângerări endometriale.
 risc de accidente trombembolice

 RA - valuri de căldură

 doze de 60 mg/zi per os

Tratamentul cu bifosfonaţi
 Alendronatul (Fosamax)
 doza -70 mg pe săptămână dimineaţa
 Se recomanda tratam. max 5 ani (individualizare!!)
 Reacţii adverse:
-digestive (esofagită, ulcer esofagian, disfagie, dureri abdominale)
-osteonecroza de os maxilar/mandibular
 Contraindicaţii:
-anomalii esofagiene (care întârzie tranzitul esofagian)
-hipersensibilitate la alendronat
-ulcer gastric
-hipocalcemie necorectată
-insuficienţă renală
Tratamentul cu bifosfonaţi
 Risendronatul (Actonel, Risendros etc.)
 35 mg/săptămână

 Ibandronatul (Bonviva)
 150 mg /lună PO
 3 mg IV la 3 luni.

 Zolendronatul (Aclastra)
 IV în doză de 5 mg pe an.
atypical (subtrochanteric or
femoral shaft) femur fractures
 Osteonecroza mandibulara = ONJ
Definition
1. Presence of exposed bone in the maxillofacial region which does not heal
within 8 weeks after identification by a health care provider;
2. Exposure to an antiresorptive or antiangiogenic agents (Medication-related
osteonecrosis of the jaw – MRONJ)
3. No history of radiation therapy to the craniofacial region or obvious metastatic
disease towards the jaw

BPs se asociază cu MRONJ atât la pacienții oncologici (frecvență 1–7%) & la

cei OP (frecvență 0.02%).

A Khan et al , Osteoporos Int (2016) 27:853 – 859

 Medication-
related
osteonecrosis of
the jaw
MRONJ

A Khan et al , Osteoporos Int (2016) 27:853 – 859

 Factori
de
risc

A Khan et al , Osteoporos Int (2016) 27:853 – 859

Th. Lombard et al , stem cell International (2016) 47: 53 – 9
 MRONJ – preventie

▪ Igiena orala

▪ Tratamentul infectiilor locale

▪ Rtg dentare inainte de initierea BP – amanarea inceperii tratam

daca e nevoie de extractii/implant

▪ La acest moment NU exista suficiente dovezi ca intreruperea

tratam cu BP, la cei ce necesita proceduri dentare, reduce riscul
sau progresia ONJ
▪ Se recomanda totusi celor din grupa de risc crescut! (2 luni inainte + pana la
vindecarea plagii)
▪ Tratam cu BP se poate schimba cu teriparatidum – accelereaza procesul de
vindecare
 ONJ – tratament

▪ Tratam cu teriparatid – perioada scurtă de timp

▪ Chirugical in stadiile avansate
▪ BMPs- subgrup a TGF –ß:
▪ BMP-2, BMP-7 – aprobate FDA
▪ inserate în cavit. osoasă după curățarea cavității
▪ Concetrate plachetare – folosite ca agenți topici
▪ Conțin PDGF, TGF-ß, VEDF, EGF
▪ Transplant autolog
▪ PDGF-BB – determină creșterea angiogenezei + formarea osoasă
(modele murine)
▪ Low level laser therapy, Hyperbaric oxigen
▪ Medical ozone therapy
▪ Terapia cu celule stem mezenchimale –
▪ prop imunomodulatoare/ form osoasă
Ghid de management al pacienților cu ≥5 ani de tratam. cu
BP
Tratament
 Calcitonina
 parenteral /spray nazal - doze de 200 UI la 1-2 zile.

 Tratamentul anabolic (cu parathormon)

 administrat intermitent şi în doze mari
 Teriparatida - aminoacizii 1-34 ai PTH
 efect puternic anabolic asupra osului
 folosit în formele avansate ale osteoporozei
 se poate folosi molecula întreagă de PTH - 1-84
 se administrează zilnic sub formă de injecţie subcutanată
 durata tratamentului la 18 luni – max 24 luni
Fereastra anabolica

Canalis E et al, The New Engand Journal of Medicine, 2007.

Tratament
 Ranelat de stronţiu
 reducerea moderată a resorbţiei osoase şi menţinerea sau
creşterea moderată a formării osoase
 2 g pe zi.
 Tratamentul cu agenţi noi antiosteoporotici
 Denosumab - anticorp monoclonal uman ptr RANKL.
 Adm s.c 60 mg/6 luni
 Necesită corectarea hipocalcemiei
 Adm. în caz de intoleranță sau răspuns
inadecvat la terapia cu bifosfonați
Tratament
 Tratamentul cu agenţi noi antiosteoporotici
 Antagoniștii receptorului de calciu,
 Antagoniștii integrinelor α, β,
 Inhibitorii catepsinei K,
 Inhibitorii sclerostinei promovează formarea osoasă
 Romosozumab

 Urmarirea eficacitatii tratam

 Markeri de resorbție
 DEXA la 1-2 ani
Hipoparatiroidismul
Etiologia hipoparatiroidismului (hPT)
 Iatrogen – postchirurgical;
 Postiradiere;
 Familial
 sindromul Di George,
 afecţiuni mitocondriale;

 transmitere autozomal dominantă, recesivă sau legată de X

 mutații activatoare în gena receptorului sensibil la Ca

 mutații în gena PTH

Etiologia hipoparatiroidismului (hPT)
 Autoimun /Idiopatic;
 Izolat
 sindromul autoimun pluriglandular tip I
 candidoză, distrofie ectodermală
 afecţiuni autoimune endocrine:
 insuficienţa cortico-suprarenaliană primară, tiroidită cronică.

 Infiltrativ, prin depunerea unor metale: Fe, Cu, Al;

 Septicemii cu germeni Gramm -, SIDA, şoc toxico-septic;
 Funcţional
 hipomagneziemie
 inducerea rezistenţei periferice la acţiunea PTH,
 inhibarea eliberării PTH
Manifestări clinice
 Tetanie acută
 parestezii şi fasciculaţii periorale şi ale extremităţiilor
 anxietate, neliniște,
 contracturile şi spasmele musculare - dureroase.
 spasmul carpo-pedal clasic
 spasm laringian, glotic, bronhospasm sau alte spasme viscerale
 contractura musculaturii peribucale.
 opistotonus
 trismusul
 convulsii focale sau generalizate.
Manifestări clinice latente
 În formele latente pot fi pozitive:
 semnul Chvostek –
 Semnul Trousseau –
 Proba de hiperventilație -
Chvostek’s sign:

• Grade I=twitching of lip at angle of

mouth (8% of normals)

• Grade II=Grade I with twitching of

ala nasi

• Grade III=Grade II with twitching of

lateral angle of eye

• Grade IV=twitching of all facial

muscles
Manifestări clinice
 Scăderea cronică a calcemiei -
 retard mental la copii
 demenţă şi afectare extrapiramidală - adulţi
 Calcificările ganglionilor bazali apar la cei hPT cronic, netratat.
 edem papilar şi HIC benignă

 Simptome nespecifice:
 astenie, fatigabilitate,
 depresie,
 anxietate,
 iritabilitate
 confuzie, halucinaţii şi psihoze.
Clinic
 Manifestările ectodermale:
 piele uscată,
 alopecie areată,
 unghii friabile, mate, cu linii transversale;
 dinţi hipoplazici, defecte ale smalţului dentar;
 moniliază rebelă la tratament;.

Clinic
 Manifestări oculare
 calcifierea subcapsulară a cristalinului şi apariţia cataractei.
 Manifestări cardiace:
 disfuncţie miocardică reversibilă;
 insuficienţă cardiacă congestivă în unele situaţii.
Explorări de laborator
 Calciu total și calciului ionic sunt ↓
 4.0 - 5.2 mg% (1.0 -1.3 mmol/L).
Calciu seric corectat = calcium seric + (40 – albumina g/l) x 0,08 mg/dl

 magneziemia și fosfatemia!!
 hiperfosfatemia cu hipocalcemie = hPT sau PhPT.
 PTH↓ = hPT; PTH↑ =PhPT.
 25OH vitamina D sau 1,25(OH)2 vitamina D.
 calciuria şi fosfaturia sunt scăzute;
 EMG în tetania acută
 actvitate repetitivă sub formă de dublete, triplete
 EKG
Diagnosticul diferenţial
 Rezistenţă la acţiunea PTH:
 Pseudohipoparatiroidismul (PhPT)
 Insuficienţa renală.
 Medicamente care blochează resorbţia osteoclastică:
Plicamicina, bifosfonaţii, Calcitonina, florul în doze mari.
 Incapacitatea de producţie normală a calcitriolului:
 vitamina D insuficientă;
 Sindroame de malabsorbţie, boală celiacă, fibroză chistică;
 Tratament cu anticonvulsionante, izoniazidă, rifampicină etc;
 Insuficienţă hepatică (lipsa 25 hidroxilării);
 Rahitismul vitamin-D dependent tipul I (1 alfa hidroxilaza)
Drugs that induce the
inactivation of vitamin D:
•phenytoin, Severe parenchymal or
•phenobarbital, obstructive hepatic disease
•carbamazepine,
•isoniazid, rifampin

Hereditary vitamin D-
dependent rickets, type 1

Hereditary vitamin D-dependent

rickets, type 2
Diagnosticul diferenţial
 Rezistenţă la acţiunea calcitriolului:
 Rahitismul vitamino-D dependent, tipul II – mutaţii
inactivatoare ale receptorului vitaminei D (VDR).
 Complexarea acută a Ca sau depozitarea lui:
 Hiperfosfatemia acută;
 Pancreatita acută;
 Complexarea cu citrat (transfuzii de sânge), EDTA, lactat;
 sindromul „hungry bones” sau metastaze osoase
osteoblastice.
 Tetania cronică constituțională
Pseudohipoparatiroidismul
 hipocalcemie şi hiperfosfatemie + PTH ↑
 tipul I a, b, c.
 Ia şi Ib mutaţii inactivatoare a subunit αG
 Tipul Ia - osteodistrofia ereditare Albright (AHO)
 Facies rotund;
 Scurtarea MC, MT IV, V;
 Hipostatură;
 Retard mental;
 Obezitate;
 Calcificări subcutanate;

 Rezistenţă şi la alţi hormoni:

 LH, FSH, GnRH, TSH.
Pseudohipoparatiroidismul

 Tipul Ib
 modificări biochimice (hipocalcemie şi hiperfosfatemie)
 fără AHO, sugerând o rezistenţă localizată la nivel renal.

 pacienţi cu AHO fără modificări biochimice

fosfocalcice = pseudo-pseudohipoparatioroidism.
Tratament
 criza de tetanie acută
 administrarea lentă IV : gluconat de calciu 1-2 fiole de 10%
 soluții perfuzabile de glucoză 5% (500 ml) în care se introduc 1-
2 fiole de Ca;
 0,5-1,5 mg Ca elementar/kgcorp/oră.
 Diazepam 10 mg IM.
 preparate de Mg - PO (Magnerot, Magne B6, Trimag) sau IV
(sulfat de magneziu 10% 1-2 fiole IV lent)
 tratamentul de lungă durată în tetania latentă
 1-2 g calciu/zi
 preparate de vitamina D: D2 sau D3- 25 000-100 000 UI/zi
Tratament
 tratamentul de lungă durată în tetania latentă
 calcitriolul (Rocaltrol 0.5-1 micrograme/zi)
 alfacalcidol (Alpha D3 0,5-2 microg/zi),
 dihidrotahisterol (A.T. 10, Tachystin 0.25-2 mcg/zi).
 monitorizare periodică a calcemiei, calciuriei
 diuretic tiazidic - hidroclorotiazida 25-100 mg/zi.

 Necesarul de vitamină D poate varia

 sarcina
 administrarea unor medicamente
Chronic treatment
 Substituiton:

 rhPTH (1-84), Natpara®- bioengineered recombinant human PTH

 restricted to those patients who are difficult to manage on conventional
therapy

 PTH (1-34)

 no orally PTH analogue is available - active small-molecule PTHR1

agonist
Emerging treatment of hypoparathyroidism…

Clinical trial: 124 participants with hypoparathyroidism

Natpar (=rhPTH 1-84) vs Placebo + Calcium and Vitamin D
>50% dose reduction of Ca and Vitamin D in 54.8% of patients treated
with Natpar vs 2.5% of patients receiving Placebo

In progress – 26-week clinical trial further study:

– safety & efficacy,
– dosing schedule,
– effects on symptoms and QoL.

Administration: 1x/day, s.c. injection (powder + solvent), 25/50/75/100 ug

Indication: "Natpar is indicated as adjunctive treatment of adult patients with

chronic hypoparathyroidism who cannot be adequately controlled with standard
therapy alone". (EMA)
RhPTH 1-84

(U.S. Food and Drug Administration – Natpara for injection, 2015. URL:
http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2015/125511s000lbl.pdf)