UNIVERSIDAD NACIONAL AUTONOMA DE MXICO

FACULTAD DE ESTUDIOS SUPERIORES CUAUTITLAN CAMPO 1 DEPARTAMENTO DE INGFENIERIA Y TECNOLOGA SECCION DE TECNOLOGA FARMACEUTICA LABORATORIO DE DISEO Y ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS

CALIDAD POR DISEO

El diseo por calidad fue implementado por J. M. Juran ya que las empresas han advertido que han estado soportando costes excesivos debido a los desechos crnicos relacionados con la calidad. En los Estados Unidos de Norteamrica, casi un tercio de lo que hacemos consiste en volver a ver a hacer el trabajo hecho previamente. Ello se sabe que hay que corregir errores, volver a redactar documentos, desechar o reprocesar artculos fabricados, responder a las reclamaciones de los clientes y asi sucesivamente.

En las fabricas, muchos diseadores de productos desarrollaron nuevos productos, y luego pasaron las especificaciones correspondientes al departamento de fabricacin. Esto se conoca como lanzar los diseos por encima de la pared, ya que no haba habido ninguna participacin de los directivos fabricacin.

En las oficinas, los procesos electrnicos de datos abrieron oportunidades para procesar la informacin ms rpidamente y con menos errores, sin embargo muchas empresas se pusieron a convertir sus sistemas manuales en sistemas electrnicos sin haberse desprendido primero de las deficiencias de los sistemas manuales. En consecuencia, su lo manual se convirti en un lo automatizado.

Una buena planificacin de la calidad requiere una comunicacin exacta entre clientes y proveedores, Parte de la informacin esencia] puede transmitirse por medio de palabras. Sin embargo, una sociedad industrial exige cada vez una mayor exactitud en la comunicacin de la informacin relacionada con la calidad. Esta mayor exactitud se consigue cuando lo decimos con nmeros".

Una terminologa ambigua no puede proporcionar una comunicacin exacta. Es necesario "decirlo con nmeros". Para decirIo con nmeros hemos de crear un sistema de medidas, Este sistema Consiste en:

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Una unidad de medida cantidad determinada de cierta caracterstica de la calidad- que permita la evaluacin cuantitativa de dicha caracterstica. Unos ejemplos conocidos Son: las horas que se tarda en atender un Servicio; los kilovatios de energa elctrica consumidos.

Un sensor mtodo o instrumento- que puede realizar la evaluacin y expresar los resultados cuantitativamente, es decir, en funcin de la unidad de medida. Algunos ejemplos conocidos son: un reloj para indicar la hora; un termmetro para medir la temperatura. Hay dos clases de calidad, por tanto hay dos clases de unidades de medida. Una es para las deficiencias de los productos, y la otra, para las caractersticas de los mismos. En la mayora de las deficiencias, la unidad de medida se expresa por medio de una frmula general Sencilla;
       

En esta frmula, el numerador (frecuencia de las deficiencias) adopta la forma de nmero de defectos, nmero de errores, horas de reproceso, coste en dinero de la mala calidad y nmero de fallos posventa. El denominador (oportunidades para que sucedan} adopta la forma de nmero de unidades producidas, horas totales trabajadas, ingresos de ventas y nmero de unidades en funcionamiento.

Las unidades de medida correspondientes adoptan la forma de porcentaje de unidades defectuosas, porcentaje de errores, porcentaje de reprocesos, coste de la mala calidad por unidad monetaria de ventas y tasa de fallos posventa por unidades en funcionamiento,

Los ejemplos anteriores representan la aplicacin de la frmula general en su forma ms sencilla. En realidad, esta frmula ha estado en vigor durante mucho tiempo y Se utiliza ampliamente en todas las funciones. Las medidas de la calidad se utilizan mucho como referencia para emitir juicios y tomar decisiones. Comprensiblemente, aquellos que son juzgados estudiarn la unidad de medida para ver Si Se trata de una referencia justa para emitir juicios. Si no es as, propondrn algunos cambios. Un ejemplo muy extendido es la exigencia de que la unidad de medida tenga en cuenta la gravedad de la deficiencia. Ello conduce a sistemas basados en la definicin de los niveles de gravedad. asignando un peso a cada nivel, y que terminan en unidades de medida

Hay muchas situaciones en las que es conveniente resumir el efecto de todas las deficiencias con una nica unidad de medida. Una forma de hacerlo consiste en convertir en dinero el efecto de todas las

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deficiencias. El resultado final de esta conversin recibe varios nombres: coste de la calidad, costes de calidad, coste de la mala calidad. Los dos primeros trminos son bastante confusos ya que comprenden dos cosas muy diferentes: l. Las inversiones para que los productos sean vendibles. 2. Las prdidas debidas a las deficiencias.

En cuanto las unidades de medida para las Caractersticas de la calidad de los bienes de consumo, se hace un uso muy amplio de unidades tecnolgicas duras . Algunas de stas son bien conocidas por el pblico: tiempo en minutos, temperatura en grados, corriente elctrica en amperios. Otras muchas slo son conocidas por los especialistas.

Tambin hay aspectos "blandos". Los tecnlogos de alimentos necesitan unidades para medir el sabor, lo tierna que est una carne y otras propiedades ms de los alimentos. Los electrodomsticos deben tener un aspecto agradable. El empaquetado ha de resultar atractivo. Los amantes de los perros pagan cantidades sustanciales de dinero basndose en sus opiniones, en ausencia de unidades de medida, Para crear unidades de medida para estas caractersticas hay que dedicar mucho esfuerzo e ingenio.

La evaluacin de la calidad de un servicio comprende algunas unidades duras" de medida. Un ejemplo muy extendido es el de la rapidez, que se mide en das, horas, etc. Los contaminantes ambientales [ruido, radiacin) generados por las empresas de servicios tambin se miden con unidades tecnolgicas.

Los

dos

principales

aspectos

de

la

calidad

Todos los esfuerzos para la fabricacin de mercancas que son los primeros para los fines previstos, se perder si hay algn error u omisin en su diseo original, que los hace fundamentalmente adecuados o inadecuada, por lo que es indispensable la teora de la calidad, no solo para distinguir entre dos aspectos, sino tambin los aspectos relacionados entre s de la calidad: La calidad del diseo. Calidad de la fabricacin

(Nota: es decir, que el investigado a veces puede ser declarado como la calidad de conformacin. Calidad en la fabricacin o incluso la calidad en la fabricacin se prefiere, porque se evita la posible implicacin de que la calidad consiste en la mera conformidad de brujas un pliego de condiciones.)

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Antes que un producto de cualquier tipo se pueden fabricar para estar en forma, se debe disear (es decir investigados y desarrollados) para asegurarse de que lograr a proposito deseado. Si no se hizo nada durante proceso de fabricacin satisfactoria, puede corregir cualquier error fundamental e inherente, el corolario obvio es que incluso el diseo de ms perfecta calidad puede ser arruinado por fallas en el proceso de fabricacin, es decir, por falta de garanta de calidad o en la fabricacin.

Hay otro aspecto de la calidad del diseo que a veces se ha olvidado. Un producto perfectamente diseado ser de poco o ningn valor si no es tecnolgicamente posible, o econmicamente viable, para producir el producto a gran escala, la fabricacin a gran escala es generalmente una propuesta muy diferente a la de despegue o prendido-apagado de la R y D, o la produccin a escala piloto.

Hace algunos aos, una compaa diseo y desarrollo un producto inyectable para uso en situaciones crticas de vida o muerte. Era un sistema de dos componentes - dos lquidos que necesita para ser mezclado, excepto en el plazo ms corto o por lo tanto, necesarios inmediatamente antes de la inyeccin. El producto, tal como fue diseado, fue una jeringa de dos compartimentos precargada. Los dos lquidos separados por una membrana, que estaba destinado a ser roto justo antes de administracion (rotura de las membranas). Sin embargo, un factor de complicacin fue que era imposible esterilizar el producto en fase terminal, las partes(AII conrponents jeringa, lquidos activos) tuvieron que ser separadas, pre-esterilizadas y luego montadas de forma aseptica. Era muy posible de hacer esto en una escala laboratorio, pero el producto era tan complejo que el montaje asptico (con la garanta de esterilidad) en cualquier escala o tasa comercialmente viable, y con los recursos entonces disponibles, era simplemente imposible. El proyecto fue abandonado.

Los dos aspectos de la calidad (calidad de diseo y calidad de fabricacin) por lo tanto suponen las dos cuestiones siguientes: Es el diseo para estar en forma? El diseo permite que la aptitud para ser reproducido en la fabricacin a gran escala?

Gran parte (algunos podran argumentar prcticamente la totalidad) de la "calidad de fabricacin" en el campo de la salud, por los requisitos de las GMP. Es necesario pues tener en cuenta las relaciones e interacciones entre el aseguramiento de la calidad, buenas prcticas de fabricacin y control de calidad.

Pero antes ser necesario considerar el factor de reglamentacin, como los organismos reguladores tienen mucho que decir acerca de conceptos de calidad y afines.

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Aspectos de la calidad R y D 'Diseo', en el sentido industrial ms general, puede ser tomado en el sentido de lo que normalmente es investigacin y desarrollo (R & D), y aqu hay dos elementos principales, a saber:

1. La investigacin y el desarrollo de la sustancia medicamentosa activa. 2. El desarrollo de la formulacin de dicha sustancia en una forma farmacutica adecuada para su presentacin a un paciente.

Tal vez podra considerarse que estos dos elementos, respectivamente, representan qumicas de R y D y farmacutica R y D. Podra ser mejor, sin embargo, para evitar esa lnea de pensamiento y compartimentados a considerar el ejercicio general como un trabajo de equipo multidisciplinario, con el nfasis en el equipo. Adems, en el mejor inters de garanta de calidad, no debera haber una discontinuidad entre la R y D, por un lado y la fabricacin de rutina y control de calidad por el otro. Las preguntas sobre: Fabricacin a granel (productos qumicos y formas de dosificacin). Fuentes Especificaciones y mtodos de ensayo para los materiales. Controles durante el proceso. Test de producto-mtodos, especificaciones. Los estudios de estabilidad. Fabricacin peligros y las precauciones. Paquete, acabado, formato y los materiales.

El objetivo principal del farmacutico R y D es de encontrar (inventar o descubrir) los compuestos activos que, o bien presentar una totalmente pleno potencial terapeutico nuevo para el tratamiento de antes no podan tratarse, o mal tratado, las enfermedades, o que se cree que tienen algn tipo de beneficio o ventaja en comparacin con sustancias ya disponibles para tratar una enfermedad existente o condicin.

El nuevo principio activo pueden obtenerse de fuentes naturales. Puede ser una modificacin de sntesis molecular de un compuesto natural, o puede ser una modificacin qumica de una sustancia sinttica ya se sabe que tienen un valor teraputico. Podra ser el resultado de una teoria! examen de la estructura molecular / relaciones de las actividades teraputicas, o podra haber sido un producto de la biotecnologa e ingeniera gentica. Podra ser una oportunidad de observacin de la materia (la penicilina es un caso clsico) o podra ser el descubrimiento de efectos insospechados hasta entonces ventajosa en una sustancia bajo investigacin por una finalidad teraputica totalmente diferente.

Sea cual sea su origen, un nuevo compuesto debe pasar a travs de la deteccin de diversas etapas farmacolgica, toxicolgica y clnica, y aqu hay una alta tasa de desercin. Hasta 10 000 nuevos compuestos se sintetizan por cada nuevo medicamento que llega al mercado. Es, sin embargo, durante

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esta fase muy costoso que el acondicionamiento fsico bsico, la calidad del diseo, del nuevo producto est determinada, y no slo la aptitud del compuesto activo para lograr sus fines propios, sino tambin la preservacin de que la aptitud y por la forma de dosificacin que se administran al paciente. No se aprovecha nada si un valor potencial o agente teraputico nuevo tiene su actividad negada, disminuida o comprometida por interferencia de excipientes, o a causa de una formulacin inadecuada. Aqu entramos en reas como el diseo de frmacos, la formulacin y biofarmacia que estn fuera del alcance de este libro. Debe recordarse, sin embargo, que todos estos aspectos tienen fundamentalmente en la calidad del producto para su proposito previsto. Aqu se encuentran otras industrias, los efectos intrnsecamente indeseados de compuestos medicinales, y de riesgo / beneficio del anlisis.

En la fabricacin de casi todos los otros tipos de productos, fallas en la calidad del diseo podra ser atribuible a deficiencias en los diseadores, o en las instalaciones (incluido el tiempo) a su disposicin, a las presiones que les incumben; o compromisos conscientemente aceptada en a fin de entregar un producto de "abajo a un precio", en lugar de "hasta un nivel de calidad. Todos estos factores podran (nota "podra", no necesariamente "hacer") afectan la calidad del diseo de un medicamento. Hay, adems, el problema posiblemente nico de los efectos secundarios inherentes. Se ha dicho que todas las sustancias de drogas que han 'efectos' tambin tienen "efectos secundarios", de grados variables de severidad. uno de los objetivos de todos los datos farmacolgicos, toxicolgicos y clnicos de deteccin no es slo para determinar la actividad y eficacia, sino tambin para establecer la naturaleza y el alcance de cualquier efecto secundario. Es sobre la base de la informacin que una decisin puede ser tomada (por el productor / comercializador y la autoridad de reglamentacin) en ya sean los beneficios esperados superan los riesgos, y as justificar la comercializacin del producto, a la administracin a los pacientes.

Todos estos son aspectos que exigen la atencin ms escrupulosa por el fabricante, y que se examinan en detalle las autoridades reguladoras para las autorizaciones de comercializacin.

Gua ICH Q8
La Gua ICH Q8 describe cmo se debe enfocar el desarrollo farmacutico para conseguir la calidad por el diseo (Quality by Design QbD) que sustituye a la calidad por la inspeccin . Es decir, el producto es de la calidad deseada porque as se ha diseado, no porque al ser analizado cumpla las especificaciones. Esto implica conocer a travs de estudios experimentales los parmetros, tanto de los materiales de entrada como de proceso que son crticos para la calidad del producto, as como los mecanismos que gobiernan el proceso.

El objetivo de desarrollo farmacutico es disear un producto de calidad y su fabricacin proceso para entregar constantemente el rendimiento previsto del producto. La informacin y los conocimientos

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adquiridos en los estudios de desarrollo farmacutico y experiencia en la fabricacin proporcionar el conocimiento cientfico para apoyar la creacin del espacio de diseo, especificaciones, y controles de fabricacin.

Es importante reconocer que la calidad no se puede probar en los productos, es decir, la calidad debe construirse en una caracterstica del diseo. Los cambios en la formulacin y los procesos de produccin en el desarrollo y la gestin del ciclo de vida debe ser visto como una oportunidad para ganar conocimientos adicionales y el establecimiento de un mayor apoyo del espacio de diseo. Del mismo modo, la inclusin de conocimiento pertinente adquirida a partir de experimentos que den resultados inesperados tambin puede ser til.

El diseo es el espacio propuesto por el solicitante y est sujeta a evaluacin y aprobacin regulatoria. Trabajo en el espacio de diseo no se considera como un cambio. Movimiento del diseo el espacio es considerado como un cambio y normalmente iniciar un cambio posterior a la aprobacin del proceso.

Al conjunto multidimensional de parmetros y rangos de los mismos que conducen al producto calidad deseada se le denomina espacio de diseo (design space). Una vez definido para producto/proceso y aprobado por la autoridad reguladora, cualquier cambio dentro del espacio diseo no requiere variacin. Estos conceptos abren el camino para las Tecnologas Analticas Proceso (Process Analytical Technology PAT) y la liberacin del producto en lnea.

de un de de

El cambio ms profundo se basa en que un producto y su proceso de fabricacin desarrollados segn la ICH Q8 se resumen en un espacio de diseo que contempla todo lo necesario para poder reproducir el proceso de forma que de lugar a un producto de la calidad deseada de manera consistente y reproducible. Esto implica que la transferencia entre desarrollo y produccin desaparece como la tenemos entendida. El diseo experimental en desarrollo debe incluir el escalado y las que sern las condiciones de fabricacin del producto a escala industrial.

Como mnimo, todos los aspectos de las sustancias medicamentosas, excipientes, sistemas de cierre de contenedores, y procesos de fabricacin que son crticas para la calidad del producto debe ser determinado y controlado. La formulacin de los atributos crticos de los parmetros del proceso y se identifican generalmente mediante una evaluacin de la medida en que su variacin puede tener un impacto sobre la calidad del producto.

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Un resumen debe ser siempre describiendo el desarrollo de la formulacin, incluidas identificacin de aquellos atributos que son crticos para la calidad del medicamento, teniendo en examen previsto de uso y va de administracin. La informacin de formal experimentales diseos pueden ser tiles para identificar o interactuar variables crticas que podran ser importantes para garantizar la calidad del producto medicinal.

El resumen debe destacar la evolucin del diseo de formulacin desde el concepto inicial hasta el diseo final. Este resumen tambin debe tener en cuenta la eleccin del medicamento componentes (por ejemplo, las propiedades de la sustancia medicamentosa, excipientes, envase sistema de cierre, cualquier pertinentes dosificador), el proceso de fabricacin, y, si procede, los conocimientos adquiridos en el desarrollo de productos de medicamentos similares .

Informacin comparativa en estudios in vitro (por ejemplo, la disolucin) o comparativa en los estudios in vivo (Por ejemplo, bioequivalencia) que vincula las formulaciones clnicas para la formulacin comercial propuesta debe resumirse, y una referencia cruzada a los estudios (con el estudio nmeros) debe ser proporcionado. Cuando se han hecho intentos de establecer una correlacin in vitro / in vivo, los resultados de esos estudios y una referencia a los estudios (con nmeros de estudio) deber indicarse en la Seccin de Desarrollo Farmacutico. Una correlacin de xito puede ayudar en la seleccin de criterios de admisin adecuados disolucin y potencialmente puede reducir la necesidad de nuevos estudios de bioequivalencia como consecuencia de variaciones en el producto o su fabricacin proceso.

Calidad por diseo: Caracterizacin de la administracin de frmacos auto-nano-emulsin sistemas (SNEDDs) utilizando la tecnologa del resonador ultrasnico.
Una novedosa aplicacin de las mediciones por ultrasonido se detalla la caracterizacin de nanoemulsin de formulaciones como parte de la Calidad y Diseo (QbD). Tecnologa de resonador ultrasonidos (URT) se utiliz para medir la velocidad del sonido y la absorcin de la auto-nanoemulsin sistemas de suministro de medicamentos (SNEDDs) que consiste en diferentes proporciones de aceite: surfactante: la co-surfactante. Un concepto QbD se utiliz para crear diferentes SNEDDs formulaciones que utilizan el aceite de naranja dulce, Emulphor-620 (surfactante), y Capmul (cosurfactante), para disolver la Ciclosporina A en el aceite. La mezcla se emulsiona en agua y las mediciones por ultrasonido se realizaron en un sistema resonador ultrasnico isotrmicamente por un perodo de alrededor de 15-20 min. La compresibilidad de los componentes individuales en las gotas, la hidratacin de las gotas y la influencia de la composicin de

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las gotas fueron estudiadas por la estabilidad sistemtica mediciones ultrasnicas a una sola frecuencia del resonador. El compresibilidades adiabaticas para el aceite y acuosa y los componentes de la interface fue de 68, 44,6, y 53 [10-11 Pa-1], respectivamente, calculados mediante la ecuacin de Urick. Tambin la absorcin de ultrasonidos tamao de gota de correlacin de nano-emulsiones linealmente con R2 de 0,84 indica que esto puede ser utilizado como una tcnica adicional para medir el tamao de la gota de nano-emulsiones. La correlacin de datos ultrasnicos con componentes de la formulacin indic que la velocidad ultrasnica una correlacin negativa con la cantidad de aceite cada vez mayor en la formulacin, as como ndices de surfactante a cosurfactane donde las gotas de dimetro como correlacin positiva, con estos los factores de formulacin. Se puede vislumbrar a partir de los resultados que la compresibilidad de los incrementos de los medios de comunicacin con la adicin del componente graso y lo que reduce la velocidad del sonido. As URT permitido el anlisis directo y prctico de las propiedades fsicas, as como efectos de la formulacin factores de nano-emulsiones que es una indicacin importante de la estabilidad de estos nano-emulsiones. El componente del aceite en las gotitas y la hidratacin de la gotitas en torno a su superficie y las propiedades de las redes mixtas fase de surfactante y co-surfactante se puede caracterizar y cuantificado mediante la medicin de la velocidad ultrasnica. El tamao de la gota. Podra proporcionar una alternativa para la determinacin de la fsica propiedades de nano-emulsiones y de una estimacin de la dimetro de la nano-gotas. El tamao de las gotas una indicacin importante de la estabilidad de este tipo de sistemas. Como factores de la formulacin de determinar el tamao de la gota y la calidad final de estas nano-emulsiones que podran medirse con mayor correlacin utilizando mediciones de ultrasonidos As, la tcnica de ultrasonido proporciona una herramienta prometedora para disear productos con calidad.

REFERENCIAS
John Sharp. (2000) Quality in the Manufacture of Medicines and other Healthcare Products. Pharmaceutical Press. London. J. M. Juran. (1996). Juran y la calidad por diseo. Edicin Daz de Santos. Espaa. N. Garca Bueno, E. Giribets Parra, S. Gonzlez Gracia, M. de Pablo Sedano, L. Saumench Perramon, L. Soler Ranzani, A. Tbar Prez y C. Viola Demestre.Transferencia tecnolgica: presente y futuro.

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ICH Q8 Pharmaceutical Development . Step 5, November(2005). R.B. Shah a, A.S. Zidan a, T. Funck b, M.A. Tawakkul a, A. Nguyenphoa, M.A. Khan. Quality by design: Characterization of self-nano-emulsified drug delivery systems (SNEDDs) using ultrasonic resonator technology. International Journal of Pharmaceutics 341 (2007) 189 194.

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