GASTROENTEROLOGIE

2022
Coordonator științific:
Prof. Dr. Lucian Negreanu

Viața Medicală, Editura MEDICHUB MEDIA, București, 2022

 Linex Complex
Echilibrul sistemului digestiv,
esențial pentru un organism sănătos!
Infecțiile virale sau bacteriene, tratamentul cu
antibiotice, stresul sau o nutriție necorespunzătoare,
pot cauza dezechilibrul microbiotei intestinale.

capsule

FĂRĂ GLUTEN, FĂRĂ LACTOZĂ

ADULȚI ȘI COPII CU VÂRSTA DE PESTE 6 ANI:

1-2 CAPSULE PE ZI

PROFIL DE SIGURANȚĂ CRESCUT

Acest material este destinat profesioniștilor din domeniul sănătății.

LINEX® COMPLEX este un supliment alimentar și nu trebuie să înlocuiască o dietă variată și echilibrată și un stil de viață sănătos.
Vă rugăm să citiți cu atenție prospectele și informațiile de pe ambalaj.
MAG-LIN-07/20-04
GASTROENTEROLOGIE 2022
Coordonator științific:
Prof. Dr. Lucian Negreanu
Coordonator editorial:
Dan-Dumitru Mihalache

Viața Medicală, Editura MEDICHUB MEDIA, București, 2022

Andreea Benguș, Mihaela Birligea, Elena Codruța Constantinescu, Mircea Diculescu, Dan Lucian Dumitrașcu, Andrei Dumitru,
Eugen Dumitru, Andrei Edu, Carmen Fierbințeanu-Braticevici, Dan Ionuț Gheonea, Irina Gîrleanu, Adrian Goldiș, Laura Huiban,
Laura Iliescu, Mihnea Lăpădat, Nicoleta Leopa, Radu Bogdan Mateescu, Corina Meianu, Ana Necula, Lucian Negreanu, Mihai-
Radu Pahomeanu, Victor-Mihai Sacerdoțianu, Adrian Săftoiu, Carol Stanciu, Monica State, Alina Tanțău, Cristina Tocia, Anca
Trifan, Theodor Voiosu, Andrei Voiosu

Redactor: Dr. Mariana Minea

DTP: Gina Manciu
Coperta 1: Andrei Popescu
Publicitate: Nadine Dumitrescu, Mariana Minea
 CUPRINS
Cuvânt înainte
Prof. dr. Lucian Negreanu..................................................... 7
Ficatul gras nonalcoolic (NAFLD) – evaluarea noninvazivă
și stratificarea riscului
Dr. Ana Necula, prof. dr. Carmen
Fierbințeanu-Braticevici......................................................11
Limite și perspective în abordul endoscopic al patologiei
hepatobiliare
Asist. univ. dr. Theodor Voiosu, dr. Mihaela Birligea,
asist. univ. dr. Monica State, dr. Andreea Benguș,
asist. univ. dr. Andrei Voiosu,
prof. dr. Radu Bogdan Mateescu........................................16
Pancreatita acută
Dr. Mihai-Radu Pahomeanu, dr. Mihnea Lăpădat,
prof. dr. Lucian Negreanu....................................................21
Rolul ecoendoscopiei digestive superioare în evaluarea
afecțiunilor focale și difuze hepatice
Conf. dr. Alina Tanțău..........................................................27
Actualități și perspective în managementul
hepatocarcinomului
Prof. dr. Laura Iliescu...........................................................34
Helicobacter pylori și rezistența la antibiotice.
Cu ce ne mai tratăm pacienții în 2022?
Dr. Monica State, prof. dr. Lucian Negreanu......................54
Managementul tumorilor gastrointestinale stromale
Dr. Victor-Mihai Sacerdoțianu,
prof. dr. Dan Ionuț Gheonea...............................................59
Actualități în tratamentul bolilor inflamatorii cronice intestinale
Dr. Corina Meianu, prof. dr. Mircea Diculescu...................65
Permeabilitatea intestinală și rolul său în decompensarea
hepatică
Dr. Andrei Dumitru, dr. Cristina Tocia,
dr. Nicoleta Leopa, prof. dr. Eugen Dumitru.......................69
IBS la pacienții cu IBD: manifestarea unor entități
concomitente sau diferite
Prof. dr. Adrian Goldiș..........................................................75
Actualități în tumorile neuroendocrine pancreatice
Elena Codruța Constantinescu,
prof. dr. Adrian Săftoiu........................................................80
Patologia mezenterică
Dr. Andrei Edu, prof. dr. Lucian Negreanu..........................83
Ce este nou privitor la tulburările interacțiunii intestin-creier?.
Prof. dr. Dan Lucian Dumitrașcu........................................85
Tromboza de venă portă non-malignă în ciroza hepatică
Asist. univ. dr. Laura Huiban, șef lucr. dr. Irina Gîrleanu,
prof. dr. Carol Stanciu, prof. dr. Anca Trifan.......................88
 Cuvânt înainte
Prof. dr. Lucian Negreanu
Universitatea de Medicină și Farmacie „Carol Davila” București

Î
ncep prin a mulțumi publicației Viața Medicală pentru oportunitatea de a parti-
cipa la editarea unui număr special dedicat actualităților în Gastroenterologie,
Endoscopie Digestivă și Hepatologie.
Specialitatea noastră a cunoscut îmbunătățiri semnificative în ceea ce privește
diagnosticul și terapia în ultimele decenii, iar pentru anumite patologii sau tehnici
endoscopice progresele sunt absolut spectaculoase. Cu toate acestea, multe domenii
rămân încă insuficient explorate și multe întrebări – fără răspuns.
O primă provocare a fost să alegem subiectele – aici vreau să le mulțumesc co-
legilor care au acceptat să participe și să ne trimită puneri la punct asupra unor
teme de actualitate. Veți observa că avem un cuprins extrem de variat: de la lucruri
„banale” întâlnite la tot pasul de practician, la subiecte mai rar abordate și unde am
considerat că o reamintire este utilă.
Provocările tehnologice, criza pandemică, telemedicina au schimbat profund
specialitatea noastră. Sunt convins că în viitorul nu prea îndepărtat descoperiri-
le translaționale și clinice, împreună cu progresul tehnologic, vor determina pași
suplimentari către o îngrijire mai bună și rafinată pentru multe boli din sfera
Gastroenterologiei. Va trebui să lucrăm în tandem cu module de inteligență artifi-
cială, să fim capabili să practicăm proceduri terapeutice accesibile până nu demult
doar chirurgilor, să ne adaptăm schimbărilor. Suntem generația care va eradica
hepatita C și va introduce screeningul pentru cancerul colorectal în România.
Clinicianul și echipa multidisciplinară vor rămâne mereu importanți și, așa cum
veți vedea, acesta este și laitmotivul din articolele pe care vi le propunem.
Lectură plăcută!
 SIMPLU ȘI EFICIENT

NOU

B12 ANKERMANN
NKERMANN ®

Pentru deficitul de vitamina B12 – alegerea care pur și simplu funcționează

VBA/06.22/358

Doză mare: Toleranță Doar 1 drajeu

1.000 ug pe termen lung pe zi
 Ficatul gras nonalcoolic (NAFLD) –
evaluarea noninvazivă și stratificarea
riscului
Dr. Ana Necula1, prof. dr. Carmen Fierbințeanu-Braticevici1,2
1. Departamentul de Gastroenterologie, Spitalul Universitar de Urgență București
2. Universitatea de Medicină și Farmacie „Carol Davila” București
F
icatul gras nonalcoolic (Nonalcoholic Fatty Liver
Disease – NAFLD) este o afecțiune cronică hepatică
cu o prevalență în creștere pe plan mondial. Este cea
mai frecventă etiologie a bolilor cronice hepatice în țările
dezvoltate.
Ficatul gras nonalcoolic se definește prin acumula-
rea excesivă de trigliceride (steatoza macroveziculară)
în peste 5% dintre hepatocite, în absența consumului
excesiv de băuturi alcoolice (femei >10 grame/zi, bărbați
>30 grame/zi) sau a cauzelor secundare de steatoză (1).
NAFLD este o condiție clinico-patologică ce cuprinde
un spectru larg de leziuni hepatice, de la steatoza simplă
(NAFL), de obicei asimptomatică, care rar conduce la fi-
broză hepatică, la forme severe de leziuni hepatice, ste-
atohepatita non-alcoolică (NASH), un model complex ce
include inflamație lobulară, balonizarea hepatocitelor,
necroze hepatocitare cu fibroză hepatică secundară (2,3).
>80% Steatoză
hepatică
NAFLD Steatoză cu
inflamație minimă
<20%
NASH
1. Risc crescut al mortalității față de
populația generală: >20%
a. cardiovasculare
b. neoplazice
c. hepatice
2. NASH cu fibroză asociază prognostic
prost
a. Progresia fibrozei asociată cu:
DZ, RI, BMI, AST și ALT crescute, fumat Torres DM. Clin Gastro Hepatol 2012; Pais et al J. of Hepatology 2013.
Figura 1. Istoria naturală în NAFLD
Pacienții cu NASH au risc crescut de evoluție spre boli he-
patice avansate (ciroză, carcinom hepatocelular) și asoci-
ază mortalitate generală crescută.
Principalele fenotipuri histologice din NAFLD și pro-
gnosticul lor sunt prezentate în figura 1.
Ultimele statistici au arătat ca această boală afectează
aproximativ 30% din populația adultă a lumii și frecvent se
asociază cu diabetul zaharat, dislipidemia, obezitatea și
hipertensiunea arterială în cadrul sindromului metabo-
lic. Recent, s-a constatat o creștere a prevalenței acestei
afecțiuni în populația pediatrică, estimându-se o rată de
3% în rândul copiilor (4).
Riscul de apariție a NAFLD diferă în funcție de
rasă și apartenența etnică, NAFLD fiind mai frecvent
întâlnită la populația hispanică și cea asiatică, com-
parativ cu populația caucaziană și cea afro-america-
nă, ca urmare a unei adipozități viscerale mai mari și
I. Progresie minimă spre ciroză
2. Fără risc crescut al mortalității față
de populația generală
Risc de
progresie
neprecizat încă
<4% ~7% în 6,5 ani
HCC
NASH
ciroză
~31% în 8 ani
Decompensare
|| 11
 Ficatul gras nonalcoolic (NAFLD) – evaluarea noninvazivă și stratificarea riscului
Ana Necula, Carmen Fierbințeanu-Braticevici

a prezenței, cu o frecvență ridicată, a polimorfismului Biopsia hepatică este standardul de aur pentru diagnos-
genic (2,5). ticul fenotipurilor histologice ale ficatului gras non-alco-
Boala este descoperită de cele mai multe ori întâm- olic (NAFLD): steatoza simplă, steatoza hepatică cu in-
plător, în urma efectuării unei ecografii abdominale flamație minimă (lobulară sau portală) și steatohepatita
(creșterea ecogenității hepatice) sau prin prezența hepa- (NASH); este o metodă invazivă și nu poate fi utilizată în
tomegaliei la examenul fizic; mai rar prin detectarea mo- studiile populaționale.
dificărilor testelor biologice hepatice, neexplicate de alte În ultimele două decenii s-au făcut numeroase efor-
etiologii (1,6). turi de cercetare pentru a dezvolta metode non-invazive
Asocierea NAFLD cu trăsăturile sindromului me- precise și ușor accesibile în NAFLD. Tehnicile imagistice
tabolic a propus schimbarea denumirii acestei afec- și biomarkerii serici sunt principalii reprezentanți ai mo-
țiuni în Ficat Gras asociat Tulburărilor Metabolice dalităților de diagnostic non-invaziv.
(Metabolic Associated Fatty Liver Disease – MAFLD). Nivelurile serice ale fragmentelor de citokeratină 18
Tabelul 1 prezintă afecțiunile metabolice asociate. generate în cursul necrozei celulare au fost propuse ca
biomarkeri noi ai prezenței NASH la pacienți cu NAFLD.
Tabelul 1. Asocieri metabolice ale NAFLD (7,8)
Studiile au arătat o performanță bună diagnostică, cu aria
Obezitate centrală: raportul talie/șold ≥0,85 femei, ≥0,90 de sub curb ROC (AUROC) de 0,80, dar cu valori cut-off
bărbați, circumferința taliei ≥94 cm pentru bărbații euro­ foarte variate, motiv pentru care nu este un test de în-
peni, ≥90cm pentru bărbații asiatici, ≥80 cm pentru femei.
credere. Până în prezent, nicio metodă neinvazivă nu este
Supraponderalitate: indicele de masă corporală (BMI) încă validată pentru a fi implementată în practica clinică.
≥25 kg /m 2 pentru europeni, ≥22,5 kg /m 2 pentru asiatici. Fibroza este cel mai important parametru prognostic
Obezitate: BMI ≥30 kg /m 2 pentru europeni, ≥25 kg /m 2 în NAFLD, corelându-se cu mortalitatea determinată prin
pentru asiatici. boli hepatice. Identificarea pacienților cu fibroză avansa-
Rezistență la insulină, chiar în absența intoleranței la tă necesită investigații hepatologice complexe și terapie
glucoză. imediată.
Intoleranță la glucoză: hiperglicemie à jeun, toleranță
alterată la glucoză – prediabet. 1. Metode neinvazive pentru diagnosticul
Diabet zaharat tip 2 fibrozei hepatice în NAFLD
Dislipidemie aterogenă: oricare, una/mai multe dintre – o A. Biomarkeri serici
fracțiune scăzută lipoproteică cu densitate înaltă (HDL co- Mulți biomarkeri serici au fost folosiți în scopul evalu-
lesterol scăzut), o fracțiune lipoproteică crescută cu densi-
tate joasă (LDL colesterol crescut) sau hipertrigliceridemie.
ării fibrozei în NAFLD, precizia diagnostică fiind aproxi-
mativ egală (AUROC >0,8). Parametrii biochimici încorpo-
Hipertensiune arterială rați în diferite formule matematice alături de variabilele
Sindrom metabolic clinice formează scoruri ce reflectă activitatea proceselor
de fibrogeneză. Performanța acestora privind stadializa-
Există multe condiții asociate cu încărcarea grasă a rea fibrozei hepatice este sumarizată în tabelul 3.
ficatului sau cu leziuni de steatohepatită în absența con- FIB-4, compus din patru parametri clinici (vârstă, nu-
sumului de băuturi alcoolice și a factorilor metabolici. măr trombocite, valori AST și ALT) și scorul fibrozei în
Acestea sunt prezentate în tabelul 2. NAFLD (vârstă, hiperglicemie, indicele de masă corpora-
lă, număr trombocite, albumină, AST, ALT) sunt dedicați
Tabelul 2. Condiții asociate steatozei hepatice acestei afecțiuni pentru identificarea pacienților cu fibro-
și steatohepatitei (8,10) ză hepatică (11,17).
Testul FibroMax (BioPredictiv, Franța) combină cinci
Factori de risc Subcategorii
teste: FibroTest (prezice gradul fibrozei), ActiTest (de-
Factori genetici Lipodistrofiile termină gradul inflamației și al necrozelor hepatocitare),
Bolile mitocondriale SteatoTest (diagnosticul steatozei hepatice), NashTest
Boala Weber–Christian (diagnosticul steatohepatitei), AshTest (diagnosticul he-
Boala Wilson patitei alcoolice severe). Testul FibroMax folosește valo-
Medicamente Metotrexat rile a zece parametri: α2-macroglobulina, haptoglobina,
Amiodarona apolipoproteina, bilirubina totală, GGT, AST, ALT, gli-
Tamoxifen cemia bazală, trigliceride și colesterol, corelați în funcție
Analogi nucleozidici de: vârstă, greutate, sex și înălțime. (12,13,16,17).
Toxine Tetraclorura de carbon Performanța acestor teste este determinată de abi-
Percloretilen litatea lor de a exclude fibroza avansată exprimată prin
Bromura de etil valoarea predictiv negativă excelentă (18); limita acestor
Clorura de vinil teste este performanța redusă pentru diagnosticul fibro-
zei incipiente și moderate (PPV 27-79%). De asemenea, în
Nutriția parenterală/Malnu- Nutriția totală parenterală
cazul NFS și FIB-4, aproximativ o treime dintre pacienți
triția Kwashiorkor
se află în „zona intermediară” – când fibroza nu poate fi
Boala celiacă
determinată.

12 ||
 Ficatul gras nonalcoolic (NAFLD) – evaluarea noninvazivă și stratificarea riscului
Ana Necula, Carmen Fierbințeanu-Braticevici

Tabelul 3. Scoruri de predicție a fibrozei în NAFLD

Scor Cut-off AUROC Se% Sp% VPP VPN

NFS (Scorul fibrozei NAFLD) 0,676 0,84 43 96 82 95

Fibrotest >0,30/>0,70 0,81 92/25 71/97 33/60 92/89
FIB4 Index 2,67 0,80 33 98 80 93
BARD 2–4 0,81 NA NA 43 96
Hepascore > 0,37 0,81 75 84 57 92
ELF > 0,3576 0,90 80 90 71 94
APRI Index AST/Nr. Plachete 0,87 66 91 73 87
Se = sensibilitate, Sp = specificitate, VPP = valoare predictiv pozitivă, VPN = valoare predictiv negativă, NA = nedeterminată

Tabelul 4. Performanțele tehnicilor imagistice în NAFLD

Tehnică Rezultat Diagnostic cut-off Se% Sp%

Ecografie abdominală Steatoză >25% din hepatocite 73-90 69-85

CT Steatoză >25% din hepatocite 46-72 88-94
RMN Steatoză >25% din hepatocite 82-97 76-95
Cut-off: 5,5% IHTG
MRS Steatoză >25% din hepatocite 72-88 92-96
CAP Steatoză >10% >33% >66% din hepatocite AUROC
0,79/0.84/0.84
Elastografie tranzitorie (ET) Fibroză F2: cut-off 7,2 kPa 67-88 61-84
F: cut-off 8,7 kPa 65-100 75 -93
F4: cut-off 10,3 kPa 78-100 82-98
ARFI Fibroză F: cut-off 1.77m/s 65-100 77-95
F4: cut-off 1,90m/s 52-100 84-98
MRE Fibroză F3/F4: cut-off 3,63 kPa 86-100 91-100
CT = tomografie computerizată, RMN = rezonanță magnetică nucleară, MRS = spectroscopie prin rezonanță magnetică, CAP = parametru de atenuare controlat (se determină cu ajutorul
Fibroscanului), ARFI = elastografie cu unde acustice, MRE: elastografie magnetică nucleară.

Aceste scoruri pot prezice evoluția bolii, complicațiile
și mortalitatea. NFS, ELF și FibroTestul prezic mortali-
tatea cardiovasculară și hepatică, dar și mortalitatea ge-
nerală. NFS prezice de asemenea și riscul de dezvoltare a
diabetului zaharat (18).
Aceste teste pot fi utilizate cu încredere ca metode de
primă linie în stratificarea riscului pacienților cu NAFLD
pentru excluderea formelor severe de boală.
2. Metode imagistice
O altă modalitate de evaluare a fibrozei în bolile he-
patice cronice sunt metodele imagistice. Tabelul 4 pre-
zintă tehnicile imagistice folosite și performanțele lor
diagnostice.
Ultrasonografia (US) este considerată metoda de pri-
mă linie pentru evaluarea steatozei la orice pacient sus-
pect de NAFLD și este propusă ca test screening, fiind o
metodă neinvazivă și fără risc de radiații. În mod obișnuit,
ficatul gras prezintă ecostructură hiperecogenă (aspect
de „bright liver”) numai atunci când >30% din hepato-
cite sunt încărcate cu trigliceride (14). Sensibilitatea me-
todei crește pe măsură ce gradul de steatoză crește, dar
scade atunci când IMC este >40 kg/m2 (19). Dezavantajele
ultrasonografiei sunt reprezentate de incapacitatea de a
diagnostica inflamația/fibroza și astfel de a putea distinge
între NAFL și NASH, precum și dependența de experiența
medicului examinator (14,15,17).
Fibroscanul sau elastografia tranzitorie este de departe
cea mai folosită tehnică în practica clinică. Rata de eșec
crescută la pacienții obezi a fost depășită prin folosirea
sondei XL. Are performanțe deosebite în diagnosticul fi-
brozei avansate, poate prezice decompensarea și compli-
cațiile hepatice, având o bună corelație cu gradientul por-
tal transvenos hepatic (HVPG).
Sonoelastografia cu radiații acustice impulsionate
(ARFI) este o tehnică elastografică relativ nouă, pro-
pusă recent ca metodă alternativă la FibroScan pentru
evaluarea gradului de fibroză prin măsurarea vitezei
undei de forfecare indusă de radiațiile acustice. ARFI
prezintă o acuratețe similară cu cea a elastografiei
tranzitorii în detectarea diferitelor stadii de fibroză.
Prezintă avantajul integrării într-un sistem sonogra-
fic convențional ce permite combinarea măsurători-
lor elasticității hepatice cu examinarea ecografică de
rutină, astfel că evaluarea non-invazivă a fibrozei și
screeningul pentru HCC pot fi făcute în aceeași
sesiune de examinare (15,17).

|| 13
 Ficatul gras nonalcoolic (NAFLD) – evaluarea noninvazivă și stratificarea riscului
Ana Necula, Carmen Fierbințeanu-Braticevici

Tabelul 5. Algoritm pentru stratificarea riscului pacienților cu NAFLD

Risc scăzut Risc intermediar Risc crescut
 IMC <29,9 kg /m 2
 IMC >29,9 Kg /m 2
AST >ALT
Vârsta <40 ani Vârsta >40 ani Trombocite <150.000
 Fără DZ sau trăsături ale sd. metabolic Trăsături multiple ale sd. metabolic  Estimarea non-invazivă a fibrozei:
 Estimarea non-invazivă a fibrozei:  Estimarea non-invazivă a fibrozei: - FIB 4 >0,67
- FIB 4 <1,30 - FIB 4: 1,30-2,67 - APRI >1,5
- APRI <0,5 - APRI: 0,5-1,5 - NFS >0,675
- NFS <-1,455 - NFS: -1,455-0,675 - Fibroscan: >11 kPa
- Fibroscan <5 kPa - Fibroscan: 6-11 kPa

IMC = indice de masă corporală.

Elastografia prin rezonanță magnetică este proba-
bil cea mai performantă metodă în evaluarea fibrozei
hepatice, dar și foarte costisitoare din punct de vedere
financiar. Performanțele elastografiei 3D sunt impresio-
nante (AUROC 0,98), dar necesită studii viitoare pentru
implementarea clinică.
De menționat că până în prezent ne există o metodă
neinvazivă care să diferențieze steatoza simplă (NAFL) de
steatohepatită (NASH). De asemenea, deși ultima decadă
s-a caracterizat prin introducerea de tehnici noi non-in-
vazive, o parte dintre pacienți continuă să aibă un dia-
gnostic incert privind gradul fibrozei hepatice. În aceste
situații este indicată biopsia hepatică. Folosirea secven-
țială a metodelor neinvazive (NFS/Fib4 sau Fibroscan/
ELF) a permis stabilirea fibrozei hepatice la o proporție
mare de pacienți și a limitat numărul biopsiilor hepatice
invazive. Trebuie menționat însă faptul că steatohepatita
nonalcoolică este un diagnostic histologic care nu poate
metodă are avantaje și dezavantaje și alegerea uneia din-
tre ele trebuie făcută ținând cont de nevoile pacientului și
de experiența medicală. n
Bibliografie
1. The Diagnosis and Management of Nonalcoholic Fatty Liver Disease: Practice Gui-
dance From the American Association for the Study of Liver Diseases. Naga Chala-
sani, Zobair Younossi , Joel E. Lavine, Michael Charlton, et al. Hepatology, vol. 67,
no. 1, 2018
2. Alba L.M., Lindor K. – Review article: nonalcoholic fatty liver disease. Aliment Phar-
macol Ther. 2003; 17:977-986
3. Matteoni CA, Younossi ZM, Gramlich T, Boparai N, Liu YC, McCullough AJ.Nonalcoho-
lic fatty liver disease: a spectrum of clinical and pathological severity.Gastroentero-
logy 1999; 116: 1413–9
4. Brunt EM, Tiniakos DG. Histopathology of nonalcoholic fatty liver disease. World J
Gastroenterol. 2010; 16: 5286–96
5. Maurice, J., & Manousou, P. (2018). Non-alcoholic fatty liver disease. Clinical Medicine,
18(3), 245–250
6. Wang, X. J., & Malhi, H. (2018). Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Annals of Internal
Medicine, 169(9), ITC65
7. Lin, S., Huang, J., Wang, M., Kumar, R., Liu, Y., Liu, S., Zhu, Y. (2020). Comparison of
MAFLD and NAFLD diagnostic criteria in real world. Liver International

fi confirmat sau infirmat în absența biopsiei hepatice; de
asemenea, severitatea și prognosticul acestei entități ne-
cesită de multe ori biopsierea hepatică.
Pentru stratificarea riscului pacienților cu NAFLD se
8. Schiff’s Diseases of the Liver, Twelfth edition, 2018
9. De Alwis NM. Anstee QM, Day CP Dig Dis 2016;34:19-26
10. Younossi, Z., Anstee, Q. M., Marietti, M., Hardy, T., Henry, L., Eslam, M., Bugianesi,
E. (2017). Global burden of NAFLD and NASH: trends, predictions, risk factors and
prevention. Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology, 15(1), 11–20

poate folosi următorul algoritm (Tabelul 5) bazat pe cri-
terii clinice, biologice și imagistice. Astfel, pacienții pot fi
încadrați în trei grupe de risc privind evoluția spre forme
avansate de boală hepatică și mortalitate ridicată (19).
În concluzie, NAFLD este una din cele mai frecvente
11. Harrison SA, Oliver D, Arnold HL, et al. Development and validation of asimple NA-
FLD clinical scoring system for identifying patients without advanced disease. Gut
2008; 57: 1441–7
12. Shah AG, Lydecker A, Murry K, et al. Comparsion of noninvasive markers of fibrosis
in patients with nonalcoholic fatty liver disease. Clin Gastroenterol Hepatol. 2009;
7: 1104 – 12.
13. Cales P, Laine F, Boursier J, et al. Comparison of blood tests for liver fibrosis specific or
not to NAFLD. J Hepatol. 2009; 50: 165–73

boli cronice hepatice la nivel mondial. Markerii serici ai fi-
brozei reprezintă o alternativă non-invazivă care ar putea
înlocui cel puțin o parte dintre biopsiile hepatice. Testele
serologice au capacitatea de a defini corect stadiile de fi-
broză moderată sau severă la peste 80% dintre pacienți
și sunt suficient de sensibile pentru a elimina necesitatea
biopsiei hepatice la 40% dintre pacienți, însă biomarkerii
serici se bazează pe calcule de probabilitate și sunt ast-
fel mai puțin specifici. Cu o performanță echivalentă cu
a markerilor serici pentru stabilirea diagnosticului fibro-
zei semnificative la pacienții cu NAFLD, tehnicile elasto-
grafice sunt metode non-invazive promițătoare. Fiecare
14. Yoneda, M., Honda, Y., Nogami, A., Imajo, K., & Nakajima, A. (2020). Advances in
ultrasound elastography for nonalcoholic fatty liver disease. Journal of Medical Ul-
trasonics, 47(4), 521–533
15. Papatheodoridi, M., & Cholongitas, E. (2019). Diagnosis of non-alcoholic fatty liver
disease (NAFLD): current concepts. Current Pharmaceutical Design, 25
16. Wong, V. W.-S., Adams, L. A., de Lédinghen, V., Wong, G. L.-H., & Sookoian, S.
(2018). Noninvasive biomarkers in NAFLD and NASH - current progress and future pro-
mise. Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology, 15(8), 461–478. doi:10.1038/
s41575-018-0014-9.
17. Zhou, J.-H., Cai, J.-J., She, Z.-G., & Li, H.-L. (2019). Noninvasive evaluation of nonal-
coholic fatty liver disease: Current evidence and practice. World Journal of Gastroen-
terology, 25(11), 1307–1326
18. McPherson S, Stewart SF, Henderson E, et al. Simple non-invasive fibrosis scoring
systems can reliably exclude advanced fibrosis in patients with non-alcoholic fatty
liver disease. Gut 2010;59:1265–1269
19. Rinella M, Sanyal A. Management of NAFLD: a stage-based approach. Nat Rev Gas-
troenterol Hepatol. 2016 Apr;13(4):196-205

14 ||
Epidemiologia bolilor inflamatorii intestinale în 2018
Simona Ichim, Liana Gheorghe

|| 15
 Limite și perspective în abordul
endoscopic al patologiei hepatobiliare
Asist. univ. dr. Theodor Voiosu1,2, dr. Mihaela Birligea1, asist. univ. dr.
Monica State1,2, dr. Andreea Benguș1, asist. univ. dr. Andrei Voiosu1,2,
prof. dr. Radu Bogdan Mateescu1,2
1. Spitalul Clinic Colentina,
2. Universitatea de Medicină și Farmacie „Carol Davila” București
A
tunci când ne referim la evaluarea endoscopică a fi-
catului și căilor biliare, paradigma clasică include,
în principal, metodele folosite pentru diagnosticul
și tratamentul obstrucțiilor biliare. Această paradigmă a
fost schimbată, în ultimii ani, de progresele tehnologice
care au permis diversificarea posibilităților diagnostice și
terapeutice în endoscopia digestivă în general și, în mod
particular, în aplicațiile hepato-biliare ale endoscopiei di-
gestive. În cele ce urmează, ne propunem să prezentăm
succint câteva dintre aceste aplicații inovatoare.
Tehnici endoscopice
Colangiopancreatografia endoscopică retrogradă
(ERCP) este o procedură endoscopică dezvoltată în urmă
cu peste 50 de ani, având, inițial, scopul de a diagnosti-
ca afecțiuni ale tractului biliar și pancreasului. Odată cu
succesul primei sfincterotomii biliare, efectuată în anul
1973, și în paralel cu evoluția mijloacelor diagnostice no-
ninvazive (ecografie, tomografie computerizată și rezo-
nanță magnetică), ERCP a continuat să se dezvoltate mai
ales ca o procedură cu rol terapeutic. Dezvoltarea platfor-
mei tehnologice și a instrumentarului dedicat explorări-
lor endoscopice a permis abordarea minim invazivă atât
a diagnosticului, cât și a tratamentului patologiei hepa-
to-bilio-pancreatice într-un număr din ce în ce mai mare
de indicații, astfel încât, în prezent, ecoendoscopia (EUS)
și colangiopancreatografia endoscopică retrogradă sunt
folosite de primă intenție în multe patologii care erau an-
terior exclusiv apanajul chirurgiei.
Principala indicație terapeutică pentru ERCP rămâne
litiaza biliară. Ei i s-au alăturat de-a lungul timpului o
gamă din ce în ce mai largă de indicații, cum ar fi – trata-
mentul complicațiilor postchirurgicale biliare, tratamen-
tul pancreatitei cronice, drenajul colecțiilor peripancrea-
tice, diagnosticul și tratamentul endoscopic al colangitei
sclerozante și colangitei autoimune, stenozele maligne
de cale biliară (de ex., prin colangiocarcinom, tumori pe-
riampulare, cancere hepatice și pancreatice).
În ceea ce privește ecoendoscopia, aceasta este uti-
lizată în prezent pentru diagnosticul noninvaziv al li-
tiazei biliare, diagnosticul și stadializarea tumorilor cu
apartenență la organele digestive sau celor situate în
vecinătatea tractului digestiv (formațiuni submucosale
eso-gastro-duodenale, tumori bilio-pancreatice, tumori
16 ||
mediastinale etc.), dar și pentru efectuarea unui număr
de proceduri terapeutice în continuă creștere: drenaje
biliare și (peri)pancreatice ghidate ecoendoscopic, drena-
jul colecțiilor aflate în adiacența tubului digestiv, ablația
unor tumori inoperabile sau crearea de anastomoze inter-
luminale (gastroenteroanastomoze), pentru a cita doar
câteva exemple (1).
Inovații în tratamentul endoscopic al
patologiei benigne a căilor biliare
Litiaza coledociană apare la aproximativ 10-15% din-
tre pacienții cu litiază veziculară, fiind cea mai frecventă
indicație pentru manevre diagnostice și terapeutice en-
doscopice în sfera biliară (2).
Terapia endoscopică a calculilor coledocieni se face, în
majoritatea cazurilor, prin canularea selectivă a ductului
biliar, urmată de sfincterotomie biliară și extracția folo-
sind balonașul sau coșulețul Dormia. Abordul calculilor
de mari dimensiuni a fost revoluționat de adoptarea unor
metode inovative de tratament, facilitate de colangiosco-
pie, adică de utilizarea unui endoscop miniaturizat de-
dicat căilor biliare. Acest accesoriu permite vizualizarea
directă și fragmentarea calculilor prin litotripsie hidrau-
lică sau cu laser, metode care sunt astăzi complementare
clasicelor metode de litotripsie intracoledociană cu lito-
triptor mecanic (3). Avantajul abordului prin colangiosco-
pie este legat nu doar de tratamentul calculilor de mari
dimensiuni, ci și de posibilitatea de a aborda calculi cu
localizări dificile (calculi situați deasupra unor stenoze de
cale biliară, calculi intrahepatici) (4) și de a permite vizu-
alizarea directă a rezultatului terapiei, confirmând astfel
extracția tuturor calculilor din calea biliară.
Evoluția colangioscopiei a permis extinderea indi-
cației de tratament endoscopic și în cazurile de sindrom
Mirizzi, unde compresia extrinsecă a ductului hepatic co-
mun apare secundar inclavării unui calcul în ductul cistic.
Aceste cazuri, referite în mod clasic unui serviciu chirur-
gical, sunt astăzi frecvent rezolvate de endoscopist prin
abordul minim-invaziv ghidat colangioscopic, urmat de
litotripsie intraductală și extracția calculilor prin papilla
major.
O altă inovație terapeutică care a permis extinderea
gamei de tratamente endoscopice în litiaza biliară este re-
prezentată de apariția unor accesorii dedicate drenajelor
 Limite și perspective în abordul endoscopic al patologiei hepatobiliare
Theodor Voiosu, Mihaela Birligea, Monica State, Andreea Benguș, Andrei Voiosu, Radu Bogdan Mateescu
ecoendoscopic-ghidate (LAMS – lumen-apposing metal
stents). Aceste instrumente permit coaptarea unor lume-
ne digestive învecinate prin poziționarea unor stenturi
speciale care pot fi poziționate sub ghidaj ecoendoscopic
și/sau radiologic. Aceste dispozitive, inițial dezvoltate
pentru drenajul minim invaziv al colecțiilor necrotice
peripancreatice, și-au demonstrat utilitatea în scenarii
clinice în care abordul chirurgical este grevat de riscuri
operatorii inacceptabile. Astfel, una dintre indicațiile uti-
lizării LAMS este drenajul ecoendoscopic ale veziculei bi-
liare la pacienții fragili care dezvoltă colecistită acută, dar
nu sunt candidați pentru intervenția chirurgicală clasică
(5), fiind în prezent o alternativă extrem de utilă la inter-
vențiile minimale percutanate de tipul colecistostomiei.
Aceleași dispozitive amintite mai sus pot asista gas-
troenterologul să abordeze, în echipă cu medicul chi-
rurg, cazurile de litiază apărute la pacienții cu anatomie
modificată postchirurgical, tip Billroth II sau cu ansa
Roux-en-Y. Accesul căii biliare de către endoscopist se
poate face asistat laparoscopic de chirurg sau prin mon-
tarea unui LAMS între stomac și jejunul proximal, creând
o rută preferențială către ansa aferentă, gest urmat la
distanță de una sau două săptămâni de avansarea duo-
denoscopului prin LAMS către tractul biliar, pentru efec-
tuarea unei proceduri de tip ERCP. Ambele proceduri au
rate înalte de succes tehnic și clinic, prezentând supli-
mentar avantajul unei perioade mai reduse de spitalizare
comparativ cu abordarea chirurgicală clasică (5,6).
Dincolo de litiaza biliară, stenozele coledociene
benigne reprezintă o patologie mai rar întâlnită a căilor
biliare, dar care prezintă provocări terapeutice pentru
gastroenterolog și chirurg deopotrivă. Aceste stenoze pot
fi cauzate de intervenții chirurgicale (post-colecistec-
tomie, post-transplat hepatic) sau de evoluția unei pan-
creatite cronice (7). Tratamentul endoscopic reprezintă
abordul de elecție în această patologie și constă în pla-
sarea temporară a multiple stenturi de plastic înlocuite
la fiecare 3-4 luni pe parcursul unui an sau a unui stent
metalic complet acoperit pentru o perioadă de 6 luni (8).
Mai nou, stenturile complet resorbabile, o nouă adiție în
arsenalul endoscopiei bilio-pancreatice, pot facilita trata-
mentul acestei patologii grevate de nevoia de intervenții
iterative, complexe, asociind o morbiditate și mortalitate
semnificative. Aceste stenturi sunt alcătuite din mate-
riale resorbabile, a căror disoluție lentă urmează o cro-
nologie previzibilă, permițând evitarea unor proceduri
programate pentru extracția stenturilor biliare clasice.
Un tip particular de patologie benignă, cu prevalen-
ță și incidență în creștere, este reprezentat de colangita
sclerozantă primară, o boală caracterizată prin modificări
inflamatorii și fibroză progresivă la nivelul căilor biliare.
Din perspectiva endoscopistului, principala provocare
a acestei patologii este reprezentată de tratamentul en-
doscopic al stenozelor dominante și de riscul crescut al
pacienților de a dezvolta colangiocarcinom de cale bili-
ară în cursul evoluției bolii. În acest domeniu, aportul
noilor metode diagnostice și terapeutice este extrem de
pregnant. Astfel, colangioscopia cu vizualizarea directă
a stenozei și biopsierea țintită a leziunii au permis ame-
liorarea semnificativă a acurateței diagnostice în cazurile
de stenoze cu etiologie incertă (9). Mai mult, a fost chiar
propusă o nouă clasificare bazată pe morfologia leziunilor
așa cum sunt ele vizualizate colangioscopic, pentru a pu-
tea prezice riscul de malignizare la pacienții cu colangită
sclerozantă primitivă (10).
Inovații diagnostice și terapeutice în
stenozele maligne ale căilor biliare
Obstrucțiile biliare maligne sunt o cauză din ce în ce
mai frecventă de icter obstructiv, adresate pentru diag­
nostic și tratament endoscopic. Cauza acestor obstrucții
este reprezentată, cel mai frecvent, de leziuni inoperabile
(tumori primare de cale biliară sau de pancreas, metas-
taze ganglionare sau hepatice ale unor tumori cu diverse
alte localizări primare). Acești pacienți necesită frecvent
combinarea unei metode de drenaj biliar endoscopic cu
o metodă noninvazivă de achiziție de țesut, în vederea
confirmării diagnosticului și a inițierii unui tratament
specific. Drenajul biliar endoscopic-ghidat poate fi indicat
și preoperator, înaintea intervenției chirurgicale cu viză
curativă (11), la pacienții care prezintă colangită, icter
intens simptomatic sau la pacienții cu tumori borderline
care necesită chimioterapia neoadjuvantă.
În ceea ce privește drenajul biliar în scop paliativ,
ghidurile Societății Europene de Endoscopie Gastro­
intestinală (ESGE) recomandă tehnica endoscopi-
că în defavoarea drenajului chirugical sau percutan.
Comparativ cu drenajul biliar percutan, endoscopia
este preferată deoarece calitatea vieții este mult îm-
bunătățită și există, suplimentar, și un beneficiu le-
gat de creșterea speranței de viață (12). Comparativ
cu intervențiile chirurgicale, stentarea endoscopică a
tractului biliar se asociază cu o rată mai mică de com-
plicații post-procedurale, o calitate a vieții pacientu-
lui mai bună, spitalizare mai scurtă și costuri totale
cu până la 50% mai scăzute față de chirurgie (13). În
aceste indicații, stenturile metalice autoexpandabile
sunt de preferat stenturilor de plastic, deoarece sunt
asociate cu un risc mai scăzut de colangită prin ob-
strucție și necesită mai rar reintervenție endoscopică,
având o patență considerabil crescută comparativ cu
stenturile de plastic.
În cazul pacienților la care drenajul transpapilar a
eșuat, drenajul biliar ghidat ecoendoscopic reprezin-
tă o alternativă la chirugie sau drenaj percutan. Ast-
fel, se poate realiza fie o fistulă între tractul digestiv și
tractul biliar (coledocoduodenostomie sau hepatico-
gastrostomie) fie un abord transpapilar sau anterograd
al căii biliare după puncționarea ei prealabilă ghidată
ecoendoscopic (14).
Suplimentar, abordul prin ecoendoscopie terapeu-
tică poate permite crearea unei gastro-jejunoanasto-
moze care să ocolească o zonă de stenoză malignă du-
odenală secundară unor voluminoase tumori din sfera
bilio-pancreatică, oferind o alternativ minim invazivă
la intervenția chirurgicală, care să permită derivația
digestivă (15).
Deși relativ puțin utilizată încă în practica clinică,
merită amintită aici o metodă diagnostică inovatoare,
|| 17
 Limite și perspective în abordul endoscopic al patologiei hepatobiliare
Theodor Voiosu, Mihaela Birligea, Monica State, Andreea Benguș, Andrei Voiosu, Radu Bogdan Mateescu

Tabel. Principalele indicații comune pentru EUS și ERCP, folosite adesea complementar
Indicație
Litiază coledociană
Neoplazii bilio-pancreatice
Drenaj biliar/pancreatic
Anatomie modificată (ex. gastroente-
ro-anastomoză Roux-en-Y)
Ampulom
Colecții postpancreatite acute
scopic și/sau montare de stenturi biliare sau pancreatice
Motivație
Pacienții cu risc intermediar pentru litiază coledociană
beneficiază de ecoendoscopie înainte de ERCP pentru a
evita riscul unui ERCP diagnostic
EUS-ERCP folosite secvențial (diagnostic, stadializare
urmate de drenaj biliar)
Citologie combinată EUS-ERCP
Când ERCP eșuează (10% din cazuri), se practică drenaj
ghidat ecoendoscopic (hepaticogastrostomie, coledoco-
duodenostomie, diverse proceduri rendezvous)
Abordul pentru ERCP pe cale clasică este deseori dificil
sau imposibil. EUS permite crearea de anastomoze gas-
trojejunale ghidate ecoendoscopic sau chiar drenaj biliar
direct ghidat ecoendoscopic
Abord secvențial: evaluarea rezecabilitații prin EUS,
urmată de ERCP (ampulectomie și stentare pancreatică
profilactică)
Evaluare ecoendoscopică urmată de drenaj ecoendo­

și anume ecografia intraductală folosind sonde dedicate EUS-ERCP: un concept nou în

pentru examinarea căilor biliare și a structurilor de veci-
nătate (vase, ganglioni, parenchim hepatic și pancreatic).
Această metodă presupune avansarea unui transductor
situat pe un cateter foarte flexibil, ce poate fi avansat prin
canalul de lucru al unui duodenoscop, pentru a permite
caracterizarea de înaltă rezoluție a peretelui căilor biliare
și a structurilor adiacente, demonstrându-și utilitatea în
diagnosticarea și stadializarea tumorilor de cale biliară și
a ampuloamelor (16).
Dincolo de stadializare, achiziție de țesut și de sten-
tare paliativă, endoscopia bilio-pancreatică permite o se-
rie de intervenții cu rol terapeutic în cazuri selectate de
neoplazii biliare și pancreatice. Dintre acestea, terapiile
de ablație locală folosind radiofrecvența (17) sau terapia
fotodinamică au fost intens studiate în ultimii ani, dată
fiind incidență în continuă creștere a tumorilor bilio-pan-
creatice cuplată cu lipsa de soluții terapeutice cu viză cu-
rativă la acești pacienți (18). Deși nu sunt încă incluse în
ghidurile terapeutice ale societăților de oncologie, există
o acumulare semnificativă de dovezi care confirmă be-
neficiul pe supraviețuire al acestor terapii locale ghidate
prin ERCP (19).
Ablația prin radiofrecvență este, în prezent, cea mai
utilizată dintre cele două metode; principiul de funcțio-
nare fiind bazat pe folosirea unor catetere care convertesc
curentul electric alternativ în energie termică, inducând
necroză locală a țesuturilor într-o manieră controlată.
Comparativ cu stentarea biliară cu viză paliativă, utili-
zarea ablației prin radiofrecvență a demonstrat un be-
neficiu semnificativ în ceea ce privește supraviețuirea
pacienților cu colangiocarcinoame extrahepatice inopera-
bile, așa cum demonstrează rezultatele unui studiu recent
publicat (20).
managementul afecțiunilor hepatobiliare
Așa cum reiese din cele prezentate mai sus, meto-
dele endoscopice diagnostice și terapeutice din sfera
căilor biliare au cunoscut o dezvoltare extraordinară
în ultimii ani. În practica clinică sunt din ce în ce mai
frecvente situațiile în care pacienții necesită atât eva-
luare endoscopică diagnostică, prin ecoendoscopie, cât
și o soluție terapeutică minim invazivă, cum este ERCP.
Combinarea celor două proceduri în aceeași sesiune nu
este încă o practică uzuală, fiind de obicei efectuate
în ședințe separate, din motive care țin de logistică,
expertiza medicilor și bariere legate de rambursare.
Cu toate acestea, tendința generală este de a evo-
lua către un concept unitar, EUS-ERCP, care să per-
mită rezolvarea unor probleme clinice cum ar fi sta-
dializarea, biopsierea și stentarea tumorilor biliare
într-o singură etapă sau drenajul ecoendoscopic ghi-
dat în aceeași ședință, în cazul unui eșec al abordului
clasic prin ERCP (Tabel). Datele disponibile deja arată
că această strategie este sigură, eficientă și benefică
pacientului (21).
Endoscopia digestivă și hepatologia: noi
perspective
În mod clasic, rolul endoscopistului implicat în trata-
mentul pacienților cu boli cronice de ficat se rezuma la
evaluarea complicațiilor hipertensiunii portale (varice
esofagiene, gastrice și colorectale, gastropatie portal-hi-
pertensivă, angiodisplazii) și la prevenția și tratamentul
hemoragiilor digestive care pot surveni în cursul unor
asemenea boli cronice.

18 ||
 Limite și perspective în abordul endoscopic al patologiei hepatobiliare
Theodor Voiosu, Mihaela Birligea, Monica State, Andreea Benguș, Andrei Voiosu, Radu Bogdan Mateescu
În ultimii ani asistăm însă la o schimbare de paradig-
mă, odată cu dezvoltarea unor noi metode de diagnostic
și tratament al complicațiilor bolilor cronice de ficat și,
în mod particular, ale hipertensiunii portale. Astfel, eco-
endoscopia a căpătat un rol din ce în ce mai proeminent
prin trei aplicații adresate pacienților cu boli hepatice, și
anume, biopsia hepatică ecoendoscopic ghidată, măsura-
rea ecoendoscopică a gradientului presional în vena por-
tă (22) și tratamentul ecoendoscopic ghidat al varicelor
esogastrice.
Măsurarea gradientului presional dintre vena por-
tă și vena hepatică se face utilizând un manometru care
este cuplat la acul de puncție ecoendoscopică pe care en-
doscopistul îl avansează transgastric sau transduodenal
inițial în vena suprahepatică medie și apoi în vena portă,
permițând măsurarea presiunilor în cele două sisteme ve-
noase. Dincolo de aplicațiile în hepatologie, accesul direct
la circulația portală a fost deja propus ca metodă expe-
rimentală pentru achiziția de celule tumorale circulante
de la pacienții cu tumori de tract biliar și pancreas, cu rol
potențial prognostic la acești pacienți (23).
În ceea ce privește terapia varicelor gastrice, ecoen-
doscopia are avantajul de a permite vizualizarea directă
a traiectelor variceale extraluminale și aprecierea fluxu-
lui la nivelul acestora, confirmând sau infirmând eficien-
ța injectării de agent sclerozant (derivați de histoacril).
Acest avantaj tehnic a permis dezvoltarea tehnicii de
scleroterapie, astfel încât, pe lângă injectarea de agent
sclerozant, endoscopistul poate emboliza aceste traiec-
te vasculare aberante sub control ecoendoscopic și fluo-
roscopic, folosind dispozitive similare cu cele folosite în
radiologia intervențională („coils”), crescând astfel efici-
ența tratamentului endoscopic (24).
Concluzii și perspective
Endoscopia digestivă și, în mod particular, aplicațiile
diagnostice și terapeutice în sfera hepato-bilio-pancrea-
tică sunt într-o continuă expansiune, determinată pe de
o parte de progresul platformelor tehnologice (endoscoa-
pe și accesorii din ce în ce mai performante) și pe de altă
parte de nevoia clinică pentru soluții minim invazive mai
ales în cazul neoplaziilor hepatice și biliare la pacienți
fragili, care, deseori, nu pot beneficia de sancțiune tera-
peutică chirurgicală cu viză curativă. Referindu-ne strict
la patologia hepatobiliară, există trei domenii în care sunt
preconizate schimbări importante în viitorul apropiat:
endoscopia intraductală (colangioscopia directă, ecogra-
fia intraductală), terapia de ablație prin radiofrecvență și
introducerea platformelor de inteligență artificială cu rol
diagnostic (25). Rămâne de verificat care dintre aceste
promițătoare inovații își vor confirma utilitatea clinică
prin studii solide care să demonstreze beneficiul pentru
pacienții tratați în practica de zi cu zi. n
Bibliografie
1. Moutinho-Ribeiro P, Peixoto A, Macedo G. Endoscopic Retrograde Cholangiopancre-
atography and Endoscopic Ultrasound: To Be One Traveler in Converging Roads. GE
Port J Gastroenterol. 2018;25(3):138-145
2. Ko CW, Lee SP. Epidemiology and natural history of common bile duct stones and pre-
diction ofdisease. Gastrointest Endosc [Internet]. 2002 Dec;56(6 Suppl)
3. Yasuda I, Itoi T. Recent advances in endoscopic management of difficult bile duct sto-
nes. Dig Endosc [Internet]. 2013 Jul [cited 2022 Feb 20];25(4):376–85
4. Yodice M, Choma J, Tadros M. The Expansion of Cholangioscopy: Established and In-
vestigational Uses of SpyGlass in Biliary and Pancreatic Disorders. Diagnostics (Ba-
sel). 2020;10(3):132
5. Rana SS. Endoscopic ultrasound-guided gallbladder drainage: a technical review. Ann
Gastroenterol. 2021;34(2):142-148. doi: 10.20524/aog.2020.0568. Epub 2021 Jan 4.
PMID: 33654351; PMCID: PMC7903569
6. Kedia P, Sharaiha RZ, Kumta NA, Kahaleh M. Internal EUS-directed transgastric ERCP
(EDGE): Game over. Gastroenterology [Internet]. 2014 Sep 1;147(3):566–8
7. Visrodia KH, Tabibian JH, Baron TH. Endoscopic management of benign biliary strictu-
res. World J Gastrointest Endosc [Internet]. 2015 Aug 25;7(11):1003–13
8. Dumonceau JM, Tringali A, Papanikolaou IS, Blero D, Mangiavillano B, Schmidt A, et
al. Endoscopic biliary stenting: Indications, choice of stents, and results: European
Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE) Clinical Guideline - Updated October
2017. Endoscopy. 2018;50(9):910–30
9. Navaneethan U., Hasan M.K., Lourdusamy V., Njei B., Varadarajulu S., Hawes R.H. Sin-
gle-operator cholangioscopy and targeted biopsies in the diagnosis of indeterminate
biliary strictures: A systematic review. Gastrointest. Endosc. 2015;82:608–614 e2
10. Sandha G., D’Souza P., Halloran B., Montano-Loza A.J. A Cholangioscopy-Based Novel
Classification System for the Phenotypic Stratification of Dominant Bile Duct Stric-
tures in Primary Sclerosing Cholangitis-the Edmonton Classification. J. Can. Assoc.
Gastroenterol. 2018;1:174–180
11. Denning DA, Ellison EC, Carey LC. Preoperative percutaneous transhepatic biliary
decompression lowers operative morbidity in patients with obstructive jaundice. Am
J Surg. 1981;141:61–5
12. Miura F, Sano K, Wada K, Shibuya M, Ikeda Y, Takahashi K, et al. Prognostic impact of
type of preoperative biliary drainage in patients with distal cholangiocarcinoma. Am J
Surg [Internet]. 2017 Aug 1;214(2):256–61
13. Surgery or Endoscopy for Palliation of Biliary Obstruction: Official journal of the
American College of Gastroenterology | ACG
14. Isayama H, Nakai Y, Itoi T, Yasuda I, Kawakami H, Ryozawa S, et al. Clinical practice
guidelines for safe performance of endoscopic ultrasound/ultrasonography-guided
biliary drainage: 2018. J Hepatobiliary Pancreat Sci. 2019;26(7):249–69
15. Dhar J, Samanta J. Role of therapeutic endoscopic ultrasound in gastrointestinal malig-
nancy- current evidence and future directions. Clin J Gastroenterol. 2022;15(1):11-29.
doi: 10.1007/s12328-021-01559-4. Epub 2022 Jan 14. PMID: 35028906
16. Ito K, Fujita N, Noda Y, Kobayashi G, Horaguchi J, Takasawa O, Obana T. Preope-
rative evaluation of ampullary neoplasm with EUS and transpapillary intraductal
US: a prospective and histopathologically controlled study. Gastrointest Endosc.
2007;66(4):740-7
17. Buerlein RC, Wang AY. Endoscopic Retrograde Cholangiopancreatography-Guided
Ablation for Cholangiocarcinoma. Gastrointest Endosc Clin N Am. 2019 ;29(2):351-
367
18. Voiosu T, Voiosu A, Danielescu C, Popescu D, Puscasu C, State M, Chiricuţă A, Mardare
M, Spanu A, Bengus A, Busuioc B, Zamfir M, Ginghina O, Barbu M, Nitipir C, Mateescu
B. Unmet needs in the diagnosis and treatment of Romanian patients with bilio-pan-
creatic tumors: results of a prospective observational multicentric study. Rom J Intern
Med. 2021 26;59(3):286-295
19. Strand DS, Cosgrove ND, Patrie JT, Cox DG, Bauer TW, Adams RB. ERCP-directed
radiofrequency ablation and photodynamic therapy are associated with comparable
survival in the treatment of unresectable cholangiocarcinoma. Gastrointest Endosc.
2014;80(5):794-804
20. Yang J, Wang J, Zhou H et al. Efficacy and safety of endoscopic radiofrequency ablati-
on for unresectable extrahepatic cholangiocarcinoma: a randomized trial. Endoscopy.
2018;50(8):751-760
21. Gornals JB, Esteban JM, Guarner-Argente C, Marra-Lopez C, Repiso A, Sendino O, Lo-
ras C. Endoscopic ultrasound and endoscopic retrograde cholangiopancreatography:
Can they be successfully combined? Gastroenterol Hepatol. 2016 Nov;39(9):627-642
22. Choi AY, Kolb J, Shah S, Chahine A, Hashimoto R, Patel A, Tsujino T, Huang J, Hu
KQ, Chang K, Samarasena JB. Endoscopic Ultrasound-Guided Portal Pressure Gradient
with Liver Biopsy: 6 years of EndoHepatology in Practice. J Gastroenterol Hepatol.
2022 May 5. doi: 10.1111/jgh.15875. Epub ahead of print. PMID: 35513894
23. Catenacci DV, Chapman CG, Xu P, et al. Acquisition of portal venous circulating tumor
cells from patients with pancreaticobiliary cancers by endoscopic ultrasound. Gastro-
enterology. 2015;149:1794–1803. e4
24. Lôbo MRA, Chaves DM, DE Moura DTH, Ribeiro IB, Ikari E, DE Moura EGH. Safety
and efficacy of EUS-guided coil plus cyanoacrylate versus conventional cyanoacrylate
technique in the treatment of gastric varices: A randomized controlled trial. Arq Gas-
troenterol. 2019;56:99–105
25. Prasoppokakorn T, Tiyarattanachai T, Chaiteerakij R, Decharatanachart P, Mekaro-
onkamol P, Ridtitid W, Kongkam P, Rerknimitr R. Application of artificial intelligence
for diagnosis of pancreatic ductal adenocarcinoma by EUS: A systematic review and
meta-analysis. Endosc Ultrasound. 2022;11(1):17-26
|| 19
 Epidemiologia bolilor inflamatorii intestinale în 2018
Simona Ichim, Liana Gheorghe

20 ||
 Pancreatita acută
Dr. Mihai-Radu Pahomeanu, dr. Mihnea Lăpădat,
prof. dr. Lucian Negreanu
Spitalul Universitar de Urgență București
Universitatea de Medicină și Farmacie „Carol Davila” București

P
ancreatita acută (PA) este un proces inflamator acut
al pancreasului asociat cu un răspuns inflamator
local sau sistemic. Este o afecțiune frecventă cu
simptomatologie relativ nespecifică, caracterizată dese-
ori printr-o evoluție benignă (80%), însă cu posibilitatea
apariției de complicații severe.
Diagnosticul se stabilește prin criterii clinice, para-
clinice și imagistice. Din punct de vedere imagistic, exa-
minare prin tomografie computerizată este standardul de
aur, având utilitate mai ales pentru stadializare și pentru
identificarea eventualelor complicații. Ecografia abdomi-
nală trebuie făcută la prima evaluare pentru investigarea
căilor biliare și prezenței complicațiilor.
Procesul inflamator originar la nivelul pancreasului se
poate extinde la țesuturile peri-pancreatice și poate gene-
ra complicații la distanță ori sistemice. Pancreatita acută
este clasificată în două forme: interstițială și necrotică,
ultima comportând o rată mai mare a complicaților (1).
Principalul determinant al mortalității este reprezen-
tat de insuficiențele organice, cauzate de SIRS. Principiile
de tratament în această patologie vizează: reechilibrarea
volemică, repausul funcției pancreatice, diminuarea sau
abolirea fenomenelor algice, modificarea factorilor de risc
și antibioterapia pentru cazuri specifice (8).
1. Epidemiologie
La nivel global este estimată o incidență a pancrea-
titei acute între 5 și 80 de cazuri la 100.000 de persoane,
cu o mortalitate estimată la circa 10-15% din totalul
cazurilor. La nivel european, în 2017, incidența era si-
tuată în intervalul 4,6-100 de cazuri la 100.000 de per-
soane, cu rate mai mari observate în Europa de Est și
Scandinavia. În ultima decadă s-a înregistrat o crește-
re a incidenței mai ales pe seama epidemiei de obezi-
tate și etiologiei biliare (2). Pancreatita acută prezintă
un vârf al incidenței în decadele a cincea și a șasea de
viață, afectând predominant femeile. În rândul sexului
feminin predomină etiologia biliară, pe când la bărbați
predomină cea alcoolică.
Cu peste 280.000 de spitalizări anuale, în SUA, pan-
creatita acută reprezintă o cauză de frecventă de inter-
nare, generând un cost de circa 2,2 miliarde de dolari
anual. Afroamericanii sunt cei mai predispuși spitali-
zărilor, cu o rată de trei ori mai mare comparativ cu
caucazienii.
2. Etiologie și patogenie
2.1. Etiologie
Pancreatita acută prezintă o etiologie foarte variată,
cel mai des întâlnite etiologii la nivel mondial fiind re-
prezentate de: litiaza biliară (aproximativ 40%) și consu-
mul de băuturi alcoolice (circa 35%). Un studiu din 2005
desfășurat pe populația din România a identificat o pre-
dominanță a etiologiei alcoolice (58%) față de cea biliară
(23%) (2). Cauzele de pancreatită acută sunt prezentate în
tabelul 1 în ordinea frecvenței acestora.

Tabelul 1. Etiologia pancreatitei acute. În cazul celei medicamentoase lista se rezumă la cele din grupul Ia
(cele a căror cauzalitate este cel mai bine documentată).
Etiologia pancreatitei acute
Cauze Frecvență Diagnostic Observații
Litiaza biliară 40% Prezența de calculi sau sludge, creșterea tranzitorie a Ecografia abdominală: de făcut
transaminazelor rapid
Ecoendoscopia: examen foarte
sensibil pentru detecția microli-
tiazei biliare
Alcoolul 40% Diagnostic anamnestic.
Puseu acut de pancreatită cronică
Obstructivă 15-20% Tumoră pancreatică (ADK ductal, tumoră neuroendo- Interes crescut pentru această
crină, IPMN-neoplasm intraductal papilar mucinos) patologie datorită progreselor
Pancreasum divisum (discutabil) IRM și ecoendoscopiei
Disfuncția sfincterului Oddi (discutabil)
Hipertrigliceride- 2-5% Trigliceride >10 mmol/l (>885 mg /dl) PA de cele mai multe ori grave
mia

|| 21
 Pancreatita acută
Mihai-Radu Pahomeanu, Mihnea Lăpădat, Lucian Negreanu

Hipercalcemia <1% Calcemie >3 mmol/l (>12 mg /dl) În context de hiperparatiroidie

Genetice <5% La tineri
Antecedente familiale
Pusee acute de PA a unei pancreatite cronice ereditare
Deseori sub 35 de ani. Mutații ale genelor: CFTR,
PRSS1, SPINK1, CTRC.
Toxice <5% Context de alergie medicamentoasă Cel mai adesea forme ușoare
Se împart în 4 grupuri, în funcție de numărul cazurilor
comunicate și de puterea cauzalității. α-metildopa,
Bezafibrat, Canabis, Carbimazol, Codeină, Citarabina,
Dapsona, Enalapril, Furosemid, Izoniazida, Mesalazina,
Metronidazol, Pentamidina, Pravastatin, Procainamida,
Piritinol, Simvastatina, Stibogluconat, Sulfametoxazol,
Sulindac, Tetraciclina, Acidul Valproic.
Autoimune <1% Tip 1: icter, atingerea altor organe (IgG4-Related Dis- Cel mai adesea forme ușoare
ease), creșterea nivelelor serice de IgG4, răspuns la
corticoterapie;
Tip 2: fără creștere de IgG4, se asociază cu bolile in-
flamatorii intestinale, răspuns la corticoterapie
Post-ERCP Post ERCP Factori de risc sau gesturi terapeutice Prevenție cu supozitoare cu
la 5-10% Enteroscopia simplă sau cu dublu balon este cauză AINS sau/și proteză pancreatică
dintre pa- rară de PA(<1%) temporară
cienți
Infecții <1% Rare:
virusuri: herpetic, CMV, urlian, EBV
paraziți: ascaris lumbricoides, anisakis
Traumatisme <1% Anamneză
Chirurgie <5% În special chirurgie cardiacă sau abdominală PA ischemică prin deficit de
debit, frecvent severă
Altele Vasculite, neoplasm pancreatic, diverticuloza periam-
pulară, pancreas divisum (numai în prezența consumu-
lui de alcool), insuficiența renală, idiopatică

2.2. Patogeneneză rămân: dereglarea homeostaziei calciului intra-acinar și

Patogeneza pancreatitei acute nu este pe deplin înțe-
leasă, existând mai multe teorii, în funcție de etiologie.
Pasajul unui calcul vezicular prin ductul coledoc și ulte-
rior prin sfincterul Oddi poate cauza un edem local și o
inflamație a ampulei Vater, în condițiile fericite în care
acesta nu se impactează. Acest edem cauzează un reflux
în amonte al sucului pancreatic, pe ductul Wirsung, către
parenchimul pancreatic. Acest fenomen duce la activarea
enzimelor pancreatice, tripsinogenul sub acțiunea pro-
teazei catepsina B devenind tripsină, iar chemotripsina C
(cu rol în clivarea tripsinei) își scade activitatea, produ-
când astfel un dezechilibru între producție și degradare,
care într-o fază finală se soldează cu autodigestia pan-
creasului și uneori a structurilor adiacente (3).
Pancreatita acută etilică se asociază predominant cu
consumul îndelungat, și mai puțin cu excesele (binge drin-
king cu așa numite „pancreatite de vacanță”). De aseme-
nea, nu este foarte clar care este rolul strict al etilismului,
luând în considerare studii epidemiologice recente care
nu au demonstrat o incidență mai crescută a pancreatitei
acute în rândul etilicilor, ci doar în rândul consumatorilor
de alcool fumători. Fumatul pare să joace un rol important
în pancreatitele acute și cronice și în creșterea riscului de
cancer pancreatic. Cel mai larg acceptate teorii privind
afectarea etilică sau prin alte toxice asupra pancreasului
intracelular, sensibilizarea celulelor acinare la CCK, pon-
tențarea efectelor CCK pe factorii de transcripție (nfKB
și activating protein-1), metaboliți toxici precum acetal-
dehida, activarea celulelor stelate pancreatice de acetal-
dehidă cu creșterea inflamației (similar modelului cirozei
etilice) (4).
3. Simptomatologie
Tabloul clinic al pancreatitei acute este relativ nespe-
cific. Simptomul princeps este durerea surdă, continuă,
cu agravare progresivă, localizată la nivelul etajului su-
pramezocolic, cu iradiere în hipocondrul drept și stâng și
posterior. Durata episodului algic nu depășește în general
24 h, însă intensitatea este severă. Durerea este de regulă
motivul principal pentru care pacientul va căuta asistență
medicală. Este descrisă și o poziție antalgică, în șezut cu
trunchiul ușor aplecat, însă această poziție ameliorează
doar temporar durerea (3). Circa 5-10% dintre cazuri pot
evolua fără durere, dar sunt însoțite de instabilitate he-
modinamică aparent fără etiologie. Alte simptome sensi-
bile, însă nespecifice, sunt: greața, vărsăturile, tulburări
ale tranzitului intestinal (diaree), dispnee (în cazurile
severe prin revărsat pleural, inflamația diafragmului sau
detresă respiratorie). Deseori tabloul clinic poate surveni

22 ||
 Pancreatita acută
Mihai-Radu Pahomeanu, Mihnea Lăpădat, Lucian Negreanu
și după o serie de episoade de dureri colicative, localizate
în hipocondrul drept, cel mai adesea etiologia fiind bilia-
ră. Unii pacienți pot avea icter obstructiv secundar litiazei
coledociene.
Examenul clinic este de asemenea nespecific. Printre
semnele obiective ce pot fi frecvent întâlnite în pancre-
atita acută sunt: apărarea musculară abdominală, febră,
icter, distensie abdominală/diminuarea zgomotelor intes-
tinale (ileus). Semne mai rare, ce apar în cazurile severe,
sunt: dispneea/cianoza, tahicardia, hipotensiunea arteri-
ală, spasme musculare, paniculita (noduli cutanați, semn
de necroză a țesutului adipos subcutan, de obicei <1 cm,
foarte rar). Există două semne oarecum specifice pentru
pancreatita acuta – forma necrotică: echimoza periom-
bilicală (semnul Cullen) și echimoza flancurilor (semnul
Grey-Turner) (5), însă importanța clinica a acestora este
scăzută, prevalența apariției lor în practica curentă fiind
mică. Un alt semn rar care poate apărea este cecitatea
temporară sau permanentă, reflectând o retinopatie is-
chemică prin ocluzia vaselor retiniene.
4. Diagnostic și modificări paraclinice
Diagnosticul pozitiv de pancreatită acută se pune pe
baza a trei criterii, din care este necesară prezența a mi-
nimum două (6):
1. Tablou clinic înalt sugestiv pentru pancreatită acu-
tă (durerea caracteristică descrisă mai sus).
2. Criterii paraclinice – creșterea amilazemiei sau li-
pazemiei de peste 3 ori valoarea maximă de referință a
laboratorului local. Lipazemia este considerată a fi mai
sensibilă și mai specifică decât amilazemia. Formal exis-
tâă recomandarea de a nu mai doza amilazemia dacă lipa-
za este crescută.
3. Criterii imagistice – semne înalt sugestive de pan-
creatită acută la examinarea: CT cu substanță de con-
trast, ultrasonografică sau IRM.
Ecografia este ușor de făcut, nu necesită mult timp,
este reproductibilă și ar trebui făcută la primirea în
camera de gardă.
Tomografia computerizată la internare este recoman-
dată doar în cazul în care etiologia durerii este incertă,
dacă unul dintre primele două criterii nu sunt pozitive sau
suspectăm un prognostic sever al cazului. Tomografia cu
substanță de contrast este importantă pentru diagnos-
tic, stadializare și identificarea eventualelor complicații
ale pancreatitei și este indicată la 72 de ore de la debutul
simptomatologiei, pentru că extensia completă a leziuni-
lor necrotice și perinecrotice poate deveni evidentă abia
atunci (6). Scorul CTSI (CT Severity Index) este folosit
pentru evaluarea severității leziunilor și este prezentat în
tabelul 2.
Rezonanța magnetică în urgență este greu de efectu-
at – manevra este de durată și presupune colaborarea și
respectarea unor comenzi respiratorii de către un pacient
cu durere importantă și în plus destul de nespecifică prin
edemul pancreatic care apare inițial. Examenul RM poate
fi folositor pentru a diferenția între pseudochisturi și zo-
nele de necroză izolată (walled-off necrosis) la cel puțin 4
săptămâni de la primul episod de pancreatită acută (12),
Tabelul 2. Scorul CTSI (CT Severity Index)
Inflamația pancreatică și peripancreatică Puncte
Pancreas normal 0
Creșterea focală sau difuză a pancreasului 1
Anormalități ale glandei pancreatice și prezența 2
inflamației peripancreatice (cu infiltrarea gră-
simii peripancreatice)
Colecția de fluid într-o locație unică 3
Două sau mai multe colecții cu sau fără bule de 4
gaz în pancreas sau peripancreatic
Necroza pancreatică
Fără necroză 0
Necroză <30% 2
Necroză 30-50% 4
Necroză >50% 6
Total 10
0-3 = formă ușoară; 4-6 = formă moderată; 7-10 = formă severă
examenul tomografic având dificultăți în a detecta necro-
za într-o colecție predominant fluidă (6).
Ecoendoscopia este recomandată la pacienții cu PA
idiopatică după screeninguri repetate pentru etiologia
biliară (ecografii repetate). Dacă ecoendoscopia este ne-
gativă, examenul RM colangiopancreatografic (MRCP)
cu stimulare cu secretină poate fi util (6). ERCP este
indicat la pacienții cu pancreatită biliară cu obstrucție
de canal biliar comun sau la cei cu pancreatită biliară și
colangită (6).
Suplimentar, este de preferat, în vederea elucidării
etiologiei, stratificării prognosticului și monit­orizării
evoluției, să se obțină în dinamică: hematocritul,
leucocitele, limfocitele, neutrofilele, RDW, hemoglo­
binemia, trombocitele, monocitele, glicemia, lipazemia,
proteina C-reactivă (indice independent de prognostic),
AST, ALT, bilirubinemia (totală și directă), GGT,
trigliceridele serice, ureea serică, creatininemia, bilan-
țul electrolitic seric (calcemie, sodiu, potasiu, magne-
ziu). În situații în care etiologia este dificil de identi-
ficat, recomandăm aprofundarea anamnezei în vederea
identificării unei etiologii idiopatice urmată de conti-
nuarea investigațiilor pentru o etiologie infecțioasă și
eventual teste genetice.
5. Diagnosticul diferențial
Diagnosticul diferențial se va face cu entități cu ta-
blou clinic similar și caracter acut: ulcerul gastric, infarc-
tul mezenteric, anevrismul disecant de aortă abdominală,
ocluzia intestinală, peritonita acută, colecistita acută, co-
langita, infarctul miocardic inferior, sindromul de detre-
să respiratorie acută și gastroenteritele. Există și câteva
entități cu evoluție cronică ce pot mima unele caractere
ale pancreatitei acute: pancreatita cronică (poate evolua
cu pusee de acutizare acute-on-chronic-pancreatitis), can-
cerul pancreatic, hepatitele acute, cancerele gastrice și
colonice (7).
|| 23
 Pancreatita acută
Mihai-Radu Pahomeanu, Mihnea Lăpădat, Lucian Negreanu
6. Tratamentul medical
Pancreatita acută nu are resurse terapeutice medica-
mentoase specifice. Principiile de tratament în această
patologie vizează următoarele ținte (în ordinea impor-
tanței): reechilibrarea volemică (pentru a contracara
pierderea de lichide din spațiul III, produsă de SIRS), re-
pausul funcției pancreatice, diminuarea sau abolirea fe-
nomenelor algice, modificarea factorilor de risc, antibio-
ticoterapie (în cazuri selecționate) (8).
Întrucât pancreasul exocrin este o glandă implicată în
procesul de digestie, se va încerca obținerea repausului
funcțional prin sistarea alimentării per os. Revenirea la
alimentația orală se va face treptat, începând cu alimente
lichide, urmate de semisolide și ulterior solide (sărace în
lipide, necondimentate, non-acide). Se va tenta reluarea
alimentației în momentul în care pacientul consideră că o
poate tolera. În general, recomandăm să nu se întârzie re-
luarea alimentației orale mai mult de 24-48 h de la debu-
tul simptomatologiei, cu excepția cazurilor severe unde
se va încerca reintroducerea alimentației clasice începând
cu ziua a cincea. În această perioadă, suportul nutritiv se
va realiza pe cale parenterală sau prin intermediul unei
sonde nazo-jejunale și se va evita pe cât posibil adminis-
trarea vreunei substanțe medicamentoase per os.
Administrarea de inhibitori H2 (Famotidină, Ranitidi-
nă etc.) precum și IPP (Pantoprazol, Omeprazol, Esome-
prazol etc.) în dozele uzuale folosite în prevenirea ulce-
rului gastric se face de rutină, deși ghidurile nu arată o
eficacitate deosebită, și nici modificarea prognosticului.
Reechilibrarea volemică inițială este de cea mai mare
importanță și se va face cu soluții coloidale. De elecție
este Lactatul Ringer p.e.v. (sau ser fiziologic în lipsa aces-
tuia) la un debit de 5-10 mL/kgc/h, cu excepția situațiilor
în care pacienții prezintă contraindicații pentru reple-
ția volemică agresivă (comorbidități cardiologice, rena-
le etc.). Ajustarea ratei reechilibrării volemice se va face
urmărind indicii clinico-biologici menționați la secțiunea
10. Nu recomandăm utilizarea soluțiilor coloidale sau
hiperosmolare în repleția volemică din pancreatita acu-
tă, existând studii care au demonstrat că acestea au un
profil de siguranță mai slab decât cristaloizii în această
patologie.
Tratamentul analgezic se poate realiza într-o primă
fază cu antialgice non-opioide de tipul AINS-urilor (Me-
tamizol sodic i.v. 1 g/8 h) sau Paracetamol p.e.v. 1 g/6 h, în
cazul în care pacientul nu prezintă și insuficiență hepati-
că. Dacă durerea nu poate fi controlată astfel, se va esca-
lada terapia antialgică la clasa opioidelor (Petidină p.e.v.
100 mg/4-6 h). În cazul pacienților internați în secțiile de
Terapie Intensivă se poate apela și la anestezice de tipul
fentanil, hidromorfonă sau, în cazuri severe, la ajutorul
anesteziei epidurale.
Antibioterapia nu se recomandă de rutină, pancreatita
acută fiind un proces inflamator în majoritatea cazurilor
steril. Este rezervată situațiilor în care ne confruntăm cu
necroze infectate (obiectivate prin investigații imagistice
și criterii clinice care sunt destul de fiabile; nu se indi-
că FNAC de rutină – numeroase rezultate fals-negative).
Deși recomandăm respectarea rezultatului antibiogramei
de fiecare dată când aceasta este disponibilă, dificultatea
24 ||
obținerii acestei probe justifică detalierea succintă a tera-
piei empirice (carbapenemi sau metronidazol în combina-
ție cu una din următoarele: Ceftazidima, Cefepima sau o
fluoroquinolonă).
Anticoagularea: trombozele de venă portă, mezenteri-
că sau splenică sunt complicații de etiologie inflamatorie
ale PA cu prevalențe de la 13% până la 30-37% (14). Cea
mai frecventă este tromboza de venă splenică (11%) (15),
asociată cu mortalitate crescută și risc mare de complica-
ții când apare în contextul PA necrozante. Tratamentul
anticoagulant este recomandat în acest context (13), cu
mențiunea că acest gest crește riscul apariției HDS (16).
În condițiile efectuării ERCP, este bine ca pacientul să
primească profilaxie pentru apariția pancreatitei acute
prin administrarea de supozitoare cu diclofenac, hidrata-
re cu soluții Ringer și eventual administrarea de nitrați.
7. Tratamentul endoscopic și chirurgical
Intervențiile clasice tind sa fie înlocuite de metodele
minim invazive, fie sub ghidaj radiologic, fie sub ghidaj
ecoendoscopic. Astfel, în centrele terțiare, cu servicii
endoscopice/radiologice experimentate în acest dome-
niu, se poate apela în cazuri selectate la necrozectomia
minim-invazivă (endoscopică superioară transgastrică,
respectiv radiologic-intervențională). Intervențiile chi-
rurgicale în pancreatita acută necrotică sau în abcesul
pancreatic ar trebuie efectuate prin metode laparoscopice
sau robotice, fiind dovedită mortalitatea mai mare după
intervențiile clasice. Apelul la resursele chirurgicale se va
face de preferat la rece, după dezvoltarea capsulei fibroase
care delimitează colecția de restul țesuturilor (la circa 4-6
săptămâni după debutul simptomatologiei).
Vom reda succint indicațiile tratamentului chirur­
gical (6):
a. În cazul pancreatitei necrotice infectate: deteriora-
re clinică sau insuficiență de organ persistentă;
b. În cazul pancreatitei necrotice sterile: insuficien-
ță de evacuare cauzată de efectul de masă al țesutului
necrotic pe organele învecinate, simptome persistente,
sindromul deconectării ductale cu colecții necrotice
sterile și simptome persistente.
În cazul pancreatitei acute de etiologie biliară
se recomandă drenajul biliar inițial prin ERCP
(sfincterotomie, stentare, lavaj nazo-biliar) și ulterior, în
funcție de pacient, efectuarea colecistectomiei, prefera-
bil laparoscopic, în vederea prevenirii unui nou episod de
pasaj biliar.
8. Prognostic – complicații
În lipsa complicațiilor, prognosticul pancreatitei acute
este în general benign, mai ales în cazul celei de etiologie
alcoolică. Majoritatea pacienților fac o forma ușoară –
pancreatita edematoasă, care de regulă are mortalitate
redusă (<3%) și recuperare rapidă, fără sechele. Aproxi-
mativ 15% dintre pacienți evoluează cu forme severe –
pancreatite necrotice și complicații locale și sistemice.
Principalul determinant al mortalității este reprezen-
tat de insuficiențele organice, cauzate de SIRS. În cazul
 Pancreatita acută
Mihai-Radu Pahomeanu, Mihnea Lăpădat, Lucian Negreanu

pancreatitei acute forma severă (cu insuficiențe organice Tabelul 4. Scorul Ranson
persistente), mortalitatea poate ajunge la circa 30%. În Etiologie Etiologie
general, în prima săptămână decesul survine prin insu- etilică/altele biliară
ficiența multiorganică, ulterior decesul survenind prin La internare
suprainfectări.
Principalele complicații locale care survin sunt: co- Vârstă >55 >70
lecțiile fluide neîncapsulate, pseudochistul (acumulare de
Leucocite >16.000/mm 3
>18.000/mm 3
fluid steril, prognostic bun), sindromul deconexiunii duc-
tale (necroza întrerupe comunicarea dintre coada/corpul LDH >350 U/L >250 U/L
pancreasului și restul sistemului ductal), necroza ce evo- AST >250 U/L >250 U/L
luează către colecția necrotică (cu risc mare de infectare
cu germeni din flora intestinală – E. coli, Pseudomonas Glicemie >200 mg /dl >220 mg /dl
spp., Klebsiella spp., enterococ), trombozele din teritoriul La 48 h
venos splanhnic, hemoragia digestivă cu sursă într-un
pseudoanevrism (pseudochist care erodează o arteră, cel Scădere în hemato- >10% >10%
mai frecvent a. lienală, cu risc major de evoluție către șoc crit de la internare
hemoragic) (10). Alte posibile complicații sistemice: sin- Creșterea ureei >5 mg /dl >2 mg /dl
dromul compartimentului abdominal, hemoragiile diges-
tive, hemoragiile retroperitoneale, decompensarea diabe- Calciu <8 mg /dl <8 mg /dl
tului zaharat, șocul secundar SIRS, cu apariția disfuncției pO2 <60 mmHg <60 mmHg
multiorganice. Deficit de baze >4 mEq/l >5 mEq/l
Pierdere de lichide >6 l >4 l
9. Supravegherea pacientului și scoruri
prognostice Fiecare criteriu valorează 1 punct (scor de la 0 la 11
puncte)
Este esențial ca pacienții să fie evaluați corect încă
din faza de triaj, pentru a fi internați pe secția cores- Monitorizarea pe secție se va face în prima zi de la in-
punzătoare. Cele mai recente ghiduri AGA recomandă ternare din 6 în 6 h, prin evaluarea statusului hidric, prin
ca pacienții cu MSOF sau/și SIRS să fie admiși direct pe intermediul semnelor clinice (AV <120 bpm, TAm = 65-85
secția de ATI (17). În acest sens, scorurile BISAP/Ran- mmHg, diureză >0,5-1 mL/kgc/h) și al indicilor biologici
son/APACHE II sunt foarte utile, fiind scoruri de pre- (scăderea hematocritului – valoare optimă = 35-44%, scă-
dicție a mortalității, severității bolii și a insuficienței derea ureei serice). Acești indici vor fi reevaluați ulterior
de organ. Chiar dacă nu există un standard de aur, sco- din 24 în 24 h, iar rata reechilibrării volemice va trebui
rul BISAP are cea mai mare sensibilitate și specificita- ajustată prin titrare în conformitate cu evoluția acestora.
te comparativ cu celelalte și îl prezentăm în tabelul 3. Recomandăm menținerea sub supraveghere a pacienților
Un scor între 0 și 2 puncte prezice o rată de mortalitate pentru minimum 1 săptămână sau până la normalizarea
<2%, iar unul între 3 și 5, o rată >15% (18). În tabelul 4 enzimelor pancreatice, a ureei, hematocritului, diurezei,
este prezentat scorul Ranson, unul dintre cele mai fo- sau până la reluarea alimentării, ori timp de 72 h după
losite scoruri de severitate, scor care însă este limitat dispariția SIRS și a simptomatologiei algice.
prin faptul că evaluează severitatea la 48 de ore de la În cazul formelor cu insuficiențe de organ, se
internare și prin faptul că nu a fost conceput pentru pa- recomandă obținerea consultului/transferului de Terapie
cienți cu vârste sub 30 de ani, și astfel nu poate fi folo- Intensivă în cazul îndeplinirii următoarelor criterii (11):
sit pentru populația adolescentă sau pediatrică (19). Un AV <40 sau >140; TAs <80 mmHg, TAm <60 mmHg sau
scor Ranson între 0 și 2 puncte prezice mortalitate de TAd >120 mmHg; FR >35 r/min; natremia <110 mmol/L
2%, un scor de 3 sau 4 o mortalitate de 15%, un scor de sau >170 mmol/L, kaliemie <2 mmol/L sau >7 mmol/L;
5 sau 6 – mortalitate de 40%, iar un scor mai mare sau paO2 <50 mmHg; pH <7,1 sau >7,7; glicemie >800 mg/dL;
egal cu 7 prezice mortalitate de 100% (20). calcemie >15 mg/dL; anuria sau coma. De asemenea, re-
comandăm ca orice pacient clasificat cu forma severă –
Tabelul 3. Scorul BISAP (Bedside Index of Severity în conform Criteriilor Atlanta revizuite (12) – să fie internat
direct în serviciile de Terapie Intensivă. n
Acute Pancreatitis)
Uree >25 mg /dL 1 pct Bibliografie
1. D. K. Podolsky, M. Camilleri, J. G. Fitz, A. N. Kalloo, F. Shanahan and T. C. Wang, Ya-
Stare mentală alterată (dezorientare, letargie, 1 pct mada’s Textbook of Gastroenterology, Sixth Edition, John Wiley & Sons Ltd., 2016
somnolență sau comă) 2. S. E. Roberts, S. Rees-Morrison, A. John, J. G. Williams, H. T. Brown and G. D. Samuel,
„The incidence and aetiology of acute pancreatitis across Europe”, Pancreatology, vol.
>2 Criterii de SIRS 1 pct 17, no. 2, pp. 155-165, 2017

Vârstă >60 de ani 1 pct 3. J. C. Tang, „Acute Pancreatitis”, 25 Jul 2019. (Online). Available: https://emedicine.me-
dscape.com/article/181364-overview. (Accessed 04 Aug 2020)
Lichid pleural 1 pct 4. S. S. Vege, „Pathogenesis of acute pancreatitis - UpToDate”, Jul 2019. (Online). Avai-
lable: https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis-of-acute-pancreatitis. (Ac-
Total 5 pcte cessed 05 Aug 2020)

|| 25
 Pancreatita acută
Mihai-Radu Pahomeanu, Mihnea Lăpădat, Lucian Negreanu
5. J. L. e. Jameson, Harrison’s principles of internal medicine (Twentieth Edition), New
York: McGraw-Hill Education, 2018
6. IAP/APA, „IAP/APA evidence-based guidelines for the management of acute pancrea-
titis,” Pancreatology, vol. 13, no. 4, pp. e1-e15, 2013
7. P. Kumar and M. Clark, Kumar & Clark’s Clinical Medicine - 9th edition, Elsevier, 2017
8. S. S. Vege, „Management of acute pancreatitis”, 09 Mar 2020. (Online). Available: htt-
ps://www.uptodate.com/contents/management-of-acute-pancreatitis (Accessed 03
Aug 2020)
9. A. Habetzion, A. S. Gukovskaya and S. J. Pandol, „Acute pancreatitis: A multifaceted
set of organelle and cellular interactions”, Gastroenterology, vol. 156, no. 7, pp. 1941-
1950, 2019
10. M. R. Pahomeanu, R. B. Mateescu, B. Dorobat and L. Negreanu, „An angiographic
treatment for a pancreatic pseudoaneurysm,” Modern Medicine, pp. 69-72, 25 March
2020
11. Task Force of the American College of Critical Care Medicine, Society of Critical Care
Medicine, „Guidelines for intensive care unit admission, discharge and triage”, Critical
Care Medicine, vol. 27, pp. 633-638, 1999
12. P. A. Banks, T. L. Bollen, C. Dervenis, H. G. Gooszen, C. D. Johnson, M. G. Sarr, G.
G. Tsiotos and S. S. Vege, „Classification of acute pancreatitis--2012: revision of the
Atlanta classification and definitions by international consensus”, Gut, vol. 62, no. 1,
pp. 102-111, 2013
13. Maire, F. & Jaïs, B.. (2018). Acute pancreatitis: All that it is necessary to know and
to make. Hepato-Gastro et Oncologie Digestive. 25. 688-706. 10.1684/hpg.2018.1645
26 ||
14. V, Boudaoud L, Vullierme MP, et al. Extrahepatic portal venous system thrombosis
in recurrent acute and chronic alcoholic pancreatitis is caused by local inflammation
and not thrombophilia. Am J Gastroenterol. 2012;107(10):1579-1585. doi:10.1038/
ajg.2012.231
15. Xu W, Qi X, Chen J, Su C, Guo X. Prevalence of Splanchnic Vein Thrombosis in Pancre-
atitis: A Systematic Review and Meta-Analysis of Observational Studies. Gastroente-
rol Res Pract. 2015;2015:245460. doi:10.1155/2015/245460
16. APA Anderson, Wesley MD; Niccum, Blake BS; Chitnavis, Maithili MD; Uppal, Dushant
MD; Hays, Ann R. MD Outcomes of Anticoagulation for Portal and/or Splenic Vein
Thrombosis in Setting of Acute Pancreatitis, American Journal of Gastroenterology:
October 2017 - Volume 112 - Issue - p S6
17. Tenner S, Baillie J, DeWitt J, Vege SS, American College of Gastroenterology guideli-
ne: management of acute pancreatitis, Am J Gastroenterol. 2013 Sep; 108(9):1400-15;
1416
18. Papachristou GI, Muddana V, Yadav D et al. Comparison of BISAP, Ranson’s, APA-
CHE-II, and CTSI scores in predicting organ failure, complications, and mortality in
acute pancreatitis. Am J Gastroenterol 2010;105:435–441
19. Lautz, Timothy & Chin, Anthony & Radhakrishnan, Jayant. (2011). Acute pancreatitis
in children: Spectrum of disease and predictors of severity. Journal of pediatric sur-
gery. 46. 1144-9. 10.1016/j.jpedsurg.2011.03.044
20. Ranson JH, Rifkind KM, Roses DF, Fink SD, Eng K, Spencer FC. Prognostic signs
and the role of operative management in acute pancreatitis. Surg Gynecol Obstet.
1974;139(1):69-81
 Rolul ecoendoscopiei digestive
superioare în evaluarea afecțiunilor
focale și difuze hepatice
Conf. dr. Alina Tanțău
Universitatea de Medicină și Farmacie „Iuliu Hațieganu” Cluj-Napoca,
Clinica Medicală 4, Departamentul de Gastroenterologie

B
iopsia hepatică este o metodă de diagnostic utilă în
unele afecțiuni, având un rol esențial în anumite
condiții. În anumite situații, istoricul pacientului,
examenul clinic și testele de laborator nu sunt suficien-
te pentru diagnosticarea unor afecțiuni hepatice difuze.
În aceste cazuri, biopsia hepatică poate ajuta în stabi-
lirea diagnosticului etiologic, în evaluarea severității
afectării hepatice și poate schimba strategia terapeutică
la o parte dintre pacienți (1,2). Ultrasonografia abdomi-
nală (US), tomografia computerizată (CT) și rezonanța
magnetică nucleară (RMN) sunt tehnici imagistice cu
rol important în decelarea și caracterizarea leziunile
focale hepatice (3,4). La pacienții cu tumori hepatice,
examenul histopatologic ajută în diagnosticarea, stadi-
alizarea și alegerea unei strategii terapeutice. Tehnica
de diagnostic considerată „gold standard” este puncția
biopsie hepatică (PBH). Procedurile percutane sau tran-
sjugulare sunt cele mai utilizate tehnici pentru biopsia
hepatică (5-7).
Achiziția de material bioptic prin ecoendoscopie (EUS)
cu ajutorul unui ac fin de aspirație (FNA), cu obținerea
de material citologic dintr-o leziune malignă primară sau
secundară hepatică, sau cu ajutorul unui ac de biopsie
(FNB) cu obținere de „miez” histologic, sunt noi tehnici
ce detectează și caracterizează masele hepatice (8,9). Sco-
pul EUS-FNA/FNB este de obținere a unui exemplar bun
bioptic în scopul efectuării unui examen histopatologic.
Nguyen P. a fost primul autor care a raportat utilitatea
EUS-FNA în diagnosticul histopatologic a leziunilor fo-
cale hepatice (10). În ultimele două decade, numeroase
studii au subliniat rolul puncției hepatice ghidate EUS
în diagnosticarea leziunilor maligne ca hepatocarcino-
mul (HCC), colangiocarcinomul și metastazele hepati-
ce, dar și a leziunilor benigne hepatice și a afecțiunilor
difuze hepatice precum cirozele, hepatitele autoimune,
steatohepatita etc. (11-22).
Utilizarea acelor de biopsie (FNB) prin ghidaj EUS pare
că are un rol mai eficient decât FNA în livrarea unui di-
agnostic mai bun în cazul afecțiunilor hepatice focale și
difuze (16,17,22-25). În majoritatea studiilor EUS-FNA,
acul de 19 și 22 Ga a fost utilizat pentru biopsia leziunilor
hepatice focale și difuze, cu o proporție a obținerii dia-
gnosticului ce variază între 80 și 90% (11-15,20). S-a ob-
servat că utilizând EUS-FNB cu ac de 22 Ga sau 19 Ga se
obțin probe mai bune pentru examenul histopatologic, cu
creșterea acurateței diagnostice, atunci când probele sunt
comparate cu cele obținute prin EUS-FNA (24,25).
Există puține date ce compară acuratețea diagnostică
a EUS-FNB cu biopsia hepatică percutană, ghidată eco-
grafic, radiologic sau transjugular, dar se pare că eficiența
diagnostică a biopsiei hepatice ghidate EUS este simi-
lară cu cea transjugulară (26). Într-un studiu condus de
Pineda et al., s-a comparat biopsia hepatică ghidată prin
EUS-FNB cu biopsia tranjugulară și cu cea percutană. S-a
observat că acuratețea specimenului și a diagnosticului
a fost cel puțin comparabilă între toate cele trei tehnici,
variind între 90 și 100% (27).
Evaluarea EUS a ficatului
EUS prezintă multiple avantaje în evaluarea ficatului
și a structurilor biliare (Figura 1) atât în decelarea leziu-
nilor focale, cât și a afecțiunilor difuze. Ambii lobi cât și
hilul hepatic pot fi evaluați EUS din stomac sau din bulb.
EUS Doppler (color sau power) ajută în diagnosticarea hi-
pertensiunii portale, varicelor gastroesofagiene și circu-
lației colaterale, astfel că prin detecția structurilor vas-
culare se poate efectua în condiții de siguranță puncția
biopsie (10,13,19,28).
Elastrografia asociată EUS (E-EUS) apreciază elastici-
tatea tumorilor hepatice, cu diferențierea între o tumoră
malignă, ce este de consistență crescută (culoare albastră
Figura 1. EUS ficat. Se observă structură hepatică și dilatări de
CBIH.
EUS = endoendoscpie digestivă superioară
CBIH = căi biliare intrahepatice

|| 27
 Rolul ecoendoscopiei digestive superioare în evaluarea afecțiunilor focale și difuze hepatice
Alina Tanțău

Figura 2. Elastografie EUS (săgeată). Efectuare elastografie semi-

cantitativă (Strain Ratio) pe o tumoră malignă dovedită histologic
ca fiind hepatocarcinom. HCC lob drept de mari dimensiuni. Elasto-
grafic prezintă culoare albastră. Strain Ratio mare (peste 20).
EUS = ecoendoscopie digestivă superioară Figura 3. EUS-FNA. Puncție fină aspirativă din HCC (abord din
HCC = hepatocarcinom stomac).
EUS-FNA = puncție fină aspirativă ghidată ecoendoscopic
HCC = hepatocarcinom
în elastografie) (Figura 2) și o tumoră benignă, ce prezintă
consistență medie sau scăzută (culoare verde-galben în
elastografie). Astfel, E-EUS prezintă o acuratețe diagnos-
tică în diferențierea tumorilor benigne de cele maligne de
peste 88% (29-30).
Asocierea contrastului la EUS (CH-EUS) este o altă
tehnică adjuvantă, ce permite aprecierea comportamen-
tului vascular al tumorilor. CH-EUS poate decela tumo-
rile hipo-, izo- hipervascularizate sau avasculare. Aceas-
tă tehnică caracterizează și diferențiază o leziune-țintă
benignă sau malignă cu o acuratețe de 80% (31-33).
Tumorile maligne ca hepatocarcinomul (HCC), colan-
giocarcinomul și metastazele hepatice au un comporta-
ment vascular tipic, cu o captare rapidă și intensă în faza
arterială și cu spălare mai lentă în faza tardive, în caz de
HCC, sau spălare rapidă în caz de metastaze hepatice (34).
Achiziția de țesut ghidată EUS sau biopsia hepatică
ghidată EUS (EUS-LB) (Figura 3) este o tehnică ce ajută
în diagnosticarea leziunilor focale hepatice, adenopatii- Figura 4. EUS ficat. Formațiune hipoecogenă de mari dimensiuni.
lor perihepatice și în evaluarea afecțiunilor de tract bili- Colangiocarcinom pe examen histologic obținut prin EUS-FNA.
EUS = ecoendoscopie digestivă superioară
ar. Față de alte tehnici, biopsia ghidată EUS are multiple
EUS-FNA = puncție fină aspirativă ghidată ecoendoscopic
avantaje: poate „ținti” leziunile din lobul caudal, evită
structurile vasculare și biliare, poate puncționa adeno- benigne. Astfel, de la 77 de pacienți s-au prelevat 77 de
patiile perihepatice și tromboza de venă portă, fiind o specimene hepatice în vederea efectuării examenului ci-
tehnică în timp real (28). tologic. Dintre acestea, 45 erau maligne, 25 benigne și 7
erau nediagnosticate (14). S-a demonstrat o sensibilitate
Puncția fină aspirativă ghidată EUS de diagnosticare a leziunilor maligne hepatice de 82-94%.
(EUS-FNA) pentru tumorile hepatice Malignitatea a fost identificată la 41% dintre pacienții
care au avut examinări negative (CT abdominal negativ la
În ultimele două decade, EUS-FNA și-a demonstrat 13 pacienți, ecografie abdominală negativă la un pacient,
rolul la pacienții cu tumori hepatice (10-15). Astfel, tu- ambele examinări negative la trei pacienți) (14). În acest
morile maligne ca HCC, colangiocarcinomul (Figura 4) și sens, EUS-FNA a reușit să schimbe managementul tera-
metastazele hepatice sau tumorile benigne ca adenomul, peutic la 86% dintre pacienți (14).
hiperplazia nodulară focală și leziunile chistice pot fi di- Următorii sunt factorii ce influențează câmpul de
agnosticate cu acuratețe prin achiziție de țesut efectuată diagnostic al EUS-FNA:
prin EUS-FNA (28). Tehnica este sigură cu o morbidita- - Caracteristicile leziunilor focale (localizare: lob drept
te și mortalitate foarte mică (10-15,35). Într-un studiu sau stâng, dimensiunile leziunii, ecogenitatea) (28);
amplu condus de Dewitt et al., s-a evaluat impactul cli- - Experiența examinatorului (36-38);
nic al tehnicii EUS-FNA în diagnosticarea leziunilor he- - Tipul de ac (39);
patice, dar și în discriminarea leziunilor maligne de cele - Numărul de pasaje;

28 ||
 Rolul ecoendoscopiei digestive superioare în evaluarea afecțiunilor focale și difuze hepatice
Alina Tanțău
- Tehnica de aspirație (stilet sau sucțiune);
- Prezența citopatologului în sala de endoscopie (ROSE),
prepararea specimenului pentru examenul citopatologic
sau histopatologic, experiența citopatologului (40-43).
Localizarea leziunii focale hepatice
EUS poate evalua atât lobul stâng și caudat, dar și,
conform celor mai recente studii, și și lobul drept (44). Oh
et al. au raportat utilitatea EUS-FNA pe leziunile focale
hepatice la 47 de pacienți (24 aveau leziuni în lobul stâng,
13 pacienți în lobul drept și 10 pacienți aveau leziuni în
ambii lobi). Dimensiunile medii ale leziunilor au fost de
26 mm (15-37). Au fost efectuate în medie trei pasaje.
EUS-FNA a fost diagnostică la 38 dintre 42 de pacienți
(90,5%). Succesul tehnic a fost similar în ambii lobi (100%
în lobul stâng vs. 94,1% în lobul drept), dar rata speci-
menelor adecvate a fost mai mare în FNA-urile din lobul
stâng (93,3% vs. 82,4%). În final însă, acuratețea diagnos-
tică a fost similară (89,3% vs. 92,9%). Nu au fost raportate
complicații (44).
Diametrul acului
1. Acele pentru FNA
În practica clinică sunt disponibile câteva tipuri
de ace FNA (Cook Echotip Procore, Olympus EZ Shot 2,
Boston Scientific Expect Slimline, Covidien SharkCore).
Diametrele disponibile sunt de 19, 22 și 25 Ga. Desigur,
acele cu diametrul mai mic, cum sunt cele de 25, sunt
mai flexibile, mai ușor de manevrat, dar nu reușesc să
obțină un specimen adecvat atunci când sunt utilizate în
puncționarea leziunilor hepatice (40).
Studiile anterioare privind EUS-FNA din leziunile he-
patice au raportat o eficiență mai mare în livrarea unui
specimen mai adecvat, cu o acuratețe diagnostică mai
mare, atunci când sunt utilizate ace cu diametrul mai
mare, cum sunt cele de 19 Ga sau acele de biopsie „tru-
cut” (45). Totuși, într-un studiu retrospectiv condus de
Akay E. et al. pe 25 de pacienți cu mase hepatice, rata de
succes diagnostic, atunci când s-a folosit FNA cu ac de
22 Ga și un singur pasaj, a fost de 88% (16 cazuri au fost
maligne, trei benigne, iar în trei cazuri materialul a fost
inadecvat) (46).
2. Acele pentru FNB
Biopsia fină aspirativă este o tehnică nouă, dezvoltată
cu scopul de a crește câmpul de diagnostic histologic (47).
Ea nu implică aspirație sau sucțiune. În ultimii ani, cu
scopul de a crește acuratețea diagnostică, au fost dezvol-
tate câteva ace numite „core needle”, ce reușesc să extra-
gă „miez”/țesut histologic (22-26,47,48). A treia generație
de ace de biopsie au reușit să demonstreze o mai bună rată
de diagnostic decât prima generație de FNB (49) sau decât
FNA (24,25). În prezent, sunt câteva ace FNB disponibi-
le (Acquaire, Boston Scientific; Procore, Cook; Sharkcore
Medtronic) cu un diametru de 19, 20, 22 și 25 Ga.
În prezent, în practica clinică, FNB este metoda cea
mai comună de diagnosticare a tumorilor hepatice. Stu-
diile au demonstrat faptul că biopsia maselor hepatice
prin tehnica EUS-FNB livrează un specimen mai bun, un
diagnostic mai precis și un număr al pasajelor mai mic
(45,50). Majoritatea studiilor au demonstrat că acul FNB
de 19 Ga este mai bun decât acul FNB de 22 Ga atunci când
se compară lungimea specimenului, numărul de spații
porte și acuratețea diagnostică dar studiile recente dau o
eficacitate similară acelor de 22 Ga cu cele de 19 Ga atât în
ceea ce privește lungimea specimenului cât și acuratețea
diagnostică atât în cazul maselor tumorale hepatice cât și
în cazul bolile hepatice difuze (22-25).
Se pare că și acele FNB de 25 Ga sunt eficiente. Astfel,
într-un studiu prospective condus de Lee YN et al., s-a
urmărit rolul EUS-FNB pe 21 de leziuni focale hepatice
ce nu au fost diagnosticate prin biopsie hepatică ghidată
prin ecografie abdominală. Motivul ratării diagnosticului
fiind deficiența în vizibilitatea leziunii și a accesibilității.
S-au folosite ace de 22 Ga dacă biopsia a fost efectuată
din stomac sau ace de 25 Ga dacă biopsia a fost efectuată
din duoden. În final, EUS-FNB a fost capabilă să deceleze
malignitatea în 19 cazuri din 21 (85.7%) (26).
Atunci când acele FNB, utilizând tehnica „fanning”
(schimbarea ușoară a traiectului acului în timpul punc-
ție) și un număr de trei pasaje, au fost comparate cu ace-
le FNA, cele de 19 și 22 Ga au fost mult mai performante
atât în ceea ce privește lungimea specimenelor, numărul
de spații porte cât și acuratețea diagnostică față de acele
FNA de același diametru (24,25).
Pe studii recente în care autorii au comparat EUS-FNB
și EUS-FNA pe sute de leziuni focale hepatice, au demon-
strat că tehnica FNB necesită timp procedural mai scurt și
este mult mai eficientă decât FNA fără să crească frecven-
ța complicațiilor (51,52).
Tehnica ROSE (evaluarea rapidă în sală
a materialului bioptic de către citolog/
histopatolog)
Utilizarea ROSE în timpul biopsie hepatice utilizând
EUS-FNA hepatică, crește performanța diagnostică dar
nu întotdeauna este disponibilă în practica clinică. Aju-
tă la limitarea numărului de pasaje și desigur la scurtare
timpului procedural (38,53).
Se pare totuși că atunci când se folosește tehnica
ROSE asociată FNA sau FNB în decelarea malignităților,
nu există diferențe în ceea ce privește diagnosticul, sen-
sibilitatea, specificitatea și acuratețea în diagnosticul de
cancer (53). Totuși cu ajutorul FNB se pot aduce mai mul-
te informații în ceea ce privește gradul de diferențiere a
malignității, originea metastatică și rata de proliferare
(53). Astfel, în cazul în care folosim FNB, nu mai este ne-
cesară prezența citopatolologului în sala de endoscopie.
EUS, EUS-FNA/FNB și tumorile primare
hepatice
Achiziția de țesut sub ghidaj EUS poate fi o tehnică po-
trivită la pacienții cirotici cu leziuni hepatice suspecte cu
scopul de a livra un diagnostic histologic corect (11-15).
Hepatocarcinomul (HCC) constituie cea mai comună
malignitate hepatică primară (54). Colangiocarcinomul
|| 29
 Rolul ecoendoscopiei digestive superioare în evaluarea afecțiunilor focale și difuze hepatice
Alina Tanțău
este a doua tumoră primară hepatica ca frecvență. Spre
deosebire de HCC, această formă histopatologică este mai
comună în ficatul non-cirotic (54). Consumul de alcool,
infecția hepatică virală B și C sunt factorii de risc cei mai
frecvenți implicați în dezvoltare HCC.
Diagnosticul HCC este frecvent în stadiile avansate
datorită lipsei de simptome și semne specifice. Ghiduri-
le recomandă monitorizarea nodulilor hepatici mai mici
de 10 mm prin ecografie abdominală, iar cei de peste 10
mm ar trebui evaluați prin computer tomografie sau re-
zonanță magnetică nucleară. La pacientul cirotic cu no-
dul mai mare de 20 mm, experții recomandă două sau
mai multe tehnici imagistice de diagnostic HCC. În cazul
nodulilor de sub 20 mm este necesară confirmarea his-
tologică (55,56). Ghidurile recomandă confirmare histo-
logică doar în cazul pacienților cu noduli mai mici de 20
mm și cu niveluri serice de alfa feto-proteina (AFP) sub
200 ng/mL și fără o vascularizație patognomonică la evalu-
area imagistică (55-57). Trevisani F. et al. a demonstrat că
AFP>200 ng/mL are un important rol în diagnosticul și
screeningul HCC. Dar un număr crescut de pacienți cu
HCC de dimensiuni reduse au nivelurile de AFP scăzute în
momentul diagnosticului (58).
Indicații EUS-FNA/FNB în HCC (57):
 Diagnostic pozitiv al HCC;
 Evaluare post TACE (chimoembolizare transarte­rială);
 Stadializare în caz de tromboză de venă portă.
Diagnosticul pozitiv de HCC la pacienții cu ciroză
sau fără ciroză efectuat prin puncția ghidată EUS-FNA
sau FNB a fost prezent într-un procent ridicat la pacienți
cu leziuni focale suspect de HCC (59). În caz de rezul-
tat citopatologic neconclusiv se recomandă efectuarea
imunohistochimică KRAS (57).
Într-un studiu amplu, condus de Chen Q-w et al. pe
4.312 pacienți cu ciroză, cu HCC suspect și AFP sub 200
ng/mL, la 1.756 pacienți s-a practicat EUS-FNA. Astfel,
în 1.590 de cazuri, malignitatea a fost confirmată (HCC
în 1.067 cazuri, colangiocarcinom în 63 de cazuri, HCC
cu colangiocarcinom în 8 cazuri și metastaze în 75 de ca-
zuri) iar în 166 cazuri specimenele au fost benigne. În 112
din cazuri, puncțiile au fost negative. Autorii au raportat
acuratețea EUS-FNA în diagnosticul leziunilor hepatice
de 93,62% fără diferențe între tumorile peste 20 mm și
cele sub 20 mm. Hemoragia a fost prezentă în 6 cazuri dar
din păcate în 3 cazuri a fost fatală (0,23%) (60).
EUS-FNB hepatică a fost folosită într-un studiu retro-
spectiv de Zhang L. et al., în 642 de cazuri maligne. Indi-
cațiile pentru FNB au fost: conformarea HCC la pacienții
cu ciroză (63/97, 65%); diferențierea metastazelor versus
HCC la pacienții cu malignitate (18/97; 18,6%); diferen-
țierea colangiocarcinomului versus HCC (2/97, 2,1%); di-
agnosticul maselor hepatice în ficatul non-cirotic (9/97;
9,3%). HCC a fost decelat în 97 cazuri (61).
Complicațiile EUS-FNA/FNB la pacienții cu HCC
cu sau fără ciroză, sunt limitate. În urma unui revi-
ew sistematic, pe 344 pacienții cu HCC evaluați prin
EUS-FNA, complicațiile au fost prezente în 2,33% din-
tre pacienți. Acestea au prezentat sângerare, infecții,
durere, febră. Mortalitatea a fost prezentă în 0,29%
din cazuri (62).
30 ||
EUS-FNA/FNb și metastazele hepatice
Ecografia abdominală, CT și RMN sunt tehnici utile în
diagnosticul leziunilor hepatice suspectate ca metastaze
(3,64,65). Din păcate detecția leziunilor hepatice sub 10
mm este scăzută. EUS hepatică este o tehnică adiacentă
ce poate decela leziuni mai mici de 10 mm (65).
Ficatul este organul cel mai frecvent afectat de metas-
tazele tumorilor epiteliale maligne digestive. Alte tumori
primare ce asociază metastaze hepatice sunt: plămânul,
sânul, rinichiul și melanomul (66). Sarcoamele, carcinoa-
mele sarcomatoide și limfoamele pot, de asemenea, să
afecteze ficatul (66).
În cazul metastazelor hepatice de origine necunoscu-
tă, EUS este metoda ce mai indicată, deoarece pe lângă
evaluare hepatică, explorează esofagul, stomacul, duo-
denul, pancreasul, hilul hepatic, căile biliare, vezica bi-
liară, glanda suprarenală, retroperitoneul și mediastinul
(21,28).
Într-un studiu retrospectiv condus de Zhang L. et al.
pe 624 cazuri cu tumori maligne, s-a efectuat EUS-FNB
pe 448 cazuri cu metastaze hepatice (71,8%). Majoritatea
cazurilor preveneau din adenocarcinoame de tract gas-
trointestinal și pancreas. Cele mai puțin frecvente prove-
neau din tiroidă, prostată și suprarenală. În 24 de cazuri,
metastazele proveneau de la un carcinom scuamos (3,8%
din total) (61). Cu scopul de a diferenția între benign și
malign, au fost raportate câteva caracteristici EUS a le-
ziunilor hepatice focale cu scopul elaborări unui scor de
predicție, autorii obținând o arie sub curbă de 0,92 (61).
Aplicarea E-EUS și CH-EUS ajută în caracterizarea
leziunilor hepatice suspecte. În elastografie, metasta-
zele sunt dure (albastre) (31) iar aplicarea CH-EUS rele-
vă formațiuni tumorale hipercaptante cu spălare rapidă
(32). Aceste tehnici pot ajuta în ghidare acului de puncție,
cu evitarea ariilor necrotice și astfel cu obținerea unui
specimen bioptic adecvat (30).
EUS, EUS-FNA/FNB în bolile difuze hepatice
La pacientul cirotic, EUS asociată cu Doppler ajută în
evaluare hipertensiunii portale, decelează varicele eso-
gastrice și circulația colaterală peridigestivă (19,28).
Biopsia hepatică ghidată EUS în afecțiunile hepatice
difuze ca cirozele, hepatite autoimune, hemocromatoză,
steatohepatita non-alcoolică, boala hepatică alcoolică,
este comparată ca eficacitate cu biopsia transjugulară sau
cea ghidată ecografic sau radiologic având o performanță
diagnostică între 90% și 100% (20-23). În scopul unui dia-
gnostic histopatologic adecvat, ghidurile europene reco-
mandă ca specimenul bioptic să aibă o lungime de cel pu-
țin 15 mm și să conțină cel puțin 10 spații porte complete
(57). EUS-LB cu ultima generație de ace reușește să atingă
acest deziderat (20-23).
Studiile mai vechi au evaluat EUS-FNA cu ac de 19 Ga
la pacienții cu sindrom de hepatocitoliză sau cu boli he-
patice, cu obținerea de specimene lungi de 36-38 mm cu
un număr de spații porte de 9-14, fără diferențe statistice
între cei doi lobi, cu o rată mare de diagnostic (20,21).
Utilizarea FNB cu ac de 19 Ga este la fel de utilă, cu o
prevalență mare de diagnostic, de 85%, cu obținerea unei
 Rolul ecoendoscopiei digestive superioare în evaluarea afecțiunilor focale și difuze hepatice
Alina Tanțău
lungimi a specimenului de peste 19 mm și cu un număr de
spații porte de peste 10 (49). Ultimele studii de EUS-FNB
dau o eficacitate similară acelor de 22 Ga cu a celor de 19
Ga în ceea ce privește lungimea specimenului și acurate-
țea diagnostică atât în masele tumorale hepatice, cât și în
bolile hepatice difuze (22,23).
Experiența personală
Din experiența noastră, am efectuat EUS-FNA la 20 de
pacienți cu diverse leziuni hepatice focale (două leziuni
cu suspiciunea de HCC, două leziuni cu suspiciune de co-
langiocarcinom, 13 metastaze hepatice, o leziune cu sus-
piciunea de HNF, două tumori neuroendocrine) cu prele-
varea a 20 de specimene hepatice (4 din lob drept, 16 din
lob drept). Dimensiunea medie a specimenelor a fost de
25 mm (5-50 mm). Numărul mediu de pasaje a fost de 1,5
(1-3). Tehnica a avut succes la toți pacienții, cu obține-
rea unei acuratețe diagnostice de 100%. Succesul tehnic
a fost similar în ambii lobi (100% în lobul stâng vs. 100%
în lobul drept), cu o rată a specimenelor adecvate aproa-
pe similară (96% în lobul stâng vs. 90% în lobul drept).
Specimenele au fost mai bune în ceea ce privește lungi-
mea specimenului în cazul folosirii acelor de 19 Ga com-
parativ cu acele de 22 Ga, iar acuratețea diagnostică a fost
similară (100%) (date nepublicate).
Concluzii
 EUS, EUS-LB, E-EUS, CH-EUS, Doppler EUS sunt
metode eficiente în evaluarea și caracterizarea leziunilor
hepatice focale și a patologiei difuze hepatice;
 EUS-FNA/FNB a dovedind calități similare biopsiei
percutane și transjugulare, dar cu recuperare și complica-
ții mai reduse;
 EUS-FNB aduce o acuratețe mai mare în diagnostic,
cu recoltarea de specimene adecvate cu un număr mai
mare de spații porte decât FNA atât pentru acul de 19 Ga,
cât și cel de 22 Ga. n
Bibliografie
1. Grant A, Neuberger J. Guidelines on the use of liver biopsy in clinical practice. British
Society of Gastroenterology. Gut. 1999;Suppl 4:IV1–11
2. Denzer U, Arnoldy A, Kanzler S, et al. Prospective randomized comparison of minila-
paroscopy and percutaneous liver biopsy: Diagnosis of cirrhosis and complications. J
Clin Gastroenterol. 2007;41:103–10
3. Hein E, Albrecht A, Melzer D, et al. Computer-assisted diagnosis of focal liver lesions
on CT images evaluation of the Perceptron algorithm. Acad Radiol. 2005;12:1205–10
4. Namasivayam S, Martin DR, Saini S. Imaging of liver metastases: MRI. Cancer Imaging.
2007;7:2–9
5. Rockey DC, Caldwell SH, Goodman ZD, et al. American Association for the Study of
Liver Diseases. Liver biopsy. Hepatology. 2009;49:1017–44
6. Behrens G, Ferral H. Transjugular liver biopsy. Semin Intervent Radiol. 2012;29:111–7
7. Bravo AA, Sheth SG, Chopra S. Liver biopsy. N Engl J Med. 2001;344:495–500
8. Parth JP, Majithia R, Diehl DL, Barron TH. Endoscopic ultrasounde-guided liver biopsy.
Endosc Ultrasound 2015;4 (2):85-91
9. Bissonnette J, Paquin S, Sahai A, Pomier-Layrargues G. Usefulness of endoscopic ul-
trasonography in hepatology. Can J Gastroenterol. 2011;25:621–625
10. Nguyen P, Feng JC, Chang KJ. Endoscopic ultrasound (EUS) and EUS-guided fine-nee-
dle aspiration (FNA) of liver lesions. Gastrointest Endosc. 1999;50:357–361
11. Maheshwari A, Kantsevoy S, Jagannath S, Thuluvath PJ. Endoscopic ultrasound and
fine-needle aspiration for the diagnosis of hepatocellular carcinoma. Clin Liver Dis.
2010;14:325–32
12. Singh P, Erickson RA, Mukhopadhyay P, et al. EUS for detection of hepatocellular car-
cinoma: Results of a prospective study. Gastrointest Endosc. 2007;66:265–73
13. Awad SS, Fagan S, Abudayyeh S, Karim N, Berger DH, Ayub K. Preoperative evaluation
of hepatic lesions for the staging of hepatocellular and metastatic liver carcinoma
using endoscopic ultrasonography. Am J Surg. 2002;184:601–4
14. DeWitt J, LeBlanc J, McHenry L, et al. Endoscopic ultrasound-guided fine needle as-
piration cytology of solid liver lesions: A large single-center experience. Am J Gastro-
enterol. 2003;98:1976–81
15. Hollerbach S, Willert J, Topalidis T, Reiser M, Schmiegel W. Endoscopic ul-
trasound-guided fine-needle aspiration biopsy of liver lesions: Histological and cyto-
logical assessment. Endoscopy. 2003;35:743–9
16. Wierseman MJ, Levy MJ, Harewood GC, et al. Initial experience with EUS-guided tru-
cut needle biopsies of perigastric organs. Gastrointest Endosc. 2002;56:275–8
17. Dewitt J, McGreevy K, Cummings O, et al. Initial experience with EUS-guided Tru-cut
biopsy of benign liver disease. Gastrointest Endosc. 2009;69:535–42
18. Gleeson FC, Clayton AC, Zhang L, et al. Adequacy of endoscopic ultrasound core ne-
edle biopsy specimen of nonmalignant hepatic parenchymal disease. Clin Gastroen-
terol Hepatol. 2008;6:1437–40
19. Mathew A. EUS-guided routine liver biopsy in selected patients. Am J Gastroenterol.
2007;102:2354–5
20. Stavropoulos SN, Im GY, Jlayer Z, et al. High yield of same-session EUS-guided liver
biopsy by 19-gauge FNA needle in patients undergoing EUS to exclude biliary obstruc-
tion. Gastrointest Endosc. 2012;75:310–8
21. Diehl DL, Johal AS, Khara HS, et al. Endoscopic ultrasound-guided liver biopsy: A
multicenter experience. Endoscopy International Online. 2015;3:e1–6
22. Shah AR, Al-Hanayneh M, Chowdhry M, Bilal M, Singh S. Endoscopic ultrasound gui-
ded liver biopsy for parenchymal liver disease. World J Hepatol. 2019;11:335–343
23. Hasan MK, Kadkhodayan K, Idrisov E et al. Endoscopic ultrasound-guided liver biopsy
using a 22 ga fine needle endoscopy: a prospective study. Endoscopy 2019; 51(9):818-
24
24. Alatawi A, Beuvon F, Grabar S, Sarah L, Chaussade S, Terris B, et al. Comparison
of fenestrated versus standard needles for endoscopic ultrasound-guided biopsy
of solid pancreatic lesions. Gastrointest Endosc. 2014;79:AB428–9.doi: 10.1016/j.
gie.2014.02.593
25. Cheng B, Zhang Y, Chen Q et al. Analysis of fine-needle biopsy vs fine-needle aspi-
ration in diagnosis of pancreatic and abdominal masses: a prospective, multicenter,
randomized controlled trial. Clin Gastroenterol Hepatol 2018;16:1314–21
26. Lee YN, Moon JH, Kim HK, Choi HJ, Choi MH, Kim DC, Lee TH, Lee TH, Cha SW, Kim
SG, Kim YS. Usefulness of endoscopic ultrasound-guided sampling using core biopsy
needle as a percutaneous biopsy rescue for diagnosis of solid liver mass: Combined
histological-cytological analysis. J Gastroenterol Hepatol. 2015;30:1161–1166
27. Pineda JJ, Diehl DL, Miao CL, Johal AS, Khara HS, Bhanushali A, Chen EZ. EUS-guided
liver biopsy provides diagnostic samples comparable with those via the percutaneous
or transjugular route. Gastrointest Endosc. 2016;83:360–365
28. TenBerge J, Hoffman BJ, Hawes RH, et al. EUS-guided fine needle aspiration of the
liver: indications, yield, and safety based on an international survey of 167 cases. Gas-
trointestinal Endosc. 2002;55:859–62
29. Marques, S.Carmo, J.Tulio, M.A.Bispo, M.Matos, L.Chagas, C. Diagnostic Performance
of Real-Time Elastography in the Assessment of Advanced Fibrosis in Chronic Hepa-
titis C. GE Port. J. Gastroenterol. 2016; 23:13–18
30. Schulman, A.R. Lin, M.V. Rutherford, A. Chan,W.W. Ryou, M. A Prospective Blinded
Study of Endoscopic Ultrasound Elastography in Liver Disease: Towards a Virtual Bio-
psy. Clin. Endosc. 2018;51:81–185
31. Sandulescu, L. Padureanu, V. Dumitrescu, C. Braia, N. Streba, C.T. Gheonea, D.I.; Ca-
zacu, S.Ciurea, T. Rogoveanu, I. Saftoiu, A. A pilot study of real time elastography in
the differentiation of focal liver lesions. Curr. Health Sci. J. 2012; 38: 32–35
32. Kitano, M. Kamata, K. Contrast-enhanced harmonic endoscopic ultrasound: Future
perspectives. Endosc. Ultrasound 2016; 5:351–354
33. Fusaroli, P. Napoleon, B. Gincul, R. Lefort, C. Palazzo, L. Palazzo, M. Kitano, M.; Mina-
ga, K. Caletti, G. Lisotti, A. The clinical impact of ultrasound contrast agents in EUS:
A systematic review according to the levels of evidence. Gastrointest. Endosc. 2016;
84.587–596
34. Cosgrove, D. Blomley, M. Liver tumors: Evaluation with contrast-enhanced ul-
trasound. Abdom. Imaging 2004; 29, 446–454
35. Oh, D.Seo, D.W.Hong, S.M.Jun, J.H.Song, T.J.Park, D.H.Son, B.K.Lee, S.S.Lee, S.K.Kim,
M.H. The usefulness of contrast-enhanced harmonic EUS-guided fine-needle aspira-
tion for evaluation of hepatic lesions (with video). Gastrointest. Endosc. 2018;88:495–
501
36. Korenblit J, Loren DE, Kowalski TE, Solomides C. Relationship of pancreatic mass size
and diagnostic yield of endoscopic ultrasound guided fine needle aspiration. Dig Dis
Sci. 2011;56:3370–3375
37. Hawes RH. The evolution of endoscopic ultrasound: improved imaging, higher accu-
racy for fine needle aspiration and the reality of endoscopic ultrasound-guided inter-
ventions. Curr Opin Gastroenterol. 2010;26:436–444
37. Erickson RA, Sayage-Rabie L, Beissner RS. Factors predicting the number of EUS-gui-
ded fine-needle passes for diagnosis of pancreatic malignancies. Gastrointest Endosc.
2000;51:184–190
38. Logroño R, Waxman I. Interactive role of the cytopathologist in EUS-guided fine nee-
dle aspiration: an efficient approach. Gastrointest Endosc. 2001;54:485–490
39. Antonio Facciorusso, Valentina Del Prete, Vincenzo Rosario Buccino, Purvi Purohit,
Puneet Setia, Nicola Muscatiello. Diagnostic yield of Franseen and Fork-Tip biopsy
needles for endoscopic ultrasound-guided tissue acquisition: a meta-analysis. Endosc
Int Open.2019;7:1221–1230
|| 31
 Rolul ecoendoscopiei digestive superioare în evaluarea afecțiunilor focale și difuze hepatice
Alina Tanțău
40. M. A. Eloubeidi, D. Jhala, D. C. Chhieng et al. “Yield of endoscopic ultrasound-guided
fne-needle aspiration biopsy in patients with suspected pancreatic carcinoma: em-
phasis on atypical, suspicious, and false-negative aspirates.” Cancer. 2003;99:285–292
41. Gleeson FC, Kipp BR, Caudill JL. et al. False positive endoscopic ultrasound fine needle
aspiration cytology: incidence and risk factors. Gut. 2010;59:586–593
42. Siddiqui AA, Kowalski TE, Shahid H. et al. False-positive EUS-guided FNA cytology for
solid pancreatic lesions. Gastrointest Endosc. 2011;74:535–540
43. Schwartz DA, Unni KK, Levy MJ, Clain JE, Wiersema MJ. The rate of false-positive re-
sults with EUS-guided fine-needle aspiration. Gastrointest Endosc. 2002;56:868–872
44. Oh D, Seo DW, Hong SM, Song TJ, Park DH, Lee SS, Lee SK, Kim MH. Endoscopic
ultrasound-guided fine-needle aspiration can target right liver mass. Endosc Ul-
trasound. 2017;6:109–115
45. Adler DG, Muthusamy VR, Ehrlich DS, Parasher G, Thosani NC, Chen A, Buscaglia JM,
Appannagari A, Quintero E, Aslanian H, Taylor LJ, Siddiqui A. A multicenter evaluati-
on of a new EUS core biopsy needle: Experience in 200 patients. Endosc Ultrasound.
2019;8:99–104
46. Akay E, Atasoy D, Altinkaya E et al. Endoscopic Ultrasound-Guided Fine Needle Aspi-
ration Using a 22-G Needle for Hepatic Lesions: Single-Center Experience. Clin Endosc
2021 May; 54(3): 404–412
47. Iglesias-Garcia J, Poley JW, Larghi A, et al. Feasibility and yield of a new EUS histo-
logy needle: results from a multicenter, pooled, cohort study. Gastrointest Endosc.
2011;73:1189–1196. doi: 10.1016/j.gie.2011.01.053
48. Bang JY, Hebert-Magee S, Trevino J, Ramesh J, Varadarajulu S. Randomized trial com-
paring the 22-gauge aspiration and 22-gauge biopsy needles for EUS-guided sam-
pling of solid pancreatic mass lesions. Gastrointest Endosc. 2012;76:321–327. doi:
10.1016/j.gie.2012.03.1392
49. DeWitt J, Cho CM, Lin J et al. Comparison of EUS-guided tissue acquisition using two
different 19-gauge core biopsy needles: a multicenter, prospective, randomized, and
blinded study. Endosc Int Open 2015;3:E471–8
50. Lee YN, Moon JH, Kim HK, et al. Core biopsy needle versus standard aspiration needle
for endoscopic ultrasound-guided sampling of solid pancreatic masses: a randomized
parallel-group study. Endoscopy. 2014;46:1056–1062. doi: 10.1055/s-0034-1377558
51. Temnykh L, Rahal M, Zia Z, et al. An exclusive fine needle biopsy approach to sam-
pling solid lesions under EUS guidance: A case-controlled study. Am J Gastroenterol.
2018;113(Suppl 3):S435
52. Iqbal F, Aditi A, Huang BL, et al. Diagnostic yield of a conventional endoscopic ul-
trasound-fine needle aspiration (EUS-FNA) and two endoscopic ultrasound-fine nee-
dle biopsy (EUS-FNB) needles: A single-center, retrospective study. Am J Gastroente-
rol. 2018;113(Suppl 3):S442
53. Pinto-Rodrigues E, Jalaj S, Grimm IS, Baron TH. Impact of EUS-guided fine-needle
32 ||
biopsy sampling with a new core needle on the need for onsite cytopathologic assess-
ment: a preliminary study. Gastrointest Endosc 2016; 84(6):1040-1046
54. Jemal A, Bray F, Center MM, Ferlay J, Ward E, Forman D. Global cancer statistics. CA
Cancer J Clin. 2011;61:69–90
55. European Association for Study of Liver; Asociacion Latinoamericana para el Estudio
del Higado. EASL-ALEH Clinical Practice Guidelines: Non-invasive tests for evaluati-
on of liver disease severity and prognosis. J. Hepatol. 2015, 63, 237–264
56. Berzigotti, A.; Ashkenazi, E.; Reverter, E.; Abraldes, J.G.; Bosch, J. Non-invasive di-
agnostic and prognostic evaluation of liver cirrhosis and portal hypertension. Dis.
Markers 2011, 31, 129–138
57. European Association for the Study of the Liver. European Organisation for Research
and Treatment of Cancer. EASLEORTC clinical practice guidelines: management of
hepatocellular carcinoma. J Hepatol 2012; 56: 908-943
58. Trevisani F, D’Intino PE, Morselli-Labate AM, Mazzella G, Accogli E, et al. Serum
alpha-fetoprotein for diagnosis of hepatocellular carcinoma in patients with chronic
liver disease: influence of HBsAg and anti-HCV status. Journal of hepatology 2001;
34: 570–575
59. Chen F, Bao H, DSeng Z et al. Endoscopic ultrasound-guided sampling using core
biopsy needle for diagnosis of left-lobe hepatocellular carcinoma in patients with un-
derlying cirrhosis. J Cancer Research and Therap. 2020; 16(5):1100-1105
60. Chen Qi-wen, Cheng Chien-shan, Chen H et al.Effectiveness and Complications of
Ultrasound Guided Fine Needle Aspiration for Primary Liver Cancer in a Chinese
Population with Serum α-Fetoprotein Levels ≤200 ng/ml - A Study Based on 4,312
Patients. PlosOne 2014
61. Zhang L, Cai Z, Rodriguez J et al. Fine needle biopsy of malignant tumors of the liver:
a retrospective study of 624 cases from a single institution experience. Diag Pathol
2020; 15: 43
62. Wang K-X, Ben Q-W, Jin Z-D, et al. Assessment of morbidity and mortality associated
with EUS-guided FNA: a systematic review. Gastrointest Endosc 2011;73(2):283-90
63. Namasivayam S, Martin DR, Saini S. Imaging of liver metastases: MRI. Cancer Ima-
ging. 2007;7:2–9
64. Martie A, Sporea I, Popescu A, et al. Contrast enhanced ultrasound for the characteri-
zation of hepatocellular carcinoma. Med Ultrason. 2011;13:108–13
65. Saraireh HA, Bilal M, Singh SA. Role of endoscopic ultrasound in liver disease . Where
do we stand in 2017. World J Hepatol 2017;9:1013-1021
66. Horn SR, Stoltzfus KC, Lehrer EJ et al. Epidemiology of liver metastases. Cancer Epi-
demiol 2020;67:1017-60
67. Fujii-Lau L, Abu Dayyeh BK, Bruno MJ et al. EUS-derived criteria for distinguishing
benign from malignant metastatic solid hepatic masses. Gastrointest Endosc 2015;
81(5):1188-96.e1-7
Epidemiologia bolilor inflamatorii intestinale în 2018
Simona Ichim, Liana Gheorghe

|| 33
 Actualități și perspective în
managementul hepatocarcinomului
Prof. dr. Laura Iliescu
Universitatea de Medicină și Farmacie „Carol Davila” București
Institutul Clinic Fundeni, București
N
eoplaziile primare hepatice continuă să fie o
problemă de sănătate publică la nivel global, în
ciuda evoluției programelor de prevenție și de
tratament ale hepatopatiilor. Se estimează că în anul
2025 incidența hepatocarcinomului (HCC) va ajunge la
1 milion de persoane afectate anual. La momentul actu-
al, cea mai mare incidență și cea mai mare mortalitate
prin HCC sunt înregistrate în țările din estul Asiei și din
Africa; spre exemplu, peste 72% din numărul total de
cazuri anuale apar în Asia, comparativ cu 5% din cazuri
atribuite Americii de Nord. Ratele similare de incidență
și mortalitate subliniază caracterul deosebit de agresiv
al acestei malignități și limitarea eficienței mijloacelor
terapeutice (1,2).
I. Demografie – Factori de risc
Recent, a fost publicată o evaluare privind evoluția
incidenței hepatocarcinomului până în 2030 (3). Astfel,
luând în considerare etiologiile cu specific local pentru
fiecare regiune, incidența istorică a HCC, evoluția demo-
grafică, precum și trendul de îmbătrânire a populației, se
estimează o creștere a incidenței HCC cu peste 35% până
în 2030, comparativ cu anul 2005. Pentru sexul mascu-
lin, cele mai mari creșteri ale incidenței au fost estimate
la populația Norvegiei, la populația caucaziană america-
nă, la populația Canadei și Federației Ruse. Pentru sexul
feminin se estimează creșteri importante ale incidenței
în SUA (populația afro-americană), Elveția, Germania și
Australia. În Japonia se remarcă tendința la scădere a in-
cidenței pentru ambele sexe.
Totodată, acest studiu estimează o scădere a inciden-
ței HCC având ca substrat hepatitele virale, cu o creștere
de 122% a incidenței hepatopatiilor metabolice (NASH),
secundare obezității și dislipidemiilor în special în SUA.
Estimarea evoluției incidenței în funcție de etiologia HCC
poate conduce la dezvoltarea de programe de screening
și prevenție cu ținte populaționale specifice, cu un nivel
ridicat de cost-eficiență. Astfel, pacienții cu infecție VHD
asociată VHB necesită o urmărire mai atentă, având un
risc de patru până la șase ori mai mare (infecție croni-
că VHD vs. infecție acută VHD) de a dezvolta HCC decât
pacienții infectați doar VHB. La aceștia din urmă, încăr-
cătura virală mare, prezența antigenului HBe precum și
istoricul familial de HCC reprezintă factori de prognos-
tic negativ. În ceea ce privește infecția VHC, doar scree-
ningul pacienților cu grad înalt de fibroză (peste F3) este
cost-eficientă (4).
34 ||
Cauzele directe ale apariției hepatocarcinomului sunt
reprezentate de ciroza hepatică, infecția cronică cu viru-
sul hepatitic B (VHB), steatohepatita alcoolică și non-al-
coolică. Astfel, rata carcinogenezei la pacienții cu ciroză
hepatică clasa Child A sau B sau cu ciroză alcoolică este
estimată la aproximativ 2,5% pe an. Pe lângă acești factori
etiologici direcți, au fost identificați co-factori patogenici
cu rol în apariția cancerului hepatic (acidul aristolohic,
aflatoxina B1, fumatul) sau cu rol protector (cafeaua,
aspirina) (1,5).
Cel mai important factor de risc în apariția HCC îl
constituie prezența cirozei hepatice; până la 30% din-
tre pacienți dezvoltă HCC în decursul evoluției bolii, cu
o rată anuală de incidență de 8% (2). Următoarele cauze,
în ordinea frecvenței, sunt boala alcoolică hepatică și in-
fecția cronică VHB. În cazul asocierii factorilor de risc,
incidența anuală a HCC crește semnificativ.
Hepatopatia non-alcoolică (NAFLD) și steatohepati-
ta non-alcoolică (NASH) au o importanță din ce în ce mai
mare în apariția HCC; până la 30% dintre pacienții cu
NAFLD prezintă evoluție către ciroză hepatică, cu o inci-
dență a HCC de 1-2% pe an. Mai mult decât atât, până la
25% din cazurile de HCC asociate NAFLD apar în absența
leziunilor histologice de ciroză. (6). Impactul sindromului
metabolic asupra riscului de HCC a fost evaluat într-un stu-
diu populațional recent care a demonstrat că o creștere a in-
dicelui de masă corporală cu o unitate la vârsta de 7 ani sau
de 13 ani duce la o creștere cu 20-30% a riscului de cancer
hepatic și a riscului de obezitate la adultul tânăr (7).
A fost dovedită existența unor factori protectori pen-
tru apariția HCC în populația generală, dar și în populați-
ile cu risc înalt. Printre aceștia, un loc important îl ocupă
consumul de cafea, care duce la o scădere a riscului de
HCC cu până la 40% (8). Utilizarea aspirinei sau a metfor-
minului scade de asemenea rata carcinogenezei (9,10). Fo-
losirea statinelor a dovedit o scădere a riscului de cancer
hepatic cu 39% pentru carcinomul hepatocelular, nu însă
și pentru neoplaziile cu originea la nivelul ductelor biliare
intrahepatice (11).
În ciroza hepatică asociată infecției cronice VHC, ob-
ținerea răspunsului virusologic susținut prin tratamentul
cu antivirale directe duce la o scădere a riscului de HCC
cu până la 80%; însă, la pacienții care asociază consum de
alcool, vârstă înaintată, infecție cu genotip 3 al VHC sau
ciroză avansată, această scădere a riscului este mai puțin
evidentă (12). La pacienții cu infecție cronică VHB, obți-
nerea supresiei virale prin tratamentul cu analogi nucleo-
tidici/nucleozidici conduce la regresia fibrozei hepatice și
 Actualități și perspective în managementul hepatocarcinomului
Laura Iliescu
scăderea incidenței anuale a HCC de la 1,2% la 0,7% (13).
Se estimează chiar că riscul de HCC scade cu peste 50% în
primii ani de la inițierea terapiei antivirale, prin inhiba-
rea semnalelor inflamatorii, a modificărilor ADN și a pro-
liferării celulare (14).
Până la traducerea expresiei clinice a patologiei mole-
culare în carcinomul hepatocelular și dezvoltarea de co-
relații diagnostice și terapeutice specifice, managementul
hepatocarcinomului are la bază diagnosticul și stadiali-
zarea imagistică și evaluarea severității bolii hepatice
subiacente (15). Opțiunile terapeutice curative sunt li-
mitate atât de lipsa de resurse (numărul mic de donatori
pentru transplant hepatic, dificultăți materiale și tehnice
în utilizarea metodelor radiologice intervenționale), dar
și de severitatea hepatopatiei de fond. Așadar, descope-
rirea unor ținte terapeutice la nivel molecular și genetic
ar însemna dezvoltarea de noi linii de tratament care să
prelungească supraviețuirea pacienților, calitatea vieții
și chiar să constituie punți către metode chirurgicale de
tratament curativ (rezecție sau transplant hepatic) (16).
Heterogenitatea condițiilor de apariție a HCC (hepa-
tita virală cronică, ciroza hepatică de etiologii diverse,
NAFLD) nu a permis stabilirea unor condiții clare de pro-
tocol pentru screeningul pacienților (17). Mai mult decât
atât, această controversă în privința protocoalelor de
screening duce la rezultate neașteptate, cum ar fi absența
demonstrării unui beneficiu asupra ratei de supraviețui-
re a pacienților cu ciroză hepatică în urma implementării
programelor de screening, nu neapărat ca urmare a inefi-
cienței programelor, cât din cauza modului ineficient de
implementare a lor (18).
Cel mai important studiu care să demonstreze un im-
pact pozitiv pe rata de supraviețuire a fost un studiu ran-
domizat pe 18.000 de pacienți cu infecție cronică VHB, la
care screeningul pentru HCC a demonstrat o creștere a ra-
tei de supraviețuire cu 37% (19). Limitarea acestui studiu
constă însă în faptul că pacienții urmăriți nu prezentau
modificări structurale la nivelul parenchimului hepatic,
tipic noduli de regenerare caracteristici cirozei hepatice.
Alte studii retrospective (cu impact limitat al semni-
ficației statistice) demonstrează un slab efect pozitiv al
screeningului pentru HCC la pacienții cu hepatopatii cro-
nice și ciroză (20-22). Ghidurile actuale recomandă scre-
eningul la 6 luni la pacienții cu risc pentru HCC, ținând
cont de timpul de dublare a tumorilor hepatice (23), însă
grupuri selecționate de pacienți cu risc semnificativ cres-
cut pot beneficia de screening la 3 luni (24).
Screeningul pentru HCC se bazează pe modalități
imagistice și de laborator. Astfel, cea mai importantă in-
dicație o reprezintă efectuarea ecografiei abdominale, cu
o sensibilitate de 84% pentru detecția HCC de orice di-
mensiuni, însă cu o sensibilitate mai mică, de doar 47%
în detecția HCC de mici dimensiuni (25). Variabilitatea
interoperator precum și existența circumstanțelor clini-
ce în care imaginile ecografice pot fi dificil de interpretat
(obezitate abdominală, meteorism, distrugerea arhitec-
turii hepatice normale în hepatopatiile avansate) duc la
scăderea sensibilității și specificității acestei metode (26).
Folosirea metodelor imagistice mai performan-
te, cu înaltă sensibilitate și specificitate (tomografie
computerizată sau rezonanță magnetică nucleară) este
controversată pe scară largă, din cauza costurilor asoci-
ate, precum și a absenței studiilor de validare (17). Aso-
cierea între metodele imagistice și determinarea seriată a
alfa-fetoproteinei (AFP) poate constitui o soluție optimă
pentru screening (25). Trendul ascendent sau descendent
în timp al AFP reprezintă un factor predictiv pentru HCC
mai fiabil decât o valoare momentană (27).
Pe de altă parte, valoarea cut-off a AFP trebuie inter-
pretată în contextul bolii hepatice de fond. Astfel, la pa-
cienții cu ciroză hepatică de etiologie virală se consideră
o valoare cut-off de 59 ng/mL, în timp ce la pacienții cu
ciroză non-virală valoarea este de 11 ng/mL (28). Pe de
altă parte, heterogenitatea histologică și genetică a HCC
implică necesitatea a mai multor markeri serologici pen-
tru detecția HCC. Diverse studii de fază II au dovedit efi-
ciența scorurilor complexe (GALAD, incluzând sex, vâr-
stă, valoarea procentuală AFP-L3, valoarea AFP, valoarea
des-gama carboxiprotrombinei DGP sau scor pe bază AFP,
kininogen fucosilat, vârstă, sex, fosfataza alcalină, ALT)
în creșterea sensibilității și specificității pentru HCC, însă
aceste scoruri necesită validare pe scară largă (29,30).
În cazul în care evaluarea ecografică de screening de-
celează formațiuni intrahepatice cu diametrul de peste
1 cm, pacienții prezintă indicație fermă de evaluare ima-
gistică folosind substanță de contrast (31). Aspectul tipic
pentru HCC relevă încărcare rapidă a leziunii tumorale
de tip HCC asociat cu spălare tardivă. În cazurile atipice,
se recomandă biopsia formațiunii suspecte, însă cu ris-
cul însămânțării celulelor tumorale pe traiectul acului de
biopsie, ceea ce duce, printre altele, la limitarea folosirii
metodelor locale de tratament (spre exemplu, ablația cu
radiofrecvență) (32).
În prezent, se consideră abordarea personalizată ca
fiind cea mai eficientă metodă de screening pentru paci-
enții cu risc de HCC, incluzând, în scorul decizional, se-
veritatea hepatopatiei de fond, etiologia acesteia, statu-
sul viral al pacienților (infecție VHB sau VHC controlată
sau vindecată) (33). Stratificarea pacienților în funcție de
riscul de HCC poate duce la elaborarea de protocoale de
screening diferite și la direcționarea eficientă a resurselor
tehnice și economice.
II. Actualități în genomica și proteomica
HCC
Perspectiva histologică, histochimică și moleculară
asupra HCC a evoluat odată cu descoperirea cauzelor și
mecanismelor directe ale carcinogenezei. Factori gene-
tici, interacțiunea virus-gazdă, factori de mediu, factori
ce țin de micromediul celular, rolul celulelor imune, se-
veritatea hepatopatiei de fond – toți aceștia contribuie
interdependent la apariția HCC (34). Celula de origine a
HCC este considerată hepatocitul, care suferă o serie de
transformări genetice și moleculare. Există posibilitatea
transdiferențierii hepatocitare în celule biliary-like, cu
apariția de hepato-colangiocarcinom sau colangiocarci-
nom intrahepatic (35).
Tehnicile de secvențiere genică și de profil genetic
au permis evidențierea mutațiilor genelor implicate în
|| 35
 Actualități și perspective în managementul hepatocarcinomului
Laura Iliescu

carcinogeneză. În cazul HCC, cel mai frecvent sunt impli- Tabelul 1. Caracteristici ale fenotipurilor HCC –
cate mutațiile la nivelul promoterului revers-transcrip- (adaptat după (5)
tazei telomerazei (TERT), genei proteinei tumorale 53, Caracteris- HCC tip proliferativ HCC tip non-prolif-
genei β1 cateninei (CTNNB1), AXIN 1, ARID1A și ARID2A tică erativ (inflamator)
(36). Pe baza interacțiunii diferite între aceste clustere de Subclasa mo- Cluster A – prolif­ Cluster B – calea
gene, HCC se clasifică în fenotip proliferator și non-pro- leculară erare înaltă interferon, subtipuri
liferator (inflamator). Clasa de HCC de tip proliferator se iCluster 3– Calea WNT/β catenina
poate clasifica, la rândul ei, în două subtipuri histologice: TGFβ Wnt
iCluster 2 – tip
- Subclasa „Wnt-TGFβ”, caracterizată prin activarea progenitor
atât a căii TNFβ, cât și a căii Wnt, urmată de epuizarea
răspunsului imun, Subclasificare Tip progenitor => HCC steatohepatitic
histologică carcinom mixt fi- HCC colestatic
- Subclasa de tip „progenitor”, definită prin supraex- brolamelar + hepa-
presia transcripțională și proteică a markerilor hepatici tocarcinom
progenitori. Macrotrabecular –
Tumorile proliferative sunt extrem de heteroge- carcioame masive
ne și au o abundență de căi de semnalizare (ex. TGFβ, Imunohisto- Ambele: Proteina Tip steatozic: CRP
3-fosfatidil inositol kinaza și protein-kinaza B PI3K-Akt, chimie ribozomală 6 fosfo- Tip colestatic: GS,
factorul de creștere insulin-like, mTOR), cu patternuri di- rilată (RPS6) β catenina nucleară
verse de expresie genică, clinic exprimându-se printr-un Tip mixt: CK19,
EPCAM
risc mare de recurență tumorală și scăderea supraviețuiri
pacienților. Aceste tumori prezintă expresii epigenetice Diferențiere Scăzută Moderat-înaltă (ase-
aberante ale microARN și ale metilării ADN, asociate cu celulară mănător hepato­
citelor)
aberații cromozomiale (la nivelul cromozomilor 1 și 8).
În cazul tumorilor non-proliferative (inflamatorii) Etiologie VHB VHC, alcool, NAFLD
persistă aspecte hepatocitare tipice, activarea căii Wnt, Caracteristici Instabilitate cromo- Stabilitate cromozo-
semnalizarea prin EGF, activarea căilor inflamatorii prin cromozomiale zomială mială
factorul nuclear kB (NF-kB) și interleukina 6 (IL-6). Muta- Amplificare 17p Amplificare genică
țiile la nivelul genelor CTNNB1 tind să fie mai puțin agre- la nivelul cromo-
zomului 7
sive, determinând tumori mai bine diferențiate, cu nivel
scăzut al AFP și prognostic favorabil (37). Aspecte Mutație TERT Mutație TERT
Caracteristicile moleculare și imunologice ale fenoti- genetice Mutație PT53 Mutație CTNNB1
Tip progenitor: mu-
purilor HCC sunt prezentate pe scurt în tabelul 1.
tație AXIN1, RPS6
Diverse polimorfisme nucleotidice singulare modulează Tip macrotrabecu-
riscul de hepatopatie cronică și de hepatocarcinom la pa- lar: mutație TSC1-
cienții consumatori de etanol sau cu NAFLD, printre care TSC2
PNPLA3 (adiponutrina), TM6SF2 (membrul superfamiliei Căi de mTOR, RAS-MAPK, Tip steatozic: IL6-
transmembranare 6), HSD17B13 (17-hidroxisteroid beta- semnalizare Wnt-TGFβ JAK-STAT
dehidrogenaza 13) (38). Determinarea acestor polimorfisme Tip progenitor: Tip colestatic:
și mai ales a asocierii lor (abordare poligenică) poate fi utilă IGF2, AFP, EPCAM Wnt-catenina β
Tip macrotrabec-
în stratificarea riscului de HCC, în stabilirea protocolului de
ular: marker de
screening și chiar a măsurilor preventive și terapeutice. proliferare din ciclul
Studiul acestor mutații specifice a dus la o înțelege- celular
re avansată a mecanismelor carcinogenetice în HCC. La
Caracteristici Hipometilare Tip steatozic: mi-
nivelul tumorilor hepatice se pot identifica „amprentele epigenetice globală a ADN croARN clasa B
moleculare” ale factorilor de risc exogeni (tutun, alcool, Up-regulare a mi- Tip colestatic: hiper-
expunere la radiații, la aflatoxina B sau la acidul aristo- croARN clasa C metilare; microARN
lohic) sau endogeni (mismatch în procesele de reparare Tip progenitor: me- clasa A
tilare CpG
ADN, schimbări induse de îmbătrânire). Decelarea aces-
tor mutații cu caracter de semnătură poate fi utilă de ase- Caracteristici Tip progenitor: activ Tip steatozic: activ
menea și în dezvoltarea de terapii țintite. Spre exemplu, imunologice imunologic imunologic, infiltra-
Tip macrotrabecu- re cu limfocite T
pentru o formațiune de tip hepatocarcinom care conține
lar: epuizat imuno- Tip colestatic: fără
semnături mutaționale specifice deficiențelor de reparare logic, infiltrare ex- răspuns imun, rar
a structurii ADN, cunoscându-se defectul specific de re- tinsă cu macrofage infiltrare de mici
parare, se poate interveni cu agenți de distrugere a ADN de tip M2 dimensiuni
(cum ar fi inhibitori de poli-polimerază care induc apop- Prognostic Neoplazie agresivă Neoplazie mai
toza) sau cu terapii imunologice (39). Frecvent invazie puțin agresivă, cu
Apariția HCC pe un ficat non-cirotic a fost studiată vasculară creștere lentă
extensiv la pacienții cu infecție cronică VHB. În această Nivel crescut AFP Rar invazie vascu-
situație, se remarcă rolul oncoproteinei virale HBx, care lară
Nivel scăzut de AFP
induce o mutageneză inserțională (inserția genei virale

36 ||
 Actualități și perspective în managementul hepatocarcinomului
Laura Iliescu
lângă o oncogenă îi afectează expresia, ducând la trans-
formarea malignă a celulei) (40).
Este bine cunoscut rolul disbiozei intestinale în apa-
riția hepatopatiei cronice și cirozei hepatice, însă dovezi
recente implică disbioza intestinală și în carcinogeneza
hepatică. La pacienții cu ciroză hepatică au loc desta-
bilizarea barierei intestinale, expunerea micromediului
hepatic la patternuri de molecule microbiene (MAMPs)
și la patternuri moleculare asociate distrucțiilor celu-
lare, alături de produși de metabolism bacterian, care
inițiază și întrețin inflamație locală și sistemică, pro-
movând carcinogeneza. Există un rol dihotomic al mi-
crobiomului intestinal în carcinogeneză: pe de o parte
stimularea oncogenezei prin întreținerea inflamației,
dar și, pe de altă parte, reglarea răspunsului inflamator
antitumoral (5).
Metabolizarea acizilor biliari la nivelul bacteriilor in-
testinale duce la scăderea nivelului de acizi biliari primari
și la creșterea nivelului de acizi biliari secundari, ceea ce
modulează atât activitatea celulelor sinusoidale hepatice
și recrutarea celulelor natural killer pe calea CXCL-16, dar
și fenotipul secretor al celulelor stelate, asociat senescen-
ței. Moleculele de tip MAMPs (cum ar fi agonistul lipo-
polizaharidic pentru TLR-4 sau acidul lipoteihoc agonist
pentru TLR-2) acționează la nivelul celulelor stelate prin
promovarea secreției de epiregulină, cu rol în mitogeneza
hepatică. Ele acționează de asemenea și la nivelul macro-
fagelor, stimulând activitatea inflamatorie pro-tumorală,
și la nivelul celulelor stelate, a căror activare conduce la
apariția fibrozei hepatice și ulterior a HCC (41).
Comparativ cu pacienții non-cirotici, pacienții cirotici
prezintă concentrații fecale crescute de Escherichia coli
(42). Un alt studiu a demonstrat creșterea diversității mi-
crobiomului intestinal la pacienții cu HCC asociat cirozei
VHB față de pacienții fără HCC; pacienții cu HCC prezen-
tau concentrații crescute de Actinobacterii, specii din ge-
nul Gemmiger și Parabacteroides, și concentrații scăzute
de specii din genul Verrucomicrobia, genuri producătoare
de butirat (43).
Dintre pacienții cu ciroză hepatică asociată NAFLD,
cei care asociază HCC, prezintă niveluri crescute de
Bacteroides și Ruminococcaceae, și niveluri scăzute cu
Akkermansia și Bifidobacterii, niveluri care se corelau
cu valoarea calprotectinei fecale (44). Pacienții cu HCC
de etiologie non-virală asociază o diversitate mult mai
mare a microbiotei intestinale, cu predominanta specii-
lor pro-inflamatorii Escherichia, Sigella, Enterococcus și
cu scăderea concentrațiior de Faecalibacterium și Rumi-
nococcus (ceea ce conduce la scăderea cantității de acizi
grași cu lanț scurt, cu proprietăți antiinflamatoare, în lu-
menul intestinal) (45).
Markeri proteici pentru HCC
După cum am menționat anterior, cel mai bine studiat
marker seric pentru HCC este AFP, însă având ca limitare
majoră răspunsul inadecvat la tumori mici (25). Determi-
narea procentuală a AFP-L3 la pacienții cu AFP normal
demonstrează o specificitate de 85% în detecția HCC la
acești pacienți.
Un alt marker seric este reprezentat de des-gama car-
boxi protrombina (DCP), asociată în studii clinice cu HCC
în faza incipientă secundară infecției VHB, dar și cu un
prognostic mai rezervat și cu o durată de supraviețuire
scăzută. Dezavantajul este că nivelurile serice sunt influ-
ențate de deficitul de vitamina K, folosirea anticoagulan-
telor orale și malnutriția asociată consumului de alcool
(46). Se consideră că utilitatea cea mai mare a AFP-L3 sau
DCP apare la pacienții cu niveluri intermediare ale AFP
(20-200 ng/mL) (47).
Alți markeri asociați cu prezența HCC sunt:
- Osteopontina (fosfoproteină ce leagă integrina, im-
plicată în semnalizarea celulară și progresia tumorală).
Nivelurile crescute se asociază cu diferențierea slabă și
invazia vasculară a HCC (48).
- Midkina (factor de creștere ce leagă hepatina, impli-
cat în creșterea celulară, invazie și angiogeneza în cadrul
transformării tumorale). Niveluri crescute au fost întâlni-
te la pacienți cu HCC stadiu incipient (49).
- Dikkopf-1 (glicoproteina cu rol de antagonist se-
cretor pentru calea de semnalizare Wnt/catenina β). A
demonstrat sensibilitate și specificitate peste 70% în de-
tecția HCC incipient, însă este posibil ca nivelurile să fie
dependente de etiologia bolii hepatice de fond (50).
- Glipican-3 (proteoglican heparin suflat). A demon-
strat o specificitate pentru HCC de peste 95%; indicația
posibilă este de marker complementar pentru AFP (51).
- Alfa-1 fucosidaza (enzimă lizozomală). Niveluri cres-
cute au fost decelate la pacienți cu HCC, dar și la pacienți
cu diabet zaharat, pancreatită, hipotiroidism; un alt dez-
avantaj îl reprezintă variațiile mari interetnice (52).
- Proteina Golgi-73 (proteină transmembranară expri-
mată la nivelul celulelor epiteliale). S-a demonstrat o va-
loare moderată în diagnosticul HCC, iar niveluri crescute
pot fi întâlnite și în hepatopatiile virale cu grad înalt de
fibroză (53).
- Antigenul carcinomului scuamos (SCCA, inhibitor
de serinprotează, prezent în epiteliile scuamoase). Este
exprimat de celulele tumorale epiteliale și de hepatocite.
Are sensibilitate înaltă pentru HCC, însă specificitate re-
dusă, valori crescute putând fi întâlnite și în ciroză (54).
- Proteine fucosilate (kininogen, paraoxonaza-1) – pot
identifica pacienții cu HCC în stadii inițiale, în asociere cu
AFP (55,56).
- Proteina de șoc termic 90-alfa prezintă niveluri seri-
ce crescute la pacienții cu cancer hepatic și se corelează cu
stadializarea tumorii (57,58). Dinamica nivelurilor serice
poate fi utilizată în monitorizarea pacienților. Dezvolta-
rea de agenți inhibitori poate constitui o oportunitate te-
rapeutică pentru pacienții oncologici (59).
- Proteina angiopoetin-like 2 (glicoproteină secre-
toare) – prezintă supraexpresie în hepatocarcinom, iar
nivelul seric pare să se coreleze cu severitatea afectării
hepatice (60).
- sAxl (porțiunea extracelulară, solubilă, clivată, de-
tectabilă în ser, a receptorului tirozin-kinazei) prezintă o
sensibilitate de aproape 85% și o specificitate de 76% în
detecția HCC la pacienții cu AFP negativ (61).
- Proteina C reactivă, utilizată în asociere cu AFP,
crește sensibilitatea în detecția HCC la peste 90% (62).
|| 37
 Actualități și perspective în managementul hepatocarcinomului
Laura Iliescu
- Ligand periferic 1 al apoptozei – niveluri crescute pre-
terapeutic determinate prin flow-citometrie se corelează
cu rate crescute de recurență și mortalitate prin HCC (63).
Multipli biomarkeri proteici au fost testați în studii de
fază I și II, însă utilizarea lor este limitată de absența stu-
diilor de validare (64):
- Membrul 10 al familiei alto-ceto reductazei;
- Grupul cu mobilitate înaltă 3 din familia de proteine
cromozomiale;
- Proteina oncofetală sal-like 4;
- Glutamin-sintetaza serică;
- Capătul N trifucosilat al acidului 1-alfa glicoproteic;
- Proteina F anticentromer;
- Anticorpi anti-proteina de șoc termic.
Analiza fluidului interstițial identifică două proteine
ale matricei extracelulare a căror expresie este crescută la
pacienții cu HCC (SPARC și trombospondina-2).
Valori mari ale trombospondinei-2 se corelează cu
agresivitatea tumorii, scăderea duratei de supraviețu-
ire și scăderea timpului până la recidivă (65). Cu ajuto-
rul metodelor de cromatografie lichidă și spectrometrie
în masă a putut fi testat un panel de biomarkeri pentru
HCC, conținând metaboliți proteici, fenil-alanin-tripto-
fan și glico-colat, care a demonstrat specificitate bună
pentru HCC în raport cu lotul de subiecți sănătoși, atât
la pacienți cu AFP negativ sau cu stadii incipiente de HCC
(66). Un alt studiu a demonstrat creșterea valorilor de acid
taurodeoxicolic și 1,2-diacil-3-β-d-galactozil-sn-glicerol,
precum și scăderea nivelurilor acidului 5-hidroxi-6E,
8Z,11Z,14Z,17Z-eicosapentaenoic și acidului glicirizic în
raport cu progresia bolii hepatice și apariția hepatocarci-
nomului (67).
Markeri genomici
Expresia anormală a fragmentelor de ADN non-
codante circulante (microARN) poate constitui factor
promotor al carcinogenezei. Dintre microARN implicate
în hepatocarcinogeneză, s-a demonstrat rolul oncoge-
nic al miARN-21 și rolul antioncogenic al miARN-199a
(68). Folosind un panel ce conține miARN-122, miARN-
199a și miARN-16, sensibilitatea și specificitatea pentru
diagnosticul HCC au fost de 57,5% și respectiv 70%.
Un panel combinat de miARN-16 și AFP a crescut sen-
sibilitatea la 85%. În schimb, nivelul scăzut de miARN-542
și miARN-139 s-a asociat cu un prognostic nefavorabil,
tumori de dimensiuni crescute, risc crescut de metastaza-
re și invazie vasculară (69). Lipsa studiilor clinice rando-
mizate și a protocoalelor de detecție standardizate men-
țin însă detecția miARN la nivelul cercetării științifice,
fără a putea fi utilizate în practica curentă (70).
De asemenea, lncRNA Fox (un tip specific de ARN
non-condant cu lanț lung, cu rol în reglarea metabolismu-
lui lipidic și glucidic) a fost asociat cu stimularea glicolizei
și progresia HCC. La momentul actual acesta este aprobat
ca prototip pentru diagnosticul precoce și folosirea tera-
piilor țintite în HCC (71,72).
Efectuarea biopsiei lichide în cazul tumorilor solide
are ca scop detecția de substanțe asociate neoplaziilor și
eliberate în fluxul sanguin. Detectarea la nivel plasmatic
38 ||
sau urinar a mutațiilor de ADN liber (extracelular) poate fi
folosită în stratificarea riscului de HCC și în diagnosticul
precoce al acestuia (73). Deși creșterea nivelului de ADN
liber nu este specifică pentru HCC, dozarea acestuia la pa-
cienții cu factori de risc pentru HCC sau în combinație cu
AFP poate duce la sensibilitate și specificitate crescută în
detecția specifică a hepatocarcinomului (74).
Prezența HCC poate determina un număr crescut de
mutații la nivelul ADN, ce pot fi detectate prin analiza
ADN extracelular. Spre exemplu, la un singur pacient au
fost identificate peste 7.000 de fragmente mutaționale
(75). Mai specific, mutațiile la nivelul genelor TERT de-
monstrează o sensibilitate de 87% în detecția HCC la pa-
cienții cu ciroză de etiologie VHC.
Totodată, creșterea nivelului de ADN extracelular me-
tilat (cu rol oncogenic) este în curs de validare ca biomar-
ker pentru detecția precoce a hepatocarcinomului. Amp-
lificarea genelor VEGF-A la nivelul acestui ADN circulant
se asociază cu prognostic mai bun la pacienții în trata-
ment cu sorafenib (76). Pe de altă parte, detecția celulelor
tumorale circulante nu s-a dovedit a fi un marker de dia-
gnostic fiabil, mai degrabă nivelul acestora corelându-se
cu diverse caracteristici clinico-patologice ce impun un
prognostic rezervat (77).
Secvențierea genică și detecția polimorfismelor nu-
cleotidice poate contribui la decelarea pacienților cu risc
înalt de a dezvolta HCC. Prezența alelei G în domeniul
DR4-A1322G s-a dovedit a fi predictivă pentru apariția
HCC la pacienții cu infecție cronică VHC (78). Alele diferi-
te ale complexului major de histocompatibilitate de clasa
I se pot asocia cu riscul de HCC în funcție de etnie (alele
AA la populații asiatice și africane, alele GG la populația
caucaziană) (79).
Analiza microbiotei orale, studiată prin secvenție-
re ARN din probe de raclaj lingual, a relevant faptul că
prezența speciilor de oribacterium și fusobacterium poate
diferenția prezența HCC. Totodată, funcționarea gene-
lor microbiene asociate cu transportul de fier, nichel sau
aminoacizi este diferită la pacienții cu cancer hepatic față
de subiecții sănătoși (80).
Modele compozite de diagnostic și
stratificare a riscului de HCC
Scorul BALAD (ce include bilirubina, albumina,
AFP-L3 si DCP) și scorul BALAD-2 modificat stratifică
riscul de HCC, un scor de peste 0,24 reprezentând cel mai
mare risc de apariție a HCC. Acest scor a fost validat recent
într-un studiu ce a inclus 198 de pacienți cu infecție croni-
că VHB (81). Scorul BALAD poate fi utilizat de asemenea
în estimarea prognosticului pacienților după tratamentul
HCC (studiul menționat s-a desfășurat post-hepatecto-
mie); rezultatele au fost îmbunătățite după includerea în
studiu a variabilelor „diametru maxim tumoral” și indice-
le de masă corporală (82). Similar acestuia, scorul GALAD
(sex, vârstă, AFP-L3, AFP, DCP) a prezis apariția HCC la o
populație de pacienți cu NAFLD cu o sensibilitate de 81%
și specificitate de 89% (83).
Algoritmul Doylestown (log-AFP, vârstă, sex, fosfata-
ză alcalină și ALT) prezintă o valoare predictivă pozitivă
 Actualități și perspective în managementul hepatocarcinomului
Laura Iliescu

bună pentru HCC incipient. La pacienții cu nivel al AFP
sub 20 ng/mL, asocierea algoritmului cu nivelul de kini-
nogen fucosidat crește rata de detecție la 89% (30).
Algoritmul de Detecție Precoce a HCC (HES) inclu-
zând vârsta, valoarea AFP și rata modificării AFP, ALT,
numărul de trombocite, a fost validat la pacienții cu HCC
asociat infecției VHC. Acesta a demonstrat rate mai bune
de detecție cu 6 luni înaintea diagnosticului clinic, com-
parativ cu valoarea AFP (sensibilitate de 50%), dar nu a
fost folosit la pacienții cu hepatopatii de alte etiologii
(84).
Folosind inteligența artificială și algoritmi de învă-
țare automată, au putut fi stabilite scoruri de risc și de
prognostic pentru pacienții cu HCC, pe baza imaginilor
histopatologice. Valoarea predictivă a acestor scoruri a
fost superioară stadializării clinice și a permis încadrarea
pacienților în 5 grupe de prognostic. Variabilele luate în
calcul au fost capilarizarea sinusoidelor, nucleoli proemi-
nenți, raportul nucleu/citoplasmă, prezența infiltratelor
inflamatorii (85).
III. Imagistica hepatocarcinomului
Imagistica în diagnosticul HCC are la bază dinamica
substanței de contrast injectate, fie că este vorba despre
ecografia cu contrast (CEUS), tomografie computerizată
(CT) sau rezonanța magnetică nucleară (RMN).
De cele mai multe ori, prima investigație de detecție
a HCC o reprezintă ecografia abdominală convențională,
la care se evidențiază formațiuni intrahepatice cu diame-
trul de câțiva milimetri. Aspectul ecografic tipic al HCC
se vizualizează folosind modul B al ecografiei: formațiuni
rotund-ovalare, cu contur regulat, cu halou hipoecogen și
patternuri diverse la interior în funcție de dimensiunile
tumorii (odată cu creșterea în dimensiuni crește încăr-
carea cu grăsimi a formațiunii tumorale, ceea ce o face
să devină hiperecogenă sau cu un aspect mozaicat) (86).
Evaluarea prin Doppler nu decelează semnal la nivel tu-
moral în cazul leziunilor de mici dimensiuni; poate fi ob-
servat semnal punctiform la nivelul pereților și intratu-
moral, sau se poate evidenția o rețea vasculară la nivelul
tumorii.

Tabelul 2. Clasificarea LI-RADS a nodulilor hepatici – adaptat după (89)

Scor LI-RADS Caracteristici Plan de monitorizare
LR-NC (neclasificat) Imagini neclare Repetă imagistica sau folosește altă metodă
imagistică în următoarele 3 luni
LR-1 (cert benign) Chist simplu Reevaluare la 6 luni
- 0% risc de HCC Nodul cu caractere de hemangiom
- 0% risc malign
LR-2 (probabil benign) Nodul <2 cm, fără criterii imagistice Monitorizare la 6 luni
- 13% risc de HCC sau ancilare de malignitate SAU
- 14% risc malign Reevaluare prin altă metodă în maximum 6 luni
LR-3 (probabilitate intermediară Hipercaptare arterială + Repetă imagistica la 3-6 luni
de HCC) <2 cm fără alte criterii
- 38% risc de HCC SAU
- 40% risc malign Fără hipercaptare arterială +
- <2 cm și un criteriu de malignitate
- >2 cm fără alte criterii
LR-4 (probabil HCC) Hipercaptare arterială + Ședință multidisciplinară
- 74% risc de HCC - <1 cm cu cel puțin un alt criteriu Posibil recomandare de biopsie
- 80% risc malign - 1-1,9 cm cu capsula hipercaptantă,
fără alte criterii
- ≥2 cm fără alte criterii
SAU
Fără hipercaptare arterială +
- <2 cm cu ≥2 alte criterii
- ≥2 cm cu ≥1 alt criteriu
LR-5 (cert HCC) Hipercaptare arterială + HCC confirmat => Abordare terapeutică în
- 94% risc de HCC - 1-1,9 cm cu spălare non-periferică ședință multidisciplinară
- 97% risc malign - 1-1,9 cm cu creștere în dimensiuni
- ≥2 cm cu ≥1 alt criteriu
LR-M (probabil sau cert malign, Nodul fără aspect „în cocardă”, fără Management în ședință multidisciplinară,
dar nu specific pentru HCC) criterii LI5 -, fără tromboză venoasă Posibil recomandare de biopsie
- 36% risc HCC tumorală, cu ≥1 dintre:
- 93% risc malign - Aspect infiltrativ
- Restricția difuziei
- Necroză/ ischemie
- Alte caractere
LR-TIV (cert malign cu tromboză Decelarea de țesut hipercaptant intra- Ședință multidisciplinară
venoasă tumorală) venos, cu sau fără nodul hepatic Posibil recomandare de biopsie
- 79% risc de HCC
- 92% risc malign

|| 39
 Actualități și perspective în managementul hepatocarcinomului
Laura Iliescu
Evaluarea ecografică folosind substanță de contrast
capătă din ce în ce mai multă amploare în diagnosticul
HCC, prezentând avantaje tehnice incontestabile: dis-
ponibilitatea crescută față de examenele imagistice de
performanță (CT, RMN), lipsa reacțiilor adverse la sub-
stanța de contrast. Permite diferențierea facilă față de
nodulii displazici sau nodulii de regenerare ce pot fi în-
tâlniți la pacienții cirotici – aceștia prezentând pattern
de captare și eliminare a substanței de contrast similar
parenchimului hepatic adiacent (87). Nodulii de hepato-
carcinom prezintă încărcare în faza arterială și spălare în
faza venoasă și parenchimatoasă a investigației. Aspec-
tul hipervascular al tumorii apare mai evident la CEUS
folosind bulele de gaz, decât în urma folosirii substanței
de contrast iodate sau pe bază de gadolinium la CT sau,
respectiv, RMN (88).
Conform ghidului AASLD (Asociației Americane pen-
tru Studiul Bolilor Hepatice) diagnosticul pozitiv în he-
patocarcinom poate fi stabilit doar pe baza imagisticii CT
sau IRM, fără a fi necesară dovada histopatologică (89).
Aspectul tipic al HCC se definește ca hipercaptare în
faza arterială (fără halou perilezional) cu spălare în faza
portală și parenchimatoasă, cu aspect capsulat pentru
leziunile cu diametrul de peste 1 cm.
Alegerea metodei imagistice (CT sau RMN) și a sub-
stanței de contrast (extracelulară sau cu excreție hepato-
biliară) influențează sensibilitatea diagnosticului. Se pre-
feră examinarea CT pentru pacienții cu ascită în cantitate
mare sau care nu pot tolera apneea prelungită (situații
care pot da artefacte pe imagistica RMN).
Evaluarea prin RMN este preferată pentru pacienții cu
boală renală cronică, alergie la iod sau sarcină în evoluție.
De asemenea, la pacienții cu insuficiență hepatică și un
nivel seric al bilirubinei de peste 2 mg/dl se preferă folo-
sirea substanței de contrast extracelulară în detrimentul
celor cu excreție hepatobiliară, deoarece captarea aces-
tora din urmă de către parenchimul hepatic este redusă
în aceste condiții. Dacă imagistica este neconcludentă și
nu există date suplimentare care să justifice diagnosticul
HCC (spre exemplu, pacienți fără ciroză hepatică), se indi-
că efectuarea biopsiei hepatice (89).
Evaluarea leziunilor nodulare hepatice utilizează sco-
rul de risc LI-RADS, care stabilește algoritmul de monito-
rizare în funcție de aspectul imagistic (Tabelul 2).
Pentru leziunile de mici dimensiuni (1-2 cm), aspectul
RMN s-a dovedit a avea o sensibilitate mai mare pentru
HCC decât aspectul CT (90). Studiul menționat a com-
parat performanța CT cu substanță de contrast, RMN cu
substanță de contrast extracelulară (EC-MRI) și RMN fo-
losind acid gadoxetic (EOB-MRI) pentru detecția HCC la
pacienți cu ciroză hepatică, folosind ca grup de control
ficat explantat. Concluzia studiului a fost că EOB-MRI are
o sensibilitate mai mare pentru detecția HCC comparativ
cu CT, iar sensibilitatea EC-MRI este comparabilă cu cea a
EOB-MRI. Au fost descrise și protocoale mai scurte pen-
tru investigație de tip RMN, țintite pentru detecția HCC,
fără substanță de contrast sau folosind contrast cu excre-
ție hepatobiliară (91).
Deși nu există studii prospective de validare pentru
aceste metode, se consideră că elaborarea unor protocoale
40 ||
standard de examinare și lipsa variabilității interexami-
nator (ce apare spre exemplu în cazul ecografiei abdo-
minale de screening) reprezintă un argument pentru
implementarea lor în screeningul pacienților pentru HCC.
Aspecte RMN tipice pentru HCC includ restricția în
faza de difuzie, hipointensitatea în timpul hepatobiliar.
Dacă sunt prezente aceste două semne, la nivelul unei
leziuni hepatice hipervasculare fără spălare, sau unei
leziuni izo- sau hipovasculare pe un ficat cirotic, există
o probabilitate înaltă de HCC. Alte criterii pentru HCC
sunt reprezentate de hipercaptarea „în cocardă”, conți-
nutul grăsos, arhitectura mozaicată și hiperintensitatea
în semnal T2 (92). Un studiu recent a demonstrat și că un
nodul hipointens în faza hepatobiliară, fără hipercapta-
re arterială la examinarea cu acid gadoxetic este sugestiv
pentru HCC la pacienții cu hepatopatii cronice (93).
Examinarea IRM cu imagistică incoerentă a mișcă-
rii (IVIT) a fost folosită pentru a studia efectele difuziei
și perfuziei nodulilor hepatici în absența substanței de
contrast. Această tehnică are la bază evaluarea difuziei
non-Gaussiene a apei la nivel tisular, care apare diferit
în funcție de patologia subiacentă, în principal la nive-
lul leziunilor tumorale (94). Investigația este foarte utilă
la pacienții cu afectare renală, alergie la substanțele de
contrast sau pentru a evita efectele pe termen lung ale
depunerii de gadolinium la nivel tisular. Un articol recent
a demonstrat eficiența acestei metode în diagnosticul di-
ferențial între hepatocarcinom și colangiocarcinom (95).
De asemenea, tehnica a fost studiată și pentru evaluarea
răspunsului terapeutic (96).
Examinarea prin PET-CT folosind 18F-fluorodeoxiglu-
coză poate fi utilă pentru stabilirea prognosticului paci-
enților cu HCC agresiv sau slab diferențiat. De asemenea,
investigația prezintă o specificitate de 92% pentru dife-
rențierea trombozei tumorale de tromboza venoasă cro-
nică. Captarea glucozei marcate de către trombul tumoral
este considerată factor de prognostic negativ pentru su-
praviețuire (97).
Radiomica, noua ramură a radiologiei, utilizează al-
goritmi de analiză a imaginilor obținute pentru stabili-
rea diagnosticului și prognosticului în diverse patologii.
Aplicațiile sale în hepatologie au fost demonstrate până
acum în privința diagnosticului diferențial al formațiuni-
lor intrahepatice (98). De asemenea, analiza computațio-
nală a imaginilor CT poate identifica prezența trombozei
tumorale portale și chiar poate emite predicții referitoare
la invazia microvasculară (99).
IV. Diagnosticul pozitiv și stadializarea
hepatocarcinomului
Ghidul EASL (Asociația Europeană pentru Studiul Fi-
catului) recomandă următorul protocol de diagnostic al
HCC, pentru pacienții cirotici (Figura 1).
Conform ghidului, la pacienții cirotici biopsia hepati-
că este indicată doar în cazul în care investigațiile ima-
gistice sunt neconcluente, mai ales în cazul leziunilor cu
diametrul sub 2 cm. O altă recomandare de biopsie o con-
stituie indicația pacienților de a fi incluși în studii clinice
de validare a markerilor de diagnostic sau prognostic sau
 Actualități și perspective în managementul hepatocarcinomului
Laura Iliescu

Formațiune decelată ecografic

<1 cm >1 cm

Repetă ecografia la 4 luni CT/RMN cu contrast

Modificare dimensiuni/ Aspect tipic

Stabilă
aspect
NU DA

Altă modalitate

Aspect tipic
DA
NU

Biopsie
Alt diagnostic HCC

Figura 1. Protocol de diagnostic al HCC – adaptat după (100)

a unor noi mijloace terapeutice. La pacienții non-ciro- Din punctul de vedere al funcției hepatice, decom-
tici imagistica nu este considerată suficientă pentru di- pensarea evidențiată prin ascită, encefalopatie sau icter
agnosticul de HCC și evaluarea histologică devine de încadrează pacientul ca având disfuncție hepatică, indi-
referință. ferent de scorul Child. Stratificarea pacienților cu funcție
Monitorizarea unor leziuni suspecte, de mici dimensi- hepatică prezervată folosind scorul ALBI poate fi utilă
uni, este esențială în diagnosticul cât mai precoce al HCC, în estimarea prognosticului acestora (102,103). Se reco-
cu impact asupra prognosticului pacienților (1). Studiile mandă însă ca o decizie în această privință să țină cont
histologice arată că majoritatea leziunilor decelate eco- de istoricul decompensărilor pacientului și de impactul
grafic cu dimensiuni sub 1 cm nu au caractere maligne, general pe care acestea l-au avut.
iar rata de creștere inițială a hepatocarcinoamelor este Evaluarea hepatocarcinomului se referă la dimensiu-
scăzută, așadar o abordare de tip urmărire la 4 luni este nea maximă și numărul de noduli evidențiați imagistic,
recomandată în aceste situații (101). În cazul formațiuni- precum și la prezența invaziei portale, aceasta reprezen-
lor cu aspect imagistic incert, indicația fermă de ghid este tând un factor prognostic negativ semnificativ (104).
reprezentată de biopsia hepatică, și chiar repetarea aces- Evaluarea statusului de performanță include în mod
teia dacă prima recoltare este neconcludentă (100). Dacă ideal doar simptomatologia dată de prezența tumorii, ex-
biopsia este negativă pentru malignitate, se recomandă cluzând bolile preexistente. Totuși, acest lucru este dificil
reevaluarea ecografică la 3-4 luni. de realizat, deoarece, în general, statusul de performanță
este afectat de gradul hepatopatiei, care poate fi secun-
Clasificarea BCLC dară sau nu dezvoltării tumorale. Pentru evaluarea sta-
HCC tusului se folosește scorul ECOG (European Cooperative
actualizată
Oncology Group), care clasifică pacienții astfel (105):
Stadializarea he- - ECOG 0 = activitate normală;
patocarcinomului se ECOG - ECOG 1= pacient simptomatic, dar independent;
bazează atât pe carac- - ECOG 2= pacientul are nevoie de repaus la pat sub 50%
teristicile tumorale (di- Funcția din timpul zilei;
hepatică
mensiuni, număr), cât - ECOG 3= pacientul are nevoie de repaus la pat peste 50%
și pe estimarea funcției din timpul zilei;
hepatice și a statusu- - ECOG 4= pacient imobilizat la pat.
lui deFigura 2. Abordarea integrată în clasificarea HCC
performanță a Figura 2. Abordarea integrată Luând în considerare aceste aspecte, clasificarea HCC
pacientului (Figura 2). în clasificarea HCC se face conform stadializării BCLC (Barcelona Clinic Liver
Incipient = 0 Precoce= A Intermediar= B Avansat = C Terminal = D
• 1 HCC <2 cm • <3 noduli • Multinodular • Invazie • Orice HCC || 41
• Funcție <3 cm • Funcție portală/ • Disfuncție
hepatică • Funcție hepatică extrahepatică hepatică
 Actualități și perspective în managementul hepatocarcinomului
Laura Iliescu

Incipient = 0 Precoce = A Intermediar = B Avansat = C Terminal = D

l 1 HCC<2 cm l<3 noduli l Multinodular l Invazie portală/ l Orice HCC
l Funcție <3 cm l Funcție extrahepatică l Disfuncție
hepatică l Funcție hepatică l Funcție hepatică
prezervată hepatică prezervată hepatică l ECOG 3-4
l ECOG 0 prezervată l ECOG 0 prezervată
l ECOG 0 l ECOG 1-2

Figura 3. Stadializarea HCC conform BCLC 2022 – adaptat după (103)

Cancer) apărută prima dată în 1999 și actualizată în 2022
(Figura 3).
Indicații terapeutice de ghid
Indicațiile terapeutice de primă linie sunt ilustrate
în figura 4. Pentru HCC incipient, se evaluează posibili-
tatea transplantului hepatic; dacă acesta nu este posibil,
se recomandă tehnici de ablație locală. Dacă pacientul nu
prezintă valori sugestive pentru insuficiența hepatică sau
hipertensiune portală semnificativă, indicația este de re-
zecție chirurgicală. Dacă pacientul nu are contraindicații
pentru transplant, acesta este tratamentul de elecție.
În cazul pacienților cu HCC formă precoce, se evaluea-
ză oportunitatea pentru transplantul hepatic. Dacă aces-
ta nu este posibil, indicația este de rezecție chirurgicală.
Pentru pacienții încadrați în stadiul B de boală, dar care
respectă criteriile Milan extinse pentru transplant (crite-
rii ce țin de dimensiunile tumorii și de valorile AFP), se
recomandă efectuarea transplantului hepatic.

HCC

Incipient = 0 Precoce = A Intermediar = B Avansat = C Terminal = D

HCC unic <3 noduli

Candidat Tx
Milan extins Noduli HCC difuz,
DA bine infiltrativ,
NU delimitați extins,
Pres. portă Flux portal bilobar
Bilirubină Abord
arterial

Normale Crescute

Contraindicații Tx

DA NU

Trat. Trat.
Ablație Rezecție Ablație Tx TACE
sistemic suportiv

Figura 4. Indicațiile terapeutice de prima linie în HCC

*Tx = transplant hepatic; TACE = chemoembolizare transarterială;

42 ||
 Actualități și perspective în managementul hepatocarcinomului
Laura Iliescu
Dacă imagistic se decelează noduli bine delimitați, cu
flux normal la nivelul venei porte și cu un abord arterial
convenabil, indicația este de chemoembolizare transarte-
rială (TACE). În schimb, dacă aspectul HCC este infiltra-
tiv, extins sau localizarea este la nivelul ambilor lobi he-
patici, indicația de primă linie este terapia sistemică, ca și
în cazul pacienților în stadiul C de boală. Pentru pacienții
în stadiul D se recomandă tratament suportiv.
Prognosticul pacienților post-procedural diferă. Ast-
fel, pacienții care au beneficiat de ablație, rezecție chi-
rurgicală sau transplant au o supraviețuire de peste 5 ani.
Pentru TACE durata medie a supraviețuirii depășește 2,5
ani, iar pentru tratamentele sistemice, 2 ani. Pentru paci-
enții aflați în stadiul terminal, tratamentul suportiv asi-
gură o supraviețuire de aproximativ 3 luni.
Evaluarea post-procedurală ține cont de stadializarea
neoplaziei, dar și de vârsta și comorbiditățile pacienți-
lor, precum și accesul la mijloacele terapeutice. În cazul
pacienților la care există recidivă tumorală după ablație,
după rezecția chirurgicală sau transplant, se recomandă
TACE sau radioembolizare în cazuri selecționate (dimen-
siuni tumorale sub 8 cm). Pentru pacienții la care TACE
nu se mai poate efectua din motive tehnice, se recomandă
terapie sistemică. Dacă efectuarea procedurilor interven-
ționale a dus la încadrarea pacientului într-o clasă BCLC
inferioară (concept de down-staging), se ia în discuție
evaluarea în vederea transplantului hepatic. Dacă nu este
posibilă efectuarea de proceduri intervenționale, indi-
cația este de terapie sistemică; în caz de eșec sau de in-
toleranță a acesteia, pacientul va beneficia de tratament
suportiv.
Prima linie a terapiei sistemice este reprezentată de
anticorpi monoclonali: atezolizumab-bevacizumab sau
durvalumab-tremelimumab. Alternativa este reprezen-
tată de sorafenib sau lenvatinib ori durvalumab. A doua
LINIA I LINIA II LINIA III
Atezolizumab- Cabozantinib
bevacizumab
Durvalumab-
Studii
tremelimumab
clinice
Durvalumab
Lenvatinib
Regorafenib
(dacă a tolerat
sorafenib)
Sorafenib Cabozantinib
Ramucirumab
(pentru AFP peste
400 ng/ml)
Figura 5. Liniile de terapii sistemice indicate în HCC
linie de tratament se stabilește conform unui algoritm
ilustrat în figura 5.
Evaluarea răspunsului terapeutic
Evaluarea răspunsului terapeutic se stabilește con-
form criteriilor mRECIST (Tabelul 3) (106). Acestea iau
în considerare răspunsul complet (CR), răspunsul parțial
(PR) la tratament, prezența bolii stabile (SD), sau boala în
progresie (PD) pentru leziunile la care s-a intervenit, lezi-
unile cunoscute netratate și apariția leziunilor tumorale
noi, pentru cuantificarea răspunsului terapeutic global.
Tabelul 3. Criteriile mRECIST pentru HCC – adaptat
după (106)
Leziunile Leziunile Leziuni noi Răspuns
tratate netratate terapeutic
CR CR Nu CR
CR NN Nu PR
PR Non-PD Nu PR
SD Non-PD Nu SD
PD Oricare Da/nu PD
Oricare PD Da/nu PD
Oricare Oricare Da PD
Pentru evaluarea imagistică a leziunilor este indicată
examinarea CT sau RMN folosind substanță de contrast;
ecografia cu contrast nu este validată în această situație.
Se recomandă ca urmărirea să se facă pentru maximum
2 leziuni-țintă per organ și maximum 5 leziuni în total,
restul leziunilor fiind considerate non-primare. Pentru
a fi considerată reprezentativă și a fi folosită ca punct de
reper, leziunea primară (cea asupra căreia se consideră a
se fi aplicat tratamentul) trebuie să aibă un diametru ma-
xim de peste 1 cm și să fie ușor evidențiabilă CT sau RMN;
se preferă selecția leziunilor dominante, cu aspect tipic
pentru HCC (cu hipercaptare arterială intratumorală) în
detrimentul celor cu aspect atipic. Leziunile atipice sunt
cele cu hipercaptare periferică, asociate cu ischemie cen-
trală și necroză, și leziunile de tip infiltrativ (107). Pentru
leziunile tipice se poate opta pentru monitorizarea dia-
metrului restului tumoral viabil, în timp ce pentru lezi-
unile atipice sau extrahepatice se va măsura diametrul
maxim al leziunii.
Un aspect particular îl reprezintă monitorizarea ade-
nopatiilor. Aceasta se face folosind diametrul axului scurt
ganglionar, a cărui creștere se asociază strâns cu riscul
de malignitate. Având în vedere faptul că adenopatii in-
traabdominale, în special la nivelul hilului hepatic, se
întâlnesc în 50% dintre cazurile de ciroză hepatică (cu
un diametru de sub 2 cm) (108), în evaluarea mRECIST
se consideră ca adenopatii tumorale adenopatiile hilare
cu un ax scurt de peste 2 cm sau adenopatiile cu alte lo-
calizări cu un ax scurt de peste 1,5 cm. Comparativ cu
criteriile vechi RECIST, noile criterii mRECIST introduc
conceptul de rest tumoral viabil, luând în considerare fap-
tul că majoritatea intervențiilor la nivelul formațiunilor
|| 43
 Actualități și perspective în managementul hepatocarcinomului
Laura Iliescu

HCC induc necroza intratumorală, fără a afecta diame-
trul total al formațiunii. Așadar, se va măsura diametrul
maxim al restului tumoral viabil (cu comportament tipic
pentru HCC, de hipercaptare arterială la examinarea CT
sau RMN), cu evitarea ariilor de necroză intratumorală.
Pentru leziunile atipice sau extrahepatice se recomandă
în continuare măsurarea diametrului tumoral maxim.
Pentru leziunile nodulare se va măsura diametrul axu-
lui scurt (definită ca diametrul maxim perpendicular pe
cea mai lungă dimensiune). Așadar, suma diametrelor
formațiunilor-țintă este: ∑Total = ∑ϕ max rest tumoral +
∑ ϕ max leziuni atipice + ∑ϕ scurt leziuni nodulare
Evaluarea leziunilor non-țintă și extrahepatice (tipice
sau atipice pentru HCC) se face înainte de tratament și la
fiecare examinare imagistică. Nu este necesară măsurarea
exactă a diametrelor, însă se va nota prezența sau absen-
ța acestor leziuni. Prezența trombozei tumorale de venă
portă este considerată întotdeauna o leziune non-țintă.
Ascita sau pleurezia nu sunt considerate leziuni-țintă, de-
cât dacă există dovezi histologice de malignitate. Adeno-
patiile hilare sunt considerate maligne doar dacă axul lor
scurt depășește 2 cm.
Evaluarea răspunsului terapeutic se face folosind eva-
luarea combinată a leziunilor-țintă și non-țintă, asociat
cu prezența sau absența leziunilor tumorale noi. Mo-
mentul acestei evaluări este ales după efectuarea tuturor
procedurilor de tratament stabilite în planul terapeutic
inițial.
Evaluarea leziunilor-țintă se face cu ajutorul ur-
mătoarelor noțiuni, pentru leziuni tipice și atipice
(Tabelul 4).
Răspunsul leziunilor non-țintă folosește noțiunile:
CR (dispariția leziunilor), non-CR-non-PD (persistența
a cel puțin 1 leziune), PD (progresia inechivocă a leziu-
nilor). Conform criteriilor mRECIST, dispariția hipercap-
tării arteriale se consideră CR. Situații particulare sunt
reprezentate de tromboza de portă, ascita și efuziunile
pleurale în progresie. Astfel, dispariția hipercaptării la
nivelul unui tromb tumoral se consideră răspuns com-
plet. Apariția sau agravarea ascitei sau pleureziei nu sunt
criteriu pentru boala în progresie dacă leziunile tumorale
îndeplinesc condițiile pentru CR, PR sau SD, ci doar dacă
există leziuni peritoneale sau diagnostic histologic de
malignitate.
Apariția unei leziuni noi de HCC semnifică progresia
bolii, indiferent de statusul leziunilor preexistente. Însă
detecția cu acuratețe a acesteia este dificil de realizat,
din cauza prezenței nodulilor displazici și de regenerare
la nivelul unui ficat cirotic. Mai mult decât atât, acest
tip de leziuni pot apărea ca hipercaptante în timp ar-
terial, ca urmare a fluxului venos portal încetinit, pro-
vocând astfel erori în interpretarea imaginilor. Așadar,
este nevoie de criterii stricte de diagnostic în ceea ce
privește leziunile tumorale noi la pacienții cu ciroză
hepatică (106).
Orice nouă formațiune cu diametrul peste 1 cm, cu
aspect tipic de hipercaptare arterială și spălare în faze-
le venoasă și tardivă este considerată HCC și, deci, boală
în progresie. Dacă leziunea are sub 1 cm în diametru sau
nu are aspect tipic pentru HCC, este considerată echivo-
că, doar dacă nu este asociată cu alte semne tumorale (de
exemplu, tromboza tumorală de venă portă). Leziunile
echivoce pot primi un diagnostic pozitiv pentru HCC dacă
la evaluări succesive prezintă aspect imagistic tipic sau
creștere în dimensiuni de peste 1 cm. Leziunile tumorale
extrahepatice nou apărute sunt considerate cu certitudi-
ne semn de boală în progresie.
V. Tratamentul HCC
Ghidul actualizat în 2022 recomandă ferm ca manage-
mentul HCC să fie făcut într-o echipă multidisciplinară,
incluzând medici chirurgi, radiologi intervenționali, ra-
diologi, hepatologi, oncologi, specialiști în îngrijiri pali-
ative și nursing, într-un mod adaptat nevoilor fiecărui
pacient (103).
Pentru stadiul incipient este recomandată evaluarea
oportunității listării pacientului pentru transplant hepa-
tic, din cauza riscului mare de recidivă tumorală (1). Dacă
pacienții prezintă indicație pentru transplant, rezecția
chirurgicală este metoda de elecție pentru tratamentul
HCC, iar prezența factorilor histologici de risc pentru
recidivă (invazie microvasculară, noduli sateliți) poate
influența urgentarea transplantului (109).

Tabelul 4. Evaluarea răspunsului leziunilor tipice și atipice

Leziuni tipice Leziuni atipice/ extrahepatice
Concept cheie Rest tumoral viabil (hipercaptare arterială) Diametru total
Răspuns complet = CR Dispariția hipercaptării arteriale în toate lezi- Dispariția hipercaptării în toate leziunile tipice
unile-țintă +
Dispariția tuturor leziunilor atipice și extrahe-
patice
Regresia adenopatiilor (ax scurt sub 1 cm)
Răspuns parțial = PR Scăderea cu 30% a sumei diametrelor restur- Scăderea cu 30% a sumei diametrelor (conform
ilor tumorale viabile formulei)
Boală stabilă = SD Nu îndeplinește criteriile pentru PR sau PD Nu îndeplinește criteriile pentru PR sau PD
Boală în progresie = PD Creșterea cu minimum 20% a sumei diametre- Creșterea cu minimum 20% și cu minimum 5
lor resturilor tumorale viabile. mm a sumei diametrelor (conform formulei)
Nu se poate evalua Cel puțin o leziune-țintă nu se poate evalua
Suma diametrelor nu îndeplinește criteriile de
PD

44 ||
 Actualități și perspective în managementul hepatocarcinomului
Laura Iliescu

Pe de altă parte, politicile de transplant practicate, ce
țin cont de numărul limitat de organe disponibile, indică
transplantul hepatic pentru HCC BCLC-0 doar în momen-
tul apariției recidivei. Dacă transplantul hepatic nu este o
opțiune pentru pacient, se recomandă folosirea tehnicilor
de ablație (110). Pacienții cu leziuni tumorale mici, dar cu
disfuncție hepatică severă pot beneficia de transplant he-
patic dacă se încadrează în criteriile de listare. Dacă nu se
încadrează, trebuie considerați ca BCLC-D, din perspecti-
va ratei de supraviețuire mult scăzute în condițiile insufi-
cienței hepatice.
Decizia terapeutică în BCLC-0 este luată în funcție de
factori ce țin de tehnica utilizată și de caracteristicile pa-
cienților. Ca tehnici de ablație sunt preferate RFA (abla-
ția cu radiofrecvență) sau MWA (ablația cu microunde),
însă în cazul localizărilor inabordabile se poate practica
injectarea percutană de alcool (111). Alternativa tehnici-
lor de ablație o constituie rezecția chirurgicală sau TACE.
Radioembolizarea transarterială cu ytriu-90 (TARE) are
eficiență similară (112). Rolul radioterapiei stereotactice
este încă limitat de absența studiilor prospective (113).
Pentru ca pacienții să fie încadrați în stadiul precoce
(BCLC-A) trebuie să prezinte funcție hepatică prezerva-
tă și să nu îndeplinească criteriile pentru transplant. În
caz contrar, vor fi încadrați în BCLC-D din perspectiva
prognosticului extrem de rezervat în absența transplan-
tului (114). Opțiunile terapeutice pentru BCLC-A diferă
în funcție de numărul de noduli și de funcția hepatică.
Pacienții cu noduli unici, fără semne de hipertensiu-
ne portală semnificativă (gradient venos hepatic peste
10 mmHg) pot beneficia de rezecție și ulterior de trans-
plant hepatic în condițiile unui profil de risc histologic
de recurență.
Pentru a eficientiza costurile și în absența factorilor
de risc pentru recidivă, ablația poate fi o soluție pentru
acești pacienți (115), rezecția chirurgicală fiind rezervată
pentru pacienții cu noduli mari sau localizare inaborda-
bilă ablației (spre exemplu, pericolecistic). Dacă pacienții
prezintă hipertensiune portală semnificativă, intervenția
chirurgicală clasică prezintă un risc adițional crescut,
așadar recomandarea este pentru rezecție laparoscopică,
însă în lipsa studiilor populaționale mari nu se poate in-
dica o valoare cut-off pentru un grad prea mare de hiper-
tensiune portală (116). O opțiune pentru acești pacienți
o constituie chirurgia robotică, ca intervenție minim-in-
vazivă, cu rate mai mici de complicații și decompensări
hepatice (117).
Pacienții din clasa BCLC-A (sub 3 noduli, fiecare sub
3 cm diametru), încadrabili în criteriile Milan, au indi-
cație de efectuare a transplantului hepatic, deoarece
atât ablația, cât și rezecția sunt grevate de un risc înalt
de recurență a HCC (118). Până la momentul transplan-
tului, nu există o recomandare clară în ceea ce privește
beneficiul rezecției chirurgicale vs. ablație vs. TACE (119).
Beneficiul terapeutic este similar pentru rezecție și RFA
în cazul nodulilor sub 2 cm (120). Pentru leziuni mai mari
este preferată rezecția chirurgicală. În cazul leziunilor cu
diametrul sub 4 cm se poate opta pentru MWA din cauza
necrozei tumorale extinse induse astfel (121). Radioem-
bolizarea transarterială (TARE) este și ea considerată o
opțiune alternativă rezecției în cazul tumorilor mari, prin
perspectiva creșterii volumului ficatului restant (122).
În stadiul intermediar BCLC-B sunt încadrați pacienții
cu HCC multifocal, funcție hepatică prezervată și un sta-
tus funcțional normal. Este vorba despre o populație he-
terogenă, în care nivelul AFP și funcția hepatică joacă un

Progresie imagistică după prima intervenție

Child A, ECOG 0-1

Creștere peste 20% a nodulilor

existenți. Apariția de noduli extrahepatici
Invazie vasculară
Leziuni hepatice noi

Inițial BCLC-B Inițial BCLC-C

BCLCp-B BCLCp-C1 BCLCp-C2

Figura 6. Evaluare BCLC post-terapeutic – adaptat după (103)

|| 45
 Actualități și perspective în managementul hepatocarcinomului
Laura Iliescu
rol prognostic important (123). Este nevoie de o abordare
terapeutică individualizată în acest caz (transplant he-
patic vs. TACE vs. terapie sistemică), iar ghidul din 2022
clasifică acești pacienți astfel:
- Pacienți BCLC-B cu noduli bine definiți, ce pot fi in-
cluși pe lista pentru transplant hepatic în afara criteriilor
Milan, conform protocoalelor locale (124). Pentru deter-
minarea eligibilității, poate fi folosită valoarea AFP; o
valoare peste 1.000 ng/mL este de obicei considerată cri-
teriu de excludere.
- Pacienții BCLC-B care nu sunt candidați pentru tran-
splant, dar care au flux portal prezervat și noduli bine defi-
niți, cu abord supraselectiv arterial, pot beneficia de TACE.
- Pacienții BCLC-B cu tumori infiltrative, difuze sau
extinse, care nu pot beneficia de TACE, au ca indicație te-
rapeutică terapiile sistemice (125).
Pacienții aflați în stadiul BCLC-C prezintă o încărcare
tumorală semnificativă (invazie vasculară sau determi-
nări extrahepatice), însă cu status funcțional și funcție
hepatică relativ păstrate. Indicația terapeutică în acest
caz o repezintă terapiile sistemice. Prima linie terapeutică
este combinația atezolizumab-bevacizumab (Atezo-Bev),
ce poate fi folosită la pacienții cu funcție hepatică prezer-
vată (Child A), fără factori de risc pentru sângerare din
varice esofagiene, fără hipertensiune arterială, boli auto-
imune severe și care nu au beneficiat anterior de trans-
plant hepatic (126). Alte opțiuni pentru linia 1 de trata-
ment sunt durvalumab-tremelimumab sau durvalumab
în monoterapie, cu rezultate comparabile cu monoterapia
cu sorafenib (terapia sistemică clasică în HCC) (127,128).
Linia a doua de tratament utilizează regorafenib, cabo-
zantinib sau ramucirumab.
Pentru pacienții în stadiul BCLC-D, prognosticul este
determinat de severitatea afectării hepatice și a statusu-
lui de performanță, indiferent de încărcarea tumorală,
așadar terapiile suportive reprezintă singura opțiune.
Evaluarea post-terapeutică a pacienților impune re-
încadrarea BCLC; mulți pacienți pot prezenta răspuns
complet al leziunilor tratate cu apariția sau progresia al-
tor leziuni. Dacă noile leziuni sunt abordabile, ele pot fi
tratate intervențional, însă apariția trombozei tumorale,
localizărilor extrahepatice sau declinul funcției hepatice
agravează semnificativ prognosticul pacienților (129).
Stabilirea clasei BCLC după prima intervenție terape-
utică se face conform figurii 6.
Concluzia ghidurilor actualizate subliniază impor-
tanța deciziei terapeutice individualizate în funcție de
stadiul HCC, de funcția hepatică subiacentă, statusul
pacientului, dar și de opțiunile terapeutice disponibile
local. Această decizie se recomandă a fi luată în ședință
multidisciplinară, ținând cont de disponibilitățile fiecă-
rui centru în ceea ce privește resursele intervenționale,
chirurgicale și de transplant.
V.1. Terapii locoregionale
Terapiile de tip ablație minim invazivă includ injec-
tarea percutană de alcool sau acid acetic (PEI), ablația cu
radiofrecvență (RFA), cu microunde (MWA), crioablația,
ablația laser, electroporația ireversibilă (IRE), electrochi-
mioterapia (ECT) (5).
46 ||
RFA folosește energie electromagnetică (375-500
KHz), inducând necroza de coagulare. Nu este indicată la
pacienții cu obstrucție biliară sau leziuni localizate lân-
gă pereți vasculari sau alte structuri anatomice critice.
Este foarte utilă în tratamentul tumorilor mici, dar poa-
te induce leziuni termice mai extinse. Eficiența RFA este
maximă pentru tumori cu diametrul de 2-3 cm, scăzând
invers proporțional cu diametrul tumorii.
Ablația termică are ca margine de siguranță o zonă
de 1 cm în jurul formațiunii, în care există frecvent mi-
cronoduli tumorali sateliți. În cazul tumorilor de dimen-
siuni mari, acești noduli apar foarte frecvent și nu sunt
prinși în zona de țesut necrozată. Recent au apărut nu-
meroase inovații tehnice care să compenseze aceste difi-
cultăți, incluzând electrozi cu răcire internă (Octopus®,
Starmed, Coreea de Sud), ablația multibipolară (mbpRFA,
CelonLabPower®; Olympus-Celon, Germania), genera-
toare cu două canale de înaltă putere, electrozi cu răcire
în mediu umed, electrozi expandabili, însă datele clinice
referitoare la acestea sunt limitate (130).
MWA folosește tot energie electromagnetică (915 MHz
sau 2,45 GHz) și induce necroza de coagulare. Și ea este
contraindicată în leziuni localizate în proximitatea altor
structuri vitale. Are în plus avantajul încălzirii rapide a
unei mase tumorale mai mari, dar zona de ablație are o
formă eliptică, greu de preconizat. Deși tehnica MWA
pare superioară RFA, o metaanaliză recentă a demonstrat
eficiență similară cu risc de complicații crescute la tumori
de peste 3 cm (131).
Crioablația folosește argon-heliu, inducând deshi-
dratare celulară. Este indicată pentru tratamentul for-
mațiunilor de dimensiuni mari, localizate în adiacența
structurilor vasculare sau biliare. Nu poate fi folosită
la pacienții cu coagulopatii, deoarece se asociază cu un
risc semnificativ de sângerare. Principiul de bază al cri-
oablației îl reprezintă inducerea de cicluri repetitive de
răcire-încălzire, folosind argon și respectiv heliu, ceea ce
duce la formarea de cristale de gheață intracelular (rezul-
tând moarte celulară) și la nivel microvascular (rezultând
ischemie) (132).
IRE folosește impulsuri electrice de 1.500-3.000 V/cm.
Aceste impulsuri cu durată scurtă cresc permeabilitatea
membranară prin alterarea potențialului transmembra-
nar, distrug arhitectura hepatobiliară și permit trecerea
moleculelor prin nanopori, inducând apoptoza. Poate fi
folosită pentru tumori în adiacența structurilor vasculare
sau biliare, însă este contraindicată la pacienții cu arit-
mii, cardiostimulare sau epilepsie. De asemenea, experi-
ența clinică este limitată la centre selecționate (133).
Electrochimioterapia este o tehnică nou-apărută, ce
combină IRE cu administrarea concomitentă de chimiote-
rapie, însă necesită validare pentru practica clinică (134).
Cel mai frecvent utilizată metodă intervențională,
indicată la pacienții BCLC-B, este chemoembolizarea
transarterială (TACE), cu diversele sale tehnici: tehni-
ca convențională (cTACE), folosind particule încărcate
(DEB-TACE), radioembolizarea cu ytriu-90 (Y-90 RE, sau
TARE) și embolizarea simplă. Eficiența sa este demon-
strată de o rată a supraviețuirii de peste 40 de luni, cu
mortalitate sub 1%, similar pentru cTACE și DEB-TACE
 Actualități și perspective în managementul hepatocarcinomului
Laura Iliescu
(135). Pe de altă parte, studiul OPTIMIS a arătat că rata
de răspuns scade odată cu creșterea numărului ședințe-
lor TACE (136).
Un studiu de cohortă recent a evaluat scorul HAP (scor
de prognostic arterial hepatic, incluzând diametrul ma-
xim al HCC, valoarea AFP, albuminei și bilirubinei), va-
loarea prognostică a scorului ALBI și impactul invaziei
macrovasculare asupra supraviețuirii, construindu-se un
model de predicție post-TACE în funcție de numărul de
noduli, de vârsta pacientului și de etiologia hepatopatiei
subiacente. Acesta poate permite selecția pacienților care
ar beneficia de terapie sistemică, și nu de proceduri inter-
venționale (137).
Radioembolizarea transarterială (TARE sau SIRT –
radioterapie internă selectivă) este indicată pacienților
BCLC-B. Sunt folosite microsfere de sticlă sau de rășini
încărcate cu ytriu-90; utilitatea este remarcabilă la paci-
enții cu HCC ce asociază tromboză de venă portă. Nivelul
de evidență clinică este limitat în condițiile unei experi-
ențe reduse. Pentru pacienții BCLC-C, TARE nu aduce un
beneficiu semnificativ față de sorafenib, însă o analiză de
subgrup evidențiază un beneficiu la pacienții cu tromboză
de venă portă și valori mici ale bilirubinei (138).
SBRT (radioterapia corporală stereotactică) este o
formă de radioterapie externă, ce folosește doze mari de
radiații eliberate în fracții mici focalizate către o țintă,
folosind multiple raze non-paralele. Razele converg către
zona-țintă, minimizând expunerea la radiații a paren-
chimului hepatic normal. Această procedură este utilă la
pacienții cu leziuni localizate subcapsular, în adiacența
vaselor mari sau cu tromboză de venă portă sau ascită
semnificativă clinic.
Pe de altă parte, pacienții cu leziuni localizate în adia-
cența structurilor cu toleranță scăzută la radiații (stomac,
intestin subțire) necesită scăderea dozei de iradiere. SBRT
s-a dovedit la fel de eficientă ca RFA în ceea ce privește
controlul tumoral local, însă pacienții cu RFA au prezen-
tat rate mai bune de supraviețuire (139). Studii retros-
pective au demonstrat eficiența similară TACE și SBRT la
pacienții cu tumori cu diametre între 3 și 8 cm, cu rate
similare de răspuns și supraviețuire (140).
S-a încercat aplicarea terapiei cu raze de protoni (PBT)
pentru pacienții cu HCC de mari dimensiuni și la cei cu
invazie vasculară, demonstrându-se eficiența la pacienții
cu tromboză tumorală de venă cavă inferioară (141).
Multiple studii clinice iau în calcul abordarea HCC
prin mai multe metode concomitente. Astfel, s-a demon-
strat că efectuarea TACE înaintea RFA în HCC tip BCLC-B
conduce la rate mai mari de răspuns local și supraviețui-
re, comparativ cu TACE (142). Explicația teoretică este că
TACE scade efectul scăderii temperaturii (din cauza pro-
ximității unui vas de sange) și crește dimensiunile zonei
ce poate fi ablată.
V.2. Terapii sistemice
Terapiile sistemice sunt indicate fie pacienților în sta-
diu avansat de boală, fie pacienților în stadiu intermediar
BCLC-B la care TACE nu poate fi efectuată sau care au pre-
zentat progresie de boală. Principalele molecule indicate
în HCC sunt:
- Atezolizumab (anticorp monoclonal anti PD-L1) +
bevacizumab (anticorp anti-VEGF);
- Sorafenib (inhibitor de tirozin-kinază);
- Lenvatinib (inhibitor de tiroizin-kinază);
- Durvalumab (anticorp monoclonal IgG1 anti PD-1) +
Tremalimumab (anticorp monoclonal IgG2 anti CTLA-4
(antigen 4 al limfocitelor T citotoxice);
- Regorafenib (inhibitor de tirozin-kinază, linia 2);
- Ramocirumab (anticorp monoclonal anti VEGFR-2,
linia 2);
- Cabozantinib (inhibitor de tirozin-kinază și inhibi-
tor c-MET – tirozin-kinaza MET sau factor de creștere he-
patocitar –, linia 2 și 3).
Studiul SHARP a fost cel care a validat utilitatea so-
rafenib la pacienții cu HCC stadiu avansat, urmat câțiva
ani mai târziu de studiul RESORCE pentru regorafenib
(143). Studiul REFLECT a demonstrat non-inferioritatea
lenvatinib în comparație cu sorafenib ca primă linie te-
rapeutică în HCC (144). Alte tratamente aprobate recent
sunt cabozantinib și ramucirumab (primul tratament
ghidat după biomarkeri, indicat la pacienții cu AFP peste
400 nd/mL). Primii anticorpi monoclonali aprobați au fost
nivolumab și pembrolizumab (145).
Majoritatea moleculelor aprobate sunt inhibitori
multikinază ai receptorului pentru factorul de creștere
al endoteliului vascular (VEGFR) sau anticorpi mono-
clonali ce acționează asupra VEGFR sau receptorului-1
pentru moarte celulară programată (PD-1) și ligandu-
lui-1 pentru moarte celulară programată (PD-L1). Teoria
din spatele asocierii moleculelor este acțiunea simultană
asupra angiogenezei și asupra răspunsului imunologic.
Mecanismul prin care celulele maligne ale HCC eludează
răspunsul imun este produs de hipoxia de la nivelul mi-
cromediului tumoral, prin alterarea aportului sanguin.
Hipoxia inhibă activitatea celulelor imune efectoare, ac-
tivitatea celulelor supresoare mieloide și a celulelor den-
dritice, și activează factorul-1-alfa, care augmentează
expresia PD-L1, ducând la progresia sau recurența tumo-
rii. Corolar acestui mecanism, terapiile antiangiogenice
induc hipoxie locală, ajutând astfel celulele tumorale în
eludarea imunologică.
Combinația dintre atezolizumab (anticorp mono-
clonal anti PD-L1) și bevacizomab (anticorp anti-VE-
GF) crește atât supraviețuirea globală, cât și supravie-
țuirea fără progresia bolii. Bevacizumab acționează
prin inhibarea efectelor imunosupresoare ale VEGF și
stimulează limfocitele T CD8+, recrutând celule imu-
nosupresoare cum ar fi limfocitele T reglatoare, macro-
fagele asociate tumoral și celulelor supresoare deriva-
te din mieloide, într-un efect citotoxic asupra celulelor
tumorale (146).
Condițiile ce trebuie îndeplinite pentru terapiile siste-
mice de prima linie (126):
 Pentru tratamentul cu atezolizumab-bevacizumab:
- Pacienții cu infecție cronică VHB trebuie să primeas-
că tratament antiviral și să aibă o încărcătură virală de
sub 500 UI/ml;
- Pacienții pot primi doze profilactice de medicație
anticoagulantă sau antitrombotică; sunt interzise dozele
terapeutice;
|| 47
 Actualități și perspective în managementul hepatocarcinomului
Laura Iliescu
- De evitat tratamentul cu inductori puternici ai cito-
cromului CYP3A4 sau folosirea zilnică a antiinflamatoa-
relor non-steroidiene;
 Pentru tratamentul cu lenvatinib sau sorafenib:
- Pacienții nu pot primi tratament anticoagulant, în
afara heparinelor cu greutate moleculară mică;
Contraindicațiile tratamentului cu atezolizumab
- bevacizumab:
- Trombocitepenie sub 75.000/mL;
- Hepatita activă severă cu ALT și AST de peste 5 ori
valorile normale maxime;
- Insuficiența renală (clearance creatinină <50 ml/
min);
- Proteinuria >1 g/24 ore;
- Varice gastrice sau esofagiene mari sau incomplet
tratate, cu risc de sângerare (evaluare endoscopică cu ma-
ximum 6 luni înaintea tratamentului);
- Istoric de patologie autoimună cu excepția hipotiroi-
dismului, diabetului zaharat de tip 1, afecțiuni cutanate
limitate;
- Patologii care necesită imunosupresie sistemică cro-
nică; este permisă administrarea de corticosteroizi inha-
latori sau topici, sau prednison administrat sistemic în-
tr-o doză sub 10 mg/zi;
- Hipertensiune arterială necontrolată; istoric de criză
hipertensivă sau encefalopatie hipertensivă;
- Insuficiență cardiacă clasa NYHA II-IV, istoric re-
cent de infarct miocardic sau accident vascular cerebral
(în ultimele 3 luni); angină instabilă;
- Aritmii necontrolate;
- Boală vasculară periferică semnificativă în ultimele
6 luni;
- Diateză hemoragică sau coagulopatie semnificativă;
- Hemoragie digestivă recentă sau hemoptizie;
- Plăgi nevindecate/dehiscente, ulcer activ, fracturi
netratate.
Contraindicațiile tratamentului cu lenvatinib sau
sorafenib:
- Trombocitepenie sub 75.000/mL;
- Hepatită activă severă cu ALT și AST de peste 5 ori
valorile normale maxime;
- Insuficiență renală (clearance creatinină <40 ml/min);
- Proteinurie >1 g/24 ore;
- Varice esofagiene sau gastrice care necesită
tratament;
- Hipertensiune arterială necontrolată sau care nece-
sită mai mult de 1 medicație antihipertensivă;
- Insuficiență cardiacă clasa NYHA III-IV, angină in-
stabilă, infarct miocardic acut sau accident vascular cere-
bral în ultimele 6 luni;
- Aritmii care necesită tratament medicamentos;
- Interval QTc >480 ms;
- Tulburări de coagulare sau trombotice;
- Hemoragie digestivă recentă sau hemoptizie.
Pentru pacienții aflați în clasa Child B există dovezi
de siguranță și eficiență pentru nivolumab (147) și sora-
fenib (148), nu și pentru atezolizumab-bevacizumab. De
asemenea, nu există studii clinice care să indice folosirea
terapiilor sistemice la pacienții cu status de performanță
scăzut (ECOG peste 2).
48 ||
Decizia de oprire sau schimbare a terapiei sistemice
odată cu apariția efectelor adverse este controversată, de-
oarece anumite efecte adverse indică succesul tratamen-
tului: toxicitate cutanată la sorafenib sau regorafenib,
hipertensiunea, diareea, proteinuria la levatinib, toxi-
citatea cutanată și hipertensiunea la cabozantinib (149-
152). Așadar, decizia opririi unui tratament trebuie să se
facă pe baza criteriilor mRECIST, menționate anterior.
Nu există suficiente date care să evalueze terapiile sis-
temice în HCC în raport cu comorbiditățile pacienților. La
pacienții post-transplant, sorafenib reprezintă o opțiune
sigură, cu o supraviețuire medie de 12 luni. (153). Inhibi-
torii de PD-1 și de PD-L1 nu sunt recomandați post-tran-
splant, aceste molecule având un rol-cheie în evitarea
rejetului de grefă (154). Datele sunt limitate și în ceea ce
privește pacienții cu infecție HIV, din cauza interacțiu-
nilor medicamentoase semnificative; studii retrospective
au relevat date similare de eficiență și siguranță a sora-
fenib și regorafenib cu pacienții HIV negativ (155). De
asemenea, siguranța și eficiența sorafenib au fost demon-
strate la pacienții aflați în program de hemodializă (156).
Combinația nivolumab (inhibitor PD-1)–ipilimumab
(inhibitor CTLA-4) a demonstrat o rată de răspuns de
32%, patru din 50 de pacienți prezentând criterii de răs-
puns complet conform mRECIST, cu o durată medie a răs-
punsului de 17,5 luni (157).
Dintre terapiile aflate în studii clinice, sunt de menți-
onat inhibitori ai VEGF, spre exemplu tivozanib (cu o rată
de supraviețuire la 1 an de 40%, mai mare decât pentru
sorafenib), studiat la acest moment în combinație cu dur-
valumab (158). Alte două molecule au dovedit siguranță și
eficiență superioare sorafenib în studii clinice de faza III:
donafenib (159) și apatinib (160).
Inhibitori selectivi ai c-MET, tepotinib și capmatinib,
sunt evaluați ca potențiali agenți anti-HCC, având efec-
te antitumorale, fără efectele toxice ale inhibitorilor
non-selectivi (cabotizumab) (161).
Calea de semnalizare TGFβ are efect dual, anti- și
pro-neoplazic, la nivelul celulelor tumorale: în fazele in-
cipiente promovează oprirea ciclului celular și apoptoza,
iar în stadiile avansate crește motilitatea celulară, tranzi-
ția epiteliu-mezenchim, rata de invazie, promovând creș-
terea tumorală și metastazarea (162). Galunisertib este un
inhibitor de receptor 1 al TGFβ, studiat la momentul actu-
al în monoterapie sau în combinație cu sorafenib într-un
studiu de fază I/II (163).
Endoglina (CD105) este o glicoproteină transmem-
branară, coreceptor pentru liganzii TGFβ cu rol impor-
tant în fibrogeneză și angiogeneză, având potențialul
unui biomarker pentru HCC (164). Dezvoltarea unui an-
ticorp anti-endoglină (carotuximab) nu a adus rezultate
satisfăcătoare în studiile clinice, după tratamentul cu
sorafenib (165), însă terapia combinată carotuximab+
sorafenib pare a avea efecte benefice asupra duratei de
supraviețuire (166).
Dezvoltarea anormală a receptorului 4 pentru fac-
torul de creștere al fibroblaștilor (FGFR4) este un factor
important în apariția HCC, prin efectele anti-apopto-
tice, de angiogeneză, invazie și rezistență la medicație
(167). Studii clinice în desfășurare evaluează eficacitatea
 Actualități și perspective în managementul hepatocarcinomului
Laura Iliescu
inhibitorilor FGFR4, printre care fisogatinib, în trata-
mentul HCC, cu rezultate favorabile în ceea ce priveș-
te siguranța și eficacitatea, cu rate de răspuns de 17%
(168).
O altă linie de studiu o reprezintă inhibitori ai facto-
rului 1 de stimulare a coloniilor (CSF-1)-pexidartinib și
chiauranib, ce par a avea nu numai activitate antitumora-
lă, dar și efect de stimulare a acțiunii sorafenib (169,170).
Ghidurile actuale de tratament includ două molecule ce
acționează la nivelul cascadei imunologice în HCC, însă
există numeroase studii clinice în desfășurare pentru
inhibitori de PD-1 (tislezumab, camrelizumab) sau inhi-
bitori de PD-L2 (avelumab), cu eficiență moderată, dar
toleranță bună (162). O serie de alte studii evaluează mo-
lecule cu acțiune la alte niveluri ale cascadei imunologice:
gena 3 a activării limfocitelor (LAG-3), imunoglobulina
mucina-3 a celulelor T (TIM-3), receptorul adenozinei
A2a.
Agoniști ai căilor de costimulare imună sunt evaluați
în studii de fază I în tratamentul tumorilor solide și HCC.
Spre exemplu, proteina asociată familiei de receptori
pentru factorul de necroză tumorală indus de glucocor-
ticoizi (GITR) stimulează funcția celulelor T efectoare și
inhibă celulele T reglatoare. O moleculă cu efect agonist
asupra GITR ar putea stimula funcția celulei T care infil-
trează leziunile de HCC, constituind astfel o țintă pentru
imunoterapie (171).
O altă direcție de cercetare o constituie terapiile siste-
mice combinate, printre care:
- Regorafenib + pembrolizumab;
- Lenvatinib + pembrolizumab;
- Cabozantinib + nivolumab/atezolizumab;
- Nivolumab + sorafenib/ lenvatinib/ mogamulizumab
(inhibitor CCR4)/ galunisertib (inhibitor TGFβ);
- Avelumab (inhibitor PD-L1) + axitinib/regorafenib
(inhibitor VEGFR);
- Camrelizumab + apatinib (inhibitor VEGFR-2);
- Tivozanib (inhibitor selectiv de VEGFR 1-2) +
durvalumab.
Sunt în curs de evaluare molecule combinate de tipul
anticorp-chimioterapic, ce conțin un anticorp monoclo-
nal împotriva unei antigene tumorale legat de un medica-
ment citotoxic printr-un ligand chimic (172). Antigenele
țintite sunt glipican-3, AFP, molecula de adeziune a celu-
lei epiteliale EpCAM, endosialina, claudin-6, iar agentul
chimioterapic poate fi doxorubicina, duocarmicina, piro-
lobenzodiazepina, gemcitabina (162).
Receptorii de antigen chimeric ai limfocitelor T
(CAR-T) sunt proteine de fuziune formate dintr-un do-
meniu ce leagă antigenul, domeniu de semnalizare al
receptorilor celulelor T și domenii adiționale costimula-
toare. Unul dintre mecanismele prin care celulele tumo-
rale eludează răspunsul imun este lipsa de prezentare a
antigenelor de suprafață către complexul major de histo-
compatibilitate (173). O terapie posibilă antitumorală o
constituie obținerea de celule T autologe cu receptori de
tip CAR prin inginerie genetică, multiplicarea lor in vi-
tro și reintroducerea în organismul pacientului pentru a
ataca celulele neoplazice (173). Există experiențe pozitive
cu acest tip de tratament în neoplaziile hematologice, iar
în domeniul HCC sunt în desfășurare 20 de studii clinice
care au ca obiect aceste antigene chimerice; este de men-
ționat un pacient care a prezentat supraviețuire pe ter-
men lung de 44,2 luni (174).
Engager-ul bispecific al celulelor T (tehnologia BiTE)
este generat de două fragmente variabile legate covalent
prin peptide mici, obținute din domeniile de legare ale
antigenelor anti CD-3 și anti-TAA, cu eficiență mare în
imunoterapie, datorită dimensiunilor mici, flexibilității
înalte și afinității crescute între efector și celulele-țintă
(175). În evaluare pentru HCC sunt molecule BiTE anti/
GPC3/CD3, anti-EpCAM/CD3 (176).
V.3. Combinații între terapiile sistemice și cele
locoregionale
Diverse protocoale pentru administrarea sorafenib în
combinație cu TACE au fost studiate. Efectuarea TACE
creează un micromediu hipoxic la nivel hepatic, sti-
mulând VEGF și alte căi de producere a vaselor de neo-
formație, care duc la revascularizarea zonei embolizate și
recidiva locală a tumorii. Asocierea unui medicament an-
tiangiogenic de tipul sorafenib ar putea contracara aces-
te mecanisme. Efectuarea TACE în timpul curei de sora-
fenib (protocolul continuu) poate maximiza sinergismul
mecanismelor de acțiune, însă cu riscul hepatotoxicității
și diminuării vascularizației tumorale, ceea ce ar redu-
ce cantitatea de agent chimioterapic eliberat prin TACE.
Acest dezavantaj ar putea fi eliminat prin administrarea
intermitentă sau secvențială de sorafenib, însă studiile
clinice nu au dovedit un beneficiu real în ceea ce privește
supraviețuirea pacienților (177).
V.4. Actualități în tratamentele chirurgicale
Tratamentul curativ în HCC este considerat trans-
plantul hepatic, cu o supraviețuire la 10 ani de 50-70%,
comparativ cu rezecția (supraviețuire 22-25%) (178).
Pentru cazurile atent selecționate în vederea rezecți-
ei, supraviețuirea este similară, din cauza faptului că
pacienții transplantați prezintă o serie de complicații
non-hepatice care afectează rata de supraviețuire. Pen-
tru pacienții cu HCC asociat NAFLD fără ciroză, rezec-
ția chirurgicală este tratamentul de elecție, însă rata
de morbiditate postoperatorie se apropie de cea a paci-
enților cirotici – 20%. Hepatectomia majoră (rezecția a
peste 3 segmente) se poate efectua la pacienții cirotici
dacă volumul rezidual hepatic este adecvat (în caz con-
trar se poate încerca embolizare de venă portă preope-
rator), dacă există un singur nodul HCC, dacă pacienții
prezintă ciroză compensată Child A cu nivel seric de
bilirubină sub 1 mg/dl, scor MELD sub 9, absența hiper-
tensiunii portale semnificative și status de performanță
bun (ECOG = 0). Respectarea acestor criterii conduce la
o supraviețuire de 70% la 5 ani și mortalitate periope-
ratorie de sub 3%. Dacă pacienții necesită embolizare de
ram portal pentru stimularea creșterii ficatului rezidu-
al, se pot efectua terapii locoregionale pentru HCC până
la dezvoltarea corespunzătoare a lobului hepatic. O altă
tehnică o constituie ALPPS (asocierea partiției ficatului
și ligaturarea venei porte, pentru a crește volumul rezi-
dual post-hepatectomia programată) (179).
|| 49
 Actualități și perspective în managementul hepatocarcinomului
Laura Iliescu
Pentru pacienții cirotici cu semne sugestive pentru
hipertensiune portală (trombocite sub 100.000/mL sau
splenomegalie), cu un scor MELD sub 9, rezecția poate fi
indicată. Evaluarea gradului de fibroză prin elastometrie
poate aduce informații despre evoluția postoperatorie.
Un stiffness de sub 12 kPa se asociază cu rate mici de de-
compensare post-hepatectomie, în timp ce un stiffness de
peste 20 kPa se asociază cu un risc major (180). Hepatec-
tomia virtuală, cu reconstrucția tridimensională a volu-
mului hepatic restant și a vascularizației sale, constituie
o nouă tehnică de evaluare a riscului perioperator al paci-
enților (181).
Un număr mare de pacienți prezintă recurență HCC
post-hepatectomie. De aceea, o soluție o reprezintă ra-
dioembolizarea lobară la pacienții cu invazie portală,
dar care altfel constituie candidați pentru rezecție. Ra-
dioembolizarea vizează: Vp1 – embolizarea unui singur
segment, Vp2 – embolizarea de ram anterior sau posterior
al venei porte drepte, Vp3 – embolizarea ramului drept,
Vp4 – extensia în trunchiul portal sau în ramul contra-
lateral. Reevaluarea imagistică la 3 luni poate evidenția
noduli viabili de HCC și atunci se poate efectua rezecția
chirurgicală (182).
Recurența HCC post-transplant hepatic apare în 11-
18% din cazuri, factori predictivi fiind efectuarea tran-
splantului în afara criteriilor Milan, valoarea AFP sau
aspectul la PET-CT (183). Există numeroase scoruri de
prognostic post-transplant pentru pacienții cu HCC: mo-
delul Metroticket (ce include dimensiuni tumorale, număr
noduli, AFP), MORAL (modelul de recurență post tran-
splant hepatic, ce include raportul neutrofile/limfocte,
AFP, dimensiuni tumorale), scorul MORAL modificat al
Universității din Seul (adăugând valoarea DCP și AFP),
scorul RETREAT (diametrul celui mai mare nodul via-
bil, invazie vasculară, AFP). Dincolo de rolul prognostic,
aceste scoruri pot fi utile în screeningul HCC post-tran-
splant și în alegerea medicației imunosupresoare, ți-
nând cont de faptul că inhibitorii mTOR scad riscul de
recurență a HCC (184). n
Bibliografie
1. Forner A, Reig M, Bruix J. Hepatocellular carcinoma. Lancet. 2018;391:1301–1314
2. Akinyemiju T, Abera S, Ahmed M, et al. The burden of primary liver cancer and under-
lying etiologies from 1990 to 2015 at the global, regional, and national level. Results
from the Global Burden of Disease Study 2015. JAMA Oncol. 2017;3:1683–1691
3. Valery PC, Laversanne M, Clark PJ, Petrick JL, McGlynn KA, Bray F. Projections of pri-
mary liver cancer to 2030 in 30 countries worldwide. Hepatology. 2018;67:600–611
4. de Martel C, Georges D, Bray F, et al. Global burden of cancer attributable to infections
in 2018: a worldwide incidence analysis. Lancet Glob Health. 2020;8:180–190
5. Philips CA, Rajesh S, Nair DC, Ahamed R, Abduljaleel JK, Augustine P. Hepatocellular
Carcinoma in 2021: An Exhaustive Update. Cureus. 2021;13(11):e19274. Published
2021 Nov 5. doi:10.7759/cureus.19274
6. Yang B, Petrick JL, Kelly SP, Graubard BI, Freedman ND, McGlynn KA. Adiposity across
the adult life course and incidence of primary liver cancer: the NIH-AARP cohort. Int
J Cancer. 2017;141:271–278
7. Hagström H, Tynelius P, Rasmussen F. High BMI in late adolescence predicts future se-
vere liver disease and hepatocellular carcinoma: a national, population-based cohort
study in 1.2 million men. Gut. 2018;67:1536–1542
8. Bravi F, Tavani A, Bosetti C, Boffetta P, La Vecchia C. Coffee and the risk of hepatoce-
llular carcinoma and chronic liver disease: a systematic review and meta-analysis of
prospective studies. Eur J Cancer Prev. 2017;26:368–377
9. Tseng CH. Metformin and risk of hepatocellular carcinoma in patients with type 2 dia-
betes. Liver Int. 2018;38:2018–2027
10. Simon TG, Ma Y, Ludvigsson JF, et al. Association between aspirin use and risk of
hepatocellular carcinoma. JAMA Oncol. 2018;4:1683–1690
50 ||
11. Tran KT, McMenamin ÚC, Coleman HG, et al. Statin use and risk of liver cancer: evi-
dence from two population-based studies. Int J Cancer. 2020;146:1250–1260
12. Ioannou GN, Green PK, Berry K. HCV eradication induced by direct-acting antiviral
agents reduces the risk of hepatocellular carcinoma. J Hepatol. 2017;68:25–32
13. Papatheodoridis GV, Idilman R, Dalekos GN, et al. The risk of hepatocellular carci-
noma decreases after the first 5 years of entecavir or tenofovir in Caucasians with
chronic hepatitis B. Hepatology 2017;66:1444-1453
14. Udompap P, Kim WR. Development of Hepatocellular Carcinoma in Patients With
Suppressed Viral Replication: Changes in Risk Over Time. Clin Liver Dis (Hoboken).
2020 Mar 26;15(2):85-90
15. Armengol C, Sarrias MR, Sala M. Hepatocellular carcinoma: present and future. Med
Clin (Barc) 2018;150:390–397
16. Hartke J, Johnson M, Ghabril M. The diagnosis and treatment of hepatocellular carci-
noma. Semin Diagn Pathol. 2017;34:153–159
17. Singal AG, Lampertico P, Nahon P. Epidemiology and surveillance for hepatocellular
carcinoma: New trends. J Hepatol. 2020 Feb;72(2):250-261
18. Kansagara D, Papak J, Pasha AS, et al. Screening for hepatocellular carcinoma in chronic
liver disease: a systematic review. Annals of internal medicine. 2014;161(4):261–269
19. Zhang BH, Yang BH, Tang ZY. Randomized controlled trial of screening for he-
patocellular carcinoma. Journal of cancer research and clinical oncology.
2004;130(7):417–422
20. Singal AG, Pillai A, Tiro J. Early detection, curative treatment, and survival rates
for hepatocellular carcinoma surveillance in patients with cirrhosis: a meta-analy-
sis. PLoS medicine. 2014;11(4):e1001624
21. Van Meer S, de Man RA, Coenraad MJ, et al. Surveillance for hepatocellular carcinoma
is associated with increased survival: results from a large cohort in the Netherlands. J
Hepatol 2015;63:1156–1163
22. Wu CY, Hsu YC, Ho HJ, et al. Association between ultrasonography screening and
mortality in patients with hepatocellular carcinoma: a nationwide cohort stu-
dy. Gut 2016;65:693–701
23. Barbara L, Benzi G, Gaiani S, et al. Natural history of small untreated hepatocellular
carcinoma in cirrhosis: A multivariate analysis of prognostic factors of tumor growth
rate and patient survival Hepatology 1992; 16(!): 132–7
24. Kudo M, Izumi N, Kokudo N, et al. Management of Hepatocellular Carcinoma in Japan:
Consensus-Based Clinical Practice Guidelines Proposed by the Japan Society of Hepa-
tology (JSH) 2010 Updated Version. Dig Dis 2011;29:339e64
25. Tzartzeva K, Obi J, Rich NE, et al. Surveillance Imaging and Alpha Fetoprotein for Ear-
ly Detection of Hepatocellular Carcinoma in Patients With Cirrhosis: A Meta-analy-
sis. Gastroenterology. 2018;154(6):1706–1718.e1701
26. Simmons O, Fetzer DT, Yokoo T, et al. Predictors of adequate ultrasound quality for
hepatocellular carcinoma surveillance in patients with cirrhosis. Alimentary phar-
macology & therapeutics. 2017;45(1):169–177
27. Tayob N, Lok AS, Do KA, Feng Z. Improved Detection of Hepatocellular Carcinoma by
Using a Longitudinal Alpha-Fetoprotein Screening Algorithm. Clinical gastroentero-
logy and hepatology 2016;14(3):469–475.e462
28. Gopal P, Yopp AC, Waljee AK, et al. Factors that affect accuracy of alpha-fetoprotein
test in detection of hepatocellular carcinoma in patients with cirrhosis. Clinical gas-
troenterology and hepatology 2014;12(5):870–877
29. Berhane S, Toyoda H, Tada T, Kumada T, Kagebayashi C, et al. Role of the GALAD and
BALAD-2 Serologic Models in Diagnosis of Hepatocellular Carcinoma and Prediction
of Survival in Patients. Clinical Gastroenterology and Hepatology 2016;14:875–886.
e6
30. Wang M, Sanda M, Comunale MA, Harrera H, Swindell C, et al. Changes in the
glycosylation of kininogen and the development of a kininogen-based algorithm for
the early detection of HCC. Cancer Epi Biomarkers Prevention 2017; 26(5): 795–803
31. Heimbach JK, Kulik LM, Finn RS, et al. AASLD guidelines for the treatment of hepa-
tocellular carcinoma. Hepatology (Baltimore, Md). 2018;67(1):358–380; EASL Clinical
Practice Guidelines: Management of hepatocellular carcinoma. Journal of hepatology.
2018;69(1):182–236
32. Maturen K, Nghiem H, Marrero JA, et al. Lack of Tumor Seeding of Hepatocellular
Carcinoma after Percutaneous Needle Biopsy Using Coaxial Cutting Needle Tech-
nique. AJR Am J Roentgenol 2006;187:1184–1187
33. Farvardin S, Patel J, Khambaty M, Yerokun O, Mok H, Tiro JA, Yopp AC, Parikh ND,
Marrero JA, Singal AG. Patient-Reported Barriers are Associated with Lower HCC Sur-
veillance Rates in Patients with Cirrhosis. Hepatology 2017; 65(3): 875–84
34. Nault JC, Cheng AL, Sangro B, Llovet JM. Milestones in the pathogenesis and manage-
ment of primary liver cancer. J Hepatol. 2020;72:209–214
35. Sia D, Villanueva A, Friedman SL, Llovet JM. Liver cancer cell of origin, molecular
class, and effects on patient prognosis. Gastroenterology. 2017;152:745–761
36. Schulze K, Imbeaud S, Letouzé E, et al. Exome sequencing of hepatocellular carci-
nomas identifies new mutational signatures and potential therapeutic targets. Nat
Genet. 2015;47:505–511
37. Rebouissou S, Nault JC. Advances in molecular classification and precision oncology
in hepatocellular carcinoma.J Hepatol. 2020;72:215–229
38. Stickel F, Buch S, Nischalke HD, et al. Genetic variants in PNPLA3 and TM6SF2 predis-
pose to the development of hepatocellular carcinoma in individuals with alcohol-rela-
ted cirrhosis. Am J Gastroenterol. 2018;113:1475–1483
39. Bayard Q, Meunier L, Peneau C, et al. Cyclin A2/E1 activation defines a hepatocellular
carcinoma subclass with a rearrangement signature of replication stress. Nat Com-
mun. 2018;9:5235
 Actualități și perspective în managementul hepatocarcinomului
Laura Iliescu
40. Neuveut C, Wei Y, Buendia MA. Mechanisms of HBV-related hepatocarcinogenesis. J
Hepatol. 2010;52:594–604
41. Schwabe RF, Greten TF. Gut microbiome in HCC - mechanisms, diagnosis and therapy.
J Hepatol. 2020;72:230–238
42. Grąt M, Wronka KM, Krasnodębski M, et al. Profile of gut microbiota associated with
the presence of hepatocellular cancer in patients with liver cirrhosis. Transplant
Proc. 2016;48:1687–1691
43. Ren Z, Li A, Jiang J, et al. Gut microbiome analysis as a tool towards targeted non-in-
vasive biomarkers for early hepatocellular carcinoma. Gut. 2019;68:1014–1023
44. Ponziani FR, Bhoori S, Castelli C, et al. Hepatocellular carcinoma is associated with
gut microbiota profile and inflammation in nonalcoholic fatty liver disease. Hepato-
logy. 2019;69:107–120
45. Liu Q, Li F, Zhuang Y, et al. Alteration in gut microbiota associated with hepatitis B
and non-hepatitis virus related hepatocellular carcinoma. Gut Pathog. 2019;11:1
46. Choi J, Kim GA, Han S, Lee W, Chun S, Lim YS. Longitudinal assessment of three
serum biomarkers to detect very early-stage hepatocellular carcinoma. Hepatolo-
gy. 2019;69:1983–1994
47. Chen S, Li J, Tan X, et al. Clinical role of combining alpha-fetoprotein and lens culi-
naris agglutinin-reactive fraction of alpha-fetoprotein for hepatocellular carcinoma:
evidence from literature and an original study. J Clin Lab Anal. 2020;34:0
48. Wan HG, Xu H, Gu YM, Wang H, Xu W, Zu MH. Comparison osteopontin vs AFP for the
diagnosis of HCC: a meta-analysis. Clin Res Hepatol Gastroenterol. 2014;38:706–714
49. Vongsuvanh R, van der Poorten D, Iseli T, Strasser SI, McCaughan GW, George J. Mid-
kine increases diagnostic yield in AFP negative and NASH-related hepatocellular car-
cinoma. PLoS One. 2016;11:0
50. Jang ES, Jeong SH, Kim JW, Choi YS, Leissner P, Brechot C. Diagnostic performance
of alpha-fetoprotein, protein induced by vitamin K absence, osteopontin, Dickkopf-1
and its combinations for hepatocellular carcinoma. PLoS One. 2016;11:0
51. Zhou F, Shang W, Yu X, Tian J. Glypican-3: A promising biomarker for hepatocellular
carcinoma diagnosis and treatment. Med Res Rev. 2018 Mar;38(2):741-767
52. Wang K, Guo W, Li N, Shi J, Zhang C, Lau WY, Wu M, Cheng S. Alpha-1-fucosidase
as a prognostic indicator for hepatocellular carcinoma following hepatectomy: a lar-
ge-scale, long-term study. Br J Cancer. 2014 Apr 2;110(7):1811-9
53. Yang J, Li J, Dai W, Wang F, Shen M, Chen K, Cheng P, Zhang Y, Wang C, Zhu R,
Zhang H, Zheng Y, Wang J, Xia Y, Lu J, Zhou Y, Guo C. Golgi protein 73 as a biomar-
ker for hepatocellular carcinoma: A diagnostic meta-analysis. Exp Ther Med. 2015
Apr;9(4):1413-1420
54. Montagnana M, Danese E, Lippi G. Squamous cell carcinoma antigen in hepatocellular
carcinoma: Ready for the prime time? Clin Chim Acta. 2015 May 20;445:161-6
55. Wang M, Shen J, Herrera H, Singal A, Swindell C, Renquan L, Mehta A. Biomarker
analysis of fucosylated kininogen through depletion of lectin reactive heterophilic
antibodies in hepatocellular carcinoma. J Immunol Methods. 2018 Nov;462:59-64
56. Zhang S, Jiang K, Zhang Q, Guo K, Liu Y. Serum fucosylated paraoxonase 1 as a po-
tential glycobiomarker for clinical diagnosis of early hepatocellular carcinoma using
ELISA Index. Glycoconj J. 2015 May;32(3-4):119-25
57. Fu Y, Xu X, Huang D, et al. Plasma heat shock protein 90alpha as a biomarker for the
diagnosis of liver cancer: an official, large-scale, and multicenter clinical trial. EBio-
Medicine. 2017;24:56–63
58. Wei, W., Liu, M., Ning, S. et al. Diagnostic value of plasma HSP90α levels for detection
of hepatocellular carcinoma. BMC Cancer 20, 6 (2020)
59. Jiang, Q., Shen, X. Research Progress of Heat Shock Protein 90 and Hepatocellular
Carcinoma. International Journal of Clinical Medicine, 2020, 11, 43-52
60. Zhou J, Yang W, Zhang S, et al.  Diagnostic value of angiopoietin-like protein 2 for
CHB-related hepatocellular carcinoma. Cancer Manag Res. 2019;11:7159–7169
61. Song X, Wu A, Ding Z, Liang S, Zhang C.  Soluble Axl is a novel diagnostic biomarker of
hepatocellular carcinoma in Chinese patients with chronic hepatitis B virus infection.
Cancer Res Treat. 2020;52:789–797
62. Ma LN, Liu XY, Lu ZH, et al. Assessment of high-sensitivity C-reactive protein tests for
the diagnosis of hepatocellular carcinoma in patients with hepatitis B-associated liver
cirrhosis. Oncol Lett. 2017;13:3457–3464
63. Sun DW, An L, Huang HY, Sun XD, Lv GY. Establishing peripheral PD-L1 as a pro-
gnostic marker in hepatocellular carcinoma patients: how long will it come true? Clin
Transl Oncol. 2021;23:82–91
64. Singh G, Yoshida EM, Rathi S, Marquez V, Kim P, Erb SR, Salh BS. Biomarkers for hepa-
tocellular cancer. World J Hepatol. 2020;12:558–573
65. Zhang J, Hao N, Liu W, et al. In-depth proteomic analysis of tissue interstitial fluid
for hepatocellular carcinoma serum biomarker discovery. Br J Cancer. 2017;117:1676–
1684
66. Luo P, Yin P, Hua R, et al. A large-scale, multicenter serum metabolite biomarker
identification study for the early detection of hepatocellular carcinoma. Hepatolo-
gy. 2018;67:662–675
67. Pan HY, Wu QQ, Yin QQ, et al. LC/MS-based global metabolomic identification of
serum biomarkers differentiating hepatocellular carcinoma from chronic hepatitis B
and liver cirrhosis. ACS Omega. 2021;6:1160–1170
68. El-Abd NE, Fawzy NA, El-Sheikh SM, Soliman ME. Circulating miRNA-122, miR-
NA-199a, and miRNA-16 as Biomarkers for Early Detection of Hepatocellular Carci-
noma in Egyptian Patients with Chronic Hepatitis C Virus Infection. Mol Diagn Ther.
2015 Aug;19(4):213-20
69. Xu X, Tao Y, Shan L, Chen R, Jiang H, Qian Z, Cai F, Ma L, Yu Y. The Role of MicroRNAs
in Hepatocellular Carcinoma. J Cancer. 2018 Sep 8;9(19):3557-3569
70. Wang T, Zhang KH. New blood biomarkers for the diagnosis of AFP-negative hepato-
cellular carcinoma. Front Oncol. 2020;10:1316
71. Zhang J, Zhang D, Zhao Q, Qi J, Li X, Qin C. A distinctively expressed long noncoding
RNA, RP11-466I1.1, may serve as a prognostic biomarker in hepatocellular carcinoma.
Cancer Med. 2018;7:2960–2968
72. Pu J, Wang J, Wei H, Lu T, Wu X, Wu Y, Shao Z, Luo C, Lu Y. lncRNA MAGI2-AS3 Pre-
vents the Development of HCC via Recruiting KDM1A and Promoting H3K4me2 De-
methylation of the RACGAP1 Promoter. Mol Ther Nucleic Acids. 2019 Dec 6;18:351-
362
73. Banini BA, Sanyal AJ. The use of cell free DNA in the diagnosis of HCC. Hepatoma
Res. 2019;5:34
74. Yan L, Chen Y, Zhou J, Zhao H, Zhang H, et al. Diagnostic value of circulating cell-free
DNA levels for hepatocellular carcinoma. Int J Infect Dis 2018;67:92–7
75. Bettegowda C, Sausen M, Leary RJ, Kinde I, Wang Y, et al. Detection of circulating tu-
mor DNA in early- and late-stage human malignancies. Sci Transl Med 2014;6:224ra24
76. Horwitz E, Stein I, Andreozzi M, Nemeth J, Shoham A, Pappo O, et al. Human and
mouse VEGFA-amplified hepatocellular carcinomas are highly sensitive to sorafenib
treatment. Cancer Discov. 2014 Jun;4(6):730-43
77. Sun C, Liao W, Deng Z, et al. The diagnostic value of assays for circulating tumor cells
in hepatocellular carcinoma. A meta-analysis. Medicine (Baltimore) 2017;96:0
78. Zayed SA, Zahran NM, Khorshied MM, Abdel-Aziz AO, Mahmoud O, Morsy SA, et al.
Genetic variations in death receptor domain 4 gene and the susceptibility to hepatitis
C related hepatocellular carcinoma. J Med Virol. 2019 Aug;91(8):1537-1544
79. Wang H, Cao H, Xu Z, Wang D, Zeng Y. SNP rs2596542G>A in MICA is associated
with risk of hepatocellular carcinoma: a meta-analysis. Biosci Rep. 2019 May
7;39(5):BSR20181400
80. Lu H, Ren Z, Li A, et al. Deep sequencing reveals microbiota dysbiosis of tongue coat
in patients with liver carcinoma. Sci Rep. 2016;6:33142
81. Chan SL, Mo F, Johnson P, Li L, Tang N, Loong H, et al. Applicability of BALAD score
in prognostication of hepatitis B-related hepatocellular carcinoma. J Gastroenterol
Hepatol. 2015 Oct;30(10):1529-35
82. He H, Ji B, Jia Z, Zhang Y, Wang X, Tao X, Liu Y, Jiang J. A Practical Model is Equivalent
to the BALAD or BALAD-2 Score in Predicting Long-term Survival after Hepatectomy
in Chinese Patients with Hepatocellular Carcinoma. J Cancer 2021; 12(5):1474-1482
83. Best J, Bechmann LP, Sowa JP, et al. GALAD score detects early hepatocellular carci-
noma in an international cohort of patients with nonalcoholic steatohepatitis. Clin
Gastroenterol Hepatol. 2020;18:728–735
84. Ioannou GN, Tang W, Beste LA, et al. Assessment of a deep learning model to pre-
dict hepatocellular carcinoma in patients with hepatitis C cirrhosis. JAMA Netw
Open. 2020;3:0
85. Shi JY, Wang X, Ding GY, et al. Exploring prognostic indicators in the pathological
images of hepatocellular carcinoma based on deep learning. Gut. 2021;70:951–961
86. Tanaka H. Current role of ultrasound in the diagnosis of hepatocellular carcinoma. J
Med Ultrason (2001). 2020 Apr;47(2):239-255
87. Kim TK, Lee KH, Khalili K, Jang HJ. Hepatocellular nodules in liver cirrhosis: con-
trast-enhanced ultrasound. Abdom Imaging. 2011;36:244–263
88. Rossi S, Ghittoni G, Ravetta V, Torello Viera F, Rosa L, Serassi M, et al. Contrast-enhan-
ced ultrasonography and spiral computed tomography in the detection and characte-
rization of portal vein thrombosis complicating hepatocellular carcinoma. Eur Radi-
ol. 2008;18:1749–1756
89. Lee, Y.-T., Wang, J.J., Zhu, Y., Agopian, V.G., Tseng, H.-R. and Yang, J.D. (2021), Dia-
gnostic Criteria and LI-RADS for Hepatocellular Carcinoma. Clinical Liver Disease,
17: 409-413
90. Semaan S, Vietti Violi N, Lewis S, et al. Hepatocellular carcinoma detection in liver
cirrhosis: diagnostic performance of contrast-enhanced CT vs. MRI with extracellular
contrast vs. gadoxetic acid. Eur Radiol. 2020;30:1020–1030
91. An JY,  Peña MA, Cunha GM, Booker MT, Taouli B,  Yokoo T,  Sirlin CB, Fowler KJ.
Abbreviated MRI for Hepatocellular Carcinoma Screening and Surveillance; Radio-
Graphics 2020 40:7, 1916-1931
92. Kovac JD, Ivanovic A, Milovanovic T, Micev M, Alessandrino F, Gore RM. An over-
view of hepatocellular carcinoma with atypical enhancement pattern: spectrum
of magnetic resonance imaging findings with pathologic correlation. Radiol On-
col. 2021;55:130–143
93. Shimizu T, Motosugi U, Komatsu N, Ichikawa S, Inoue T, Onishi H, Enomoto N.
MRI-based risk factors of hepatocellular carcinoma in patients with chronic liver
disease: a prospective observational study. J Magn Reson Imaging. 2020;51:389–396
94. Iima M, Le Bihan D, Clinical Intravoxel Incoherent Motion and Diffusion MR Imaging:
Past, Present, and Future; Radiology 2016 278:1, 13-32
95. Peng, J., Zheng, J., Yang, C. et al. Intravoxel incoherent motion diffusion-weighted
imaging to differentiate hepatocellular carcinoma from intrahepatic cholangiocarci-
noma. Sci Rep 2020; 10, 7717
96. Mürtz P, Penner AH, Pfeiffer AK, et al. Intravoxel incoherent motion model-based
analysis of diffusion-weighted magnetic resonance imaging with 3 b-values for res-
ponse assessment in locoregional therapy of hepatocellular carcinoma. Onco Targets
Ther. 2016;9:6425–6433
97. Wu B, Zhang Y, Tan H, Shi H. Value of 18F-FDG PET/CT in the diagnosis of portal
vein tumor thrombus in patients with hepatocellular carcinoma Abdom Radiol
(NY) 2019;44:2430–2435
98. Granata V, Fusco R, Setola SV, Simonetti I, Cozzi D, Grazzini G, et al. An update on ra-
diomics techniques in primary liver cancers. Infect Agent Cancer. 2022 Mar 4;17(1):6
|| 51
 Actualități și perspective în managementul hepatocarcinomului
Laura Iliescu
99. Xu X, Zhang HL, Liu QP, et al. Radiomic analysis of contrast-enhanced CT pre-
dicts microvascular invasion and outcome in hepatocellular carcinoma. J Hepa-
tol. 2019;70:1133–1144
100. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines:
Management of hepatocellular carcinoma. J Hepatol. 2018 Jul;69(1):182-236
101. Lee YJ, Lee JM, Lee JS, Lee HY, Park BH, Kim YH, et al. Hepatocellular carcinoma:
diagnostic performance of multidetector CT and MR imaging-a systematic review and
meta-analysis. Radiology 2015;275:97–109
102. Singal A.G. Hoshida Y.Pinato D.J.Marrero J.Nault J.C.Paradis V.et al.International
liver cancer association (ILCA) white paper on biomarker development for hepatoce-
llular carcinoma.Gastroenterology. 2021; 160: 2572-2584
103. Reig M, Forner A, Rimola J, Ferrer-Fàbrega J, Burrel M, Garcia-Criado Á, et al. BCLC
strategy for prognosis prediction and treatment recommendation: The 2022 update. J
Hepatol. 2022 Mar;76(3):681-693
104. Cerrito L, Annicchiarico BE, Iezzi R, Gasbarrini A, Pompili M, Ponziani FR. Treatment
of hepatocellular carcinoma in patients with portal vein tumor thrombosis: Beyond
the known frontiers. World J Gastroenterol. 2019 Aug 21;25(31):4360-4382
105. Sørensen JB, Klee M, Palshof T, Hansen HH. Performance status assessment in cancer
patients. An inter-observer variability study. Br J Cancer. 1993 Apr;67(4):773-5
106. Llovet JM, Lencioni R. mRECIST for HCC: Performance and novel refinements. J He-
patol. 2020 Feb;72(2):288-306
107. Hatano M, Ojima H, Masugi Y, Tsujikawa H, Hiraoka N, Kanai Y, Shimada K, Shinoda
M, Sakamoto M. Steatotic and nonsteatotic scirrhous hepatocellular carcinomas reve-
al distinct clinicopathological features. Hum Pathol. 2019 Apr;86:222-232
108. Dodd GD 3rd, Baron RL, Oliver JH 3rd, Federle MP, Baumgartel PB. Enlarged ab-
dominal lymph nodes in end-stage cirrhosis: CT-histopathologic correlation in 507
patients. Radiology. 1997 Apr;203(1):127-30
109. Ferrer-Fàbrega J. Forner A. Liccioni A. Miquel R. Molina V. Navasa M. et al. Pros-
pective validation of ab initio liver transplantation in hepatocellular carcinoma upon
detection of risk factors for recurrence after resection. Hepatology. 2016; 63: 839-849
110. Izumi N. Hasegawa K. Nishioka Y. Takayama T. Yamanaka N. Kudo M. et al.
A multicenter randomized controlled trial to evaluate the efficacy of surgery vs.
radiofrequency ablation for small hepatocellular carcinoma (SURF trial). J Clin On-
col. 2019; 37 (4002–4002)
111. Germani G. Pleguezuelo M. Gurusamy K. Meyer T. Isgro G. Burroughs A.K. Clinical
outcomes of radiofrequency ablation, percutaneous alcohol and acetic acid injection
for hepatocelullar carcinoma: a meta-analysis. J Hepatol. 2010; 52: 380-388
112. Salem R. Johnson G.E. Kim E. Riaz A. Bishay V. Boucher E. et al. Yttrium-90 radioe-
mbolization for the treatment of solitary, unresectable hepatocellular carcinoma: the
LEGACY study. Hepatology. 2021;Nov; 74: 2342-2352
113. Shanker M.D. Moodaley P.Soon W. Liu H.Y. Lee Y.Y. Pryor D.I. Stereotactic ablative
radiotherapy for hepatocellular carcinoma: a systematic review and meta-analysis of
local control, survival and toxicity outcomes. J Med Imaging Radiat Oncol. 2021
114. Herrero J.I. Sangro B. Pardo F. Quiroga J. Inarrairaegui M. Rotellar F. et al. Liver
transplantation in patients with hepatocellular carcinoma across Milan criteria. Liver
Transpl. 2008; 14: 272-278
115. Ng K.K.C. Chok K.S.H. Chan A.C.Y. Cheung T.T. Wong T.C.L. Fung J.Y.Y. et al. Rando-
mized clinical trial of hepatic resection versus radiofrequency ablation for early-stage
hepatocellular carcinoma. Br J Surg. 2017;Dec; 104: 1775-1784
116. Witowski J. Rubinkiewicz M. Mizera M. Wysocki M. Gajewska N. Sitkowski M. et al.
Meta-analysis of short- and long-term outcomes after pure laparoscopic versus open
liver surgery in hepatocellular carcinoma patients. Surg Endosc. 2019; 33: 1491
117. Troisi R.I. Berardi G. Morise Z. Cipriani F. Ariizumi S. Sposito C. et al. Laparoscopic
and open liver resection for hepatocellular carcinoma with Child–Pugh B cirrhosis:
multicentre propensity score-matched study. Br J Surg. 2021; 108: 196-204
118. Shiina S. Tateishi R. Arano T. Uchino K. Enooku K. Nakagawa H. et al. Radiofrequency
ablation for hepatocellular carcinoma: 10-year outcome and prognostic factors. Am J
Gastroenterol. 2012; 107: 569-577
119. Forner A. Gilabert M. Bruix J. Raoul J.-L. Heterogeneity of intermediate-stage
HCC necessitates personalized management including surgery. Nat Rev Clin On-
col. 2014; 12 (10–10)
120. Cucchetti A. Piscaglia F. Cescon M. Colecchia A. Ercolani G. Bolondi L. et al.
Cost-effectiveness of hepatic resection versus percutaneous radiofrequency ablation
for early hepatocellular carcinoma. J Hepatol. 2013; 59: 300-307
121. Han J. Fan Y.C. Wang K. Radiofrequency ablation versus microwave ablation for ear-
ly stage hepatocellular carcinoma: a PRISMA-compliant systematic review and me-
ta-analysis. Medicine (Baltimore). 2020; 99e22703
122. Vouche M. Lewandowski R.J. Atassi R. Memon K. Gates V.L. Ryu R.K. et al. Radiation
lobectomy: time-dependent analysis of future liver remnant volume in unresectable
liver cancer as a bridge to resection. J Hepatol. 2013; 59: 1029
123. Pinato D.J. Sharma R. Allara E. Yen C. Arizumi T. Kubota K. et al. The ALBI grade pro-
vides objective hepatic reserve estimation across each BCLC stage of hepatocellular
carcinoma. J Hepatol. 2017; 66: 338-346
124. Mehta N. Bhangui P. Yao F.Y. Mazzaferro V. Toso C. Akamatsu N. et al. Liver trans-
plantation for hepatocellular carcinoma. Working group report from the ILTS trans-
plant oncology consensus conference. Transplantation. 2020; : 1136-1142
125. Reig M. Darnell A. Forner A. Rimola J. Ayuso C. Bruix J. Systemic therapy for hepa-
tocellular carcinoma: the issue of treatment stage migration and registration of pro-
gression using the BCLC-refined RECIST. Semin Liver Dis. 2014; 34: 444-455
126. Bruix J. Chan S.L. Galle P.R. Rimassa L. Sangro B. Systemic treatment of hepatocellu-
lar carcinoma. An EASL position paper. J Hepatol. 2021;Oct; 75: 960-974
52 ||
127. Abou-Alfa G.K. Chan S.L. Kudo M. Lau G. Kelley R.K. Furuse J. et al. Phase 3 rando-
mized, open-label, multicenter study of tremelimumab (T) and durvalumab (D) as fir-
st-line therapy in patients (pts) with unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC):
HIMALAYA. J Clin Oncol. 2022; 40
128. Kelley R.K. Yau T. Cheng A.-L. Kaseb A. Qin S. Zhu A.X. et al. VP10-2021: cabozan-
tinib (C) plus atezolizumab (A) versus sorafenib (S) as first-line systemic treatment
for advanced hepatocellular carcinoma (aHCC): results from the randomized phase III
COSMIC-312 trial. Ann Oncol. 2021; (0)
129. Reig M. Rimola J. Torres F. Darnell A. Lope C.R.- Forner A. et al. Post-progression sur-
vival of patients with advanced hepatocellular carcinoma. Rationale for second line
trial design. Hepatology. 2013; 58: 2023-2031
130. Nault JC, Sutter O, Nahon P, Ganne-Carrié N, Séror O. J. Percutaneous treatment of
hepatocellular carcinoma: state of the art and innovations. Hepatol. 2018;68:783–797
131. Glassberg MB, Ghosh S, Clymer JW, et al. Microwave ablation compared with ra-
diofrequency ablation for treatment of hepatocellular carcinoma and liver metasta-
ses: a systematic review and meta-analysis. Onco Targets Ther. 2019;12:6407–6438
132. Kim R, Kang TW, Cha DI, et al. Percutaneous cryoablation for perivascular hepa-
tocellular carcinoma: therapeutic efficacy and vascular complications. Eur Radi-
ol. 2019;29:654–662
133. Sutter O, Calvo J, N’Kontchou G, et al. Safety and efficacy of irreversible electropora-
tion for the treatment of hepatocellular carcinoma not amenable to thermal ablation
techniques: a retrospective single-center case series. Radiology. 2017;284:877–886
134. Djokic M, Cemazar M, Popovic P, et al.  Electrochemotherapy as treatment option for
hepatocellular carcinoma, a prospective pilot study. Eur J Surg Oncol. 2018;44:651–657
135. Chai NX, Chapiro J.  Therapy of Intermediate-stage hepatocellular carcinoma:
current evidence and clinical practice. Semin Intervent Radiol. 2020;37:456–465
136. Peck-Radosavljevic M, Kudo M, Raoul J-C, et al. Outcomes of patients with hepa-
tocellular carcinoma treated with transarterial chemoembolization (TACE): global
OPTIMIS final analysis. J Clin Oncol. 2018;36:4018–4010
137. Wang Q, Xia D, Bai W, et al. Development of a prognostic score for recommended
TACE candidates with hepatocellular carcinoma: a multicentre observational study.J
Hepatol. 2019;70:893–903
138. Chow PK, Gandhi M, Tan SB, et al. SIRveNIB: selective internal radiation therapy
versus sorafenib in Asia-Pacific patients with hepatocellular carcinoma. J Clin On-
col. 2018;36:1913–1921
139. Lee J, Shin IS, Yoon WS, Koom WS, Rim CH.  Comparisons between radiofrequency
ablation and stereotactic body radiotherapy for liver malignancies: meta-analyses and
a systematic review. Radiother Oncol. 2020;145:63–70
140. Shen PC, Chang WC, Lo CH, et al. Comparison of stereotactic body radiation therapy
and transarterial chemoembolization for unresectable medium-sized hepatocellular
carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2019;105:307–318
141. Sekino Y, Okumura T, Fukumitsu N, et al. Proton beam therapy for hepatocellular
carcinoma associated with inferior vena cava tumor thrombus. J Cancer Res Clin On-
col. 2020;146:711–720
142. Yang DJ, Luo KL, Liu H, et al. Meta-analysis of transcatheter arterial chemoemboli-
zation plus radiofrequency ablation versus transcatheter arterial chemoembolization
alone for hepatocellular carcinoma. Oncotarget. 2017;8:2960–2970
143. Sonbol MB, Riaz IB, Naqvi SA, et al. Systemic therapy and sequencing options in
advanced hepatocellular carcinoma: a systematic review and network meta-analysis.
JAMA Oncol. 2020;6:0
144. Kudo M, Finn RS, Qin S, Han KH, Ikeda K, Piscaglia F, et al. Lenvatinib versus sora-
fenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a
randomised phase 3 non-inferiority trial. Lancet. 2018 Mar 24;391(10126):1163-1173
145. Wang T, Zhang Q, Wang N, Liu Z, Zhang B, Zhao Y.  Research progresses of tar-
geted therapy and immunotherapy for hepatocellular carcinoma. Curr Med
Chem. 2021;28:3107–3146
146. Kudo M. A paradigm change in the treatment strategy for hepatocellular carcinoma.
Liver Cancer. 2020;9:367–377
147. Kudo M. Matilla A. Santoro A. Melero I. Gracian A.C. Acosta-Rivera M. et al. Check-
mate-040: nivolumab (NIVO) in patients (pts) with advanced hepatocellular carcino-
ma (aHCC) and Child-Pugh B (CPB) status. J Clin Oncol. 2019; 37 (327–327)
148. Wörns M.A. Weinmann A. Pfingst K. Schulte-Sasse C. Messow C.-M. Schulze-Bergka-
men H. et al. Safety and efficacy of sorafenib in patients with advanced hepatocellular
carcinoma in consideration of concomitant stage of liver cirrhosis. J Clin Gastroente-
rol. 2009; 43: 489-495
149. Reig M. Torres F. Rodriguez-Lope C. Forner A. LLarch N. Rimola J. et al. Early derma-
tologic adverse events predict better outcome in HCC patients treated with sorafenib.
J Hepatol. 2014; 61: 318-324
150. Sung M.W. Finn R.S. Qin S. Han K.-H. Ikeda K. Cheng A.-L. et al. Association between
overall survival and adverse events with lenvatinib treatment in patients with hepato-
cellular carcinoma (REFLECT). J Clin Oncol. 2019; 37: 317
151. Bruix J. Merle P. Granito A. Huang Y.-H. Bodoky G. Yokosuka O. et al. Hand-foot skin
reaction (HFSR) and overall survival (OS) in the phase 3 RESORCE trial of regorafenib
for treatment of hepatocellular carcinoma (HCC) progressing on sorafenib. J Clin On-
col. 2018; 36: 412
152. Abou-Alfa G.K. Meyer T. Cheng A.-L. Cicin I. Bolondi L. Klümpen H.J. et al. Associ-
ation of adverse events (AEs) with efficacy outcomes for cabozantinib (C) in patients
(pts) with advanced hepatocellular carcinoma (aHCC) in the phase III CELESTIAL tri-
al. J Clin Oncol. 2019; 37: 4088
153. Mancuso A. Mazzola A. Cabibbo G. Perricone G. Enea M. Galvano A. et al. Survival
of patients treated with sorafenib for hepatocellular carcinoma recurrence after liver
 Actualități și perspective în managementul hepatocarcinomului
Laura Iliescu
transplantation: a systematic review and meta-analysis. Dig Liver Dis Off J Ital Soc
Gastroenterol Ital Assoc Study Liver. 2015; 47: 324-330
154. Munker S. De Toni E.N. Use of checkpoint inhibitors in liver transplant recipients.
United Eur Gastroenterol J. 2018; 6: 970-973
155. Berretta M. Di Benedetto F. Dal Maso L. Cacopardo B. Nasti G. Facchini G. et al.
Sorafenib for the treatment of unresectable hepatocellular carcinoma in HIV-positive
patients. Anticancer Drugs. 2013; 24: 212-218
156. Díaz-González Á. Sanduzzi-Zamparelli M. Fonseca L.G. Di Costanzo G.G. Alves R.
Iavarone M. et al. International and multicenter real-world study of sorafenib-treated
patients with hepatocellular carcinoma under dialysis. Liver Int. 2020; 40: 1467-1476
157. El-Khoueiry AB, Sangro B, Yau T, Crocenzi TS, Kudo M, Hsu C, et al. Nivolumab
in patients with advanced hepatocellular carcinoma (CheckMate 040): an open-la-
bel, non-comparative, phase 1/2 dose escalation and expansion trial. Lancet.
2017;389(10088):2492–502
158. Fountzilas C, Gupta M, Lee S, Krishnamurthi S, Estfan B, Wang K, et al. A multicentre
phase 1b/2 study of tivozanib in patients with advanced inoperable hepatocellular
carcinoma. Br J Cancer. 2020;122(7):963–70
159. Feng Bi SQ, Shanzhi G, Bai Y, Chen Z, Wang Z, Ying J, et al. Donafenib versus sora-
fenib as first-line therapy in advanced hepatocellular carcinoma: An open-label, ran-
domized, multicenter phase II/III trial. J Clin Oncol. 2020;38(suppl):abstr 4506
160. Qin S, Li Q, Gu S, Chen X, Lin L, Wang Z, et al. Apatinib as second-line or later
therapy in patients with advanced hepatocellular carcinoma (AHELP): a multicentre,
double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Gastroenterol
Hepatol. 2021
161. Decaens T, Barone C, Assenat E, Wermke M, Fasolo A, Merle P, et al. Phase 1b/2
trial of tepotinib in sorafenibpretreated advanced hepatocellular carcinoma with MET
overexpression. Br J Cancer. 2021
162. Zhang, H., Zhang, W., Jiang, L. et al. Recent advances in systemic therapy for hepato-
cellular carcinoma. Biomark Res 10, 3 (2022)
163. Kelley RK, Gane E, Assenat E, Siebler J, Galle PR, Merle P, et al. A Phase 2 Study
of Galunisertib (TGF-β1 Receptor Type I Inhibitor) and Sorafenib in Patients With
Advanced Hepatocellular Carcinoma. Clin Transl Gastroenterol. 2019;10(7):e00056
164. Henry-Berger J, Mouzat K, Baron S, Bernabeu C, Marceau G, Saru JP, et al. Endoglin
(CD105) expression is regulated by the liver X receptor alpha (NR1H3) in human trop-
hoblast cell line JAR. Biol Reprod. 2008;78(6):968–75
165. Duffy AG, Ulahannan SV, Cao L, Rahma OE, Makarova-Rusher OV, Kleiner DE, et al. A
phase II study of TRC105 in patients with hepatocellular carcinoma who have progres-
sed on sorafenib. United European Gastroenterol J. 2015;3(5):453–61
166. Duffy AG, Ma C, Ulahannan SV, Rahma OE, Makarova-Rusher O, Cao L, et al. Phase I
and Preliminary Phase II Study of TRC105 in Combination with Sorafenib in Hepato-
cellular Carcinoma. Clin Cancer Res. 2017;23(16):4633–41
167. Lu X, Chen H, Patterson AV, Smaill JB, Ding K. Fibroblast Growth Factor Receptor
4 (FGFR4) Selective Inhibitors as Hepatocellular Carcinoma Therapy: Advances and
Prospects. J Med Chem. 2019;62(6):2905–15
168. Kim RD, Sarker D, Meyer T, Yau T, Macarulla T, Park JW, et al. First-in-Human Phase
I Study of Fisogatinib (BLU-554) Validates Aberrant FGF19 Signaling as a Driver Event
in Hepatocellular Carcinoma. Cancer Discov. 2019;9(12):1696–707
169. Ao JY, Zhu XD, Chai ZT, Cai H, Zhang YY, Zhang KZ, et al. Colony-Stimulating
Factor 1 Receptor Blockade Inhibits Tumor Growth by Altering the Polarization of
Tumor-Associated Macrophages in Hepatocellular Carcinoma. Mol Cancer Ther.
2017;16(8):1544–54
170. Zhang W, Zhu XD, Sun HC, Xiong YQ, Zhuang PY, Xu HX, et al. Depletion of tu-
mor-associated macrophages enhances the effect of sorafenib in metastatic li-
ver cancer models by antimetastatic and antiangiogenic effects. Clin Cancer Res.
2010;16(13):3420–30
171. van Beek AA, Zhou G, Doukas M, Boor PPC, Noordam L, Mancham S, et al. GITR liga-
tion enhances functionality of tumor-infiltrating T cells in hepatocellular carcinoma.
Int J Cancer. 2019;145(4):1111–24
172. Birrer MJ, Moore KN, Betella I, Bates RC. Antibody-Drug Conjugate-Based Therape-
utics: State of the Science. J Natl Cancer Inst. 2019;111(6):538–49
173. June CH, O’Connor RS, Kawalekar OU, Ghassemi S, Milone MC. CAR T cell immuno-
therapy for human cancer. Science. 2018;359(6382):1361–5
174. Shi D, Shi Y, Kaseb AO, Qi X, Zhang Y, Chi J, et al. Chimeric Antigen Receptor-Gly-
pican-3 T-Cell Therapy for Advanced Hepatocellular Carcinoma: Results of Phase I
Trials. Clin Cancer Res. 2020;26(15):3979–89
175. Goebeler ME, Bargou RC. T cell-engaging therapies - BiTEs and beyond. Nat Rev Clin
Oncol. 2020;17(7):418–34
176. Kebenko M, Goebeler ME, Wolf M, Hasenburg A, Seggewiss-Bernhardt R, Ritter B, et
al. A multicenter phase 1 study of solitomab (MT110, AMG 110), a bispecific EpCAM/
CD3 T-cell engager (BiTE®) antibody construct, in patients with refractory solid tu-
mors. Oncoimmunology. 2018;7(8):e1450710
177. Palmer DH, Malagari K, Kulik LM. Role of locoregional therapies in the wake of sys-
temic therapy. J Hepatol. 2020;72:277–287
178. Pinna AD, Yang T, Mazzaferro V, et al. Liver transplantation and hepatic resection
can achieve cure for hepatocellular carcinoma. Ann Surg. 2018;268:868–875
179. Chan A, Zhang WY, Chok K, et al. ALPPS versus portal vein embolization for hepa-
titis-related hepatocellular carcinoma. A changing paradigm in modulation of future
liver remnant before major hepatectomy. Ann Surg. 2021;273:957–965
180. Peng W, Li JW, Zhang XY, Li C, Wen TF, Yan LN, Yang JY. A novel model for predic-
ting posthepatectomy liver failure in patients with hepatocellular carcinoma. PLoS
One. 2019;14:0
181. Mise Y, Hasegawa K, Satou S, et al. How has virtual hepatectomy changed the practi-
ce of liver surgery? Experience of 1194 virtual hepatectomy before liver resection and
living donor liver transplantation. Ann Surg. 2018;268:127–133
182. Labgaa I, Tabrizian P, Titano J, et al. Feasibility and safety of liver transplantation
or resection after transarterial radioembolization with Yttrium-90 for unresectable
hepatocellular carcinoma. HPB (Oxford) 2019;21:1497–1504
183. Lee SM, Kim HS, Lee S, Lee JW. Emerging role of 18F-fluorodeoxyglucose positron
emission tomography for guiding management of hepatocellular carcinoma. World J
Gastroenterol. 2019;25:1289–1306
184. Vibert E, Schwartz M, Olthoff KM. Advances in resection and transplantation for
hepatocellular carcinoma. J Hepatol. 2020;72:262–276
|| 53
 Helicobacter pylori și rezistența la
antibiotice. Cu ce ne mai tratăm
pacienții în 2022?
Dr. Monica State1,3, prof. dr. Lucian Negreanu2,3
1. Spitalul Clinic Colentina,
2. Spitalul Universitar de Urgență București,
3. Universitatea de Medicină și Farmacie „Carol Davila” București
De ce discutăm încă despre Helicobacter pylori?
 Deși prevalența este în scădere, există miliarde de oa-
meni infectați la nivel global.
 Este principala cauză a gastritei cronice, a bolii ulceroa-
se peptice și a cancerului gastric.
 Tratamentul ideal rămâne neclar după peste 30 de ani
de experiență.
 Rezistența la schemele clasice de tratament este în
creștere.
 Aderența medicilor la ultimele ghiduri este scăzută și
practicile medicale sunt heterogene.
Date epidemiologice ale infecției cu
H. pylori. Stăm mai bine sau mai rău ca
acum 40 ani?
Helicobacter pylori (H. pylori) este o bacterie Gram ne-
gativă care colonizează corpul și antrul gastric, cu trans-
mitere fecal-orală, capabilă să supraviețuiască mediului
acid gastric. La aproape 40 de ani de la descrierea rolului
H. pylori în patogeneza gastritei de către Robin Warren
și Barry Marshall, autorii acestui articol și-au propus să
discute dovezile și recomandările actuale privind aspecte
clinice cheie ale infecției cu H.pylori, mai ales în contextul
rezistenței în creștere la regimurile clasice de antibiotice.
Infecția cu H. pylori rămâne una dintre cele mai co-
mune infecții bacteriene cronice care afectează oamenii,
având o prevalență globală de aproximativ 50%. Ratele
cele mai mari de infectare se regăsesc în regiunile cu un
statut socio-economic scăzut, cu un maxim al prevalenței
în Africa (70,1%, 95% CI, 62,6-77,7) și un minim în Elveția
(18,9%, 95% CI 13,1-4.7) (1).
În Romania există puține date disponibile din stu-
dii epidemiologice, mai ales conduse la nivel național.
Într-un studiu publicat în 2003 de Sporea et al. s-a rapor-
tat o prevalență generală de 68,5%, ratele de infectare
crescând cu vârsta, de la 65,3% în populația 18-30 de ani la
88,7% la populația de 51-60 de ani (2). Într-un studiu mai
recent, care a inclus 414 pacienți cu sindrom dispeptic, s-a
identificat o rată de infectare cu H. pylori de 40,8%, mult
mai mică decât cea raportată în studiile precedente (3).
Trebuie de asemenea observat că studiul folosit pentru
compararea datelor (Sporea, 2013) a inclus o populație de
619 pacienți, indiferent de prezența simptomelor, așadar
54 ||
ne-am aștepta ca un studiu condus la pacienți simptoma-
tici să supraevalueze prevalența infecției în populația ge-
nerală. Această tendință de scădere a prevalenței infecției
cu H. pylori a fost documentată și la nivel european, fiind
estimată o reducere anuală a acesteia cu 3,1% (4).
Relevanța clinică a infecției cu H. pylori
Colonizarea corpului si antrului gastric este respon-
sabilă de apariția gastritei cronice, bolii ulceroase, gas-
tritei atrofice cu risc crescut pentru apariția metaplaziei
intestinale, a adenocarcinomului gastric (prin carcino-
geneză etapizată, de la gastrită cronică, gastrită atrofică,
metaplazie intestinală, la adenocarcinom gastric) sau a
limfomului MALT (mucosa-associated lymphoid tissue,
țesut limfoid asociat mucoasei). De asemenea, dispepsia
este adeseori asociată cu infecția cu H. pylori. Prevalen-
ța dispepsiei funcționale în populația generală este de
10-20%, fiind de obicei caracterizată de greață și durere
epigastrică. În consensul de la Kyoto se diferențiază dis-
pepsia funcțională de dispepsia indusă de H.pylori, fiind
propuși și algoritmi de diagnostic pentru această nouă
entitate (5). Beneficiul eradicării infecției la această ul-
timă categorie de pacienți rămâne însă controversat (6).
Eradicarea infecției cu H. pylori vindecă gastrita și poate
preveni apariția complicațiilor pe termen lung (7). Ast-
fel, ultimul consens Maastricht (V) consideră gastrita
H. pylori o boală infecțioasă indiferent de prezența
simptomelor și de stadiul de evoluție al bolii (8).
Cine trebuie testat și tratat?
 Pacienții diagnosticați cu atrofie gastrică, metaplazie
intestinală, limfom MALT, cancer gastric incipient;
 Pacienții vârstnici cu dispepsie sau care prezintă sem-
ne de alarmă cu leziuni descrise la endoscopia digestivă
superioară;
 Pacienții tineri simptomatici, prin teste non-invazive;
 Consumatorii cronici de aspirină, alte AINS, anticoagu-
lante, mai ales cu cei cu istoric de ulcer peptic;
 Pacienții cu anemie feriprivă, deficit de vitamină B12,
purpură trombocitopenică idiopatică.
În ultimii cinci ani au existat numeroase modificări
privind populația-țintă pentru testare, precum și a
 Helicobacter pylori și rezistența la antibiotice. Cu ce ne mai tratăm pacienții în 2022?
Monica State, Lucian Negreanu
managementului pacienților infectați. În țările cu o inci-
dență crescută a cancerului gastric a început implemen-
tarea programelor de screening populaționale. Conform
celor mai recente dovezi, se recomandă o atitudine proac-
tivă în politicile de testare și tratament pentru H. pylori,
inclusiv extinderea testării la membrii familiei pacienți-
lor infectați, precum și la populațiile cu risc crescut (de
exemplu, imigranți din țări cu prevalență mare a infecți-
ei) (9). Pe de altă parte, sunt încă în dezbatere metodele
ideale de diagnostic, necesitatea culturilor și antibiogra-
mei înainte de prescrierea tratamentului, schema de tra-
tament pe care trebuie să o alegem precum și metoda de
confirmare a eradicării.
Indicația de testare și eradicare a infecției în cazul
depistării acesteia este fermă în următoarele situații:
 Pacienți diagnosticați cu limfom MALT (mucosa-asso-
ciated lymphoid tissue, țesut limfoid asociat mucoasei)
sau metaplazie intestinală;
 Ulcer peptic activ sau istoric de ulcer peptic, fără docu-
mentarea adecvată a tratamentului de eradicare;
 Pacienți diagnosticați cu cancer gastric incipient.
Există două strategii propuse în Consensul Maastricht V:
1) Strategia „test-and-treat”, care presupune testarea
pacienților cu dispepsie cu teste non-invazive. Această
abordare este preferabilă prescrierii per primam a trata-
mentului simptomatic cu inhibitori de pompă de protoni
(IPP) sau efectuării endoscopiei digestive superioare.
Această strategie presupune costuri mai mici și discon-
fort redus al pacientului.
2) Strategia „endoscope-and-treat” presupune testa-
rea pacienților simptomatici pentru care s-a efectuat
endoscopie digestivă superioară (EDS) cu identifica-
rea de leziuni. Această abordare rămâne cea recoman-
dată în țările cu prevalență scăzută (nu e cazul Româ-
niei), pentru pacienții vârstnici sau în cazul simptomelor
de alarmă (scădere ponderală, disfagie, sângerare gastro­
intestinală, anemie feriprivă, masă abdominală palpabilă).
Recomandarea primei strategii este bazată pe date ce
provin din studii clinice randomizate, în care s-a arătat
doar un mic beneficiu suplimentar în cazul investigării
prin EDS, care are însă costuri asociate ridicate. Tot din
considerente economice, unele ghiduri recomandă trata-
mentul empiric cu IPP dacă prevalența infecției este sub
20%, însă nu este cazul României.
În Consensul Maastricht sunt menționate și următoare-
le categorii speciale de pacienți care sunt candidați pentru
testare și eradicare:
 Pacienții care urmează să înceapă tratament de durată
cu aspirină, alte antiinflamatoare nesteroidiene sau an-
ticoagulante, mai ales la cei cu istoric de ulcer peptic.
Antiinflamatoarele nesteroidiene sunt factori de risc
independenți pentru apariția ulcerului peptic și compli-
cațiilor legate de acesta. În plus, asocierea cu H. pylori
are un efect aditiv asupra riscului de sângerare. La pa-
cienții care au istoric de ulcer peptic, este obligatorie
asocierea tratamentului antiagregant/anticoagulant cu
IPP.
 Pacienții cu anemie feriprivă, purpură trombocitope-
nică idiopatică (PTI) sau deficiență de vitamină B12.
Asocierea între H. pylori și PTI a fost dovedită atât în
populația pediatrică, cât și în cea adultă, și în prezent
se recomandă testarea și eradicarea H. pylori de rutină
pentru populația adultă (cu ameliorarea ratelor de răs-
puns și creșterea numărului de trombocite).
Ce teste folosim pentru diagnostic și pentru
confirmarea eradicării?
Metode recomandate
Pentru diagnostic Pentru confirmar-
ea eradicării
Test respirator cu uree marcată (primă Test respirator cu
linie) uree marcată
Antigen fecal H. pylori (alternativă la Antigen fecal
prima linie) H. pylori
Testul ureazei (primă linie la cei cu
indicație de endoscopie digestivă
superioară)
Teste serologice (Ac anti-H. pylori)
Există numeroase metode directe și indirecte pentru
diagnosticul infecției cu H. pylori, cu particularități, bi-
neînțeles, în funcție de contextul clinic. Cele mai folosite
în practică sunt următoarele:
Biopsia gastrică cu examen histopatologic: metodă in-
vazivă, ce prezintă avantajul că oferă și informații despre
leziunile induse de infecția cu H. pylori. Trebuie precizat
că la pacienții cu tratament cronic cu IPP rezultatele pot
fi fals negative.
Testul ureazei este de asemenea o metodă directă, ce
presupune prelevarea de biopsii. Testul se bazează pe ca-
pacitatea H. pylori de a produce urează. Astfel, prin intro-
ducerea probei într-un mediu cu uree și un indicator de
culoare, odată cu scindarea ureei în prezența ureazei, se
va alcaliniza pH-ul soluției. Este metoda recomandată ca
primă linie în cazul în care există indicație de endoscopie
digestivă superioară. Are avantajul că permite inițierea
imediată a tratamentului.
N.B. Trebuie prelevate minimum două fragmente de
țesut (una din corp, una din antrul gastric). Nu se reco-
mandă confirmarea eradicării infecției prin această me-
todă. Metoda prezintă limite la pacienții tratați cu IPP,
antibiotice, bismut sau la pacienții cu atrofie/metaplazie
importantă.
 Tratamentul cu IPP trebuie întrerupt cu cel
puțin două săptămâni înainte de testare. Testarea
trebuie făcută la cel puțin patru săptămâni după
administrarea de antibiotice/derivați de bismut.
 Antagoniștii de receptori H2 și antiacidele nu in-
fluențează sensibilitatea testelor.
Testele serologice (determinarea anticorpilor anti H.
pylori) se bazează de obicei pe metoda ELISA și au specifi-
citate de peste 90%. Anticorpii anti H. pylori persistă peri-
oade îndelungate în ser, astfel chiar și după eradicare pot
exista în titru crescut. Nu se recomandă folosirea acestei
metode pentru confirmarea eradicării infecției.
Testul respirator cu uree marcată presupune ingestia de
uree marcată de către pacient, uree ce este scindată în sto-
mac de ureaza produsă de H. pylori, urmată de eliberarea
|| 55
 Helicobacter pylori și rezistența la antibiotice. Cu ce ne mai tratăm pacienții în 2022?
Monica State, Lucian Negreanu
de dioxid de carbon (marcat izotopic), care este detectat
și măsurat în aerul expirat. Este metoda recomandată în
primă linie atât pentru diagnostic, cât și pentru confir-
marea eradicării infecției, având indici de performanță
excelenți (sensibilitate 98%, specificitate 97%).
Determinarea antigenului fecal H. pylori este o metodă
non-invazivă și simplă, cu performanță similară cu testul
respirator cu uree, putând fi utilizat ca alternativă.
 Este obligatorie confirmarea eradicării infecției. Ve-
rificarea eradicării se face la minimum patru săptămâni
de la finalizarea tratamentului.
Kiturile pentru testarea serologică rapidă precum și
testele din urină și salivă nu sunt recomandate pentru
utilizarea de rutină (nici în scop diagnostic, nici pentru
confirmarea eradicării).
În ce situații testăm rezistența la
antibiotice și prin ce metodă?
Cultura și testarea sesibilității la antibiotice nu se reco-
mandă de rutină. Presupune prelevarea de biopsii și însă-
mânțarea pe medii speciale. Această metodă este rezer-
vată cazurilor documentate de rezistență la tratament. O
alternativă pentru testarea rezistenței la antibiotice este
testarea moleculară prin PCR, metodă mai scumpă, rezer-
vată cazurilor selecționate.
Rezistența la antibiotice a H. pylori
Rezistența la diferitele clase de antibiotice este diferită
în funcție de regiunea luată în discuție și de politicile nați-
onale de sănătate (prescrierea și utilizarea generală a an-
tibioticelor), însă datele provenind de la nivel global arată
rezultate uniforme în această privință, și anume creșterea
ratelor de rezistență la antibiotice pentru H. pylori indife-
rent de statutul socio-economic local. Regimurile bazate
pe tripla terapie (cu claritromicină și amoxicilină) sunt
printre cel mai frecvent prescrise, deși eșuează la peste
20-30% dintre pacienți. Principalul motiv pentru acest
eșec este rezistența în creștere la claritromicină, în mul-
te zone geografice, inclusiv în România (10). Ținând cont
de acest aspect, s-au recomandat mai frecvent scheme de
cvadruplă terapie fără bismut (IPP, amoxicilină, claritro-
micină, nitroimidazole), cu îmbunătățirea ratelor de suc-
ces, cu mențiunea că nu este la fel de eficientă în cazul
rezistenței duale la metronidazol-claritromicină.
Bismutul are efect bacteriostatic puternic și nu este
afectat de fenomenul de rezistență, cu beneficii sinergice
în combinație cu mai multe antibiotice. Astfel, asocierea
acestuia în zonele cu rezistență crescută/necunoscută
la antibiotice este o opțiune bună, România aflându-se
în această categorie (11). Bismutul este cel mai frecvent
prescris în schema de cvadruplă terapie, alături de IPP,
tetraciclină și metronidazol. Deși utilizarea sărurilor de
bismut și tetraciclinei este limitată în multe țări unde nu
sunt disponibile, acestea sunt ușor de prescris în Româ-
nia. O altă strategie de îmbunătățire a ratelor de eradica-
re s-a bazat pe adăugarea sărurilor de bismut la terapiile
triple clasice bazate pe claritromicină și amoxicilină, cu
rezultate încurajatoare (12).
56 ||
În România există puține date privind rezistența la an-
tibiotice. În 2020, echipa condusă de Dumitru E. et al. pu-
blică primele rezultate despre rezistența genetică a H. pylori
în România (10). Mutații responsabile de rezistența la clari-
tromicină au fost identificate la 20% dintre pacienții incluși
în studiu (în număr de 90). Cu o frecvență mai mare au fost
identificate mutații responsabile de rezistența la fluoroqui-
nolone, în cazul a 30% dintre pacienții incluși.
Pragul-limită al rezistenței pentru un anumit antibi-
otic, dincolo de care se consideră că într-o regiune există
rezistență crescută, este de 20%. Deși datele pe care le avem
disponibile provin dintr-un singur studiu, cu un număr re-
lativ redus de pacienți, tulpinile de H. pylori din România
pot fi catalogate ca având o rezistență crescută atât la cla-
ritromicină, cât și la fluoroquinolone. Studii viitoare sunt
necesare pentru validarea acestor date.
Tratamentul infecției cu H. pylori. Pe ce
date ne bazăm?
În prezent, la nivel global, inclusiv în România,
majoritatea schemelor de tratament sunt recomandate
empiric, fără să existe date despre profilul de rezistență
la anumite clase de antibiotice. Conform ultimelor reco-
mandări, un tratament optim pentru eradicarea H. pylori
ar trebui să aibă rate de succes de cel puțin 90% (13)..
Probabil cele mai cuprinzătoare și relevante rate pen-
tru Europa provin din Registrul European de Management
al H. pylori, care descrie tendințele de tratament și rezul-
tatele obținute în perioada 2013-2018 pentru o populație
de peste 21.000 de pacienți (11). Datele publicate arată o
heterogenitate înaltă a practicilor medicale în diferitele
regiuni ale Europei, cu obținerea de rezultate foarte di-
ferite. De exemplu, prescrierea schemelor cu durată de
șapte zile este foarte comună în Europa de Sud-Est (60%)
și puțin utilizată în Europa de Sud-Vest (1,7%). Un trend
similar s-a observat și în cazul terapiilor triple: acestea
nu sunt aproape niciodată prescrise în Europa Centrală și
de Sud-Vest, în timp ce continuă să fie prescrise în Estul,
Sud-Estul si Nordul Europei.
În ceea ce privește schemele de tratament alese, tripla
terapie cu claritromicină și amoxicilină a fost cel mai
frecvent aleasă, cu rate de eradicare de sub 86%. Dintre
toate schemele de antibioterapie prescrise, doar terapia
concomitentă cu claritromicină, amoxicilină și nididazol
a atins o rată de eradicare de 90%. În regiunile în care
au fost folosite schemele cu săruri de bismut în cvadruplă
terapie, ratele de succes au fost cele mai înalte, depășind
90%.
Datele publicate în Registrul European de Manage-
ment al H. pylori arată și că eficiența schemelor folosite
este dependentă de durata terapiei (7, 10, sau 14 zile). Deși
în datele analizate au fost incluse peste 100 de scheme
diferite de tratament folosite în primă linie, există două
trenduri predominante: folosirea triplei terapii (2/3) sau
a cvadruplei terapii (1/4), de obicei pentru o durată de 10
zile.
Este de o importanță deosebită sublinierea faptului că
deși tripla terapie a fost abandonată de majoritatea ghidu-
rilor și recomandărilor, continuă sa fie cea mai prescrisă
 Helicobacter pylori și rezistența la antibiotice. Cu ce ne mai tratăm pacienții în 2022?
Monica State, Lucian Negreanu

variantă de tratament. Lipsa de aderare la ghiduri are ca pentru tratarea multor altor infecții amenințătoare de
rezultat o rată mare de eșec în eradicarea infecției (pes- viață (amoxicilina, claritromicina, levofloxacina) și pre-
te 20%), ceea ce este inacceptabil. Una dintre opțiunile scrierea acestora ar trebui făcută judicios. De exemplu,
propuse pentru îmbunătățirea ratelor de eradicare este folosirea tot mai frecventă a fluoroquinolonelor a crescut
combinarea IPP cu amoxicilină, claritromicină și me- rezistența Escherichia coli, cu apariția de specii multidrog
tronidazol (cvadruplă terapie fără bismut), fie ca terapie rezistente. Considerăm că sunt necesare politici naționale
secvențială, fie concomitentă (existând dovezi ale supe- de sănătate pentru a micșora acest efect nedorit. De exem-
riorității față de terapia triplă, mai ales în varianta con- plu, o soluție ar fi folosirea mai frecventă a bismutului, a
comitentă). O altă variantă de tratament este cvadrupla tetraciclinei și a metronidazolului (agenți antimicrobieni
terapie cu bismut (IPP, săruri de bismut, tetraciclină și mai puțin folosiți în infecțiile amenințătoare de viață).
metronidazol, cu obținerea unei rate de succes de 90% În concluzie, infecția cu H. pylori rămâne una dintre
sau mai mari, indiferent de rezistența la claritromicină în cele mai comune infecții cronice la nivel global, fiind
regiunea în care este folosită. Studii recente în care s-a în- principala cauză a gastritei cronice, a bolii ulceroase pep-
cercat combinarea bismutului la terapia clasică cu amoxi- tice și a cancerului gastric. Deși prevalența infecției la ni-
cilină și claritromicină au arătat rezultate promițătoare, vel global este în scădere, managementul acestei patologii
cu îmbunătățirea ratelor de succes ale triplei terapii. rămâne de actualitate în contextul creșterii rezistenței la
Astfel, conform celor mai recente date publicate, este schemele clasice de tratament și al aderenței scăzute la
încurajată folosirea terapiilor cvadruple, fiind singurele ghiduri în rândul medicilor. Sunt necesare studii epidemi-
care ating rate de succes de peste 90%: ologice naționale și de evaluare a rezistenței la antibiotice
 Cvadruplă terapie cu IPP, amoxicilină, claritromicină și pentru conducerea corectă a tratamentului prin politici
metronidazol, 14 zile; de sănătate implementate uniform. n
 Triplă terapie + bismut: IPP, bismut, amoxicilina, clari-
tromicină, 14 zile; Bibliografie
 Cvadruplă terapie cu bismut: IPP, bismut, tetraciclină și 1. Hooi JKY, Lai WY, Ng WK, Suen MMY, Underwood FE, Tanyingoh D, Malfertheiner P,
Graham DY, Wong VWS, Wu JCY, Chan FKL, Sung JJY, Kaplan GG, Ng SC. Global Preva-
metronidazol, 10 zile. lence of Helicobacter pylori Infection: Systematic Review and Meta-Analysis. Gastro-
Dozele și modul de administrare pentru aceste scheme enterology. 2017 Aug;153(2):420-429. doi: 10.1053/j.gastro.2017.04.022. Epub 2017
Apr 27. PMID: 28456631
de tratament pot fi consultate în tabelul alăturat. 2. Sporea I, Popescu A, van Blankenstein M, Sirli R, Focşea M, Dănilă M. The prevalen-
ce of Helicobacter pylori infection in western Romania. Rom J Gastroenterol. 2003
Terapia cvadruplă Tripla terapie + Terapia Mar;12(1):15-8. PMID: 12673374
concomitentă fără bismut cvadruplă cu 3. Corojan AL, Dumitrașcu DL, Ciobanca P, Leucuta DC. Prevalence of Helicobacter pylori
bismut bismut infection among dyspeptic patients in Northwestern Romania: A decreasing epidemi-
ological trend in the last 30 years. Exp Ther Med. 2020;20(4):3488-3492
IPP doză standard de IPP doza stan- IPP doză stan- 4. Leja M, Grinberga-Derica I, Bilgilier C, Steininger C. Review: Epidemiology of Helico-
2 ori/zi dard de 2 ori/zi dard de 2 ori/zi bacter pylori infection. Helicobacter. 2019 Sep;24 Suppl 1:e12635
5. Eradication therapy for peptic ulcer disease in Helicobacter pylori-positive people.Ford
Amoxicilină 1 g de 2 Subcitrat de Subcitrat de AC, Gurusamy KS, Delaney B, Forman D, Moayyedi P Cochrane Database Syst Rev.
ori/zi bismut 120 mg bismut 120 mg 2016 Apr 19; 4:CD003840
de 4 ori/zi de 4 ori/zi 6. Mladenova I. Clinical Relevance of Helicobacter pylori Infection. J Clin Med.
2021;10(16):3473. Published 2021 Aug 6. doi:10.3390/jcm10163473
Claritromicină 500 Amoxicilină 1 g Tetraciclină 500 7. Sugano K, Tack J, Kuipers EJ, et al. Kyoto global consensus report on Helicobacter pylori
mg de 2 ori/zi de 2 ori/zi mg de 4 ori/zi gastritis. Gut 2015;64:1353–67

Metronidazol 500 mg Claritromicină Metronidazol 8. Malfertheiner P, Megraud F, O’Morain CA, Gisbert JP, Kuipers EJ, Axon AT, Bazzoli F,
Gasbarrini A, Atherton J, Graham DY, Hunt R, Moayyedi P, Rokkas T, Rugge M, Selgrad
de 2 ori/zi 500 mg de 2 500 mg de 2 M, Suerbaum S, Sugano K, El-Omar EM; European Helicobacter and Microbiota Study
ori/zi ori/zi Group and Consensus panel. Management of Helicobacter pylori infection-the Maas-
tricht V/Florence Consensus Report. Gut. 2017 Jan;66(1):6-30
14 zile 14 zile 10 zile 9. Lee YC, Dore MP, Graham DY. Diagnosis and Treatment of Helicobacter pylori Infecti-
on. Annu Rev Med. 2022 Jan 27;73:183-195

În țările cu rezistență concomitentă la claritromicină
și metronidazol (mai mare de 15%), ultima variantă pro-
pusă ar putea avea cea mai mare eficiență (în România nu
există date privind rezistența la metronidazol, iar pentru
claritromicină a fost raportată la peste 20%).
În cazul în care există eșec la prima linie de tratament,
Consensul Maastricht V recomandă terapia de salvare cu
IPP, amoxicilină și o quinolonă (levofloxacină sau moxi-
floxacină) timp de 10-14 zile. În cazul în care și a doua
linie de tratament eșuează, se recomandă efectuarea de
culturi cu testarea sensibilității la antibiotice sau testare
moleculară.
Trebuie subliniat faptul că folosirea frecventă, mai
ales incorectă a antibioticelor a condus în ultimii ani la
selectarea unor germeni multirezistenți, cu impact con-
siderabil asupra mortalității de cauză infecțioasă. Anti-
bioticele folosite pentru eradicarea H. pylori sunt folosite
10. Dumitru E, Alexandrescu L, Hanu AC, Tocia C, Cozaru GC, Mitroi AF, Brînzan C, Așchie
M, Dumitru IM. Genetic Antibiotic Resistance of Helicobacter pylori in South-Eastern
Romania. J Gastrointestin Liver Dis. 2020 Mar 13;29(1):19-25
11. Nyssen OP, Bordin D et al; Hp-EuReg Investigators. European Registry on Helico-
bacter pylori management (Hp-EuReg): patterns and trends in first-line empirical
eradication prescription and outcomes of 5 years and 21 533 patients. Gut. 2021
Jan;70(1):40-54
12. Sun Q, Liang X, Zheng Q, et al. High efficacy of 14-day triple therapy-based, bismuth
containing quadruple therapy for initial Helicobacter pylori eradication. Helicobacter
2010;15:233–8
13. Graham DY, Lee Y-C,Wu M-S.Rational Helicobacter pylori therapy: evidence-ba-
sed medicine rather than medicine-based evidence. Clin Gastroenterol Hepatol
2014;12:177–86. e173; Discussion e112-173

|| 57
 MICROBIOTA ȘI SISTEMUL IMUNITAR Epidemiologia bolilor inflamatorii intestinale în 2018
Simona Ichim, Liana Gheorghe

împreună pentru un organism sănătos!

70% dintre celulele imunitare provin din intestin 1

MICROBIOTA are un rol esențial în activarea, maturizarea

și funcționarea sistemului imunitar2
Componentele tulpinii Lactobacillus rhamnosus GG au efecte imunostimulatoare ce sporesc creșterea și
regenerarea celulară, îmbunătățind astfel funcția de barieră epitelială.3,4 Aportul regulat de bacterii
benefice poate susține o microbiotă intestinală sănătoasă și un sistem imunitar puternic.

ALIMENTAȚIE ECHILIBRATĂ

SISTEM ENERGIE ȘI
IMUNITAR MICRONUTIRENȚI
Zinc și Vit B6 Vitaminele B1, B2

MICROBIOTĂ SĂNĂTOASĂ
tulpina bacteriana L. rhamnosus GG

capsule ILT-LIN-04/21-22

Fără gluten, fără lactoză 1-2 capsule / zi Profil de siguranță crescut

1. Vighi G. et al. Clin and Exper Immunol. 2008; 53(1):3-6. 2. Gerritsen et al. Genes Nutr 2011; 6: 209–240. 3. Adopted after: Segers and
Lebeer Microbial Cell Factories 2014, 13 (Suppl 1): S7. 4. Capurso L. J Clin Gastroenterol 2019; 53.

58 ||este destinat profesioniștilor din domeniul sănătății. LINEX® COMPLEX este un supliment alimentar și nu trebuie să
Acest material
înlocuiască o dietă variată și echilibrată și un stil de viață sănătos. Vă rugăm să citiți cu atenție prospectele și informațiile de pe ambalaj.
 Managementul tumorilor
gastrointestinale stromale
Dr. Victor-Mihai Sacerdoțianu, prof. dr. Dan Ionuț Gheonea
Universitatea de Medicină și Farmacie din Craiova
T
umorile gastrointestinale stromale, denumite GIST
(gastrointestinal stromal tumours) reprezintă
aproximativ 80% din totalul neoplaziilor mezen-
chimale ale tubului digestiv. Acestea au o evoluție incer-
tă, întrucât este bine cunoscut potențialul lor de maligni-
zare, reprezentând 0,1-3% din totalul cancerelor tractului
gastrointestinal (1). Aproximativ 70% sunt tumori benig-
ne și 30% maligne. GIST aparțin grupului mare de tumori
denumit „sarcoame ale țesuturilor moi”, însă comporta-
mentul atipic și tratamentul specific al acestora au con-
dus la necesitatea formării unei echipe multidisciplinare
pentru asigurarea unui management corect (2,3).
1. Etiopatogenie
S-a demonstrat că GIST au la origine celula intersti-
țială Cajal, de la nivelul plexului mienteric Auerbach, cu
rol în coordonarea peristaltismului tubului digestiv (4).
Aceste celule acumulează anomalii genetice, cel mai des
mutații cu câștig de funcție ale genelor KIT sau PDGFRα
(platelet-derived growth factor receptor α), care duc la
activarea receptorilor de tirozin kinază pe care îi codifi-
că, având drept rezultat hiperplazia celulelor și ulterior
apariția neoplaziilor (5,6). Se pot întâlni și mutații geni-
ce care determină pierderea funcției acestora, cum este
cazul mutațiilor genei succinat dehidrogenazei (SDH)
sau a subunității B a acesteia (SDHB), situație în care
discutăm de GIST wild-type sau SDH-deficient, denumi-
re preferată în prezent, în care lipsesc alterările gene-
lor KIT/PDGFRα, iar tratamentul și prognosticul sunt
diferite (7,8).
Există situații rare în care GIST, de obicei multiple,
prezintă mutații ale genei SDH, au localizare la nive-
lul stomacului și asociază paraganglioame (sindromul
Carney-Stratakis) sau paraganglioame și condroame
pulmonare (Triada Carney) ori sunt localizate predomi-
nant la nivelul duodenului și prezintă mutația genei NF1
(neurofibromatoză tip 1) (6,9).
În cazul copiilor, GIST reprezintă un subgrup aparte,
în care sunt absente mutațiile KIT/PDGFRA, sunt prezen-
te mutații ale genelor care codifică SDH, iar spre deosebi-
re de adulți, populația de sex feminin este mai afectată.
În populația pediatrică pot fi prezente multiple leziuni
la nivelul stomacului și există posibilitatea mai mare de
diseminare limfatică (10).
GIST diseminează foarte rar limfatic (6%), cele mai
frecvente localizări ale determinărilor secundare fiind la
nivel hepatic (65%) și la nivel peritoneal (21%), pe cale he-
matogenă (1,11). GIST-urilor în ceea ce privește riscul de recidivă a acestora.
2. Epidemiologie
Incidența acestor tumori este relativ scăzută, de 0,8
cazuri/100.000 de locuitori, iar cel mai des sunt întâlni-
te în jurul vârstei de 60 de ani, cu ușoară predominanță
la sexul bărbătesc, la vârstele tinere apariția acestori tu-
mori fiind extrem de rară (12,13). Cele mai frecvente lo-
calizări ale GIST sunt la nivelul stomacului, aproximativ
60%, caz în care par să aibă cel mai bun prognostic, și la
nivelul intestinului subțire, aproximativ 20-30%, restul
putându-se situa oriunde la nivelul tubului digestiv (5,14).
3. Histopatologie
În funcție de aspectul celulelor tumorale, histopato-
logic se pot descrie trei tipuri: tipul cu celule fusiforme,
„spindle-cell”, dispuse fasciculat sau în vârtej, care este și
cel mai frecvent (70%); tipul cu celule poligonale, rotun-
de sau epitelioide (20%), dispuse difuz sau în cuib; și cel
de-al treilea, tipul mixt, în care sunt prezente ambele va-
riante de celule (10%) (15). Asociată descrierii morfologi-
ce se preferă examinarea imunohistochimică cu markeri
specifici GIST, dintre care amintim: CD 117/c-Kit, cu cea
mai mare specificitate, pozitiv în aproximativ 95% din
GIST; DOG1 (discovered on GIST-1) și CD 34, pozitive în
80% din cazuri; dar și actina, proteina S-100 și desmina,
care sunt întâlnite și în fibra musculară netedă, în celu-
lele derivate din creasta neurală, respectiv în filamentele
intermediare ale celulei musculare, și ajută în orientarea
diagnosticului pozitiv și diferențial. Proteina nucleară
Ki-67, un marker al proliferării celulare care poate fi obiec-
tivat de asemenea imunohistochimic, are rol, alături de
indexul mitotic, de localizarea și dimensiunea tumorii, în
încadrarea GIST-urilor într-o anumită clasă de risc, care
orientează prognosticul și alegerea tratamentului (9).
În cazul în care imunohistochimia este negativă
pentru CD117 și DOG1, analiza mutațiilor genelor KIT și
PDGFRA poate susține diagnosticul de GIST și totodată
poate orienta răspunsul la tratamentul țintit molecular. În
prezent se ia în considerare analiza genetică în strategia
de diagnostic a acestor tumori, excepție putând face cele
sub 2 cm care nu sunt localizate la nivelul rectului (16).
4. Riscul de recurență
Pentru alegerea unui tratament adecvat, se iau în
calcul dimensiunile, localizarea și indexul mitotic, para-
metri care intră în alcătuirea unor sisteme de stratificare a
|| 59
 Managementul tumorilor gastrointestinale stromale
Victor-Mihai Sacerdoțianu, Dan Ionuț Gheonea

Tabelul 1. Criteriile NIH – Fletcher (adaptare după De menționat că indexul mitotic se măsoară în cea mai pro-
Fletcher et al.) (17) liferativă zonă, exprimată prin numărul de mitoze/50 de
Categorie de risc Dimensiune Index mitotic câmpuri microscopice de mare putere sau /5 mm2. În prezent
tumorală (cm) (mitoze/ 50 HPF) există trei astfel de sisteme, criteriile NIH (National Insti-
Risc foarte scăzut <2 <5 tutes of Health) Fletcher, tabelul 1, AFIP (American Forces
Institute of Pathology), tabelul 2, și NIH-Joensuu, tabelul 3
Risc scăzut 2–5 <5
(17-19).
Risc intermediar <5 6–10
5–10 <5 5. Diagnostic
Risc crescut >5 >5 Tablou clinic
>10 oricare În funcție de localizarea și dimensiunea tumorii și de
oricare >10 absența sau prezența metastazelor, pacienții cu GIST pot

Tabelul 2. Criteriile AFIP (adaptare după Miettinen and Lasota) (18)

Parametri tumorali Pacienți cu boală progresivă în timpul urmăririi și caracterizarea
potențialului malign (%)
Grup Dimensiune Index mitotic (mi- GIST gastric GIST duodenal GIST jejunal GIST rectal
tumorală (cm) toze/ 50 HPF)
1 ≤2 ≤5 0%, fără 0%, fără 0%, fără 0%, fără
2 >2 și ≤5 ≤5 1,9%, foarte 4,3%, scăzut 8,3%, scăzut 8,5%, scăzut
scăzut
3a >5 și ≤10 ≤5 3,6%, scăzut 24%, moderat date insuficiente date insuficiente
3b >10 ≤5 12%, moderat 52%, crescut 34%, crescut 57%, crescut
4 ≤2 >5 fără* crescut* date insuficiente date insuficiente
5 >2 și ≤5 >5 16%, moderat 73%, crescut 50%, crescut 52%, crescut
6a >5 și ≤10 >5 55%, crescut 85%, crescut date insuficiente date insuficiente
6b >10 >5 86%, crescut 90%, crescut 86%, crescut 71%, crescut
*cazuri insuficiente

Tabelul 3. Criteriile NIH fi asimptomatici, mai ales în cazul celor cu tumori sub
(modificate adaptate după Joensuu) (19) 2 cm, când sunt descoperite incidental cu ocazia unei in-
vestigații imagistice, sau pot acuza durere abdominală,
Categorii de Dimensiune Index mitot- Localizare
paloare tegumentară, astenie fizică, inapetență. În cazul
risc tumorală ic (mitoze/ tumoră GIST-urilor de mari dimensiuni, acestea se pot complica,
(cm) 50 HPF) primară iar tabloului clinic i se adaugă simptome precum hema-
Foarte scăzut <2 ≤5 oricare temeză, melenă, hematochezie sau rectoragii, în cazul
hemoragiei digestive superioare și inferioare, sau durere
Scăzut 2,1–5 ≤5 oricare
abdominală intensă, greață, vărsături, lipsa tranzitului
Intermediar 2,1–5 >5 gastrică intestinal, în cazul ocluziei intestinale.
<5 6–10 oricare Tumorile voluminoase pot fi decelate la palpare ca for-
mațiuni abdominale, iar GIST-urile aflate la nivelul rec-
5,1–10 ≤5 gastrică
tului inferior pot fi descoperite prin intermediul tușeului
Crescut oricare oricare ruptură rectal. Deși peste 50% dintre pacienții cu GIST-uri mai
tumorală mari de 2 cm prezintă determinări secundare la distanță,
marea majoritate la nivelul ficatului, hepatomegalia este
>10 oricare oricare
rar întâlnită (12,20,21).
oricare >10 oricare
>5 >5 oricare Explorări paraclinice
Așa cum am menționat, cele mai multe GIST-uri sunt
2,1–5 >5 excepție:
asimptomatice sau produc simptome nespecifice, motiv
localizarea
pentru care sunt frecvent diagnosticate cu ocazia unor
gastrică examinări imagistice radiologice sau endoscopice sau
5,1–10 ≤5 excepție: mult mai rar în timpul unei intervenții chirurgicale.
localizarea Endoscopia digestivă superioară poate să evidențieze
direct tumora și are avantajul că permite prelevarea de
gastrică
biopsii. Dezvoltarea GIST poate fi atât extraluminală, cel

60 ||
 Managementul tumorilor gastrointestinale stromale
Victor-Mihai Sacerdoțianu, Dan Ionuț Gheonea
mai frecvent, cât și intraluminală. De obicei sunt descrise
ca tumori subepiteliale, cu mucoasa de acoperire norma-
lă sau prezintă o ulcerație pe suprafață. Deoarece tumora
este situată subepitelial, iar mucoasa este nemodificată,
examenul anatomopatologic este adesea normal în cazul
biopsiilor superficiale. În cazul GIST-urilor, pentru un
fragment tisular adecvat, se recomandă biopsii repetate
din același loc sau efectuarea unei disecții submucoase de
mici dimensiuni și ulterior prelevarea de biopsii (22,23).
Ecoendoscopia este explorarea preferată pentru de-
monstrarea stratului de proveniență și totodată pentru
efectuarea diagnosticului diferențial cu alte formațiuni
subepiteliale. GIST-urile sunt descrise ca imagini hipoe-
cogene care provin din stratul muscular al peretelui, ma-
joritatea din muscularis propria, stratul IV, hipoecogen, și
foarte rar din muscularis mucosae, stratul II, hipoecogen.
Au dezvoltare extraluminală în cele mai multe cazuri. Tot
prin intermediul ecoendoscopiei se poate preleva materi-
al tisular prin efectuarea puncției fine-aspirative/biopsie
(24-26).
Tomografia computerizată multidetector (MDCT)
este des indicată pentru evidențierea tumorii primare
și a relației acesteia cu organele înconjurătoare, dar și
pentru decelarea determinărilor secundare. La MDCT cu
contrast, GIST-ul apare ca o imagine bine delimitată, care
captează substanța de contrast, uneori cu zone de necro-
ză în interior. Atât MDCT, cât și CT cu emisie de pozitroni
cu 18-Fluoro-deoxiglucoza (18F-FDG PET/CT) pot fi utili-
zate în evaluarea răspunsului tumorii după administra-
rea tratamentului sistemic și, totodată, în evidențierea
posibilelor recidive (27).
Investigația imagistică prin rezonanță magnetică
(IRM) poate fi recomandată ca o alternativă a MDCT, fiind
lipsită de riscul iradierii, și este indicată în special pentru
GIST-urile localizate la nivel rectal (20).
Ecografia transabdominală este o explorare neinva-
zivă, neiradiantă care poate pune în evidență tumorile
de mari dimensiuni și metastazele hepatice, dar are dez-
avantajul că nu are o acuratețe la fel de bună ca cea a eco-
endoscopiei, încât să poată caracteriza stratul de origine
al formațiunii gastrointestinale (28).
Examenul histopatologic completat de imunohisto-
chimie precizează diagnosticul de certitudine, după ana-
lizarea fragmentului rezultat în urma biopsiei sau rezec-
ției chirurgicale/endoscopice.
Analiza genetică este tot mai des propusă în evalua-
rea GIST-urilor deoarece anumite mutații pot orienta dia-
gnosticul și, totodată, regimul terapeutic. Cele mai multe
mutații sunt întâlnite la nivelul genei KIT, iar dintre aces-
tea cele de la nivelul exonului 11 sunt mai comune, iar cele
de la nivelul exonului 9 au importanță în stabilirea tra-
tamentului, deoarece sunt însoțite de rezistență crescută
la inhibitorii de tirozin kinază (TKI) (29). Tumorile fără
mutații la nivelul genei KIT sau PDGFRA trebuie evalu-
ate imunohistochimic pentru SDHB și analizate genetic
pentru mutația BRAF sau SDH (30).
Diagnosticul diferențial
Diagnosticul diferențial cuprinde toate tumorile subepi-
teliale precum leiomiomul, leiomiosarcomul, schwanomul,
lipomul, melanomul, carcinomul sarcomatoid și tumorile
neuroendocrine.
6. Abordarea modernă a GIST-urilor
Conform ultimelor recomandări ale ESMO (European
Society for Medical Oncology) și JNCCN (Journal of the
National Comprehensive Cancer Network) aflate în vigoa-
re, GIST-urile au următoarea abordare, în funcție de di-
mensiune și de extensie (30,31).
Tumorile sub 2 cm
În momentul în care sunt puse în evidență tumori
subepiteliale gastrice sau duodenale sub 2 cm, biopsiile
endoscopice pot fi neconcludente sau dificile, iar excizia,
laparoscopică sau prin laparotomie, poate fi singurul mod
de a obține material tisular pentru un diagnostic histo-
patologic de certitudine. Chiar dacă diagnosticul de GIST
este confirmat, majoritatea acestor tumori, la această di-
mensiune, prezintă risc scăzut sau foarte scăzut de malig-
nitate, cu semnificație neclară. Astfel, abordarea clasică
pentru pacienții cu tumori subepiteliale esogastrice sau
duodenale mai mici de 2 cm este reprezentată de evalua-
rea ecoendoscopică. Dacă diagnosticul de GIST este totuși
confirmat histopatologic prin prelevarea de biopsii en-
doscopice, se recomandă rezecția tumorii, dacă nu exis-
tă comorbidități majore sau dacă riscul operator nu este
mare. Se pot utiliza fie rezecția endoscopică, dacă este
posibilă fără fragmentarea tumorii, fie excizia convenți-
onală prin laparoscopie/laparotomie. Marea majoritate
preferă urmărirea ecoendoscopică a formațiunii, inițial la
3 luni, ulterior intervalul putând fi crescut dacă tumora
nu progresează în dimensiuni. Excizia este recomandată
pacienților ale căror tumori cresc în dimensiuni sau de-
vin simptomatice, bineînțeles ținând cont de speranța de
viață și de comorbidități. Există situații în care, totuși, la
aceste dimensiuni, medicul a decis prelevarea de biospii
endoscopice sau laparoscopice, iar rezultatul histopato-
logic a fost concludent pentru GIST, moment în care se
recomandă excizia tumorii.
În cazul tumorilor localizate la nivelul rectului, se
recomandă evaluare ecoendoscopică și prin IRM de pel-
vis. GIST-urile localizate la acest nivel au risc crescut
de malignitate, motiv pentru care biopsia și/sau excizia
lor este recomandată, indiferent de indexul mitotic și de
dimensiunea acestora.
Tumorile peste 2 cm
Abordarea recomandată în cazul tumorilor peste 2 cm
este biopsierea sau excizia tumorii, de preferat endosopic,
întrucât au risc înalt de malignitate, dacă examenul his-
topatologic confirmă diagnosticul de GIST. Dacă endosco-
pic nu este posibil, se recomandă intervenția chirurgicală
cu excizia laparoscopică sau prin laparotomie.
În cazul în care tumora invadează structurile alătura-
te, iar intervenția chirurgicală ar necesita rezecția mul-
tiviscerală, se preferă inițial fie puncția-biopsie ghidată
ecoendoscopic, fie puncția transcutanată eco-ghidată sau
CT-ghidată, întrucât riscul de sângerare sau de însămân-
țare pe traiectul acului sunt minime. Această abordare
|| 61
 Managementul tumorilor gastrointestinale stromale
Victor-Mihai Sacerdoțianu, Dan Ionuț Gheonea
permite echipei multidisciplinare să realizeze un plan de
tratament după stabilirea diagnosticului histopatologic,
astfel că se poate lua în considerare tratamentul neoa-
djuvant și se poate evita o intervenție chirurgicală ne-
recomandată în cazul anumitor tipuri de tumori precum
limfoamele, fibroamele mezenterice. Excizia imediată la-
paroscopică sau prin laparotomie este o opțiune indivi-
dualizată care se poate efectua dacă starea pacientului o
permite.
În cazul diagnosticului de GIST, dacă acesta este în-
cadrat într-o categorie cu risc crescut, se recomandă
inițierea tratamentului sistemic cu imatinib.
Boală metastatică/tumoră inoperabilă
În cazul prezenței metastazelor, acestea pot fi
biopsiate dacă abordul tumorii primare este dificil sau
dacă aceasta nu este găsită. Cel mai frecvent, deter-
minările secundare sunt localizate la nivel peritoneal
sau hepatic. Planul de tratament trebuie discutat în ca-
drul unei echipe multidisciplinare din care să facă par-
te medicul anatomopatolog, radiolog, chirurg, oncolog,
gastroenterolog și genetician.
Atât în cazul determinărilor secundare, cât și în cazul
tumorilor avansate, inoperabile, se recomandă tratament
sistemic cu imatinib.
Tratamentul bolii localizate
În cazul GIST-urilor localizate, tratamentul standard
este reprezentat de excizia chirurgicală a tumorii, prin
laparoscopie sau laparotomie, fără a se efectua limfade-
nectomia ganglionilor aparent normali. O abordare chi-
rurgicală laparoscopică sau robotică nu este indicată în
cazul GIST-urilor de mari dimensiuni, din cauza riscului
de ruptură a tumorii, care este la rândul sau asociată cu
risc mare de recurență.
Pentru GIST-urile ușor rezecabile mai mari de 2
cm, intervenția chirurgicală rămâne opțiunea terape-
utică. Pentru pacienții cu GIST-uri mai mici de 5 cm,
chirurgia laparoscopică este sigură și eficientă. Pentru
GIST-uri mai mari de 5 cm, se recomandă intervenția
chirurgicală prin laparotomie, pentru a scădea riscul
de rupere a pseudocapsulei și, ulterior, însămânțarea
abdomenului. Având în vedere raritatea metastazelor
ganglionare, limfadenectomia nu este necesară. Riscu-
rile majore implicate în rezecția GIST sunt perforarea
pseudocapsulei, care duce la înrăutățirea prognosticu-
lui și a sângerării.
Pentru pacienții cu boală local avansată, tratamen-
tul neoadjuvant cu imatinib trebuie luat în considerare
înainte de rezecția tumorii. Acest subiect va fi discutat
în continuare în secțiunea de oncologie medicală. Pentru
tumorile de mici dimensiuni localizate la nivelul tubului
digestiv superior sau inferior, se poate lua în considerare
rezecția endoscopică a tumorii, de preferat în centre cu
expertiză în această abordare.
Scopul exciziei chirurgicale este de a realiza rezecția
R0, adică cu margini negative ale piesei, fără ruperea pse-
udocapsulei tumorii. În cazul GIST-urilor cu risc scăzut
de malignitate, cu localizare nefavorabilă, decizia accep-
tării unei rezecții R1 se ia de comun acord cu pacientul,
62 ||
deoarece nu a fost demonstrată o supraviețuire generală
mai slabă în astfel de situații.
Tratamentul adjuvant cu imatinib în doza de
400 mg/zi timp de 3 ani este indicat pacienților cu risc
crescut de recidivă, având un beneficiu mai mare în cazul
pacienților cu mutația KIT prin deleția exonului 11. Pen-
tru mutația KIT pe exonul 9, doza de imatinib este dublă,
de 800 mg/zi, tot pentru o durată de 3 ani. GIST-urile cu
mutații PDGFRA D842V, BRAF, NF1 sau fără expresie a
SDH nu prezintă sensibilitate pentru imatinib, sunitinib
sau rogarofenib. Pentru tumorile cu mutații PDGFRA
D842V avapritinibul este opțiunea de primă linie.
În cazul rupturii tumorii în timpul intervenției chi-
rurgicale, pacientul prezintă risc mare de recidivă, mo-
tiv pentru care trebuie inițiat tramentul adjuvant cu
imatinib.
Dacă rezecția R0 nu poate fi realizată, iar GIST-ul are
o mutație sensibilă la tratamentul țintit molecular, se re-
comandă tratament neoadjuvant cu imatinib timp de 6-12
luni, după care se încearcă excizia tumorii și, ulterior,
când starea pacientului o permite, se reintroduce trata-
mentul sistemic, atingând un total de 3 ani.
Tratamentul bolii avansate local sau la distanță
Pentru pacienții cu boală avansată local, tratamentul
neoadjuvant cu imatinib trebuie luat în considerare. Poa-
te fi utilizat pentru reducerea volumului tumoral pentru a
facilita rezecția chirurgicală R0. Indicațiile pentru aceas-
tă utilizare includ tumori pentru care marginile negati-
ve vor fi dificil de obținut, atunci când devine posibilă o
rezecție care să nu afecteze funcționalitatea sau când se
poate evita o intervenție multiorganică (32).
Imatinib în doză de 400 mg/zi este tratamentul stan-
dard, de primă linie, pentru pacienții cu GIST-uri avan-
sate local, inoperabile sau cu determinări secundare la
distanță, iar în cazul mutațiilor exonului 9 al genei KIT
se recomandă dublarea dozei zilnice, la 800 mg/zi. Pentru
tumorile cu mutații PDGFRA D842V, care nu sunt sensibi-
le la imatinib, se poate administra avapritinib, 300 mg/zi.
În cazul apariției determinărilor secundare, se reco-
mandă tratament indefinit cu imatinib, până la apariția
reacțiilor adverse sau a progresiei bolii, întrucât întreru-
perea acestuia este urmată de progresia rapidă a tumorii.
În caz de progresie sub imatinib, fie se dublează doza
(800 mg/zi), fie se inițiază terapia sistemică de linie a
doua, care este sunitinibul, iar în cazul răspunsului in-
adecvat, se recurge la tratamentul de linie a treia, rego-
rafenibul. La pacienții cu boală metastatică și progresie
sub tratament standard (cele trei linii anterior amintite)
se recomandă tratament cu ripretinib sau introducerea în
studii clinice. Ghidurile NCCN recomandă și utilizarea so-
rafenib, dasatinib și nilotinib la pacienții care nu mai răs-
pund la imatinib, sunitinib sau regorafenib. De asemenea,
recomandă totuși utilizarea TKI chiar dacă nu mai există
beneficiu clinic, în scop paleativ (30).
Terapia zilnică cu TKI cu doza prescrisă trebuie conti-
nuată atât timp cât pacienții au beneficii clinice (răspuns
sau boală stabilă). Cele mai frecvente efecte secundare ale
imatinibului includ anemie, edem, fatigabilitate, greață,
diaree, granulocitopenie și erupție cutanată (30).
 Managementul tumorilor gastrointestinale stromale
Victor-Mihai Sacerdoțianu, Dan Ionuț Gheonea
Evaluarea răspunsului la tratament
Un bun răspuns la administrarea agenților terapeutici
se obiectivează în principal prin micșorarea dimensiuni-
lor tumorale, dar există cazuri în care anumite GIST-uri
prezintă doar modificări ale densității pe MDCT, ceea ce
se presupune că este o etapă precoce față de micșorarea
volumului tumoral. O altă explorare mai sensibilă în eva-
luarea precoce a răspunsului tumoral este PDF-PET CT/
MRI. Lipsa progresiei tumorale la 6 luni de la tratament
este considerată ca răspuns tumoral favorabil. Există ca-
zuri în care densitatea tumorală crește pe MDCT, însă tu-
mora rămâne constantă în dimensiuni, moment în care
discutăm tot de o progresie tumorală. Cea mai caracteris-
tică formă imagistică de evidențiere a progresiei este as-
pectul de nodul în interiorul masei tumorale. În general,
o scădere mai mare de 10% a dimensiunii tumorii sau o
scădere mai mare de 15% a densității tumorii este asocia-
tă cu un răspuns terapeutic bun (33).
7. Monitorizarea
Nu există un consens în care pacienții cu GIST să fie
urmăriți, însă pacienții cu risc înalt de recidivă ar trebui
să efectueze un CT sau IRM la fiecare 3-6 luni, timp de 3
ani, și în caz de întrerupere să fie monitorizat la fiecare 3
luni pentru 2 ani, apoi la 6 luni până se atinge o perioa-
dă de 5 ani, ulterior reevaluări la 5 ani. Pentru GIST cu
risc scăzut, se pot încerca MDCT sau IRM la fiecare 6-12
luni pentru o perioadă de 5 ani. GIST-urile cu risc foarte
mic de malignizare cel mai probabil nu necesită urmărire
imagistică (34). n
Bibliografie
1. El-Menyar A, Mekkodathil A, Al-Thani H. Diagnosis and management of gas-
trointestinal stromal tumors: An up-to-date literature review. J Cancer Res Ther.
2017;13(6):889-900
2. Burch J, Ahmad I. Gastrointestinal Stromal Cancer. StatPearls. Treasure Island (FL):
StatPearls Publishing. Copyright © 2022, StatPearls Publishing LLC.; 2022
3. Ishida T, Tamura S, Takeno A, Murakami K, Nose Y, Mori R, et al. (Multidisciplinary
Treatment for High-Risk GIST of the Stomach). Gan To Kagaku Ryoho.
2016;43(12):2392-4
4. Jessen H, Thuneberg L. Interstitial cells of Cajal and Auerbach’s plexus. A scanning
electron microscopical study of guinea-pig small intestine. J Submicrosc Cytol Pathol.
1991;23(2):195-212
5. Schaefer IM, Mariño-Enríquez A, Fletcher JA. What is New in Gastrointestinal Stromal
Tumor? Adv Anat Pathol. 2017;24(5):259-67
6. Miettinen M, Lasota J. Histopathology of gastrointestinal stromal tumor. J Surg Oncol.
2011;104(8):865-73.DOI: 10.1002/jso.21945
7. Janeway KA, Kim SY, Lodish M, Nosé V, Rustin P, Gaal J, et al. Defects in succinate
dehydrogenase in gastrointestinal stromal tumors lacking KIT and PDGFRA mutati-
ons. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011;108(1):314-8
8. Pantaleo MA, Astolfi A, Urbini M, Nannini M, Paterini P, Indio V, et al. Analysis of all
subunits, SDHA, SDHB, SDHC, SDHD, of the succinate dehydrogenase complex in KIT/
PDGFRA wild-type GIST. European Journal of Human Genetics. 2014;22(1):32-9
9. Nishida T, Blay JY, Hirota S, Kitagawa Y, Kang YK. The standard diagnosis, treatment,
and follow-up of gastrointestinal stromal tumors based on guidelines. Gastric Cancer.
2016;19(1):3-14
10. Pappo AS, Janeway KA. Pediatric gastrointestinal stromal tumors. Hematol Oncol Clin
North Am. 2009;23(1):15-34, vii
11. Abuzakhm SM, Acre-Lara CE, Zhao W, Hitchcock C, Mohamed N, Arbogast D, et al.
Unusual metastases of gastrointestinal stromal tumor and genotypic correlates: Case
report and review of the literature. J Gastrointest Oncol. 2011;2(1):45-9
12. Joensuu H, Hohenberger P, Corless CL. Gastrointestinal stromal tumour. Lancet.
2013;382(9896):973-83
13. Ma GL, Murphy JD, Martinez ME, Sicklick JK. Epidemiology of gastrointestinal stromal
tumors in the era of histology codes: results of a population-based study. Cancer Epi-
demiol Biomarkers Prev. 2015;24(1):298-302
14. Koçer M, Muallaoğlu S, Çetin B, Coşkun H, Karahan N, Gürdal O. Second Primary
Tumors in Patients with Gastrointestinal Stromal Tumors: A Single-Center Experien-
ce. Medicina (Kaunas). 2021;57(5)
15. Akahoshi K, Oya M, Koga T, Shiratsuchi Y. Current clinical management of gastroin-
testinal stromal tumor. World J Gastroenterol. 2018;24(26):2806-17
16. Karthikeyan M, Kolandasamy C, Naganath Babu OL. Malignant Gastrointestinal
Stromal Tumor of Rectum: A Case Report and Review of Literature. Surg J (N Y).
2022;8(1):e60-e4
17. Fletcher CD, Berman JJ, Corless C, Gorstein F, Lasota J, Longley BJ, et al. Diagnosis of
gastrointestinal stromal tumors: A consensus approach. Hum Pathol. 2002;33(5):459-
65
18. Miettinen M, Lasota J. Gastrointestinal stromal tumors: pathology and prognosis at
different sites. Semin Diagn Pathol. 2006;23(2):70-83
19. Joensuu H. Risk stratification of patients diagnosed with gastrointestinal stromal tu-
mor. Hum Pathol. 2008;39(10):1411-9
20. Jiang ZX, Zhang SJ, Peng WJ, Yu BH. Rectal gastrointestinal stromal tumors: ima-
ging features with clinical and pathological correlation. World J Gastroenterol.
2013;19(20):3108-16
21. Sorour MA, Kassem MI, Ghazal Ael H, El-Riwini MT, Abu Nasr A. Gastrointestinal
stromal tumors (GIST) related emergencies. Int J Surg. 2014;12(4):269-80
22. Ji JS, Lee BI, Choi KY, Kim BW, Choi H, Huh M, et al. Diagnostic yield of tissue sampling
using a bite-on-bite technique for incidental subepithelial lesions. Korean J Intern
Med. 2009;24(2):101-5
23. Jung YS, Lee H, Kim K, Sohn JH, Kim HJ, Park JH. Using Forceps Biopsy after Small
Submucosal Dissection in the Diagnosis of Gastric Subepithelial Tumors. J Korean
Med Sci. 2016;31(11):1768-74
24. Facciorusso A, Crinò SF, Ramai D, Ofosu A, Muscatiello N, Mangiavillano B, et al. Com-
parison between endoscopic ultrasound-guided fine-needle biopsy and bite-on-bite
jumbo biopsy for sampling of subepithelial lesions. Dig Liver Dis. 2022
25. Sekine M, Imaoka H, Mizuno N, Hara K, Hijioka S, Niwa Y, et al. Clinical course of gas-
trointestinal stromal tumor diagnosed by endoscopic ultrasound-guided fine-needle
aspiration. Dig Endosc. 2015;27(1):44-52
26. Dumonceau JM, Polkowski M, Larghi A, Vilmann P, Giovannini M, Frossard JL, et al.
Indications, results, and clinical impact of endoscopic ultrasound (EUS)-guided sam-
pling in gastroenterology: European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE)
Clinical Guideline. Endoscopy. 2011;43(10):897-912
27. Altini C, Mammucci P, Pisani AR, D’Alò C, Sardaro A, Rubini D, et al. (18)F-FDG
PET/CT in GIST treatment response evaluation beyond Imatinib. Hell J Nucl Med.
2021;24(3):239-4
28. Guo JJ, Tang XB, Qian QF, Zhuo ML, Lin LW, Xue ES, et al. Application of ultrasono-
graphy in predicting the biological risk of gastrointestinal stromal tumors. Scand J
Gastroenterol. 2022;57(3):352-8
29. Napolitano A, Thway K, Smith MJ, Huang PH, Jones RL. KIT Exon 9-Mutated Gastroin-
testinal Stromal Tumours: Biology and Treatment. Chemotherapy. 2022
30. von Mehren M, Randall RL, Benjamin RS, Boles S, Bui MM, Casper ES, et al. Gas-
trointestinal Stromal Tumors, Version 2.2014. Journal of the National Comprehensive
Cancer Network J Natl Compr Canc Netw. 2014;12(6):853-62
31. Casali PG, Blay JY, Abecassis N, Bajpai J, Bauer S, Biagini R, et al. Gastrointestinal stro-
mal tumours: ESMO-EURACAN-GENTURIS Clinical Practice Guidelines for diagnosis,
treatment and follow-up. Annals of Oncology. 2022;33(1):20-33
32. Rutkowski P, Gronchi A, Hohenberger P, Bonvalot S, Schöffski P, Bauer S, et al. Ne-
oadjuvant imatinib in locally advanced gastrointestinal stromal tumors (GIST): the
EORTC STBSG experience. Ann Surg Oncol. 2013;20(9):2937-43
33. Choi H, Charnsangavej C, Faria SC, Macapinlac HA, Burgess MA, Patel SR, et al. Corre-
lation of computed tomography and positron emission tomography in patients with
metastatic gastrointestinal stromal tumor treated at a single institution with ima-
tinib mesylate: proposal of new computed tomography response criteria. J Clin Oncol.
2007;25(13):1753-9
34. Joensuu H, Martin-Broto J, Nishida T, Reichardt P, Schöffski P, Maki RG. Follow-up
strategies for patients with gastrointestinal stromal tumour treated with or without
adjuvant imatinib after surgery. Eur J Cancer. 2015;51(12):1611-7
|| 63
 Epidemiologia bolilor inflamatorii intestinale în 2018
Simona Ichim, Liana Gheorghe

64 ||
 Actualități în tratamentul bolilor
inflamatorii cronice intestinale
Dr. Corina Meianu1, prof. dr. Mircea Diculescu1,2
1. Clinica de Gastroenterologie, Institutul Clinic Fundeni
2. Universitatea de Medicină și Farmacie „Carol Davila” București
B
oala inflamatorie intestinală (BII) este o patologie
cronică a tractului gastrointestinal, cuprinzând
două entități principale: boala Crohn (BC) și rec-
tocolita ulcerohemoragică (RCUH). Incidența BII este în
creștere, de asemenea, și numărul agenților terapeutici
utilizați în tratamentul ei. Tratamentele biologice care
derivă total sau parțial din surse biologice umane sau
animale au devenit disponibile pe scară largă cu efici-
ență dovedită în controlul BII. În prezent, în România,
pentru tratamentul BII sunt diponibili anticorpii mono-
clonali împotriva factorului de necroză tumorală alpha
(anti-TNF-α) – infliximab, adalimumab –, anti-integrine
– vedolizumab –, anti-interleukine (IL)-12, IL-23 – uste-
kinumab. În plus, o nouă clasă de medicamente cu mole-
culă mică, inhibitorii de Janus-kinază (anti JAK), a fost
aprobată recent cu rezultate promițătoare pentru trata-
mentul RCUH, având ca reprezentant tofacitinib. De ase-
menea, sunt disponibile pentru tratamentul BII biosimi-
lare pentru infliximab și adalimumab. Progresele recente
în terapia BII oferă acum clinicianului libertate de alegere
atât în tratamentul de prima linie, cât și pentru liniile se-
cundare, în cazul bolii refractare.
Agenții anti TNF-α
Terapia anti-TNF-α a fost pilonul tratamentului biolo-
gic pentru BC de la introducerea ei acum 20 de ani. Eficien-
ța infliximab și adalimumab a fost dovedită în inducerea și
menținerea remisiunii clinice în BII luminală și fistulizan-
tă (1). Tratamentul cu anti-TNF-α necesită de obicei asoci-
ere cu imunomodulator, în primul rând pentru infliximab,
pentru reducerea riscului de imunogenicitate și de pierde-
re a răspunsului prin formare de anticorpi (2,3).
Studiul SONIC a arătat că folosirea infliximab în monote-
rapie sau în combinație cu azatioprină este superioară trata-
mentului cu azatioprină pentru obținerea remisiunii clinice
corticosteroid-free pentru BC (4). Similar, pentru RCUH, stu-
diul SUCCESS a arătat că pacienți naivi la anti-TNF-α care
primesc infliximab în comboterapie cu azatioprină au rate
mai mari de a obține remisiunea clinică corticosteroid-free și
vindecarea mucozală la 16 săptămâni decât cei care adminis-
trează monoterapie cu ambele medicamente (5).
Experiența îndelungată cu agenții anti-TNF-α a ri-
dicat mai multe probleme: o parte dintre pacienți sunt
non-responderi primari (lipsa de răspuns la tratamen-
tul de inducție) sau secundari (pierderea răspunsului la
tratament în perioada de menținere), evenimente care
cresc în frecvență în lipsa asocierii imunomodulatorului
(6). Imunogenicitatea biologicelor anti-TNF-α necesită
de asemenea urmărire riguroasă din partea clinicianu-
lui, prin dozarea nivelurilor serice care în anumite situ-
ații condiționează ritmul de administrare sau schimba-
rea medicamentului. Alte probleme sunt reprezentate de
riscul infecțios și de riscul neoplazic, cum ar fi limfomul
sau cancerele de piele non-melanom, ambele crescând în
comboterapie (7,8). Aceste situații au dus la nevoia dispo-
nibilități a noi molecule cu mecanisme diferite de acțiune.
Antagoniștii receptorilor de integrine
(anti-integrine)
Vedolizumab este un anticorp monoclonal umanizat
aprobat de FDA în iulie 2014. Este un antagonist al recep-
torului de integrine α4β7 care sunt exprimate pe limfoci-
tele T ajutătoare din homingul intestinal, având astfel se-
lectivitate intestinală. Prin legarea de α4β7, vedolizumab
blochează atașarea acestor celule la molecula 1 de ade-
rență celulară la adresină (MAdCAM-1). MAdCAM-1 este
exprimată preferențial pe celulele endoteliale intestinale
și are rol în homingul limfocitelor T la mucoasa de la nive-
lul tractului gastrointestinal. Vedolizumab este indicat în
tratamentul de prima linie sau în liniile secundare în BC și
RCUH forme moderate-severe, având administrare intra-
venoasă. Forma de administrare subcutanată pentru peri-
oada de menținere a fost recent aprobată în România (9).
În studiul pivotal de inducție GEMINI I pentru
RCUH, ratele de răspuns clinic comparativ cu placebo în
săptamâna 6 pentru administrare i.v. la 0-2-6 săptămâni
au fost 47% vs. 26%, iar ratele de remisiune clinică, de 17%
vs. 5%, cu valori semnificative statistic pentru ambele
grupuri (p<0,001). Eficiența pe termen lung, la 52 săptă-
mâni, a arătat rate de remisiune clinică de 45% la pacien-
ții cu administrare 300 mg la 4 săptămâni și de 52% la ad-
ministrarea la 8 săptămâni, comparativ cu 16% în grupul
placebo (p<0,001) (10).
Pentru BC, în studiul GEMENI II, remisiunea clinică în
săptămâna 6 a fost de 14,5% la pacienții tratați cu vedo-
lizumab și de 6,8% în grupul placebo, iar răspunsul clinic
de 31,4% în grupul vedolizumab și de 25,7% în grupul pla-
cebo (p= 0,23). Dintre pacienții care au răspuns la schema
de inducție, 39,0% și 36,4% din grupurile de administrare
la 8, respectiv 4 săptămâni au fost în remisiune clinică
la săptămâna 52, comparativ cu 21,6% în grupul place-
bo (p<0,001 și p<0,004) (11). Studiul GEMENI III a inclus
|| 65
 Actualități în tratamentul bolilor inflamatorii cronice intestinale
Corina Meianu, Mircea Diculescu
pacienți cu BC experimentați la terapie anti-TNF-α, iar
ratele de remisiune în săptămâna 10 au fost de 26,6% în
grupul tratat cu vedolizumab, versus 12% în grupul pla-
cebo (p= 0,001) (12). Există date despre eficiența vedolizu-
mab în boala fistulizantă perianal; astfel, închiderea rapi-
dă și susținută până la săptămâna 30 a fistulei perianale
a fost observată la 53,6% dintre pacienți, iar 42,9% dintre
pacienți au avut o scădere a drenajului fistulelor cu ≥50%
(13). Datele de siguranță sunt favorabile, aratând reacții
adverse similare cu placebo. De asemenea, imunogenici-
tatea vedolizumab este scăzută, iar studiile recente arată
siguranța administrării acestuia în sarcină. Totuși, datele
sunt limitate și continuarea administrării în timpul sarci-
nii trebuie individualizată (14,15).
Antagoniști IL-12 și IL-23
Ustekinumab este un anticorp monoclonal uman de
tip imunoglobulină (Ig) G1κ ce blochează subunitatea
p40 a citokinelor IL-12 și IL-23. IL-12 și IL-23 au un rol
important în activarea și diferențierea celulelor natural
killer și a limfocitelor CD4+. Ustekinuamb este indicat în
tratamentul psoriazisului, artritei psoriazice și a ambe-
lor forme de BII, BC și RCUH. Administrarea acestuia se
realizează i.v. în doză unică pentru inducție, urmată de
administrarea subcutanată în perioada de menținere.
Eficiența și siguranța ustekinuamb pentru BC mo-
derată-severă au fost evaluate în trialurile randomizate,
dublu-orb, placebo controlate, multicentrice UNITI-1 și
UNITI-2, pentru inducție, și IM-UNITI, pentru tratamen-
tul de menținere cu urmărire până la 52 de săptămâni.
În trialul UNITI-1 (n=741), care a evaluat pacienții expe-
rimentați la terapia anti-TNF-α, răspunsul în săptămâna
8 a fost de 20,9% și 7,3% (p<0,001) în grupurile usteki-
numab, respectiv placebo (16). Trialul UNITI 2 (n=628),
care a inclus pacienți naivi la tratamentul biologic, a ară-
tat răspunsul clinic în săptămâna 6 de 55% și de 28,7%
(p<0.001) și rate de remisiune clinică în săptămâna 8 de
40,2% și 19,6% (p<0,001) în grupurile ustekinumab, re-
spectiv placebo. În IM-UNITI, 53,1% și 48,8% s-au menți-
nut în remisiune la săptămâna 44 în grupul ustekinumab,
față de 35,9% în grupul placebo (p= 0,005, p= 0,04) (17).
Pentru RCUH, studiul pivotal UNIFI (n=961) a avut rate
de remisiune clinică în săptămâna 8 de 15,6% în grupul
ustekinuamb și de 5,3% în grupul placebo (p<0,001), iar
38,4% dintre pacienți s-au menținut în remisiune clinică
în săptămâna 44 comparativ cu 24,0% în grupul placebo
(p= 0,002) (18). Ustekinumab are imunogenitate scăzută,
iar asocierea tratamentului imunomodular nu modifică
ratele de eficiență comparativ cu monoterapia (17,18). De
asemenea, există date favorabile pentru utilizarea us-
tekinumab în tratamentul BC fistulizante perianal (19).
Utilizarea ustekinumab în sarcină nu a fost asociată cu
afecte adverse, dar similar vedolizumab, continuarea ad-
ministrării acestuia trebuie discutată de la caz la caz (20).
Rezultatele studiului PSOLAR efectuat pentru pacienții
cu psoriazis arată profil de siguranță bun pentru usteki-
numab (21). Ustekinumab este aprobat în România pentru
tratamentul BC de prima linie și de linie secundară și ur-
mează a fi aprobat pentru RCUHl inclusiv de prima linie.
66 ||
Terapiile cu moleculă mică
Tofacitinib este un medicament cu administrare ora-
lă, inhibitor selectiv al familiei JAK (JAK1 și JAK3), cu
inhibare preferențială pentru semnalizarea prin recep-
tori heterodimerici ai citokinelor asociate cu JAK1 și/sau
JAK3. Inhibarea JAK1 și JAK3 atenuează semnalizarea
interleukinelor 2, 4, 6, 7, 9, 15, 21 și a interferonilor tip
I și tip II, modulând astfel răspunsul inflamator. Tofaci-
tinib este aprobat în România cu indicație în tratamentul
RCUH moderată-severă. Eficiența sa a fost demonstrată în
studiile pivotale OCTAVE, care au arătat beneficiu față de
placebo în perioada de inducție de 8 săptămâni și în peri-
oada de menținere, cu urmărire până la 52 de săptămâni.
În studiile OCTAVE, cele mai frecvente reacții secundare
ale tofacitinb au fost cefaleea, artralgia, nasofaringita, dar
datele studiilor ulterioare arată risc infecțios ridicat, în spe-
cial de herpes zoster, risc de neoplazii, dislipidemie și eve-
nimente cardiovasculare, în special tromboembolice. Riscul
acestor efecte adverse crește la administrarea dozelor ridica-
te din perioada de inducție (22). Astfel, tratamentul cu tofa-
citinib trebuie stratificat risc-beneficiu pentru populația la
risc. Utilizarea tofacitinb nu este indicată în sarcină.
Biosimilare
Tratamentul BII impune implicații economice ridica-
te pentru sistemul național de sănătate, în sensul în care
costurile de spitalizare au urmat o tendință de scădere în
favoarea costurilor dedicate tratamentelor biologice (23).
Pe măsură ce perioada de protecție a terapiilor biologice
generice prin patent ajunge la final, devine posibilă produ-
cerea medicamentelor biosimilare care pot fi disponibile la
prețuri mai mici, concurențiale.
Biosimilarele sunt medicamente biologice similare cu
medicamentul original, fără diferențe semnificative în
eficiență și siguranță comparativ cu medicamentele ori-
ginale. Tratamentele biologice sunt proteine complexe
sau alte substanțe care derivă din surse biologice, prin ur-
mare reproductibilitatea completă fațaă de medicamentul
de referință nu este posibilă. Diferențele minore permise
pentru aprobarea unui medicament ca biosimilar vizea-
ză componentele inactive din structura medicamentului.
Biosimilarele aprobate actual pentru tratamentul BII
aparțin inhibitorilor de TNF-α adalimumab și infliximab.
Poziționarea tratamentelor biologice și a
celor cu moleculă mică în BII
Pentru o perioadă lungă de timp, medicația anti-T-
NF-α a fost singura opțiune în tratamentul BII. Experien-
ța cu acești agenți biologici prin utilizarea lor extensivă
în practica clinică a dus la un mai bun control al acestor
terapii, prin o cunoaștere mai bună a profilurilor de sigu-
ranță și de eficiență și prin înțelegerea metodelor de op-
timizare. Totuși, apariția moleculelor noi anti-integrine,
anti-IL-12, IL-23, anti-JAK oferă mai multe posibilități de
selecție a agentului terapeutic, inclusiv de prima linie, de-
venind o provocare pentru selecția optimă.
Absența unui număr suficient de studii head-to-head
și dificultatea unei comparații directe între studiile deja
 Actualități în tratamentul bolilor inflamatorii cronice intestinale
Corina Meianu, Mircea Diculescu
existente, prin designul diferit și cohortele diferite de pa-
cienți, a condus la optimizări și switch-uri precoce între
terapii. Scopul ideal ar fi alegerea celui mai potrivit și efi-
cient medicament la momentul optim, luând în conside-
rare factori ca fenotipul bolii, comorbiditățile, imunoge-
nicitatea și preferința pacientului.
Eficiența în RCUH
Pentru RCUH, o metaanaliză a analizat comparativ efi-
ciența tratamentelor biologice de primă linie și de a doua
linie, incluzând 15 studii randomizate controlate pentru
medicația de primă linie și 7 studii randomizate controla-
te de linie secundară. Rezultatele au arătat că infliximab
și vedolizumab au cele mai bune rate de inducție a remisi-
unii clinice și endoscopice în administrarea de primă linie
pentru RCUH moderată-severă, între cele două eficiența
favorizând infliximab. Pacienții cu expunere anterioară
la anti-TNF-α, la ustekinuamb și tofacitinib au înregistrat
scoruri superioare de inducție a remisiunii clinice compa-
rativ cu vedolizumab și adalimumab. Vedolizumab a avut
cel mai scăzut risc infecțios, urmat de ustekinumab (24).
Totuși, trebuie luat în considerare că rezultatele metaa-
nalizelor sunt influențate de heterogenitatea și designul
diferit al trialurilor incluse. Astfel, studiile head-to head
oferă cea mai înaltă calitate.
Pentru RCUH studiul VARSITY este momentan sin-
gurul studiul head-to-head disponibil. VARSITY este un
trial randomizat, dublu-orb, controlat, care a inclus 769
de pacienți cu RCUH moderată-severă și a comparat efi-
ciența vedolizumab față de adalimumab. End-pointul pri-
mar, remisiunea clinică în săptămâna 52, a fost de 31,3%
în grupul vedolizumab și de 22,5% în grupul adalimumab
(p= 0,006). Rezultatele s-au menținut constante și pentru
end-point-urile secundare, incluzând vindecare mucoza-
lă, cu excepția remisiunii corticosteroid-free, unde nu s-au
înregistrat diferențe semnificative între cei doi agenți bi-
ologici. În plus, rapiditatea de acțiune a fost similară și ra-
tele de răspuns în cele douuă grupuri au fost de peste 50%
(25). Studiul VICTORY, multicentric, ce a inclus centre
mari din America de Nord, a comparat cohorte de pacienți
cu RCUH tratați cu vedolizumab și anti-TNF-α, cu rezulta-
te ale analizei similare cu cele ale studiului VARSITY (26).
Eficiența în BC
Pentru BC, rezultatele preliminare ale studiului SEA-
VUE, head-to-head, multicentric, randomizat, dublu-orb,
controlat, care a comparat eficiența adalimumab versus
ustekinumab la pacienții cu BC moderată-severă, a ară-
tat rate similare de eficiență pentru remisiunea clinică îm
săptămâna 52 în administrarea de primă linie a celor două
biologice (27). Un alt studiu observațional populațional
care a comparat eficiența diferitelor biologice anti-TNF-α
la pacienții biologic-naivi cu BC nu a arătat diferențe
semnificative cu privire la frecvența spitalizărilor sau a
ncesității intervențiilor chirurgicale la pacienții cu BC
tratați cu infliximab sau adalimumab. De asemenea, nu
au existat diferențe semnificative cu privire la profilul de
siguranță al celor două biologice (28).
Într-o metaanaliză, Singh et al. au analizat separat
eficiența comparativă a tratamentelor biologice de prima
linie și de linie secundară la pacienții cu BC moderată-se-
veră. Pentru pacienții bio-naivi au fost incluse 8 studii
randomizate controlate. Rezultatele au arătat ca inflixi-
mab și adalimumab au avut eficiența cea mai ridicată,
urmate de ustekinumab și vedolizumab ca primă linie
pentru inducerea remisiunii clinice și a răspunsului clinic
la pacienții naivi. Pentru BC luminală moderată-severă,
ca linie secundară au fost incluse 6 studii randomizate
controlate care au concluzionat că adalimuamb și usteki-
nuamb au fost superioare vedolizumab pentru inducerea
remisiunii clinice. Pacienții cu lipsă primară de răspuns la
infliximab au fost excluși din analiză. După selecția paci-
enților cu răspuns clinic la terapia de inducție, adalimu-
mab și infliximab au avut cele mai mari rate de răspuns în
tratamentul de menținere a remisiunii.
În această metaanaliză niciunul dintre tratamentele
biologice nu a fost asociat cu reacții adverse semnificative
comparativ cu placebo, iar ustekinumab a înregistrat cele
mai scăzute rate de infecții și reacții secundare impor-
tante (29). Datele din viață reală arată că tratamentul cu
vedolizumab de primă linie la pacienții cu BC conduce la
rate mai mari de remisiune clinică comparativ cu admi-
nistrarea acestuia în linie secundară la pacienții experi-
mentați (30). Un alt studiu retrospectiv, observațional de
cohortă nu a găsit diferențe semnificative între vedolizu-
mab și agenții anti-TNF-α cu privire la obținerea remisiu-
nii clinice, a remisiunii corticosteroid-free și a remisiunii
endoscopice. Riscul de reacții secundare a fost mai scăzut
la pacienții tratați cu vedolizumab (31).
Un alt studiu, care a folosit trialuri clinice și studiile
observaționale pentru a identifica o secvențiere ideală a
terapiei la pacienții cu BC moderată-severă în baza unui
model Markov, a arătat că tratamentul de primă linie cu
ustekinumab conduce la o creștere a remisiunii și a răs-
punsului clinic cu 10%, la un risc infecțios mai scăzut și la
o scădere cu 2% a necesitătii chirurgiei la 1 an comparativ
cu alți algoritmi de tratament (32).
Siguranța
Profilul selectivitătii intestinale a vedolizumab este
atractiv luând în calcul îngrijorarea pentru riscurile in-
fecțioase cunoscute, asociate cu tratamentele imunosu-
presoare. De asemenea, factori ca vârsta înaintată, co-
morbiditățile asociate, istoricul sau riscul de neoplazii
reprezintă factori care condiționează alegerea terapiei
în BII, alături de probleme specifice care țin de molecu-
lă, cum ar fi riscul de reactivare a tuberculozei la agenții
anti-TNF-α sau riscul evenimentelor cardiovasculare ori
de reactivare a virusului varicelo-zosterian la tratamen-
tul cu tofacitinib. Aceste riscuri nu sunt întotdeauna lega-
te de medicamentul în sine, cât și de necesitatea asocierii
imunomodulatorului.
Există un beneficiu clar al comboterapiei în trata-
mentul cu anti-TNF-α, această asociere eradicând pro-
blema riscului infecțios înalt și al riscului de neoplazii
cum ar fi limfomul. Din acest punct de vedere, tofacitinib
are un avantaj clar, nefiind imunogenic, și nu necesită
|| 67
 Actualități în tratamentul bolilor inflamatorii cronice intestinale
Corina Meianu, Mircea Diculescu
astfel asocierea cu imunomodulator inclusiv în tratamen-
tul intermitent. De asemenea, datele disponibile arată
risc imunogenic scăzut și pentru celelalte terapii noi, ca
vedolizumab și ustekinumab. Calea de administrare orală
a moleculelor noi poate reprezenta un avantaj, prin evita-
rea reacțiilor secundare la locul de administrare a medi-
cației intravenos sau subuctanat. Un alt avantaj privind
siguranța în administrarea moleculelor orale o reprezin-
tă, de exemplu, în cazul tofacitinib, perioada scurtă de
înjumătătire, în consecință oprirea medicamentului con-
duce la scăderea rapidă a nivelurilor serice.
Siguranța în alte condiții clinice poate influența pozi-
ționarea tratamentelor pentru BII. Astfel, pacienții cu BII
sunt majoritar tineri, la vârstă fertilă, iar experiența de-a
lungul timpului cu agenții anti-TNF-α a arătat profil de si-
guranță al acestora în perioada preconcepției și în sarcină.
Direcții viitoare
În prezent există terapii pentru BII în studii de fază
3 care vizeazâ noi ținte moleculare, cum ar fi: inhibitori
de diferite familii JAK (figotinib, upadacitinib), anticorpi
monoclonali anti-subunitate p19 a IL-23 (risankizumab,
mirikizumab, guselkumab, brazikumab), antagoniști ai
receptorilor de sfingozină-1 fosfat (ozanimod), care duc la
scăderea totală a limfocitelor circulante, în special a lim-
focitelor T CD4+CCR7+ și CD8+CCR7+.
Concluzii
Impactul negativ al BII este în creștere, Creșterea in-
cidenței acestor boli și lipsa unui tratament etiologic au
condus la nevoia dezvoltării a noi molecule, cu mecanisme
diferite de acțiune. Deși anterior exista o reținere în acce-
lerarea strategiei de step-up cu inițierea rapidă a biolo-
gicelor, în prezent, această paradigmă s-a schimbat, prin
creșterea evidențelor disponibile privind beneficiul aces-
tor terapii în cursul BII. Problemele pe care terapiile noi le
ridică privesc costurile și riscul de reacții secundare. În ce
privește costurile, apariția biosimilarelor este un beneficiu,
iar privind siguranța, progresul continuu prin dezvoltarea
de noi molecule are ca ținte îmbunătățirea tolerabilității,
eficienței și a profilului de siguranță. n
Bibliografie
1. Rawla P, Sunkara T, Raj JP. Role of biologics and biosimilars in inflammatory bowel disease:
current trends and future perspectives. J Inflamm Res. 2018;11:215-226. Published 2018
May 16
2. Ong DEH, Kamm MA, Hartono JL, Lust M. Addition of thiopurines can recapture response
in patients with Crohn’s disease who have lost response to antitumor necrosis factor mo-
notherapy. J Gastroenterol Hepatol 2013; 28:1595–1599
3. Garceˆ s S, Demengeot J, Benito-Garcia E. The immunogenicity of anti-TNF therapy in im-
mune-mediated inflammatory diseases: a systematic review of the literature with a me-
ta-analysis. Ann Rheum Dis 2013; 72:1947–1955
4. Colombel JF, Sandborn WJ, Reinisch W, et al. Infliximab, azathioprine, or combination the-
rapy for Crohn’s disease. N Engl J Med 2010; 362:1383–1395
5. Panaccione R, Ghosh S, Middleton S, et al. Combination therapy with infliximab and
azathioprine is superior to monotherapy with either agent in ulcerative colitis. Gastroen-
terology 2014; 146:392–400; e3
6. Rogler G. Top-down or step-up treatment in Crohn’s disease? Dig Dis. 2013;31:83–90.
doi: 10.1159/000347190
7. Bonovas S, Fiorino G, Allocca M, et al. Biologic therapies and risk of infection and malig-
nancy in patients with inflammatory bowel disease: a systematic review and network me-
ta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2016;14:1385–1397
68 ||
8. Dulai PS, Siegel CA. The risk of malignancy associated with the use of biological agents in
patients with inflammatory bowel disease. Gastroenterol Clin North Am. 2014;43:525–541
9. Lau MS, Tsai HH. Review of vedolizumab for the treatment of ulcerative colitis. World J
Gastrointest Pharmacol Ther. 2016;7(1):107–111
10. Feagan BG, Rutgeerts PJ, Sands BE, et al. 943b Induction therapy for ulcerative colitis:
results of GEMINI I, a randomised placebo-controlled, double-blind, multicentre phase 3
trial. Gastroenterology. 2012;142:S160–S161
11. Sandborn WJ, Feagan BG, Rutgeerts P, et al. Vedolizumab as induction and maintenance
therapy for Crohn’s disease. N Engl J Med. 2013;369(8):711–721
12. Sands BE, Feagan BG, Rutgeerts P, et al. Effects of vedolizumab induction therapy for
patients with Crohn’s disease in whom tumor necrosis factor antagonist treatment fai-
led. Gastroenterology. 2014;147(3):618.e–627.e
13. Schwartz DA, Peyrin-Biroulet L, Lasch K, Adsul S, Danese S. Efficacy and Safety of 2 Ve-
dolizumab Intravenous Regimens for Perianal Fistulizing Crohn’s Disease: ENTERPRISE
Study. Clin Gastroenterol Hepatol. 2021 Sep 29:S1542-3565(21)01042-9. doi: 10.1016/j.
cgh.2021.09.028. Epub ahead of print. PMID: 34597729
14. FDA Entyvio (Vedolizumab) – Prescribing information. 2017. (Accessed February 5, 2018).
pp. 1–21. Available from: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/labe-
l/2014/125476s000lbl.pdf
15. Terjung B, Schmelz R, Ehehalt R, et al. Safety of vedolizumab in the treatment of pregnant
women with inflammatory bowel disease: a targeted literature review. Therap Adv Gastro-
enterol. 2020;13:1756284820952592. Published 2020 Oct 16
 16. Feagan BG, Sandborn WJ, Gasink C, et al. Ustekinumab as induction and maintenance
therapy for Crohn’s disease. N Engl J Med. 2016;375(20):1946–1960
17. Sandborn WJ, Gasink C, Gao LL, et al. Ustekinumab induction and maintenance therapy in
refractory Crohn’s disease. N Engl J Med. 2012;367(16):1519–1528
18. Chapuis-Biron C, Kirchgesner J, Pariente B, Bouhnik Y, Amiot A, Viennot S, Serrero M,
Fumery M, Allez M, Siproudhis L, Buisson A, Pineton de Chambrun G, Abitbol V, Nancey S,
Caillo L, Plastaras L, Savoye G, Chanteloup E, Simon M, Dib N, Rajca S, Amil M, Parmentier
AL, Peyrin-Biroulet L, Vuitton L; GETAID BioLAP Study Group. Ustekinumab for Perianal
Crohn’s Disease: The BioLAP Multicenter Study From the GETAID. Am J Gastroenterol.
2020 Nov;115(11):1812-1820
19. Sands BE, Sandborn WJ, Panaccione R, O’Brien CD, Zhang H, Johanns J, Adedokun OJ, Li
K, Peyrin-Biroulet L, Van Assche G, Danese S, Targan S, Abreu MT, Hisamatsu T, Szapary
P, Marano C; UNIFI Study Group. Ustekinumab as Induction and Maintenance Therapy for
Ulcerative Colitis. N Engl J Med. 2019 Sep 26;381(13):1201-1214
20. Gisbert, J.P., Chaparro, M. Safety of New Biologics (Vedolizumab and Ustekinumab) and
Small Molecules (Tofacitinib) During Pregnancy: A Review. Drugs 2020( 1100–1085 ,80)
21. Papp KA, Strober B, Augustin M, Calabro S, Londhe A, Chevrier M; PSOLAR investigators
and Steering Committee. PSOLAR: design, utility, and preliminary results of a prospecti-
ve, international, disease-based registry of patients with psoriasis who are receiving, or
are candidates for, conventional systemic treatments or biologic agents. J Drugs Dermatol.
2012 Oct;11(10):1210-7. PMID: 23134986
22. Honap S, Cunningham G, Tamilarasan AG, Irving PM. Positioning biologics and new the-
rapies in the management of inflammatory bowel disease. Curr Opin Gastroenterol. 2019
Jul;35(4):296-301. doi: 10.1097/MOG.0000000000000546. PMID: 31021925
23. van der Valk ME, Mangen MJ, Leenders M, et al. Healthcare costs of inflammatory bowel
disease have shifted from hospitalisation and surgery towards anti-TNFa therapy: results
from the COIN study. Gut. 2014;63(1):72–79
24. Singh S, Fumery M, Sandborn WJ, Murad MH. Systematic review with network me-
ta-analysis: first- and second-line pharmacotherapy for moderate-severe ulcerative coli-
tis. Aliment Pharmacol Ther. 2018 Jan;47(2):162-175
25. Sands BE, Peyrin-Biroulet L, Loftus EV Jr, et al; VARSITY Study Group. Vedolizumab versus
adalimumab for moderate-to-severe ulcerative colitis. N Engl J Med. 2019;381(13):1215-
1226
26. Falek D, Shashi P, Meserve J et al. (2018, February). OP026 Comparative effectiveness of
vedolizumab and TNF-antagonist therapy in ulcerative colitis: a multicentre consortium
propensity score-matched analysis. Digital Oral presentation at the European Crohn’s
and Colitis Organisation Congress, Vienna, Austria
27. P M Irving, B E Sands, T Hoopset.al., OP02 Ustekinumab versus adalimumab for induction
and maintenance therapy in Moderate-to-Severe Crohn’s Disease: The SEAVUE study, Jo-
urnal of Crohn’s and Colitis, Volume 15, Issue Supplement_1, May 2021, Pages S001–S002
28. Hashash JG, Mourad FH. Positioning biologics in the management of moderate to severe
Crohn’s disease. Curr Opin Gastroenterol. 2021 Jul 1;37(4):351-356
29. Singh S, Fumery M, Sandborn WJ, Murad MH. Systematic review and network meta-analy-
sis: first- and second-line biologic therapies for moderate-severe Crohn’s disease. Aliment
Pharmacol Ther. 2018 Aug;48(4):394-409
30. Feagan BG, Lasch K, Lissoos T, Cao C, Wojtowicz AM, Khalid JM, Colombel JF. Ra-
pid Response to Vedolizumab Therapy in Biologic-Naive Patients With Inflammatory
Bowel Diseases. Clin Gastroenterol Hepatol. 2019 Jan;17(1):130-138.e7. doi: 10.1016/j.
cgh.2018.05.026. Epub 2018 May 29. Erratum in: Clin Gastroenterol Hepatol. 2020
Mar;18(3):759. PMID: 29857145
31. Bohm M, Xu R, Zhang Y, Varma et.al.; VICTORY Collaboration. Comparative safety and
effectiveness of vedolizumab to tumour necrosis factor antagonist therapy for Crohn’s
disease. Aliment Pharmacol Ther. 2020 Aug;52(4):669-681. doi: 10.1111/apt.15921. Epub
2020 Jul 13. Erratum in: Aliment Pharmacol Ther. 2020 Nov;52(9):1534. Erratum in: Ali-
ment Pharmacol Ther. 2021 Apr;53(8):963. PMID: 32656800; PMCID: PMC7496810
32. Scott FI, Hans AK, Gerich ME, Fennimore B, Mamtani R, Vajravelu RK, Lewis JD. Identifica-
tion of the Most Effective Position for Ustekinumab in Treatment Algorithms for Crohn’s
Disease. Clin Gastroenterol Hepatol. 2021 Oct;19(10):2082-2092.e10
Permeabilitatea intestinală și rolul său
în decompensarea hepatică
Dr. Andrei Dumitru1,2, dr. Cristina Tocia1,2, dr. Nicoleta Leopa1,
prof. dr. Eugen Dumitru1,2
1. Spitalul Clinic Județean de Urgență „Sf. Apostol Andrei” Constanța,
2. Facultatea de Medicină Constanța
M
odificările permeabilității intestinale și ale mi-
crobiotei intestinale au fost asociate cu multiple
patologii (1-5). Datorită legăturilor anatomice
și fiziologice strânse dintre intestin și ficat, există multe
studii despre modul în care modificările ce apar la nivelul
unuia dintre aceste organe îl afectează pe celălalt.
Caracteristicile fizice, imunologice și microbiologice
ale intestinului separă aproape o sută de trilioane de mi-
crobi de restul corpului uman. Anomalii ale oricărei com-
ponente ale acestei bariere pot duce la translocarea mi-
crobilor în circulația sanguină, cu apariția unui răspuns
inflamator susținut care favorizează apariția leziunilor
hepatice, ducând la fibroză, ciroză și oncogeneză.
Bariera intestinală
Bariera intestinală este alcătuită din elemente fizice,
imunologice și microbiene. Bariera fizică cuprinde o com-
ponentă epitelială și una mucoasă.
Epiteliul intestinal conține joncțiuni intercelulare
rezistente, ocluzive, numite joncțiuni strânse (TJs, tight
junctions) (6). Joncțiunile strânse sunt localizate în por-
țiunea apicală a celulelor și sunt compuse din trei clase de
proteine transmembranare aflate în legătură cu proteine
structurale de tip schelă (scaffolding proteins), care anco-
rează joncțiunile strânse la citoscheletul de actină (7,8).
Proteinele transmembranare includ proteinele MAR-
VEL asociate joncțiunilor strânse (TAMPs), claudinele și
moleculele de adeziune joncțională (JAM) (7). Deși TAM-
Ps, precum ocludina, sunt bine studiate, ele sunt incom-
plet caracterizate funcțional. Având în vedere că prezența
ocludinei nu este esențială pentru formarea joncțiunilor
strânse, se presupune că această proteină ar putea avea
alt rol în afară de cel structural (9). Alți membri ai fa-
miliei TAMPs, precum MARVELD2 și MARVELD3, pot
compensa parțial o pierdere de ocludină, fiind necesare
studii suplimentare pentru a determina nișa funcțională
a acestor proteine (10). Claudinele reprezintă principalul
element ce contribuie la structura și morfologia joncțiu-
nilor strânse (11,12). Acești pori selectivi dependenți de
sarcină reglează mișcarea ionilor și a solviților de mici
dimensiuni prin bariera epitelială (13,14). Există peste 27
de membri ai familiei claudinelor, fiecare având o selec-
tivitate de sarcină și o împerechere moleculară diferită
(15). JAM-urile ar putea avea roluri accesorii în cadrul TJs,
similar cu TAMPs (15). Cu toate acestea, JAM-urile sunt
asociate cu căi de semnalizare ce reglează polaritatea ce-
lulară și mențin funcția de barieră, reglând permeabilita-
tea intestinală prin căi neselective (16-19). TAMPs, clau-
dina și JAM-urile sunt conectate cu proteinele structurale
de tip schelă, precum zonula occludens 1 (ZO1), ZO2 și
ZO3, prin intermediul cărora se leagă de citoscheletul de
actină (7,8,14).
Epiteliul intestinal necesită un grad mare de rezisten-
ță pentru a face față conținutului fecal care se deplasează
către rect. Multe celule sunt distruse în acest proces – în
fiecare zi se elimină din tractul gastrointestinal uman
aproximativ 1.011 celule epiteliale (20). Menținerea unui
strat epitelial continuu în cursul acestui proces contro-
lat de descuamare celulară este esențială pentru asigu-
rarea funcției de barieră și necesită un turnover celular
bine reglat. Populațiile de celule stem adulte din criptele
intestinale se divid continuu și reînnoiesc astfel epiteliul
intestinal la fiecare 3-5 zile (20,21).
Celulele stem columnare de la baza criptelor, care
exprimă receptorul 5 cuplat cu proteina G bogată în leu-
cină (LGR5), dau naștere majorității celulelor epiteliale
intestinale mature (20,22). O singură celulă LGR5+ poa-
te forma organoizi cu autoreînnoire cu arhitectură crip-
tică-viloasă completă (23). Din cauza ratei accelerate de
diviziune, celulele LGR5+ sunt susceptibile radiațiilor și
medicamentelor citotoxice (24,25).
Epiteliul intestinal este susținut de un strat gros de
mucus. Acesta conține glicoproteine numite mucine
(MUCs), produse în principal de celule epiteliale speciali-
zate numite celule caliciforme (goblet cells) (26). Mucine-
le secretorii (cea mai abundentă fiind MUC2) și mucinele
transmembranare (MUC1, MUC3, MUC4) de la nivelul
colonului fac parte dintr-un sistem dual, care cuprinde
un strat interior, dens, care conține o cantitate mică de
microbi, și un strat exterior, mai puțin dens, unde se află
majoritatea componentelor microbiotei intestinale (27).
Pe lângă rolul de barieră fizică și de lubrifiere, compo-
nenta mucoasă furnizează carbohidrați pentru bacteriile
comensale (28-30), inhibă apoptoza celulelor epiteliale
(31) și facilitează acțiunea factorilor secretați de celulele
imune, acționând ca o capcană vâscoasă pentru peptidele
antimicrobiene și imunoglobuline (Ig) (32).
Intestinul este organul care conține cele mai mul-
te celule imune din organism. Din această categorie fac
parte celulele dendritice plasmacitoide producătoare de
interferon de tip I, celulele limfoide înnăscute, celulele
|| 69
 Permeabilitatea intestinală și rolul său în decompensarea hepatică
Andrei Dumitru, Cristina Tocia, Nicoleta Leopa, Eugen Dumitru
T invariante asociate mucoasei (MAIT cells) și celule T
gamma delta (γδT) (33). Acestea au rol în combaterea po-
tențialilor agenți patogeni, menținând totodată toleranța
față de microbii comensali și alimentele ingerate.
Sistemul imunitar contribuie la funcția de barieră in-
testinală prin secreția de peptide antimicrobiene și IgA.
Peptidele antimicrobiene au dimensiuni mici, sunt cati-
onice, cu activitate antimicrobiană înnăscută și sunt se-
cretate de celulele Paneth situate la baza criptelor intes-
tinale, între celulele stem LGR5+ (34,35). Din categoria
peptidelor antimicrobiene fac parte lizozima, α-defensi-
nele, β-defensinele, lectinele de tip C (precum REG3G) și
catelicidinele (precum LL37) (34). Acestea au rol de con-
trol asupra microorganismelor comensale și limitează co-
lonizarea de către cele patogene (34). Datorită diversității
peptidelor antimicrobiene și capacității lor de a acționa
asupra membranelor bacteriene, majoritatea bacteriilor
nu dezvoltă rezistență la aceste proteine (34). Pe de altă
parte, moleculele de IgA secretor reprezintă o compo-
nentă a răspunsului imun adaptativ și sunt produse de
celulele plasmatice din lamina propria (36).
IgA reprezintă cea mai abundentă clasă de Ig produ-
să – aproximativ 3 g sunt secretate în medie în lumenul
intestinal în fiecare zi (37). Și mai important, IgA este
secretată sub formă de dimer și poate facilita reticularea
și imobilizarea bacteriilor, limitând colonizarea și dezvol-
tarea potențialilor agenți patogeni (38). Cu toate acestea,
unii microbi comensali, cum ar fi Bacteroides fragilis, au
capacitatea de a se folosi de această reticulare pentru a
facilita colonizarea (39). Pe lângă imobilizarea agenților
patogeni, moleculele de IgA secretor au și rol de neutra-
lizare a toxinelor bacteriene secretate de aceștia (37,40).
Microbiota intestinală și funcția de barieră
intestinală
Microorganismele comensale intestinale joacă un rol
benefic în sănătate, fortificând bariera intestinală prin
mecanisme directe și indirecte (1,41). Ele reprezintă o
barieră directă împotriva colonizării de către microbii
patogeni prin competiția pentru spațiu și nutrienți,
funcție care poartă numele de rezistență la colonizare
(42-44). De asemenea, comensalii reprezintă un stimul
continuu pentru receptorii de recunoaștere a agenților
patogeni, cum ar fi receptorii toll-like (TLR) de la nive-
lul enterocitelor și celulelor Paneth, determinând astfel
creșterea producției de MUCs și de peptide antimicrobi-
ene (26,34).
Populațiile bacteriene comensale aderente la mucoa-
să, precum Akkermansia muciniphila cu capacitate muco-
litică, sunt importante pentru stimularea homeostatică
a celulelor epiteliale (1,45,46). Bacteriile aderente la mu-
coasă sunt mai puțin abundente decât bacteriile luminale
și reprezintă o populație diferită de organisme (1). Mai
mult, microorganismele comensale contribuie la imu-
nitatea adaptativă prin asigurarea unui nivel scăzut de
stimulare imunitară; astfel este stimulată producția de
IgA și este modulată expresia inițială a factorilor antiin-
flamatori care favorizează integritatea barierei epiteliale
și a TJs (1,37).
70 ||
Nu în ultimul rând, multe tulpini bacteriene comen-
sale produc acizi grași cu lanț scurt (SCFAs), cum ar fi
butiratul, care rezultă prin descompunerea metaboli-
că a fibrelor insolubile. Butiratul reprezintă un nutri-
ent pentru enterocite, favorizând regenerarea aces-
tora, integritatea și funcțiile TJs și având proprietăți
antiinflamatorii (1,41,47).
Încercarea de a asocia anumite efecte protectoare și
benefice specifice cu anumite specii comensale reprezin-
tă o provocare, deoarece acestea pot varia în funcție de
tulpinile microbiene și de pacienți (1). Cu toate acestea,
bacteriile din specia Bacteroidetes și Firmicutes sunt în
general benefice pentru sănătate, în timp ce o proporție
crescută de Proteobacterii, de obicei reduse ca număr
în intestinul uman, sunt asociate cu inflamația și boala
(1). Acest lucru poate fi urmarea faptului că Proteobac-
teriile, care sunt bacterii Gram negative, produc o formă
hexa-acilată de lipopolizaharidă (LPS) care favorizează
inflamația intestinală (1,48,49).
Pe de altă parte, există și specii bacteriene Gram-ne-
gative cu rol sanogen, cum ar fi A. muciniphila (1). În in-
testinul uman sănătos, speciile Bacteroidetes și Firmicutes
reprezintă aproape 90% din bacteriile intraluminale (41).
Membrii acestor specii sunt asociați de asemenea cu sa-
nogeneza și includ Faecalibacterium prausnitzii și Bacte-
roides spp. (50). F. prausnitzii reprezintă aproximativ 15%
din totalul bacteriilor intestinale și este un producător
important de butirat (1,51).
Informațiile disponibile în prezent indică faptul că la
nivelul intestinului există peste 1.000 de specii bacteri-
ene, dintre care majoritatea nu pot fi cultivate, dar și vi-
rusuri comensale, ciuperci, protozoare și fagi, microorga-
nisme care sunt mult mai puțin înțelese (1,41). Pentru a
înțelege pe deplin acest ecosistem este necesară o aborda-
re cuprinzătoare care să includă studiul biologiei sisteme-
lor, analiza avansată a metabolomului și a microbiologiei
și învățarea automată (machine learning).
Alterarea funcției de barieră intestinală și
patologia hepatică
Când una dintre componentele barierei intestinale își
pierde integritatea, chiar și bacteriile care sunt în general
sanogene pot avea un impact negativ asupra funcției de
barieră, ducând la creșterea morbidității pacienților. De
exemplu, patobiontul B. fragilis poate determina infecții
și abcese atunci când depășește bariera intestinală (51).
De asemenea, creșterea permeabilității intestinale
prin compromiterea funcției de barieră are ca rezultat
translocarea modelelor moleculare asociate cu agenții
patogeni (PAMPs) în sânge (5), care activează răspunsul
imun înnăscut. Translocarea PAMPs are consecințe mul-
tiorganice, inclusiv asupra creierului și rinichilor (52,53),
dar și asupra ficatului (5).
Ficatul și intestinul sunt conectate prin circulația
portală. În cadrul acestui sistem, sângele curge dinspre
intestin, prin vena portă, ajunge în sinusoidele hepati-
ce unde este detoxifiat, este preluat de venele hepatice
și în cele din urmă revine la inimă și plămâni. Prin ur-
mare, PAMP-urile din sângele portal întâlnesc inițial
 Permeabilitatea intestinală și rolul său în decompensarea hepatică
Andrei Dumitru, Cristina Tocia, Nicoleta Leopa, Eugen Dumitru
celulele imune de la nivel hepatic (5). PAMP-uri precum
LPS și ARN-urile bacteriene și virale activează recepto-
rii de recunoaștere a agenților patogeni, precum TLR4,
de la nivelul celulelor Kupffer (macrofagele hepatice) și al
altor celule imune pentru a induce activarea răspunsului
imun înnăscut. Inflamația hepatică contribuie la apariția
leziunilor și a bolilor hepatice (5,54).
Mecanismele prin care apare alterarea barierei in-
testinale variază și sunt incomplet înțelese. De exemplu,
disfuncția epitelială poate să apară secundar unor trau-
matisme fizice, întreruperi ale TJ, alterarea turnover-ului
celulelor stem sau altor cauze (44). Modificările care apar
la nivelul stratului de mucus (grosime, calitate sau alte
caracteristici) influențează accesul bacteriilor la nutrienți
și oxigen și, prin urmare, supraviețuirea și proliferarea
acestora (29).
De asemenea, modularea deficitară a sistemului imun
înnăscut sau adaptiv poate contribui la translocarea mi-
crobiană (44,55). Suprapopularea și modificarea diver-
sității populațiilor bacteriene intestinale (disbioză) pot
determina inflamație intestinală și alterarea barierei in-
testinale (5,41).
Modificările cantitative și calitative ale populați-
ilor microbiene intestinale sunt asociate cu patoge-
nicitatea – disbioza intestinală ar putea fi evaluată
prin calcularea raportului dintre taxonii autohtoni
și neautohtoni (56). Pentru a face acest lucru tre-
buie să înțelegem mai bine relațiile de reciprocita-
te și competitivitate dintre tulpinile comensale care
mențin stabilitatea acestui ecosistem (57). Deși in-
testinul are efecte asupra ficatului prin interme-
diul circulației portale, și ficatul comunică înapoi
cu intestinul, prin intermediul fluxului biliar și prin
eliberarea de mediatori în circulație (5).
Prin urmare, nu este întotdeauna evident dacă alte-
rarea permeabilitații intestinale, apariția sindromului de
intestin permeabil (leaky gut) și disbioza sunt cauze sau
efecte ale bolii hepatice. De exemplu, factorii biologici și
de mediu care afectează funcția hepatică (vârsta, sexul,
dieta, substanțele toxice etc.) afectează și fiziologia intes-
tinului, și diversitatea microbiană intestinală (1,41,44).
Nu este clar dacă alterarea permeabilității intestinale
și/sau disbioza intestinală apar în stadiile incipiente ale
injuriilor hepatice sau reprezintă o urmare a disfuncției
hepatice. Conform datelor actuale, sindromul de intestin
permeabil contribuie la apariția inflamației sistemice și
la progresia bolilor, fiind considerat de unii chiar cauza
directă a acestora (44).
Ciroza, peritonita bacteriană spontană
(PBS), encefalopatia hepatică (EH) și
carcinomul hepatocelular (CHC)
Inflamația cronică de la nivelul ficatului are ca re-
zultat apariția cirozei și a complicațiilor sale (end-stage
liver disease, ESLD), cu un risc de apariție a PBS, EH și,
în cele din urmă, a CHC (58). Prin comparație cu persoa-
nele sănătoase, pacienții cu ciroză au un tranzit intesti-
nal mai lent, suprapopulare bacteriană intestinală și un
profil microbian fecal alterat, cu creșterea proporției de
Proteobacterii și Fusobacterii și reducerea numărului de
Bacteroidetes (58-61).
Profilul microbian fecal al pacienților cu ciroză vari-
ază în funcție de severitatea bolii (ciroză compensată vs.
ciroză decompensată) și ar putea fi utilizat pentru eva-
luarea prognosticului pacienților spitalizați (62). În mod
intrigant, transplantul hepatic se corelează cu inversarea
parțială a disbiozei intestinale asociate cirozei hepatice.
Deși sechelele și medicamentele utilizate posttransplant
(antibiotice, imunosupresoare) afectează negativ micro-
biota intestinală și funcția imună intestinală, microbio-
ta este influențată și pozitiv de către prezența noului fi-
cat și funcțiile sale, prin rolul acestuia în metabolismul
energetic, producția de acizi biliari etc. (63,64).
PBS reprezintă infectarea lichidului de ascită la paci-
enții cu ciroză, putând surveni ca urmare a translocării
crescute a bacteriilor intestinale. Comparativ cu persoa-
nele sănătoase, o proporție mare de pacienți cu ciroză au
bacterii cultivabile din ganglionii limfatici mezenterici și
endotoxemie (65,66). Acest lucru poate fi urmarea unei
proporții crescute de bacterii Gram-negative în microbio-
ta intestinală, în special a speciei Enterobacteriaceae (66).
De asemenea, membrii familiei Enterobacteriaceae (E coli,
K pneumoniae) sunt cel mai frecvent identificați agenți
patogeni din lichidul ascitic la pacienții cu PBS (67,68).
Pacienții cu ciroză care utilizează inhibitori de pompă de
protoni (IPP) prezintă un risc crescut de PBS, din cauza
suprapopulării intestinale cu Enterococcus spp. (69,70).
Un argument în favoarea conceptului de interacțiune
intestin-ficat îl reprezintă faptul că EH este tratată în mod
obișnuit cu lactuloză și rifaximină, care sunt absorbite în
cantitate foarte mică de către intestin, dar care au efec-
te locale (71). EH este o complicație gravă a ESLD și se
caracterizează prin apariția de tulburări neurocognitive
precum confuzie, letargie, vorbire incoerentă, tulburări
ale somnului și, în cele din urmă, comă (72). Mecanisme-
le patogene ale EH nu sunt complet înțelese, dar par să
implice disbioza intestinală, producția crescută de amo-
niac de către celulele umane și microbii intestinali, plus
inflamația sistemică (68,73,74).
Pacienții cu ciroză complicată cu EH au un profil mi-
crobian fecal similar cu cel al pacienților cu ciroză fără EH
(45,75). Cu toate acestea, comparațiile dintre pacienții cu EH
și subiecți sănătoși au dus la corelarea speciilor Porphyro-
monadaceae și Alcaligeneceae cu deficitul cognitiv. În mod
interesant, microorganismele Alcaligeneceae contribuie la
producția de amoniac prin degradarea ureei, dar această
observație este limitată de faptul că peste 90% dintre paci-
enții cu EH se aflau în tratament cu IPP, în timp ce niciunul
dintre subiecții sănătoși nu se afla în tratament cu aceste
medicamente (75). Prin urmare, este probabil ca riscul de
a dezvolta EH să fie determinat fie de modificări la nivelul
bacteriilor aderente la mucoasă (creșterea proporției de
Enterococcus și Burkholderia), fie de modificări ale funcției
microbiene intestinale (metabolom) (76). În sprijinul aces-
tei ipoteze vine faptul că nici lactuloza, nici rifaximina nu
induc modificări ample ale profilului microbian intestinal,
dar în schimb cresc concentrația de carbohidrați serici și
metaboliți ai acizilor grași și modifică rezervorul de acizi
biliari (71,77).
|| 71
 Permeabilitatea intestinală și rolul său în decompensarea hepatică
Andrei Dumitru, Cristina Tocia, Nicoleta Leopa, Eugen Dumitru
Inflamația cronică hepatică ce rezultă din persistența
sindromului de intestin permeabil și disbioza intestinală
poate favoriza oncogeneza. CHC apare cel mai frecvent
în cazul pacienților cu ESLD avansată (78). Mecanismele
prin care microbiomul intestinal contribuie la apariția și
progresia CHC variază în funcție de etiologia ESLD, dar
există aspecte comune notabile. Semnalizarea LPS prin
TLR4 contribuie la apariția CHC la șoareci, în special în
stadiile avansate de ciroză.
Autorii unui studiu au arătat că șoarecii cărora li s-au
administrat antibiotice și șoarecii fără germeni au fost
protejați de tumorigeneză hepatică și că semnalizarea
TLR4 asupra celulelor hepatice a mediat oncogeneza he-
patică, în parte prin inhibarea apoptozei hepatocitelor și
creșterea semnalelor de creștere, cum ar fi epiregulina, la
nivelul celulelor stelate hepatice (79). Aceste constatări
sunt susținute de observația că inducția concomitentă a
colitei cu sulfat de dextran sare de sodiu la șoarecii hră-
niți cu o dietă deficitară în metionină/colină pentru a in-
duce steatohepatita a promovat tumorigeneza hepatică
(78,80).
Modificările microbiomului intestinal favorizează
apariția unui mediu tumorigen hepatic prin modula-
rea metabolomului intestinal, a bazinului de acizi bi-
liari și a răspunsului imun (81). Clusterul XIV Clostri-
dium gram-pozitiv care metabolizează acizii biliari
favorizează apariția tumorilor hepatice la șoareci.
Producția crescută de acizi biliari secundari (cum ar
fi acidul taurodeoxicolic la șoareci) se asociază cu un
număr redus de celule T natural killer antitumorale
CXCR6-pozitive.
Administrarea de vancomicină la șoareci a redus pro-
porția de Clostridium spp., a crescut raportul dintre acizii
biliari primari și secundari și a crescut recrutarea celule-
lor T natural killer CXCR6+ în ficat, reducând riscul onco-
gen (82). Mai mult, compoziția microbiotei intestinale se
asociază cu răspunsul la inhibitorii punctelor de control
imune (immune checkpoint inhibitors), precum PDL1, la
pacienții oncologici și la șoareci (82). Este probabil ca pe
viitor microbiota intestinală și metabolomul să devină
componente importante ale terapiilor personalizate în
oncologie.
Direcții viitoare
Deși numărul studiilor legate de relațiile dintre mi-
crobiotă, permeabilitatea intestinală și funcțiile hepatice
a crescut în ultimii ani, suntem de abia la început. Este
necesară trecerea de la studiile asociative la studii meca-
niciste, pentru că pe măsură ce tehnologia progresează,
aceste studii vor deveni mai rapide și mai ușor de efectu-
at. Alți factori care modifică microbiomul intestinal sunt
identificați în mod constant, precum hormonii sau vârsta,
toți acești factori influențând pe viitor dezvoltarea tera-
piilor personalizate. Strategiile terapeutice care modifică
microbiota intestinală prin intermediul probioticelor, an-
tibioticelor, transplantului de materii fecale (FMT), hor-
monilor sau chiar cu ajutorul bacteriofagilor reprezintă
posibilități terapeutice viitoare interesante. n
72 ||
Bibliografie
1. K. Hiippala et al., „The Potential of Gut Commensals in Reinforcing Intestinal Barri-
er Function and Alleviating Inflammation,” Nutrients, vol. 10, no. 8, Aug. 2018, doi:
10.3390/NU10080988
2. J. Yang et al., „Intestinal barrier disruption and dysregulated mucosal immunity con-
tribute to kidney fibrosis in chronic kidney disease,” Nephrol. Dial. Transplant, vol. 34,
no. 3, pp. 419–428, Mar. 2019
3. E. Pasini et al., „Pathogenic Gut Flora in Patients With Chronic Heart Failure,” JACC.
Heart Fail., vol. 4, no. 3, pp. 220–227, Mar. 2016
4. N. Powell, M. M. Walker, and N. J. Talley, „The mucosal immune system: master regula-
tor of bidirectional gut-brain communications,” Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol., vol.
14, no. 3, pp. 143–159, Mar. 2017
5. A. Tripathi et al., „The gut-liver axis and the intersection with the microbiome,” Nat.
Rev. Gastroenterol. Hepatol., vol. 15, no. 7, p. 397, Jul. 2018
6. M. G. FARQUHAR and G. E. PALADE, „Junctional complexes in various epithelia,” J. Cell
Biol., vol. 17, no. 2, pp. 375–412, 1963
7. C. M. Van Itallie and J. M. Anderson, „Architecture of tight junctions and principles of
molecular composition,” Semin. Cell Dev. Biol., vol. 0, p. 157, Dec. 2014
8. A. C. Luissint, C. A. Parkos, and A. Nusrat, „Inflammation and the Intestinal Barrier:
Leukocyte–Epithelial Cell Interactions, Cell Junction Remodeling, and Mucosal Re-
pair,” Gastroenterology, vol. 151, no. 4, p. 616, Oct. 2016
9. M. Saitou et al., „Complex Phenotype of Mice Lacking Occludin, a Component of Tight
Junction Strands,” Mol. Biol. Cell, vol. 11, no. 12, p. 4131, 2000
10. D. R. Raleigh et al., „A Highlights from MBoC Selection: Tight Junction–associated
MARVEL Proteins MarvelD3, Tricellulin, and Occludin Have Distinct but Overlapping
Functions,” Mol. Biol. Cell, vol. 21, no. 7, p. 1200, Apr. 2010
11. M. Furuse, H. Sasaki, K. Fujimoto, and S. Tsukita, „A Single Gene Product, Claudin-1 or
-2, Reconstitutes Tight Junction Strands and Recruits Occludin in Fibroblasts,” J. Cell
Biol., vol. 143, no. 2, p. 391, Oct. 1998
12. J. Cording et al., „In tight junctions, claudins regulate the interactions between occlu-
din, tricellulin and marvelD3, which, inversely, modulate claudin oligomerization,” J.
Cell Sci., vol. 126, no. Pt 2, pp. 554–564, Jan. 2013
13. D. B. Simon et al., „Paracellin-1, a renal tight junction protein required for paracellu-
lar Mg2+ resorption,” Science, vol. 285, no. 5424, pp. 103–106, Jul. 1999
14. L. Shen, C. R. Weber, D. R. Raleigh, D. Yu, and J. R. Turner, „Tight junction pore and leak
pathways: a dynamic duo,” Annu. Rev. Physiol., vol. 73, pp. 283–309, 2011
15. K. Mineta et al., „Predicted expansion of the claudin multigene family,” FEBS Lett.,
vol. 585, no. 4, pp. 606–612, Feb. 2011
16. K. Ebnet et al., „The cell polarity protein ASIP/PAR-3 directly associates with junctio-
nal adhesion molecule (JAM),” EMBO J., vol. 20, no. 14, p. 3738, Jul. 2001
17. K. J. Mandell, B. A. Babbin, A. Nusrat, and C. A. Parkos, „Junctional adhesion molecule
1 regulates epithelial cell morphology through effects on beta1 integrins and Rap1
activity,” J. Biol. Chem., vol. 280, no. 12, pp. 11665–11674, Mar. 2005
18. E. A. Severson and C. A. Parkos, „Mechanisms of outside-in signaling at the tight junc-
tion by junctional adhesion molecule A,” Ann. N. Y. Acad. Sci., vol. 1165, pp. 10–18,
2009
19. A. C. Monteiro et al., „JAM-A associates with ZO-2, afadin, and PDZ-GEF1 to activate
Rap2c and regulate epithelial barrier function,” Mol. Biol. Cell, vol. 24, no. 18, p. 2849,
Sep. 2013
20. N. Barker, „Adult intestinal stem cells: critical drivers of epithelial homeostasis and
regeneration,” Nat. Rev. Mol. Cell Biol., vol. 15, no. 1, pp. 19–33, Jan. 2014
21. N. Barker, A. Van Oudenaarden, and H. Clevers, „Identifying the stem cell of the in-
testinal crypt: strategies and pitfalls,” Cell Stem Cell, vol. 11, no. 4, pp. 452–460, Oct.
2012
22. N. Barker et al., „Identification of stem cells in small intestine and colon by marker
gene Lgr5,” Nature, vol. 449, no. 7165, pp. 1003–1007, Oct. 2007
23. T. Sato et al., „Single Lgr5 stem cells build crypt-villus structures in vitro without a
mesenchymal niche,” Nature, vol. 459, no. 7244, pp. 262–265, May 2009
24. P. Bhanja, A. Norris, P. Gupta-Saraf, A. Hoover, and S. Saha, „BCN057 induces intesti-
nal stem cell repair and mitigates radiation-induced intestinal injury,” Stem Cell Res.
Ther., vol. 9, no. 1, Feb. 2018
25. K. S. Yan et al., „The intestinal stem cell markers Bmi1 and Lgr5 identify two functio-
nally distinct populations,” Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., vol. 109, no. 2, pp. 466–471,
Jan. 2012
26. S. Cornick, A. Tawiah, and K. Chadee, „Roles and regulation of the mucus barrier in the
gut,” Tissue barriers, vol. 3, no. 1–2, 2015
27. M. E. V. Johansson et al., „Composition and functional role of the mucus layers in the
intestine,” Cell. Mol. Life Sci., vol. 68, no. 22, pp. 3635–3641, Nov. 2011
28. J. L. Sonnenburg et al., „Glycan foraging in vivo by an intestine-adapted bacterial
symbiont,” Science, vol. 307, no. 5717, pp. 1955–1959, Mar. 2005
29. B. O. Schroeder, „Fight them or feed them: how the intestinal mucus layer manages
the gut microbiota,” Gastroenterol. Rep., vol. 7, no. 1, pp. 3–12, Feb. 2019
30. J. F. Sicard, G. Le Bihan, P. Vogeleer, M. Jacques, and J. Harel, „Interactions of Intestinal
Bacteria with Components of the Intestinal Mucus,” Front. Cell. Infect. Microbiol., vol.
7, no. SEP, Sep. 2017
31. S. B. Ho et al., „Cysteine-rich domains of muc3 intestinal mucin promote cell migra-
tion, inhibit apoptosis, and accelerate wound healing,” Gastroenterology, vol. 131, no.
5, pp. 1501–1517, 2006
32. M. Faderl, M. Noti, N. Corazza, and C. Mueller, „Keeping bugs in check: The mucus
 Permeabilitatea intestinală și rolul său în decompensarea hepatică
Andrei Dumitru, Cristina Tocia, Nicoleta Leopa, Eugen Dumitru
layer as a critical component in maintaining intestinal homeostasis,” IUBMB Life, vol.
67, no. 4, pp. 275–285, Apr. 2015
33. A. M. Mowat and W. W. Agace, „Regional specialization within the intestinal immune
system,” Nat. Rev. Immunol., vol. 14, no. 10, pp. 667–685, Oct. 2014
34. S. Mukherjee and L. V. Hooper, „Antimicrobial defense of the intestine,” Immunity,
vol. 42, no. 1, pp. 28–39, Jan. 2015
35. K. Nakamura, N. Sakuragi, A. Takakuwa, and T. Ayabe, „Paneth cell α-defensins and
enteric microbiota in health and disease,” Biosci. microbiota, food Heal., vol. 35, no.
2, pp. 57–67, 2016
36. T. Inamine and B. Schnabl, „Immunoglobulin A and liver diseases,” J. Gastroenterol.,
vol. 53, no. 6, pp. 691–700, Jun. 2018
37. A. J. Macpherson, M. B. Geuking, and K. D. McCoy, „Homeland security: IgA immunity
at the frontiers of the body,” Trends Immunol., vol. 33, no. 4, pp. 160–167, 2012
38. N. J. Mantis, N. Rol, and B. Corthésy, „Secretory IgA’s complex roles in immunity and
mucosal homeostasis in the gut,” Mucosal Immunol., vol. 4, no. 6, pp. 603–611, Nov.
2011
39. G. P. Donaldson et al., „Gut microbiota utilize immunoglobulin A for mucosal coloni-
zation,” Science, vol. 360, no. 6390, pp. 795–800, May 2018
40. P. Chairatana and E. M. Nolan, „Defensins, lectins, mucins, and secretory immunoglo-
bulin A: microbe-binding biomolecules that contribute to mucosal immunity in the
human gut,” Crit. Rev. Biochem. Mol. Biol., vol. 52, no. 1, pp. 45–56, Jan. 2017
41. A. Adak and M. R. Khan, „An insight into gut microbiota and its functionalities,” Cell.
Mol. Life Sci., vol. 76, no. 3, pp. 473–493, Feb. 2019
42. M. A. Bauer, K. Kainz, D. Carmona-Gutierrez, and F. Madeo, „Microbial wars: Competi-
tion in ecological niches and within the microbiome,” Microb. cell (Graz, Austria), vol.
5, no. 5, pp. 215–219, May 2018
43. Y. Litvak et al., „Commensal Enterobacteriaceae Protect against Salmonella Coloni-
zation through Oxygen Competition,” Cell Host Microbe, vol. 25, no. 1, pp. 128-139.
e5, Jan. 2019
44. J. M. Wells et al., „Homeostasis of the gut barrier and potential biomarkers,” Am. J.
Physiol. Gastrointest. Liver Physiol., vol. 312, no. 3, pp. G171–G193, Mar. 2017
45. N. R. Shin et al., „An increase in the Akkermansia spp. population induced by metfor-
min treatment improves glucose homeostasis in diet-induced obese mice,” Gut, vol.
63, no. 5, pp. 727–735, May 2014
46. M. Derrien, P. Van Baarlen, G. Hooiveld, E. Norin, M. Müller, and W. M. de Vos, „Modu-
lation of Mucosal Immune Response, Tolerance, and Proliferation in Mice Colonized
by the Mucin-Degrader Akkermansia muciniphila,” Front. Microbiol., vol. 2, no. AUG,
2011
47. L. Peng, Z. R. Li, R. S. Green, I. R. Holzman, and J. Lin, „Butyrate enhances the intestinal
barrier by facilitating tight junction assembly via activation of AMP-activated protein
kinase in Caco-2 cell monolayers,” J. Nutr., vol. 139, no. 9, pp. 1619–1625, Sep. 2009
48. F. Di Lorenzo, C. De Castro, A. Silipo, and A. Molinaro, „Lipopolysaccharide structures
of Gram-negative populations in the gut microbiota and effects on host interactions,”
FEMS Microbiol. Rev., vol. 43, no. 3, May 2019
49. A. M. Hajjar, J. H. Tsai, C. B. Wilson, and S. I. Miller, „Human Toll-like receptor 4 recog-
nizes host-specific LPS modifications,” Nat. Immunol., vol. 3, no. 4, pp. 354–359, 2002
50. A. G. Wexler and A. L. Goodman, „An insider’s perspective: Bacteroides as a window
into the microbiome,” Nat. Microbiol., vol. 2, Apr. 2017
51. M. Lopez-Siles, S. H. Duncan, L. J. Garcia-Gil, and M. Martinez-Medina, „Faecalibacte-
rium prausnitzii: from microbiology to diagnostics and prognostics,” ISME J., vol. 11,
no. 4, pp. 841–852, Apr. 2017
52. M. Rao and M. D. Gershon, „The bowel and beyond: the enteric nervous system in
neurological disorders,” Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol., vol. 13, no. 9, pp. 517–528,
Sep. 2016
53. B. Meijers, R. Farré, S. Dejongh, M. Vicario, and P. Evenepoel, „Intestinal Barrier Func-
tion in Chronic Kidney Disease,” Toxins (Basel)., vol. 10, no. 7, Jul. 2018
54. H. J. Wang, B. Gao, S. Zakhari, and L. E. Nagy, „Inflammation in alcoholic liver disease,”
Annu. Rev. Nutr., vol. 32, pp. 343–368, Aug. 2012
55. T. Hendrikx and B. Schnabl, „Antimicrobial proteins: intestinal guards to protect
against liver disease,” J. Gastroenterol., vol. 54, no. 3, pp. 209–217, Mar. 2019
56. J. S. Bajaj et al., „Altered profile of human gut microbiome is associated with cirrhosis
and its complications,” J. Hepatol., vol. 60, no. 5, pp. 940–947, 2014
57. K. Z. Coyte, J. Schluter, and K. R. Foster, „The ecology of the microbiome: Networks,
competition, and stability,” Science, vol. 350, no. 6261, pp. 663–666, Nov. 2015
58. T. Oikonomou, G. V. Papatheodoridis, M. Samarkos, I. Goulis, and E. Cholongitas,
„Clinical impact of microbiome in patients with decompensated cirrhosis,” World J.
Gastroenterol., vol. 24, no. 34, pp. 3813–3820, Sep. 2018
59. N. Qin et al., „Alterations of the human gut microbiome in liver cirrhosis,” Nature, vol.
513, no. 7516, pp. 59–64, 2014
60. Y. Chen et al., „Characterization of fecal microbial communities in patients with liver
cirrhosis,” Hepatology, vol. 54, no. 2, pp. 562–572, Aug. 2011
61. B. Chander Roland, G. Garcia-Tsao, M. M. Ciarleglio, Y. Deng, and A. Sheth, „De-
compensated cirrhotics have slower intestinal transit times as compared with com-
pensated cirrhotics and healthy controls,” J. Clin. Gastroenterol., vol. 47, no. 10, pp.
888–893, Nov. 2013
62. J. S. Bajaj et al., „Association Between Intestinal Microbiota Collected at Hospital Ad-
mission and Outcomes of Patients With Cirrhosis,” Clin. Gastroenterol. Hepatol., vol.
17, no. 4, pp. 756-765.e3, Mar. 2019
63. J. S. Bajaj et al., „Alterations in gut microbial function following liver transplant,”
Liver Transpl., vol. 24, no. 6, pp. 752–761, Jun. 2018
64. J. S. Bajaj and A. Khoruts, „Microbiota changes and intestinal microbiota transplanta-
tion in liver diseases and cirrhosis,” J. Hepatol., vol. 72, no. 5, pp. 1003–1027, May 2020
65. I. Cirera et al., „Bacterial translocation of enteric organisms in patients with cirrho-
sis,” J. Hepatol., vol. 34, no. 1, pp. 32–37, 2001
66. J. M. Llovet et al., „Translocated intestinal bacteria cause spontaneous bacterial pe-
ritonitis in cirrhotic rats: molecular epidemiologic evidence,” J. Hepatol., vol. 28, no.
2, pp. 307–313, 1998
67. J. B. Dever and M. Y. Sheikh, „Review article: spontaneous bacterial peritonitis--bacte-
riology, diagnosis, treatment, risk factors and prevention,” Aliment. Pharmacol. Ther.,
vol. 41, no. 11, pp. 1116–1131, Jun. 2015
68. J. Lachar and J. S. Bajaj, „Changes in the Microbiome in Cirrhosis and Relationship to
Complications: Hepatic Encephalopathy, Spontaneous Bacterial Peritonitis, and Sep-
sis,” Semin. Liver Dis., vol. 36, no. 4, pp. 327–330, Sep. 2016
69. G. A. Goel, A. Deshpande, R. Lopez, G. S. Hall, D. van Duin, and W. D. Carey, „Increased
rate of spontaneous bacterial peritonitis among cirrhotic patients receiving phar-
macologic acid suppression,” Clin. Gastroenterol. Hepatol., vol. 10, no. 4, pp. 422–427,
Apr. 2012
70. C. Llorente et al., „Gastric acid suppression promotes alcoholic liver disease by indu-
cing overgrowth of intestinal Enterococcus,” Nat. Commun., vol. 8, no. 1, Dec. 2017
71. C. Acharya and J. S. Bajaj, „Altered Microbiome in Patients With Cirrhosis and Compli-
cations,” Clin. Gastroenterol. Hepatol., vol. 17, no. 2, pp. 307–321, Jan. 2019
72. M. Fasullo et al., „Proton pump inhibitors increase the severity of hepatic encephalo-
pathy in cirrhotic patients,” World J. Hepatol., vol. 11, no. 6, pp. 522–530, 2019
73. D. J. Kang et al., „Gut microbiota drive the development of neuroinflammatory res-
ponse in cirrhosis in mice,” Hepatology, vol. 64, no. 4, pp. 1232–1248, Oct. 2016
74. R. Liu et al., „Neuroinflammation in Murine Cirrhosis Is Dependent on the Gut Micro-
biome and Is Attenuated by Fecal Transplant,” Hepatology, vol. 71, no. 2, pp. 611–626,
Feb. 2020
75. J. S. Bajaj et al., „Linkage of gut microbiome with cognition in hepatic encephalo-
pathy,” Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol., vol. 302, no. 1, Jan. 2012
76. J. S. Bajaj et al., „Colonic mucosal microbiome differs from stool microbiome in cirr-
hosis and hepatic encephalopathy and is linked to cognition and inflammation,” Am.
J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol., vol. 303, no. 6, Sep. 2012
77. J. S. Bajaj et al., „Modulation of the metabiome by rifaximin in patients with cirrhosis
and minimal hepatic encephalopathy,” PLoS One, vol. 8, no. 4, Apr. 2013
78. L. X. Yu and R. F. Schwabe, „The gut microbiome and liver cancer: mechanisms and
clinical translation,” Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol., vol. 14, no. 9, pp. 527–539, Sep.
2017
79. D. H. Dapito et al., „Promotion of hepatocellular carcinoma by the intestinal microbi-
ota and TLR4,” Cancer Cell, vol. 21, no. 4, pp. 504–516, Apr. 2012
80. K. Achiwa et al., „DSS colitis promotes tumorigenesis and fibrogenesis in a choli-
ne-deficient high-fat diet-induced NASH mouse model,” Biochem. Biophys. Res. Com-
mun., vol. 470, no. 1, pp. 15–21, Jan. 2016
81. B. Jia and C. O. Jeon, „Promotion and induction of liver cancer by gut microbiome-me-
diated modulation of bile acids,” PLoS Pathog., vol. 15, no. 9, 2019
82. C. Ma et al., „Gut microbiome-mediated bile acid metabolism regulates liver cancer
via NKT cells,” Science, vol. 360, no. 6391, May 2018
|| 73
 Epidemiologia bolilor inflamatorii intestinale în 2018
Simona Ichim, Liana Gheorghe

74 ||
 IBS la pacienții cu IBD: manifestarea
unor entități concomitente sau diferite
Prof. dr. Adrian Goldiș
Universitatea de Medicină și Farmacie „Victor Babeș” Timișoara
S
indromul intestinului iritabil (IBS), numit uneori și
„colon spastic”, este o boală cronică, heterogenă, cu
patogeneză multifactorială. În funcție de criteriile
de diagnostic, de populația evaluată, de accesul la servicii
medicale cât și de impactul cultural, prevalența IBS varia-
ză între 10 și 25%. Afectează mai ales adulții din Europa și
America de Nord, în special femeile, și se manifestă în ge-
neral între 15 și 65 de ani. Se caracterizează prin alterarea
motilității intestinale (contracții intestinale anormale
care au ca rezultat un model neregulat de scaun: diaree în
IBS-D, constipație în IBS-C, sau ambele în IBS-M), hiper-
sensibilitate viscerală (senzație crescută de stimuli fizio-
logici și durere) și hiperactivitate a sistemului imunitar.
Se crede că sistemul imunitar joacă un rol fundamen-
tal în patogenia IBS. Cu toate acestea, alți factori, cum ar
fi predispoziția genetică, stresul, anxietatea, intoleranța
alimentară, modificările axei intestin-creier și microbio-
ta intestinală, pot fi, de asemenea, conectați cu geneza
acestei tulburări. În unele studii, IBS este asociat cu o
prevalență disproporționat de mare a intervențiilor chi-
rurgicale abdominale și pelvine, de exemplu, colecistec-
tomie, apendicectomie și histerectomie, în comparație cu
populația generală.
Această legătură între IBS și procedurile chirurgi-
cale poate fi o consecință a diagnosticelor preoperatorii
imprecise (deoarece simptomele IBS se pot suprapune
cu alte afecțiuni tratate prin intervenție chirurgicală)
sau, alternativ, un rezultat al promovării IBS prin aceste
intervenții.
Bolile inflamatorii intestinale (IBD) sunt un grup de
afecțiuni care implică inflamația cronică a tractului di-
gestiv, reprezentate în principal de boala Crohn (CD) și
colita ulcerativă (CU). IBD afectează mai ales pacienții cu
vârste cuprinse între 15 și 30 de ani; cu toate acestea, ele
pot apărea la orice vârstă și rămân neutre din punct de
vedere al sexului.
IBD au fost considerate afecțiuni care afectează țări-
le supradezvoltate, de exemplu, SUA în America de Nord
și Marea Britanie în Europa, dar, în prezent, se observă
o prevalență crescută a IBD în Asia, Oceania și Africa
sub-Sahariană. Acest lucru este probabil cauzat de indus-
trializare, de statutul socioeconomic îmbunătățit, pre-
cum și de schimbările dietetice și ale stilului de viață.
Patogenia IBD nu este complet înțeleasă până la
momentul actual. Cu toate acestea, au fost raportate
modificări ale sistemului nervos enteric (ENS), cum ar
fi creșterea numărului de celule ganglionare, degenera-
rea axonală, infiltrarea celulelor inflamatorii și prezența
unor molecule complexe majore de histocompatibilitate
de clasă II, și care la rândul lor sugerează că hiperactiva-
rea sistemului imunitar este asociată cu dezvoltarea IBD.
În plus, disfuncția intestinală la pacienții cu IBD ac-
tivă poate fi asociată cu niveluri crescute de prostaglan-
dine ca urmare a supra-exprimării COX-2 în celulele ne-
uronale ale plexului mienteric. S-a evidențiat o creștere a
substanței P și a conținutului său de receptor la pacienții
cu CD și o schimbare de la inervația în principal coliner-
gică la substanța P-pozitivă la pacienții cu CU. Pacienții
diagnosticați cu CD prezintă un număr mai mic de celule
interstițiale Cajal (ICC) – celule mezenchimale ale tractu-
lui gastrointestinal (GI) –, care sunt responsabile pentru
motilitatea GI adecvată.
În același timp, s-a raportat că hipersensibilitatea vis-
cerală joacă un rol în patogenia IBD, hiperalgezia visce-
rală depinzând probabil de activitatea bolii, de tipul de
inflamație predominantă (acută sau cronică) și de regiu-
nea afectată a tractului gastrointestinal. Luând împreună
toate aceste constatări, se pare că inflamația la pacienții
cu IBD afectează multe părți ale aparatului neuromuscu-
lar și are ca rezultat modificări ale funcției intestinale.
Mai mult, disfuncția barierei intestinale combinată cu
reacțiile imune patologice pare a fi fundamentală pentru
patogenia IBD .
Medicamentele utilizate în IBS, în funcție de subtip,
includ antidepresive, antibiotice, opioide, precum și alte
medicamente mai specifice sau experimentale, cum ar
fi liganzii receptorilor serotoninei, antagoniștii canalu-
lui CFTR (regulator de conductanță transmembranară a
fibrozei chistice), GC-C (guanilat ciclază C) și activatori
CIC-2 (canale ionice de clorură tip 2).
Tratamentul IBD implică medicamente antiinfla-
matoare și imunomodulatoare, cum ar fi corticoste-
roizi, derivați ai acidului 5-aminosalicilic, tiopurine,
azatioprină, precum si alte clase, cu o abordare indi-
viduală a fiecărui pacient, luând în considerare factori
specifici (de exemplu, activitatea bolii, cursul aceste-
ia, durata bolii, răspuns la medicamentele anterioare,
prezența sau absența manifestărilor extraintestinale),
cu scopul realizării și menținerii remisiunii (definite
clinic și endoscopic) fără necesarul administrării de
steroizi.
Trebuie subliniat faptul că în IBD, asocierea dintre
simptome și leziuni este slabă, astfel încât terapia medi-
camentoasă trebuie să se bazeze pe modificări structura-
le relevate la examenul endoscopic (tratare la țintă). În
ambele tulburări, modificarea stilului de viață și a obice-
iurilor alimentare este o parte importantă a planului de
management.
|| 75
 IBS la pacienții cu IBD: manifestarea unor entități concomitente sau diferite
Adrian Goldiș
Atât IBS, cât și IBD par a fi entități destul de separa-
te, dar totuși, au unele asemănări. În primul rând, simp-
tomele lor se suprapun într-o oarecare măsură: ambele
pot include dureri abdominale, balonare, diaree și scau-
ne apoase, ceea ce poate face dificilă diferențierea dintre
aceste tulburări. Cu toate acestea, durerea în IBS rezultă
din tensiunea în peretele intestinal și poate fi atenuată
prin defecare, în timp ce în IBD, este mai constantă și
poate rezulta din citokinele inflamatorii care afectează
activarea nervilor aferenți. În IBD există așa-numitele
„simptome de alarmă”, precum febră, pierderea în greu-
tate și a apetitului, scaun cu sânge, vărsături sau anemie,
care sunt absente în IBS.
În al doilea rând, în ciuda faptului că simptomele ex-
tracolonice pot apărea în cursul ambelor boli, în IBS ele
sunt mai generale și pot include greață sau dispepsie, în
timp ce în IBD par a fi mai grave și mai invalidante – pot
afecta articulațiile, ochii sau pielea. În plus, epidemiolo-
gia este ușor diferită – IBS poate apărea la orice vârstă
și este observată mai des la femei, în timp ce IBD apare
în principal la adulții tineri între 15 și 30 de ani și rămâ-
ne neutră din punct de vedere al sexului. Diferențele fe-
notipice sunt clare – în IBS se observă o mucoasă vizibil
normală, în timp ce în IBD, inflamația, ulcerațiile, fibroza
și structurarea pot fi observate în timpul colonoscopiei.
Patogenia IBS și IBD nu este complet înțeleasă; cu toate
acestea, se crede că este multifactorială. În ambele ca-
zuri, poate include nu numai factori de mediu și psiho-
logici (cum ar fi stresul, depresia, evenimentele negative
ale vieții), ci și factori genetici, inflamația submucoasă
durabilă și alte modificări care implică axa intestin-creier
și alterarea microbiotei intestinale.
Manifestările tipice ale IBS includ durerea abdomi-
nală, disconfortul și obiceiurile intestinale alterate, de
la diaree la constipație, și variază în timp. În ultimii ani,
simptome similare au fost observate la pacienții cu IBD
care se aflau în remisiune clinică, iar aspectul lor poate
fi problematic atât pentru pacienți, cât și pentru medici,
deoarece, pentru primii, poate fi o sursă considerabilă de
stres și de afectare a calității vieții, în timp ce pentru me-
dici poate fi dificilă diferențierea între recidiva IBD sau
manifestările IBS. Prin urmare, a apărut întrebarea dacă
aceste simptome sunt „adevărat IBS” impuse IBD sau re-
prezintă o formă subclinică de IBD ori chiar pre-IBD, în
ciuda remisiunii diagnosticate prin criterii adecvate.
În literatura recentă s-a evidențiat faptul că 28,7%
dintre pacienții diagnosticați cu CU aflați în remisiune și
36,6% diagnosticați cu CD aflați în remisiune au raportat
simptome asemănătoare IBS – în mod substanțial, acest
fenomen a fost mai frecvent la cei cu CD decât la cei cu
UC. În total, 35,2% (variind de la 11,2% la 63,6%) dintre
pacienții diagnosticați cu IBD, în general, au simptome
similare cu IBS fără activitate continuă a bolii. În plus,
simptomele asemănătoare IBS par să corespundă mai de-
grabă cu durata bolii decât cu vârsta pacienților, cu trata-
mentul administrat sau cu extinderea tulburării. Cu toate
acestea, au fost mai frecvente la femei, în special cu nive-
luri ridicate de anxietate și depresie.
Remisiunea în IBD poate fi obținută cu succes prin-
tr-un tratament adecvat, așa cum s-a menționat mai
76 ||
devreme, această reducere temporară a severității bolii
fiind afirmată nu numai de absența simptomelor și de ac-
tivitatea mai scăzută a bolii, ci și de constatările endosco-
pice și de laborator.
Endoscopia evaluează, printre altele, prezența infla-
mației macroscopice, care se poate manifesta prin edem,
eritem, sângerare, eroziuni sau ulcerații, și se realizează
pe baza unor scoruri specifice, de exemplu, scorul en-
doscopic Mayo sau Matts. Cu toate acestea, pot exista
unele discrepanțe între rezultatele examinărilor endosco-
pice și histopatologice, iar absența inflamației mucoasei
nu exclude prezența acesteia în straturile mai profunde
ale intestinului, acesta putând fi motivul alterării funcției
normale intestinale atât IBS, cât și IBD.
În consecință, există dovezi că unele populații de pa-
cienți cu IBS fără modificări endoscopice pot avea încă
anomalii histologice care indică o inflamație de grad
scăzut, cum ar fi infiltrarea mucoasei intestinale cu mai
multe celule inflamatorii, de exemplu, celulele T (CD3+,
CD4+, CD8+), macrofage, celule B și mastocite, care pot fi
responsabile de prezența simptomelor. Aceste constatări
au fost raportate inițial la pacienții cu IBS postinfecțios
(PI-IBS) – un subtip care se dezvoltă la indivizi anterior
sănătoși, de obicei după infecția gastrointestinală bac-
teriană sau virală și posibil suprapunându-se mai ales
cu IBD. Inflamația de grad scăzut a mucoasei poate fi
găsită și la pacienții cu colită, chiar și cu remisiune cli-
nică și endoscopică, care poate fi asociată cu dezvoltarea
simptomelor asemănătoare IBS.
Deși nu există o asociere clară și directă între remisiu-
nea endoscopică și histologică și prevalența simptomelor
asemănătoare IBS, mai ales ca urmare a numărului limi-
tat de investigații, inflamația de grad scăzut a mucoasei
poate fi observată în ambele entități. Cu toate acestea, in-
fluența sa asupra prevalenței simptomelor asemănătoare
IBS la pacienții cu IBD rămâne necunoscută și necesită
încă cercetări suplimentare.
Nivelul de calprotectină fecală (FC) este utilizat de
mulți clinicieni ca indicator de laborator al tulburărilor
gastrointestinale. Calprotectina este o proteină care lea-
gă calciul și zincul, este eliberată în principal de neutro-
file de grad scăzut celule imune care migrează în tractul
gastrointestinal ca urmare a inflamației existente și a
permeabilității crescute a mucoasei intestinale de grad
scăzut și este considerată a fi o proteină pozitivă în faza
acută.
Deoarece nivelurile sale se corelează bine cu infla-
mația intestinală și pot reflecta vindecarea mucoasei,
calprotectina și-a găsit utilizarea în diagnosticul IBD, în
monitorizarea activității bolii, managementul tratamen-
tului și în predicția recăderii sau a remisiunii. În plus, este
folosită în practică pentru a distinge IBD de IBS. Cu toa-
te acestea, studiile despre FC ca marker obiectiv pentru
aceste tulburări nu sunt concludente – în unele cazuri,
pacienții aflați în remisiune acuzând simptome asemă-
nătoare IBS (diagnosticate pe baza criteriilor Roma II) au
prezentat niveluri de FC semnificativ crescute.
La unii pacienți cu manifestări IBS, nivelurile de FC
au fost ușor crescute (100–200), ceea ce relevă o inflama-
ție de grad scăzut care poate fi responsabilă pentru aceste
 IBS la pacienții cu IBD: manifestarea unor entități concomitente sau diferite
Adrian Goldiș
incidențe. În plus, 31% dintre pacienții care au raportat
simptome asemănătoare IBS au avut niveluri normale de
FC. Cu toate acestea, un nivel de FC sub 40 μg/g la pacien-
ții care raportează simptome asemănătoare IBS s-a dove-
dit a fi asociat cu un risc de 1% de IBD, ceea ce îl face un
biomarker util în direcționarea pacienților la colonosco-
pie de screening.
Prevalența simptomelor IBS în IBD a fost mai mare
atunci când nivelul FC <100 μg/g a fost utilizat pentru a
defini remisiunea și mai scăzută atunci când a fost luată
în considerare o evaluare endoscopică sau histologică. În
general, merită să ne amintim că bazarea diagnosticului
pe calprotectină fecală rămâne discutabilă, deoarece nu
are un standard de referință și o valoare limită care să de-
finească clar remisiunea și, de asemenea, nu este specifică
pentru IBD – poate juca un rol în gestionarea a multiple
patologii, precum gastroenterita infecțioasă acută. apen-
dicita, boala celiacă sau chiar fibroza chistică.
În prezent, deoarece simptomele asemănătoare IBS
apar din ce în ce mai des la pacienții cu IBD, este nevo-
ie de ghiduri care să le faciliteze medicilor să aibă mai
multă grijă de astfel de pacienți. Actualizarea practicii
clinice AGA poate fi un exemplu. Această analiză de ex-
perți prezintă cele mai bune practici în diagnosticarea și
gestionarea simptomelor gastrointestinale la pacienții
cu IBD, care pot fi utile în rutinele de zi cu zi, cum ar fi
excluderea procesului inflamator în curs (prin măsurarea
nivelurilor FC, examen endoscopic cu biopsie, imagistică
secțională), excluderea anomaliilor anatomice (care pot
provoca simptome obstructive precum constipație, grea-
ță, vărsături, dureri abdominale), monitorizare FC, dietă
cu FODMAP scăzut, terapii psihologice, administrarea de
probiotice și laxative la pacienții cu constipație cronică.
Este important ca simptomele GI funcționale supra-
puse la pacienții cu IBD să fie luate în considerare atunci
când sunt persistente și inflamația în curs a fost exclusă.
Se recomandă excluderea tulburărilor precum pancreatita
cronică, diareea cu acid biliar, SIBO și hipersensibilitatea
viscerală. Diagnosticul simptomelor asemănătoare IBS
ar trebui să implice manometria anorectală (pentru a ex-
clude tulburările planșeului pelvin) și testul de expulzare
a balonului la cei cu tulburări de defecare (de exemplu,
constipație cronică, incontinență fecală, diaree de ex-
ces), deoarece aceste condiții pot răspunde la terapia cu
biofeedback.
În ceea ce privește managementul pacienților cu IBD
inactiv cu simptome asemănătoare IBS, eficiența dietei cu
conținut scăzut de FODMAP a fost bună în unele cerce-
tări – o dietă de patru săptămâni cu conținut scăzut de
FODMAP este sigură și utilă în gestionarea simptomelor
intestinale persistente. Cu toate acestea, după cum s-a
menționat mai sus, unele probleme necesită investigații
suplimentare, care pot contribui la dezvoltarea unui plan
de management specific pentru pacienții cu IBS-IBD și să
asigure cel mai bun tratament posibil.
Apariția simptomelor similare cu IBS la pacienții aflați
în remisiune clinică a IBD nu este un fenomen rar și repre-
zintă un fel de provocare atât pentru medici, cât și pentru
pacienți. Cu toate acestea, nu este clar încă dacă acest lu-
cru ar trebui interpretat ca IBS adevărat impus IBD sau ca
o manifestare a IBD cu inflamație subclinică continuă, în
ciuda prezenței remisiunii. În afară de aspectele mențio-
nate mai devreme, există și alte argumente în favoarea
ambelor ipoteze. Argumentarea pentru prezența „IBS
adevărat” coincidental cu IBD este convingătoare și sus-
ține ipoteza că aceste entități pot coexista.
În primul rând, este posibil din punct de vedere sta-
tistic ca unii pacienți cu IBD să dezvolte IBS de novo în
timpul remisiunii clinice a IBD, din cauza prevalenței
mari a IBS în populația generală. În al doilea rând, po-
pulația IBD-IBS poate fi distinctă clar de pacienții cu IBD
asimptomatici în remisiune pe baza criteriilor Roma III
sau Roma II pentru IBS.
În afară de aceasta, simptomele asemănătoare IBS în
remisiunea IBD îndeplinesc cele mai tipice caracteristici
ale IBS real atât la nivel general (sunt mai frecvente la fe-
mei și sunt corelate pozitiv cu anxietatea, un declanșator
bine-cunoscut al IBS), cât și la nivel molecular (la acești
pacienți, s-au observat o permeabilitate intestinală cres-
cută, un număr mai mare de fibre nervoase TRPV1 și o
expresie mai scăzută a proteinelor de joncțiune strânsă
zonulin-1 și alfa catenină – în general tipice pentru IBS).
IBS este mai frecvent la rudele de gradul I ale pacienților
cu IBD, ceea ce poate sugera o vulnerabilitate genetică co-
mună și posibilitatea ca acești pacienți să predispună la
dezvoltarea IBS alături de IBD. Există, de asemenea, posi-
bilitatea să există unii factori de risc comun necunoscuți
de tip genetic sau de mediu cruciali pentru ambele boli,
care au ca rezultat prezenta ambelor patologii.
Există și contraargumente pentru aceste teorii. În pri-
mul rând, criteriile Roma pentru IBS subliniază faptul că
nu ar trebui să existe o explicație organică pentru simp-
tome (dureri abdominale, balonare, diaree, constipație),
așa că poate nu ar trebui folosite pentru a defini IBS la
persoanele deja diagnosticate cu IBD, indiferent de forma
de activitate. În plus, modificarea permeabilității intesti-
nale este comună pentru IBS și IBD și nu poate fi folosită
pentru a distinge aceste două tulburări.
Mai mult decât atât, ambele implică activitate neco-
respunzătoare a sistemului imunitar, dar s-ar putea ar-
gumenta că procesul inflamator din IBD nu poate fi com-
parat cu inflamația mai redusă, variabilă și uneori chiar
absentă în IBS, sugerând că ar putea fi entități diferite.
S-au evidențiat niveluri crescute ale citokinei proinflama-
torii TNF și un număr mai mare de limfocite intraepitelia-
le în remisiunea IBD cu simptome asemănătoare IBS, care
este comună în IBD, dar absentă în IBS.
În cele din urmă, după cum s-a menționat mai sus,
nivelurile de calprotectină fecală pot rămâne normale, în
ciuda apariției simptomelor IBS la pacienții cu IBD în re-
misiune, sugerând că nu toate simptomele asemănătoare
IBS din IBD pot fi explicate prin inflamația continuă.
În concluzie, IBS și IBD prezintă multiple simptome
comune și există unele mecanisme care se suprapun în
fiziopatologia acestor patologii, precum permeabilitatea
intestinală crescută, activarea alterată a sistemului imu-
nitar, inflamația sau modificările ENS și microbiota in-
testinală. Pacienții aflați în remisiune IBD care manifes-
tă simptome asemănătoare IBS reprezintă încă o dilemă
diagnostică și terapeutică.
|| 77
 IBS la pacienții cu IBD: manifestarea unor entități concomitente sau diferite
Adrian Goldiș
Cu toate acestea, încercările de a clasifica aceste simp-
tome drept „IBS adevărat” sau IBD subclinic sunt insufi-
ciente, deoarece nu țin cont de toate observațiile disponi-
bile. Prin urmare, sunt necesare mai multe investigații în
acest domeniu, care pot duce la un consens asupra acestei
probleme și pot oferi o terapie adecvată și eficientă pentru
acești indivizi. n
Bibliografie
1. Fichna J. A Comprehensive Overview of Irritable Bowel Syndrome. Clinical and Basic
Science Aspects. Academic Press; Cambridge, MA, USA: 2020. pp. 9–19
2. Stanisic V., Quigley E.M.M. The overlap between IBS and IBD—What is it and what does
it mean? Expert Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2014;8:139–145
3. Fichna J. Introduction to Gastrointestinal Diseases Vol. 1. Springer International Pub-
lishing; Cham, Switzerland: 2017
4. Chong P.P., Chin V.K., Looi C.Y., Wong W.F., Madhavan P., Yong V.C. The microbiome
and irritable bowel syndrome—a review on the pathophysiology, current research and
future therapy. Front. Microbiol. 2019;10:1136
5. Holtmann G.J., Ford A.C., Talley N.J. Pathophysiology of irritable bowel syndrome. Lan-
cet Gastroenterol. Hepatol. 2016;1:133–146
6. Longstreth G.F., Yao J.F. Irritable bowel syndrome and surgery: A multivariable analy-
sis. Gastroenterology. 2004;126:1665–1673
7. Hasler W.L., Schoenfeld P. Systematic review: Abdominal and pelvic surgery in patients
with irritable bowel syndrome. Aliment. Pharmacol. Ther. 2003;17:997–1005
8. Alatab S., Sepanlou S.G., Ikuta K., Vahedi H., Bisignano C., Safiri S., Sadeghi A., Nixon
M.R., Abdoli A., Abolhassani H., et al. The global, regional, and national burden of
inflammatory bowel disease in 195 countries and territories, 1990–2017: A systematic
analysis for the Global Burden of Disease Study 2017. Lancet Gastroenterol. Hepatol.
2020;5:17–30
9. Davis D.R., Dockerty M.B., Mayo C.W. The myenteric plexus in regional enteritis: A
study of the number of ganglion cells in the ileum in 24 cases. Surg. Gynecol. Obstet.
1955;101:208–216.
10. Oehmichen M., Reifferscheid P. Intramural ganglion cell degeneration in inflamma-
tory bowel disease. Digestion. 1977;15:482–496
11. Dvorak A.M., Connell A.B., Dickersin G.R. Crohn’s disease: A scanning electron micro-
scopic study. Hum. Pathol. 1979;10:165–177
12. Geboes K., Rutgeerts P., Ectors N., Mebis J., Penninckx F., Vantrappen G., Desmet V.J.
Major histocompatibility class II expression on the small intestinal nervous system in
Crohn’s disease. Gastroenterology. 1992;103:439–447
13. Roberts P.J., Morgan K., Miller R., Hunter J.O., Middleton S.J. Neuronal COX-2 ex-
pression in human myenteric plexus in active inflammatory bowel disease. Gut.
2001;48:468–472
14. Koch T.R., Carney J.A., Go V.L. Distribution and quantitation of gut neuropeptides
in normal intestine and inflammatory bowel diseases. Dig. Dis. Sci. 1987;32:369–376
15. Mantyh P.W., Catton M.D., Boehmer CG., Welton M.L., Passaro E.P., Jr., Maggio J.E.,
Vigna S.R. Receptors for sensory neuropeptides in human inflammatory diseases: Im-
plications for the effector role of sensory neurons. Peptides. 1989;10:627–645
78 ||
16. Neunlist M., Aubert P., Toquet C., Oreshkova T., Barouk J., Lehur P.A., Schemann M.,
Galmiche J.P. Changes in chemical coding of myenteric neurones in ulcerative colitis.
Gut. 2003;52:84–90
17. Porcher C., Baldo M., Henry M., Orsoni P., Julé Y., Ward S.M. Deficiency of interstitial
cells of Cajal in the small intestine of patients with Crohn’s disease. Am. J. Gastroen-
terol. 2002;97:118–125
18. Bercik P., Verdu E.F., Collins S.M. Is Irritable Bowel Syndrome a Low-Grade Inflamma-
tory Bowel Disease? Gastroenterol. Clin. N. Am. 2005;34:235–245
19. Szałwińska P, Włodarczyk J, Spinelli A, Fichna J, Włodarczyk M. IBS-Symptoms
in IBD Patients-Manifestation of Concomitant or Different Entities. J Clin Med.
2020;10(1):31. Published 2020 Dec 24
20. Ishihara S., Kawashima K., Fukuba N., Tada Y., Kotani S., Mishima Y., Oshima N.,
Kinoshita Y. Irritable Bowel Syndrome-Like Symptoms in Ulcerative Colitis Patients
in Clinical Remission: Association with Residual Colonic Inflammation. Digestion.
2019;99:46–51
21. Henriksen M., Høivik M.L., Jelsness-Jørgensen L.P., Moum B., IBSEN Study Group Irri-
table bowel-like symptoms in ulcerative colitis are as common in patients in deep re-
mission as in inflammation: Results from a populationbased study [the IBSEN Study]
J. Crohn’s Colitis. 2018;12:389–393
22. Törnblom H., Lindberg G., Nyberg B., Veress B. Full-thickness biopsy of the jejunum
reveals inflammation and enteric neuropathy in irritable bowel syndrome. Gastroen-
terology. 2002;123:1972–1979
23. Pathirana W.G.W., Chubb S.P., Gillett M.J., Vasikaran S.D. Faecal Calprotectin. Clin.
Biochem. Rev. 2018;39:77–90
24. Keohane J., O’Mahony C., O’Mahony L., O’Mahony S., Quigley E.M., Shanahan F.
Irritable bowel Syndrome-Type symptoms in patients with inflammatory bowel di-
sease: A real association or reflection of occult inflammation? Am. J. Gastroenterol.
2010;105:1789–1794
25. Jonefjall B., Ohman L., Simren M., Strid H. IBS-like symptoms in patients with ulcera-
tive colitis in deep remission are associated with increased levels of serum cytokines
and poor psychological well-being. Inflamm. Bowel Dis. 2016;22:2630–2640
26. Jelsness-Jorgensen L.P., Bernklev T., Moum B. Fatigue and disease-related worries
among inflammatory bowel disease patients in remission; is it a reflection of coexis-
ting IBS-like symptoms? A short report. J. Psychosom. Res. 2012;73:469–472
27. Hoekman D.R., Zeevenhooven J., D’Haens G.R., Benninga M.A. The prevalence of
irritable bowel syndrome-type symptoms in inflammatory bowel disease patients in
remission. Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2017;29:1086–1090
28. Berrill J.W., Green J.T., Hood K., Campbell A.K. Symptoms of irritable bowel syndrome
in patients with inflammatory bowel disease: Examining the role of sub-clinical in-
flammation and the impact on clinical assessment of disease activity. Aliment. Phar-
macol. Ther. 2013;38:44–51
29. van Rheenen P.F., Van de Vijver E., Fidler V. Faecal calprotectin for screening of pa-
tients with suspected inflammatory bowel disease: Diagnostic meta-analysis. BMJ.
2010;341:c3369
30. Colombel J.F., Shin A., Gibson P.R. AGA Clinical Practice Update on Functional Gas-
trointestinal Symptoms in Patients with Inflammatory Bowel Disease: Expert Review.
Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2019;17:380–390
Epidemiologia bolilor inflamatorii intestinale în 2018
Simona Ichim, Liana Gheorghe

|| 79
 Actualități în tumorile neuroendocrine
pancreatice
Elena Codruța Constantinescu1, prof. dr. Adrian Săftoiu2
1. PhD student, Centrul de Cercetare în Gastroenterologie și Hepatologie Craiova,
Universitatea de Medicină și Farmacie din Craiova
2. Disciplina Gastroenterologie și Hepatologie, Spitalul Universitar de Urgență Elias,
Universitatea de Medicină și Farmacie „Carol Davila” București

T
umorile neuroendocrine (TNE, NET) repre-
zintă un grup de tumori care își au originea în
celulele neuroendocrine, cu diferite localizări
anatomice, cum ar fi tractul gastrointestinal, pan-
creasul, plămânii, timusul, glandele endocrine (1).
TNE gastro-entero-pancreatice (GEP) reprezintă cir-
ca 55-70% din totalul TNE, în Europa fiind cel mai
frecvent localizate la nivelul pancreasului și intes-
tinului subțire (2). Acestea încă sunt considerate tu-
mori rare, dar în ultimul deceniu, incidența TNE-GEP
a crescut datorită inovațiilor tehnologice în ceea ce
privește tehnicile de diagnostic, ajungând la cir-
ca 3,56/100.000/an (3). TNE pancreatice (pTNE sau
Pan-TNEs) reprezintă 2% din toate tumorile pancre-
atice detectate clinic și cel mai adesea apar sporadic.
Există însă un procent de până la 10% din Pan-TNEs
care se pot dezvolta la pacienții cu sindroame ereditare
precum neoplazia endocrină multiplă de tip 1 (MEN1),
boala von Hippel-Lindau (VHL), scleroza tuberoasă,
neurofibromatoza tipul 1.
Clasificarea neoplasmelor neuroendocrine (NEN) care
apar în sistemul GEP a fost constant reactualizată în ul-
timii 20 de ani, integrând rezultatele cercetărilor despre
patogeneza acestor neoplasme. Cea mai recentă clasifica-
re publicată de Organizația Mondială a Sănătății (OMS),
în 2019, a clarificat diferențierea morfologică a definiției
NEN bine și slab diferențiate (Tabelul 1). Clasificarea TNE
Tabelul 1. Clasificarea NEN, conform Organizației
Mondiale a Sănătății, 2019
Clasificarea OMS 2019 Mitoze/10
HPF
NENs bine diferențiate
NET gradul 1 <2
NET gradul 2 2-20
NET gradul 3 >20
NENs slab diferențiate
NEC >20
Tipul cu celule mici
Tipul cu celule mari
MiNEN (neoplasm mixt endocrin non-endocrin)
NEN = neoplasm neuroendocrin; NET = tumoră neuroendocrină; NEC = carcinom
neuroendocrin; MiNEN = neoplasm mixt endocrin non-endocrin; HPF = high power field
se bazează pe o combinație a numărului mitotic și a indi-
celui de proliferare Ki-67, împărțind TNE în 3 grade (G1,
G2, G3). Carcinoamele neuroendocrine (CNE, NEC) sunt
prin definiție neoplasme de grad înalt, iar specificația
G3 a fost eliminată pentru a evita confuzia cu TNE G3.
În plus, nomenclatura pentru MANEC (carcinom mixt
adeno-neuroendocrin) a fost schimbată în neoplasm
mixt endocrin non-endocrin (MiNEN) pentru a defini că
acestea pot include în proporții variabile atât com-
ponente neuroendocrine, cât și componente
non-neuroendocrine (4).
În ceea ce privește stadializarea patologică, ediția a
opta a sistemului de stadializare a American Joint Com-
mittee on Cancer (AJCC) a actualizat stadializarea T pen-
tru Pan-TNEs (Tabelul 2) pentru a fi în concordanță cu
sistemul elaborat de European Neuroendocrine Tumor
Society (ENETS) pentru TNE bine diferențiate, deoarece
ediția anterioară ar fi putut reprezenta o sursă de confu-
zie pentru clinicieni (5).
Tabelul 2. Stadializarea tumorilor neuroendocrien
pancreatice, potrivit ediției a opta a American Joint
Committee on Cancer
Stadiul T Caracteristici
T1 Limitat la pancreas, <2 cm
T2 Limitat la pancreas, 2-4 cm
T3 Limitat la pancreas, >4 cm, sau tumora in-
vadează duodenul sau calea biliară principală
T4 Invadarea organelor adiacente sau peretele
vaselor mari
Index Ki-
67 (%)
Standardul de aur pentru diagnosticul și clasifica-
rea pTNE rămâne în continuare examenul histopatolo-
<3 gic, însă trebuie completat și cu date oferite de tabloul
3-20 clinic, explorarea biologică și imagistica convențională
>20
și funcțională. În general, diagnosticul pTNE este ade-
sea incidental, pe baza studiilor imagistice sau, mai
rar, pacienții se prezintă pentru semne sau simptome
>20 generale, în cazul tumorilor nefuncționale, sau pentru
sindroame caracteristice în cazul celor funcționale.
Majoritatea pTNE sunt tumori nefuncționale și pot fi
asimptomatice ori pacienții pot prezenta dureri abdo-
minale, anorexie, pierdere în greutate, icter cauzat de
ocluzia căilor biliare extrahepatice, pancreatită acută

80 ||
 Actualități în tumorile neuroendocrine pancreatice
Elena Codruța Constantinescu, Adrian Săftoiu
rezultată din compresia canalului pancreatic principal
sau chiar masă abdominală palpabilă (6).
pTNE funcționale pot prezenta sindroame caracte-
ristice în funcție de tipul de hormon sau peptid secretat:
insulinom (hipoglicemie sau glicemia à jeun <49 mg/dl),
gastrinom (reflux gastroesofagian și ulcere peptice),
glucagonom (pierdere în greutate, hipoalbuminemie,
diabet zaharat nou instalat sau scăderea toleranței la
glucoză), VIPom (sindrom diareic, hipopotasemie), so-
matostatinom (hiperglicemie, colelitiază, maldigestie).
O formă particulară și rară de pTNE funcționale, prin
secreția de serotonină, provoacă sindrom carcinoid.
Acesta presupune o constelație de simptome, flush, dia-
ree și dureri abdominale intermitente, ce apar în special
la pacienții cu metastaze hepatice. Însă ambele tipuri
de pTNE sunt cel mai frecvent descoperite tardiv, fiind
adesea incorect diagnosticate inițial ca și dispepsie sau
sindrom de colon iritabil (7).
Biomarkerii serici disponibili în prezent sunt con-
siderați insuficienți pentru diagnostic, dar sunt accep-
tați pentru evaluarea prognosticului și răspunsului la
tratament. Cromogranina A (CgA) este recomandată
ca marker general pentru diagnosticul pTNE funcți-
onale și nefuncționale, cu o acuratețe diagnostică de
circa 70% (8). Alți biomarkeri folosiți pentru diagnos-
ticul pTNE nefuncționale sunt polipeptidul pancreatic,
pancreasteatina și enolaza neuron specifică. Pentru
tumorile funcționale se recomandă dozări specifice, în
funcție de tabloul clinic: insulina plasmatică, proinsu-
lina și peptidul C pentru insulinoame, gastrină serică
à jeun pentru gastrinom (sindrom Zollinger-Elison),
niveluri plasmatice ale peptidului intestinal vasoactiv
pentru VIPoame, niveluri plasmatice de glucagon pen-
tru glucagonom, niveluri plasmatice de somatostatin
pentru somatostatinom etc. Biomarkeri mai noi sunt
studiați în prezent pentru viitoarea lor aplicabilita-
te clinică: celule tumorale circulante (CTC), test PCR
de analiză a transcriptelor multiple (NETest), profilul
microARN și citokine serice (receptori VEGF, IL-8).
Evaluarea imagistică are un rol bine stabilit atât pen-
tru detecția, localizarea tumorilor primare și extinderea
loco-regională și la distanță, cât și pentru identificarea
semnelor de agresivitate, gradul de rezecabilitate și dife-
rențierea de alte tumori pancreatice. De primă intenție,
atât ecografia transabdominală, cât și endoscopia ultraso-
nografică (EUS) sunt utile pentru identificarea tumori-
lor primare, a metastazelor hepatice și a diseminărilor
ganglionare (9).
EUS reprezintă investigația imagistică de elecție
pentru diagnosticarea pTNE de dimensiuni mici, care
nu sunt detectate prin alte modalități neinvazive, dar și
pentru confirmarea diagnosticului. Se recomandă efec-
tuarea puncției fine aspirative ghidată EUS, de prefe-
rință cu ace „histologice”, urmată de analiza microhis-
tologică și imunohistochimică a țesutului obținut (10).
Mai mult, EUS cu contrast poate fi utilă pentru iden-
tificarea tumorilor mici și în anumite cazuri permite
diferențierea pNEN hipervasculare bine diferențiate de
adenocarcinoamele ductale și pNEC, care sunt de obicei
hipovasculare (11).
Pentru a evalua expansiunea tumorii primare și pen-
tru stadializarea TNM, examinarea ar trebui să includă
și tomografie computerizată (CT) multifazică cu proto-
col pancreatic sau IRM (imagistică prin rezonanță mag-
netică). Pentru a evalua invazia vasculară și rezecabili-
tatea, este de preferat CT-ul față de IRM (12).
Tehnici de imagistică funcțională, cu potențial mare
pentru o evaluare corectă, în special pentru pNET-uri-
le funcționale rare, sunt scintigrafia receptorului de
somatostatină (SRS) și PET-CT cu analogi de somato-
statină marcați cu 68Ga (DOTATOC, DOTATATE, DO-
TANOC) (10). În prezent, DOTATATE PET-CT oferă o
rezoluție spațială și o calitate mai bună a imaginii decât
SRS, cu o expunere mai redusă la radiații, însă cu acces
limitat pentru uz clinic (13).
Strategia de tratament trebuie să fie individualiza-
tă în funcție de caracteristicile pacientului (vârstă, co-
morbidități asociate), dar și de caracteristicile tumorii
(localizare, stadiu, grad, diferențiere). Astfel, rezecția
chirurgicală poate fi cu viză curativă în pTNE funcți-
onale sau nefuncționale, dar și în scop paliativ, pentru
debulking în boala avansată sau metastatică, pentru a
atenua simptomatologia secundară excesului de sub-
stanțe active secretate sau legată de creșterea tumo-
rală. Deși controversat, pentru cazuri selecționate cu
pTNE nefuncționale, asimptomatice, mici, se poate ape-
la la o abordare conservatoare ce implică supraveghere
activă (14).
Alte tehnici care pot fi utilizate suplimentar includ
ablația percutanată sau intraoperatorie cu radiofrec-
vență, chimio- sau radioembolizarea și terapia cu radia-
ții interne selective (SIRT) cu microsfere 90Y, ca opțiuni
mai noi de tratament pentru metastazele hepatice (10).
Însă pentru pacienții cu boală avansată sau metastati-
că, arsenalul terapeutic s-a dezvoltat considerabil în ul-
timii ani. Astfel, regimuri de chimioterapie și un spec-
tru larg de terapii medicale reprezintă o opțiune pentru
a preveni progresia și pentru a crește supraviețuirea.
Pentru tratamentul sistemic pe termen lung, ana-
logii somatostatinei au fost utilizați pentru controlul
simptomelor, dar studii recente arată că octreotida și
lanreotida pot controla și creșterea tumorii neuroendo-
crine (10). În cazul progresiei bolii cu analogi de soma-
tostatină, terapiile țintite molecular, în special everoli-
mus și sunitinib, pot fi utilizate ca tratament de linia a
doua (14). Terapii mai noi, cum ar fi inhibitorul de trip-
tofan hidroxilază, etil telotristat și terapia cu radionu-
clizi ai receptorilor peptidici (PRRT), au fost aprobate
de FDA în 2017 și, respectiv, 2018.
De asemenea, 177 Lutetium-DOTA-TATE (Lutathe-
ra), primul medicament radiomarcat pentru GEP NET,
este o alternativă pentru pacienții care nu mai au alte
opțiuni și care poate îmbunătăți calitatea vieții aces-
tora, precum și încetinirea progresiei bolii (10). Dintre
opțiunile chimioterapice, pentru tumorile G3, bine di-
ferențiate, combinația de capecitabină și temozolomidă
(CAPTEM) a îmbunătățit supraviețuirea globală, aceas-
ta fiind de 92% la doi ani (15).
Monitorizarea pTNE necesită o colaborare mul-
tidisciplinară între medici de familie, oncologi,
|| 81
 Actualități în tumorile neuroendocrine pancreatice
Elena Codruța Constantinescu, Adrian Săftoiu
gastroenterologi, endocrinologi și chirurgi. Sunt nece-
sare evaluarea simptomelor, în special pentru sindro-
mul carcinoid, a biomarkerilor tumorali, dar și proceduri
imagistice, cum ar fi ecografie abdominală, endoscopie,
EUS, CT, IRM, PET-CT. Întrucât durata maximă pentru
monitorizare nu este definită, se recomandă a fi efectuată
pe termen lung, cu intervale de stadializare la 3-6 luni
după tratamentul curativ și apoi la fiecare 6-12 luni timp
de cel puțin 5-7 ani (10,16). n
Bibliografie
1. Pavel M, Öberg K, Falconi M, et al. Gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms:
ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol.
2020;31(7):844-860
2. Das S, Dasari A. Epidemiology, Incidence, and Prevalence of Neuroendocrine Neo-
plasms: Are There Global Differences? Curr Oncol Rep. 2021;23(4):43
3. Dasari A, Shen C, Halperin D, et al. Trends in the Incidence, Prevalence, and Survival
Outcomes in Patients With Neuroendocrine Tumors in the United States. JAMA On-
col. 2017;3:1335
4. Ma ZY, Gong YF, Zhuang HK, et al. Pancreatic neuroendocrine tumors: A review of
serum biomarkers, staging, and management. World J Gastroenterol. 2020;26(19):
2305-2322
5. Amin MB, Edge S, Greene F, et al. (Eds.). AJCC Cancer Staging Manual (8th editi-
on). Springer International Publishing: American Joint Commission on Cancer, 2017
82 ||
6. Singh S, Dey C, Kennecke H, Kocha W, Maroun J, Metrakos P, Mukhtar T, Pasieka J,
Rayson D, Rowsell C, Sideris L, Wong R, Law C. Consensus Recommendations for the
Diagnosis and Management of Pancreatic Neuroendocrine Tumors: Guidelines from a
Canadian National Expert Group. Ann Surg Oncol. 2015;22(8):2685-99
7. Basuroy R, Bouvier C, Ramage JK, Sissons M, Srirajaskanthan R. Delays and routes to
diagnosis of neuroendocrine tumours. BMC Cancer. 2018;18(1):1122
8. Pulvirenti A, Rao D, Mcintyre CA, Gonen M, Tang LH, Klimstra DS, Fleisher M, Ra-
manathan LV, Reidy-Lagunes D, Allen PJ. Limited role of Chromogranin A as clinical
biomarker for pancreatic neuroendocrine tumors. HPB (Oxford). 2019;21:612–618
9. Lee L, Ito T, Jensen RT. Imaging of pancreatic neuroendocrine tumors: recent advances,
current status, and controversies. Expert Rev Anticancer Ther. 2018;18(9):837–860
10. What is New in Gastro-Entero-Pancreatic Neuroendocrine Tumors, Adrian Săftoiu,
Codruța Constantinescu, în What is New in Gastroenterology and Hepatology, Ioan
Sporea, Alina Popescu Eds., Bentham Books, U.A.E., 2021, 1st Ed
11. Braden B, Jenssen C, D’Onofrio M, et al. B-mode and contrast-enhancement characte-
ristics of small nonincidental neuroendocrine pancreatic tumors. Endosc Ultrasound.
2017;6(1):49–54
12. Tamm EP, Bhosale P, Lee JH, Rohren EM. State-of-the-art Imaging of Pancreatic Neu-
roendocrine Tumors. Surg Oncol Clin N Am. 2016;25(2):375–400
13. Rufini V, Calcagni ML, Baum RP. Imaging of neuroendocrine tumors. Semin Nucl Med.
2006;36:228–47
14. Akirov A, Larouche V, Alshehri S, Asa SL, Ezzat S. Treatment Options for Pancreatic
Neuroendocrine Tumors. Cancers (Basel). 2019;11(6):828
15. Strosberg J.R., Fine R., Choi J., Nasir A., Coppola D., Chen D.-T., Helm J., Kvols L.
First-Line Chemotherapy With Capecitabine and Temozolomide in Patients With Me-
tastatic Pancreatic Endocrine Carcinomas. Cancer. 2011;117:268–275
16. Kunz PL, Reidy-Lagunes D, Lowell B Anthony et al. Consensus guidelines for the ma-
nagement and treatment of neuroendocrine tumors. Pancreas. 2013;42:557-577
 Patologia mezenterică
Dr. Andrei Edu, prof. dr. Lucian Negreanu
Spitalul Universitar de Urgență București,
Universitatea de Medicina și Farmacie „Carol Davila” București

Multe dintre bolile ce își au originea în organele din cavitatea abdominală pot afecta și mezenterul și îl pot implica
pe acesta în diverse patologii, unele cu caracter benign și autolimitat, altele însă cu evoluție imprevizibilă, ducând
uneori până la deces. În practică sunt întâlnite asocieri între afecțiunile mezenterului și bolile inflamatorii intestina-
le, boala diverticulară și limfoame, dar și afectarea mezenterică secundară infecțiilor intraabdominale bacteriene
sau virale.

S
copul acestui referat este de a prezenta succint cla-
sificarea patologiei mezenterului. Există două ca-
tegorii principale de afecțiuni mezenterice: boli ce
pornesc din mezenter, dar care interesează și organe-
le vecine, și boli care își au originea în organele vecine,
dar cu implicații și asupra mezenterului, care de cele mai
multe ori complică evoluția bolii de bază. De mare ajutor
în diagnosticarea afecțiunilor mezenterului sunt exame-
nele imagistice și laparoscopia exploratorie cu prelevare
de biopsii.
Bolile inflamatorii intestinale
În boala Crohn, inflamația cronică intestinală transmu-
rală poate interesa și țesutul grăsos prin hiperplazia acestu-
ia, dar poate avea loc și fibrozarea segmentului de mezenter
afectat, cu implicații mai ales în cura chirurgicală.
Manifestările asupra mezenterului sunt direct lega-
te de gradul inflamației mucoasei intestinale, probabil
adipocitele mezenterului fiind surse majore de TNF-α,
care duce la creșterea expresiei altor cytokine proinfla-
matorii (1). Sunt dovezi care susțin că îngroșarea mezen-
terului poate fi corelată cu recidivele inflamatorii, recu-
rența intervențiilor chirurgicale, dar și invers, cu gradul
de severitate local, adică de la nivel intestinal luminal.
Ischemia mezenterică
Ischemia mezenterică se împarte în ischemie acută
de mezenter și ischemie cronică, ambele având tablouri
clinice asemănătoare. Principalul simptom este durerea
abdominală, de obicei periombilicală, apărută de cele
mai multe ori postprandial și care, în funcție de tipul is-
chemiei și de tipul vasului afectat, poate avea intensități
diferite.
În cazul obstrucției venoase și în cazul obstrucției ar-
teriale cronice durerea este ușoară-moderată, colicativă,
apărută postprandial. În cazul obstrucției arteriale acute,
durerea este severă, până la abdomen acut, continuă, cu
sau fără legătură cu ingestia alimentară.
Semne și simptome de însoțire sunt: hematochezie,
ileus, meteorism abdominal, tahicardie, hipotensiune
arterială. Tratamentul trebuie instituit cat mai precoce
și include metode de reechilibrare, revascularizare radi-
ologică intervențională, chirurgie, adesea cu prognostic
rezervat.
Volvulusul mezenteric
Volvulusul mezenteric reprezintă răsucirea unei anse
intestinale în jurul axului mezenteric. Poate fi consecința
unui defect congenital de rotație, de acolare a mezenteru-
lui sau unui obstacol în calea peristaltismului intestinal
produs prin bridă, tumoră sau pe un proces inflamator
(mezenterita retractilă).
Manifestările clinice sunt asemănătoare celor din
ischemia mezenterică, iar sancțiunea terapeutică este
aproape întotdeauna chirurgicală.
Scleroza mezenterică
Scleroza mezenterică este caracterizată de inflamație
cronică, fibroză și necroză a mezenterului. Lipodistro-
fia, paniculita mezenterică (Weber-Christian) alcătuiesc
spectrul acestei patologii.
Etiologia este în mare parte necunoscută, există legă-
turi cu alte patologii inflamatorii autoimune (colangita
sclerozantă, artrita reumatoidă, tiroidite) sau intervenții
chirurgicale intra-abdominale, tuberculoza abdominală,
insuficiența vasculară.
Paniculita mezenterică
Paniculita mezenterică este descrisă clasic ca un fe-
nomen paraneoplazic, dar a fost observată și în absența
neoplaziilor. Clinic se manifestă cu durere abdominală,
greață, vărsături, mase abdominale palpabile, dar și cu
manifestări generale ca scădere ponderală, anorexie și
febră.
Inflamația cronică necesită terapie bazată pe cor-
ticosteroizi și diferite tipuri de imunosupresoare.
Evoluție favorabilă a fost observată la administra-
rea de ciclofosfamidă, colchicină, azatioprină, dar și
pentoxifilină (2).

|| 83
 Patologia mezenterică
Andrei Edu, Lucian Negreanu
Adenita mezenterică
Adenita mezenterică reprezintă inflamația nespecifi-
că, autolimitată a ganglionilor limfatici mezenterici se-
cundară unei infecții virale (adenovirusuri, virusul Eps-
tein-Barr și HIV) sau bacteriene (Yersinia, Salmonella,
Shigella, Mycobacterium spp.). Este frecventă la copii și
adesea dificil de diferențiat de apendicita acută. Exame-
nul fizic, ultrasonografia și tomografia computerizată fac
diferența între aceste două patologii.
Complicațiile sunt rare, deoarece este cel mai adesea
o boală benignă și autolimitată. Dacă apar complicații,
acestea pot fi urmarea dezechilibrelor electrolitice, abce-
selor limfatice, peritonitei sau sepsisului, dar și colitei is-
chemice provocate prin efect de masă asupra structurilor
vasculare mezenterice (3).
Flegmoanele mezenterice
Flegmoanele mezenterice reprezintă un proces in-
flamator complex ce interesează multiple segmente
ale tractului intestinal și uneori și mezenterul. Sunt
des întâlnite în boala diverticulară, în boala Crohn,
apendicita complicată, având frecvent o rezolvare chi-
rurgicală dacă metodele medicale sau radiologice au
eșuat.
Tumorile mezenterului
Tumorile mezenterului sunt leziuni mai puțin frec-
vente, pot fi chistice sau solide și se pot comporta clinic
malign (extrem de rar) sau benign. Se întâlnesc la toate
grupele de vârstă. De cele mai multe ori, diagnosticul este
radiologic, confirmat ulterior histo/imunopatologic. Ini-
țial simptomatologia este săracă, tumorile se manifestă
clinic prin efectul de masă asupra structurilor învecinate.
Durerea este principalul simptom, inițial manifestată ca
un disconfort profund și slab localizat.
Chisturile mezenterului
Chisturile mezenterului reprezintă malformații rare
ale cavității abdominale și sunt mai des întâlnite la copii.
Etiologia este necunoscută, totuși, un rol pot avea ano-
maliile vaselor limfatice ale mezenterului.
Tabloul clinic al chisturilor mezenterice este foar-
te sărac, manifestarea apare atunci când formațiunea
atinge dimensiuni mari; în acest caz poate fi palpată sau
poate determina asimetria abdomenului. Ocluzia intes-
tinală, inflamația chistului, hemoragia intrachistică și
ruptura acestuia sunt complicații rare (4). Sunt curabile
prin tratament chirurgical, care constă în enucleerea lor
sau rezecția în bloc a chistului cu porțiunea de mezenter
implicată.
84 ||
Tumorile desmoide ale mezenterului
Tumorile desmoide ale mezenterului sunt proliferări
fibroblastice care invadează local mezenterul și aparent
nu metastazează, însă au un grad ridicat de recidivă. Sunt
asociate frecvent cu polipoza adenomatoasă familială, cu
multiparitatea și cu cicatricile post-intervenții chirurgi-
cale multiple.
Deși sunt descrise ca fiind benigne din punct de ve-
dere histologic, modelul lor infiltrativ de creștere poate
determina obstrucție vasculară a mezenterului și impli-
care viscerală. Excizia chirurgicală și radioterapia rămân
elective (5).
Liposarcoamele
Liposarcoamele sunt tumori maligne locale, cu risc
crescut de recidivă și de metastazare. Sunt tumori asemă-
nătoare fenotipic, evolutiv și ca răspuns terapeutic gru-
pului GIST-intestinal.
Limfomul mezenteric
Limfomul mezenteric este cea mai frecventă cauză de
malignitate mezenterică și în principal de tip non-Hod-
gkinian (6). Afectează ganglionii limfatici mezenterici și
poate fi localizat sau diseminat. Prezentarea clinică a lim-
fomului mezenteric este asemănătoare cu cea a altor tu-
mori mezenterice și extrem de nespecifică: dureri abdomi-
nale, mase palpabile, sindrom febril, scădere ponderală.
Tumorile carcinoide mezenterice
Frecvent, tumorile carcinoide mezenterice sunt me-
tastaze ale tumorilor carcinoide intestinale în nodulii
limfatici mezenterici, care apar măriți de volum, de obicei
cu diametru mai mare de 2 cm. Au fost raportate cazuri
de sindrom de malabsorbție asociate cu tumori carcinoide
mezenterice extinse.
Acest tip de boală poate fi însoțit de compresie extrin-
secă, de ocluzie a aportului de sânge arterial mezenteric
și ischemie segmentară sau infarct al intestinului. n
Bibliografie
1. Rogler, G. et al., Anti-Tumor Necrosis Factor Therapy in Inflammatory Bowel Disease.
S. Karger AG, Basel, Switzerland, 2015
2. Akram Salma, Pardi Darrell S., Schaff ner John A., Smyrk Thomas C. Sclerosing Me-
senteritis: Clinical Features, Treatment, and Outcome in Ninety-Two Patients. In:
Clinical Gastroenterology and Hepatology. 2007, vol. 5, pp. 589–596
3. Megan Birkholda, ScottLangenburg. Journal of Pediatric Surgery Case Reports Volume
15, December 2016, Pages 19-21
4. Reddy, G.R. et al. Infected mesenteric cyst. BMJCase Rep, 2013. 2013
5. Kasper, B., P. Strobel, and P. Hohenberger, Desmoid tumors: Clinical features and treat-
ment options for advanced disease. Oncologist, 2011. 16(5):682–693
6. Sheth S, Horton KM, Garland MR, Fishman EK. Neoplasme mezenterice: apariții CT
ale tumorilor primare și secundare și diagnostic diferențial. Radiografie . 2003 mar-
apr. 23 (2): 457-73
 Ce este nou privitor la tulburările
interacțiunii intestin-creier?
Prof. dr. Dan Lucian Dumitrașcu
Clinica Medicală 2, Universitatea de Medicină și Farmacie „Iuliu Hațieganu” Cluj-Napoca,
Spitalul Clinic Județean de Urgență Cluj

Tulburările interacțiunii intestin-creier (TIIC) reprezintă traducerea românească a termenului disorders of gut-
brain interaction (DGBI). Iar aceasta este noua denumire a tulburărilor funcționale digestive. În cunoașterea TIIC
au avut loc progrese importante în ultimii ani, începând cu mai buna cunoaștere a prevalenței acestora, până la
evaluarea rolului microbiotei intestinale.
În referatul de față vom prezenta succint două aspecte recente: propunerea de către Fundația Roma a schim-
bării unor criterii cronologice de diagnostic și o enumerare a arsenalului terapeutic oferit de neuromodulatori în
tratamentul TIIC severe. Prin urmare, al doilea scop al acestui referat este de a prezenta o actualizare privind uti-
lizarea neuromodulatorilor în sindromul intestinului iritabil, oferind o imagine de ansamblu a neuromodulatorilor
utilizați pentru a atenua simptomele TIIC și în particular a intestinului iritabil.

U
ltimii ani au evidențiat progrese importante în cu-
noașterea tulburărilor funcționale digestive (TFD)
– în primul rând, schimbarea denumirii lor în tul-
burări ale interacțiunii intestin-creier, TIIC (disorders of
the gut-brain interaction, DGBI) (1). Schimbarea denumirii
corespunde unui progres în cunoașterea patogenezei și
este un semnal că se renunță la viziunea TFD=suferințe
idiopatice.
În al doilea rând, trebuie menționat recentul studiu
mondial cu peste 50.000 de participanți din peste 30 de
țări, între care 2.000 din România. Acest Studiu Global al
Fundației Roma a permis evaluarea mai exactă a datelor
epidemiologice asupra TIIC (2). S-a observat o supraeva-
luare a frecvenței majorității TIIC prin criteriile Roma III
și că aplicarea criteriilor Roma IV oferă o apreciere mai
realistă a magnitudinii problemei. După cum arată Stu-
diul Global, cea mai frecventă TIIC este constipația func-
țională, iar cea mai cunoscută, intestinul iritabil, care are
prevalență de 4% (2).
Un studiu secundar al aceluiași grup multinațional
s-a ocupat de suprapunerea TIIC peste alte patologii (3).
Se știe că următoarele pot coexista: intestinul iritabil cu
dispepsia funcțională, aceasta cu refluxul funcțional, di-
areea funcțională cu incontinența anală etc. Între țările
participante, s-a numărat din nou România și am avut
surpriza să constatăm că românii raportează mai puține
asocieri de TIIC decât locuitorii altor țări (3).
În articolul de față dorim să prezentăm două alte as-
pecte importante și de actualitate:
1. Propunere de modificare a criteriilor Roma IV;
2. Evaluarea neuromodulatorilor în TIIC.
Propunere de modificare a criteriilor Roma IV
Până acum, se considera că pentru a stabili diagnosti-
cul de TIIC (sau DGBI), implicit cel de sindrom de intestin
iritabil (SII sau IBS), trebuie respectat un criteriu cro-
nologic clar: trei luni de boală activă, cel puțin șase luni
de la debut (1,4). Dar se pune problema: dacă un caz este
clar, trebuie într-adevăr să așteptăm șase luni înainte de
a formula diagnosticul? Răspunsul la această întrebare a
apărut recent într-un comentariu al actualului director al
Fundației Roma, Jan Tack, și al fondatorului și fost preșe-
dinte al Fundației Roma, Douglas Drossman (5). Autorii
arată că merită redusă durata de așteptare pentru crite-
riul cronologic, dacă lucrurile sunt certe.
Astfel, se apreciază că, deși criteriile Roma sunt apli-
cate pe scară largă în cercetarea epidemiologică, dar și în
cercetări clinice, poate apărea paradoxul că un caz este
identificat ca TIIC (DGBI), dar trebuie așteptat interva-
lul considerat criteriu diagnostic temporal. Cerința pen-
tru perioade lungi de prezență a simptomelor și pentru
frecvențe ridicate ale simptomelor a facilitat utilizarea
criteriilor Roma în studiile epidemiologice și studiile de
tratament, dar a împiedicat aplicarea clinică, atunci când
aceste cerințe nu au fost îndeplinite. Tocmai de aceea,
Fundația Roma propune o modificare a criteriilor de di-
agnostic pentru practica clinică, în cazul în care un dia-
gnostic TIIC (DGBI) poate fi stabilit mai repede. Această
propunere vizează următoarele situații: natura simpto-
melor corespunde celor din criteriile de diagnostic DGBI
Roma IV, iar totodată simptomele sunt supărătoare.
În acest caz, se acceptă ca suferința să apară cu o
frecvență mai mică de o dată pe săptămână și pe o durată
mai scurtă decât 12 săptămâni, anume 8 săptămâni. Se
acceptă așadar o durată mai scurtă, până la 8 săptămâni,
decât durata pretinsă în mod uzual pentru pragul de dia-
gnosticare al DGBI conform Roma IV. Se solicită totuși să
existe suficiente motive clinice de diferențiere de alte di-
agnostice. Aplicarea acestor criterii pentru practica clini-
că se consideră că va permite clinicianului să stabilească
un diagnostic mai rapid, să reducă studiile de diagnostic

|| 85
 Ce este nou privitor la tulburările interacțiunii intestin-creier?
Dan Lucian Dumitrașcu
inutile și să îmbunătățească relația pacient-medic. Aces-
tea sunt deocamdată propuneri foarte recente. De ace-
ea sunt necesare cercetări suplimentare pentru a valida
aceste recomandări.
Evaluarea neuromodulatorilor în TIIC cu
referire la intestinul iritabil
Sindromul intestinului iritabil este o afecțiune poli-
simptomatică cronică, care generează costuri ridicate di-
recte și indirecte de asistență medicală. Aceasta are un
efect semnificativ asupra vieții pacienților afectați și a
familiilor acestora și reprezintă o povară semnificativă
pentru sistemele de sănătate (6). SII este mai frecvent la
femei, raportul fiind M:F de 1:1,8 (2). Caracteristicile cli-
nice de bază ale IBS sunt dureri abdominale sau discon-
fort, gaze, balonare și tranzit intestinal modificat.
Pacienții cu IBS pot fi dificil de tratat și au un impact
anual semnificativ asupra sistemelor de sănătate și a so-
cietății (6). Medicii (și pacienții) se pot simți frustrați de
durerea inexplicabilă a pacienților lor, greu de înțeles din
punct de vedere medical și nu sunt familiarizați cu obți-
nerea unui tratament eficient, deoarece terapia medicală
convențională pare uneori să nu aibă niciun efect semnifi-
cativ asupra IBS. Unii medici chiar cred că simptomele pa-
cienților cu IBS sunt mai puțin severe decât cele raportate
atunci când simptomele nu au putut fi bine explicate prin
patologie organică, ceea ce duce la crize de încredere între
medici și pacienți. Acest lucru duce la dificultăți de comu-
nicare ce erodează relația pacient-furnizor și practica de
îngrijire a sănătății pentru acești pacienți în general (7).
De aceea este importantă utilizarea de neuromodula-
tori, adică substanțe farmacologice care intră și în arsena-
lul psihiatrilor. Clasele de neuromodulatori folosiți în SII
(IBS) apar în tabelul 1 (8). Termenul de neuromodulatori
este mai cuprinzător și mai ușor de acceptat de pacienți,
față de termenul antidepresive, care stigmatizează uneori.
Tabelul 1. Clase de neuromodulatori utilizați în SII (8)
Clasa farmacologică Exemple
Antidepresive triciclice (ATC, Amitriptilina (terțiar)
TCA) Imipramina (terțiar)
Desipramina (secundar)
Nortriptilina (secundar)
Inhibitori selectivi ai recaptării Fluoxetină
serotoninei (SSRI) Sertralină
Escitalopram
Citalopram
Inhibitorii recaptării de seroto- Duloxetină
nină-noradrenalină (SNRI) Venlafaxină
Milnacipran
Agent noradrenergic și specific Mirtazapină
serotoninergic (NASSA)
Antipsihotice Quetiapină
Olanzapină
Aripirazol
Tratamentul cu neuromodulatoare centrale pentru
IBS constă în diferite medicamente psihotrope (antide-
presive, anxiolitice, antipsihotice și hipnotice/sedative),
86 ||
care au efect general asupra durerii și simptomelor de
balonare și în al doilea rând asupra tranzitului intesti-
nal. Unele dintre aceste medicamente pot fi considerate
utile pe subtipuri de IBS. Astfel, cunoștințele medicilor
și încrederea pacienților în prescrierea celor mai utilizate
neuromodulatoare ajută la gestionarea simptomelor
asociate cu IBS și la gestionarea simptomelor psihiatrice
declanșate de simptomele IBS (8).
Pe baza considerațiilor anterioare, atunci când se ale-
ge un anumit medicament, clinicienii ar trebui să verifice
caracteristicile clinice ale IBS, cum ar fi durerea sau dis-
confortul abdominal, prezența diareii sau a constipației,
comorbiditățile psihiatrice. În plus, este necesar să se se-
lecteze medicamentul adecvat în funcție de starea clinică
actuală a pacienților. Dovezile în beneficiul neuromodu-
latoarelor în tratamentul IBS se bazează pe studii rando-
mizate controlate și pe studii nerandomizate, dar contro-
late. Cu toate acestea, o revizuire sistematică recentă a
raportat foarte puține studii bine efectuate folosind neu-
romodulatoarele centrale pentru IBS și o mare parte din-
tre informații sunt derivate din tratarea altor tulburări
medicale însoțite de dureri cronice (8,9). De asemenea,
aceste tratamente sunt considerate „off label”, deoarece
nu sunt aprobate totdeauna ca atare pentru TIIC.
Unul dintre cele mai importante roluri ale gastroen-
terologului este de a promova o abordare integrată a tra-
tamentului și de a ajuta pacientul cu IBS să stabilească o
legătură cu alți specialiști (clinicieni de sănătate mintală,
nutriționiști), dacă este indicat. În cazul IBS, simptomele
gastrointestinale și funcția psihică trebuie privite ca in-
fluențându-se reciproc, dar medicii și pacienții ar trebui
să fie realiști cu privire la beneficiile potențiale ale ne-
uromodulatorilor în tratamentul IBS. Astfel, integrarea
îngrijirii este necesară pentru acest grup de pacienți (8). n
Bibliografie
1. Drossman DA, Hassler WL. Rome IV-Functional GI Disorders: Disorders of Gut-Brain
Interaction.Gastroenterology.. 2016 ;150(6):1257-61
2. Sperber AD, Bangdiwala SI, Drossman DA, Ghoshal UC, Simren M, Tack J, Whitehead
WE, Dumitrascu DL, Fang X, Fukudo S, Kellow J, Okeke E, Quigley EMM, Schmulson M,
Whorwell P, Archampong T, Adibi P, Andresen V, Benninga MA, Bonaz B, Bor S, Fer-
nandez LB, Choi SC, Corazziari ES, Francisconi C, Hani A, Lazebnik L, Lee YY, Mulak
A, Rahman MM, Santos J, Setshedi M, Syam AF, Vanner S, Wong RK, Lopez-Colombo
A, Costa V, Dickman R, Kanazawa M, Keshteli AH, Khatun R, Maleki I, Poitras P, Pratap
N, Stefanyuk O, Thomson S, Zeevenhooven J, Palsson OS. Worldwide Prevalence and
Burden of Functional Gastrointestinal Disorders, Results of Rome Foundation Global
Study.Gastroenterology. 2021;160(1):99-114.e3
3. Sperber AD, Freud T, Aziz I, Palsson OS, Drossman DA, Dumitrascu DL, Fang X, Fukudo
S, Ghoshal UC, Kellow J, Khatun R, Okeke E, Quigley EMM, Schmulson M, Simren M,
Tack J, Whitehead WE, Whorwell P, Bangdiwala SI. Greater Overlap of Rome IV Disor-
ders of Gut-Brain Interactions Leads to Increased Disease Severity and Poorer Quality
of Life. Clin Gastroenterol Hepatol. 2021:S1542-3565(21)00580-2
4. Schmulson MJ, Drossman DA. What Is New in Rome IV. J Neurogastroenterol Motil.
2017;23(2):151-163
5. Drossman DA, Tack J. Rome Foundation Clinical Diagnostic Criteria for Disorders of
Gut-Brain Interaction. Gastroenterology. 2022 Mar;162(3):675-679
6. Tack J, Stanghellini V, Mearin F, Yiannakou Y, Layer P, Coffin B, Simren M, Mackinnon J,
Wiseman G, Marciniak A; IBIS-C Study group. Economic burden of moderate to severe
irritable bowel syndrome with constipation in six European countries. BMC Gastroen-
terol. 2019;19(1):69. doi: 10.1186/s12876-019-0985-1
7. Drossman DA, Tack J, Ford AC, Szigethy E, Törnblom H, Van Oudenhove L. Neuromodu-
lators for Functional Gastrointestinal Disorders (Disorders of Gut-Brain Interaction):
A Rome Foundation Working Team Report. Gastroenterology. 2018;154(4):1140-1171.
e1. doi: 10.1053/j.gastro.2017.11.279
8. Fadgyas Stanculete M, Dumitrascu DL, Drossman D.Neuromodulators in the Brain-Gut
Axis: their Role in the Therapy of the Irritable Bowel Syndrome.J Gastrointestin Liver
Dis. 2021 Nov 23;30(4):517-525
9. Törnblom H, Drossman DA. Psychopharmacologic Therapies for Irritable Bowel Syn-
drome.Gastroenterol Clin North Am. 2021;50(3):655-669
Epidemiologia bolilor inflamatorii intestinale în 2018
Simona Ichim, Liana Gheorghe

|| 87
 Tromboza de venă portă non-malignă
în ciroza hepatică
Asist. univ. dr. Laura Huiban, șef lucr. dr. Irina Gîrleanu,
prof. dr. Carol Stanciu, prof. dr. Anca Trifan
Universitatea de Medicină și Farmacie „Grigore T. Popa” Iași,
Institutul de Gastroenterologie și Hepatologie,
Spitalul Clinic Județean de Urgențe „Sf. Spiridon”, Iași

T
romboza de venă portă (TVP) este o complicație
gravă apărută la pacienții cu ciroză hepatică (CH)
în cursul istoriei naturale a bolii. Constă în forma-
rea unui tromb la nivelul trunchiului venei porte (VP) și
a ramurilor intrahepatice, care se poate extinde la nivelul
venei mezenterice superioare (VMS) sau a venei splenice
(VS) (1).
Epidemiologie
Prevalența TVP non-maligne la pacienții cirotici creș-
te odată cu severitatea bolii hepatice, fiind de la 0,6-2,6%
la pacienții cu ciroză compensată, până la 26% la pacienții
aflați în așteptarea unui transplant hepatic (2). Metode-
le diferite de diagnostic sunt responsabile de prevalența
raportată, care variază între 0,6-16% dacă se utilizează
angiografia sau tehnicile chirurgicale, și 10-25% în cazul
utilizării ultrasonografiei abdominale (3).
Incidența TVP non-maligne în ciroza hepatică a
fost raportată într-un număr limitat de studii. Dintre
pacienții cu ciroză de etiologie virală, incidența cumula-
tivă a TVP de novo a fost de 12,8%, 20% și 38,7% la 1 an, 5
ani și, respectiv, 8-10 ani (4). Incidența TVP non-maligne
la candidații pentru transplant hepatic a fost raportată
ca fiind de 2,1%-23,3% pe an, jumătate dintre cazuri fiind
descoperite intraoperator (5). Un studiu recent prospec-
tiv multicentric italian, care a inclus 753 pacienți cirotici
evaluați ecografic, a raportat o incidență de 6,05% a TVP
non-maligne (6), aceasta fiind mai mare la pacienții cu
antecedente de TVP, sugerând că TVP în sine reprezintă
un risc de recurență.
Etiopatogeneză
Factorii predispozanți ai TVP au fost clasificați în fac-
tori locali și sistemici (3). Sistemul venos portal în ciroza
hepatică reprezintă un factor de mediu local deosebit de
predispus la formarea unui tromb, prin scăderea fluxului
sanguin din hipertensiunea portală, creșterea rezisten-
ței vasculare dată de remodelarea arhitecturii hepatice

Figura 1. Patogeneza trombozei de venă portă non-malignă în ciroza hepatică

Abrevieri: AT III = antitrombina III, FC = factori de coagulare, F VIII = factor VIII,
PC = proteina C, PS = proteina S

88 ||
 Tromboza de venă portă non-malignă în ciroza hepatică
Laura Huiban, Irina Gîrleanu, Carol Stanciu, Anca Trifan

și mediul inflamator secundar translocației intestinale
bacteriene. Dintre factorii sistemici responsabili de apa-
riția TVP se numără trombofiliile ereditare și moștenite,
neoplaziile, afecțiunile autoimune și tratamentul hormo-
nal (3). Riscul apariției TVP depinde de prezența oricăror
componente ale triadei Virchow, inclusiv staza venoasă,
hipercoagulabilitatea și disfuncția endotelială (Figura 1).
Etiologia CH poate influența prevalența TVP, într-un stu-
diu care a cuprins 885 de pacienți aflați pe lista de tran-
splant hepatic TVP fiind întâlnită la 16% dintre pacienții
cu CH de etiologie etanolică, la 16% dintre cei cu ciroză de
etiologie virală B, 8% cu colangită biliară primitivă și 35%

Tabelul 1. Sisteme de clasificare a trombozei non-maligne de venă portă

Autor Definiție
Stieber și colab., 1991 Tip A: exclusiv VP
Tip B: VP și VMS
Tip C: VP, VP + VS, VMS, VS, VMI, fără implicarea ramurilor VP
Nonami și colab., 1992 Grad 1: Tromboza ramurilor intrahepatice a VP (segmentare)
Grad 2: Tromboza ramurii drepte sau stângi a VP sau aproape de bifurcație
Grad 3: Tromboza trunchiului VP, care permite o anastomoză a VP la joncțiunea VS sau VMS
Grad 4: Tromboză completă a trunchiului VP
Yerdel și colab., 2000 Grad 1: Tromoboză parțială a VP ( <50% din lumen) cu sau fără extensie minimă la nivelul
VMS
Grad 2: Tromboză >50% a VP ce include și ocluzia totală cu sau fără extensie minimă la
nivelul VMS
Grad 3: Tromboză completă a VP și a porțiunii proximale a VMS
Grad 4: Tromboză completă a VP și a porțiunii proximale și distale a VMS
Jamieson și colab., 2000 Tip 1: Tromboză (parțială sau completă) limitată la nivelul VP dincolo de confluența SM
Tip 2: Tromboză ce se extinde în porțiunea proximală a VMS, dar cu patent al VM
Tip 3: Tromboză difuză a SVS, dar cu colaterale mari accesibile
Tip 4: Tromboză extinsă a SVS, dar cu puține colaterale
Charco și colab., 2005 Grad 1: Tromboză (parțială sau completă) limitată la nivelul trunchiului VP
Grad 2: Tromboză extinsă la nivelul porțiunii proximale a VMS cu patent al confluenței SM
Grad 3: Tromboză difuză la nivelul SVS cu vase mari colaterale
Grad 4: Tromboză difuză a SVS, dar cu puține colaterale
Bauer și colab., 2006 Grad 1: < 25% – ocluzie a VP, VMS și a VS
Grad 2: 26% – 50% ocluzie a VP, VMS și a VS
Grad 3: 51% – 75% ocluzie a VP, VMS și a VS
Grad 4: 76% – 100% ocluzie a VP, VMS și a VS
Ma și colab., 2014 Tip I: Tromboză parțială a VP (≤90%) fără cavernom
Tip II: Tromboză parțială a VP (≤90%) cu cavernom
Tip III: Tromboză completă a VP (>90%) fără cavernom
Tip IV: Tromboză completă a VP (>90%) cu cavernom
Baveno VI, 2015 Localizarea trombozei VP
Tip 1: exclusiv trunchi
Tip 2: exclusiv ramuri: 2a – una, 2b – ambele ramuri
Tip 3: trunchi și ramuri
Prezentare
R: Recent (prezentarea clinică și prezența trombului hiperdens pe imagistică)
C: Cronic (cu cavernom portal și caracteristici clinice ale hipertensiunii portale, fără
tromb hiperdens)
Tipul bolii hepatice subiacente
C: Ciroză
N: Boală hepatică non-cirotică
H: Carcinom hepatocelular și alte neoplazii maligne locale
L: Post-transplant hepatic
A: Absența bolii hepatice subiacente
Gradul de ocluzie a sistemului VP
I: Incomplet: flux vizibil în lumenul VP prin imagistică
T: Total: Fără flux vizibil în lumenul VP prin imagistică
Extinderea ocluziei sistemului VP: VS, VMS, VMI, ax SM
Bhangui și colab., 2019 Tromboză portală complexă
Yerdel grad 4
Jamieson grad 3-4
Charco grad 3-4
Tromboză portal non-complexă
Yerdel grad 1-3
Abrevieri: SVS = sistemul venos splahnic, VP = vena portă, VS = vena splenică, VM = vena mezenterică, VMS = vena mezenterică superioară, VMI = vena mezenterică inferioară, SM = spleno-
mezenteric.

|| 89
 Tromboza de venă portă non-malignă în ciroza hepatică
Laura Huiban, Irina Gîrleanu, Carol Stanciu, Anca Trifan

la pacienții care asociau hepatocarcinom (5). Un alt studiu
a raportat etiologia virală C pe primul loc ca frecvență în
asociere cu TVP (7).
Staza venoasă portală secundară deranjamentului
arhitectural al ficatului și vasodilatația splanchnică au
fost identificate ca fiind cei mai importanți factori locali
responsabili pentru dezvoltarea TVP în cadrul cirozei (8)
prin scăderea clearance-ului trombinei active din siste-
mul port. Această constatare a fost susținută de dovezi
precum că o viteză a fluxului portal mai mică de 15 cm/s
la ecografia Doppler este cel mai important factor de risc
pentru dezvoltarea TVP la pacienții cirotici (9). Șunturile
porto-sistemice sunt implicate în scăderea fluxului por-
tal printr-un fenomen de furt al fluxului sanguin. În plus,
prezența vaselor colaterale cu un volum de curgere mai
mare de 400 mL/min și o viteză de curgere mai mare de 10
cm/s au fost confirmate a fi un factor predictiv semnifica-
tiv pentru apariția TVP în ciroză (9).
Nivelurile reduse ale majorității factorilor de coagu-
lare, cu excepția factorului VIII și a factorului von Wille-
brand, împreună cu scăderea paralelă a factorilor anti-
coagulanți naturali, cum ar fi proteinele C și S, contribuie
la modificările hemostatice de hipercoagulabilitate pre-
dispozante pentru apariția TVP (10). Amitrano și colab.
au relevat posibilitatea de 69,5% de a detecta cel puțin
un genotip trombofil, inclusiv factorul V Leiden, muta-
ția genei protrombinei 20210A și mutația genei metilen
tetrahidrofolat reductazei (MTHFR) asociată cu creș-
terea plasmatică a homocisteinei la pacienții cirotici cu
TVP (11). Acest studiu însă nu a fost în concordanță cu
un studiu ulterior care a demonstrat că mutația trombofi-
lică a fost prezentă doar la 12% dintre pacienții cirotici
cu TVP (12). Alte trombofilii, precum nivelul scăzut de
ADAMTS13 (cunoscut sub numele de protează de scinda-
re a factorului von Willebrand) și rezistența la acțiunea
anticoagulantă a trombomodulinei au fost raportate la
pacienții cirotici cu TVP (13).
Pe lângă cele menționate, un alt factor ce ar putea de-
termina dezvoltarea TVP este endotoxemia ce apare prin
translocație bacteriană de la nivel intestinal în sistemul
port. Acest mecanism a fost propus ca și factor declanșa-
tor al mecanismelor exemplificate deja și apare în stadiile
avansate ale bolii, fiind susținut de faptul că lipopoliza-
haridul eliberat de E. Coli stimulează producția de fac-
tor VIII de către celulele endoteliale, teorie care rămâne
speculativă, deși este atractivă (14). Date recente demon-
strează că steatohepatita non alcoolică este un factor in-
dependent în apariția TVP la pacienții cu ciroză decom-
pensată (5). Alt factor asociat cu dezvoltarea TVP este
chirurgia intraabdominală (hepatectomia, splenectomia),
care crește riscul de apariție a TVP de zece ori (3). În plus,
datele unui studiu prospectiv recent au arătat că severita-
tea bolii hepatice la momentul inițial este un factor sem-
nificativ predispozant pentru dezvoltarea TVP (15).

Figura 2. Clasificarea anatomo-funcțională a trombozei de venă portă non-malignă

Abrevieri: A = absența unei boli hepatice, C = ciroza, H = hepatocarcinom, L = post transplant hepatic, N = hepatopatie non-cirotică, VM = vena mezenterică, VMS = vena mezenterică
superioară, VP = vena portă, VPd = vena portă ram drept, VPs = vena portă ram stâng, VPt = vena portă trunchi, VS = vena splenică

90 ||
 Tromboza de venă portă non-malignă în ciroza hepatică
Laura Huiban, Irina Gîrleanu, Carol Stanciu, Anca Trifan

Clasificare Tomografia computerizată și rezonanța magnetică

De-a lungul timpului au fost descrise mai multe clasifi-
cări pentru TVP non-tumorală (Tabelul 1) (16), însă pentru
a răspunde tuturor nevoilor clinice a fost propus un sistem
de clasificare anatomofuncțional care cuprinde locul, gra-
dul, extinderea și relevanța funcțională a trombozei, pre-
cum și prezența bolii hepatice subiacente (Figura 2).
Diagnosticul trombozei de venă portă
non-maligne
Tabloul clinic variază de la forme asimptomatice, di-
agnosticul fiind incidental în timpul screeningului ima-
gistic pentru hepatocarcinom, la cele cu debut acut, pre-
cum durerea abdominală sau un episod de decompensare
a bolii hepatice (17). Ecografia abdominală este metoda de
diagnostic cel mai frecvent utilizată, însă poate fi afectată
de prezența ascitei, aerocoliei sau obezității.
Ecografic în mod B tromboza acută este descrisă ca
un material izo- sau hipoecogen intraluminal, sau hi-
perecogen în cazul unei tromboze cronice. Pentru o mai
bună precizie examinarea se poate completa cu ecografia
Doppler, care are o acuratețe diagnostică de 88-98% (3).
sunt cele două metode adiționale menite să confirme pre-
zența trombozei, să evalueze extensia acesteia și să exclu-
dă asocierea unei patologii tumorale (3) (Figura 3).
Evoluție
Odată cu instalarea TVP, aceasta poate evolua către
repermeabilizare totală sau parțială, cu formarea unui ca-
vernom portal în unele cazuri sau cu extindere către vena
mezenterică superioară sau vena splenică. Factorii im-
plicați în recanalizarea VP nu sunt cunoscuți încă, dar la
40% dintre cazuri are loc rezoluția spontană a trombozei
acute (3). Totuși, progresia trombozei apare la 48% până
la 70% dintre pacienți la doi ani de urmărire, iar recu-
rența TVP apare la 19% până la 45% dintre pacienți după
recanalizare (3).
Tratament
Împreună cu înțelegerea mai profundă a balanței
coagulării la pacientul cirotic a crescut și interesul pen-
tru rezolvarea controverselor cu privire la indicațiile și

Figura 3. Aspecte imagistice ale TVP în ciroza hepatică. (A) Ultrasonografia abdominală prezintă un material ecogen în VP dilatată,
indicând TVP. (B) Ecografia Doppler a abdomenului prezintă scăderea fluxului de culoare în VP și demonstrează vase colaterale dilatate
în jurul portei, în concordanță cu transformarea cavernomatoasă. (C) Tomografia computerizată a abdomenului în faza venoasă portală
prezintă un defect de umplere în ramul drept al VP (săgeata), indicând trombul. (D) Tomografia computerizată cu substanță de contrast
prezintă transformarea cavernomatoasă (săgeata) în urma TVP.

|| 91
 Tromboza de venă portă non-malignă în ciroza hepatică
Laura Huiban, Irina Gîrleanu, Carol Stanciu, Anca Trifan

modalitatea optimă de tratament a TVP non-tumorale.
Dacă pentru ciroticii candidați la transplant hepatic in-
dicațiile sunt clare, acestea nu sunt concrete pentru cele-
lalte categorii de pacienți. Obiectivele tratamentului an-
ticoagulant sunt repermeabilizarea VP cu evitarea astfel
a ischemiei mezenterice și prevenirea extinderii trombu-
lui la nivelul VMS la pacienții aflați pe lista de transplant
hepatic, care ar îngreuna tehnica operatorie în prezența
trombozei extinse (18).
Recomandările emise de către AASLD, EASL și recent
în cadrul Conferinței Internaționale despre Coagularea în
Bolile Hepatice (19-21) sunt pentru inițierea tratamentu-
lui anticoagulant la pacienții aflați pe lista de transplant
hepatic cu sau fără extindere la nivelul VMS, iar în ca-
zul pacienților nelistați administrarea tratamentului se
va decide individual, de la caz la caz, în urma punerii în
balanță a riscurilor și a beneficiilor. Această strategie ne-
uniformă lasă la latitudinea medicului curant decizia de
inițiere a tratamentului anticoagulant.
Într-un studiu retrospectiv observațional, doar 44,5%
dintre pacienți au primit tratament anticoagulant, iar
rata de recanalizare a fost de două ori mai mare în rândul
pacienților tratați, aceștia având și o supraviețuire mai
îndelungată (22). Având în vedere faptul că nu a existat o
rată mai mare de complicații hemoragice în rândul paci-
enților tratați, putem argumenta că nu există motive seri-
oase pentru care să fie refuzat tratamentul anticoagulant
la ciroticii cu TVP, în absența unor contraindicații ferme.
Din punct de vedere a duratei tratamentului, se reco-
mandă ca pacienții candidați la TH să beneficieze de tra-
tament anticoagulant până la realizarea acestuia, deoare-
ce s-a demonstrat că rata de recurență la oprirea acestuia
ajunge până la 38% (19). Pe de altă parte, în cazul paci-
enților nelistați recomandările nu sunt precise. Ghiduri-
le recomandă o durată de cel puțin 3-6 luni, ce se poate
extinde à la longue în cazul extinderii la nivelul VMS și a
prezenței ischemiei intestinale (19). Indicațiile, contrain-
dicațiile și agenții terapeutici disponibili în prezent sunt
rezumate în tabelul 2 (16).
Alegerea tipului de anticoagulant (ACO) depinde de
experiența medicului prescriptor și de funcția hepati-
că. Heparinele cu greutate moleculară mică (HGMM) și

Tabelul 2 Strategii terapeutice în tromboza de venă portă non-malignă la cirotic

Modalitate Indicație Contraindicație Agent terapeutic

Anticoagulant 1. Candidați pentru trans- 1. Varice esofagiene cu Warfarina

sistemic plant hepatic risc crescut INR terapeutic de 2,0 – 3,0
2. Extindere la nivelul VMS 2. Trombocite <50×109/L De luat în considerare în Child A și B
3. Tulburare protrombotică (risc crescut de hemora- Doză inițială de 1 mg /zi cu o creștere de 1 mg
moștenită gie) până la atingerea nivelului terapeutic

Heparine cu greutate moleculară mică

De luat în considerare în Child B9 și C
Reducere cu 40% a dozei dacă clearance-ul crea-
tininei este <50 mL/min
Enoxaparină 200 U/kg /zi
Enoxaparină 1 mg /kg subcutanat la 12 ore
Nadroparină 5.700 IU/zi
Nadroparină 95 antiXa U/kg

Anticoagulante orale directe

Șunt 1. Refractar sau fără
portosistemic răspuns la anticoagulare
transjugular sistemică
intrahepatic 2. Contraindicație abso-
lută pentru anticoagulare
sistemică
3. De luat în considerare
la pacienții cirotici cu
tromboză portală și sânge-
rare variceală refractară/
ascită refractară
Contraindicații absolute
1. Encefalopatie hepatică
refractară
2. Comorbidități cardio-
pulmonare severe
3. Infecție activă
4. Disfuncție renală sem-
nificativă
Contraindicații relative
1. Implicarea VMS
2. Prezența cavernomului
portal
Reducere cu 50% a dozei când clearence-ul de
creatinină este de 30-50 mL/min și greutatea
≤60 kg
Nu este de utilizat în ciroza decompensată
Contraindicat dacă clearence-ul de creatinină
este <30 mL/min
Edoxaban 60 mg /zi (50% metabolizare hepatică)
Rivaroxaban 10 mg /12 h oral (65% metabolizare
hepatică)
Dabigatran (20% metabolizare hepatică)
Apixaban (75% metabolizare hepatică)
Nu este nevoie de terapie anticoagulantă
post-procedurală de rutină
De luat în considerare pentru profilaxia disfunc-
ției stentului: heparină intravenoasă postope-
ratorie (8.000-12.000 U/zi) timp de 5-7 zile,
warfarină timp de 6-12 luni și aspirină pe tot
parcursul vieții, în special la pacienții cu trombo-
ză completă
Arginina intravenoasă și aminoacidul cu lanț
ramificat ca profilaxie pentru encefalopatia he-
patică
Un antibiotic intravenos pentru prevenirea infec-
ției corelate cu procedura

92 ||
 Tromboza de venă portă non-malignă în ciroza hepatică
Laura Huiban, Irina Gîrleanu, Carol Stanciu, Anca Trifan
antivitaminele K (AVK) sunt considerate medicamente de
primă alegere în ciroza hepatică (22).
Heparinele cu greutate moleculară mică (HGMM) po-
tențează efectul antitrombinei III de inactivare a factoru-
lui Xa, prevenind astfel conversia fibrinogenului în fibri-
nă. În CH se folosesc mai ales în cazul trombozelor acute
și au avantajul unei doze fixe ce nu necesită monitorizare,
însă prezintă dezavantajul necesității injecțiilor subcu-
tanate, ceea ce le poate reduce complianța. Mai mult, au
doze mici de antitrombină III și, în cazul scăderii ratei fil-
trării glomerulare, acestea pot avea nevoie de ajustarea
dozelor (22). Enoxaparina este cel mai frecvent utilizată
și a fost asociată cu repermeabilizarea completă la 33%
dintre cazuri după 6 luni de tratament (23).
Antivitaminele K inhibă sinteza factorilor coagulării
dependenți de vitamina K (II, VII, IX, X) și se folosesc mai
ales pe termen lung, însă prezintă dezavantajul necesită-
ții monitorizării INR și ajustarea dozelor. Mai mult, deoa-
rece la pacienții cirotici INR poate fi spontan prelungit,
acesta nu mai poate fi folosit drept marker al eficacității
tratamentului cu AVK, iar prelungirea acestuia în cadrul
tratamentului poate împiedica stadializarea corectă a
bolii hepatice prin scorurile Child-Pugh sau MELD (22).
Un alt dezavantaj pe lângă cel reprezentat de lipsa unei
metode de monitorizare a tratamentului este faptul că
antivitaminele K determină scăderea proteinei C, aceasta
putând determina accentuarea stării procoagulante deja
existente la pacienții cirotici (22).
Cea mai de temut consecință a anticoagulării este
sângerarea. Cu toate acestea, riscul sângerărilor majore
și minore legate de terapia anticoagulantă pentru TVP la
cirotici variază de la 3,3% la 11%, ceea ce nu este diferit de
cel al lipsei de tratament (24).
În ultimii ani se discută despre rolul altor tipuri de
anticoagulante, care ar putea depăși dezavantajele ACO
convenționale. Dintre acestea, anticoagulantele orale di-
recte (ACOD), care cuprind inhibitori direcți ai factorului
Xa (rivaroxaban, apixaban, edoxaban) sau ai trombinei
(dabigatran) sunt alternative atractive pentru tratamen-
tul pacienților cirotici cu TVP, mai ales prin faptul că
dispun de o posologie orală, nu necesită monitorizarea
dozelor și intră rapid în acțiune (22). Totuși, rolul aces-
tora în ciroza hepatică nu este încă bine stabilit, deoarece
pacienții cu boală hepatică avansată au fost excluși din
trialurile clinice. Mai mult, studiile care examinează far-
macodinamica ACOD la pacienții cu ciroză au arătat că
efectul anticoagulant ar putea fi modificat în ciroza avan-
sată (16). Pe de altă parte, descoperirea antidoturilor utile
pentru hemoragiile necontrolabile, cum sunt idarucizu-
mabul pentru dabigatran sau, mai recent, andexanetul
pentru rivaroxaban sau apixaban ar putea încuraja pre-
scrierea acestora (25).   cu ACO. Rata de succes a fost de 90,7%, iar pentru cazuri-
Comparând complicațiile ACOD, acestea par să nu
difere față de anticoagulantele convenționale. Un studiu
care a inclus 13 pacienți cu ACO convenționale și 20 de
pacienți cu ACOD (HGMM/AVK versus apixaban/rivaro-
xaban) a demonstrat că riscul de sângerare nu este diferit
între cele două loturi. Însă, în acest studiu nu au fost in-
cluși pacienții cirotici cu afectarea severă a funcției hepa-
tice (Child-Pugh C) (3).
Studiile referitoare la eficacitatea și siguranța
ACOD-urilor pentru tratamentul TVP non-malignă în
ciroză sunt puține și limitate (26,27). Nagaoki și colab. au
raportat un studiu care a inclus pacienți cirotici cu sco-
ruri CPT variabile și TVP care au primit fie warfarină, fie
edoxaban timp de 6 luni. Ei au raportat o rată semnifi-
cativ mai mare de rezoluție completă a TVP cu progre-
sia mai lentă a TVP la pacienții cărora li s-a administrat
edoxaban și nicio diferență în ceea ce privește efectele
adverse în ambele grupuri de tratament (27). Mai mult,
Hanafy și colab. (26) au arătat că pacienții cărora li s-a
administrat rivaroxaban au obținut o frecvență mai mare
de recanalizare a venei porte, cu rate de supraviețuire
mai bune pe termen scurt decât pacienții cărora li s-a
administrat warfarină. Complicații precum insuficiența
hepatică, sângerări majore sau deces nu s-au înregistrat
în lotul cu rivaroxaban, în timp ce lotul care a primit war-
farină a prezentat toate aceste complicații. În ciuda re-
zultatelor obținute, datorită ratelor mari de hepatotoxi-
citate, rivaroxaban nu este considerat ACOD ideal pentru
cirotici.
Deoarece nu există indicații solide cu privire la iniți-
erea și monitorizarea tratamentului cu ACODs la cirotici,
se recomandă tratarea pacienților cu trombocite peste
50.000/mm3, cu o funcție hepatică relativ păstrată (Child
Pugh A sau B) și după un consult hematologic (16).
Șuntul transjugular porto sistemic intrahepatic
(TIPS). Avantajele TIPS pentru tratamentul TVP la pa-
cienții cu ciroză sunt recanalizarea venei portale trom-
bozate folosind tehnici endovasculare în mod eficient și,
simultan, rezolvarea hipertensiunii portale simptomati-
ce și prevenirea recurenței sau extinderii trombului prin
crearea unui șunt portosistemic (28). În prezent, TIPS re-
prezintă o alternativă eficientă pentru terapia TVP dacă
anticoagularea este ineficientă sau inadecvată.
Recent, o metaanaliză a urmărit fezabilitatea, efica-
citatea și complicațiile montării unui TIPS la pacienții
cirotici cu TVP. TIPS a fost fezabil din punct de vedere
tehnic în 95% dintre cazuri, având un risc moderat de
complicații semnificative (10%) și a fost extrem de eficient
în realizarea recanalizării susținute a TVP (79%) chiar și
în cazurile cu transformare cavernoasă, concluzionând că
TIPS poate fi eficient în menținerea permeabilității VP pe
termen lung, ceea ce permite evitarea terapiei anticoagu-
lante (17).
În fiecare situație, la 48 de ore post-procedural s-a ini-
țiat tratament anticoagulant cu HGMM timp de 5-7 zile,
urmat de aspirină cu doză titrată de la 300 mg/zi (nu la
cei cu gastropatie portal hipertensivă) până la 100 mg/zi
pentru o perioadă de lungă durată. La pacienții cărora nu
li s-a putut administra aspirină s-a prescris un tratament
le cu transformare cavernomatoasă de 85% complicațiile
au fost minore, iar 83% dintre pacienți au menținut un
TIPS permeabil la 12 luni post procedural. Rata de re-tro-
mboză, inclusiv de tromboză la nivelul TIPS-ului a fost de
19,4% la un an și de 61% la 5 ani, iar supraviețuirea la 5 ani
a fost de 63%, ceea ce confirmă fezabilitatea și siguranța
acestor tipuri de intervenții în cazuri selectate de pacienți
(29).
|| 93
 Tromboza de venă portă non-malignă în ciroza hepatică
Laura Huiban, Irina Gîrleanu, Carol Stanciu, Anca Trifan
În consecință, TIPS este indicat la pacienții simpto-
matici cu TVP completă situată la nivelul VP principale
și HTP semnificativă cu sau fără transformare caverno-
matoasă a VP, putând fi folosit ca și metodă de „punte” în
așteptarea transplantului hepatic (30). n
Bibliografie
1. Faccia M, Ainora ME, Ponziani FR et al. Portal vein thrombosis in cirrhosis: Why a
well-known complication is still matter of debate. World J Gastroenterol 2019; 25(31):
4437-4451
2. Gîrleanu I, Trifan A, Stanciu C, Sfarti C. Portal vein thrombosis in cirrhotic patients -
it is always the small pieces that make the big picture. World J Gastroenterol 2018;
24(39): 4419-4427
3. Intagliata NM, Caldwell SH, Tripodi A. Diagnosis, development, and treatment of portal
vein thrombosis in patients with and without cirrhosis. Gastroenterology 2019; 156:
1582–1599
4. Maruyama H, Okugawa H, Takahashi M, Yokosuka O. De novo portal vein thrombosis
in virus-related cirrhosis: predictive factors and long-term outcomes. Am J Gastroen-
terol 2013; 108: 568–574
5. Stine JG, Argo CK, Pelletier SJ et al. Advanced non-alcoholic steatohepatitis cirrhosis: A
high-risk population for pre-liver transplant portal vein thrombosis. World J Hepatol
2017; 9: 139–146
6. Violi F, Corazza GR, Caldwell SH et al. Incidence and recurrence of portal vein throm-
bosis in cirrhotic patients. Thromb Haemost 2019; 119: 496–499
7. Werner KT, Sando S, Carey EJ et al. Portal vein thrombosis in patients with end stage
liver disease awaiting liver transplantation: outcome of anticoagulation. Dig Dis Sci
2013; 58(6): 1776-80
8. Francoz C, Valla D, Durand F. Portal vein thrombosis, cirrhosis, and liver transplantati-
on. J Hepatol 2012; 57: 203–212
9. Stine JG, Wang J, Shah PM et al. Decreased portal vein velocity is predictive of the
development of portal vein thrombosis: A matched case-control study. Liver Int 2018;
38: 94-101
10. Gîrleanu I, Trifan A, Stanciu C, Sfarti C. Portal vein thrombosis in cirrhotic patients
- it is always the small pieces that make the big picture. World J Gastroenterol 2018;
24(39): 4419-4427
11. Amitrano L, Guardascione MA, Brancaccio V, Balzano A. Coagulation disorders in liver
disease. Semin Liver Dis 2002; 22(1): 83-96
12. Rodriguez-Castro KI, Vitale A, Fadin M et al. A prediction model for successful an-
ticoagulation in cirrhotic portal vein thrombosis. Eur J Gastroenterol Hepatol 2019;
31: 34–42
13. La Mura V, Tripodi A, Tosetti G et al. Resistance to thrombomodulin is associated with
de novo portal vein thrombosis and low survival in patients with cirrhosis. Liver Int
2016; 36: 1322–1330
94 ||
14. Lesmana CR, Inggriani S, Cahyadinata L, Lesmana LA. Deep vein thrombosis in pa-
tients with advanced liver cirrhosis: a rare condition? Hepatol Int 2010; 4: 433-438
15. Nery F, Chevret S, Condat B et al. Causes and consequences of portal vein thrombosis
in 1,243 patients with cirrhosis: results of a longitudinal study. Hepatology 2015; 61:
660–667
16. Rugivarodom M, Charatcharoenwitthaya P. Nontumoral Portal Vein Thrombosis: A
Challenging Consequence of Liver Cirrhosis. J Clin Transl Hepatol 2020; 8(4): 432-444
17. Wu M, Schuster M, Tadros M. Update on Management of Portal Vein Thrombosis and
the Role of Novel Anticoagulants. J Clin Transl Hepatol 2019; 7(2): 154-164
18. Feltracco P, Barbieri S, Cillo U et al. Perioperative thrombotic complications in liver
transplantation. World J Gastroenterol 2015; 21: 8004-8013
19. European Association for the Study of the Liver. EASL recommendations on treatment
of hepatitis C: Final update of the series. J Hepatol 2020; 73: 1170–1218
20. Ghany MG, Morgan TR. EF-IDSA hepatitis C guidance panel. hepatitis C guidance
2019 update: American association for the study of liver diseases-infectious diseases
society of America recommendations for testing, managing, and treating hepatitis C
virus infection. Hepatology 2020; 71(2): 686–721
21. Sarin SK, Philips CA, Kamath PS et al. Toward a comprehensive new classification
of portal vein thrombosis in patients with cirrhosis. Gastroenterology 2016; 151:
574–577
22. Pettinari I, Vukotic R, Stefanescu H et al. BO-LIVES (BOlogna LIVEr vascular Studies).
Clinical Impact and Safety of Anticoagulants for Portal Vein Thrombosis in Cirrhosis.
Am J Gastroenterol 2019; 114: 258-266
23. Amitrano L, Guardascione MA, Menchise A et al. Safety and efficacy of anticoagulati-
on therapy with low molecular weight heparin for portal vein thrombosis in patients
with liver cirrhosis. J Clin Gastroenterol 2010; 44(6): 448-451
24. Loffredo L, Pastori D, Farcomeni A, Violi F. Effects of anticoagulants in patients with
cirrhosis and portal vein thrombosis: A systematic review and meta-analysis. Gastro-
enterology 2017; 153: 480–487
25. Zhang R, Huang X, Jiang Y et al. Effects of Anticoagulants on Experimental Models of
Established Chronic Liver Diseases: A Systematic Review and Meta-Analysis. Granito
A, editor. Can J Gastroenterol Hepatol 2020; 2020: 1–15
26. Hanafy AS, Abd-Elsalam S, Dawoud MM. Randomized controlled trial of rivaroxaban
versus warfarin in the management of acute non-neoplastic portal vein thrombosis.
Vascul Pharmacol 2019; 113: 86–91
27. Nagaoki Y, Aikata H, Daijyo K et al. Efficacy and safety of edoxaban for treatment of
portal vein thrombosis following danaparoid sodium in patients with liver cirrhosis.
Hepatol Res 2018; 48: 51–58
28. Riggio O, Ridola L, Lucidi C, Angeloni S. Emerging issues in the use of transjugular in-
trahepatic portosystemic shunt (TIPS) for management of portal hypertension: time
to update the guidelines?. Dig Liver Dis 2010; 42: 462– 467
29. Gîrleanu I, Trifan A, Stanciu C, Sfarti C. Portal vein thrombosis in cirrhotic patients
- it is always the small pieces that make the big picture. World J Gastroenterol 2018;
24(39): 4419-4427
30. Xu S, Guo X, Xu X et al. Natural history and predictors associated with the evolution of
portal venous system thrombosis in liver cirrhosis. Eur J Gastroenterol Hepatol 2021
Epidemiologia bolilor inflamatorii intestinale în 2018
Simona Ichim, Liana Gheorghe

|| 95
 Epidemiologia bolilor inflamatorii intestinale în 2018
Simona Ichim, Liana Gheorghe

96 ||