An VIII, Nr.

12, IULIE 2020

1
 COMITET EDITORIAL
Editor:
Prof. Dr. Gabriela Roman (groman@umfcluj.ro)

Colectiv de redacţie:
Conf. Dr. Cornelia Bala
Dr. Anca Cerghizan
Sef Lucr. Dr. Anca Elena Crăciun
Șef lucrări Dr. Adriana Fodor
Șef lucrări Dr. Adriana Rusu
Asist. Univ. Dr. Dana Mihaela Ciobanu
Asist. Univ. Dr. Georgeta Inceu
Asist Univ. Dr. Camelia Vonica
Dr. Slivia Iancu

Secretari de redacţie:
Medic rez. Andreea Tăut (andreeataut@yahoo.com)
Medic rez. Bogdan Pușcașu (musculobog@yahoo.com)

Secretariat:
Centrul Clinic de Diabet Zaharat, Nutriţie şi Boli Metabolice, Cluj-Napoca
Strada Clinicilor nr. 2-4, Cod Poştal: 400006
Tel/ Fax: 0264 594 455

Medici rezidenți

Irina AFRĂSÎNEI - ȚENU Alexandra ITU

Larisa COȘIER Roland-Tibor JÓZSA

Alina Georgiana COZMA Teodora Elena MÃEREAN

Dana Elena GÂVAN Iulia SELEJAN

Cristina GHEORGHIU Florina POP-SILVĂŞAN

Sabina ISTRĂTOAIE

Mária-Magdolna ISZLAI

Medic specialist Dr. Vlad Ilie LAZU

Practica tânărului diabetolog

ISSN 2392 – 7690
ISSN-L 2392 – 7690
2
CUPRINS
Particularități ale conduitei terapeutice la pacientul cu diabet zaharat
insulinotratat aflat sub tratament cronic de substituție renală cu dializă 5
(hemodializă/dializă peritoneală)
Considerații terapeutice în COVID-19 la pacienții cu patologie cardiovasculară –
recomandările ESC 8
National inpatient diabetes COVID-19 response team 11
Inhibitorii SRAA în vremea noului coronavirus (SARS-CoV-2) 14
Obezitatea: factor de risc pentru evoluția severă a infecției cu virusul
SARS-CoV-2, mai ales la pacienții sub 60 ani 21
Sincopa – cauză cardiacă 24
Riscul cardiovascular a hidroxiclorochinei în tratamentul pacienților cu COVID-19 26
SARS-CoV-2: iertător cu tinerii cu diabet? 28
Infecțiile cu coronavirusuri și diabetul zaharat – căi fiziopatologice comune cu
posibile implicații terapeutice 30
Controlul glicemic optimal: instrument cheie în reducerea riscului și severității
infecției cu SARS-CoV 2 34

3
 Aplicație Practică
Particularități ale conduitei terapeutice la pacientul cu diabet zaharat
insulinotratat aflat sub tratment cronic de substituție renală cu dializă
(hemodializă/dializă peritoneală)
Autor: Medic Rezident Larisa Coșier
Centrul Clinic de Diabet Zaharat, Nutriție și Boli metabolice Cluj-Napoca
Date generale
Nefropatia diabetică reprezintă principala cauză de boală
renală cronică în stadiu terminal (ESRD). ESRD apare la 50%
din pacienții cu diabet zaharat tipul 1 cu nefropatie diabetică
după 10 ani de evoluție, respectiv la peste 75% din aceștia
după 20 ani de evoluție a bolii. În ceea ce privește diabetul
zaharat de tip 2, procentul e mai mic, aproximativ 20% din
pacienții cu nefropatie diabetică progresând la ESRD după 20
ani de evoluție (1). S-a observat că fenotipul nonalbuminuric
este asociat cu o progresie mai redusă a bolii renale diabetice
spre ESRD (2). Metodele de supleere a funcției renale sunt
reprezentate de hemodializă, dializă peritoneală continuă
ambulatorie, transplant de rinichi, transplant simultan de
pancreas și rinichi și transplant de pancreas ulterior celui de
rinichi (3) .
În ceea ce privește tipul terapiei de substituție renală la
pacienții cu boală renală diabetică în stadiu terminal, conform
ultimelor raportări ale United States Renal Data System,
în 2019 în SUA 76% din pacienți se aflau în program de
hemodializă, 7,1% în program de dializă peritoneală și 16,9%
au efectuat transplant renal (4). Aproximativ 35-45% din totalul
pacienților aflați sub tratament cronic de substituție renală cu
hemodializă prezintă boală renală cronică de cauză diabetică (5).
Principala cauză de mortalitate în cazul pacienților aflați
sub tratament substitutiv renal este reprezentată de bolile
cardiovasculare, urmate de sepsis, rata mortalității fiind mai
mare în cazul persoanelor cu diabet zaharat (6). Menționăm
că există un progres în ceea ce privește prognosticul acestei
categorii de pacienți, fiind înregistrată o scădere a mortalității
cu 28% între 2001 și 2017, în SUA (4).
Perturbări ale homeostaziei glucozei
Controlul glicemic în cazul acestor pacienți poate
reprezenta o adevărată provocare pentru clinician, datorită
alterării metabolismului insulinei în boala renală cronică,
rinichiul fiind principalul organ de metabolizare și de excreție
a insulinei exogene (7). În plus apare insulinorezistența
datorită mediului uremic. Se produce scăderea clearance-
ului insulinei cu creșterea T1/2 al acesteia și cu predispoziție
la hipoglicemie, accentuată de scăderea gluconeogenezei
renale și de tulburarile de malnutriție existente frecvent la
această categorie de pacienți. Predispoziția la hipoglicemie
apare chiar și la pacienții fără diabet zaharat (2). Se estimează
că necesarul de insulină scade cu aprox. 50% la eRFG=10 ml/
min/1,72mp (7,8).
Ulterior, odată cu inițierea terapiei de substituție renală,
4
datorită remiterii mediului uremic preexistent, scade
insulinorezistența datorată acestuia. Acest lucru, asociat cu
clearence-ul crescut al hormonilor hiperglicemianți și cu o
concentrație plasmatică redusă a acestora, duce la scăderea
și mai marcată a necesarului de insulină exogenă, astfel încât
la 1 an după inițierea terapiei substitutive 1/3 din pacienții
insulinotratați nu mai au nevoie de insulină exogenă (fenomen
denumit ”Burnt-out Diabetes”) (7,9).
În urma monitorizării continue a glucozei la pacienții
insulinotratați hemodializați, s-a constatat o diferență
semnificativă a valorilor glucozei interstițiale în zilele cu
hemodializă față de cele fără hemodializă, cu valori minime
ale glicemiei în primele 12 ore posthemodializă, diferențe de
până la 4,2 mmoli/L (5,8), ceea ce impune uneori un necesar
diferit de insulină exogenă în zilele cu dializă față de cele fără
dializă și impune o monitorizare strictă a valorilor glicemice
pre și postdializă pentru prevenirea hipoglicemiei, frecventă
la această categorie de pacienți. S-a observat că glicemia
tinde să scadă pe parcursul ședinței de hemodializă inclusiv
la pacienții fără diabet zaharat, cu un maxim în a 3-a oră de
hemodializă (8).
Insulinoterapia
Frecvent, în cazul pacienților cu diabet zaharat aflați sub
tratament cronic de substituție renală, insulina exogenă
rămâne unicul tratament hipoglicemiant administrat, dat fiind
faptul că unele medicmente nu se pot administra datorită
supradozării acestora în contextul insuficienței renale, fie
datorită lipsei studiilor de siguranță (pacienții cu boală renală
cronică în stadiu terminal fiind excluși din majoritatea trialurilor
clinice).
Scopul insulinoterapiei este să amelioreze calitatea vieții,
cu evitarea valorilor extreme glicemice. Regimul bazal-bolus
este cel mai flexibil și deci cel mai potrivit in cazul variabilității
glicemice mari asociate hemodializei, în cazul pacienților
necomplianți preferându-se regimul bazal.
Conform ghidului Joint British Diabetes Societies (JBDS-
IP) din 2016 (8), având în vedere variabilitatea necesarului de
insulină în zilele cu/fără hemodializă, s-a constatat că în cazul
regimului bazal bolus este necesară o reducere cu 10-15%
a dozei de insulină rapidă de dinainte de ședinta de dializă,
respectiv o reducere cu 25% a dozei de insulină bazală din
ziua respectivă. Dacă regimul de insulină este cel bazal, de
obicei este necesară o reducere cu 25% a necesarului de
insulină, iar dacă pacientul se află sub tratament cu insulină
premixată, se recomandă o scădere cu 10-15% a dozei de
insulină premixată dinaintea dializei (8).
Pentru a preveni posibilele episoade de hipoglicemie
survenite în timpul hemodializei, se recomandă monitorizarea
glicemiei pre și posthemodializă. Pe baza rezultatelor unor
studii care au comparat glicemia predializă (postprandială/
întâmplătoare) și prognosticul acestor pacienți, se recomandă
o valoare a glicemiei în predializă de 180-200 mg/dl (10).
Conform ghidului menționat mai sus (8), dacă glicemia
predializă este sub 7 mmoli/L (126 mg/dl), se recomandă
administrarea a 20-30 g HC cu index glicemic mic pentru a
preveni hipoglicemia consecutivă hemodializei; dacă glicemia
predializă este mai mare de 7 mmoli/L, se vor administra 10-
20g HC cu indice glicemic mic în a 2-a oră de hemodializă
pentru a preveni o posibilă hipoglicemie în a 3-a oră. Dacă
valoarea glicemiei postdializă este peste 15 mmoli/L (270 mg/
dl), se recomandă corecție cu insulină rapidă și o eventuală
reajustare a dozelor de insulină rapidă, dacă se consideră
necesar.
Hipoglicemia asociată ședințelor de hemodializă
Hipoglicemia la pacienții dializați poate fi frecventă și deseori
severă, datorită afectării sistemului nervos automon asociată
cu diminuarea plasmatică a hormonilor contrareglarori
consecutivă hemodializei. Hipoglicemia este definită la o
valoare de sub 4 mmoli/L (aprox. 70 mg/dl). Hipoglicemia
severă este definită ca hipoglicemia în care se necesită
asistența unei alte persoane pentru remiterea ei (poate să
apară scăderea nivelului de conștiență/convulsii/comă/deces).
În caz de hipoglicemie ușoară/medie, se vor administra 15 g
hidrați de carbon cu acțiune rapidă, cu verificarea ulterioară
a glicemiei peste 15 min și repetarea ingestiei de hidrați
de carbon la nevoie. În caz de hipoglicemie severă se vor
administra simultan 1 mg glucacon im/sc/iv și 100 ml dextroză
20% iv în 15 min, iar după reluarea stării de conștienței se vor
administra hidrați de carbon cu absorbție rapidă și lungă (8).
ADA recomandă administrarea de glucagon la glicemie sub
54 mg/dl, dacă pacientul nu se poate alimenta (11). În caz de
apariție a hipoglicemiei, mai ales dacă este repetată sau severă,
se recomandă reajustarea dozelor de insulină și relaxarea
țintelor terapeutice. Menționăm că în trialurile ACCORD și
ADVANCE s-a evidențiat o asociere între hipoglicemia severă
și riscul de mortalitate (11), asfel încât se impune o mare atenție
pentru evitarea hipoglicemiei. Se recomandă ca tratamentul
acesteia sa fie disponibil permanent, inclusiv pe drum spre/
dinspre unitatea de hemodializă și reluarea periodică a
educației terapeutice în acest sens, atât a pacientului, cât și
a aparținătorilor.
De asemenea, pentru prevenirea hipoglicemiei este necesar
ca hemodializatul pacienților cu diabet zaharat insulinotratați
să conțină o cantitate mai mare de glucoză, de aproximativ
90 mg/dL (5mM) (12). Un alt aspect important e acela că
pacienții care se alimentează bogat înainte de hemodializă
sunt predispuși la hipotensiune arterială în a 3-a oră a ședinței,
datorită fluxului sanguin mezenteric crescut (8), prin urmare se
recomandă evitarea meselor bogate înainte de dializă posibil
cauzate de frica hipoglicemiei.
Dializa peritoneală
În cazul persoanelor care efectuează dializă peritoneală,
acestea au posibilitatea de a administra insulina
intraperitoneal. Acest mod de administrare mimează
secreția fiziologică, endogenă a insulinei (trece prin sistemul
port), dar e necesară o cantitate de insulină de 2 ori mai
mare dacă aceasta e administrată cu fluidul de dializă
(9), iar absorbția insulinei este mai lentă. O alternativă ar
fi administrarea intraperitoneală separată de lichidul de
dializă, ceea ce impune manevre mai laborioase și crește
riscul de peritonită. Avănd în vede aspectele menționate, se
recomandă schimbarea căii de administrare a insulinei (din
administrare subcutanată în intraperitoneală) doar în cazuri
selecționate, și se recomanda ca dializatul să nu conțină
glucoză (7). Frecvența episoadelor hipoglicemice este redusă
comparativ cu cea a pacienților hemodializați. Menționăm că
având in vedere tulburările hemodinamice frecvente (datorită
polineuropatiei diabetice autonome) și agravarea anemiei în
cursul hemodializei, precum și dificultatea obținerii unei fistule
arterio-venoase (capital vascular mai sărac comparativ cu
cel al pacienților fără diabet zaharat), dializa peritoneală ar
trebui să fie prima opțiune în cazul persoanelor cu diabet
zaharat care necesita tratament substituiv renal care nu au
indicație de transplant renal (3).
Evaluarea controlului glicemic
În ceea ce privește evaluarea controlului glicemic, HbA1c
rămane markerul recomandat, deși are o acuratețe redusă
(valori fals scăzute datorită anemiei prezente în BCR, a
hemolizei iatrogene, a tratamentului cu EPO și a deficitelor
nutriționale (3,8); valori fals crescute pot fi prezente datorită
uremiei, a deficitului de fier și acidozei metabolice (9,8)). De
asemenea, se cunoaște că pacienții cu ESRD au fost excluși
din studiul ADAG, în cadrul căruia s-a stabilit relația dintre
HbA1c și valoarea mediei glicemiilor plasmatice. Menționăm
că albumina glicată se corelează mai bine cu valorile glicemiei
plasmatice la pacienții în stadiu de boală cronică renală
dializați și este un predictor mai bun al mortalității comparativ
cu HbA1c, pentru fiecare creștere cu 5% a AG riscul mortalității
de orice cauză crescând cu 14% (9). Alți markeri biologici care
ar mai putea fi folosiți la acești pacienți sunt fructozamina și
1,5 - anhidroglucitolul. Metoda optimă de monitorizare a
acestor pacienți este CGM, deoarece ceilalți markeri nu pot
evalua variabilitatea glicemică determinată de ședintele de
hemodializă, și nici nu pot evalua riscul de hipoglicemie la
care acești pacienti sunt predispuși (11). În prezent, datorită
disponibilității reduse a acestor markeri și a monitorizării
continue a glicemiei, precum și a costurilor crescute ale
acestora, HbA1c și automonitorizarea ambulatorie a glicemiei
rămân principalele metode de evaluare a controlului glicemic
și la pacienții sub tratament substituti renal. Menționăm
5
 existența unor ecuații speciale de estimare a HbA1c aplicabile
pacienților cu dializă permanentă, pentru o valoare mai
acurată a acesteia (9).
ADA recomandă o valoare a HbA1c între 7% și 8%
considerându-se că prezența comorbidităților, a bolii micro/
macrovasculare avansate precum și apariția hipoglicemiei
9. Connie M. Rhee, Angela M. Leung, Csaba P. Kovesdy, et al,: Updates on the
Management of Diabetes in Dialysis Patients. Semin Dial. 2014 March ; 27(2):
135–145. doi:10.1111/sdi.12198.
10. Noriaki Maruyama, Masanori Abe: Targets and Therapeutics for Glycemic
Control in Diabetes Patients on Hemodialysis. Nakamoto H, et al. (eds): Recent
Advances in Dialysis Therapy in Japan. Contrib Nephrol. Basel, Karger, 2018,
vol 196, pp 37–43 ( DOI: 10.1159/000485695 ).

severe sau recurente necesită relaxarea țintelor terapeutice 11. American Diabetes Association, Glycemic Targets: Standards of Medical
Care in Diabetes-2020. Diabetes Care 2020;43(Suppl. 1):S66–S76 | https://
(11). Din punctul de vedere al societăților internaționale de
doi.org/10.2337/dc20-S006.
nefrologie, atât KDIGO cât și KDOQI recomandă în acest
12. Daugirdas, John T.; Blake, Peter G.; and Ing, Todd S., "Handbook of
caz o valoare de peste 7%, scopul principal fiind evitarea
Dialysis (5th ed.)" (2015). Faculty Bookshelf. 23. p 560.
episoadelor hipoglicemice (13,14). În ghidul societății canadiene
13. National Kidney Foundation: KDOQI US Commentary on the 2012 KDIGO
de nefrologie, precum și în ghidul elaborat de European Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of CKD. Am J
Best Practice se recomandă intensificarea tratamentului Kidney Dis. 2014;63(5):713-735.
hipoglicemiant la HbA1c peste 8,5% (15,16). Ghidurile de mai 14. International Society of Nephrology: KDIGO 2012 Clinical Practice
sus s-au bazat și pe rezultatele unor studii observaționale în Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease.
care s-a demonstrat că relația dintre HbA1c și mortalitate în Kidney International Supplements (2013) 3, vii.
cazul pacienților cu tratament substitutiv renal este în formă 15. Canadian Society of Nephrology Commentary on the KDIGO Clinical
de ”U”, cu o creștere a mortalității la valori extreme glicemice. Practice Guideline for CKD Evaluation and Management. Am J Kidney Dis.
2015;65(2):177-205
Analizând date din DOPPS (Dialysis Outcomes and Practice
16. European Best Practice (ERBP). Clinical Practice Guideline on management
Patterns Study) s-a observat o mortaliatate minimă la HbA1c
of patients with diabetes and chronic kidney disease stage 3b or higher (eGFR
între 7-7,9% (17), respectiv între 6-8% în studiul efectuat de <45 mL/min). Nephrol Dial Transplant (2015) 30: ii1–ii142 | doi: 10.1093/ndt/
Ricks et al (18). gfv100
Concluzie 17. Sylvia Paz B. Ramirez, Keith P. Mccullough, Jyothi R. Thumma, et al,:
Hemoglobin A1c Levels and Mortality in the Diabetic Hemodialysis Population.
Având în vedere perturbările metabolice complexe, Findings from the Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study (DOPPS).
variabilitatea glicemică mare, comorbiditățile frecvent asociate Diabetes Care 2012; 35:2527–2532.
și mortalitatea ridicată, controlul glicemic la pacienții cu diabet 18. Ricks J, Molnar MZ, Kovesdy CP, Shah A, Nissenson AR, Williams
zaharat aflați sub tratament substitutiv renal reprezintă o M, Kalantar-Zadeh K. Glycemic control and cardiovascular mortality in
provocare pentru clinician și este necesar a fi abordat în hemodialysis patients with diabetes: a 6-year cohort study. Diabetes. 2012;
61(3):708–715. [PubMed: 22315308]
cadul unui complex multifactorial, pentru a crește calitatea și
speranța de viață. Dat fiind faptul că boala renală cronică în
stadiu terminal a reprezentat un criteriu de excludere din multe
trialuri clinice, aceasta a cauzat lacune în ceea ce privește
conduita optimă a tratamentului acestor pacienți. În viitor este
necesară efectuarea cât mai multor studii pentru optimizarea
tratamentului acestora.
Referințe:
1. American Diabetes Association, Nephropathy in Diabetes. Position
Statement. Diabetes Care 2004, 27, Supplement 1.
2. National Kidney Foundation. KDOQI Clinical Practice Guideline for Diabetes
and Chronic Kidney Disease. Am J Kidney Dis. 2012;60(5):850-886.
3. Gabriela L., Mircea L., Gener I. ”Nefropatia diabetică”, Ed. Medicală Callistro
2019, p: 69-73
4. United States Renal Data System. 2019 USRDS annual data report:
Epidemiology of kidney disease in the United States. National Institutes of
Health, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases,
Bethesda, MD, 2019.
5. Sara Kazempour-Ardebili, Varunika L. Lecamwasam, Thushara Dassanyake,
et al,: Assessing Glycemic Control in MaintenanceHemodialysis Patients With
Type 2 Diabetes. Diabetes Care 2009; 32:1137–1142.
6. Mariana S. Markell, Eu A. Friedman: Diabetic Nephropathy. Management of
the end-stage patient. Diabetes Care 1999; 15(9):1226-1238.
7. Pedro Iglesias, Juan J. Dı´ez: Insulin therapy in renal disease. Diabetes,
Obesity and Metabolism, 10, 2008, 811–823.
8. Joint British Diabetes Societies. Management of adults with diabetes on
the haemodialysis unit, 2016 (Availbele from: https://abcd.care/joint-british-
diabetes-societies-jbds-inpatient-care-group).

6
Aplicație Practică
CONSIDERAȚII TERAPEUTICE ÎN COVID-19 LA PACIENȚII CU PATOLOGIE
CARDIOVASCULARĂ – RECOMANDĂRILE ESC
Autor: Medic Rezident Cristina Gheorghiu
Institutul Inimii Nicolae Stãncioiu Cluj-Napoca.
Boala COVID-19 poate declanșa destabilizarea bolii
cardiovasculare cronice. Acest lucru poate fi favorizat și de
întreruperea tratamentului oral cronic, iar pacienții trebuie
informați pentru a solicita îndrumări medicale înainte de
orice modificare a tratamentului.
Există unele tratamente care ar putea fi ajustate atunci
când se începe terapia specifică concomitentă pentru
COVID-19, însă aceste tratamente sunt inițiate în timpul
internării în spital, unde este posibilă monitorizarea
interacțiunilor potențiale.
I. Considerații generale
Mulți pacienți cu potențial risc de SARS-CoV-2 sunt tratați
cu inhibitori ai sistemului renină-angiotensină (RAS). A fost
publicat un articol care a asociat riscul crescut de infecție cu
utilizarea inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei
(IECA) și a blocanților receptorilor de angiotensină II (A2RB/
ARB), clase de medicamente utilizate în mod obișnuit în
tratamentul hipertensiunii arteriale. Este important de
subliniat că aceasta este o teorie ce rămâne a fi susținută
prin dovezi. Organizații de sănătate importante, ca
Societatea Europeană de Cardiologie, Societatea Britanică
de Cardiologie și Asociația Americană a Inimii, recomandă
continuarea acestor tratamente (din moment ce efectele
benefice sunt bine cunoscute), în timp ce se monitorizează
progresia patologiei pacienților cu hipertensiune arterială și
diabet zaharat. (1)
Doza de aspirină administrată pentru prevenția secundară
a aterotrombozelor nu are potențial antiinflamator și, prin
urmare, nu trebuie întreruptă la pacienții cu COVID-19 fără
alte motive relevante, cum ar fi complicația de sângerare
continuă sau necesitatea unei proceduri invazive
neplanificate.
Unele studii mici stipulează că statinele supraexprimă
ACE2. Având în vedere beneficiile clare în ceea ce privește
tratamentul dislipidemiei și stabilizarea plăcii de aterom, nu
se sugerează întreruperea acestora. S-a demonstrat că
asocierea de lopinavir-ritonavir și rosuvastatină poate duce
la o creștere semnificativă a concentrației plasmatice de
rosuvastatină. Astfel, dacă este necesară co-administrarea
acestor medicamente, se va începe cu doza minimă
eficientă de rosuvastatină și nu se va depăși doza de 10
mg/zi în perioada tratamentului cu lopinavir-ritonavir, cu
monitorizarea atentă a funcției hepatice.
II. Considerații aritmogene ale tratamentului
COVID-19
Strategiile de tratament împotriva SARS-CoV-2 pot
utiliza o combinație de mai multe medicamente care
exercită efecte sinergice. În ciuda lipsei de dovezi definitive
asupra eficacității acestora, medicamentele cu efect viricid
suspectat, care sunt utilizate „off-label” includ clorochina
/hidroxiclorochina, inhibitori de protează (lopinavir-
ritonavir sau, mai rar, darunavir-cobicistat), remdesivir
și azitromicină. În cazuri specifice, interferonul și, pentru
ARDS, glucocorticoizii și / sau tocilizumab, pot fi de
asemenea administrate. (2)
Clorochina a fost utilizată pe scară largă ca medicament
antimalaric și în tratamentul bolilor reumatologice și s-a
descoperit că inhibă creșterea SARS-CoV-2 in vitro.
(3) Hidroxiclorochina este un analog al cloroquinei
cu o mai mică intoleranță gastrică și mai puține
interacțiuni medicamentoase. In vitro, s-a constatat că
hidroxiclorochina este mai puternică decât clorochina în
inhibarea SARS-CoV-2. (4)
Studiile clinice asupra eficacității clorochininei /
hidroxiclorochinei în tratamentul SARS-CoV-2 sunt în
curs de desfășurare, respectiv ar trebui să fie așteptate
rezultatelele acestora înaintea furnizării recomandărilor
definitive pro sau contra utilizării acestor medicamente.
O preocupare majoră pentru aceste medicamente este
7
 riscul foarte, chiar dacă este rar, de prelungire a QTc și TdP
(torsada vârfurilor)/ moarte subită. (5) Cu toate acestea,
în timpul infecției COVID-19, riscul legat de QT poate fi
amplificat de utilizarea concomitentă a altor medicamente
care alungesc QTc sau prin dezechilibre electrolitice
(hipopotasemie, hipomagneziemie și / sau hipocalcemie).
Inhibitorul de protează, lopinavir-ritonavir, s-a dovedit a fi
eficient împotriva SARS-coronavirus și MERS-coronavirus
in vitro și la animale. Nu au fost descrise reacții adverse
pro-aritmice la pacienții tratați cu lopinavir-ritonavir. Cu
toate acestea, în unele combinații, pot fi necesare ajustări
ale dozei sau modificări. (6) Când lopinavir-ritonavir nu este
disponibil și / sau pacientul prezintă intoleranță, darunavir-
cobicistat este utilizat ca alternativă.
Studiile in vitro și animale sugerează că remdesivir (GS-
5734) este eficient împotriva SARS-coronavirus și MERS-
coronavirus. Mai multe studii randomizate controlate
sunt în curs de desfășurare în actuala epidemie SARS-
CoV-2. Studiile in vitro sugerează o mai bună eficacitate
a remdesivirului comparativ cu lopinavir-ritonavir. Un
avantaj al remdesivir este că nu au fost descrise interacțiuni
semnificative cu medicamentele. Cu toate acestea, nu există
rapoarte cu privire la efectul său asupra duratei QTc. (7)
Dovada anecdotică care susține utilizarea azitromicinei
(fiind un inhibitor slab al CYP3A4) provine dintr-un studiu
mic, ne-randomizat, al pacienților cu COVID-19 tratați cu
hidroxiclorochină. La 6 pacienți, adăugarea azitromicinei
la hidroxiclorochină a arătat o reducere semnificativă
a pozitivității SARS-CoV-2 a secrețiilor nazofaringiene,
comparativ cu hidroxiclorochina singură. Azitromicina a
fost asociată în cazuri izolate cu prelungirea QTc și TdP în
principal la persoanele cu factori de risc suplimentari. (8)
II. 1. Evaluarea QTc pentru a preveni aritmia indusă
de medicamente
Prelungirea QTc de către unele medicamente poate
duce teoretic la TV polimorfă (TdP). Aceasta este totuși
o complicație foarte rară, iar considerația trebuie pusă în
balanță cu beneficiul anticipat al terapiei pentru pacientul cu
COVID-19. (9) Pe scurt, sunt necesare următoarele etape
pentru a reduce riscul de TdP indus de medicamente:
- Identificarea factorilor de risc asociați alungirii QTc;
- Factorii de risc nemodificabili: SQTL congenitale, QT
prelungit la medicamente in antecedente, sex feminin, vârsta
>65 ani, boli cardiace structurale (SCA, IC decompensată,
CMH), insuficiență renală, insuficiență hepatică;
- Factorii de risc modificabili: hipocalcemie, hipokaliemie,
hipomagneziemie, co-administrarea medicamentelor care
prelungesc QTc și bradicardia;
- Identificarea și corectarea factorilor de risc modificabili
la toți pacienții. Potasiul seric trebuie păstrat la limita
superioară (≥ 4,5 mEq/L);
- Efectuarea unui ECG de bază. Pacienții cu QTc inițial
8
≥500 ms prezintă riscul de a dezvolta TdP sau moarte
subită. La pacienții cu un ECG efectuat recent care prezintă
QTc normal și nu există dovezi de alterare cardiovasculară
datorată COVID-19, se poate lua în considerare să nu se
efectueze ECG de bază, deoarece fiecare ECG expune
personalul medical și poate contamina echipamentele;
- Se va efectua un ECG după începerea tratamentului.
Dacă pacientul prezintă QTc ≥500 ms sau ∆QTc ≥60 ms,
trebuie luată în considerare trecerea la un medicament
cu un risc mai mic de prelungire a QTc, reducerea dozei
administrate sau continuarea planului de tratament.
Se impune supravegherea atentă a intervalului QTc (de
preferință incluzând telemetria pentru monitorizarea
aritmiilor) și echilibrului electrolitic.
Bradicardia prelungește QT și facilitează TdP. În
timp ce unele medicamente COVID-19 au un efect
bradicardizant slab, ar trebui de asemenea evaluată
utilizarea concomitentă de beta-blocante, blocante ale
canalelor de calciu, ivabradină și digoxină. Dacă digoxina
este considerată obligatorie pentru pacient, trebuie luată
în considerare monitorizarea nivelului plasmatic al acesteia
(cu reducerea dozei, după caz).
III. Considerații privind utilizarea anticoagulantelor
la pacienții cu COVID-19
Mulți pacienți istoric de boală cardiovasculară vor avea
o indicație pentru anticoagulare. Pacienții cu COVID-19 cu
anticoagulare orală pot fi trecuți la anticoagulare parenterală
cu HMMM sau HNF atunci când sunt internați într-o unitate
de terapie intensivă, cu o prezentare clinică severă. Pentru
acei pacienți, la care poate fi continuat tratamentul oral, in
particular NOAC, se vor respecta recomandările ghidurilor
actuale. La pacienții cu înghițire afectată, NOAC pot fi
administrate în următoarele moduri:
- Administrarea sub formă zdrobită (exp. prin tub
nazogastric) nu modifică biodisponibilitatea apixabanului,
edoxabanului și rivaroxabanului;
- Apixaban poate fi administrat sub formă de soluție
orală sau prin tub nazogastric sau gastric pe stomacul
gol (alimentele afectează biodisponibilitatea tabletelor
zdrobite). S-a dezvoltat o soluție orală de apixaban 5 mg
(12,5 ml de soluție 0,4 mg/ml via seringă orală cu 240 ml
apă); (10)
- Rivaroxaban poate fi administrat sub formă de soluție
orală sau prin tub nazogastric, cu suplimente nutritive (tuburile
enterale nu trebuie să fie plasate distal de stomac); (11)
- Capsulele de dabigatran nu trebuie să fie deschise,
deoarece ar duce la o creștere de 75% a biodisponibilității
medicamentului.
Bibliografie:
1. Position Statement of the ESC Council on Hypertension on ACE-Inhibitors
and Angiotensin Receptor Blockers
2. ESC Guidance for the Diagnosis and Management of CV Disease during
the COVID-19 Pandemic
3. Wang M, Cao R, Zhang L, Yang X, Liu J, Xu M, Shi Z, Hu Z, Zhong W, Xiao
G. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel
coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell Research 2020;30(3):269-271. https://
doi.org/10.1038/s41422-020-0282-0
4. Yao X, Ye F, Zhang M, Cui C, Huang B, Niu P, Liu X, Zhao L, Dong E, Song
C, Zhan S, Lu R, Li H, Tan W, Liu D. In Vitro Antiviral Activity and Projection of
Optimized Dosing Design of Hydroxychloroquine for the Treatment of Severe
Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Clinical Infectious
Diseases 2020. https://doi.org/10.1093/cid/ciaa237
5. Haeusler IL, Chan XHS, Guérin PJ, White NJ. The arrhythmogenic
cardiotoxicity of the quinoline and structurally related antimalarial drugs: a
systematic review. BMC Medicine 2018;16(1):200. https://doi.org/10.1186/
s12916-018-1188-2
6. de Wilde AH, Jochmans D, Posthuma CC, Zevenhoven-Dobbe JC, van
Nieuwkoop S, Bestebroer TM, van den Hoogen BG, Neyts J, Snijder EJ.
Screening of an FDA-Approved Compound Library Identifies Four Small-
Molecule Inhibitors of Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus
Replication in Cell Culture. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2014;
58(8):4875-4884. https://doi.org/10.1128/aac.03011-14
7. Sheahan TP, Sims AC, Leist SR, Schäfer A, Won J, Brown AJ, Montgomery
SA, Hogg A, Babusis D, Clarke MO, Spahn JE, Bauer L, Sellers S, Porter D,
Feng JY, Cihlar T, Jordan R, Denison MR, Baric RS. Comparative therapeutic
efficacy of remdesivir and combination lopinavir, ritonavir, and interferon beta
against MERS-CoV. Nature Communications 2020;11(1):222. https://doi.
org/10.1038/s41467-019-13940-6
8. Gautret P, Lagier J-C, Parola P, Hoang VT, Meddeb L, Mailhe M,
Doudier B, Courjon J, Giordanengo V, Vieira VE, Dupont HT, Honoré
S, Colson P, Chabrière E, La Scola B, Rolain J-M, Brouqui P, Raoult D.
Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results
of an open-label non-randomized clinical trial. International Journal of
Antimicrobial Agents 2020:105949. https://doi.org/https://doi.org/10.1016/j.
ijantimicag.2020.105949
9. Giudicessin JR, Noseworthy PA, Friedman PA, Ackerman MJ. Urgent
guidance for navigating and circumventing the QTc prolonging and
torsadogenic potential of possible pharmacotherapies for COVID-19. Mayo
Clin Proc 2020; [published online ahead of print March 25, 2020]. https://doi.
org/10.1016/j.mayocp.2020.03.024.
10. Song Y, Chang M, Suzuki A, Frost RJ, Kelly A, LaCreta F, Frost C.
Evaluation of Crushed Tablet for Oral Administration and the Effect of Food on
Apixaban Pharmacokinetics in Healthy Adults. Clin Ther 2016;38(7):1674-1685
e1. https://doi.org/10.1016/j.clinthera.2016.05.004
11. Moore KT, Krook MA, Vaidyanathan S, Sarich TC, Damaraju CV, Fields
LE. Rivaroxaban crushed tablet suspension characteristics and relative
bioavailability in healthy adults when administered orally or via nasogastric
tube. Clin Pharmacol Drug Dev 2014;3(4):321-7. https://doi.org/10.1002/
cpdd.123

9
 NATIONAL INPATIENT DIABETES COVID-19 RESPONSE TEAM

Autor: Medic Rezident Irina Tenu

Centrul Clinic de Diabet Zaharat, Nutriție și Boli metabolice Cluj-Napoca

NATIONAL INPATIENT DIABETES COVID-19 confirmat COVID-19 necesită ajustarea abordărilor

RESPONSE TEAM
Infecţia cu COVID-19 la persoanele cu sau fără diabet zaharat
diagnosticat anterior crește riscul stărilor de URGENȚĂ prin
hiperglicemie cu cetone, ceto-acidoză diabetică (CAD) sau
stare hiperglemică hipermolemică (HHS).
Starea de rău instalată brusc la un pacient suspect/
standard ale managementului diabetului (vezi tabelul de
mai jos).
Indicaţiile din acest document se bazează pe expertiza din
centrele din UK cu cea mai mare experienţă în tratamentul
pacienţilor diagnosticaţi cu COVID-19 şi va fi adusă la zi pe
măsură ce tot mai multe dovezi devin disponibile.

UNDE DIFERENŢA PRINCIPALĂ LA PACIENŢII COVID-19 ACŢIUNEA SUGERATĂ

› verificarea glicemiei plasmatice la toţi pacienţii la

Pacienţii cu infecţie COVID-19 par să aibă un risc
ridicat de hiperglicemie cu cetone, inclusive:
› pacienţii cu DZ tip 2 (risc additional crescut la cei trataţi
Devreme, la cu inhibitor SGLT-2)
internare › pacienţi nou diagnosticaţi
COVID-19 favorizează formele atipice ale urgenţelor
diabetic (ex: stări mixte hiperosmolare şi de cetoacidoză)
Stare severă la Nevoia suplinirii de lichide poate fi influenţată la cei
internare cu CAD/HHS şi miocardită sau pneumotorace
Este posibil ca injectomatele să nu fie disponibile
În orice moment
pentru tratamentul insulinic intravenous al
al preluării
hiperglicemiei întrucât este posibil ca acestea sa fie
pacientului
necesare pe alte secţii (ex. sedare la TI )
Insulino-rezistenţă semnificativă la pacienţii cu DZ
TI
tip 2 internaţi pe TI
momentul internării
› Verificarea corpilor cetonici la:
» toţi pacienţii cu DZ la internare
» toţi pacienţii care la internare au valoarea glicemiei >
216 mg/dl (> 12 mmol/l)
› Stop inhibitor SGLT-2 la toţi pacienţii internaţi
› Se va utiliza glucoză 10-20% atunci când cetoza persistă
în ciuda utilizării protocolului standard de tratament
› După restabilirea volumului circulant, rata de
înlocuire a lichidelor trebuie ajustată la cazurile care
prezintă asociat şi pneumotorace sau miocardită
› Se contactează medical specialist diabetolog
devreme
› Se contactează devreme echipa ATI
› Se va utiliza calea alternativă s.c. pentru gestionarea
» Hiperglicemiei
» Ceto-acidozei uşoare
› Se va contacta medicul specialist diabetolog
pentru susţinere
› e posibil ca protocoalele de tratament i.v. cu insulină
să fie necesar a fi modificate
(unii pacienţi au avut necesar de până la 20 UI/ora de
insulină)
› Pacienţii sunt deseori poziţionaţi cu faţa în jos, motiv
pentru care alimentarea poate fi accidental întrerupta –
risc paradoxal de hipoglicemie

10
 SFATURI PE SCURT PENTRU PACIENŢI CU DIABET ZAHARAT INTERNAŢI
(COVID:Diabet): GHID
Infecţia cu COVID-19 la persoanele cu sau fără diabet zaharat diagnosticat anterior crește riscul stărilor de URGENȚĂ
prin hiperglicemie cu cetone, ceto-acidoză diabetică (CAD) sau stare hiperglemică hipermolemică (HHS).
Management al decompensării DZ pentru Centrele Primire Urgenţe & secţiile de Terapie Intensivă

Evaluarea pacientului: ABCDE

NOTE: Dificultăţile de respiraţie (Breath) se pot datora şi acidozei metabolice (e.g CAD)

TOŢI pacienţii nou internaţi trebuie evaluaţi d.p.d.v. al diabetului zaharat

Evaluarea GLICEMIEI la TOŢI pacienţii şi verificarea STOP inhibitor SGLT-2 (Cana-/Dapa-/Empa- or Ertu-
CORPILOR CETONICI la pacienţii cunoscuţi cu DZ sau gliflozin) şi Metformin la TOŢI pacienţii.
dacă valoarea glicemiei >216 mg/dl (>12mmol/L) De revăzut siguranţa utilizării IECA, sartan, NSAIDs

Glicemia < 72 mg/dl (< 4 mmol/L) =

HIPOGLICEMIE Evaluarea glicemiei plasmatice Glicemie ≥ 216 mg/dl (12mmol/L)
(diagnosticat SAU nu cu DZ) sau diagnosticat cu DZ
DE URMAT PROTOCOLUL LOCAL

Diagnostic principal de luat URGENT în considerare:
› CAD (glicemie >200 mg/dl sau >11mmol/L sau istoric
de DZ, corpi cetonici plasmatici ≥ 3mmol/L sau corpi
cetonici urinari ≥ +2 şi pH <7.3 sau bicarbonat <15).
Notă: glicemia poate fi normală în CAD în context de
tratament cu inhibitor SGLT-2 inhibitor & CAD din
sarcină
› HHS (glicemie ≥ 540 mg/dl sau 30mmol/L,
Osmolalitate serică ([(2 x Na) + glicemie + uree >
320mOsm/ kg şi pH > 7.3)
De urmat protocolul local la confirmarea uneia dintre
cele 2 situaţii şi de consultat medical specialist
diabetolog cât de repede posibil, întrucât regimul
clasic de supleere volemică poate necesita modificări
NOTA: TRATAMENTUL CU INSULINĂ ÎN REGIM BAZAL
NU SE ÎNTRERUPE NICIODATĂ LA PACIENŢII CU DZ
TIP 1 (se poate ajunge la apariţia CAD)
Alte cauze URGENTE de hiperglicemie de luat în
considerare:
› DZ nou diagnosticat (tip 1 sau 2 – vârsta/greutatea
sunt irelevante la amândouă)
› SEPSIS (ex. COVID-19 sau infecţie de picior)
› tratamentul usual al DZ omis sau întârziat (ex.
probleme cu penul sau pompa de insulină)
› Tratament neadecvat al DZ/ DZ necontrolat (HbA1c
recentă disponibilă?)
› asministrare de corticosteroizi p.o.
Valori persistent crescute ale glicemiei pot necesita
tratament s.c. sau i.v. cu insulină.
Dacă un injectomat nu este disponibil pentru
administrarea i.v. a insulinei, cereţi sfaturi în privinţa unui
regim s.c. alternativ.
În toate cazurile, dacă aveţi nelămuriri, cereţi
sfatul medicului specialist diabetolog cât mai
devreme sau urmaţi protocolul local.

NIVELUL TEHNOLOGIA PICIOR

INSULINA
CORPILOR DIN DIABET DIABETIC
CETONICI
PLASMATICI

11
 SFATURI SUPLIMENTARE PENTRU PACIENŢI CU DZ INTERNAŢI (COVID:Diabet):

NIVELUL PLASMATIC AL CORPILOR CETONICI:

Nivel plasmatic al corpilor cetonici < 10 mg/dl (0.6 mmol/L) = nivel SIGUR
Nivel plasmatic al corpilor cetonici între 27-52 mg/dl (1.5 – 2.9mmol/L) = RISC CRESCUT DE CAD
› lichide p.o. sau i.v.
› de luat în considerare insulină cu acţiune rapidă dacă nivelul glicemiei >290 mg/dl (16mmol/L) - 1 unitate insulină cu acţiune rapidă corectează de obicei
glicemia cu 18-54 mg/dl (1-3mmol/L). Reverificat la 2 ore.
La nivel plasmatic al corpilor cetonici >53 mg/dl (3 mmol/L) se vor verifica pH-ul și bicarbonatul (Astrup venos). CAD este confirmată dacă
nivelul plasmatic al corpilor cetonici crescut este însoțit de:
› Glicemie plasmatică > 200 mg/dl (11 mmol/L) (sau istoric de DZ) şi
› pH < 7.3 sau bicarbonat <15
NOTĂ: Glicemia plasmatică poate fi <200 mg/dl (<11mmol/L) dacă pacientul este sub tratament cu inhibitor SGLT-2 inhibitor, în caz de
sarcină ŞI/SAU infecţie severă COVID-19

INSULINĂ – ÎNTOTDEAUNA ÎNTREBAŢI DACĂ PACIENTUL ESTE SUB TRATAMENT CU

INSULINĂ
› ÎNTOTDEAUNA CONTINUAŢI TRATAMENTUL CU INSULINĂ CU ACŢIUNE LUNGĂ (BAZALĂ)
› Pacienţii care sunt într-o stare severă sau nu se alimentează ar trebui să aibă o Rată Variabilă de Infuzie a Insulinei Intravenoase (RVIII), cu
continuarea în paralel a dozei uzuale de insulină bazală s.c.
› Dacă un injectomat nu este disponibil pentru administrarea i.v. a insulinei, contactaţi medicul specialist diabetolog sau urmaţi protocolul
local pentru un regim alternative s.c.

PACIENŢII CARE UTILIZEAZĂ TEHNOLOGIA SPECIFICĂ DZ TECHNOLOGY

› Dacă pacienţii nu îşi pot gestiona singuri pompa de insulan şi medicul specialist diabetolog nu este disponibil imediat, începeţi VRIII sau un regim bazal-
bolus s.c. de administrare a insulinei, apoi îndepărtaţi pompa şi depozitaţi-o în siguranţă. Dacă este necesar un regim s.c. şi nu puteţi determina doza
totală zilnică de insulină din pompă, se va utiliza următorul algoritm: calculaţi doza totală zilnică de insulină utilizând 0.5 UI/kgcp şi
administraţi ½ din doza totală sub formă bazală şi ½ drept bolus de insulină rapidă înainte de mese. Ex: 0.5 UI x 60 kg = doză totală
zilnică de 30 UI. Administraţi ½ (15 UI) drept insulin bazală și 15 UI ca bolus (5 UI înainte de fiecare masă). Asiguraţi-vă ca pompa este
deconectată DUPĂ administrarea insulinei bazale.
› Sistemele de monitorizare continua a glicemiei pot fi utilizaţi, dar monitorizarea convenţională a glicemiei capilare va fi în continuare
necesară.
› Pentru examinările imagistice, pompa de insulină şi sistemele de monitorizare continuă a glicemiei trebuie îndepărtate înainte de
utilizarea RMN.

PICIOR DIABETIC

› ÎNTOTDEAUNA trebuie exclusă o infecţie acută a piciorului (poate fi sursa sepsis-ului) sau ischemia critică de membru
› ÎNTOTDEAUNA asiguraţi-vă că piciorul este integru şi protejat
GESTIONAŢI AFECŢIUNILE ACUTE ALE PICIORULUI CONFORM PROTOCOLULUI LOCAL DE PICIOR DIABETIC

12
Aplicație Practică
Inhibitorii SRAA în vremea noului coronavirus (SARS-CoV-2)
Autori: Medic Rezident Mária-Magdolna Iszlai, Medic Rezident Roland-Tibor Józsa
Institutul Inimii Nicolae Stãncioiu Cluj-Napoca.
Introducere
La sfârșitul anului 2019 a fost înregistrat primul caz de
infecție cu noul coronavirus (SARS-CoV-2) în orașul Wuhan,
China, de unde s-a propagat în majoritatea țărilor din lume,
provocând o pandemie cu efecte negative semnificative
asupra sistemelor de sănătate. Pandemia cu SARS-
CoV-2 ridică foarte multe întrebări referitoare la prevenția
răspândirii, tratamentul infecției și tratamentul bolilor
cronice la pacienții aflați la risc. Conform datelor WHO
(World Health Organization) și CDC (Center for Disease
Control and Prevention), pacienții la risc crescut de evoluție
severă a infecției cu SARS-CoV-2 sunt cei care suferă
de: boli cardiovasculare, diabet zaharat, hipertensiune
arterială, boli respiratorii cronice, cancer. Peste 40%
dintre pacienții cu formă severă a infecției prezentau
hipertensiune arterială și 20% sufereau de diabet zaharat.
Manifestările clinice determinate de SARS-CoV-2 sunt
dominate de simptome respiratorii, dar există și pacienți
care dezvoltă tulburări cardiovasculare severe. În studiul
condus de Ying-Ying Zheng et al., 58% dintre pacienții cu
COVID-19 formă severă aveau hipertensiune arterială, 25%
boală cardiovasculară și 44% aritmii. Un studiu efectuat
pe 25 de pacienți care s-au recuperat în urma infecției cu
SARS-CoV-2 a arătat că 68% sufereau de dislipidemie,
44% prezentau anomalii la nivelul sistemului cardiovascular
și 60% au dezvoltat tulburări ale metabolismului glucozei.
SRAA și SARS-CoV-2
Sistemul renină-angiotensină-aldosteron (SRAA) joacă
un rol esențial în reglarea funcțiilor fiziologice şi în procesele
patologice – menţinerea tonusului vascular, remodelarea
peretelui vascular şi a miocardului, ateromatoză,
glomeruloscleroză şi alte patologii, precum și în COVID-19.
Printr-un studiu publicat în ASM journals – Journal
of Virology de Yushun Wan, et al. s-a observat că
SARS-CoV-2 folosește ECA2 (enzima de conversie a
angiotensinei II) ca receptor de legare pentru proteina
“spike”, similar cu SARS-CoV, dar cu o afinitate mai mare
față de ECA2 în cazul SARS-CoV-2. ECA2 din sistemul
renină - angiotensină - aldosteron are un rol important în
reglarea funcției sistemului cardiovascular prin convertirea
angiotensinei II la angiotensină 1-7, (un rol fiziologic opus
față de ECA - enzima de conversie a angiotensinei I, care
transformă angiotensina I în angiotensină II). ECA2 este
exprimată în cantitate mare la nivel cardiac și pulmonar.
Cu toate că angiotensina II are un efect vasoconstrictor,
proinflamator și profibrotic, angiotensina 1-7 are efect
antiproliferativ, antiapoptotic și vasodilatator, având diferite
efecte protective asupra sistemului cardiovascular.
În cazul pacienților cu hipertensiune arterială sub
tratament antihipertensiv cu inhibitorii ECA, activitatea
ECA2 nu este inhibată deoarece situsurile active ale
enzimei au dimensiuni diferite. Tratamentul cronic cu
BRA crește expresia ECA2 la nivel cardiac prin blocarea
receptorilor AT1. S-a observat că tratamentul cu inhibitorii
ECA (care scade transformarea angiotensinei 1-7 în
angiotesina II) determină niveluri crescute ale angiotensinei
1-7 și supraexpresia ECA2. Datele arată că supraexpresia
ECA2 crește severitatea infecției cu SARS la animale, prin
creșterea receptorilor de legare pentru proteina spike. În
plus, injectarea proteinei “spike” a SARS-CoV a produs
injurie pulmonară mai severă, atenuată prin blocarea căii
renină-angiotensină și depinzând de nivelul de expresie
al ECA2. Pe lângă rolul de receptor pentru coronavirus,
ECA2 are efect anti-inflamator, anti-fibrotic și anti-oxidant
atunci când conduce către sinteza angiotensinei 1-7. Din
acest motiv, s-a emis ipoteza că letalitatea mare a SARS
s-a datorat dereglării căii naturale de apărare pulmonară.
În cazul paciențiilor aflați sub tratament hipotensor cu IECA
sau BRA, nivelul de ECA2 este crescut.
Pe baza unui studiu condus de Sun Meili et al. s-a
emis o altă hipoteză, care sugerează că tratamentul cu
BRA ar avea efect benefic la pacienți cu COVID-19 care
dezvoltă pneumonie. Legarea coronavirusului la ECA
2 inhibă activitatea de transformare a anginotensinei II
în angiotensină 1-7 (cu efect antiinflamator, antifibrotic,
antioxidant și vasodilatator), care duce la producția
excesivă a ATII (efect proinflamator, profibrotic, prooxidant
și vasoconstrictor) prin intermediul ECA, favorizând injuria
pulmonară. Pe baza acestei ipoteze, tratamentul cu BRA
(blocanți ai receptorului de angiotensină I), deși determină
creșterea expresiei de ECA 2, ar putea avea efect protector
pulmonar în cazul infecției cu SARS-CoV-2 prin două
mecanisme: 1. În cazul infecției cu noul coronavirus crește
nivelul de angiotensină II (din cauza ECA 2 blocată de
SARS-CoV-2) care duce la activarea excesivă a receptorilor
de AT1. Prin administrarea de BRA aceștia sunt blocați. 2.
Blocarea receptorilor AT1 duce la creșterea activității ECA
2, care mai departe crește producția de angiotensină 1-7.
Concluzie
Deși sunt multe ipoteze în legătură cu IECA/BRA și
infecția cu SARS-CoV-2, sunt necesare mai multe studii
epidemiologice și preclinice care să clarifice relația dintre
COVID-19 și tratamentul antihipertensiv cu IECA și BRA.
Înainte de a recomanda pacienților să întrerupă o medicație
13
 potențial salvatoare de viață, ar trebui efectuate studii
multicentrice pentru a evalua aceste ipoteze la pacienții cu
COVID-19.
Societatea Europeană de Cardiologie a subliniat lipsa
dovezilor științifice care să susțină efectul negativ al IECA
și BRA în contextul pandemiei COVID-19 și recomandă
continuarea tratamentului medicamentos. Ghidul AHA
(American College of Cardiology) recomandă continuarea
tratamentului antihipertensiv cu IECA/BRA – “Aceste
medicamente sunt esențiale pentru menținerea valorilor
tensionale și pentru a reduce riscul de infarct miocardic
acut, accident vascular cerebral și decompensare a bolii
cardiace”.

Referințe
1. Junyi Guo, Zheng Huang, Li Lin et al., American Heart Association published
on 1 Apr 2020 2020;9:e016219
2. Ying-Ying Zheng, Yi-Tong Ma, Jin-Ying Zhang et al., COVID-19 and the
cardiovascular system, Nature Reviews Cardiology volume 17, pages 259–
260 (2020)
3. Prof. Giovanni de Simone, Chair, ESC Council on Hypertension https://
www.escardio.org/Councils/Council-on-Hypertension-(CHT)/News/position-
statement-of-the-esc-council-on-hypertension-on-ace-inhibitors-and-ang
4. Yang, Xiu-hong; Deng, Wei; Tong, Zan; et al., Mice Transgenic for Human
Angiotensin-converting Enzyme 2 Provide a Model for SARS Coronavirus
Infection, Comparative Medicine, Vol. 57, Number 5, October 2007, pp. 450-
459(10)
5. Sun Meili, Yang Jianmin, Sun Yuping, et al., Chinese Journal of Tuberculosis
and Respiratory Diseases, 2020,43: Online pre-publishing . DOI: 10.3760
6. Fabian Sanchis-Gomar, MD, PhD; Carl J. Lavie, MD; Carme Perez-Quilis,
MD, PhD, et al., Angiotensin-Converting Enzyme 2 and Anti-Hypertensives
(Angiotensin Receptor Blockers and Angiotensin Converting Enzyme,
Inhibitors) in Coronavirus Disease 2019 (COVID-19), Mayo Clinic Proceedings,
2020; 95(6)

14
 surprinzător
DE PUTERNIC
10 10

20 10

TWICOR® combină mecanismele complementare de acțiune a două

molecule cu efecte cardioprotectoare dovedite: rosuvastatină și
ezetimib*1,2
*Ezetimib este indicat în prevenirea evenimentelor CV în asociere cu statină

TWICOR® - majoritatea pacienților pot atinge ținta de LDL-C3

TWICOR® - creșterea aderenței la tratament prin terapie
combinată în doze fixe1
TWICOR® - accesibil: cel mai mic preţ / cea mai scăzută
coplată pentru pacient versus celelalte combinaţii fixe
de rosuvastatină+ezetimib disponibile4
1. Mach F, Baigent C, Catapano AL et al. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid
modification to reduce cardiovascular risk. European Heart Journal (2019) 00, 1-78. doi:10.1093/eurheartj/ehz455;
2. Ezetrol 10 mg – Rezumatul caracteristicilor produsului; 3. Ballantyne CM. et al. Atherosclerosis 232 (2014) 86e93;
4. Liste CNAS valabile mai 2020
Acest material promoțional este destinat profesioniștilor din domeniul sănătății. Informațiile de prescriere a Twicor® sunt
atașate acestui material.
Pentru informații complete de prescriere consultați Rezumatul caracteristicilor produsului.
Pentru raportarea evenimentelor adverse vă rugăm să vă adresați la Tel: 0372 579 004; Fax: 0371 600 328;
email: pv.romania@mylan.com

Clădirea Equilibrium, Strada Gara Herăstrau, Nr. 2, Etaj 3, Sector 2, București, Cod Poștal 020334
Tel: 037 257 90 00; Fax: 037 160 03 26
E-mail: office.ro@mylan.com
006_15_05-20_O_TWIC_RO
15
TWICOR 10 mg/10 mg comprimate filmate, TWICOR 20 mg/10 mg comprimate filmate. Compoziție: TWICOR 10 mg/10 mg
comprimate filmate: Fiecare comprimat filmat conține rosuvastatină 10 mg (sub formă de rosuvastatină calcică) și ezetimib 10 mg.
TWICOR 20 mg/10 mg comprimate filmate: Fiecare comprimat filmat conține rosuvastatină 20 mg (sub formă de rosuvastatină calcică)
și ezetimib 10 mg. Forma farmaceutică: Comprimat filmat.Indicaţii terapeutice: Hipercolesterolemie: TWICOR este indicat ca adjuvant
la regimul alimentar în tratamentul hipercolesterolemiei primare, în calitate de terapie de substituție la pacienții adulți controlați în mod
adecvat cu substanțele active individuale administrate concomitent în doze similare cu cele utilizate în combinația în doză fixă, însă ca
medicamente separate. Doze și mod de administrare: Doze: TWICOR poate fi administrat în doze care variază de la 10/10 mg la 20/10
mg. TWICOR nu este adecvat pentru administrarea ca terapie inițială. Inițierea tratamentului trebuie efectuată numai cu substanțele
mono-componente, iar după stabilirea dozelor corespunzătoare se poate realiza trecerea la combinația în doză fixă de concentrație
adecvată. În cazurile în care este necesar, poate fi efectuată o ajustare a dozei după 4 săptămâni. TWICOR trebuie administrat fie cu ≥2
ore înainte, fie la ≥4 ore după administrarea unui chelator de acizi biliari. Siguranța și eficacitatea TWICOR la copii și adolescenți cu vârsta
sub 18 ani nu au fost încă stabilite. La pacienții cu vârsta >70 ani se recomandă administrarea unei doze inițiale de 5 mg rosuvastatină.
Combinația în doză fixă nu este adecvată pentru administrarea ca terapie inițială. Doze la pacienți cu insuficiență renală: Nu este necesară
ajustarea dozei la pacienți cu insuficiență renală ușoară. Doza inițială recomandată de rosuvastatină este 5 mg la pacienți cu insuficiență
renală moderată (clearance-ul de creatinină <60 ml/min). Utilizarea rosuvastatinei la pacienți cu insuficiență renală severă este
contraindicată pentru toate dozele. Doze la pacienți cu insuficiență hepatica: Nu este necesară ajustarea dozei la pacienți cu insuficiență
hepatică ușoară (scor Child Pugh 5-6). TWICOR nu este recomandat la pacienții cu disfuncție hepatică moderată sau severă. TWICOR este
contraindicat la pacienți cu hepatopatie activă. Rasă: La pacienți de origine asiatică, doza inițială recomandată este de 5 mg rosuvastatină.
Doze la pacienți cu factori predispozanți pentru miopatie: doza inițială recomandată este 5 mg rosuvastatină.Terapie concomitentă: Riscul
de miopatie (inclusiv rabdomioliză) este crescut în cazul în care TWICOR este administrat concomitent cu anumite medicamente care pot
determina creșterea concentrației plasmatice a rosuvastatinei ca urmare a interacțiunilor cu aceste proteine transportoare (de exemplu
ciclosporina și anumiți inhibitori de protează, inclusiv ritonavir în combinație cu atazanavir, lopinavir și/sau tipranavir). Trebuie avută în
vedere administrarea unor medicamente alternative și, dacă este necesar, întreruperea temporară a tratamentului cu TWICOR. Cand
administrarea concomitentă a acestor medicamente cu TWICOR este inevitabilă, se evalueză beneficiile și riscurile tratamentului
concomitent și ajustarea dozei de rosuvastatină. Mod de administrare: Pentru administrare orală. TWICOR trebuie administrat zilnic, o
dată pe zi, cu sau fără alimente. Comprimatul filmat trebuie înghițit întreg.Contraindicații: la pacienții cu hipersensibilitate la substanțele
active (rosuvastatină, ezetimib) sau la oricare dintre excipienți;la pacienții cu hepatopatie activă, inclusiv la cei cu creșteri inexplicabile,
persistente ale valorilor plasmatice ale transaminazelor hepatice și în cazul oricărei creșteri a valorilor plasmatice ale transaminazelor, de
peste 3 ori limita superioară a valorilor normale (LSVN); în timpul sarcinii și alăptării, precum și la femei aflate la vârsta fertilă, care nu
utilizează măsuri contraceptive adecvate; la pacienții cu insuficiență renală severă; la pacienții cu miopatie; la pacienți tratați concomitent
cu ciclosporină. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare: Efecte la nivelul mușchilor scheletici:În cazul în care miopatia este
suspectată pe baza simptomelor musculare sau este confirmată prin valorile creatinkinazei, trebuie întrerupt tratamentul concomitent cu
ezetimib, cu orice statină și cu oricare dintre aceste medicamente despre care se cunoaște că prezintă un risc crescut de rabdomioliză.
Pacienții la care se inițiază tratamentul vor fi sfătuiți să anunțe imediat apariția oricărei dureri musculare inexplicabile, a sensibilității sau
asteniei musculare. Efecte hepatice: Se recomandă efectuarea testelor funcționale hepatice la 3 luni de la inițierea tratamentului cu
rosuvastatină. Administrarea rosuvastatinei trebuie întreruptă sau doza trebuie redusă dacă valorile transaminazelor serice depășesc de
3 ori limita superioară a valorilor normale. Hepatopatie și consum de alcool etilic: TWICOR trebuie utilizat cu precauție la pacienții care
consumă cantități excesive de alcool etilic și/sau prezintă hepatopatie în antecedente. Efecte renale: La pacienții tratați cu doze mai mari
de rosuvastatină, în special cele de 40 mg, a fost observată apariția proteinuriei. Evaluarea creatinkinazei: Dacă valorile plasmatice ale
CK sunt semnificativ crescute la momentul inițial (de >5 x LSVN) este necesară efectuarea unui test de confirmare în interval de 5-7 zile.
Tratamentul nu trebuie inițiat dacă testul repetat confirmă o valoare inițială a CK >5 x LSVN. Înainte de inițierea tratamentului: TWICOR
trebuie recomandat cu precauție la pacienții cu factori predispozanți pentru miopatie/rabdomioliză, precum: insuficiență renală,
hipotiroidism, antecedente personale sau familiale de afecțiuni musculare ereditare, antecedente de toxicitate musculară după
administrarea unui alt inhibitor de HMG-CoA reductază sau fibrat, consum de alcool etilic în exces, vârsta >70 ani, situații în care poate
surveni creșterea volemiei; administrare concomitentă de fibrați. Dacă valorile plasmatice ale CK sunt semnificativ crescute la momentul
inițial (de > 5 x LSVN), tratamentul nu trebuie inițiat. În timpul tratamentului: Se raportează imediat durerile musculare inexplicabile,
astenia musculară sau crampe musculare, în special dacă aceste manifestări sunt asociate cu indispoziție sau febră. Terapia trebuie
întreruptă dacă valorile CK sunt semnificativ crescute (de > 5 x LSVN) sau dacă simptomele musculare sunt severe și determină disconfort
zilnic (chiar dacă valorile CK sunt <5 x LSVN). Au fost raportate foarte rar cazuri de miopatii necrotice mediate imunologic (IMNM) pe
parcursul sau după tratamentul cu statine, inclusiv rosuvastatină. A fost observată o creștere a incidenței miozitei și miopatiei la pacienții
cărora li s-au administrat alți inhibitori ai HMG-CoA reductazei concomitent cu derivați ai acidului fibric, incluzând gemfibrozil, ciclosporină,
acid nicotinic, antifungice azolice, inhibitori de protează și antibiotice macrolide. Gemfibrozil crește riscul de miopatie dacă este administrat
concomitent cu unii inhibitori ai HMG-CoA reductazei. Nu se recomandă administrarea TWICOR în combinație cu gemfibrozil. TWICOR nu
trebuie administrat niciunui pacient cu afecțiuni acute, grave sugestive pentru miopatie sau predispozante pentru dezvoltarea insuficienței
renale secundare rabdomiolizei (de exemplu septicemie, hipotensiune arterială, intervenții chirurgicale majore, traumatisme, tulburări
metabolice, endocrine și electrolitice severe sau convulsii necontrolate). Acid fusidic: TWICOR nu trebuie administrat concomitent cu
formulări farmaceutice sistemice ale acidului fusidic sau în interval de 7 zile de la întreruperea tratamentului cu acid fusidic. La pacienții
în cazul cărora utilizarea acidului fusidic cu administrare sistemică este considerată esențială, tratamentul cu statine trebuie întrerupt pe
toată durata tratamentului cu acid fusidic. Inhibitori de protează: La subiecții cărora li s-a administrat rosuvastatină concomitent cu
diverși inhibitori de protează în asociere cu ritonavir s-a observat o creștere a expunerii sistemice la rosuvastatină. Nu se recomandă
utilizarea concomitentă cu anumiți inhibitori de protează decât în condițiile ajustării dozei. Fibrați: Siguranța și eficacitatea ezetimibului
administrat concomitent cu fibrați nu au fost stabilite. La pacient aflat în tratament cu TWICOR și fenofibrat, în cazul căruia există
suspiciunea de colelitiază, este indicată efectuarea unor investigații care vizează vezicula biliară, iar această terapie trebuie întreruptă.
Anticoagulante: Dacă TWICOR este asociat cu warfarină, un alt anticoagulant cumarinic sau cu fluindionă, valorile indicelui INR (International
Normalised Ratio, raportul normalizat internațional) trebuie monitorizate în mod adecvat. Pneumopatie interstițială: În cazul suspiciunii
pneumopatiei interstițiale, tratamentul cu statine trebuie întrerupt. Diabet zaharat: Se sugerează că statinele, ca și clasă farmacoterapeutică,
determină creșterea valorilor glicemiei și că, în cazul unor pacienți cu risc crescut de diabet zaharat în viitor, este posibil să determine
apariția unor valori ale hiperglicemiei pentru care este adecvată aplicarea măsurilor standard de îngrijire a diabetului. Acest risc este
surclasat de reducerea riscului vascular prin administrarea statinelor și, prin urmare, nu ar trebui să fie un motiv pentru oprirea
tratamentului cu statine. Copii și adolescenți: Siguranța și eficacitatea TWICOR la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă
stabilite, utilizarea nu este recomandată la această grupă de vârstă. Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de
interacțiune:Administrarea concomitentă a TWICOR cu ciclosporină este contraindicată. Administrări concomitente nerecomandate:
Inhibitori de protează: Administrarea concomitentă a rosuvastatinei cu unele combinații de inhibitori de protează poate fi avută în vedere
după o analiză atentă a ajustărilor dozei de rosuvastatină. Inhibitori de proteine transportoare: Este posibil ca administrarea concomitentă
de TWICOR cu medicamente inhibitoare ale acestor proteine transportoare să determine creșterea concentrațiilor plasmatice de
rosuvastatină, precum și creșterea riscului de miopatie. Gemfibrozil și alte medicamente antihiperlipemiante: Administrarea concomitentă
de gemfibrozil cu rosuvastatină sau ezetimib a determinat o creștere de două ori a valorilor Cmax și ASC pentru rosuvastatină și o creștere
modestă a concentrațiilor totale de ezetimibe. Nu se preconizează nicio interacțiune farmacocinetică relevantă între rosuvastatină și
fenofibrat. Administrarea concomitentă de fenofibrat a determinat creșterea modestă a concentrațiilor totale de ezetimib (de aproximativ
1,5 ori). In cazul pacienților cărora li se administrează fenofibrat și ezetimib, este un risc posibil de colelitază și afecțiuni ale colecistului.
Acid fusidic: Dacă este necesar tratamentul cu acid fusidic administrat sistemic, tratamentul cu rosuvastatină trebuie întrerupt pe toată
durata administrării acidului fusidic. Alte interacțiuni: Antiacide: Administrarea concomitentă a rosuvastatinei cu antiacide care conțin
hidroxid de aluminiu și magneziu a determinat o scădere a concentrației plasmatice a rosuvastatinei cu aproximativ 50%, efect atenuat
în cazul administrării medicamentului antiacid la 2 ore după rosuvastatină. Eritromicină: Administrarea concomitentă a rosuvastatinei cu
eritromicină a determinat o scădere cu 20% a ASC0-t și o scădere cu 30% a Cmax pentru rosuvastatină. Enzime ale citocromului P450: Nu
au fost observate interacțiuni clinic relevante între rosuvastatină și fluconazol (un inhibitor al CYP2C9 și CYP3A4) sau ketoconazol (un
inhibitor al CYP2A6 și CYP3A4).Nu s-au observat interacțiuni farmacocinetice semnificative clinic între ezetimib și medicamente cunoscute
a fi metabolizate de către citocromii P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 și 3A4 sau N-acetiltransferază. Antagoniști ai vitaminei K: Dacă se asociază
TWICOR la warfarină, un alt anticoagulant cumarinic sau fluindionă, indicele INR trebuie monitorizat în mod corespunzător. Contraceptive
orale/terapie de substituție hormonală (TSH): Administrarea concomitentă a rosuvastatinei cu un contraceptiv oral a determinat o creștere
a valorilor ASC pentru etinilestradiol și norgestrel cu 26% și respectiv 34%. Cu toate acestea, combinația a fost utilizată pe scară largă la
femei în cadrul studiilor clinice și a fost bine tolerată. Colestiramină: Administrarea concomitentă a colestiraminei a determinat scăderea
cu aproximativ 55% a valorilor ASC pentru ezetimib total (ezetimib + ezetimib glucuronid). Statine: Nu s-au observat interacțiuni
farmacocinetice clinic semnificative în cazul administrării concomitente a ezetimib cu atorvastatină, simvastatină, pravastatină,
lovastatină, fluvastatină sau rosuvastatină. Alte medicamente: Nu se preconizează apariția niciunei interacțiuni clinic relevante între
rosuvastatină și digoxină. Ezetimibul nu a exercitat niciun efect asupra farmacocineticii dapsonei, dextrometorfanului, digoxinei, glipizidei,
tolbutamidei sau midazolamului, pe parcursul administrării concomitente. Cimetidina, administrată concomitent cu ezetimib, nu a exercitat
niciun efect asupra biodisponibilității ezetimibului. Interacțiuni medicamentoase care necesită ajustarea dozei de rosuvastină:
Administrarea se inițiază cu o doză de rosuvastatină de 5 mg o dată pe zi, în cazul în care creșterea preconizată a expunerii (ASC) este
de aproximativ 2 ori mai mare sau peste. Doza zilnică maximă trebuie ajustată astfel încât expunerea preconizată la rosuvastatină să nu
depășească ipotetic expunerea la o doză zilnică de 40 mg rosuvastatină administrată fără medicamente cu care să interacționeze, de
exemplu o doză de 20 mg rosuvastatină cu gemfibrozil (creștere de 1,9 ori) și o doză de 10 mg rosuvastatină cu combinația atazanavir/
ritonavir (creștere de 3,1 ori). Fertilitatea, sarcina și alăptarea: TWICOR este contraindicat în sarcină și alăptare. Dacă o pacientă
rămâne gravidă în timpul utilizării TWICOR, tratamentul trebuie întrerupt imediat. Nu sunt disponibile date din studii clinice privind efectele
ezetimib asupra fertilității la om. Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje: TWICOR nu are sau are
influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. Reacții adverse: frecvente: diabet zaharat, cefalee,
amețeli, constipație, greață, dureri abdominale, diaree, flatulență, mialgie, astenie, fatigabilitate, valori crescute ale ALT și/sau AST; mai
puțin frecvente: apetit alimentar scăzut,parestezie, acces de hiperemie însoțit de valuri de căldură, hipertensiune arterială, tuse, dispepsie,
boală de reflux gastro-esofagian, greață, xerostomie, gastrită, prurit, erupție cutanată tranzitorie, urticarie, artralgie, spasme musculare,
cervicalgia, dorsalgie, astenie musculară, dureri la nivelul extremităților, durere toracică localizată anterior, durere, astenie, edem periferic,
valori crescute ale ALT și/sau AST, valori crescute ale CPK sanguine, valori crescute ale gama-glutamil-transferazei, teste funcționale
hepatice cu valori anormale; rare: trombocitopenie, reacții de hipersensibilitate, inclusiv angioedema, pancreatită, valori crescute ale
transaminazelor hepatice, miopatie - inclusiv miozită, rabdomioliză; foarte rare: polineuropatie, amnezie, icter, hepatită, artralgie,
hematurie, ginecomastie; cu frecvență necunoscută: trombocitopenie, hipersensibilitate - inclusiv erupție cutanată tranzitorie, urticarie,
anafilaxie și angioedem, depresie, neuropatie periferică, tulburări de somn - inclusiv insomnie și coșmaruri, amețeli, parestezie, tuse,
dispnee, diaree, pancreatită, constipație, hepatită, colelitiază, colecistită, sindrom Stevens-Johnson, eritem multiform, miopatie necrozantă
mediată imunologic, tulburări la nivelul tendoanelor, complicate uneori prin rupturi, artralgie, mialgie, miopatie/rabdomioliză, edem,
astenie.Incidența reacțiilor adverse are tendința de a fi dependentă de doza administrată. Copii și adolescenți: Siguranța și eficacitatea
TWICOR la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Supradozaj: În caz de supradozaj, trebuie luate măsuri
simptomatice și de susținere. Trebuie monitorizate funcția hepatică și valorile CK. Hemodializa este puțin probabil să fie benefică. Perioadă
de valabilitate: 3 ani pentru TWICOR 10 mg/10 mg, 2 ani pentru TWICOR 20 mg/10 mg. Precauții speciale pentru păstrare: A se păstra
în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină și umiditate. Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă: MYLAN HEALTHCARE
GmbH, Freundallee 9A, 30173 Hannover, Germania. Data primei autorizări sau a reînnoirii autorizaţiei: Data primei autorizări -
Decembrie 2018. Data revizuirii textului: Decembrie 2018. Medicamente eliberate pe bază de prescripţie medicală P6L. Pentru informaţii
complete consultaţi Rezumatul Caracteristicilor Produsului, disponibil la cerere.

Acest material este destinat profesioniștilor din domeniul sănătăţii. Pentru raportarea evenimentelor adverse vă rugăm să vă adresați la
Tel: 0372 579 004; Fax: 0371 600 328; email: pv.romania@mylan.com

Adresa: Clădirea Equilibrium, Strada Gara Herăstrau, Nr. 2, Etaj 3, Sector 2, București, Cod Poștal 020334
Tel: 037 257 90 00; Fax: 037 160 03 26
E-mail: office.ro@mylan.com
 Maestru în scăderea
tonusului simpatic

Reducerea activităţii simpatice – obiectiv Amploarea hiperstimulării simpatice la

al tratamentului antihipertensiv1 diferite categorii de pacienţi2
MSNA (impulsuri/min)

• SNS joacă un rol important de la

debutul HTA până la progresia bolii
și apariţia complicaţiilor1 PACIENŢI CU
• Hiperstimularea simpatică are INSUFICIENŢĂ
efecte metabolice și RENALĂ*
cardiovasculare nedorite2

PACIENŢI CU
SINDROM
METABOLIC*

• Physiotens asigură controlul eficient al TA PACIENŢI OBEZI*

Adaptat după referinţa 2

prin modularea activităţii simpatice3,4

• Physiotens contribuie la reducerea riscului CV PACIENȚI

prin control tensional, beneficii metabolice și
protecţie de organe ţintă5-13 HIPERTENSIVI*
• Physiotens este cel mai specific agent pentru *date comparative directe vs grup control (subiecţi sănătoși)

receptorii imidazolinici I1 din clasa sa, cu un

bun profil de tolerabilitate14,15
SNS=sistem
2618 nervos simpatic‚ HTA=hipertensiune arterială‚ TA=tensiune arterială‚ CV=cardiovascular
MSNA=activitate nervoasă simpatică musculară
Physiotens 0,2 mg. Fiecare comprimat filmat conţine moxonidină 0,2 mg. Physiotens 0,4 mg. Fiecare comprimat filmat conţine moxonidină 0,4 mg. Indicaţii terapeutice:
Tratamentul hipertensiunii arteriale. Doze și mod de administrare: Doza uzuală iniţială de moxonidină este de 0,2 mg moxonidină pe zi, iar doza maximă este de 0,6 mg moxonidină
pe zi, administrată divizată în două prize. Doza maximă care poate fi administrată în priză unică este de 0,4 mg. Ajustările dozei zilnice trebuie individualizate în funcţie de răspunsul
clinic al pacientului. Moxonidina poate fi administrată independent de orarul meselor. La pacienţii cu insuficienţă renală moderată, doza iniţială este de 0,2 mg pe zi. Dacă este
necesar și este bine tolerată, doza poate fi crescută la 0,4 mg pe zi, la pacienții cu insuficiență renală moderată și 0,3 mg pe zi, la pacienții cu insuficiență renală severă. La pacienţii
hemodializaţi, doza iniţială este de 0,2 mg pe zi. Dacă este necesar și este bine tolerată, doza poate fi crescută la 0,4 mg pe zi. Moxonidina nu este recomandată pentru administare
la copii și adolescenţi cu vârsta sub 18 ani, datorită lipsei datelor privind siguranţa și eficacitatea. Contraindicaţii: Moxonidina este contraindicată la pacienţii cu: hipersensibilitate
la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi; sindromul sinusului bolnav; bradicardie (frecvenţa cardiacă în repaus < 50 bătăi/minut); bloc atrio-ventricular grad II și III;
insuficienţă cardiacă. Atenţionări și precauţii speciale pentru utilizare: După punerea pe piață a medicamentului, au fost raportate cazuri de bloc atrio-ventricular de diverse
grade, la pacienții care urmau tratament cu moxonidină. Pe baza acestor rapoarte, nu poate fi exclus rolul cauzal al moxonidinei în întârzierea conducerii atrio-ventriculare. Prin
urmare, se recomandă prudență la pacienții cu posibilă predispoziție de a dezvolta bloc atrio-ventricular. Se recomandă precauţie în administrarea moxonidinei la pacienţii cu bloc
atrio-ventricular grad I, pentru evitarea bradicardiei. Se recomandă precauţie în administrarea moxonidinei la pacienţii cu boală arterială coronariană severă sau angină pectorală
instabilă, deoatece nu sunt suficiente date privind acest grup de pacienţi. Se recomandă precauţie în administrarea moxonidinei la pacienţii cu insuficienţă renală, deoarece
moxonidina se excretă în principal renal. La acești pacienţi, se recomandă creșterea treptată a dozei, în special la iniţierea tratamentului. Tratamentul trebuie iniţiat cu o doză de
0,2 mg pe zi și poate fi crescută la pacienții cu insuficiență renală moderată (RFG > 30 ml/min până la maxim 0,4 mg pe zi și la pacienții cu insuficiență renală severă (RFG < 30
ml/ min) și până la maxim 0,3 mg pe zi, dacă este indicat din punct de vedere clinic și doza este bine tolerată. Dacă moxonidina este administrată în asociere cu un beta-blocant și
ambele tratamente trebuie întrerupte, se va întrerupe mai întâi tratamentul cu beta-blocant și după câteva zile tratamentul cu moxonidină. Până în prezent, după întreruperea
tratamentului cu moxonidină nu au fost observate semne ale efectului de rebound asupra tensiunii arteriale. Cu toate acestea, nu se recomandă întreruperea bruscă a tratamentului
cu moxonidină; doza trebuie redusă treptat, pe parcursul unei perioade de 2 săptămâni. Se recomandă precauţie la administrarea de moxonidină la pacienţii cu insuficienţă cardiacă
moderată deoarece nu sunt date suficiente privind siguranţa administrării la această grupă de pacienți.Tratamentul cu moxonidină nu trebuie întrerupt brusc. Se recomandă
scăderea treptată a dozei pe parcursul unei perioade de două săptămâni. Pacienții în vârstă pot fi mai susceptibili la efectele cardiovasculare ale medicamentelor antihipertensive.
Prin urmare, tratamentul trebuie inițiat cu doza minimă eficace, iar creșterea dozelor trebuie făcută cu precauție pentru a preveni reacțiile adverse cu consecințe grave. Physiotens
conține lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză – galactoză nu trebuie să utilizeze
acest medicament. Interacţiuni cu alte medicamente și alte forme de interacţiune: Administrarea moxonidinei în asociere cu alte medicamente antihipertensive poate determina
efect antihipertensiv aditiv. Deoarece antidepresivele triciclice pot reduce eficacitatea medicamente antihipertensive cu acţiune centrală, nu se recomandă administrarea
moxonidinei în asociere cu antidepresive triciclice. Moxonidina poate potenţa efectul sedativ al antidepresivelor triciclice (nu se recomandă administrarea în asociere),
tranchilizantelor, alcoolului, sedativelor și hipnoticelor. La pacienţii cărora li s-a administrat lorazepam, moxonidina a potenţat moderat desfășurarea funcţiilor cognitive alterate.
Moxonidina poate amplifica efectul sedativ al benzodiazepinelor dacă este administrată concomitent cu acestea. Moxonidina se excretă prin secreţie tubulară. Nu poate fi exclusă
interacţiunea cu alte medicamente se elimină prin secreţie tubulară. Fertilitatea, sarcina și alăptarea: Sarcina - Nu sunt date adecvate privind administrarea moxonidinei la
gravide. Studiile la animale au evidentiat efecte embriotoxice. Riscul potenţial la om nu este cunoscut. Moxonidina nu trebuie administrată în timpul sarcinii decât dacă este absolut
necesar. Alăptarea: La om, moxonidina se excretă în lapte. De aceea, nu trebuie administrată în timpul alăptării. Dacă tratamentul cu moxonidină este considerat absolut necesar,
alăptarea trebuie întreruptă. Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule și de a folosi utilaje: Nu au fost efectuate studii aprivind efectul moxonidinei asupra capacităţii de
a conduce vehicule și de a folosi utilaje. Au fost raportate somnolenţă și ameţeli. Acestea trebuie luate în considerare atunci când se intenţionează efectuarea acestor activităţi.
Reacţii adverse: Cele mai frecvente reacţii adverse raportate includ simptome cum sunt: xerostomie, ameţeli, astenie și somnolenţă. Cel mai adesea, aceste simptome scad în
intensitate după primele săptămâni de tratament. Mai puţin frecvente (1/1000, <1/100): Bradicardie, Tinitus, Sincopă*, Hipotensiune arterială*(inclusiv hipotensiune arterială
ortostatică), Angioedem, Edem, Durere la nivelul cefei, Nervozitate. Frecvente (≥1/100 și <1/10): Cefalee*, Ameţeli, Vertij, Somnolenţă, Diaree, greţuri/vărsături/dispepsie, Erupţii
cutanate tranzitorii, Prurit, Astenie, Durere dorsală, Insomnie. Foarte frecvente (≥ 1/10): Xerostomie. (* nu a existat o creștere a frecvenţei comparativ cu placebo). Supradozaj:
Simptomele supradozajului: Au fost rapotate puţine cazuri de supradozaj, în cazul ingestiei acute a unor doze de până la 19,6 mg, care nu au condus la deces. Simptomele și
semnele raportate includ: cefalee, sedare, somnolenţă, hipotensiune arterială, ameţeli, astenie, bradicardie, xerostomie, vărsături, oboseală și dureri în etajul abdominal superior.
În cazul unui supradozaj sever, se recomandă monitorizare atentă, în special a tulburărilor de cunoștinţă și a deprimării respiratorii. În plus, pe baza studiilor cu privire la
administrarea de doze mari de moxonidină la animale, pot să apară, de asemenea, hipertensiune arterială tranzitorie, tahicardie și hiperglicemie. Tratamentul supradozajului: Nu
se cunoaște un antidot specific. În cazul apariţiei hipotensiunii arteriale, se pot administra pentru susţinerea funcţiei circulatorii, fluide și dopamină. Bradicardia poate fi tratată cu
atropină. Antagoniști de alfa–receptori pot diminua sau anula efectele hipertensiunii arteriale paradoxale induse de supradozajul cu moxonidină. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE
PUNERE PE PIAŢĂ: MYLAN HEALTHCARE GmbH, Lütticher Straße 5, 53842 Troisdorf, Germania. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 5991/2013/01-03; 5992/2013/01-03.
DATA REVIZUIRII textului: Aprilie 2019. Aceste medicamente se eliberează pe bază de prescripţie medicală P6L. Pentru informaţii complete consultaţi Rezumatul
Caracteristicilor Produsului, disponibil la cerere.

Referinţe
1. G. Grassi American Journal of Hypertension OCTOBER 2010 | VOLUME 23 NUMBER 10 | 1052-1060
2. G. Grassi et al. Exp Physiol 2010, 95.5 pp 581–586
3. P. Ernsberger et al. Cardiovascular Drugs and Therapy 1994;8:27-41
4. Physiotens – Rezumatul Caracteristicilor Produsului
5. I. Chazova et al. Diabetes, Obesity and Metabolism, 8, 2006, 456–465
6. A. F. Sanjuliani et al. Int J Clin Pract, May 2006, 60, 5, 621–629
7. Arvo Haenni and Hans Lithell J Hypertens 1999, 17 (suppl 3):S29-S35
005_15_05-20_O_PHYS_RO

8. AM Sharma et al. Journal of Human Hypertension (2004) 18, 669–675

9. Irina Chazova and Markus P. Schlaich International Journal of Hypertension, Volume 2013, Article ID 541689
10. J. Neumann et al. J Am Soc Nephrol 15: 2902–2907, 2004
11. P. G. Krespi et al. Cardiovascular Drugs and Therapy 1998;12:463–467
12. O. Vonend et al. J Hypertens 21:1709–1717
13. J. Haczynski et al. J Clin Basic Cardiol 2001; 4: 61
14. S. J. Godwin et al. Journal of the Autonomic Nervous System 72 1998. 195–204
15. P. Ernsberger et al. Journal of Cardiovascular Pharmacology 20(Suppl. 4):SI-S IO

Acest material promoţional este destinat profesioniștilor din domeniul sănătăţii. Pentru
raportarea evenimentelor adverse vă rugăm să utilizați următoarele date de contact:
Tel: 037 257 9004; Fax: 037 160 0328;
E-mail: pv.romania@mylan.com.

Clădirea Equilibrium 1, Str. Gara Herăstrău, nr. 2, et. 3, sector 2,

cod poștal 020334, București
Telefon: 0372 579 000; Fax: 0371 600 326; 19
E-mail: office.ro@mylan.com
 Aplicație Practică
OBEZITATEA: FACTOR DE RISC PENTRU EVOLUȚIA SEVERĂ A INFECȚIEI CU
VIRUSUL SARS-COV-2, MAI ALES LA PACIENȚII SUB 60 ANI
Autori: Medic Rezident Alina Georgiana Cozma, Medic Rezident Dana Elena Gâvan
Institutul Inimii Nicolae Stãncioiu Cluj-Napoca.
INTRODUCERE
Este bine cunoscut faptul că factorii de risc care
determină severitatea unei bolii infecțioase sunt dați de
agentul patogen, de gazdă și de mediul înconjurător.
Boala Covid-19, cauzată de infecția cu virusul SARS-
CoV-2, include un spectru larg de manifestări, de la infecții
asimptomatice până la pneumonie severă caracterizată
prin leziuni respiratorii acute, întâlnite la aproximativ 20%
dintre pacienții care se prezintă pentru îngrijiri medicale (1).
Pacienții cu risc pentru sindrom respirator acut sever cu
SARS-CoV-2 prezintă diferite comorbidități, printre care
se menționează bolile cardiovasculare, diabetul, bolile
respiratorii cronice sau cancerul (2).
În mod surprinzător, indicele de masă corporală (IMC)
a fost foarte rar menționat printre factorii de risc clinici
importanți pentru evoluția infecției cu SARS-CoV-2 în
rapoartele clinice inițiale din China, Italia sau Statele
Unite (3,4). Obezitatea a fost, însă, descrisă ca un factor
de predispoziție independent pentru infecția pulmonară
severă cu virusul H1N1. Mai mult, obezitatea abdominală
este asociată cu o ventilație precară a bazei plămânilor,
ceea ce duce la reducerea saturației în oxigen a sângelui.
De asemenea, tot caracteristică obezității abdominale,
secreția anormală de adipokine și citokine precum TNF-
alfa și interferon determină o inflamație cronică de grad
scăzut, care poate afecta răspunsul imun și poate avea
efecte asupra parenchimului pulmonar și a bronhiilor.
În timp ce pandemia COVID-19 se răspândește rapid în
întreaga lume, în special în Europa și America de Nord,
unde obezitatea are o prevalență mare, se ridică tot mai des
întrebarea: care este legătura dintre obezitate, morbiditate
și mortalitate la pacienții cu COVID-19?
OBEZITATEA LA PACIENȚII CU COVID-19 LA NIVEL
MONDIAL
Datele publicate recent de Lighter el al. arată că la
pacienții sub 60 de ani cu obezitate, probabilitatea
spitalizării pentru COVID-19 este de două ori mai mare;
de asemenea, la pacienții cu obezitate crește semnificativ
probabilitatea de a ajunge în terapie intensivă. Acest lucru
are implicații importante și practice având în vedere faptul
că aproximativ 40% dintre adulții din SUA au un IMC ≥ 30
kg/m2[5].
În această publicație s-a constatat că din cele 3615 de
persoane testate pozitiv pentru COVID-19, 775 (21%) au
20
avut o valoare a IMC de 30-34 kg/m2, iar 595 (16%) IMC ≥
35 kg/m2. Obezitatea nu a fost un predictor al internării în
spital sau pe secțiile de terapie intensivă la pacienții peste
60 de ani, ci doar la cei sub 60 de ani.
Pacienții sub 60 de ani cu IMC 30-34 kg/m2 au fost de
2 ori mai susceptibili de a fi internați în spital (P <0,0001)
și de a necesita îngrijiri în terapie intensivă, comparativ cu
cei cu IMC < 30 kg/m2. Mai mult decât atât, indivizii cu o
valoare a IMC ≥ 35 kg/m2 au fost de 3 ori mai susceptibili
de a necesita îngrijiri acute sau critice, concluzionând că
obezitatea la persoanele <60 de ani este un factor de
risc epidemiologic nou identificat, care poate contribui la
creșterea ratelor de morbiditate a COVID-19 în SUA (5).
Constatări similare enunțate într-o lucrare în curs de
evaluare arată că, exceptând vârsta avansată, obezitatea
morbidă (IMC > 40 kg/m2) a avut cea mai puternică
asociere cu spitalizarea pentru COVID-19, crescând riscul
de spitalizare de peste șase ori.
De asemenea, în Europa, un studiu francez publicat de
Simonet et al., descrie o frecvență ridicată a obezității în
rândul pacienților internați într-o unitate de terapie intensivă
pentru COVID-19, severitatea bolii crescând odată cu
creșterea IMC (6). În cadrul studiului în discuție, între 25
februarie și 5 aprilie 2020, au fost examinați 124 de pacienți
cu COVID-19 internați pe secțiile de terapie intensivă, aceștia
fiind comparați cu un grup de control de 306 pacienți non-
COVID-19, internați în 2019 pentru o altă boală respiratorie
acută severă. Până în data de 6 aprilie, 60 de pacienți cu
COVID-19 au fost externați din terapie intensivă, 18 au
decedat și 46 au rămas în unitate. Majoritatea (73%) au fost
de sex masculin, vârsta medie a acestora fiind de 60 de
ani. Obezitatea (IMC ≥ 30 kg/m2) și obezitatea severă (IMC
≥ 40 kg/m2) au fost semnificativ mai frecvente la pacienții
cu COVID-19, (47,6%, respectiv 28,2%, față de grupul de
control-25,2%, respectiv 10,8%, P <0,001 pentru tendință).
O constatare esențială a fost aceea că pacienții cu IMC >
35 kg/m2 au prezentat un risc crescut (> 7,36 cu P = 0,021)
de a necesita ventilație mecanică, comparativ cu cei cu un
IMC < 25 kg/m2, chiar și după ajustarea vârstei, a diabetului
și a hipertensiunii (6).
În China, Cai Qingxian et al. raportează într-o publicație
Lancet online la data de 1 aprilie 2020, faptul că în rândul
celor 383 de pacienți COVID-19 pozitivi incluși în studiu
între 11 ianuarie și 16 februarie la Spitalul din Shenzhen,
obezitatea (definită ca IMC > 28 kg/m2) a fost asociată
cu un risc de 2,42 ori mai mare de a dezvolta pneumonie
severă. Constatarea a avut loc chiar și după ajustarea
pentru factorii principali de risc cardiovascular, inclusiv
hipertensiunea arterială și diabetul (7).
Un alt studiu efectuat în SUA de Petrilli et al., a urmărit
4103 pacienți cu COVID-19, tratați între 1 martie și 2 aprilie
2020. Dintre aceștia, 48,7% au fost spitalizați, dintre care
22,3% au necesitat ventilație mecanică și 14,6% au decedat
sau au fost externați. Studiul a conchis astfel faptul că în
afară de vârstă, cei mai puternici predictori ai spitalizării au
fost un IMC > 40 kg/m2 și prezența insuficienței cardiace.
De remarcat este ideea conform căreia afecțiunea cronică
cu cea mai puternică asociere cu boala critică a fost
obezitatea, cu un raport de odds ratio substanțial mai mare
decât orice boală cardiovasculară sau pulmonară[8].
OBEZITATEA ȘI INFLAMAȚIA: MECANISME
FIZIOPATOLOGICE
S-au formulat ipoteze conform cărora cauza apariției
formelor grave de boală COVID-19 la pacienții cu obezitate
este inflamația, aceasta fiind mediată de depozite
circulante de fibrină, a căror existență a fost dovedită în
cadrul examinărilor post-mortem și care nu permit pasajul
oxigenului la nivelul fluxului sangvin (6), fiind recunoscut
faptul că obezitatea determină o stare pro-inflamatorie
a organismului (8). Aceasta ipoteză ar putea explica, de
asemenea, motivul pentru care ventilația mecanică nu este
la fel de eficientă la acești bolnavi.
Excesul macronutrienților la nivelul țesutului adipos
stimulează celulele adipoase să producă și să elibereze
în circulație mediatori inflamatori, de tipul factorului de
necroză tumorală alfa (TNF-α) și interleukina 6 (IL-6) și, de
asemenea, reduce producția de adiponectină, organismul
fiind astfel predispus la un status pro-inflamator, cu un stres
oxidativ crescut asociat. Nivelul crescut de IL-6 acționează
la nivel hepatocitar prin determinarea unei sinteze și
respectiv secreții crescute de proteina C reactivă (9). S-a
demonstrat, astfel, importanța dozării markerilor inflamatori
în scopul diferențierii cazurilor de boală severă de cele
noncritice, creșterea precoce a valorii proteinei C reactive și
a D-dimerilor având un grad înalt de asociere cu necesarul
de instituire a ventilației mecanice și o corelație directă cu
mortalitatea.
Este recunoscut faptul că obezitatea se asociază cu o
depreciere a răspunsului imun și cu un grad de inflamație
cronică; de asemenea, pacienții cu obezitate prezintă
o dinamică alterată a ventilației pulmonare, având in
vedere excursia diafragmatică mai redusă comparativ cu
pacienții normoponderali, ceea ce contribuie suplimentar
la oxigenarea dificilă a acestor pacienți.
Acești factori, împreună cu alții, momentan neidentificați,
ar putea să explice cauza apariției formelor severe de
COVID-19 la pacienții cu obezitate și evidențiază nevoia
imperativă de monitorizare atentă a acestor pacienți.
CONCLUZII
Devine din ce în ce mai evident faptul că obezitatea este
unul dintre cei mai importanți factori de risc pentru forma
severă a COVID-19, în special în rândul pacienților tineri,
motiv pentru care necesită o atenție sporită în adoptarea
măsurilor de prevenție și a strategiilor terapeutice la
persoanele susceptibile.
În contextul actual al măsurilor restrictive impuse de
pandemia determinată de infecția cu virusul SARS-COV-2,
s-a observat o reducere semnificativă a nivelului de
activitate fizică individual la nivel mondial care afectează
cetățenii tuturor statelor, ceea ce determină o creștere a
riscului cardiovascular și a riscului de formă severă a bolii
determinate de infecția cu noul coronavirus. Atât OMS
(Organizația Mondială a Sănătății), cât și ACC (American
College of Cardiology) au publicat recomandări clare de
efectuare a 150 minute de activitate fizică moderată sau 75
minute activitate fizică intensă săptămânal, cât și menținerea
unei diete echilibrate, în scopul prevenției cardiovasculare
pe termen lung, aceste măsuri contribuind și la prevenirea
dezvoltării de forme severe de boală COVID-19.
REFERINȚE
[1] Z. Wu, J.M. McGoogan, Characteristics of and Important Lessons from
the Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Outbreak in China: Summary of
a Report of 72314 Cases from the Chinese Center for Disease Control and
Prevention, JAMA - J. Am. Med. Assoc. 323 (2020) 1239–1242. doi:10.1001/
jama.2020.2648.
[2] F. Zhou, T. Yu, R. Du, G. Fan, Y. Liu, Z. Liu, J. Xiang, Y. Wang, B. Song, X.
Gu, L. Guan, Y. Wei, H. Li, X. Wu, J. Xu, S. Tu, Y. Zhang, H. Chen, B. Cao,
Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19
in Wuhan, China: a retrospective cohort study, Lancet. 395 (2020) 1054–1062.
doi:10.1016/S0140-6736(20)30566-3.
[3] Q. Li, X. Guan, P. Wu, X. Wang, L. Zhou, Y. Tong, R. Ren, K.S.M. Leung,
E.H.Y. Lau, J.Y. Wong, X. Xing, N. Xiang, Y. Wu, C. Li, Q. Chen, D. Li, T. Liu,
J. Zhao, M. Liu, W. Tu, C. Chen, L. Jin, R. Yang, Q. Wang, S. Zhou, R. Wang,
H. Liu, Y. Luo, Y. Liu, G. Shao, H. Li, Z. Tao, Y. Yang, Z. Deng, B. Liu, Z. Ma,
Y. Zhang, G. Shi, T.T.Y. Lam, J.T. Wu, G.F. Gao, B.J. Cowling, B. Yang, G.M.
Leung, Z. Feng, Early transmission dynamics in Wuhan, China, of novel
coronavirus-infected pneumonia, N. Engl. J. Med. 382 (2020) 1199–1207.
doi:10.1056/NEJMoa2001316.
[4] G. Grasselli, A. Zangrillo, A. Zanella, M. Antonelli, L. Cabrini, A. Castelli, D.
Cereda, A. Coluccello, G. Foti, R. Fumagalli, G. Iotti, N. Latronico, L. Lorini,
21
 S. Merler, G. Natalini, A. Piatti, M.V. Ranieri, A.M. Scandroglio, E. Storti, M.
Cecconi, A. Pesenti, Baseline Characteristics and Outcomes of 1591 Patients
Infected with SARS-CoV-2 Admitted to ICUs of the Lombardy Region, Italy,
JAMA - J. Am. Med. Assoc. (2020). doi:10.1001/jama.2020.5394.
[5] J. Lighter, M. Phillips, S. Hochman, S. Sterling, D. Johnson, F.
Francois, A. Stachel, Obesity in patients younger than 60 years is a risk factor
for Covid-19 hospital admission, (2020) 1–29. doi:10.1093/ntr/nty008/4823697.
[6] A. Simonnet, M. Chetboun, J. Poissy, V. Raverdy, J. Noulette, A.
Duhamel, J. Labreuche, D. Mathieu, F. Pattou, M. Jourdain, High prevalence
of obesity in severe acute respiratory syndrome coronavirus-2 (SARS-CoV-2)
requiring invasive mechanical ventilation, Obesity. (2020) 0–1. doi:10.1002/
oby.22831.
[7] C. Qingxian, C. Fengjuan, L. Fang, L. Xiaohui, W. Tao, W. Qikai,
H. Qing, W. Zhaoqin, L. Yingxia, C. Jun, L. Lei, X. Lin, Obesity and COVID-19
Severity in a Designated Hospital in Shenzhen, China, SSRN Electron. J.
(2020). doi:10.2139/ssrn.3556658.
[8] C. Petrilli, S. Jones, J. Yang, H. Rajagopalan, L. O’Donnel, Y.
Chernyak, K. Tobin, R. Cerfolio, F. Francois, L. Horwitz, Factors associated
with hospitalization and critical illness among 4,103 patients with Covid-19
disease in New York City, (2020).
[9] M. S. Ellulu, I. Patimah, H. Khaza’ai, A. Rahmat, Y. Abed. Obesity and
inflammation: the linking mechanism and the
complications. Arch Med Sci. 2017 Jun; 13(4): 851– 863. doi:
10.5114/aoms.2016.58928.

22
Poezie

Autor: Medic Specialist Dr. Vlad Ilie Lazu

Pandemie

Indiferent de vremuri, Când vorbim de pandemie,

De molimi şi politici, Indiferent de ce se ştie
Să ne păstrăm credinţa, De agentul infecţios,
Să n-alungăm speranţa. Trebuie un corp sănătos.

O pandemie acum Exerciţiul fizic regulat,

Înseamnă mult fum şi scrum, În aer liber mult stat,
O nouă realitate, Hrănitul cât mai natural,
O altă societate? Al sănătăţii ideal.

Gândeşte realitatea, Gândirea realistă,

Dezvoltă bunătatea, Mintea ascuţită,
Descoperă ƒrăţia, Psihicul optimist şi
Cultivă armonia. Sufletul liniştit,
Echilibrează greutatea
Priveşte şi în spate, Şi cresc imunitatea.
Ascultă şi de şoapte,
Pătrunde-n profunzime Să fie totul bine,
Tot ceea ce vine! Să fie izbăvire!

23
 Aplicație Practică

Sincopa – cauză cardiacă

Autor: Medic Rezident Florina Pop-Silvăşan
Centrul Clinic de Diabet Zaharat, Nutriție și Boli metabolice Cluj-Napoca

Vă prezentăm cazul unui pacient în vârstă de 85 ani din

mediul urban care a fost direcţionat în serviciul Cardiologie a
Spitalului de Recuperare Cluj-Napoca din UPU Cluj-Napoca
unde s-a prezentat pentru o durere latero-toracică debutată
în urmă cu patru zile, când a prezentat o pierdere a stării de
conştienţă şi cădere de la acelaşi nivel. În serviciul de urgenţă
a fost decelată fibrilaţie atrială cu alură ventriculară joasă
(frecvenţa cardiacă între 50b/min şi 80/min)
În ceea ce priveşte condiţiile de viaţă şi de muncă
pacientul este pensionar, fost fumator [1 pachet/zi , 15 ani
(până în 1981)] şi cu medicaţie la domiciliu: Aspenter 75
mg 1 cpr/zi, Atoris 20 mg 1 cpr/zi, Diurocard 50/20 mg 1 cpr/
zi, Karbis 8 mg ¼ cpr/zi, Avodart 1 cpr/zi, Fokusin 0.4 mg
1 cpr/zi
Antecedentele personale patologice sunt FIA cu AV
joasă, HTAE grad II risc adiţional moderat, IVS NYHA II/III,
stenoză aortică, hipertrofie benignă de prostată, lacunarism
cerebral.
Ca şi istoric al bolii, aceasta a avut un debut brusc în urmă
cu 4 luni printr-un episod sincopal, când s-a stabilit diagnosticul
de fibrilaţie atrială cu AV joasă într-un alt serviciu de cardiologie,
moment la care s-a documentat electrocardiografic fibrilaţia
dar nu s-a efectuat şi ecocardiografie. Episoadele de pierdere
a conștienței s-au repetat cu 4 zile anterior prezentării când
pacientul ajunge în UPU după un nou episod de pierdere a
cunoştinţei soldat cu traumatism craniocerebral minor şi
toracicdrept. Asociat prezintă astenie, fatigabilitate, ameţeli,
dispnee de efort.
La examenul obiectiv se decelează placard eritematos
fronto-parietal stâng, durere la palparea hemitoracelui drept,
TA=160/70mm Hg, AV=45b/min, zgomote cardiace aritmice,
suflu sistolic în focar aortic grad III/IV, suflu sistolic în focar mitral
grad III/IV.
În urma examinării se conturează diagnosticele de etapă
ca fiind sincope repetitive, traumatism cranio-cerebral
minor, traumatism toracic, fracturi costale V-VII drepte,
FIA permanent cu AV spontan joasă, HTAE grad II risc
cardiovascular înalt, IVS de efort NYHA II/III, stenoză
aortică strânsă, lacunarism cerebral, hipertrofie de
prostată.
Electrocardiograma evidenţiază FIA, AV=76b/min, ax
QRS la 0 grade , ExV, fără modificări ST-T semnificative
Fig1. EKG la internare
Parametrii biologici evidenţiază o anemie feriprivă uşoară,
trombocitopenie, VSH uşor accelerat, hiperuricemie, o retenție
azotată uşoară cu un RFG scăzut şi HDL-colesterol scăzut (Hb
= 10.8g/dl, PLT = 103 10^9/dl, VSH = 16mm/h, a.uric =
8.57mg/dl, colesterol =113mg/dl, HDL-colesterol=34 mg/dl,
creatinina=1.41mg/dl, RFG = 44 ml/min/1.73mp, uree = 60ml/
min, Sideremie = 39microg/ml)
Radiografia toracică efectuată în serviciul de urgenţă
evidenţiază fracturi acute coaste V-VII în dreapta pe linia
medioaxilară, hipertensiune venoasă cu edem interstitial
cronic, cord uşor global mărit cu aspect miocardic, aorta
dilatată cu calcifieri.
Având în vedere traumatismul cerebral se efectuează CT
cerebral şi coloană vertebrală (12.01.2020) care evidenţiază
leziuni lacunare infracentrimetrice la nivel capsule-ventriculare
bilateral, leucoaraioză periventriculară, calcifieri grosiere la
nivelul carotidelor interne şi la nivelul bulbului carotidian bilateral.
Ecocardiografia evidenţiază Colecţie pericardică minimă
posterior de PPVS,
Stenoză aortică strânsă, IA aortică minimă, IP moderată,
IT ușoară, HTP moderată,
Având în vedere simptomatologia şi că atât stenoza aortică
strânsă şi fibrilaţia atrială cu alură ventriculară spontan joasă
poate să dea stări sincopale (1,3) se hotărăşte implantare de
stimulator cardiac mod VVI (Medtronic) în 14.01.2020.
Postimplantare pacientul acuză deficit motor membru inferior
stâng pentru aproximativ 2 h. Se efectuează consult neurologic
şi CT cerebral (14.01.2020) care nu evidenţiază hemoragie
intracraniană şi se stabileşte diagnosticul de accident vascular
cerebral ischemic Sylvian drept cu hemipareză stângă.
Pe parcursul internării pacientul a prezentat episoade de
hemoptizie, s-a efectuat CT thoracic care evidenţiază o
formaţiune nodulară rotundă, de diametru 15 mm, la nivelul
LSD, arii în sticlă mată nesistematizată la nivelul LSD, multiplii
ganglioni mediastinali de până la 12mm

24
 În urma investigaţiilor avem Diagnosticul Final: fibrilaţie
atrială permanentă cu alură ventriculară joasă, CEA
permanentă mod VVI (Medtronic - ianuarie 2020),
sincope repetitive, traumatism craniocerebral minor şi
toracic cu fracturi costale V-VII drepte, stenoză aortică
strânsă degenerative, insuficienţă ventriculară stângă
de efort NYHA II/III, hipertensiune arterială esenţială
grad II risc cardiovascular foarte înalt, accident vascular
tranzitor Sylvian drept, lacunarism cerebral, anemie
feriprivă formă uşoară, trombocitopenie, hipertrofie
de prostată, boală cronică de rinichi stadiul III KDOQI,
nodul pulmonar la nivel LSD, hiperuricemie.
Diagnostic diferenţial al pierderilor temporare a stării de
conştienţă s-a făcut conform schemei din Ghidul ESC de
diagnostic şi management al sincopei (2018) (1).
etiologiei este dificilă. Pacientul a mai prezentat stare
sincopală şi poststimulare şi concluzionăm că cel mai probabil
acestea sunt cauzate de stenoza aortic strânsă. S-a calcular
EUROScore II care este 4,25 % ceea ce ne indică o un risc
chirurgical crescut. Deoarece pacientul are un EUROScore II
>4%, are peste 75 de ani, are comorbidităţi severe şi acces
favorabil pentru TAVI (transcatheter aortic valve implantation),
(2) cel mai probabil aceasta este atitudinea terapeutică care ar
trebui adoptată.
Concluzii
Cazul prezentat ilustrează cazul particular a coexistenţei mai
multor cauze care au ca şi manifestare posibilitatea prezenţei
sincopelor şi dificultatea stabilirii etiologiei acestora.
Bibliografie
1. 2018 ESC Guidelines for the diagnosis andmanagement of syncopeEuropean
Heart Journal (2018) 39, 1883–1948 doi:10.1093/eurheartj/ehy037
2.2017 ESC/EACTS Guidelines for themanagement of valvular heart disease,
European Heart Journal (2017) 38, 2739–2791 doi:10.1093/eurheartj/ehx391
3. 2016 ESC Guidelines for the management of atrialfibrillation developed in
collaboration withEACTS, European Heart Journal (2016) 37, 2893–2962,
doi:10.1093/eurheartj/ehw210

Fig 2. Ghidul ESC pentru diagnosticul si managementul

sincopei 2018
Recomandările la externare au constat în: măsuri
igieno-dietetice: regim alimentar echilibrat hiposodat (max
3 g sare/zi), hipolipidic; consum 2 l lichid/zi; tratament
medicamentos: Furosemid 40 mg ½ cpr/zi, 5 zile/săpt,
Spironolactonă 25 mg 1-0-0, Eliquis 2,5 mg 1-0-1, Atoris
10 mg 1cpr/zi, tratament interventional/chirurgical, tratament
urologic: Avodart 1 cpr/zi, Fokusin 0.4 mg 1 cpr/zi, consult
CCV/cardiologie intervenţională în vederea protezarii
aortice, consult gastroenterologic (anemie ușoară), consult
neurologic periodic, consult şi dispensarizare cardiologică
periodică, consult pneumologic (nodul pulmonar LSD).
Am ales să prezentăm acest caz datorită particularităţilor
lui în ceea ce priveşte evoluţia poststimulare (Accident vascular
ischemic tranzitor Sylvian drept) şi a sincopelelor care s-au
produs foarte probabil în contextul stenozei aortic strânse (1,2)
având în vedere că acestea s-au repetat pe perioada internării
şi post implantare de stimulator cardiac (1,3).
Discuţii. Având în vedere posibilitatea apariţiei sincopelor
atât în prezenţa fibrilaţiei atriale cu alură ventriculară joasă
(3) cât şi în prezenţa stenozei atriale strânse (2) precizarea

25
 Aplicație Practică
Riscul cardiovascular a hidroxiclorochinei în tratamentul
pacienților cu COVID-19
Autor: Medic Rezident Sabina Istrătoaie
Institutul inimii Nicolae Stãncioiu Cluj-Napoca.
Introducere
Hidroxiclorochina este o quinolonă frecvent utilizată în
tratamentul bolilor autoimune, precum lupusul eritematos
sistemic, în diverse patologii inflamatorii sau dermatologice.
Ca și structură, reprezintă varianta hidroxilată a clorochinei,
un medicament folosit de decenii în prevenția și tratamentul
malariei. Deși mecanismul lor de acțiune este asemănător,
studiile clinice au arătat ca hidroxiclorochina este mai sigură
decât clorochina (1,2).
Efectele hidroxiclorochinei
În data de 13 aprilie, a fost publicat în JAMA un review
ce a inclus toate terapiile administrate în infecția cu
SARS-CoV-2, printre care se numără și hidroxiclorochina (3).
Aceasta acționează asupra virusului prin blocarea pătrunderii
SARS-COV2 în celula gazdă, mediată de receptorul ACE2, și
se poate explica prin creșterea pH-ului intravezicular, inhibiția
activității lizozomale etc. (1,4). În plus, hidroxiclorochina
prezintă și efecte antiinflamatorii și imunomodulatorii ce ar
putea fi relevante în furtuna de citokine din timpul infecției
COVID-19 (5,6).
O atenție deosebită trebuie acordată efectelor adverse
cardiace cauzate de hidroxiclorochină. Aceasta poate
determina prelungirea intervalului QT și apariția aritmiilor
precum torsada vârfurilor, în special la pacienții cu risc. Nu
toți pacienții cu QT lung cauzat de medicament vor dezvolta
torsada vârfurilor. Acest efect advers este rar, dar atunci
când se administrează concomitent alte medicamente
care pot prelungi intervalul QT, riscul unui episod aritmic
este amplificat. Dintre acestea, azitromicina, un antibiotic
din clasa macrolidelor utilizat de asemenea în infecția
SARS-CoV-2 prezintă același efect secundar asupra intervalului
QT. Hidroxiclorochina poate interacționa de asemenea cu alte
medicamente cardiovasculare precum beta-blocantele sau
digoxinul, crescând concentrația sangvină a acestora.
ACC (American College of Cardiology),  AHA (American
Heart Association) și HRS (Heart Rhythm Society) au publicat
în luna aprilie  o declarație  pentru a atrage atenția la terapia
combinată cu hidroxiclorochină și azitromicină la pacienții
confirmați COVID-19 cu patologie cardiovasculară.  Pentru a
reduce riscul de aritmii, cadrele medicale sunt sfătuite să țină
cont de următoarele recomandări:
• Monitorizarea pacienților trebuie să includă
electrocardiograma (ECG) cu evaluarea intervalului QT
• Dacă pacientul este cunoscut cu sindrom de QT lung
congenital sau dacă se remarcă intervalul QT prelungit
26
(QTc≥5oo msec) nu se va administra tratament cu
hidroxiclorochină sau azitromicină;
• Dacă se observă alungirea intervalului QT cu un QTc≥5oo
msec pe parcursul tratamentului, se va întrerupe administrarea
de hidroxiclorochină sau azitromicină
• În cazul hipopotasemiei sau a hipomagnezemiei este
indicată corectarea imediată până la creșterea concentrației în
sânge a potasiului (K >4 mEq/L) și respectiv a magneziului (Mg
>2 mg/dL);
• Se recomandă evitarea asocierii altor tipuri de medicamente
care prelungesc intervalul QT.
Alți factori de risc pentru aritmiile induse de hidroxiclorochină
sunt (7):
- boală cardiacă structurală în special hipertrofie ventriculară
stângă și disfuncție sistolică de ventricul stâng;
- antecedente de aritmii ventriculare sau sincopă;
- istoric de implant de dispozitiv cardiac;
- administrare concomitentă de medicamente ce prelungesc
intervalul QT (macrolide, quinolone, antihistaminice, antivirale,
antiaritmice, antifungice).
Pentru evaluarea puterii de prevenție a hidroxiclorochinei
împotriva infecției COVID-19, a fost lansat studiul
WHIP-COVID19 care își propune înrolarea a peste 3000 de
voluntari sănătoși.
Alternative pentru monitorizarea ECG în 12 derivații
Deși ECG este o investigație ușor de utilizat, efectuarea
acesteia în mod repetat la pacienții COVID 19 pozitiv constituie
o provocare, deoarece crește atât riscul de contaminare al
echipamentului cât și al personalului medical. Alte investigații
alternative ar putea fi:
- sistemele de telemetrie standard care să fie echipate și cu
monitorizarea intervalului QT. Acestea se pot aplica mai ales
pentru pacienții critici, internați, care sunt pe monitorizare
cardiacă continuă. Având în vedere că acești pacienți pot
prezenta și diselectrolitemii asociate care cresc riscul de
alungire a intervalului QT, telemetria devine o alternativă bună
ECGului în 12 derivații.
- aplicații pentru smartphone de monitorizare și calculare a
intervalului QT sau dispozitivul companiei AliveCore (Kardia
Mobile) aprobat de FDA (Food and Drug Administration).
Dacă sunt disponibile, acestea reduc necesarul de personal și
echipament medical.
 Concluzie
La ora actuală hidroxiclorochina este utilizată în tratamentul
și prevenția infecției cu COVID-19. Diferite țări au făcut
recomandări clinice de utilizare pe baza unor studii mici clinice
sau studii in-vitro. În absența datelor din trialuri randomizate,
aceste recomandări evidențiază de fapt situația specială
actuală a pandemiei cu evoluție rapidă a acestei patologii înalt
contagioase. Aceste ghiduri se pot schimba pe măsură ce
vor fi disponibile date din trialuri clinic randomizate. Decizia de
administrare a hidroxiclorochinei pentru pacienții cu COVID 19
trebuia să ia în considerare riscul existent de a induce aritmii
cardiace.

Referințe:
1. Colson P, Rolain JM, Lagier JC, Brouqui P, Raoult D. Chloroquine and
hydroxychloroquine as available weapons to fight COVID-19. Vol. 55, International
Journal of Antimicrobial Agents. Elsevier B.V.; 2020. p. 105932.
2. Liu J, Cao R, Xu M, Wang X, Zhang H, Hu H, et al. Hydroxychloroquine, a less
toxic derivative of chloroquine, is effective in inhibiting SARS-CoV-2 infection in vitro.
Cell Discov [Internet]. 2020 Dec 18 [cited 2020 May 1];6(1):16. Available from: http://
www.nature.com/articles/s41421-020-0156-0
3. Sanders JM, Monogue ML, Jodlowski TZ, Cutrell JB. Pharmacologic Treatments
for Coronavirus Disease 2019 (COVID-19): A Review. JAMA - Journal of the
American Medical Association. American Medical Association; 2020.
4. Devaux CA, Rolain JM, Colson P, Raoult D. New insights on the antiviral effects
of chloroquine against coronavirus: what to expect for COVID-19? Int J Antimicrob
Agents. 2020;
5. Gautret P, Lagier J-C, Parola P, Hoang VT, Meddeb L, Mailhe M, et al.
Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an
open-label non-randomized clinical trial. Int J Antimicrob Agents. 2020 Mar;105949.
6. Touret F, de Lamballerie X. Of chloroquine and COVID-19. Vol. 177, Antiviral
Research. Elsevier B.V.; 2020. p. 104762.
7. Kapoor A, Pandurangi U, Arora V, Gupta A, Jaswal A, Nabar A, et al. Cardiovascular
risks of hydroxychloroquine in treatment and prophylaxis of COVID-19 patients:
A scientific statement from the Indian Heart Rhythm Society. Indian Pacing and
Electrophysiology Journal. Indian Pacing and Electrophysiology Group; 2020.

27
 Aplicație Practică
SARS-CoV-2: iertător cu tinerii cu diabet?
Autor: Medic Rezident Iulia Selejan
Centrul Clinic de Diabet Zaharat, Nutriție și Boli metabolice Cluj-Napoca
Introducere
Pandemia COVID-19 (boala cauzată de noul coronavirus în
2019/2020) a stimulat cercetările în lumea medicală într-un mod
fără precedent, printr-o uimitoare colaborare internațională.
Cu toate că este cauzată de un virus nou despre care nu se
știa nimic în urmă cu câteva luni, ne-au fost furnizate prompt
informații epidemiologice majoritatea din studii observaționale,
apoi review-uri și meta-analize care să ne ghideze conduita
și acordarea asistenței medicale. Deși diabetul zaharat este
un factor de risc pentru morbiditatea și mortalitatea asociată
COVID-19, pentru medicii care îngrijesc copii și adulți tineri
cu diabet zaharat, datele privind infecția cu noul coronavirus
la aceștia au fost încă de la început îmbucurătoare – deși
majoritatea anecdotice.
Diabetul zaharat ca factor de risc pentru COVID-19
Asociația Americană de Diabet (ADA) a precizat faptul
că deocamdată nu există date care să arate că pacienții
cu diabet zaharat sunt mai predispuși la îmbolnăvirea cu
COVID-19 față de populația generală. Cu toate acestea,
pacienții cu diabet devin cu adevărat vulnerabili ca
urmare a dobândirii infecției prin creșterea riscului de
complicații – dintre care cele mai grave fiind sindromul
de detresă respiratorie acută și insuficiență multi-
organică - și a decesului.
Raportul de misiune comună OMC - China publicat în
februarie 2020 a arătat că factorii de risc pentru forme de
boală severă și mortalitate, erau vârsta peste 60 ani și prezența
bolilor asociate. Astfel, pacienții fără comorbidități au avut o
mortalitate de 1,4 %, însă au fost rate mult mai crescute pentru
cei cu boli cardiovasculare - 13,2 %, diabet zaharat 9,2% ,
hipertensiune 8,4%, boală pulmonară cronică 8% și cancer
7,6 %. (2) Asemenea infecțiilor grave precedente cauzate de
coronavirusuri (SARS în 2002, MERS în 2012) și pandemia de
gripă AH1N1 din 2009 (3,4,5), diabetul zaharat este factor de
risc pentru spitalizare și mortalitate în infecția SARS-CoV-2.
Într-un studiu a 52 pacienți dintr-o unitate de terapie intensivă,
diabetul a fost comorbiditate în 22% din cele 32 de decese. (6)
Alt studiu alcătuit din 173 pacienți cu formă severă de boală,
16,2 % aveau diabet, iar în altul cu 140 pacienți spitalizați, 12
% aveau diabet. (7,8)
Cum se explică severitatea infecției în diabet
Printre ipotezele postulate privind severitatea infecției
COVID-19 la pacienții cu diabet, indiferent de tip, se
remarcă scăderea imunității înnăscute prin afectarea
fagocitozei, chemotaxiei neutrofilelor și a imunității
28
mediate celular. (9) Diabetul provoacă un răspuns
imun deficitar atât în relație cu profilul citokinelor cât
și a răspunsului imun prin limfocitele T și activarea
macrofagică. 10 Controlul glicemic slab afectează în
aceeași măsură răspunsul imun antiviral dar și evoluția
spre suprainfecție bacteriană pulmonară. (11)
Deși încă nu sunt publicate studii care să diferențieze
consecințele infecției cu SARS-CoV-2 în funcție de tipul de
diabet, experții susțin că cel mai probabil frecvența crescută
a diabetului în cazurile grave COVID-19 reflectă prevalența
crescută a diabetului de tip 2 la persoanele mai în vârstă. (1)
În plus, având în vedere durata diabetului și etatea, aceștia
asociază într-o mare măsură și alți factori de risc pentru
forme severe precum boli cardiovasculare și hipertensiune
arterială. Atât rezistența la insulină cât și diabetul zaharat
de tip 2 sunt asociate cu disfuncții endoteliale și agregare și
activare plachetară crescută, acestea favorizând dezvoltarea
unor stări protrombotice de hipercoagulabilitate. (12) Adițional,
ateroscleroza, inflamația vasculară și disfuncția endotelială fac
parte din căile patogenetice ale altor condiții precum bolile
cardiovasculare și hipertensiunea. (13)
De asemenea, diabetul de tip 2 singur sau în asociere cu
vârsta înaintată, hipertensiunea și bolile cardiovasculare
contribuie la un control deficitar al replicării coronavirusului
și un răspuns proinflamator prelungit, conducând la
consecințe grave. (13,14)
Mai mulți experți au dovedit că noul coronavirus pătrunde
în corpul uman cu ajutorul unui receptor special prezent la
suprafața majorităţii celulelor, dar în special din căile aeriene
sau din tractul digestiv. Proteina structurală S (spike) a
coronavirusului are o afinitate crescută față de acest receptor
uman care se numește angiotensin-convertază (ACE2). (1)
Enzima este implicată în numeroase căi cu rol crucial în reglarea
tensiunii arteriale, metabolismului și inflamației. Mai exact,
ACE2 are efecte protective în ceea ce privește inflamația,
însă infecția cu SARS-CoV-2 reduce expresia acestei enzime,
ceea ce induce leziuni celulare, hiperinflamatie și insuficiență
respiratorie. (15)
Studiile pe animale au demonstrat că hiperglicemia acută
crește expresia ACE2, care facilitează intrarea virusului în celula
țintă. Pe de altă parte, hiperglicemia cronică scade expresia
ACE2, lăsând celulele vulnerabile la efectele inflamatorii și
lezionale ale virusului. (1) Un studiu observațional retrospectiv
publicat în Journal of Diabetes Science and Technology
în aprilie 2020 a arătat că pacienții cu diabet și cei care au
prezentat hiperglicemie pe perioada spitalizării au avut risc
de mortalitate de 4 ori mai mare decât pacienții fără diabet și
hiperglicemie. De asemenea, din același studiu aflăm că 42 %
din pacienții care nu aveau diagnostic de diabet la internare și
au prezentat hiperglicemie pe perioada spitalizării, au murit în
spital. (16)
Mai mult, expresia ACE2 la nivelul celulelor beta pancreatice
pot determina un efect direct asupra funcției celulelor beta.
Așadar, infecția COVID-19 poate în sine declanșa debutul unui
diabet zaharat sau apariția complicațiilor acute. Aceasta ar
putea explica deficitul de insulină urmat de frecvența crescută
a cazurilor de cetoacidoză diabetică raportată la internare de
către medicii italieni. (17,18,19)
O altă observație importantă a experților este creșterea
excesivă a necesităților de insulină la pacienții cu formă severă
de boală. Nu se cunoaşte gradul de implicarea a COVID-19 în
această rezistență la insulină, dar se consideră disproporțional
crescută comparativ cu boli critice cauzate de alte virusuri. (1)
Diabetul zaharat la tineri și COVID-19
Deși diabetul zaharat este inclus că factor de risc pentru
forme grave de COVID-19, rapoarte ale experților pediatrii
diabetologi italieni și chinezi arată că tinerii cu diabet nu au
prezentat o formă de boală diferită față de populația tânăra
în general. Este de subliniat din nou că nu sunt disponibile
încă date privind diferențierea consecințelor infecției cu SARS-
CoV-2 în funcție de tipul de diabet, dar experții susțin că cel
mai probabil frecvența crescută a diabetului în cazurile grave
COVID-19 reflectă cel mai probabil prevalența crescută a
diabetului de tip 2 la persoanele mai în vârstă. (1) Cu toate
că diabetul zaharat de tip 2 este în principal diagnosticat în
rândul adulților, frecvența acestuia a crescut semnificativ și
în populația pediatrică începând cu sfârșitul secolului 20. Cu
toate acestea, se cunoaşte faptul că majoritatea pacienților cu
diabet sub 25 ani prezintă tip 1, cu durată mai scurtă a bolii, cu
absența comorbidităţilor și a bolilor asociate.
Este încurajator, de asemenea, faptul că studiile au arătat
că formele de boală de COVID-19 pe care le fac copiii și
adolescenții în general sunt mai ușoare și cu un prognostic mai
bun decât adulții. (21, 22).
Potrivit raportului OMS-China din februarie 2020, doar 2,4
% din cazurile confirmate în China au afectat indivizi cu vârstă
sub 19 ani. Dintre aceștia, o proporție mică au dezvoltat forme
severe (2,5%) sau critice (0,2%). (2)
Comparativ cu alte pandemii, precum gripă spaniolă
care s-a caracterizat printr-o creștere masivă a mortalității în
grupele de vârstă 15-44 ani, (23) sau gripă A H1N1 din 2009
cu majoritatea cazurilor de pneumonii severe la persoanele în
intervalul de vârstă 50-59 ani, (24) infecția cu noul virus SARS-
CoV-2 pare să aibă o incidența scăzută la persoanele tinere.
Motivul pentru care există o oarecare rezistență relativă
la unele infecții la această categorie de vârstă rămâne
necunoscut. Unele explicații implică diferența între răspunsurile
imune la copii comparativ cu adulții și diferențe între compoziția
epiteliul tractului respirator care influențează disponibilitatea
locurilor de legare virală. Mai mult, copii prezintă tract respirator
mai neexpus noxelor și fumului de țigară și absența bolilor
asociate. (25)
O diferență în distribuția, maturarea și funcționarea
receptorilor virali poate fi menționată ca o posibilă explicație
pentru incidența diferită în funcție de vârstă. (26) Expresia ACE2
în plămânul șobolanilor s-a dovedit a fi în scădere drastică cu
vârsta. (27) S-a arătat că ACE2 este implicată în sănătatea
plămânilor – într-un model experimental pe șoareci și apoi
la copii a oferit protecție împotriva injuriei severe pulmonare
induse de infecția cu virusul sincițial respirator și de asemenea
injuria acută cauzată de sepsis, aspirație acidă, SARS și gripă
AH5N1. (28)
Dintre copiii confirmați cu infecție cu SARS-CoV-2 în Statele
Unite, 23% au fost raportați a avea o boală subiacentă. Cele mai
frecvente patologii au fost raportate boală cronică pulmonară,
boală cardiovasculară și deficitul imun. (29) Celelalte condiții
care ar crește riscul de boală severă sunt doar bazate pe datele
obținute de la adulți, cuprinzând boală cronică de rinichi, boală
hepatică cronică, boli endocrine precum diabetul zaharat și
obezitatea severă. (30)
La data publicării raportului de către ISPAD, în 24 martie
2020, pediatrii endocrinologi din Wuhan și Italia afirmau
că nu au fost raportate spitalizări sau cazuri severe de
COVID-19 la tinerii sub 25 ani cu diabet zaharat. Cu
toate acestea, au fost raportate câteva cazuri de diabet
de tip 1 la debut sau cetoacidoză diabetică la pacienți
cunoscuți care au avut un acces mult îngreunat pentru
internare din cauza închiderii servicilor de îngrijire
medicală non-COVID. Se atrage atenția unui deziderat
creat de această pandemie, în care părinții întârzie
prezentarea copilului la pediatru sau la urgențe, în cazul
în care acesta prezintă simptome de diabet la debut sau
cetoacidoză. În ciuda lipsei cazurilor de boală severă
COVID-19 la copii și adolescenţi, s-au raportat multe
cazuri de cetoacidoză severă în rândul acestora. (31)
Pe lângă respectarea normelor de igienă valabile populației
generale, la pacienții cu diabet de tip 1 se recomandă aplicarea
principiilor de management pentru zilele de boală enunțate
de ISPAD sau ADA. În cazul îmbolnăvirii, pacienții cu diabet
trebuie să își determine glicemia și corpii cetonici sanguini mai
frecvent, cu menținerea glicemiei între 70-180 mg/dl și corpii
cetonici sanguini sub 0,6 mmol/l. Este interzisă întreruperea
administrării de insulină, iar în caz de febră, doza acesteia
trebuie în general crescută. Pe lângă acestea, hidratarea
și tratarea simptomelor și bolilor subjacente sunt foarte
importante pentru reducerea riscului de evoluție spre o formă
severă de boală care necesită spitalizare. (31)
Cu toate datele prezentate care dau speranțe și
îndepărtează stigma pacienților noștri tineri, aceștia nu sunt
feriți de consecințele pandemiei. Deși izolarea la domiciliu oferă
protecție și poate fi o oportunitate pentru dezvoltarea relațiilor
familiale, această poate avea un efect negativ asupra sănătății
fizice și mentale. Tinerii pot deveni mai puțin activi, petrec
mai mult timp cu dispozitive electronice și prezintă o calitate
29
 scăzută a alimentației. Stresori ai sănătății mentale sunt frica Med 23 Aplilie 2020; 382:1663-1665
23. Olson D.R., Simonsen L., Edelson P.J., Morse S.S. Epidemiological evidence of
de infecție, plictiseala și izolarea socială. (31) Închiderea școlilor
an early wave of the 1918 influenza pandemic in New York City. Proc Natl Acad Sci
s-a asociat cu creșterea riscului de violență și vulnerabilitate la U S A. 2005;102:11059–11063.
domiciliu. (32) 24. Chowell G., Bertozzi S.M., Colchero M.A., Lopez-Gatell H., Alpuche-Aranda C.,
Hernandez M. Severe respiratory disease concurrent with the circulation of H1N1
În timp ce așteptăm un tratament specific împotriva influenza. N Engl J Med. 2009;361:674–679.
coronavirusului, ar trebuie să continuăm să avem grijă de 25. Yonker LM, Shen K, Kinane TB. Lessons unfolding from pediatric cases
of COVID-19 disease caused by SARS-CoV-2 infection. Pediatr Pulmonol.
pacienții noștri iar întreaga comunitate de medici diabetologi 2020;55(5):1085. Epub 2020 Apr 3.
să comunice și să împărtășească propriile experiențe pentru a
*
26. Ping-Ing Lee,a, Ya-Li Hu,b Po-Yen Chen,c Yhu-Chering Huang,d and Po-Ren
Hsuehe,f. Are children less susceptible to COVID-19?.J Microbiol Immunol Infect.
depăși mai ușor această perioadă dificilă. Ne dorim ca pacienţii
2020 Feb 25
noștri să revină la viața lor obișnuită cât mai curând și mai sigur
27. Xie X., Chen J., Wang X., Zhang F., Liu Y. Age- and gender-related difference of
posibil. ACE2 expression in rat lung. Life Sci. 2006;78:2166–2171
Referințe 28. Gu H., Xie Z., Li T., Zhang S., Lai C., Zhu P. Angiotensin-converting enzyme
2 inhibits lung injury induced by respiratory syncytial virus. Sci Rep. 2016;6:19840
1. Stefan R Bornstein, Francesco Rubino, Kamlesh Khunti, Geltrude Mingrone, David 29. CDC COVID-19 Response Team. Coronavirus Disease 2019 in Children - United
Hopkins, Andreas L Birkenfeld, et al. Practical recommendations for the management States, February 12-April 2, 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2020;69(14):422.
of diabetes in patients with COVID-19. Lancet Diabetes Endocrinol 2020 publicat 30. Coronavirus disease 2019 (COVID-19): Considerations in children https://www.
Online 23 Aprilie, 2020 https://doi.org/10.1016/ S2213-8587(20)30152-2 uptodate.com/contents/coronavirus-disease-2019-covid-19-considerations-in-
2. World Health Organization. Report of the WHO-China Joint Mission on children#H1359939953
Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). 2020 Feb 28. https://www.who.int/ 31. Coronavirus infection (COVID-19) - II ISPAD Summary. ISPAD March 25, 2020.
docs/default- source/coronaviruse/who-china-joint-mission-on-covid- https://www.ispad.org/page/CoronavirusinfectionCOVID-19-IIISPADSummary
19-final-report.pdfExternal Link 32. Humphreys KL, Myint MT, Zeanah CH. Increased risk for family violence during
3. Yang JK, Feng Y, Yuan MY et al. Plasma glucose levels and diabetes are the COVID-19 pandemic. Pediatrics 2020 (pre-publication release). Available at:
independent predictors for mortality and morbidity in patients with SARS. Diabet https://pediatrics.aappublications.org/content/early/2020/04/17/peds.2020-0982
Med. 2006 Jun;23(6):623-8. (Accessed on April 22, 2020).
4. Schoen K, Horvat N, Guerreiro NFC, et al. Spectrum of clinical and radiographic
findings in patients with diagnosis of H1N1 and correlation with clinical severity. BMC
Infect Dis. 2019;19:964.
5. Wang W, Chen H, Li Q, et al. Fasting plasma glucose is an independent predictor
for severity of H1N1 pneumonia. BMC Infect Dis. 2011;11:104.
6. Yang X, Yu Y, Xu J, et al. Clinical course and outcomes of critically ill patients
with SARS-CoV-2 pneumonia in Wuhan, China: a single-centered, retrospective,
observational study. Lancet Respir Med. 2020; doi: 10.1016/S2213-2600(20)30079-
5.
7. Guan WJ, Ni ZY, Hu Y, et al. Clinical characteristics of coronavirus disease 2019 in
China. N Engl J Med. 2020
8. Zhang JJ, Dong X, Cao YY, et al. Clinical characteristics of 140 patients infected
with SARS-CoV-2 in Wuhan, China. Allergy. 2020; doi: 10.1111/all.14238.
9. Sten Madsbad, Department of Endocrinology, Hvidovre Hospital, Denmark.
COVID-19 Infection in People with Diabetes. Touch Endocrinology. https://www.
touchendocrinology.com/insight/covid-19-infection-in-people-with-diabetes/
10. Ferlita S, Yegiazaryan A, Noori N et al. Type 2 diabetes mellitus and altered
immune system leading to susceptibility to pathogens, especially mycobacterium
tuberculosis. J Clin Med. 2019;8. pii: E2219.
11. Critchley JA, Carey IM, Harris T et al. Glycemic control and risk of infections
among people with type 1 or type 2 diabetes in a large primary care cohort study.
Diabetes Care. 2018;41:2127–35.
12. E.J. Dunn, P.J. Grant. Type 2 diabetes: an atherothrombotic syndrome. Curr Mol
Med, 5 (3) (2005), pp. 323-332
13. Zhou F., Yu T., Du R., Fan G., Liu Y., Liu Z. Clinical course and risk factors for
mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort
study. Lancet. 2020
14. Husain A, Bhowmik B, Moreira NCV. COVID-19 and diabetes: Knowledge in
progress. Diabetes Research and Clinical Practice. Volume 162, Aprilie 2020
15. Hoffmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S, et al. SARS-CoV-2 cell entry
depends on ACE2 and TMPRSS2 and is blocked by a clinically proven protease
inhibitor. Cell. 2020; (publicat online 4 martie) DOI:10.1016/j.cell.2020.02.052
16. Bode B, Garrett V, Messler J, McFarland R, Crowe J, Booth R, Klonoff DC.
Glycemic Characteristics and Clinical Outcomes of COVID-19 Patients Hospitalized
in the United States. J Diabetes Sci Technol. 2020; In press
17. Bindom SM, Lazartigues E. The sweeter side of ACE2: physiological evidence for
a role in diabetes. Mol Cell Endocrinol. 2009; 302: 193-20
18. Yang JK, Lin SS, Ji XJ, Guo LM. Binding of SARS coronavirus to its receptor
damages islets and causes acute diabetes. Acta Diabetol. 2010; 47: 193-199
19. Miriam E. Tucker. COVID-19 and Diabetes: Known Mechanisms and a ‚New
Beast’? Medscape News Aprilie 14 2020
20. Iacobellis G. COVID-19 and diabetes: can DPP4 inhibition play a role?. Diabetes
Res Clin Pract. 2020; 162108125
21. JF Ludvigsson. Systematic review of COVID-19 in children shows milder cases
and a better prognosis than adults. Acta Paediatr 2020 Mar 2.
22. Xiaoxia Lu, Liqiong Zhang, Hui Du. SARS-CoV-2 Infection in Children. N Engl J

30
Aplicație Practică
Infecțiile cu coronavirusuri și diabetul zaharat – căi
fiziopatologice comune cu posibile implicații terapeutice
Autor: Medic Rezident Teodora Elena Mãerean
Centrul Clinic de Diabet Zaharat, Nutriție și Boli metabolice Cluj-Napoca
Indivizii cu diabet zaharat reprezintă un subgrup al populației
care se află la risc crescut de infecții bacteriane, micotice
și virale. Pandemia cauzată de virusul sindromului acut
sever de destresă respiratorie (SARS-CoV-2), cunoscut și
sub denumirea COVID-19, subliniază importanța înțelegerii
mecanismelor fiziopatologice comune diferitelor boli, întrucât
prezintă important potențial terapeutic. Enzima de conversie
a angiotensinei 2 (ECA2) și dipeptidil peptidaza 4 (DPP4)
reprezintă elemente esențiale pentru fiziologia cardiovasculară
și renală precum și pentru reglarea inflamatorie și metabolică,
în principal homeostazia glicemică. Agenți antihiperglicemici,
precum inhibitorii de DPP4, larg utilizați la indivizii cu diabet
zaharat tip 2, sunt responsabili pentru modificarea activității
biologice a multiple substraturi imunomodulatoare. Acest
articol tratează concepte actuale și în curs de constituire
relevante pentru impactul metabolic al infecției cu coronavirus.
Pneumocitele reprezintă unul din situsurile celulare majore
pentru intrarea coronavirusului și declanșarea răspunsului
inflamator. Unele celule pulmonare pot exprima pe suprafața
lor proteine cheie care facilitează pătrunderea intracelulară a
coronavirusurilor, precum enzima de conversie a angiotensinei
2 (ECA2), serin proteaza 2 transmembranară (TMPRSS2) și
pentru unele tulpini virale, dipeptidil peptidaza de tip 4 (DPP4).
Dintre acestea, ECA2 și DPP4 reprezintă molecule cu activități
pleiotrope metabolice contribuind la controlul, atât fiziologic
cât și farmacologic, al homeostaziei cardiovasculare și
glicemice, iar inhibitorii dipeptidil peptidazei 4 reprezintă o linie
terapeutică intens folosită pentru obținerea echilibrului glicemic
în tratamentul diabetului zaharat tip 2.
Incidența diabetului zaharat la pacienții diagnosticați cu
SARS-CoV-2 variază în funcție de vârsta și locația populației
studiate, severitatea bolii și metodele de testare. Într-o serie de
168 de cazuri de pneumonie SARS-CoV-2 letală în perioada
21 – 30 ianuarie 2020 în orașul Wuhan din China, diabetul
zaharat a fost prezent la 25% din cazuri. Similar în Italia,
analiza randomizată a unui subset de cazuri de infecție fatală
cu SARS-CoV-2 a arătat o prevalență a diabetului zaharat de
35%. Centrul pentru Control al Bolilor din Statele Unite ale
Americii au raportat în perioada 12 februarie – 28 martie 2020
o prevalență a diabetului zaharat de 6%, 24% și respectiv 32%
pentru cazurile confirmate de infecție COVID-19 la pacienții
nespitalizați, spitalizați dar fără necesar de terapie intensivă,
respectiv internați în secțiile de terapie intensivă.
Diabetul zaharat, infecțiile și răspunsul imun
Infecțiile virale respiratorii acute sunt asociate cu dezvoltarea
rapidă a unui status tranzitor de insulinorezistență, atât
la pacienții sănătoși normoponderali cât și la indivizii
supraponderali. Susceptibilitatea crescută a pacienților
cu diabet zaharat pentru o evoluție nefavorabilă a oricărui
tip de infecție este atribuită unei combinații între anomalii
de reglare a sistemului imunitar înnăscut și a unui răspuns
inflamator maladaptativ. Infecțiile pulmonare și sistemice cu
coronavirusuri, incluzând SARS-CoV-2 se pot complica prin
suprainfecții bacteriene, reflectând compromiterea barierei
epiteliale pulmonare și gastrointestinale.
Infecțiile cu coronavirus și tractul gastrointestinal
Intestinul subțire joacă un rol crucial în homeostazia
metabolică prin producția hormonilor intestinali, prin intermediul
microbiotei și prin potențiala sa capacitate de a contribui la
gluconeogeneză. DPP4, ECA2 și TMPRSS2 sunt proteine
bine exprimate și la nivel extrapulmonar, incluzând enterocitele.
Datele experimentale obținute prin inocularea de MERS-CoV în
intestinul șoarecilor transgenici pentru gena umană DPP4, au
evidențiat diseminarea sistemică a virusului. Rapoartele inițiale
ale pacienților SARS-CoV-2 din China au descris simptome
gastrointestinale în procent redus (sub 5%), fiind prezentate
însă și cazuri la care acuzele digestive au dominat tabloul clinic,
chiar fără implicare clinică pulmonară. La momentul actual
nu se cunosc suficiente date referitor la posibila interferență
a afectării intestinale a SARS-CoV-2 cu absorbția medicației
orale antihiperglicemiante sau cu metabolizarea hepatică a
acesteia.
Biologia ECA2 relevantă în diabetul zaharat
Enzima de conversie a angiotensinei 2 (ECA2), o
carboxipeptidază transmembranară formată din 805
aminoacizi, care joacă rol de subunitate a receptorului S1
în structura coronavirusului, clivează ultimul aminoacid al
Angiotensinei II generând Angiotensina (1-7) care posedă
proprietăți vasodilatatoare prin interacțiunea cu receptorii
săi specifici MAS. Astfel ECA2 modulează acțiunile adesea
antagonice ale Ang (1-7) vasodilatatoare și Angiotensinei II
vasoconstrictoare. ECA2 este exprimată la nivel endotelial,
tubular renal, intestinal și intrapancreatic acinar respectiv
insular. Studiile preclinice au demonstrat că atât câștigul cât
și pierderea capacității celulelor de a exprima ECA2 joacă un
rol important, atât fiziologic cât și farmacologic, în capacitatea
celulelor beta de a controla nivelul glicemic, în fiziologia
renală și controlul presiunii arteriale, precum și în procesul de
ateroscleroză și ameliorarea diabetului indus experimental. Din
păcate importanța pe care o deține ECA2 în controlul glicemic
la omul sănătos, independent de calea angiotensinei, nu a fost
stabilită cu exactitate.
31
 La indivizii cu diabet zaharat de tip 1 și 2 s-a evidențiat faptul
că nivelul urinar al ECA2 și activitatea enzimatică a acestei
proteine sunt crescute, iar valorile raportului urinar ECA 2/
creatinină sunt pozitiv corelate cu glicemiile bazale și cu HbA1c.
Este însă neclară natura relației ECA2 cu apariția disglicemiei
sau a complicațiilor la indivizii cu diabet zaharat.
În ceea ce privește intestinul, biopsiile duodenale luate
de la pacienții în tratament cu inhibitori ai ECA au evidențiat
creșterea intracelulară a mARN-ului ECA2, fenomen similar
fiind evidențiat la nivelul enterocitelor șoarecilor cu diabet indus
de streptozotocin. Nu s-a studiat dacă acest pattern apare
în țesuturile umane în caz de hiperglicemie și/sau deficit de
insulină.
Expresia fiziologică a ECA2 la nivel pulmonar este
considerată ca fiind la niveluri reduse, suferind un proces de
up-regulare în cadrul infecției SARS-CoV-2, pneumocitele
de tip 2 servind ca element cheie în facilitarea inflamației
pulmonare. Efectele biologice ale medicamentelor care
blochează componentele sistemului renină-angiotensină-
aldosteron, precum inhibitorii enzimei de conversie a
angiotensinei și blocanții receptorilor de angiotensină, au
fost evaluate în contextul patologiei cardiovasculare, renale,
diabetului zaharat și infecției active cu SARS-CoV-2 în diferite
studii.
ECA2 atașată de membrana celulară poate fi clivată rezultând
o formă solubilă, sECA 2 (1-740), a cărei funcție rămâne
neclară. Domeniul extracelular al ECA2 precum și sECA2 pot
lega SARS-CoV și SARS-CoV-2, ridicând posibilitatea de a
explora administrarea farmacologică de sECA2 recombinant
ca și abordare terapeutică pentru sechestarea virusului și
blocarea intrării în celulă a acestuia.
Șoarecii cu diabet zaharat indus de streptozotocin prezintă
expresie pulmonară redusă a mARN-ului ECA2. Tratamentul
acestor șoareci cu Liraglutid, un agonist al receptorilor
GLP1, a crescut expresia ECA2 și mARN-ului ECA2 la nivel
pulmonar, împreună cu creșterea surfactantului pulmonar
și a nivelurilor circulante de Ang (1-7). În acest model de
studiu, Liraglutid nu a avut efecte asupra nivelului glicemic
sau insulinemiei, ceea ce ridică posibilitatea ca restaurarea
sistemului renină-angiotensină-aldosteron la nivel pulmonar
să se datoreze semnalizării pulmonare directe a receptorului
GLP1 mai degrabă decât unui efect indirect a GLP1 asupra
hormonilor pancreatici insulari. În mod similar, administrarea
de inhibitor de DPP4, Linagliptin o dată/zi, sau Liraglutid
de două ori/zi pentru patru săptămâni au atenuat fibroza
cardiacă și au prevenit reducerea activității ECA 2 cardiace
la șoarecii cu hipertensiune indusă de Ang II. Semnificația
fiziopatologică a acestor descoperiri și aplicabilitatea lor în
cadrul infecțiilor cu coronavirusuri nu a fost explorată.
Expresia ECA2 la nivelul pancreasului exo și endocrin
subliniază nevoia de vigilență în a lua în considere dacă
inflamația pancreatică raportată la unii pacienți SARS-CoV-2
poate contribui la exacerbarea sau apariția diabetului zaharat
observată la un subset din acești pacienți.
32
Serin Proteaza Transmembranară TMPRSS2
TMPRSS2 este o serin protează major exprimată în țesutul
pulmonar și gastrointestinal, pancreas și ficat. TMPRSS2
clivează și activează glicoproteine din anvelopa virusurilor
Influenza A și B, favorizând pătrunderea virală în celulele
căilor aeriene și pneumocitelor de tip 2. TMPRSS2 clivează și
activează și proteine ale SARS-CoV și MERS-CoV, facilitând
fuziunea virusului cu membrana celulară; inactivarea genetică
experimentală a acestei proteaze la șoricei atenuând gradul de
leziuni pulmonare și inflamație induse de infecția experimentală
cu SARS-CoV și MERS-CoV. Inhibitorii TMPRSS2, precum
camostat mesilat, atenuează infecția SARS-CoV-2 a
pneumocitelor umane ex vivo, medicamentul fiind utilizat în
Japonia pentru tratamentul pancreatitei. Nu există date actuale
care să coreleze expresia sau activitatea TMPRSS2 cu nivelul
eu sau disglicemic.
Dipeptidil Peptidaza 4, inflamația și sistemul imunitar
uman
Dipeptidil peptidaza 4, identificată inițial ca și antigen activator
al limfocitelor T CD26, este o endopeptidază formată din
766 de aminoacizi aflată pe suprafața celulară a numeroase
țesuturi care interacționează cu proteine celulare pentru
a genera semnale intracelulare care guvernează sistemul
imunitar. DPP4 clivează o gamă largă de hormoni peptidici,
chemokine și proteine imunomodulatoare. Precum ECA2,
DPP4 este eliberată de pe suprafața celulară pentru a genera
o formă solubilă de 727 de aminoacizi, care îșî păstrează
calitățile catalitice și care exercită activitate proinflamatoare
intrinsecă sau prin asociere cu factorul Xa, după interacțiunea
cu Receptorii Activați de Proteinaze de tip 2 de la nivel
macrofagic și limfocitar. La nivelul arborelui respirator, DPP4 a
fost localizat la nivelul celulelor imune, endoteliale, limfaticelor,
pneumocitelor de tip 1 și 2 precum și mezoteliului. Expresie
crescută a mARN-ului DPP4 a fost detectată la nivel pulmonar
al indivizilor fumători și cu boală pulmonară cronică obstructivă.
DPP4 membranar uman reprezintă un receptor funcțional
pentru MERS-coronavirus, care după atașare de acesta
utilizează TMPRSS2 pentru a intra în celulă. Studiile pe lilieci
au arătat că susceptibilitatea sau rezistența la infecția cu
MERS-CoV se corelează cu prezența sau absența DPP4
membranar, iar anticorpii anti-DPP4 blochează infecția virală
acută într-o manieră dependentă de doză. Există anumite
polimorfisme ale DPP4 care induc o secvență aparte a
aminoacizilor, secvență care reduce aderența MERS-CoV
la celulă. Șoriceii trangenici pentru DPP4 uman, infectați
cu MERS-CoV, au prezentat evoluție severă cu inflamație
persistentă și recuperare întârziată, asociată unui sistem
imunitar disfuncțional, în pofida unor niveluri de replicare virală
similare cu ale șoriceilor cu DPP4 murin. Administrarea de
sDPP4 recombinant la șoriceii transgenici a dus la atenuarea
modificărilor histopatologice pulmonare, respectiv la reducerea
încărcăturii virale intracelulare. Nivelul de sDPP4 eficient pentru
a bloca intrarea intracelulară a MERS-CoV, demonstrat în studii
celulare ex vivo este mult superior nivelurilor circulante umane
de sDPP4. Potențiala utilizare a DPP4 solubil recombinant
drept fals receptor pentru sechestrare virală reprezintă o arie
de interes.
Administrarea de inhibitori selectivi de DPP4, precum
sitagliptina, pentru 28 de zile, la subiecți umani sănătoși
nu a avut efecte asupra leucocitelor circulante, subseturilor
de limfocite T sau nivelurilor de citokine plasmatice. Într-
un alt studiu, administrarea de sitagliptină la pacienții cu
diabet zaharat pentru un an de zile nu a observat modificări
ale nivelurilor de celule CD4(+), CD8(+), NK sau citokine.
Similar, sitagliptina administrată pentru 24 de săptămâni la
pacienți HIV+, fără comorbidități asociate infecției HIV sau
diabet zaharat, nu a avut efecte asupra încărcăturii virale,
populației de celule T CD4 sau concentrațiilor de receptori
solubili pentru TNF, reducând totuși nivelul de factor stromal
derivat din celule de tip 1. Dovezile actuale par a nu susține
modificări semnificative imune secundar administrării de
inhibitori de DPP4 la indivizii sănătoși sau cu diabet zaharat.
Când sunt utilizați la pacienții cu diabet zaharat inhibitorii
de DPP4 induc o reducere cu 50-95% a activității DPP4
pe o perioadă de 24 de ore, astfel întotdeauna va exista o
activitate reziduală tisulară și serică. În pofida temerilor inițiale
generate de potențialul acestei clase medicamentoase de a
genera disfuncție imună, după 13 ani de experiență clinică nu
au fost raportate astfel de reacții adverse majore.
Medicația antihiperglicemiantă la pacienți cu infecții
cu coronavirusuri
Metforminul exercită proprietăți antiinflamatoare în studiile
preclinice și reduce nivelul biomarkerilor inflamatori la
persoanele cu diabet zaharat tip 2, însă există puține informații
despre capacitățile sale imunomodulatoare în contextul
infecțiilor cu coronavirusuri. Categoria sulfonilureicelor se
recomandă a fi evitată la pacienții cu diabet zaharat în stare
medicală severă datorită riscului crescut de hipoglicemie.
În privința inhibitorilor de SGLT2, terapie bine tolerată cu
efecte cardiovasculare protective, trebuie ținut cont de faptul
ca infecția cu SARS-CoV-2 se poate asocia cu anorexie și
deshidratare cu deteriorare rapidă a stării clinice. Drept urmare,
pacienții cu diabet zaharat tip 2 și infecție activă cu SARS-
CoV-2 care sunt simptomatici pot fi considerați la risc crescut
de depleție volemică și cetoacidoză euglicemică. Dovezile
actuale sugerează oprirea acestor agenți la pacienții cu infecție
activă severă odată cu internarea în spital.
Agoniștii receptorilor GLP 1 exercită acțiuni antiinflamatoare la
animalele de experiență cu inflamație indusă artificial, reducând
nivelul sistemic al markerilor inflamatori atât la pacienții cu
diabet zaharat cât și la cei cu obezitate. Nivelul circulant de
GLP 1 este crescut la pacienții cu sepsis și la cei în stare critică,
corelându-se cu severitatea bolii și cu mortalitatea. Multiple
studii preclinice demonstrează faptul ca agoniștii receptorilor
GLP 1 atenuează inflamația pulmonară, reduc producția de
citokine și prezervă funcția pulmonară la șoriceii cu leziuni
pulmonare induse experimental. Liraglutid a fost evaluat ca
fiind sigur și eficient privind controlul glicemic în perioada
perioperatorie la adulți supuși intervențiilor chirurgicale elective
cardiovasculare. În mod similar, Exenatid cu administrare de
două ori pe zi pare sigur și eficient, atât în monoterapie cât
și în combinație cu insulină bazală, pentru managementul
hiperglicemiei la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 non critici
spitalizați pentru patologie medicală sau chirurgicală. Deși
în studii mici, GLP 1 a redus în siguranță nivelul glicemic la
pacienți ventilați în stare critică, nu există suficientă experiență
pentru a face recomandări de utilizare a acestor agenți în
contextul infecției cu coronavirus.
În pofida faptului ca DPP4 servește drept co-receptor pentru
anumite coronavirusuri, există puține date care să informeze
despre interferența inhibitorilor de DPP4, care sunt molecule
mici, distincte structural, cu capacitățile de adeziune virală.
Dovezile actuale sunt incomplete pentru a determina impactul
reducerii parțiale susținute a DPP4 la pacienții cu diabet
zaharat tip 2 tratați cu iDPP4, asupra evoluției clinice a infecției
active cu coronavirusuri.
Insulina a fost extensiv utilizată de-a lungul deceniilor pentru
obținerea controlului glicemic la pacienții cu diabet zaharat
aflați în stare critică, păstrându-și statusul de gold standard
terapeutic și în cazul infecțiilor cu coronavirusuri.
Concluzii, limitări și arii de incertitudine
Dovezile actuale implică obezitatea și diabetul zaharat ca
factori de risc importanți în evoluția clinică severă a infecțiilor cu
coronavirusuri, inclusiv SARS-CoV-2. În timp ce ECA2 și DPP4
sunt reglatori fiziologici ai homeostaziei glicemice, există puține
dovezi clinice că medicația care vizează căile în care activează
aceste molecule au impact cuantificabil, fie în sens protectiv,
fie în sens agravant, în contextul infecțiilor cu coronavirusuri.
Receptori solubili pentru ECA2 ar putea reprezenta intervenții
promițătoare pentru blocarea pătrunderii virale intracelulare,
deși consecințele metabolice necesită evaluare prealabilă.
Inhibitorii de DPP4 și agoniștii receptorilor de GLP 1 pot exercita
acțiuni antiinflamatorii și au fost utilizați cu succes pentru
controlul glicemic la pacienții spitalizați. La momentul actual nu
există suficiente date pentru a sugera înlocuirea insulinei cu
acești agenți la pacienții critici cu infecții coronavirale. Insulina
rămâne gold standardul în managementul pacienților cu diabet
zaharat și infecție severă cu coronavirus.
Fluxul rapid de informații clinice noi apărute în contextul
pandemiei SARS-CoV-2 necesită evaluare atentă pentru
a înțelege și utiliza cu prudență agenții antihiperglicemianți,
ținând cont de riscurile și beneficiile fiecărei clase terapeutice
și raportând la contextul clinic al infecției cu coronavirus al
pacientului cu diabet zaharat.
Referințe:
1. Daniel J Drucker : Coronavirus Infections and Type 2 Diabetes—Shared Pathways
with Therapeutic Implications. Endocrine Reviews, Volume 41, Issue 3, 15 April 2020
2. Gianluca Iacobellis: COVID-19 and diabetes: Can DPP4 inhibition play a role?.
Diabetes Research and Clinical Practice I 62, 26 March 2020
3. M. Puig-Domingo, M. Marazuela, A. Giustina: COVID-19 and endocrine
diseases - A statement from the European Society of Endocrinology, https://www.
ese-hormones.org/, 11 April 2020
33
 Aplicație Practică
Controlul glicemic optimal: instrument cheie în reducerea riscului și
severității infecției cu SARS-CoV 2
Autor: Medic Rezident Alexandra Itu
Centrul Clinic de Diabet Zaharat, Nutriție și Boli metabolice Cluj-Napoca
Introducere
Infecția cu noul coronavirus SARS-CoV-2 afectează până în
acest moment peste 4,5 milioane de persoane la nivel mondial,
iar acest număr continuă să crească. COVID-19 a provocat
adevărate controverse în ceea ce privește sănătatea publică
globală iar diabetul zaharat a fost raportat ca fiind a doua cea
mai comună comorbiditate după hipertensiunea arterială. Mai
mulți autori au numit combinația COVID 19-diabet zaharat de
tip 2 “o coliziune între două pandemii globale”. Din acest motiv,
se efectuează în prezent studii amănunțite pentru a înțelege
cât mai bine relația biologică dintre diabetul zaharat de tip 2 și
COVID-19.
Diabetul zaharat de tip 2 și COVID-19: date
epidemiologice și studii
Datele epidemiologice disponibile până în prezent nu au
arătat un risc mai mare de infecție cu COVID-19 la pacienții cu
diabet zaharat de tip 2 față de populația generală, în schimb,
diabetul zaharat este un factor de risc pentru progresia rapidă
și prognosticul nefavorabil al COVID-19.
Cele mai recente date comunicate de Institutul Național
de Sănătate Publică din România raportează o prevalență
de 30,3% a diabetului zaharat printre decesele cauzate de
COVID-19, înregistrate până pe 10 mai 2020 pe teritoriul țării.
Un element fiziopatologic important este molecula care are
rolul de receptor de suprafață pentru SARS-CoV 2, care a fost
identificată în enzima de conversie a angiotensinei 2 (ACE2)
(3). Recent, a fost lansată ipoteza că inhibitorii de SGLT2,
agoniștii GLP-1, pioglitazona dar chiar și insulina pot induce
supraexpresia receptorului ACE 2 (4), astfel crescând riscul
pacienților cu diabet zaharat de a avea consecințe mult mai
severe în caz de infecție cu COVID-19. Totuși, utilitatea acestor
clase de medicamente în prevenția bolilor cardiovasculare și
a bolii cronice de rinichi este bine cunoscută, astfel că este
deosebit de importantă funcționarea optimă a sistemului
cardiovascular și renal, în particular în timpul acestei pandemii.
(5,6)
În plus, alte studii (9) au arătat că pacienții cu dereglări ale
metabolismului glucidic au o probabilitate mai mare să fie de sex
masculin, supraponderali sau vârstnici, să prezinte modificări
biologice (care indică disfuncție renală sau hidroelectrolitică)
și să sufere episoade de hipoglicemie pe parcursul internării
pentru COVID-19. Mecanismul prin care diabetul zaharat
complică evoluția COVID-19 nu este complet elucidat. Studii
efectuate asupra altor infecții care se suprapun diabetului
descriu hiperglicemia drept un promotor al imunosupresiei. În
plus, diabetul se asociază cu boli cardiovasculare și renale și cu
34
vârsta înaintată, iar toți acești factori contribuie la evoluția severă
a infecțiilor. Interacțiunea între diabet și virus este complexă, și
nu se cunoaște cu siguranță dacă hiperglicemia contribuie la
virulența SARS-CoV2, sau dacă acesta modifică metabolismul
glucidic. În plus, dezechilibrele metabolice cauzate de diabetul
zaharat sunt multiple și conduc la un status proinflamator și
prooxidativ cronic în organism, ceea ce scade rezistența în fața
virusului.
Ipoteza care susține hiperglicemia drept promotor al evoluției
severe COVID-19 este susținută de date din literatură (10),
care compară evoluția pacienților cu diagnostic de diabet
zaharat cu cea a pacienților cu hiperglicemie (care nu au
diagnostic de diabet). Printre aceștia din urmă, rata de
mortalitate este semnificativ mai mare: 41,7%, față de doar
14,8% printre pacienții cunoscuți cu diabet. Hiperglicemia
modifică funcția celulelor imunitare polimorfonucleare sau
monocite, funcționarea normală a sistemului complement
sau a citokinelor. În plus, hiperglicemia poate indica afectarea
directă a celulelor pancreatice de către virus.
În ceea ce privește managementul terapeutic al COVID-19,
în cazul asocierii hidroxiclorochinei cu medicația antidiabetică,
dozele terapeutice trebuie ajustate la ambele clase de
medicamente, mai ales la pacienții cu risc hipoglicemic
crescut. Smith et al. în 1987 a descris o ameliorare
semnificativă a valorilor glicemice la pacienții cu diabet
zaharat non-insulinodependent tratați cu hidroxiclorochină
(7). Efectul hipoglicemiant a fost subliniat și de Quatraro et
al. într-un studiu publicat în 1990 despre diabetul zaharat
de tip 2 tratat cu insulină sau glibenclamid asociat cu
hidroxiclorochină pentru 6 luni, autorii observând o scădere
semnificativă a HbA1c cu 3,3% comparativ cu placebo și o
reducere a dozelor de insulină cu 30%. (8)
COVID-19 și controlul glicemic optimal
Un studiu retrospectiv (1) realizat în Wuhan, China între 13
februarie - 1 martie a analizat profilul glicemic la pacienții cu
diabet zaharat și COVID-19. S-au efectuat aproximativ 881
de teste glicemice capilare la 29 de pacienți. Dintre acestea,
aproximativ 56,6% (499/881) au arătat valori glicemice
modificate - 29,4% la testele preprandiale și 64,5% la cele
postprandiale. 10.3% din pacienți au avut cel puțin un episod
de hipoglicemie. Aceste rezultate sugerează un profil glicemic
dezechilibrat la pacienții care prezintă diabet zaharat și
COVID-19, mai ales a glicemiei postprandiale. Având în vedere
că diabetul zaharat și hiperglicemia pot crește riscul unor
infecții secundare dar și cel de deces, managementul glicemic
la acești pacienți trebuie evaluat cu precizie și optimizat în
funcție de profilul fiecărui pacient.
 Deși diabetul zaharat de tip 2 crește necesitatea intervenției
medicale dar și mortalitatea la pacienții cu COVID-19, un
studiu retrospectiv publicat în 30 aprilie 2020 (2) în jurnalul Cell
Metabolism a arătat că un profil glicemic bine controlat a fost
asociat cu o evoluție favorabilă a bolii. Este vorba despre un
studiu multicentric retrospectiv, longitudinal efectuat pe 7337
de pacienți confirmați cu COVID 19, în 19 spitale din provincia
Hubei, China. Din cei 952 de pacienți cu diabet zaharat
tip 2 (13,0%), 282 au avut un profil glicemic bine controlat,
în timp ce 528 au avut valori glicemice modificate. Astfel,
pacienții spitalizați cu un profil glicemic bine controlat (variație
glicemică între 3,9 și 1,.0 mmol/L) au avut o rată a mortalității
mult mai mică față de cei cu valori glicemice crescute (> 10,0
mmol/L), au necesitat mai puține intervenții medicale, inclusiv
administrare de oxigen sau ventilaţie invazivă și au avut mai
puține complicații.
Corelat cu valorile glicemice constant mai scăzute, grupul
pacienților cu diabet zaharat bine controlat a avut valori mai
mari ale limfocitelor, mai mici ale neutrofilelor și ale IL-6, CRP
și LDH pe parcursul unei perioade de 28 de zile de observație
începând cu ziua internării. Rata mortalității a fost semnificativ
mai mică (1,1% versus 11.0%) la grupul cu control glicemic
bun.
Concluzii
Având în vedere riscul major de complicații grave, chiar deces
și absența până în prezent a unui tratament specific pentru
COVID-19, controlul glicemic optimal este un un instrument
cheie în ameliorarea prognosticului pacienților cu COVID-19 și
diabet zaharat de tip 2.
Figura 2 (1)
Referințe:
1. “Diabetes patients with COVID-19 need better blood glucose management in
Wuhan, China”- JunZhou, Jie Ta, in Metabolism Clinical and Experimental 107 (2020)
154216
2. Zhu L, She Z, Cheng X, et al. “Association of Blood Glucose Control and Outcomes
in Patients with COVID-19 and Pre-existing Type 2 Diabetes”. Cell Metabolism; May
1, 2020
3. Pal R., Bhansali A. et al. “COVID-19, diabetes mellitus and ACE2: The conundrum.”
Diabetes Res Clin Pract. 2020;
4. Bhadada S.K. et al “Should anti-diabetic medications be reconsidered amid
COVID-19 pandemic?” Diabetes Res Clin Pract. 2020;
5. A. Ceriello, A.P. Stoian et al “COVID-19 and diabetes management: What should
be considered?”, Diabetes Research and Clinical Practice, May 1, 2020
6. Stoian A.P., Banerjee Y. et al, “Diabetes and the COVID-19 pandemic: how
insights from recent experience might guide future management.” Metab Syndr
Relat Disord. 2020;
7. Smith G.D., Amos T.A. et al “Effect of chloroquine on insulin and glucose
homoeostasis in normal subjects and patients with non-insulin-dependent diabetes
mellitus” British Medical Journal. 1987
8. Quatraro A., Consoli G. et al. “Hydroxychloroquine in decompensated, treatment-
refractory noninsulin-dependent diabetes mellitus. A new job for an old drug?” Ann
Intern Med. 1990
9. Bruce B., Valerie G. et al. “Glycemic Characteristics and Clinical Outcomes of
COVID-19 Patients Hospitalized in the United States” , Journal of Diabetes Science
and Technology
10. Akhtar H., Vale Moreira N.C. “Clinical considerations for patients with diabetes in
times of COVID-19 pandemic”, Diabetes & Metabolic Syndrome: Clinical Research
& Reviews
11. Ceriello A. “Hyperglycemia and the worse prognosis of COVID-19. Why a fast
blood glucose control should be mandatory”, Diabetes Research and Clinical
Practice, May 2020
35
 Soluții terapeutice
adresate nevoilor individuale
ale pacienților
RO/MYL/15_05-20/034

Acest material promoțional este destinat profesioniștilor din domeniul sănătății. Pentru informații privind prescrierea medicamentelor consultați Rezumatele Caracteristicilor Produselor
care pot fi accesate pe www.anm.ro. Pentru raportarea evenimentelor adverse, vă rugăm să utilizați următoarele detalii de contact:
Tel: 0372.57.90.04; Fax: 0371.60.03.28; E-mail: pv.romania@mylan.com
Clădirea Equilibrium, Strada Gara Herăstrau, Nr. 2, Etaj 3, Sector 2, București, Cod Poștal 020334
Tel: 037 257 90 00; Fax: 037 160 03 26; E-mail: office.ro@mylan.com