cadernos brasileiros de medicina

OS EFEITOS ADVERSOS DO ACETATO DE GLATIRAMER

REVISO BIBLIOGRFICA SISTEMTICA1

Viviane Andrigo Moreira2, Regina Maria Papais Alvarenga3, Claudia Vasconcellos4

INTRODUO
A Esclerose Mltipla (EM) uma doena crnica, invariavelmente incapacitante, que do ponto de vista anatomopatolgico, caracteriza-se por mltiplas reas de inflamao e desmielinizao na substncia branca do Sistema Nervoso Central (SNC), com formao de cicatrizes gliais (esclerose). As leses so mltiplas e algumas vezes podem se estender para dentro da substncia cinzenta. Esta enfermidade acomete predominantemente adultos jovens, na faixa de 20 a 40 anos de idade, numa taxa mulher/homem de 2:1, com maior prevalncia em pases do hemisfrio norte, sendo que, atualmente, cerca de um milho de pessoas em todo o mundo tem EM. A forma evolutiva mais freqente a remitente-recorrente (EMRR), observada em 85% dos casos. Os indivduos EMRR so acometidos por surtos recorrentes e claramente definidos de disfuno neurolgica, seguidos de remisso com recuperao total ou parcial. O diagnstico da EM clnico e apia-se em critrios diagnsticos, como por exemplo, o de POSER et al (1983) e McDONALLD et al. (2001). O tratamento da EM consiste no uso de corticosterides na fase dos surtos, e nos imunomoduladores, para reduo da taxa e gravidade dos surtos. Atualmente, os imunomoduladores disponveis so: Interferon beta 1a Interferon beta 1b (Betaferon) e Acetato de Glatiramer (AG). O AG, inicialmente conhecido como Copolymer-1, cuja substncia ativa o sal acetato de polipeptdios sintticos, o primeiro agente no esteride e no interferon para tratamento de EM. O medicamento composto por quatro aminocidos de ocorrncia natural: cido L glutmico, L alanina, L tirosina e L lisina com uma frao molar
1. Trabalho apresentado como monografia do Curso de Ps-Graduao lato sensu em Neurologia da UNIRIO. 2. Aluna do Curso de Ps-Graduao lato sensu em Neurologia da UNIRIO. 3. Professora da Disciplina de Neurologia (Graduao, Ps-Graduao lato sensu e stricto sensu (Mestrado)) da UNIRIO.

RESUMO
O acetato de glatiramer (AG) um medicamento que reduz o nmero de surtos em pacientes com esclerose mltipla, e por ter ao imunomoduladora, invariavelmente pode causar efeitos adversos, que devem ser do conhecimento do profissional de sade. Foi feita uma reviso bibliogrfica sistemtica de todo o perodo de existncia da droga, utilizando ndice bibliogrfico Medline, com as palavras-chave (key-words): Copolymer-1 (Copaxone) ou Cop.1, Glatiramer Acetate, Multiple Sclerosis Treatment, Glatiramer Acetate Adverse Effects. Foram analisados 14 trabalhos, com um total de 13.658 pacientes. Os estudos mostram casos com boa tolerncia e poucos efeitos adversos, nenhum deles com maior gravidade ou com risco para a vida do paciente. Os mais comuns foram: reaes no local das injees: dor, eritema, prurido, endurecimento e inflamao, seguido por reao sistmica ps-injeo, autolimitada e de curta durao, representada por dor no peito, palpitao rubor e dispnia. No houve necessidade de tratamentos especficos para as reaes adversas. Casos graves, seqelas

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ou morte de paciente, n. No houve relato de sintomas semelhantes gripe, depresso, idias suicidas e outros comuns ao tratamento com interferon-beta. No se evidenciou interao com outras drogas usadas durante o tratamento de esclerose mltipla. Estudo neuropsicolgico com 248 pacientes no constatou alteraes cognitivas relacionadas ao tratatamento. Em mulheres que usaram acetato de glatiramer imediatamente antes da grvidez e que interromperam o tratamento, e naquelas que continuaram tomando a droga, num total de 215 casos, no houve risco acima do comum para a gravidez., e nem efeitos teratognicos. O acetato de glatiramer pode ser considerado uma opo de primeira escolha por apresentar bons resultados e um pequeno nmero de efeitos adversos, perfil seguro e ser bem tolerado. Palavras-chave: Copaxone/ Cop.1, Acetato de Glatiramer, Tratamento da Esclerose Mltipla, Efeitos Adversos do Acetato de Glatiramer.

mdia de 0.141, 0,427, 0.095 e 0.338 , respectivamente, com peso molecular mdio entre 4.700 e 13.000 daltons (BORNSTEIN ET AL., 1987). O medicamento se apresenta como soluo injetvel clara, com pH variando entre 5,5 a 8,5, no pirognica, para uso subcutneo dirio (JOHNSON ET AL., 2001). Cada 1,0 ml da soluo contem 20mg de acetato de glatiramer e 40mg de manitol. Sua indicao para EMRR, e ainda no existem estudos comprovando o benefcio do acetato de AG em outras formas evolutivas da doena (JOHNSON ET AL., 2001). O objetivo deste estudo rever a literatura referente ao uso do Acetato de Glatiramer em pacientes com EMRR e descrever os testes clnicos placebo controlados e estudos comparativos a respeito desse frmaco e analisar os efeitos colaterais encontrados.

MATERIAL E MTODOS
O material utilizado consistiu em artigos publicados a respeito das triagens teraputicas e clnicas com acetato de glatiramer, e foram obtidos por reviso bibliogrfica sistemtica utilizando o indexador bibliogrfico Medline , aplicando as palavras-chave Copolymer-1, Cop.1, Copolymer-1 trial tests, copolymer 1 pivotal trial, Glatiramer Acetate, Glatiramer Acetate adverse effects, Copaxone. Foram recuperados 14 artigos sobre o histrico da droga e os diversos estudos sobre o medicamento, nos quais efeitos adversos foram descritos.

RESULTADOS
14 artigos foram recuperados, o nmero de pacientes analisados variou entre 1 a 6.500, e o tempo mnimo de observao foi nove meses e o mximo 84 meses. Os eventos adversos relatados foram divididos em 3 grupos: Reaes no local das injees Em dez estudos foram relatados, em uma freqncia que variou de 10 a 90%, os seguintes sintomas e sinais no local da aplicao: dor, eritema, prurido, inflamao local, endurecimento, equimose e urticria, dois estudos no citaram a ocorrncia de tais reaes, um citou a ocorrncia, mas no descriminou o tipo ou freqncia e outro mencionou uma taxa de 70% de reaes locais sem discriminar o tipo. Reaes sistmica imediatamente aps-injeo Nove trabalhos descreveram a ocorrncia de reaes adversas sistmicas como dor ou aperto no peito, palpitaes, dispnia, rubor facial, sensao de calor, ansiedade e outras reaes generalizadas, numa freqncia de 10 a 30%. Em um artigo, as reaes sistmicas foram descritas como dor articular, hipertonia, sudorese, rinite e diarria. Dois artigos no fizeram referncia a reaes do tipo sistmicas.

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Outras reaes As reaes classificadas como outras reaes foram citadas em 11 artigos, mas somente em trs foi mencionada a freqncia: um artigo com 1% de reaes do tipo urgncia urinria, anorexia, monilase vaginal, tremor, vmitos, vertigens e sncope. Outro, no qual a taxa foi 2,1% os efeitos adversos citados foram: lipotimia e massa subcutnea com dimetro de 5 cm, e no terceiro estudo, apesar da taxa expressiva de 70%, no houve referncia qualitativa. Dois estudos afirmaram no ter ocorrido efeitos teratognicos ou prejuzo a funo reprodutiva, e ausncia de interao com contraceptivos orais e reposio hormonal. Na tabela 1 constam os artigos analisados, com o nmero de amostras de pacientes, a durao do estudo, os tipos de reaes ocorridas no local da injeo, as reaes sistmicas, e outras reaes tambm descritas.

ABSTRACT
Glatiramer acetate (GA) is a drug which reduces the number of relapses in multiple sclerosis patients, and because it has immunomodulating action, it can invariably cause adverse effects, which must be known by the health professional. A systematic bibliografical review was made for the period the drug exists, using Medline bibliografical index and the key-words Copolymer 1 (Copaxone) or Cop. 1, Glatiramer Acetate, Multiple Sclerosis Treatment, Glatiramer Acetate Adverses Effects. It were analysed 14 studies with cummulative experience representing 13658 patients .The studies showed cases presenting good tolerance and a few adverse effects, none of them presenting bigger gravity or risk for patients life. The most common are reactions in the injection site represented by pain, erythema, itching, swelling, inflammation, and immediate post-injection sistemic reaction auto-limited and for a short period, represented by chest pain, palpitation, flushing, dyspnoea. There was no need of specific treatment for adverses reactions. Severe cases, sequelae or patitents death werent reported. There was no report of flue-like symptoms, depression, suicide ideation and others occuring in interferon-beta therapy. There was no evidence of interaction with other drugs normally used during multiple sclerosis treatment. Neuropsychological study with 248

DISCUSSO
O Acetato de Glatiramer ( Copaxone) uma droga sinttica relativamente nova, que no ocorre de forma natural no corpo humano, por esses motivos ainda difcil avaliar seus efeitos ao longo prazo, porm os estudos realizados at o momento no mostraram efeitos adversos srios nos 13.658 pacientes que participaram de testes randomizados placebo-controlados e testes de rtulo aberto, bem como nos pacientes acompanhados em seus tratamentos clnicos por perodos de sete a 84 meses (7 anos). Nos 14 artigos comparados, aproximadamente 90% dos pacientes apresentaram reaes no local da injeo, o que de se esperar, uma vez que a via de administrao subcutnea e a freqncia diria. (BORNSTEIN et al., 1987) a taxa de reaes no No estudo 1 ( local da aplicao foi 0.3% em 50 pacientes, foi a terceira menor freqncia de reaes locais, o que pode estar relacionado ao nmero pequeno de participantes, alm de no ter sido relatado o nmero de desistncias durante o estudo, cujo motivo principal pode ter sido os efeitos adversos, ao contrario, nos estudos 2 ( (JOHNSON et al., 1998); (WEINSTEIN et al., 1999) ; 7 ( (TEITELBAUN et al., 1971); 9 6 ( (Wolinsky et al., 2001) e 13 ( (FRANCIS, (ZIEMSSEN et al., 2001); 12 ( 2001), o percentual encontrado de reaes locais variou entre 70 a 90%, e esta queixa foi, no estudo 6 (WEINSTEIN et al., 1999), o motivo da ( desistncia em quatro entre os sete pacientes que descontinuaram o tratamento, enquanto no estudo 13 ( (FRANCIS, 2001),, a taxa de , abandono por este motivo foi 5,9% (8/130). O maior nmero de pacientes avaliados foi no estudo 14 ( (BORNSTEIN et al., 1987), com 6.500 indivduos, mas com o menor nmero de pacientes que tiveram reaes locais, 10% do total dos pacientes.

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patients do not noticed cognitive alterations caused by the treatments. In women taking glatiramer acetate immediately before pregnancy who havent interrupted the treatment, as well as women who continued taking the drug, in a total of 215 cases, it was not noticed risk above the common in pregnancy, and no teratogenic effects evidency. Glatiramer acetate could be considered first-line treatment option for patients with RRMS because it shows good results and a small number of adverse effects, safety profile, and good tolerance. Key-words: Copolymer-1 (Copaxone) ou Cop.1, Glatiramer Acetate, Multiple Sclerosis Treatment, Glatiramer Acetate Adverse Effects.

s reaes sistmicas, nos 14 artigos comparados, caracterizaram se por sintomas subjetivos, imprevisveis, transitrios e auto limitados, mas, claramente relacionados com a terapia, e ocorreram em menor freqncia (10 a 30%) se comparadas com as reaes no local da injeo, e quanto a freqncia e intensidade de reaes sistmicas observadas nos estudos com interferon.

CONCLUSO
H uma concordncia entre os estudos descritos, que o acetato de glatiramer um imunomodulador utilizado na Escoliose Mltipla, que provoca poucos efeitos adversos, nenhum deles com maior gravidade ou risco para a vida do paciente. No houve relato de sintomas gripais (flu-like) como no tratamento com interferon-beta. No foram evidenciados efeitos nocivos do AG na gestao. O acetato de glatiramer pode ser considerado uma opo de primeira escolha para pacientes com EMRR, quando se considera a necessidade de um tratamento a longo prazo devido ao pequeno nmero de efeitos adversos.

ANEXOS
TABELA 1

N DE A RT IG O S E ST U DA DO S E S T UD O I

N M E R O DE PA C IE N T E S (A M O ST R A S) 50

DU R A O (T E M PO )

R E A E S N O L O C A L DA IN J E O %

R E A E S SIST IC A S M

OUTRA S REA ES

2 4 m e se s

0, 3% D o r, i nc h a o e e n d u re c i m e n to

D i v e rsas, am e nas e lo g o ap s as inje e s, tiv e ram carte r transi t ri o , d e sap are c e nd o se m d e i x ar se q e las ( d o r no p e i to , p a lp i ta e s, d i sp n i a s, ru b o r e se nsa o d e c alo r. ( 15% ) f lux o f ac i al ( rub o r, d i sp n i a, p alp i ta e s o u a n si e d a d e ) A p e rto n o p e i to , o u d o r c o m p alp i ta o , d o c o ra o , a n si e d a d e , e d i sp n i a

--------

E S T UD O 2

251

2 4 m e se s

( 90% ) E ri te m a le v e e e n d u re c i m e n to

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E S T UD O 3

208

7 m e se s

O p e rc e n tu a l d e p a c i e n te s no f o i re latad o ne ste arti g o . d o r, p ruri d o , u rti c ri a , e d e m a , e n d u re c i m e n to S e m re lato d o p e rc e ntual S e m re lato d o p e rc e ntual

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E S T UD O 4 E S T UD O 5

248 239

2 4 m e se s 1 8 m e se s

N o re latad o no arti g o O C o paxo n e no e le v o u i nc i d nc i a d a S nd ro m e se m e lh a n t e g r i p e , d e p r e s s o o u i d i as sui c i d as, ano rm ali d ad e s h e m a t o l g i c a s , c a r d i o t o x i d a d e o u e nz i m as h e p ti c as e le v ad as 1 0 % a p re se n ta ra m re a e s si st m i c as ( d o r no p e i to , rub o r, p alp i ta o , ansi e d ad e e d i sp n i a

---------------

E S T UD O 6

196

9 m e se s

90% ti v e ram re a e s lo c ai s t a i s c o m o d o r, e r i t e m a , p r u r i d o , i n f la - m a o , e n d u re c i m e n to , e q u i m o s. 7 p ac i e nte s d e si sti ram ( 4 f o i p o r re a e s no lo c al d a i nj e o )

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N DE A RT IG O S E ST U DA DO S E S T UD O 7

N M E R O DE PA C IE N T E S (A M O ST R A S) 857

DU R A O (T E M PO )

R E A E S N O L O C A L DA IN J E O %

R E A E S SIST IC A S M

OUTRA S REA ES

1 2 m e se s

8 7 % d o s p a c i e n te s a p re se n ta o e ri te m a , i nf lam a o e e n d u re c i m e n to M e n c i o n a te r o c o rri d o , p o r m , no re lata o p e rc e n tu a l d e p a c i e n te s ( 7 0 % ) u so d i ri o

1 0 % a p re se n ta ra m re a e s si st m i c as ( d o r no p e i to , rub o r, p alp i ta o , ansi e d ad e e d i sp n i a N o m e n c i o n a te r o c o rri d o re a e s si st m i c a s

--------

E S T UD O 8

20

1 0 m e se s

--------

E S T UD O 9

58

2 4 m e se s

( 3 0 % ) u so d i ri o - d o r n o p e i to , p alp i ta o e traq ui p n i a D ad o s no re latad o s

70%

E S T UD O 10

1 0 m e se s

S e m re lato d o p e rc e ntual

P lac a d o lo ro sa i nf i ltrad a d e 9 c m d e d i m e tro , te n d o z o n a n e c r - ti c a c i rc u n d a d a p o r u m a p lac a li v e d i d e d e 6x 3c m E stud o s no d e m o nstraram e fe ito s adv e rso s no d e se nv o lv i m e nto f e tal, n a sc i m e n to o u c re sc i m e n to d e a n i m a i s e m la b o r a t r i o , n o i n te ra g e c o m c o n tra c e p ti v o s e n e m c o m re p o si o h o rm o n a l No h o uv e e v id ncias de ne nh um e f e ito ad v e rso nas f un e s re p ro d uto ras ne m d e p o te nc i al te rato g ni c o - no h o u v e r e la t o s d e i n t e r a o m e d i c a m e n to sa 2, 1% ti v e ram re a e s se v e ras ( li p o atro f i a, m assa sub c utne a c o m d i m e tro d e 5 c m o u m a i s

E S T UD O 11

3. 400

2 4 m e se s

N o re latad o s no arti g o

N o re latad o s no arti g o

E S T UD O 12

1. 500

1 2 m e se s

E ri te m a ( 5 4 % ) Inf lam a o ( 25% ) E n d u re c i m e n to ( 1 4 % )

10% S e nsa o d e rub o r, d i sp n i a, p alp i ta o , a n si e d a d e , d o r n o p e i to .

E S T UD O 13

130

2 4 m e se s

8 2 % p a c i e n t e s 10% rub o r, d i sp n i a, a p r e s e n t a r a m r e a e s p alp i ta o , ansi e d ad e , d o r no l o c a i s ( e r i t e m a , e n - p e i to d u re c i m e n to , se n sa o d e d o r, d o r l o c a l , i n f l a m a o , e d e m a e i nc h a o )

E S T UD O 14

6. 500

E ntre 12 a 1 0 % d o r , i n f l a m a o , 1/100 p ac i e nte s ( v aso d i lata o , 84 m e se s p r u r i d o , e n d u r e c i m e n t o , ansi e d ad e , nuse as, artralg i a, n d ulo , e ri te m a, urti c ri a h i p e rto ni a, d i sp n i a, p alp i ta o , sud o re se , re ni te , d i a rr i a , ta q u i c a rd i a )

1/100 p acie nte s (urg ncia u r i n r i a , a n o r e x i a , m o n i l a s e v a g i n a l , t r e m o r, v m i t o s , v e rti g e m , s n c o p e .

TO TAL D E PAC IE N T E S : 13. 658

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