ENCICLOPEDIA MDICO-QUIRRGICA 36-320-A-10

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Farmacologa de los anestsicos locales

J. J. Eledjam E. Viel P. Bruelle J. E. de la Coussaye
Los anestsicos locales (AL) son sustancias que, colocadas en concentracin apropiada en contacto con una estructura nerviosa o muscular, bloquean de forma temporal y reversible la propagacin de los potenciales de accin de membrana. Numerosos agentes, aminas terciarias, alcoholes, toxinas, etc., pueden generar un efecto anestsico local. En la prctica clnica los AL utilizados pertenecen a la categora de las monoamidas o a la de los aminosteres. La cocana extrada de las hojas de Erythroxylon coca por Scherzer en 1850, sintetizada despus, en 1860, por Niemann es el primer AL descubierto. S. Freud y Koller, en 1884 la utilizaron por primera vez en el hombre, seguidos por Bieren en 1899 y ms tarde por Sicard, en 1901. Desde entonces, la investigacin se ha dedicado al desarrollo de AL menos txicos y de accin rpida y/o prolongada. Estas etapas han estado jalonadas por la sntesis de la procana y, sobre todo, de la lidocana (Lfgren y Lundqvist, 1943), la bupivacana (Ekenstam, 1957) y la etidocana (Takman, 1971). La sntesis de la ropivacana representa uno de los avances ms recientes en materia de AL.

Farmacologa general: mecanismos de accin y efectos neurofisiolgicos

Mecanismos de accin
Fisiologa de la conduccin nerviosa La membrana axonal, cualquiera que sea el tipo de fibra, est formada por una doble capa fosfolipdica que encierra estructuras proteicas que constituyen los receptores de membrana. Entre estas protenas, algunas atraviesan la totalidad de la membrana celular y crean poros o canales, que permiten los flujos inicos entre el medio extracelular y el intracelular. Estos canales son selectivos para un ion dado; por ejemplo el canal sdico transporta 12 veces ms el ion sodio, Na+, que el ion potasio, K+. Estos flujos estn determinados por las diferencias de carga y de concentracin inicas a ambos lados de la membrana (fig. 1). En reposo, existe una diferencia de potencial de 60 a 90 mV entre el interior de la clula, rica en iones potasio y cargada negativamente, y el exterior celular, rico en iones sodio y cargado positivamente. La diferencia de potencial se mantiene gracias a varios mecanismos. Algunos son pasivos, y se deben a la permeabilidad de la membrana a los iones potasio y su
A

Sentido de propagacin del impulso

1 Propagacin del potencial de accin (PA).

A. Axn amielnico. B. Axn mielnico. Los PA se desplazan hacia la derecha a partir de la flecha. La corriente de despolarizacin alcanza el axoplasma y despolariza la membrana adyacente: la corriente inica se propaga de forma uniforme a lo largo del axn A, pero pasa en embudo de un ndulo de Ranvier al otro por la fibra B (segn [148]).

Elsevier, Pars

Jean-Jacques ELEDJAM: Professeur des Universits, chef de dpartement. Eric VIEL: Praticien hospitalier, anesthsiologiste des Hpitaux. Pascal BRUELLE: Praticien hospitalier, anesthsiologiste des Hpitaux. Jean-Emmanuel de LA COUSSAYE: Professeur des Universits, chef de dpartement. Fdration des dpartements danesthsie-ranimation et de lurgence. Centre hospitalier universitaire, 5, rue Hoche, BP 26, 30029 Nmes cedex, Facult de mdecine de Montpellier-Nmes.

permeabilidad relativa a los iones sodio. Otros son activos, se basan en la bomba Na+-K+ adenosintrifosfato (ATPasa) dependiente, que hace salir permanentemente tres iones sodio de la clula a cambio de la entrada de dos iones potasio. Por tanto, la clula nerviosa se comporta en reposo como un electrodo de potasio. Durante la despolarizacin de la membrana, la permeabilidad al ion sodio aumenta y el potencial se hace menos negativo rpidamente. En el umbral crtico de 50 mV, la conductancia sdica se incrementa bruscamente y el potencial alcanza el valor de +30 mV. La durapgina 1

cin de esta despolarizacin, debida a la corriente de entrada sdica INa, est limitada por la inactivacin espontnea del canal sdico. Paralelamente, pero de forma menos rpida, el aumento de la corriente potsica de salida Ik restaura el potencial de membrana. Esta fase de repolarizacin est marcada por la inexcitabilidad de la membrana y corresponde al perodo refractario, primero absoluto y despus relativo. Los datos electrofisiolgicos han permitido precisar mejor los cambios de estado de los canales inicos en funcin de su actividad (fig. 2). La apertura del canal corresponde a un alineamiento de las molculas que lo constituyen y a la libre circulacin de los iones [26, 161]. En reposo, al contrario, no es posible ningn flujo inico. Cuando est en configuracin abierta, el canal puede pasar espontneamente al estado inactivado, impidiendo entonces cualquier modificacin de las cargas inicas (meseta del potencial de accin). Este paso est favorecido por una despolarizacin prolongada. Antes de toda nueva activacin, el canal inico debe pasar de la forma inactivada al estado de reposo. Por esto, la cintica del canal sdico est relacionada con la duracin de la despolarizacin. Si esta ltima es larga, la inactivacin se retarda; si es corta, la repolarizacin es rpida. Efectos electrofisiolgicos [25, 126, 148, 164] Los AL disminuyen la permeabilidad del canal sdico al ion sodio y por tanto no afectan al potencial de reposo. En cambio, este efecto entraa una reduccin de la corriente de despolarizacin que no puede alcanzar el valor umbral, lo que causa bloqueo de la propagacin del impulso. Este bloqueo obedece a un mecanismo doble, tnico y fsico. La inhibicin tnica aparece con frecuencias de estimulacin bajas, mientras que la inhibicin fsica domina de forma progresiva, paralelamente al aumento de frecuencia. Este fenmeno define el bloqueo frecuencia dependiente (use-dependent blok) [25]. El bloqueo del canal sdico resulta de la interaccin del AL con un lugar receptor especfico situado en la parte interna de este canal, cerca del axoplasma. La unin del AL a este receptor, segn mecanismos poco especficos, que se conocen mal, se opone a cualquier cambio de conformacin del canal inico (fig. 3) [25, 32]. Se han propuesto dos teoras moleculares, no antinmicas, para explicar esta interaccin: la teora del receptor modulado (modulated receptor) y la teora del receptor protegido (guarded receptor) [32, 90]. La teora del receptor modulado es la ms aceptada. Se basa en el postulado de que la afinidad del receptor por su ligando vara con el estado del canal inico correspondiente, que pasa sucesivamente, en cada potencial de accin, del estado cerrado-de reposo al estado abierto-activado y despus al estado cerrado-inactivado [32, 164]. La afinidad por los AL vara adems con la naturaleza de stos. Es grande para la lidocana, en los estados abierto e inactivado (fastin), mientras que sta se disocia rpidamente del receptor en reposo (fast-out). A la inversa, si bien la afinidad por la bupivacana es grande en el estado inactivado y menor para los canales abiertos (fast-in), sta se disocia lentamente en estado de reposo (slow-out). En este caso, si otro potencial de accin llega antes de que toda la sustancia se haya disociado del receptor, se produce un refuerzo del bloqueo. Este fenmeno define el carcter frecuencia-dependiente, que es responsable del aumento del grado de bloqueo paralelamente al incremento de la frecuencia de estimulacin. Se ha descrito este mecanismo para las fibras nerviosas, as como para las fibras cardacas, y permite sobre todo explicar la cardiotoxicidad de la bupivacana, ms marcada en comparacin con la lidocana. La segunda teora, denominada del receptor protegido, postula que la actividad del receptor para el AL no vara,
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Despolarizacin

Reposo

Cerrado

Abierto

Inactivado

lento

Repolarizacin Reposo Cerrado Abierto Inactivado

B 2 Representacin esquemtica de los cambios de conformacin

del canal sdico a nivel de una membrana en fase de despolarizacin y de repolarizacin. A. La despolarizacin induce la transicin desde el estado de reposo hacia el estado abierto, pasando por el estado cerrado. Los canales abiertos pasan finalmente al estado inactivado. Igualmente, los canales cerrados pueden pasar directamente al estado inactivado. B. La repolarizacin permite el paso del estado abierto al estado cerrado y despus al del reposo. Los canales inactivados no se abren, pero pasan directamente al estado de reposo (segn [25]).

Extracelular

Intracelular

Anestsico local

Reposo

Activado

3 Modelo terico que ilustra los mecanismos de accin de los

anestsicos locales (AL) a nivel molecular. La secuencia primaria (A) de la subunidad del canal sdico contiene cuatro zonas repetitivas, cada una de las cuales encierra de seis a ocho secuencias de aminocidos que forman una estructura helicoidal. Las hlices se agrupan de cuatro en cuatro en una estructura simtrica (B). Una seccin de la estructura III (C) muestra el supuesto mecanismo de apertura y de cierre del canal sdico. En reposo, la hlice c y la hlice d forman una banda cargada positivamente. Las cargas son estabilizadas por la banda cargada negativamente de la hlice g. La despolarizacin de la membrana activa el canal empujando a la hlice g hacia el interior y a la hlice d hacia el exterior. De ello resulta una movilizacin de la hlice cuyo efecto es la apertura del canal. La unin del AL con el receptor se opone a estas modificaciones y bloquea la despolarizacin, como se esquematiza en la conformacin denominada de reposo (segn [25]).

Anestesia

FARMACOLOGA DE LOS ANESTSICOS LOCALES

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pero que la posibilidad de acceso al receptor vara segn su configuracin. De hecho, estas dos teoras pueden enfocarse de manera complementaria: el aumento del nmero de receptores ocupados por los AL durante una activacin por estimulaciones repetidas puede estar relacionado, a la vez, con el acceso a un mayor nmero de lugares (receptor protegido) y a una disociacin ms lenta del par AL-receptor (receptor modulado). La aplicacin del mecanismo de bloqueo fsico, frecuenciadependiente, a nivel de la fibra nerviosa explica un aspecto electrofisiolgico fundamental denominado conduccin decreciente. Existe, en efecto, una correlacin positiva entre la calidad y la intensidad del bloqueo y la longitud de la fibra nerviosa expuesta al AL [90, 130]. Este fenmeno contradice la ley del todo o nada, ya que en cada ndulo hay concentraciones infrabloqueantes del AL que interrumpen parcialmente la despolarizacin. Debido a esto, si la longitud de las fibras expuestas al AL es suficiente y la frecuencia de estimulacin elevada, la suma de los efectos individuales, por transmisin de la despolarizacin de un ndulo a otro, va a permitir la disminucin progresiva de la amplitud del potencial de accin y la aparicin del bloqueo (fig. 4).

Amplitud del potencial de accin

Ndulo de Ranvier

4 Conduccin decreciente.
El potencial de accin es de amplitud normal en el primer ndulo de Ranvier (trazado continuo). En presencia de una concentracin de anestsico local suficiente para bloquear el 74 al 84 % de la conductancia sdica (lnea horizontal punteada), la amplitud de los potenciales de accin disminuye a lo largo de los ndulos sucesivos. Los trazados punteados corresponden a tres concentraciones diferentes de anestsico local. Si la concentracin es suficiente para bloquear ms del 84 % de la conductancia sdica en tres ndulos consecutivos, la conduccin nerviosa se bloquea (segn [116]).

Efectos neurofisiolgicos
Concentracin mnima inhibitoria (CMI) Este parmetro permite comparar la potencia de los AL y corresponde a la concentracin necesaria de un AL dado para bloquear in vitro la conduccin en un nervio determinado. La CMI es un valor mnimo que generalmente es necesario sobrepasar en condiciones clnicas, definindose as la concentracin mnima eficaz o CME. La diferencia entre estos dos valores umbral explica mltiples variables, como la cintica de absorcin y de distribucin de los AL, las variaciones de pH y de composicin hidroelectroltica de los medios lquidos atravesados y la absorcin sistmica. sta es una de las razones por las que es necesario, para un agente dado, administrar una cantidad ms importante de AL por va peridural que por va intratecal. Calibre de las fibras nerviosas Vara con la existencia o la ausencia de vaina de mielina. Para las fibras amielnicas (fibras C), la membrana del axn est en contacto con el medio extracelular, y la conduccin del impulso obedece a la ley del todo o nada (fig. 1). A la inversa, para las fibras mielnicas (fibras A y B), la conduccin depende de las caractersticas de la vaina de mielina, que desempea la funcin de aislante (fig. 1). De hecho, el potencial de accin se propaga a travs del axoplasma y salta de un ndulo de Ranvier a otro, nicas zonas donde la membrana axonal no est recubierta por mielina. El efecto de este tipo de conduccin por saltos es una aceleracin de la transmisin del impulso. Tichie y Rogart [135] han demostrado que los canales sdicos, centro del nacimiento y la propagacin del influjo, en las fibras A y B se concentran en los ndulos de Ranvier, mientras que, a la inversa, se distribuyen a todo lo largo de la membrana axonal cuando se trata de fibras amielnicas. La velocidad de conduccin aumenta con el intervalo entre dos ndulos, que a su vez se incrementa con el calibre y el grado de mielinizacin de la fibra. La velocidad es mxima en las fibras motoras A (60 a 120 m/s), ms lenta en las fibras A, A, A (5 a 60 m/s) y las fibras preganglionares B (3 a 15 m/s) y muy lenta en las fibras amielnicas C (0,5 a 2 m/s). El valor de la CMI se correlaciona con el dimetro de cada

fibra. Ya que el bloqueo slo se puede instalar si se bloquean tres ndulos de Ranvier consecutivos, el volumen y la concentracin local de AL son parmetros importantes, especialmente para las fibras de gran calibre, cuya distancia internodular y cuya CMI son las ms altas. Cuanto mayor es el calibre, mayor es la concentracin necesaria para obtener un bloqueo. Al contrario, esto explica el hecho de que la CME sea menor en el lactante [10, 80]. Bloqueo diferencial El bloqueo diferencial se define por la existencia de un bloqueo de conduccin en ciertas fibras, mientras que la conduccin no est alterada en otras fibras del mismo tronco nervioso. Este fenmeno se observa en la prctica clnica habitual, particularmente a concentraciones bajas de AL. Depende de la naturaleza del AL y del lugar de inyeccin. As, se puede observar una analgesia mientras que el sentido del tacto y la motricidad estn conservados en un territorio dado. Es el caso, por ejemplo, de la anestesia peridural (APD) obsttrica. Esto permite tambin obtener con concentraciones bajas de AL, como con bupivacana al 0,125 %, una analgesia postoperatoria y un bloqueo sensitivo de excelente calidad, sin bloqueo motor (fig. 5). El bloqueo diferencial est en parte relacionado con la situacin de las fibras en el nervio, ya que el AL alcanza antes las fibras situadas en la periferia que las situadas en posicin central. Esto implica asimismo que el bloqueo progresa siempre desde la raz hacia la extremidad de un miembro, ya que las fibras que abandonan el tronco nervioso en primer lugar estn situadas en la periferia. Por la misma razn, al permanecer el AL ms tiempo en las fibras centrales, la regresin del bloqueo se efecta desde la raz hacia la extremidad del miembro. El bloqueo diferencial se explica igualmente por las diferencias de CMI en funcin del calibre y de la longitud de las fibras nerviosas, como se ha precisado en el prrafo precedente. La mayor o menor selectividad de los AL para bloquear los canales sdicos y potsicos tambin explica en parte el fenmeno del bloqueo diferencial. En resumen, existiran dos maneras de bloquear la conduccin en una fibra mielnica, bloqueando completamente dos ndulos de Ranvier consecutivos o, gracias a concentraciones bajas de AL, bloqueando parcialmente al menos tres ndulos
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Bupivacana

pKa y el porcentaje de unin a protenas. Tambin intervienen otros factores, como la dosis administrada, el coeficiente de difusin tisular, las propiedades vasoactivas intrnsecas del AL, el lugar de inyeccin y ciertas situaciones fisiolgicas (embarazo). El conjunto de estos factores justifica las propiedades esenciales de los AL: latencia, duracin de accin, potencia y toxicidad.

Estructura fisicoqumica
La relacin estructura-actividad constituye el elemento clave para comparar los diversos AL. Esquema bipartito (fig. 6)
Concentraciones ( %) bloqueo sensitivo bloqueo motor

5 Bloqueo diferencial: comparacin de los bloqueos sensitivo y

motor despus de la administracin de bupivacana a concentracin creciente (segn [148]).

consecutivos. La concentracin de AL necesaria para la obtencin de un bloqueo es por tanto inversamente proporcional al nmero de ndulos en contacto con el AL. Cuando la longitud de las fibras expuestas al AL es pequea, como en una APD, interviene el primer modo de bloqueo. Por tanto es ms probable que se obtenga un bloqueo de manera ms fcil y previsible para las fibras de calibre pequeo que para las de gran calibre [72]. Durante una APD, el volumen y la concentracin de la solucin son pues parmetros fundamentales. Por ltimo, debido a la diferencia de concentracin del AL a lo largo de las races nerviosas, los fenmenos de bloqueo diferencial y de conduccin decreciente explican la cronologa del bloqueo sucesivo de las funciones nerviosas: vasomotricidad, sensibilidad trmica y despus al pinzamiento y al tacto y, en ltimo lugar, bloqueo motor.

El esquema de Lfgren establece que los AL poseen caractersticas estructurales comunes y estn formados por un grupo hidrfilo y un grupo lipfilo (hidrfobo), separados por una cadena intermedia. El polo hidrfilo es un grupo amina secundaria o terciaria y el polo lipfilo es un anillo aromtico. La naturaleza de la unin entre este ltimo y la cadena intermedia permite definir dos grupos de AL y su modo de degradacin. La existencia de una unin ster define el grupo de los aminosteres: procana, cloroprocrana y tetracana. La existencia de una unin amida define el grupo de las aminoamidas, que comprende los AL ms utilizados: lidocana, mepivacana, prilocana, etidocana, bupivacana y ropivacana. La naturaleza de la unin condiciona tambin el modo de degradacin de los AL: hidrlisis rpida por las pseudocolinesterasas plasmticas para los steres y metabolismo heptico, ms lento, para las amidas. Esquema cuatripartito (fig. 7) Courney y Strichartz [36], seguidos por Denson y Mazoit [50], proponen una divisin sistemtica de la molcula de Al en cuatro subunidades: un anillo aromtico, una unin ster o amida, una cadena intermedia y un grupo amina, respectivamente. Anillo aromtico Constituido por un ncleo bencnico sustituido, explica la liposolubilidad de la molcula, que vara con la naturaleza de los radicales presentes en este ncleo. En la serie de las aminoamidas, el anillo bencnico tiene dos radicales metilos en posicin 2 y 6, salvo la prilocana, que slo tiene uno. La estabilidad de la molcula tambin depende de la estructura de stos. As, la presencia de un radical butilo (C4H9) explica el hecho de que la hidrlisis de la tetracana sea tres veces ms lenta que la de la procana. Por otro lado, la presencia de este radical aumenta la liposolubilidad y el porcentaje de unin a protenas de la tetracana. La naturaleza de las sustituciones es igualmente responsable de las variaciones de pKa. Por ltimo, la conformacin espacial de este anillo es responsable de su capacidad de unin al receptor diana. Unin intermedia La naturaleza de la unin entre el ciclo aromtico y la cadena intermedia es responsable de la estabilidad de la molcula y de su modo de degradacin. La unin de tipo amida es resistente a las reacciones de hidrlisis, mientras que los AL que tienen una unin ster son hidrolizados muy rpidamente por las pseudocolinesterasas plasmticas. Esto explica la prolongacin de la vida media de eliminacin de los steres en los pacientes portadores de un dficit gentico de pseudocolinesterasas. En el grupo de los aminosteres, slo la cocana tiene un metabolismo heptico importante. Las aminoamidas son metabolizadas en los microsomas hepatocitarios por una serie de reacciones catablicas en las que interviene el citocromo P-450 [153].

Cronologa del efecto anestsico local

Cuando un AL se deposita en las proximidades de una estructura nerviosa, la difusin de las molculas est regida por los porcentajes de captacin tisular, de resorcin sangunea y, para los aminosteres, de hidrlisis local. La dosis de AL no afectado por estos tres fenmenos penetra en las clulas nerviosas, equilibrndose a uno y otro lado de la membrana. Estos procesos dependen del pKa y de la lipofilia del AL. La velocidad de difusin del AL a travs de la membrana explica las latencias de aparicin y desaparicin del efecto anestsico local. La unin AL-receptor modifica la conformacin de los canales sdicos, que no pueden pasar ms al estado abierto o activado. De esto se deriva un bloqueo de la propagacin de los impulsos nerviosos, reforzado por las estimulaciones repetidas que aumentan el porcentaje de unin AL-receptor, segn el mecanismo fsico (frecuencia dependiente). Slo la duracin del efecto anestsico local, y no su latencia, depende de la velocidad de disociacin del par AL-receptor [148].

Caractersticas fisicoqumicas y farmacocintica [ ]

5, 6, 50, 51, 106, 133, 148, 164

La actividad clnica de los AL vara segn su estructura y puede ser modulada por muchos factores, de naturaleza esencialmente fisicoqumica, como la liposolubilidad, el
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Anestesia

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Propiedades fisicoqumicas
Se resumen en el cuadro I. Los parmetros principales, liposolubilidad, pKa y unin a protenas, son responsables de las variaciones de potencia, toxicidad, latencia y duracin de accin de los diferentes AL. Liposolubilidad
Polo lipfilo Cadena intermedia Polo hidrfilo

6 Estructura de la lidocana. (Esquema de Lfgren).

Los AL cuyo coeficiente de particin octanol/tampn fosfato es elevado (superior a 1) atraviesan rpidamente las capas lipoproteicas de las membranas celulares. De forma general, cuanto ms liposoluble es un AL ms potente es y ms larga es su duracin de accin. As, a pesar de tener un pKa idntico, la etidocana, ms liposoluble, es ms potente que la lidocana. Por ltimo, cuanto ms potente es un 5 AL, mayor es su toxicidad sistmica [ 7, 153] (cuadro II). La ropivacana sera una excepcin, gracias a su presentacin en solucin levgira casi pura. pKa Los AL son bases dbiles cuyo pKa est comprendido entre 7,6 (mepivacana) y 8,9 (procana). El pKa, o pH de semidisociacin de una sustancia, se define como el pH al que el 50 % de la molcula se encuentra en forma no ionizada y el 50 % en forma ionizada. Este parmetro influye sobre todo en la latencia de accin de los AL, ya que slo la forma no ionizada atraviesa las membranas celulares. Cuando el pKa est cerca del pH fisiolgico (7,32 a 7,40), una proporcin importante de las molculas se encuentra en forma no ionizada; de ah la latencia de accin corta. Al contrario, cuanto mayor es el pKa, mayor es la proporcin de la forma ionizada y la latencia es ms larga. A pH fisiolgico, la mepivacana (pKa = 7,6) y la lidocana, la prilocana y la etidocana (pKa = 7,7), tienen una latencia de accin ms corta que la bupivacana, cuyo pKa es igual a 8,1 (cuadro I). A pH 7,4, en efecto, del 30 al 35 % de los AL se encuentran en forma no ionizada, mientras que esta proporcin es slo del 15 % para la bupivacana. Estas nociones permiten sealar que cualquier modificacin del equilibrio acidobsico del medio en que se inyecta el AL puede modificar su comportamiento farmacolgico. Todas las causas que producen acidosis extracelular, como la infeccin, prolongan la latencia de accin de los AL, al aumentar el porcentaje de su forma ionizada. El pKa tambin puede hacer variar el coeficiente de transferencia placentaria de la fraccin libre de los AL. Si el pKa es cercano al pH fisiolgico, la transferencia es mayor y el ndice fetomaterno ms elevado (cuadro I). De hecho, este ndice es mayor para la lidocana (0,5 a 0,7) o la mepivacana (0,7 a 0,8) que para la bupivacana (0,3 a 0,4). En realidad, siendo ms cido el pH en el lado fetal, la concentracin libre de los AL es ah mayor (trapping acide) en comparacin con el lado materno. En realidad, todos los AL son comparables en lo que concierne al porcentaje de fraccin libre presente en el feto [105]. Unin a protenas Los AL del grupo de las aminoamidas se unen sobre todo a la albmina y a la orosomucoide (alfa-1-glicoprotena cida). La unin a lipoprotenas es dbil y no se unen a las alfa-2-glicoprotenas [157, 158]. La albmina tiene una afinidad dbil por los AL, pero una capacidad de unin importante debido a su abundancia relativa. La orosomucoide tiene, por el contrario, una gran afinidad, aunque una capacidad de fijacin pequea.
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7 Estructura general de los anestsicos locales. (Esquema de

Courtney y Strichartz). 1. anillo aromtico; 2. unin ster o amida; 3. cadena intermedia; 4. grupo amina.

Cadena intermedia La longitud de esta cadena hidrocarbonada es un elemento importante, relacionado con la liposolubilidad y por tanto con la potencia de la molcula (cuadro I). La sustitucin lateral de esta cadena por un grupo alquilo incrementa igualmente la liposolubilidad del producto. Como ejemplo, se puede comparar la liposolubilidad de la molcula de lidocana, cuyo coeficiente de particin heptano/tampn es 2,9, con la de la prilocana, cuyo coeficiente de particin es 141. Grupo amina La naturaleza de las sustituciones en el tomo de nitrgeno de este grupo amina terciaria es responsable de las variaciones de hidrofilia de la molcula. En las molculas de mepivacana, bupivacana y ropivacana, este extremo terminal est constituido por un heterociclo nitrogenado. Estas nociones son fundamentales en la medida en que los fenmenos de permeabilidad de membrana y de unin a protenas plasmticas e hsticas estn regidos por el equilibrio entre hidrofilia y lipofilia de las molculas de AL. Isomera ptica La presencia de un carbono asimtrico explica la existencia de ismeros pticos de ciertas molculas de AL (mepivacana, prilocana, etidocana, bupivacana, ropivacana). Experimentalmente, la toxicidad de los enantimeros levgiros es inferior a la de los enantimeros dextrgiros y a la de las mezclas racmicas [2, 104]. Esta diferencia hara intervenir dos factores: un grado de unin a protenas plasmticas mayor (+ 50 %) para la forma levgira, as como un efecto inhibidor menor a nivel del canal sdico. Actualmente, todos los AL se comercializan en forma de mezcla racmica y, a corto plazo, la ropivacana estar disponible en forma de enantimero levgiro y, tal vez, tambin la levobupivacana.

Cuadro I. Caractersticas fisicoqumicas de los anestsicos locales.

Anestsico local Procana Cloroprocana Tetracana Prilocana Mepivacana Lidocana Bupivacana Etidocana Ropivacana Peso molecular 236 271 264 220 246 234 288 276 328,9 pKa (25 C) 8,9 8,7 8,5 7,9 7,6 7,9 8,1 7,7 8,07 Coeficiente de particin* 0,02 0,14 4,1 0,9 0,8 2,9 28 141 147 % unin a protenas 6 85 55 75 60-75 95-100 95-100 95 Potencia relativa** 1 1 8 2 2 2 8 6 6 1-1,18 0,70-0,80 0,50-0,70 0,3-0,45 0,15-0,35 ndice fetomaterno

*: octanol/tampn fosfato a 25C; **: in vitro.

Cuadro II. Actividad intrnseca y toxicidad de los anestsicos locales.

Anestsico local Procana Mepivacana Prilocana Lidocana Etidocana Bupivacana Actividad intrnseca 1 2 3 4 16 16 Toxicidad 1 1,9 1,5 2 5 6

Farmacocintica
Las particularidades cinticas relacionadas con las vas perimedulares (anestesia raqudea y APD) se describen en otras partes de este tratado [58, 62]. La absorcin, la distribucin y la eliminacin de los AL estn condicionadas por las caractersticas fisicoqumicas previamente descritas. El cuadro III resume los principales parmetros cinticos de los AL, medidos en el adulto sano. Distribucin local

Para concentraciones plasmticas inferiores a 8 g/ml para la lidocana, y 2 g/ml para la bupivacana, la fraccin libre de AL vara del 25 al 40 % para la primera y del 4 a 7 % para la segunda. Por encima de estas concentraciones, la capacidad de fijacin est saturada y el porcentaje de fraccin libre aumenta rpidamente. Varios estados fisiolgicos (edad, embarazo) y patolgicos (intervencin quirrgica, traumatismo, insuficiencia renal, etc.) pueden hacer variar las proporciones y las capacidades funcionales de unin de la orosomucoide [92]. Debido a una menor concentracin de orosomucoide en el recin nacido y el lactante, las aminoamidas tienen una fijacin ms dbil que en el nio y el adulto. Por encima de los 20 aos, ya no hay variacin [158]. Durante el embarazo, la fijacin de los AL disminuye debido a una disminucin de la concentracin y a una alteracin de la capacidad de unin de la orosomucoide [165]. Ocurre lo contrario en el perodo postoperatorio y postraumtico, ya que la concentracin de alfa-1-glicoprotena puede aumentar considerablemente en estas circunstancias. Por ltimo, la acidosis disminuye la fijacin de los AL, especialmente la de la bupivacana, mientras que la insuficiencia renal puede aumentarla o disminuirla, segn su etiologa. La duracin de accin de un AL se correlaciona con el porcentaje de unin a protenas. Cuanto ms elevado es este porcentaje, ms larga es la duracin de accin del producto considerado. La fijacin a las protenas plasmticas reduce, en efecto, la cantidad de AL disponible para actuar sobre el nervio, pero constituye sin embargo un depsito funcional que libera progresivamente el AL. Existe adems una relacin entre la proporcin de unin a protenas plasmticas y la unin a las protenas de la membrana axonal. Cuanto mayor es esta proporcin, ms tiempo permanece fijado el AL a su receptor. Este mecanismo se encuentra igualmente a nivel de las clulas miocrdicas. En ambos casos, intervienen la afinidad del receptor por el AL, que vara con el estado de activacin y la conformacin de los canales inicos de membrana [163]. Por ltimo, cuanto ms elevado es el porcentaje de unin a protenas, ms limitado est el paso transplacentario de los AL [34]. El porcentaje de unin a protenas de los AL de tipo aminoamida se establece como sigue, por orden creciente: prilocana (55 %), lidocana (60 a 75 %), mepivacana (75 %), etidocana (94 %), bupivacana y ropivacana (91 a 95 %) [34].
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No se conoce exactamente la distribucin local de los AL. Depende de numerosos factores, como la naturaleza y la viscosidad del excipiente, las variables de inyeccin y las caractersticas de la solucin inyectada (volumen, concentracin, velocidad, temperatura), el lugar de inyeccin (tamao, pH, membranas, flujo sanguneo local, tejido conjuntivo, densidad grasa, etc.) y, segn el tipo de bloqueo, la posicin del paciente. Una fraccin variable de la dosis inyectada se fija al tejido adiposo, especialmente si se trata de AL muy lipfilos, como la etidocana. Del mismo modo, una parte de la dosis puede unirse a protenas hsticas. Estos mecanismos pueden aumentar la latencia de establecimiento de un bloqueo, e incluso hasta disminuir la eficacia. A la inversa, gracias a la liberacin progresiva a partir de estos lugares de almacenamiento temporal, la duracin de la exposicin de las estructuras nerviosas al AL puede aumentar sensiblemente. Por otro lado, segn el sitio de inyeccin, los AL deben atravesar un nmero mayor o menor de barreras, antes de alcanzar la membrana neuronal. Esta difusin es un fenmeno pasivo cuya velocidad est regida por la ecuacin de Fick. La conjuncin de todos estos factores, que no se conocen bien, puede modificar el comportamiento farmacocintico de los AL. As, los parmetros habituales (latencia y duracin de la accin, potencia, etc.) determinados in vitro pueden ser sensiblemente diferentes in vivo [79]. Absorcin La cintica de absorcin es monofsica tras la inyeccin subaracnoidea. Durante la inyeccin en lugares ricos en grasas (bloqueos del plexo braquial, inyecciones peridurales) [50], la cintica de absorcin es bifsica, con una fase inicial rpida seguida de una fase ms lenta. La vida media de distribucin inicial (t1/2) est en relacin con la importancia de la vascularizacin del lugar de administracin, mientras que la segunda fase, o vida media de eliminacin (t1/2) depende ante todo del AL considerado. La vida media de distribucin de la prilocana es ms corta que las de la lidocana y la mepivacana, debido a una distribucin ms rpida de la prilocana de la sangre hacia los tejidos [152, 154]. Igualmente, su vida media de eliminacin es ms breve, lo que indica un metabolismo ms rpido. De la misma forma, la distribucin tisular y la biotransforma-

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Cuadro III. Parmetros farmacocinticos (medidos en el adulto) de diferentes anestsicos locales.

Anestsico local Procana Lidocana Prilocana Mepivacana Etidocana Bupivacana Ropivacana Vdss (l/kg) 0,93 1,30 2,73 1,20 1,90 1,02 0,84 C1 (l/min) 5,62 0,95 2,37 0,78 1,11 0,58 0,73 EH ( %) 65 52 74 38
t1/2 (min)

t1/2 (min) 9,6 5,0 7,2 19,0 28,0

t1/2 (h)

MBRT (h) 1,6 1,3 1,8 2,0 2,1

1,0 0,5 0,7 2,2 2,7

0,14 1,6 1,6 1,9 2,7 2,7 1,9

Vdss: volumen de distribucin en el equilibrio; C1: aclaramiento plasmtico total; EH: coeficiente de extraccin heptica; t1/2, t1/2, t1/2: vida media de eliminacin; MBRT: mean body residence time o tiempo de permanencia medio.

cin de la etidocana son ms rpidas que las de la bupivacana [152, 153]. Tras la inyeccin de un AL, una parte de la dosis alcanza su objetivo, mientras que otra fraccin pasa a la circulacin sistmica. La difusin a travs del endotelio vascular est facilitada, debido a la liposolubilidad de los AL. La riqueza en tejido graso y el flujo sanguneo local son las principales variables de regulacin de la velocidad de absorcin sangunea. Una densidad capilar grande, un flujo sanguneo local importante y un coeficiente de particin sangre/tejidos grande son factores de incremento de la absorcin sistmica. En el nio, las velocidades de absorcin son ms rpidas debido al gasto cardaco y a los flujos sanguneos regionales importantes. La naturaleza del lugar de inyeccin representa un factor clave. De forma general, la velocidad de resorcin crece de la siguiente manera [51, 154]: anestesia raqudea < bloqueo del plexo braquial < inyeccin peridural < inyeccin caudal < inyeccin intercostal < inyeccin intrapleural < aplicacin tpica en las vas areas. En este ltimo caso, las concentraciones plasmticas son comparables a las que se obtienen tras inyeccin intravenosa [64]. Cuando se utilizan los AL en crema, las concentraciones plasmticas de lidocana y de prilocana permanecen muy bajas [63]. Las implicaciones clnicas de estos datos son considerables, en la medida en que una cierta dosis de un AL es potencialmente txica por ciertas vas de administracin locorregional y no por otras. As, la inyeccin de 400 mg de lidocana sin adrenalina para un bloqueo intercostal produce una concentracin plasmtica media de 7 g/ml, que puede generar, en algunos pacientes, signos de toxicidad neurolgica central. La misma dosis, administrada para un bloqueo del plexo braquial, ocasiona una concentracin plasmtica de lidocana inferior a 3 g/ml, por tanto no txica [148]. La adicin de un agente vasoconstrictor aminora la resorcin de ciertos AL [148, 157], que vara igualmente con las propiedades vasoactivas intrnsecas del AL [2, 119]. La lidocana, la bupivacana y la etidocana inducen una vasodilatacin, favoreciendo la absorcin sistmica, mientras que la prilocana, la mepivacana y la ropivacana inducen ms bien una vasoconstriccin. Para estos tres ltimos AL, la adicin de un vasoconstrictor no tiene, de hecho, ningn inters. Se ha demostrado la ausencia de modificacin farmacocintica tras la adicin de adrenalina a una solucin de ropivacana, en bloqueos del plexo braquial en el hombre [81] o APD en el animal [84]. Distribucin sistmica Tras la absorcin sangunea, los AL son captados transitoriamente por el pulmn [88, 98]. Este sistema amortiguador se satura muy rpidamente y los AL son liberados de nuevo al torrente circulatorio. En caso de shunt derecha-izquierda, las concentraciones arteriales de AL aumentan considera-

blemente. Igualmente, en caso de inyeccin intraarterial accidental durante una anestesia regional para ciruga oftalmolgica o dental, el riesgo neurotxico se acrecienta, ya que se obvia la depuracin pulmonar [153]. El AL se distribuye de forma rpida por los tejidos vascularizados que constituyen el compartimento central. El compartimento perifrico est constituido por los tejidos menos vascularizados. Junto a los flujos sanguneos locales, intervienen parmetros propios de los AL, como el coeficiente de particin, el pKa (y por tanto, indirectamente, el pH local) y el porcentaje de unin a protenas. En el cuadro III se presenta el volumen de distribucin en equilibrio (Vdss) de los diferentes AL en el adulto, reflejo de la distribucin de la molcula en el organismo. El aclaramiento plasmtico de las aminoamidas depende ampliamente de su metabolismo, pues slo del 1 al 5 % de la dosis administrada se elimina por la orina en forma inalterada. La extraccin heptica de la lidocana es alta. Su aclaramiento, que depende esencialmente del flujo sanguneo heptico, est disminuido por tanto en caso de insuficiencia cardaca. El aclaramiento no vara con la edad, pero la vida media de eliminacin es ms larga y el volumen de distribucin ms importante en el anciano. El cuadro III resume los principales parmetros farmacocinticos de los AL utilizados habitualmente. La distribucin fetal est regida por el paso trasplacentario, de tal modo que la concentracin de la fraccin libre de AL se equilibra a ambos lados de la barrera. Al ser el pH fetal ms cido que el pH materno, se produce un fenmeno de trapping en el lado del feto. Con la bupivacana, y an ms con la lidocana, existe un fenmeno de captacin maternal que aumenta el retorno del AL hacia la sangre de la madre [77, 92]. Eliminacin Metabolismo Los aminosteres son degradados de forma muy rpida por las pseudolinesterasas plasmticas y globulares. Slo la cocana sufre en parte un metabolismo heptico. La procana es hidrolizada en aminoetanol y cido para-amino-benzoico. Este ltimo es el principal responsable de las reacciones de tipo anafilactoide de este AL. La cloroprocana sigue la misma va, de forma cuatro veces ms rpida, y su metabolito principal es el cido cloro-amino-benzoico. La tetracana se metaboliza en cido butil-amino-benzoico y dietil-amino-etanol. Las aminoamidas son metabolizadas por los enzimas microsomales hepticos. Las reacciones de fase I conducen a los metabolitos ionizados hidrosolubles. Les siguen las reacciones de fase II, que consisten en una hidroxilacin y en una conjugacin, principalmente con cido glucurnico y eventualmente con glicina o cistena. Los metabolitos conjugados tienen excrecin urinaria y biliar.
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La desetilacin de la lidocana implica al citocromo P-4503A4 [152] y conduce a la formacin de dos metabolitos activos: el mono-etil-glicil-xilidida (MEGX) y glicilxililido (GX). Las vidas medias de eliminacin del MEGX (120 min) y sobre todo del BX (10 h) son mayores que las de la lidocana (90 min). La concentracin plasmtica de MEGX, metabolizado principalmente por el hgado, se ha propuesto como marcador de la funcin heptica en el paciente cirrtico y tras transplante heptico [125]. El 50 % del GX se elimina en forma inalterada por va urinaria. A pesar de su baja potencia intrnseca, la acumulacin de este metabolito en caso de insuficiencia renal puede ser responsable de efectos sistmicos perjudiciales. Por ltimo, el 10 % de la lidocana administrada se elimina por el rin en forma no metabolizada. La mepivacana se degrada principalmente en 2, 6-pipecoloxilidina (PPX) y en un derivado 4-hidroxilado. La prilocana se metaboliza en O-toluidina, despus en 4-hidroxitoluidina y 6-hidroxitoluidina. La degradacin de la etidocana, la bupivacana y la ropivacana sigue el esquema comn de las aminoamidas. Muchos metabolitos son producidos y despus conjugados a nivel heptico. Sus metabolitos principales, 4-hidroxibupivacana y desbutilbupivacana, tienen una vida media ms larga que la bupivacana, pero no se los considera metabolitos activos [127, 136]. Finalmente, una pequea fraccin de la dosis inicial (del 1 al 5 %) no sufre ninguna transformacin y se elimina en forma inalterada por la orina. Aclaramiento El aclaramiento se define como el coeficiente de depuracin plasmtica bruta de un cuerpo qumico dado. El aclaramiento total representa la suma de la depuracin renal y las depuraciones extrarrenales. Para los aminosteres como la procana, el aclaramiento depende nicamente del metabolismo plasmtico; para la cocana, depende a la vez de este ltimo y del metabolismo heptico. Para los AL del grupo de las aminoamidas, el aclaramiento total es igual al aclaramiento heptico. ste depende del flujo sanguneo y del coeficiente de extraccin heptica. Si este ltimo es elevado, el aclaramiento del AL depende casi exclusivamente del flujo sanguneo heptico. En este caso, la depuracin puede estar alterada por todos los factores, fisiolgicos o patolgicos, susceptibles de disminuir este flujo regional. La lidocana tiene un coeficiente de extraccin heptica elevado, comprendido entre el 65 y el 85 %. El aclaramiento de este AL es por esto muy sensible a cualquier disminucin del gasto cardaco, por ejemplo tras un infarto de miocardio [9], tras la administracin de agentes betabloqueantes [8, 124] y en la ventilacin a presin positiva [132]. Se deben considerar estas variaciones cuando se realiza una anestesia locorregional en ciertos enfermos de riesgo. Adems, los propios metabolitos de la lidocana, particularmente el MEGX, ejercen una inhibicin competitiva de la fijacin de la lidocana en los microsomas hepticos [149]. La bupivacana tiene un coeficiente de extraccin heptica menor (35 al 40 %). Por tanto es menos sensible que la lidocana a una disminucin eventual del gasto cardaco, pero depende de forma ms importante de las posibilidades metablicas intrnsecas del hgado. Sin embargo, el enfermo con tratamiento betabloqueante no es por ello una indicacin para preferir la bupivacana, pues este tratamiento representa un factor de agravacin potencial en caso de intoxicacin por inyeccin intravascular accidental [46]. La insuficiencia hepatocelular, que por otro lado puede contraindicar la anestesia locorregional debido a anomalas de la hemostasia, disminuye considerablemente el aclaramiento de la bupivacana. Vida media de eliminacin La vida media de eliminacin de una sustancia define el tiempo necesario para eliminar el 50 % de la dosis adminispgina 8

trada. Por tanto, depende a la vez del volumen de distribucin (Vd) y del aclaramiento (Cl), definindose la constante de eliminacin Kel por la relacin Cl/Vd. La inversa de esta relacin, es decir Vd/Cl, define el MBRT (mean body residence time) o tiempo de permanencia medio de una sustancia en el organismo. La vida media de eliminacin (t1/2 = 0,693 kel) es una caracterstica de la molcula considerada (cuadro III), pero puede variar en ciertas condiciones fisiolgicas. As, la vida media de eliminacin de la lidocana aumenta en el anciano, debido al incremento del volumen de distribucin de este AL con la edad [121, 159]. Al contrario, una disminucin concomitante del aclaramiento y del volumen de distribucin puede no reflejarse en ninguna variacin de la vida media. Es el caso de la bupivacana y, ms ampliamente, de las molculas cuyo coeficiente de extraccin heptica es elevado. Finalmente, con la bupivacana existe un riesgo de acumulacin tras la administracin continua prolongada o tras inyecciones repetidas mltiples, especialmente por va peridural [106].

Efectos farmacodinmicos
Los efectos farmacodinmicos estn representados esencialmente por el efecto anestsico local, que a su vez puede ser modificado por cierto nmero de factores.

Actividad anestsica local

El cuadro IV resume las caractersticas de los principales AL utilizados en lo referente a potencia, latencia y duracin de accin. Potencia anestsica La potencia de un AL (cuadro I), indisociable de su toxicidad potencial, est estrechamente correlacionada con su lipofilia, que a su vez condiciona el paso por las membranas celulares [36, 148, 161]. Esta correlacin, determinada en preparaciones de nervio aislado, no se puede extrapolar de forma exacta a la prctica clnica. As, la lidocana es dos veces ms potente que la prilocana in vitro, mientras que su potencia es prcticamente idntica en el hombre [148]. Asimismo, la etidocana es ms potente in vitro que la bupivacana, mientras que in vivo se verifica lo contrario [72, 161]. Estas diferencias resultan de ciertos factores, los ms importantes de los cuales son las propiedades vasoactivas del AL y su lipofilia que, si es elevada, es responsable de una fijacin importante y rpida al tejido adiposo. Latencia de accin La latencia del efecto AL depende in vitro de las propiedades fisicoqumicas de la molcula considerada. Igualmente, la latencia est correlacionada in vivo con la dosis y la concentracin de la solucin administrada [27, 141], pero las variaciones individuales son numerosas, especialmente en funcin de la va de administracin [58, 62, 148]. Duracin de accin La duracin de accin vara en funcin de la naturaleza del Al y de la va de administracin [58, 62, 141, 167]. Est condicionada por diversos factores, entre ellos la velocidad de disociacin del complejo receptor-AL y el porcentaje de unin a protenas (cuadro I). La bupivacana, la etidocana y la ropivacana tienen una duracin de accin larga, relacionada con su porcentaje importante de unin a protenas. La velocidad de resorcin vascular del AL constituye tambin un factor determinante de su duracin de accin. Este parmetro depende del lugar de inyeccin y de las propiedades

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Cuadro IV. Actividad anestsica local: comparacin de los principales anestsicos locales utilizados en la prctica clnica.
Anestsico local Procana Cloroprocana Tetracana Lidocana Mepivacana Prilocana Etidocana Bupivacana Ropivacana Potencia anestsica dbil dbil fuerte intermedia intermedia intermedia fuerte fuerte fuerte Latencia de accin corta corta larga corta corta corta corta larga intermedia Duracin de la accin corta corta intermedia intermedia intermedia corta larga larga larga Toxicidad potencial dbil dbil fuerte intermedia intermedia dbil fuerte fuerte fuerte Dosis mxima (mg/kg) 14 11 1,5 4 6 6 3-4 2 1-2

vasoactivas intrnsecas del AL y de los eventuales coadyuvantes. Con excepcin de la cocana y la ropivacana, las soluciones de AL comerciales tienen un efecto bifsico sobre el msculo liso vascular, ya que son vasoconstrictores a dosis bajas y vasodilatadores a las dosis utilizadas en anestesia [86, 87 ]. El efecto vasodilatador local aumenta con el pH, dado que es la forma no ionizada del AL la que penetra en las clulas musculares lisas e inhibe los procesos de excitacincontraccin, al interferir con la movilizacin del ion calcio. A su vez, la ropivacana debe su duracin de accin prolongada, semejante a la de la bupivacana, a su efecto vasoconstrictor potente, comparable al de la cocana, que disminuye los flujos sanguneos locales [2, 65]. Bloqueo diferencial La posibilidad de disociar el bloqueo sensitivo y el motor es un criterio clnico importante para la eleccin de un AL. As, la etidocana y la bupivacana, aunque comparables en cuanto a potencia y duracin de accin, difieren fundamentalmente en la calidad del bloqueo anestsico [145]. Esquemticamente, la etidocana es responsable de un bloqueo motor potente y de un bloqueo sensitivo de calidad variable, mientras que la bupivacana, sobre todo a bajas concentraciones (0,125 y 0,0625 %) produce un bloqueo sensitivo de calidad, que contrasta con la ausencia o la moderacin del bloqueo motor (fig. 5). Las particularidades de cada AL permiten adaptar su empleo a la diversidad de las situaciones anestsicas. Cuando es necesario obtener una relajacin muscular grande, se prefiere la etidocana. Al contrario, la bupivacana se prefiere cuando el acto quirrgico precisa una analgesia profunda y duradera, as como para la analgesia postoperatoria o postraumtica.

Lugar de administracin Los efectos farmacodinmicos de un AL varan en funcin del lugar donde se inyecta. Las vas subaracnoidea y subcutnea se caracterizan por una latencia y una duracin de accin ms cortas, mientras que en los bloqueos del plexo braquial se observan una latencia y una duracin de accin ms largas. En otros captulos de este tratado [58, 62, 167] se exponen las particularidades farmacodinmicas de los AL administrados por va perimedular y en los bloqueos perifricos. Las diferencias se explican principalmente por la conformacin anatmica e histolgica del lugar de inyeccin: distancia del lugar de inyeccin al tejido diana, membranas biolgicas, vascularizacin local, etc. Estos factores condicionan adems la dosis administrada, cuyo papel se ha abordado anteriormente. Coadyuvantes vasoconstrictores La utilizacin de estos agentes (adrenalina, fenilefrina, naftazolina, etc.) permite prolongar la duracin de accin de los AL, al disminuir la velocidad de su resorcin sangunea [23]. Este efecto permite adems disminuir las concentraciones plasmticas mximas (Cmax) de los AL y, por tanto, reducir los riesgos potenciales de toxicidad sistmica. Utilizada en la anestesia raqudea con tetracana, la adrenalina prolonga la duracin de forma constante [23]; adems, disminuira la incidencia de fracasos y mejorara la calidad de la analgesia postoperatoria [23]. Los resultados son ms variables y poco previsibles con la lidocana [23, 28, 29, 128] y la bupivacana, [1, 23, 129, 160]. Por va peridural, la adrenalina modifica igualmente la cintica de resorcin de los AL administrados, reforzando as la calidad y la duracin de los bloqueos motor y sensitivo [145]. El efecto es mayor con los AL de accin corta, como la lidocana y la prilocana, que con los AL de accin prolongada, como la bupivacana y la etidocana [118, 152]. El efecto es ms marcado en el nio [116]. Administrada en los bloqueos perifricos, la adrenalina es responsable de una vasoconstriccin local y de una disminucin del flujo sanguneo nervioso troncular [119]. De ello resulta un refuerzo del bloque anestsico [23], salvo con la ropivacana, que posee un potente efecto vasoconstrictor propio. El enlentecimiento de la resorcin de los AL es particularmente interesante si se consideran las tcnicas locorregionales responsables de un paso vascular sistmico rpido, como los bloqueos intercostales e intrapleurales [71, 156]. El efecto es evidente con la lidocana y menos con la bupivacana [142]. Modificaciones de pH (alcalinizacin y carbonatacin) El efecto de los AL sobre la conduccin nerviosa est reforzado in vitro por la presencia de bicarbonatos (alcalinizacin)
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Factores que modifican la actividad anestsica

Dosis Esquemticamente, el aumento de la dosis de AL administrada, por incremento del volumen y/o de la concentracin de la solucin, acorta la latencia y prolonga la duracin del bloqueo anestsico [141]. Para un volumen idntico (10 ml), el hecho de pasar de la bupivacana al 0,125 % a la bupivacana al 0,5 % reduce la latencia y aumenta la calidad y la duracin de la APD en obstetricia. Scot et al [141], comparando la bupivacana al 0,5 y al 0,75 %, confirmaron estos datos en un contexto de anestesia quirrgica. Otros autores confirmaron que la dosis total administrada, ms que el volumen o la concentracin de la solucin, representa el principal parmetro capaz de hacer variar la calidad y la duracin del bloqueo. El volumen de la solucin es, al contrario, un factor determinante de la extensin del bloqueo anestsico [58, 62, 148].

en el medio de una preparacin de nervio aislado [162]. El efecto se manifiesta esencialmente por una disminucin de latencia y una disminucin de la concentracin mnima inhibitoria (CMI) del AL que permite la instalacin del bloqueo. Esta accin resultara bien de un aumento de la concentracin de AL ionizado en el citoplasma axonal, bien de una modulacin de la unin AL-receptores [15], o incluso de un efecto depresor directo sobre la excitabilidad de la membrana [131]. En las anestesias peribulbares, la adicin de bicarbonatos disminuye la latencia de la lidocana y de la bupivacana con o sin hialuronidasa, con o sin adrenalina [95, 166]. El inters clnico de la carbonatacin de las soluciones de AL est controvertido, tanto para la lidocana [114, 122] como para la bupivacana [100]. La controversia concierne esencialmente a la latencia de accin, mientras que la calidad del bloqueo parece mejor por va peridural y en los bloqueos del plexo braquial [82]. La acidez local, al contrario, aumenta la fraccin ionizada de los AL, disminuyendo as su difusin a travs de la membrana y retardando su accin. Esto explica la ineficacia total o parcial de los AL en los tejidos infectados. Mezclas de anestsicos locales Las mezclas de AL se utilizan mucho, pero su inters es objeto de mltiples controversias [143]. Es el caso de la asociacin lidocana-bupivacana, frecuentemente propuesta para obtener un bloqueo de latencia corta y duracin de accin larga. Cunningham y Kaplan [37] demostraron en 1974 que la asociacin de cloroprocana al 3 % (latencia breve y toxicidad dbil) y de bupivacana al 0,5 % (duracin de accin larga) poda generar bloqueos del plexo braquial de instalacin rpida y de duracin larga. Administrando una mezcla idntica por va peridural, otros autores observaron, al contrario, una menor duracin de accin y una latencia ms larga, presumiblemente debido a la inhibicin de la unin de la bupivacana a su receptor, por un metabolito de la cloroprocana [35]. Actualmente, no parece que se haya establecido el inters de las mezclas, salvo para la asociacin bupivacana-etidocana, que permitira obtener un bloqueo sensitivo y un bloqueo motor potente. Embarazo La extensin de las anestesias perimedulares (APD y anestesia raqudea) es ms importante durante el embarazo, debido a factores mecnicos que aumentan la difusin de los AL [58, 62]. Igualmente, ciertos factores hormonales parecen intervenir, en especial la concentracin de progesterona. En las anestesias peridurales, la dosis de AL necesaria para cada metmera a bloquear est inversamente relacionada con la concentracin de progesterona en el lquido cefalorraqudeo [38, 148]. Debido a este aumento de la sensibilidad a los AL es necesario disminuir de aproximadamente el 30 % de dosis utilizadas en la mujer embarazada.

cido. Para Boas et al [13], una concentracin plasmtica de 3 g/ml sera activa en los dolores de origen perifrico, mientras que las concentraciones comprendidas entre 1,5 y 2 g/ml seran activas en los dolores de origen central. Efectos ventilatorios Administrada por va intravenosa o en aerosol, la lidocana tiene un efecto broncodilatador, que se puede aprovechar para prevenir la aparicin de un broncoespasmo reflejo, pero resulta ineficaz para prevenir el broncoespasmo de origen anafilctico o anafilactoide [52]. La lidocana suprime el reflejo de la tos. Finalmente, los AL aumentan experimentalmente la respuesta ventilatoria a la hipoxia [146], pero este efecto parece improbable para las concentraciones plasmticas que se obtienen en las anestesias locorregionales. Efectos cardiovasculares La lidocana es un antiarrtmico de la clase Ib de la clasificacin de Vaughan-Williams. Disminuye la excitabilidad de las clulas miocrdicas, principalmente a nivel ventricular. La lidocana est indicada por tanto en el tratamiento de las alteraciones del ritmo de origen ventricular. A dosis teraputicas no modifica ni la conduccin auriculoventricular ni la intraventricular [57], pero puede agravar un trastorno de la conduccin de alto grado. A dosis altas, la lidocana disminuye la conduccin a todos los niveles. La accin directa de los AL sobre el msculo liso vascular es bifsica, vasoconstrictora y despus vasodilatadora [86, 87]. Esquemticamente, a las concentraciones que se determinan en clnica durante las anestesias locorregionales o durante el tratamiento de arritmias ventriculares, los efectos cardiovasculares de la lidocana no suponen ninguna modificacin hemodinmica general. Efectos sobre el msculo uterino A las concentraciones sanguneas determinadas durante la APD o las anestesias raqudeas, los AL no tienen ninguna accin sobre el tero y su vascularizacin. A grandes dosis, la lidocana produce vasoconstriccin de la arteria uterina y disminuye la frecuencia y la fuerza de las contracciones uterinas.

Farmacologa comparada de los anestsicos locales (fig. 8) [ ]

5, 6, 21, 36, 44, 50, 51, 105, 157, 164

Aminosteres
La cocana encabeza este grupo. Desde 1905 fue reemplazada por un aminoster de sntesis, la procana. Ms tarde aparecieron la cloroprocana y la tetracana, cuya utilizacin se limit rpidamente por la aparicin de complicaciones txicas. En 1929 apareci la dibucana, molcula en la que la unin ster est reemplazada por un grupo carbamilo, cuyo empleo tambin se abandon debido a su toxicidad. Cocana Su toxicidad sistmica y el riesgo de su utilizacin en toxicomanas han hecho que se abandone en la mayora de las tcnicas de anestesia locorregional. Su toxicidad se ejerce a nivel del sistema nervioso central, de los centros respiratorio y del miocardio. Se sigue utilizando como tpico, debido a sus propiedades anestsicas locales y a su intenso efecto vasoconstrictor. Las indicaciones son la ciruga ORL y ciertas intervenciones oftalmolgicas, como la dacricistorrinostoma. Se ha propuesto tambin el uso de cocana en solucin al 4 o 5 % para la anestesia local y la vasoconstriccin de la mucosa nasal antes de la intubacin nasotraqueal. La utili-

Otros efectos
Los efectos de los AL sobre los diferentes sistemas y rganos varan en funcin de su concentracin plasmtica. En este apartado slo se revisarn los efectos no txicos de los AL. Efectos sobre el sistema nervioso central La lidocana tiene efectos anticonvulsivantes para concentraciones plasmticas comprendidas entre 0,5 y 4 g/ml y, al contrario, efectos convulsivantes para concentraciones ms elevadas. Este efecto, relacionado con la inhibicin de los receptores subcorticales, ha sido utilizado en teraputica. La lidocana inyectada por va intravenosa ejerce igualmente un efecto analgsico central por un mecanismo desconopgina 10

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FARMACOLOGA DE LOS ANESTSICOS LOCALES

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Cocana

Procana

cos (solucin al 1 %), incluso para la APD y la anestesia caudal (solucin al 2 3 %). El riesgo neurotxico en caso de inyeccin subaracnoidea accidental ha obligado a abandonar esta utilizacin. La responsabilidad de esta toxicidad ha sido atribuida al metabisulfito, utilizado como conservante. Actualmente, se propone el uso de una solucin de cloroprocana sin conservante, que no contiene ni metabisulfito ni metilparabenceno, para el uso epidural. La cloroprocana se utiliza por esta va en Estados Unidos. Tetracana o ametocana

Lidocana

Tetracana

Mepivacana

Cloroprocana

Es el aminoster ms potente y cuya duracin de accin es la ms larga. Es muy eficaz en aplicacin tpica (1 a 1,5 mg/kg), pero su absorcin sistmica es extremadamente rpida, especialmente a partir de las mucosas respiratorias. La tetracana al 1 % es, en Estados Unidos, el AL de referencia para la anestesia raqudea. Su latencia de accin es de 10 minutos y su duracin de accin de 60 a 90 minutos.

Aminoamidas
Lidocana
Bupivacana Prilocana

Ropivacana

Etidocana

8 Anestsicos locales.

zacin de tampones montados sobre aplicadores parece preferible al empleo de vaporizadores. La cocana se utiliza en Estados Unidos, en el contexto de urgencias, a la concentracin del 10 al 12 %, en asociacin con la tetracana al 0,5 % y la adrenalina (1/2 000). Esta mezcla lquida, denominada TAC, se utiliza en aplicacin sobre las heridas y las ulceraciones antes de realizar la sutura [16]. La dosis mxima es de 3 a 4 ml en el adulto y de 0,05 ml/kg en el nio. Se ha descrito un caso de muerte tras la aplicacin de TAC en una herida de la nariz, probablemente debido a una absorcin rpida de la mezcla por la mucosa bucal [16]. Procana Es un AL poco potente, con latencia retardada y duracin de accin corta. Su pKa elevado es responsable de una tasa de ionizacin importante al pH fisiolgico, lo que disminuye su capacidad de atravesar las membranas biolgicas. Su hidrlisis rpida en cido para-amino-benzoico explica los accidentes de tipo alrgico descritos en la literatura. Actualmente, las escasas indicaciones (procana del 1 a 2 %) que subsisten son las infiltraciones y, ocasionalmente, los bloqueos nerviosos perifricos. Para contrarrestar su efecto vasodilatador es necesaria su asociacin a la adrenalina. De inters puramente anecdtico, Chantigian et al [30] propusieron en 1984 la utilizacin de una mezcla procana-tetracana para la anestesia raqudea en obstetricia. Cloroprocana Derivado halogenado de la procana, se caracteriza por una latencia y una duracin de accin (30 a 60 min) cortos y una toxicidad sistmica reducida. Carece de inters para la anestesia tpica, pero se puede emplear en los bloqueos perifri-

La lidocana, que encabeza este grupo, apareci en 1943 y constituye el agente de referencia para la comparacin de los diferentes AL. Su inters es doble, por una parte como AL y por otra como antiarrtmico. Su potencia es intermedia, su latencia de accin breve y su duracin de accin de 1 a 2 horas segn el lugar de inyeccin. Su dbil toxicidad sistmica le confiere un ndice teraputico elevado. Todas las caractersticas farmacolgicas descritas anteriormente para el grupo de las aminoamidas se aplican a la lidocana. Se utiliza a concentraciones variables segn la tcnica (del 0,5 al 5 %), para todos los tipos de anestesia local y locorregional, as como en gel, crema y aerosol. La dosis mxima administrable en inyeccin nica vara de 200 a 400 mg para las soluciones sin adrenalina, a 500 mg (7 mg/kg) en solucin con adrenalina. Prilocana Su potencia es comparable a la de la lidocana, pero su duracin de accin es mayor. Su toxicidad sistmica es 40 veces menor que la de la lidocana, lo que la convierte en un agente de eleccin para la anestesia locorregional intravenosa (ALRIV). El riesgo de aparicin de una metahemoglobinemia txica se atribuye a su metabolito principal, la ortotoluidina. Este riesgo es importante cuando existe una reducida actividad enzimtica metahemoglobina-reductasa, como en el lactante. La prilocana puede ser utilizada en los bloqueos nerviosos perifricos (0,5 a 2 %) y en la APD. La dosis mxima es de 400 a 500 mg, incluso 600 mg (8 mg/kg) en solucin con adrenalina. Mepivacana Su perfil anestsico es muy comparable al de la lidocana, con una toxicidad menor, una latencia breve y una duracin de accin media. Su efecto vasodilatador, menos marcado que el de la lidocana, explica la duracin de accin ms larga cuando se utilizan estos AL en soluciones sin adrenalina. La mepivacana se utiliza a concentraciones que varan del 0,5 al 2 % en infiltracin, en los bloqueos nerviosos perifricos y la APD. En ciertos pases existe una solucin hiperbrica al 4 % para la anestesia raqudea. La mepivacana no es eficaz en aplicacin tpica. Se debe evitar su utilizacin en obstetricia, en la medida en que su metabolismo es prolongado tanto en el feto como en el recin nacido. A esta edad, la capacidad de metabolizacin heptica, especialmente de
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hidroxilacin, son bajas y la eliminacin urinaria se hace preponderante. En el recin nacido, la vida media de eliminacin es de 9 horas en promedio, es decir, cuatro o cinco veces ms larga que en el adulto. Etidocana A pesar de tener una estructura muy parecida a la de la lidocana, se caracteriza por una liposolubilidad y un porcentaje de unin a protenas ms importantes y, en consecuencia, por una duracin de accin superior a la de esta ltima (180 min por va peridural). Igualmente, su toxicidad es mucho mayor [99], especialmente a nivel miocrdico tras inyeccin intravascular accidental. La etidocana se utiliza a la concentracin del 0,5 al 1,5 %, con o sin adrenalina, para las anestesias tronculares o del plexo y para la APD. No se emplea para la anestesia raqudea porque, in vitro, forma un precipitado con el lquido cefalorraqudeo. En comparacin con otros AL, la etidocana es responsable de un bloqueo motor potente pero de un bloqueo sensitivo de menor calidad. Por tanto, frecuentemente se asocia con bupivacana. La existencia de un bloqueo motor potente limita o impide su utilizacin para la analgesia obsttrica y la analgesia postoperatoria. Las dosis mximas son de 300 a 400 mg (4 a 5 mg/kg) en el adulto. Bupivacana Deriva de la mepivacana, por sustitucin de un radical metilo por un radical butilo, en el ncleo piperidina. Su latencia de accin (entre 20 y 25 min por va peridural) es ms larga que las de la lidocana y la mepivacana. Su liposolubilidad elevada explica que la bupivacana sea cuatro veces ms potente que la lidocana, mientras que su duracin de accin es cinco veces mayor (entre 160 y 180 min por va peridural). Paralelamente, su toxicidad es, por supuesto, mucho menor. La bupivacana induce un bloqueo sensitivo de excelente calidad. La existencia de un bloqueo diferencial es manifiesta con este AL, que no induce bloqueo motor a bajas concentraciones y un bloqueo motor a menudo incompleto, a la concentracin del 0,5 %. El bloqueo motor slo es patente y completo a la concentracin del 0,75 %. La utilizacin de bupivacana al 0,75 % debera estar prohibida, debido a la gran toxicidad potencial de este producto. El ndice teraputico de la bupivacana es pequeo y la diferencia de concentraciones neurotxica y cardiotxica es muy reducida, de manera que un accidente cardaco puede aparecer de golpe, sin prdromos neurolgicos, contrariamente a lo que se observa con la lidocana. La mayora de los accidentes mortales descritos con los AL se han referido a la bupivacana, particularmente en el medio obsttrico [3]. La dosis mxima en inyeccin nica es de 150 mg (2 mg/kg), 200 mg si se utiliza una solucin con adrenalina. Se han propuesto diversos artificios para disminuir la toxicidad sistmica de la bupivacana, como la encapsulacin en liposomas [17, 18, 21]. Como con los dems AL, se dispone de bupivacana en forma de mezcla racmica. Mientras que las tecnologas actuales permitiran a los industriales fabricar L-bupivacana a menor costo [75], la bupivacana no se comercializa en forma levgira pura. La menor toxicidad de la bupivacana levgira ha sido demostrada experimentalmente en el cerebro y el corazn [49, 104], pero la cuestin clave sigue siendo saber si la forma considerada como la menos txica conserva la misma potencia anestsica local [75]. Lee-Son et al [94] demostraron que la L-bupivacana inhiba mucho menos el potencial de accin del nervio citico de rana que la D-bupivacana, destacando una vez ms el paralelismo entre la potencia y la toxicidad de un AL. Otros parmetros varan, especialmente la duracin del bloqueo [12, 24, 94, 102, 104], ms prolongada con la L-bupivacana que con su ismero dextrgiro.
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Ropivacana Su configuracin sita a la ropivacana entre la mepivacana y la bupivacana. Sus caractersticas farmacocinticas son superponibles a las de la bupivacana [93]. La ropivacana se comercializa en forma de ismero levgiro, menos txico [155] y de duracin de accin ms larga [2, 7] que el enantimero dextrgiro. Los datos farmacodinmicos en el hombre son todava poco numerosos. No parecen existir, contrariamente a lo que se esperaba, diferencias clnicas netas en lo que concierne al bloqueo sensitivo inducido por la bupivacana y la ropivacana [20, 115]. Al contrario, esta ltima induce un bloqueo motor menos intenso que la bupivacana, de ah el inters particular para la utilizacin en obstetricia y para la analgesia postoperatoria. La ropivacana se presenta con una toxicidad menor que la de la bupivacana, tanto en el animal [65, 109, 120] como en el hombre [140]. Sin embargo, este punto sigue siendo polmico, particularmente en trminos de cardiotoxicidad, si se utilizan dosis equipotentes de bupivacana y ropivacana. Lidocana y prilocana Es una crema que contiene una mezcla equimolar de lidocana y de prilocana, destinada a la anestesia tpica cutnea. Este principio galnico original permite obtener una concentracin elevada del AL en la preparacin, del 80 % de principios activos. La formulacin al 5 % contiene 25 mg de lidocana y 25 mg de prilocana por ml. Los AL en forma bsica ionizada atraviesan muy mal la barrera cutnea. La crema de lidocana y prilocana, al contrario, es una emulsin lipdica cuyo contenido en agua es grande, as como la proporcin de AL en forma no ionizada. Por tanto, los AL pueden atravesar fcilmente la barrera cutnea, difundir en la dermis y fijarse en los nociceptores y/o en las terminaciones libres. La profundidad mxima de anestesia es de 3 a 4 mm una hora despus de la aplicacin, y de 5 mm tras 2 horas [12, 76]. Por consiguiente, se debe aplicar la crema al menos una hora antes del acto previsto y la zona de aplicacin se debe proteger mediante la colocacin de un apsito oclusivo. La absorcin sangunea de los AL es ms rpida en las zonas bien vascularizadas, mayor en los lactantes que en los nios y mediocre en los pacientes de piel negra [117]. Cualquiera que sea el lugar de aplicacin, las concentraciones plasmticas que se miden son muy inferiores a las concentraciones txicas de los dos AL que la constituyen [63]. Las indicaciones de la crema de lidocana y prilocana son numerosas, particularmente en el nio: puncin y colocacin de vas venosas o arteriales, puncin de fstulas de hemodilisis y de sitios implantables, punciones para anestesia locorregional, etc. [70, 117]. Se han desarrollado otras indicaciones, especialmente para ciruga dermatolgica [73, 150] y el tratamiento de las algias postherpticas y postzosterianas [147].

Incidentes, accidentes y complicaciones relacionados con la utilizacin de anestsicos locales

Los efectos adversos de los AL son principalmente neurotxicos y/o cardiotxicos. Con menor frecuencia, se han descrito reacciones de tiopental anafilctico o anafilactoide [61].

Toxicidad local
La toxicidad de los aminosteres, especialmente de la cloroprocana, parece deberse a la presencia de metabisulfito, utilizado como conservante. Empleados a altas concentraciones, los AL de tipo aminoamida tienen un efecto miotxico y neurotxico. El efecto neuro-

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txico est implicado en la gnesis de aracnoiditis adhesivas, responsables de temibles sndromes de la cola de caballo. Se han descrito once accidentes de esta naturaleza tras anestesia raqudea continua utilizando microcatteres [134] y tras anestesia raqudea convencional [138]. Los 11 casos referidos, que originaron la suspensin de la comercializacin de microcatteres por la Food and Drug Administration, han tenido en comn una extensin del bloqueo inferior a la previsible en funcin de la dosis inyectada y la utilizacin de lidocana al 5 % o de tetracana al 0,5 % en soluciones hiperbricas. El origen de la complicacin es una ausencia de dilucin del AL, responsable de una concentracin neurotxica en las races sacras [54]. La Sociedad Americana de Anestesia Regional (ASRA) ha llegado a un consenso sobre el enunciado de las recomendaciones concernientes a la anestesia raqudea continua [4], incluida la necesidad imperativa de limitar la concentracin de las soluciones y la dosis total inyectada.

Reacciones alrgicas [50, 65]

Se deben esencialmente a los aminosteres. La sintomatologa referida es clsica: erupcin urticariforme, prurito, broncoespasmo, edema de Quincke y shock anafilctico. Las manifestaciones observadas han sido atribuidas a reacciones de alergia cruzada con los derivados del cido paraamino-benzoico, especialmente el metilparabenceno, utilizado como conservante. Con las aminoamidas, los accidentes alrgicos son excepcionales [50]. La mayora pueden prevenirse mediante la utilizacin de soluciones sin conservantes. Frecuentemente, los incidentes que aparecen en ciruga dental se atribuyen a una alergia a los AL. Se trata ms bien, con mucha probabilidad, de afectaciones de tipo vagal o incluso del paso del AL y/o de la adrenalina al espacio intravascular [97]. En caso de duda, se pueden realizar pruebas de sensibilidad cutnea, pero un resultado negativo no permite excluir formalmente ningn riesgo.

Metahemoglobinemia
Es una complicacin rara, resultante de una sobredosificacin de prilocana, utilizada en algunos pases para los bloqueos de los plexos y la ALRIV. El metabolito responsable es la ortotoluidina, que oxida la hemoglobina produciendo metahemoglobina [78]. El riesgo es patente en el lactante, cuyos eritrocitos contienen una concentracin de metahemoglobn-reductasa menor [55, 123]. Por esto, no se debe utilizar la crema de lidocana y prilocana en el lactante de menos de 3 meses [63]. No obstante, el aumento de las concentraciones plasmticas de metahemoglobina que se observ en los lactantes no se acompa de ninguna manifestacin clnica [66]. El nico caso de metahemogolobinemia tras la utilizacin de la crema de lidocana y prilocana se produjo en un nio de 12 semanas, tratado concomitantemente con un antibacteriano sulfamdico [85].

tracin intravenosa continua de un AL es responsable de efectos centrales que se desarrollan en cuatro fases. La primera est marcada por una disminucin de la actividad electroencefalogrfica (EEG) y una inhibicin de la actividad de la formacin reticulada del tronco cerebral. La segunda fase est representada por ondas EEG rpidas, de microvoltios, y una activacin reticular. La tercera fase est marcada por la aparicin de ondas lentas en el EEG, concomitante con una supresin de la actividad reticular. La cuarta fase se refleja en un trazado EEG epileptiforme, que seala una nueva activacin reticular. Todos los AL, steres y amidas, inducen dicha secuencia de acontecimientos cuando se administran en perfusin lenta. La administracin ms rpida origina una yuxtaposicin o una supresin de los primeros estadios, que desemboca rpidamente en un trazado epileptiforme y convulsiones. Los autores concluyen que la expresin de la toxicidad neurolgica es funcin de la concentracin cerebral del AL y, ante todo, de la rapidez de aumento de esta concentracin. Estos mecanismos podran estar relacionados con el debilitamiento del sistema neuronal inhibidor [139], que depende esencialmente del sistema GABA (gamma-amino-butrico)-rgico y de la conductancia al ion cloro. Tambin se ha sugerido el fortalecimiento del sistema excitador, calcio dependiente, debido al efecto de los AL en la membrana, que podra aumentar la permeabilidad al ion calcio y por tanto su concentracin intracelular. La relacin de toxicidad neurolgica entre la lidocana, la etidocana y la bupivacana es respectivamente de 1, 2 y 4. En el enfermo no premedicado, los primeros signos clnicos, menores e inconstantes, son somnolencia o sensacin de ebriedad, cefaleas, acufenos, logorrea, sabor metlico en la boca y parestesias peribucales. Esta sintomatologa, no obligatoria, sirve de advertencia y precede a la crisis convulsiva generalizada. Puede estar enmascarada por una premedicacin o una sedacin complementaria, realizadas mediante benzodiacepinas. Si el aumento de concentracin es brusco, la crisis convulsiva sobreviene sbitamente. En ausencia de tratamiento, aparecen despus coma, depresin respiratoria y, para concentraciones mayores, depresin miocrdica. Las convulsiones provocan en menos de un minuto hipoxemia e hipercapnia [113]. Por tanto hay que oxigenerar de inmediato y hacer que cesen las convulsiones [111]. Se puede utilizar el tiopental a dosis de 150 a 300 mg, as como las benzodiacepinas (diazepam, midazolam). En caso de persistencia de la hipoxia, de hipoventilacin alveolar manifiesta y en las intoxicaciones por bupivacana, el enfermo debe ser intubado. No est contraindicado el uso de succinilcolina [41, 112] para permitir una intubacin traqueal rpida. El curare hace desaparecer las manifestaciones clnicas de las convulsiones, pero no excluye que se utilice un anticonvulsivante.

Accidentes cardiotxicos
Mecanismos [44, 57] La expresin de la cardiotoxicidad es doble, elctrica y mecnica, y se produce a la vez a nivel del tejido de conduccin y del tejido contrctil [43]. La cardiotoxicidad se ejerce de manera dosis-dependiente [57, 60]. Sobre todo es debida a los AL potentes y cuyo ndice teraputico es bajo, como la bupivacana. Contrariamente a lo que se observa con la lidocana, la afectacin cardaca por la bupivacana aparece en general bruscamente, sin prdromos neurolgicos, confirmando as la asercin cuanto ms potente es un anestsico local, ms txico es [57, 113].
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Accidentes neurotxicos
La accin de los AL en el sistema nervioso central depende de su concentracin plasmtica. La lidocana posee un efecto anticonvulsivante para concentraciones plasmticas comprendidas entre 0,5 y 4 g/ml, y un efecto convulsivante para concentraciones cercanas a 10 g/ml. No obstante, debido a las grandes variaciones de susceptibilidad individual a los AL, los accidentes convulsivos pueden aparecer con concentraciones ms bajas. Experimentalmente, Shibata et al [144] han mostrado en el animal que la adminis-

En el plano elctrico, la importancia de las anomalas es proporcional a la concentracin plasmtica del AL. La bupivacana produce una disminucin de las velocidades de conduccin, a nivel auricular y ventricular. Este retraso es responsable de bradicardias, que van desde la bradicardia sinusal aislada hasta la asistolia, e igualmente de bloqueos auriculoventriculares e intraventriculares [3, 42, 57, 60]. La alteracin de las velocidades de conduccin puede generar bloqueos de conduccin que originan taquicardias supraventriculares o ventriculares de reentrada, e incluso fibrilaciones ventriculares [43]. El mecanismo celular de estas anomalas es una afectacin de las corrientes que rigen el potencial de accin de las fibras nodales y miocrdicas. En efecto, los AL inhiben de forma dosis y frecuencia dependiente la corriente sdica rpida de entrada, INa, en las clulas auriculares y ventriculares [48]. La consecuencia es una disminucin de la Vmax de la fase 0 de los potenciales de accin (fase de despolarizacin), lo que corresponde a un efecto antiarrtmico de la clase I. La inhibicin de esta corriente es mayor y ms prolongada con la bupivacana que con la lidocana [31], lo que explica en parte la cardiotoxicidad ms marcada de la bupivacana [91, 108]. Clarkson y Hondeghem [31] han comparado el efecto inhibidor de la lidocana y de la bupivacana sobre los potenciales de accin ventriculares, en funcin de la frecuencia de estimulacin de la preparacin tisular aislada. El tiempo de recuperacin del bloqueo producido por la lidocana es de 300 ms. De hecho, la lidocana slo aumenta su bloqueo sdico para una frecuencia cardaca superior a 200 pulsaciones por minuto (ppm). A la inversa, el tiempo de recuperacin del bloqueo ejercido por la bupivacana es ms prolongado, alcanzando los 1.100 ms. La bupivacana ejerce por tanto un bloqueo fsico a partir de 55 bpm. Esto significa en la prctica que el bloqueo de los canales sdicos inducido por la bupivacana es mayor que el de la lidocana, y es tanto mayor cuanto ms rpida es la frecuencia cardaca. Finalmente, la bupivacana inhibe la corriente clcica (efecto antiarrtmico de clase IV) [148] y ciertas corrientes potsicas [14, 25, 47, 53]. Los AL son tambin potentes agentes inotrpicos negativos [59, 99], especialmente la bupivacana y la etidocana [99]. Para producir este efecto mecnico concurren varios mecanismos, como el descenso de la frecuencia cardaca, el efecto anticlcico sobre la membrana y/o el retculo sarcoplsmico y, sobre todo, un efecto desacoplante especfico del mecanismo oxidativo mitocondrial, responsable de una inhibicin del metabolismo energtico de la clula miocrdica [60]. A concentraciones idnticas, la bupivacana deprime siete veces ms la fuerza contrctil que la lidocana [40]. Se ha realizado en perros anestesiados el estudio comparativo de los diferentes AL comerciales, a dosis txica equipotente (lidocana: 16 mg/kg, mepivacana: 12 mg/kg, etidocana: 4 y 8 mg/kg y bupivacana: 4 mg/kg) [22]. En el plano electrofisiolgico, las molculas ms txicas son la bupivacana y la etidocana, mientras que la lidocana y la mepivacana tienen poco efecto. Los efectos frecuencia dependientes son mucho ms marcados con la bupivacana y la etidocana. Al contrario, la cada de la tensin es mucho ms importante con la etidocana y la lidocana que con la mepivacana y la bupivacana. Por ltimo, en caso de colapso inducido por la lidocana, la taquicardia producida por las catecolaminas tiene poca o ninguna incidencia sobre las vas de conduccin. Por el contrario, con la etidocana o la bupivacana, la taquicardia inducida por las catecolaminas agrava la disminucin de la conduccin, favoreciendo la aparicin de alteraciones del ritmo y/o de la conduccin. Numerosos factores pueden agravar la toxicidad cardaca de los AL, como la hipoxia, la hipercapnia, la acidosis, la hiperpotasemia, la hiponatremia y la hipotermia [19, 57, 67]. Adems,
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la neurotoxicidad de los AL influye directamente en la cardiotoxicidad. En efecto, la aplicacin de pequeas dosis de bupivacana sobre el sistema nervioso central puede provocar arritmias ventriculares y un colapso cardiovascular o, al contrario, una crisis hipertensiva [11]. Los medicamentos con tropismo cardiovascular pueden agravar tambin la cardiotoxicidad de los AL. Es el caso de los agentes betabloqueantes, los antagonistas del calcio, los antiarrtmicos de la clase I y los antidepresivos tricclicos [46, 56, 83, 151]. El embarazo representa un contexto particular, y la mayora de los accidentes txicos referidos en la literatura han aparecido en el medio obsttrico. Experimentalmente, las manifestaciones cardiotxicas aparecen con concentraciones plasmticas de bupivacana ms bajas en la mujer grvida que en la no grvida. Varios mecanismos han sido implicados, como la hipervascularizacin del espacio peridural, la compresin de la vena cava por el tero grvido, el aumento de la concentracin de bupivacana libre por alteracin de la unin a protenas sricas y la sensibilizacin del miocardio a la bupivacana, producida por la progesterona [109, 110]. Prevencin La mayora de los accidentes txicos se pueden prevenir mediante la eleccin juiciosa del AL, una tcnica rigurosa y una estrecha vigilancia preanestsica del paciente. Durante mucho tiempo, se recomend la premedicacin con una benzodiacepina con el fin de disminuir el riesgo de convulsiones. Actualmente, se cuestiona este concepto [74], ya que se le acusa de enmascarar los primeros signos evocadores de accidente neurolgico y de retrasar as los primeros actos teraputicos. Adems, la premedicacin con diazepam aumenta las concentraciones plasmticas de bupivacana, reduciendo as el margen de seguridad de este AL [68], y parece disminuir la eficacia de la reanimacin en caso de accidente cardiotxico. Estos efectos no se ha encontrado con el midazolam [69]. La eleccin del AL es fundamental. Se debe abandonar definitivamente la bupivacana para practicar la ALRIV. En efecto, no aporta ninguna mejora en cuanto a la calidad anestsica, pero introduce un riesgo txico potencial mayor, en caso de que se suelte accidentalmente el torniquete. Adems, es preferible evitar la utilizacin de bupivacana en cardiopatas con alteraciones de la excitabilidad o de la conduccin infrahisiana y durante los tratamientos con betabloqueantes o antagonistas del calcio. En estos enfermos, se debe elegir siempre la lidocana [46, 56, 57, 83, 151]. La ropivacana parece tener la misma eficacia, el mismo bloqueo diferencial y la misma duracin de accin que la bupivacana, con una toxicidad menor [108], pero estas apreciaciones deben confirmarse experimentalmente [43]. Su toxicidad es, no obstante, muy superior a la de la lidocana. Es habitual preconizar dosis lmites mximas de AL. De hecho, el peligro reside, ante todo, en la velocidad de inyeccin y en la velocidad de aumento de las concentraciones plasmticas. La dosis que es importante considerar es por tanto la de inyeccin nica. En la prctica, en el adulto, se mantienen las posologas mximas de 400 mg para la lidocana y de 150 mg para la bupivacana sin adrenalina. Estos valores deben adaptarse en funcin del lugar de inyeccin y del terreno. La utilizacin de coadyuvantes (morfnicos, agonistas alfa-adrenrgicos, etc.) [21, 23], destinada esencialmente a aumentar la calidad y la duracin del bloqueo sensitivo, permite minimizar los efectos perjudiciales potenciales o confirmados de los AL, al reducir la dosis y/o la concentracin de los diferentes agentes utilizados. El inters de las mezclas de AL est muy controvertido [104]. La asociacin lidocana-bupivacana a menudo se utiliza con el fin de acelerar la aparicin del bloqueo sensitivo y mejorar la calidad del bloqueo motor de la bupivacana. La

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toxicidad de la asociacin etidocana-bupivacana, que tambin se ha sugerido, no ha sido documentada, pero la gravedad en caso de inyeccin intravascular es evidente. De hecho, la toxicidad de las mezclas de AL se ejerce de forma aditiva [107]. Si la utilizacin de una mezcla lidocana-bupivacana consiste en aadir una cantidad suplementaria de lidocana a la dosis de bupivacana inicialmente prevista para ser administrada sola, el inters de dicha mezcla no es evidente ni en trminos de eficacia ni de seguridad [101]. Al contrario, si se administra una mezcla que contenga la mitad de lidocana y de bupivacana que la solucin pura de cada uno de los dos AL, la seguridad probablemente aumenta, pues se administra la mitad de la dosis original de bupivacana. Por ltimo, el sentido comn hace imperativo no abandonar nunca ciertas reglas simples durante la realizacin de una anestesia locorregional. Se debe realizar una prueba de aspiracin, destinada a verificar la ausencia de efraccin vascular, antes de cualquier inyeccin o reinyeccin de AL. Asimismo, la prctica de la dosis-prueba, con 3 a 4 ml de lidocana con adrenalina, debe ser sistemtica. Existen, no obstante, falsos negativos [23] tanto en el nio como en el adulto. Conviene, por tanto, incluso si la dosis-prueba es negativa, inyectar lentamente el AL [33]. Finalmente, antes de cualquier anestesia locorregional se recomienda colocar una va venosa perifrica e instalar medios de control adaptados, incluyendo control electrocardioscpico, medida no invasiva de la tensin arterial y oximetra de pulso. El anestesilogo debe tener a mano material completo de reanimacin respiratoria y circulatoria listo para ser usado inmediatamente. Durante la inyeccin, el anestesilogo debe mantener el contacto verbal con el enfermo, de forma que pueda detectar inmediatamente los signos premonitorios de un accidente, especialmente neurolgico. El control debe ser muy cuidadoso en la hora siguiente a esta inyeccin, duracin que es independiente de los imperativos de vigilancia relacionados con el bloqueo nervioso propiamente dicho. Tratamiento En caso de bradicardia con alargamiento de los complejos QRS, no es aconsejable acelerar el ritmo cardaco mediante estimulacin elctrica o catecolaminas. En efecto, la disminucin de la conduccin puede agravarse por la aceleracin de la frecuencia cardaca, favoreciendo as las taquicardias de reentrada [43]. No obstante, parece que la atropina se puede utilizar, ya que no agrava experimentalmente las alteraciones de conduccin relacionadas con la administracin de bupivacana [45]. En presencia de alteraciones del ritmo ventricular, se ha propuesto la asociacin lidocana-cardioversin externa [39], pero sin embargo, no parece lgico administrar una sustancia que acta en los mismos receptores que la bupivacana. Esta opinin ha sido corroborada por los trabajos de Kasten y Martin [89] que muestran que el bretilio es ms eficaz que la lidocana en las taquicardias ventriculares provocadas por estimulacin ventricular en el perro anestesiado intoxicado por bupivacana. La clonidina (0,01 mg/kg), inyectada en un minuto en el perro anestesiado, atropinizado e intoxicado por bupivacana, reduce la disminucin de la conduccin en el sistema His-Purkinje y los ventrculos. Esto constituye una alternativa original e interesante, pero que por ahora se limita al campo experimental, en el tratamiento de las alteraciones de conduccin inducidas por dosis txicas de bupivacana [42]. La depresin de la contractilidad se puede tratar con catecolaminas. Se ha propuesto la adrenalina, pero induce una taquicardia que puede agravar las alteraciones de la con-

duccin y, en casos extremos, producir fibrilacin ventricular. No obstante, en caso de paro cardaco sigue siendo el frmaco de eleccin. En los dems casos, la dobutamina est ms indicada, ya que produce menos taquicardia. Experimentalmente, en el perro anestesiado e intoxicado por bupivacana, la dobutamina (5 g/kg/min) restablece la hemodinmica sin agravar las alteraciones de la conduccin. Por tanto, la asociacin experimental clonidina-dobutamina parece muy interesante [42]. Dos trabajos experimentales han mostrado finalmente que la amrinona, inhibidor de las fosfodiesterasas, poda representar una alternativa [96], pues este agente se muestra ms eficaz que la adrenalina durante un accidente cardiotxico [137]. Se han probado experimentalmente otras alternativas, como la utilizacin de agonistas potsicos [47]. En resumen, el tratamiento del accidente txico debe estar precisamente determinado y realizarse sin demora. En todos los casos, hay que oxigenar inmediatamente al paciente mediante mascarilla. Si se trata de un accidente por lidocana, las convulsiones ceden a menudo espontneamente y se puede proponer el uso de una benzodiacepina, sin ser obligatorio. Al contrario, durante un accidente con bupivacana, hay que detener lo antes posible las convulsiones. El tiopental, asociado eventualmente a la succinilcolina, permite a la vez tratar las convulsiones e intubar, para despus ventilar al paciente. El tratamiento sintomtico del accidente cardaco se puede resumir de la siguiente manera: en presencia de una bradicardia o de una taquicardia bien tolerada hemodinmicamente: control armado; en caso de fibrilacin ventricular o de taquicardia mal tolerada: cardioversin externa; en caso de fallo: bretilio [89], difenilhidantona [103] o clonidina [42]; en funcin del estado hemodinmico: administracin continua de dobutamina [42] o de amrinona [137]; en presencia de un colapso cardiocirculatorio: dobutamina, eventualmente asociada a la clonidina si existen alteraciones de la conduccin. La adrenalina, asociada a las dems maniobras de reanimacin cardaca y respiratoria, debe reservarse para los casos de asistolia o de disociacin electromecnica. * **
En la prctica anestsica diaria, los anestsicos locales empleados pertenecen esencialmente a la categora de las aminoamidas, mientras que los aminosteres son poco utilizados. La eleccin racional del frmaco adaptado y de sus modalidades de utilizacin (concentracin, dosis total, coadyuvantes, etc.) permite adaptar el efecto anestsico local a las necesidades anestsicas y/o analgsicas. La existencia de efectos adversos y de complicaciones potenciales, particularmente de accidentes cardiotxicos con consecuencias generalmente dramticas, debe incitar a realizar una utilizacin razonada y rigurosa de los anestsicos locales, sin abandonar nunca los imperativos de prevencin de las complicaciones y de control de los enfermos. El desarrollo actual de la investigacin y los esfuerzos de la industria farmacutica se centran en la comercializacin de agentes menos txicos y de accin rpida y/o prolongada. En este sentido, la actualidad se basa en el desarrollo de agentes de toxicidad menor (L-bupivacana, etc.), mientras que perspectivas futuras interesantes podran salir a la luz con formulaciones galnicas originales (AL encapsulados, etc.) y el desarrollo de molculas que asocien efectos anestsicos locales a efectos de tipo morfinico.
Cualquier referencia a este artculo debe incluir la mencin: ELEDJAM JJ, VIEL E, BRUELLE P et DE LA COUSSAYE JE. Pharmacologie des anesthsiques locaux. Encycl. Md. Chir. (Elsevier, Paris-France), Anesthsie-Ranimation, 36-320-A-10, 1996, 16 p. pgina 15

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