Hepatite B

BJID 2006; 10 (June)
ISSN 1413-8670
Volume 10
Supplement 1
August 2006
THE BRAZILIAN JOURNAL OF INFECTIOUS DISEASES

An Official Publication of the Brazilian Society of Infectious Diseases
EDITOR Anastcio Q. Sousa
I Consenso da Sociedade Brasileira de Infectologia para o Diagnstico e Manuseio da Hepatite B (e Delta)
PUBLISHED BY CONTEXTO
APOIO GlaxoSmithkline Brasil
August 2006
Printed in Brazil www.bjid.com.br
THE BRAZILIAN SOCIETY OF INFECTIOUS DISEASES

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An Official Publication of the Brazilian Society of Infectious Diseases EDITOR Anastcio Q. Sousa Esper Georges Kallas (BR) Flvia Rossi (BR) Guido Levi (BR) Guillermo Prada (CO) Henry Masur (US) Jefrey Shaw (BR) John R. David (US) Jorge Arias (BR) Jos Tavares Neto (BR) Kleber Luz (BR) Marcelo Ferreira (BR) Marcos Antnio de vila Vitria (BR) Maria Aparecida Shikanai Yasuda (BR) Marinella Dellanegra (BR) Mark Wainberg (CA) Mauro Schechter (BR) Mitermayer Galvo dos Reis (BR) Naftale Katz (BR) Raimundo Paran (BR) Ral Istriz (VE) Reinaldo Salomo (BR) Ricardo Diaz (BR) Richard Guerrant (US) Richard Locksley (US) Richard B. Roberts (US) Robert Schooley (US) Rod Hay (GB) Rodolfo Teixeira (BR) Rogrio de J. Pedro (BR) Srgio Cimerman (BR) Srgio Coutinho (BR) Sylvia Lemos Hinrichsen (BR) Warren D. Johnson, Jr. (US) Zilton Andrade (BR)
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PRODUCTION STAFF Luciana Bastianelli, Managing Editor Helosa Carvalho, Submissions Manager Tas Cupertino, Secretary
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CAPA: Hepatite C. Da direita para a esquerda: corte histolgico 1 = hepatite auto-imune pr-tratamento; corte histolgico 2 = hepatite auto-imune ps-tratamento; corte histolgico 3 = fibrose pr-tratamento; corte histolgico 4 = fibrose ps-tratamento.
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Coordenao Organizao
Evaldo Stanislau Affonso de Arajo Sociedade Brasileira de Infectologia Comit de Hepatites Joo Silva de Mendona Roberto Focaccia Fernando Lopes G. Junior Evaldo Stanislau Affonso de Arajo.
Grupo de Consenso Aline G. Vigani Ana Teresa Rodrigues Viso Andr Cosme de Oliveira Antonio Alci Barone Edgard DeBortholi Edson Abdala Evaldo Stanislau Affonso de Arajo Evandro S. de Melo Ftima Mitiko Tengan Fernando Lopes Gonales Jr Joo Silva de Mendona Jos Carlos Fonseca Jos Fernando de Castro Figueiredo* Marcel Cerqueira* Marcelo Simo Ferreira Maria Helena P.Pavan* Marta Helosa Lopes* Neiva S.L. Gonales Norma de Paula Cavalheiro Ricardo S. Diaz Roberto Focaccia Rodrigo Angerami* Umbeliana Barbosa Oliveira Venncio Avancini*
* Revisores no participantes da reunio de consenso. www.bjid.com.br

Histrico das Hepatites B e Delta Dr. Jos Carlos Ferraz da Fonseca (AM) Epidemiologia da Hepatite B e D e seu Impacto no Sistema de Sade Professora Ftima Mitiko Tengan (HC-FMUSP) Professor Evaldo Stanislau Affonso de Arajo (HC-FMUSP) Patogenia da Hepatite B e Delta Professor Antnio Alci Barone (HC-FMUSP) Dra. Ana Teresa Rodriguez Viso (HC-FMUSP) Histria Natural da Hepatite B Aguda e Crnica Professor Joo Silva de Mendona (HSPE) Dra.Aline Gonzalez Vigani (UNICAMP) Marcadores Sorolgicos da Hepatite B e sua Interpretao Professora Norma de Paula Cavalheiro (HC-FMUSP) Professora Neiva S. L. Gonales (UNICAMP) Perfis Sorolgicos Anmalos, Gentipos e Mutantes do VHB Professora Neiva S. L. Gonales (UNICAMP) Professor Fernando Lopes Gonales Jr. (UNICAMP) Aconselhamento a Doadores e Infeco Oculta pelo VHB Professor Jos Fernando de Castro Figueiredo (FMUSP Ribeiro Preto) Dr. Rodrigo Nogeuira Angerami (UNICAMP) Mensurao do HBV DNA Professor Joo Silva de Mendona (HSPE) Professor Ricardo S. Diaz (UNIFESP) Anatomia Patolgica da Hepatite B Professor Venncio Avancini Ferreira Alves (HC-FMUSP) Professor Evandro Sobroza de Mello (HC-FMUSP) Histria Natural e Manuseio do Carcinoma Hepatocelular no Paciente com Hepatite B Dr.Andr Cosme de Oliveira (HC-FMUSP) Professor Marcel C.C. Machado (HC-FMUSP) Indicaes para o Transplante Heptico e Manuseio Pr e Ps-transplante na Hepatite B Professor Edson Abdala (HC-FMUSP) Professora Ftima Mitiko Tengan (HC-FMUSP) Diagnstico e Manuseio da Hepatite B Fulminante e de ReAgudizaes (Flare) Professor Roberto Focaccia (IIER) Dra. Umbeliana Barbosa Oliveira (IIER) Terapia da Hepatite B Crnica: Como e Quando? Pacientes Virgens de Terapia Professor Evaldo Stanislau Affonso de Arajo (HC-FMUSP) Professor Antnio Alci Barone (HC-FMUSP) Abordagem Teraputica Sequencial dos Pacientes com Hepatite B Crnica Submetidos a Tratamento Prvio Professor Fernando L. Gonales Jr. (UNICAMP) Tratamento da Hepatite D Professor Jos Carlos Ferraz da Fonseca (AM) Co-Infeco: HIV-VHB Dr. Edgard DeBortholi Santos (IIER) Professor Roberto Focaccia (IIER) Dra.Maria Helena Postal Pavan (UNICAMP) Professor Marcelo Simo Ferreira (UF-Uberlndia) Preveno da Hepatite B e Delta Professora Marta Helosa Lopes (HC-FMUSP) Abreviaturas de Instituies
DMIP: Departamento de Molstias Infecciosas e Parasitrias HC FMUSP: Hospital das Clnicas da Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo LIM 47: Laboratrio de Investigao Mdica 47 FMUSP: Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo IIER: Instituto de Infectologia Emlio Ribas HSPE: Hospital do Servidor Pblico Estadual UNICAMP: Universidade de Campinas
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BRAZILIAN BRAZILIAN
JOURNAL
OF
INFECTIOUS
DISEASES
August 2006
Volume 10 Supplement 1
Apresentao
Evaldo Stanislau Affonso de Arajo
40 H i s t r i a N a t u r a l e M a n u s e i o d o Carcinoma Hepatocelular no Paciente com Hepatite B

Marcel C. C. Machado, Andr Cosme de Oliveira
2 6
Histrico das Hepatites B e D

Jos Carlos Ferraz da Fonseca
Epidemiologia da Hepatite B e D e seu Impacto no Sistema de Sade

Ftima Mitiko Tengan, Evaldo Stanislau Affonso de Arajo
46 Indicaes para o Transplante Heptico e Manuseio Pr e Ps-Transplante na Hepatite B

Edson Abdala, Ftima Mitiko Tengan
11 Patogenia da Hepatite B e Delta

Ana Teresa Rodriguez Viso, Antnio Alci Barone
50 Diagnstico e Manuseio da Hepatite B Fulminante e de Re-Agudizaes (Flare)

Roberto Focaccia, Umbeliana Barbosa Oliveira
15 Histria Natural da Hepatite B Aguda e Crnica

Joo Silva de Mendona, Aline Gonzalez Vigani
19 Marcadores Sorolgicos da Hepatite B e sua Interpretao

Neiva S. L. Gonales, Norma de Paula Cavalheiro
53 Terapia da Hepatite B Crnica: Como e Quando? Pacientes Virgens de Terapia

Evaldo Stanislau Affonso de Arajo, Antnio Alci Barone
23 Perfis Sorolgicos Anmalos, Gentipos e Mutantes do VHB

Neiva S. L. Gonales, Fernando Lopes Gonales Jr.
57 Abordagem Teraputica Seqencial dos Pacientes com Hepatite B Crnica Submetidos a Tratamento Prvio
Fernando Lopes Gonales Jr.
29 Aconselhamento a Doadores e Infeco Oculta pelo VHB

Jos Fernando de Castro Figueiredo, Rodrigo Nogueira Angerami
63 Tratamento da Hepatite D
Jos Carlos Ferraz da Fonseca
32 Mensurao do HBV DNA

Ricardo S. Diaz, Joo Silva de Mendona
67 Co-Infeco HIV-VHB
Marcelo Simo Ferreira,Roberto Focaccia, Edgard DeBortholi Santos, Maria Helena Postal Pavan
36 Anatomia Patolgica da Hepatite B

Evandro Sobroza de Mello, Venncio Avancini Ferreira Alves
72 Preveno da Hepatite B e Delta

Marta Helosa Lopes
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BJID 2005; 9 (June)
185
BJID on line
The Brazilian Journal of Infectious Diseases (BJID) is now present in a new Web Site: www.bjid.com.br. The BJID is an official publication of The Brazilian Society of Infectious Diseases and it is a vehicle for original publications in this field. The BJID is published bi-monthly by Contexto Publishing (Salvador/BA, Brazil) since 1997. The aim of this site is to familiarize visitors with BJID' contents by providing online subscriptions, review process, submission process, abstracts, past publications, and extend the BJIDs instructions for authors to infectious-disease specialists worldwide. Full instructions for authors are provided in English and Portuguese. This new website is divided into the following sections: Home (A new design was established for BJID, including spaces for advertising) Editors (This section includes all the editorial board of BJID) Subscriptions (In this section, the visitor could subscribe the BJID online) Instructions to Authors (This section is in Portuguese and in English, and can help the authors who want to submit papers to BJID to follow. There are the rules for publishing in the Journal). Index Listing (The visitors can check the status of the BJID in the medicus indexa round the world. In a nearly future, we will include a service to check the impact of each article published in BJID) Abstracts (The visitors have free access to the abstracts of the current year. For example: every each issue, the abstracts will be available to be consulted. If the visitors would like the full text, they need to ask the permission to our office). Publications (In this section, it will be available the full text of last volumes 1997 to 2003 in pdf format) Sponsors (This space is reserved to the advertising board
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BJID 2006; 10 (Supplement 1-August)
I Consenso para o Diagnstico e Manuseio da Hepatite B (e Delta)

A Medicina uma rea da cincia na qual os desafios nunca so fceis ou menores e, certamente, a Infectologia uma das especialidades em que essa assertiva mais perceptvel. Desde a antiguidade lutamos contra infeces bacterianas, virais e parasitrias, mas sempre temos novos desafios. O surgimento da Aids, as infeces hospitalares e em imunodeprimidos, as doenas emergentes e re-emergentes, as velhas doenas tropicais e a tuberculose esto todas a a nos ameaar. Avanamos ainda nas ferramentas diagnsticas, no melhor conhecimento da interao parasita-hospedeiro e, evidentemente, na terapia, com medicamentos desenvolvidos de forma moderna, com tecnologias inimaginveis h poucos anos. Tudo isso foi percebido pela Sociedade Brasileira de Infectologia que constituiu os seus diversos Comits, entre os quais, o das Hepatites Virais. As hepatites virais no foram citadas antes de forma proposital para o destaque em separado que merecem. As doenas crnicas do fgado, mormente as causadas pelas hepatites virais, constituem, na atualidade, a maior causa de transplante heptico no mundo, acarretam a morte de milhes de pacientes e consomem, em que pese todo o sub-diagnstico existente, significativo montante de recursos econmicos. Assim, somos hoje, como alguns dizem, aidlogos, hepatitlogos. Na verdade, as hepatites so to relevantes que no cabem entre os hepatitlogos apenas e, nesse sentido, o Comit de Hepatites da SBI deliberou entre suas prioridades a realizao desse I Consenso sobre Hepatite B. Colegas de larga experincia e dedicao ao estudo das hepatites virais e reas correlatas realizaram uma discusso profunda, franca e independente, que resultou em uma reviso do tema e no Consenso propriamente dito. Se existem revises Grupo do I Consenso da SBI para Manuseio e Terapia da hepatite B (e Delta) internacionais, as mesmas no possuem nosso tempero, representado no apenas pela profunda erudio do grupo, mas pelo conhecimento de nossa realidade mdica, social e econmica. Pretendemos, assim, contribuir para que a assistncia se aprimore e se difunda, auxiliando a quem necessita, aos portadores da hepatite B. Essa a terceira vez que o ncleo desse grupo de consenso se rene. Nas duas ocasies anteriores, discutimos o Consenso da Sociedade Paulista de Infectologia para o manuseio e terapia da Hepatite C. Dessa vez, reforados por colegas de outros centros do Brasil e com a fora da SBI, nos propusemos a realizar o I Consenso da SBI para o Manuseio e Terapia da Hepatite B e, em 2007, atualizar o Consenso de Hepatite C, sempre em datas atreladas a um de nossos congressos nacionais ou regionais. As discusses e o clima fraterno se ampliam a cada reunio. No foi diferente agora. Nosso desafio futuro sempre superar e aprimorar os anos anteriores. No entanto, a exemplo das outras edies, para atingir esse objetivo, mais uma vez tivemos o decisivo apoio da indstria farmacutica que, de forma tica, apoiou a reunio dos especialistas e a edio de uma separata no The Brazilian Journal of Infectious Diseases (BJID), onde publicamos o Proceedings do I Consenso da SBI para o Manuseio e Terapia da Hepatite B (e Delta). Pelo apoio tico e a no-interferncia em nosso trabalho, externamos nosso agradecimento ao Laboratrio GlaxoSmithkline Brasil. Aos leitores, esperamos que nossas reflexes sejam teis e, aos pacientes, que lhes traga a possibilidade de uma assistncia mdica tecnicamente adequada e a garantia do to desejado acesso ao mdico competente. Boa leitura e at a prxima !
Evaldo Stanislau Affonso de Arajo Comit de Hepatites da SBI e Grupo de Consenso
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Sociedade Brasileira de Infectologia
Histrico das Hepatites B e D

Jos Carlos Ferraz da Fonseca Professor Adjunto da Universidade Federal do Amazonas- Faculdade de Cincias da Sade- Disciplina de Doenas Infecciosas e Parasitrias; Especialista em Hepatologia (Sociedade Brasileira de Hepatologia)
Histrico da Hepatite B Na histria das grandes descobertas da medicina, a chamada descoberta acidental ou por acaso notria e podemos citar como exemplo a conhecida histria da descoberta da penicilina (Alexander Fleming, 1929). Um outro exemplo da descoberta por acaso na medicina foi a do vrus da hepatite D (Delta) em 1977 por Mrio Rizzetto e cols. A princpio, ao estudarem por tcnicas de imunofluorescncia fragmentos de tecido heptico obtido por bipsia heptica de pacientes italianos soropositivos para o HBsAg, os autores identificaram um novo sistema antgeno/anticorpo distinto do VHB. Estudos posteriores, sejam de carter experimental ou de biologia molecular, findaram na descoberta de um novo agente viral das hepatites, hoje designado de vrus da hepatite D. Fica patente com os dois exemplos acima citados que as grandes descobertas da Medicina podem ser produtos finais de observaes inesperadas. Entretanto, o maior louvor dessas descobertas cientficas est na competncia dos tcnicos em decifrar tais achados inesperados e explan-los corretamente. Segundo Louis Pasteur, o acaso favorece apenas as mentes preparadas e a descoberta do VHB teve tambm carter puramente acidental ou por acaso, como descreveremos a seguir. Certo dia, em 1964, um geneticista americano chamado Baruch Blumberg e cols., estudando anticorpos contra lipoprotenas sricas em pacientes que tinham recebido transfuso de sangue, ou seja, com objetivos completamente diferentes dos objetivos iniciais e achados finais da pesquisa, identificaram no soro pertencente a um aborgine australiano a presena de um antgeno que reagia como o soro de dois doentes hemoflicos politransfundidos. O referido antgeno descoberto foi denominado pelos autores como Antgeno Austrlia (AgAu), em razo da origem da amostra do paciente e publicado no Journal of the American Medical Association (JAMA) em 1965, com o ttulo A New antigen in Leukemia sera. A distribuio do AgAu em vrias populaes, como reportado no estudo inicial e pioneiro de Blumberg, revelou os seguintes resultados: de um total de 1704 amostras testadas para o AgAu, 38 (2,3%) foram positivas, sendo que a maioria foi reativa entre nativos de Taiwan, 23/3 (13%) e aborgines australianos, 208/12 (5,7%). Aps a descoberta do referido antgeno e de acordo com prprio Blumberg, um questionamento o deixava perplexo e uma devida pergunta o deixava preocupado, What is this Australia antigen?.
Inicialmente, Blumberg focando a associao da leucemia com o AgAu, levantou a hiptese de que a presena de tal antgeno entre pacientes leucmicos poderia ser uma predisposio herdada para leucemia ou um agente causal ou at um fator predisponente para o desenvolvimento da leucemia. Estudos subseqentes sobre o AgAu revelaram uma alta freqncia deste entre portadores da Sndrome de Down institucionalizados (30%), quando comparada com pacientes leucmicos (10%) e portadores de Down vivendo em casa (1%). Qual a razo destes achados, j que os portadores da sndrome de Down eram todos negativos para o AgAu ao nascimento? Testando amostras de soro dos portadores de Down, ele verificou que a ALT apresentava nveis significativos e elevados entre os positivos para tal antgeno, fato no observado entre os AgAu negativo. A pea final da ligao entre o AgAu e a hepatite aconteceu quando Barbara Werner, uma investigadora do laboratrio de Blumberg, desenvolveu quadro clnico e bioqumico de hepatite aguda. Testada para o AgAu, ela foi positiva. Previamente, a referida investigadora tinha servido de controle negativo para o AgAu. Em 1967, Blumberg e cols. sugeriram pela primeira vez que a alta freqncia do AgAu no soro de pacientes com hepatite aguda poderia estar relacionada com um suposto vrus introduzido entre humanos por transfuses de sangue. De acordo com Blumberg B (2002), tal publicao foi rejeitada inicialmente e aceita aps intensa reviso dos autores. Os revisores da revista Annals of Internal Medicine informaram ao autor que os resultados encontrados no eram convincentes para suportarem a hiptese de que o AgAu estaria associado hepatite. Independentemente dos achados de Blumberg em 1965 e 1967, Prince AM em 1968, isolou um outro antgeno no sangue durante o perodo de incubao de uma hepatite pstransfusional. O referido antgeno foi denominado por Prince de antgeno SH, relativo a hepatite srica. Posteriormente, comprovou-se que o antgeno SH de Prince AM era o mesmo Antgeno Austrlia de Blumberg. No mesmo ano da descoberta de Prince, um outro americano e pertencente a equipe de Blumberg, chamado Bayer M (citado por Blumberg BS, 2002), analisou por microscopia eletrnica o soro de um portador crnico do antgeno Austrlia e encontrou numerosas partculas, algumas esfricas e outras tubulares. As esfricas mediam cerca de 22nm de dimetro, enquanto as tubulares cerca de 22nm de largura e 150 nm de comprimento. Tais partculas reagiam com o soro dos pacientes convalescentes
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de hepatite, sugerindo que o AgAu estaria presente na sua superfcie. Estudos posteriores revelaram que as partculas encontradas por Bayer eram apenas um produto da sntese em excesso do antgeno de superfcie pelos hepatcitos infectados. Tais partculas seriam, na realidade, invlucros virais vazios no infectivos. Finalmente, em 1970, Dane DS e cols. demonstraram por microscopia eletrnica em soros positivos para o antgeno Austrlia uma terceira partcula de forma esfrica e medindo cerca de 42nm. Em 1971, Almeida J e cols. caracterizaram o que chamaram de Partcula de Dane, de pacote viral completo do VHB. A partcula de Dane constitua-se de um invlucro externo e um ncleo, sendo que o invlucro externo correspondia ao antgeno Austrlia, passando posteriormente a ser designado de antgeno de superfcie do vrus da hepatite B (HBsAg). A primeira publicao sobre a presena do AgAu no Brasil deu-se em 1970 por Salzano FM& Blumberg BS. Estudando amostras de pacientes brasileiros para o referido antgeno, os autores revelaram uma prevalncia de 0,5% entre indivduos sadios, O% entre portadores de Hansen, de 4,0% entre portadores de leucemia, com prevalncia total de 0,6% para o AgAu. Grande parte das amostras estudadas pertenciam a indivduos e pacientes nativos de Porto Alegre (RS) e Florianpolis (SC). Estudos posteriores confirmaram que a partcula de Dane de 27 nm representava o virion completo do VHB, sendo constituda por um cido nuclico (DNA) e do antgeno central do VHB (HBcAg). O vrus B foi o primeiro vrus humano patogncio a ser seqenciado. Em 1972, Magnus e Espmark, utilizando testes de imunodifuso, descobriram antgenos distintos do HBsAg, que eles chamaram de antgeno e do vrus da hepatite B (HBeAg), como tambm seu anticorpo correspondente (anti-HBe). A presena srica do HBeAg entre portadores do VHB foi identificada como um marcador de replicao viral e de alta infectividade com o HBV-DNA. Em 1986, estudos dirigidos entre pacientes de origem italiana e grega revelaram uma rpida e progressiva doena heptica crnica HBsAg reativa, negativa para o HBeAg e positiva para o anti-HBe. Os referidos pacientes, apesar de serem HBeAg negativos, tinham evidncias de alta replicao viral e eram positivas para o HBV-DNA. Em 1989, dois estudos independentes e realizados entre pacientes anti-HBe positivo originrios de algumas reas do mediterrneo, revelaram que a maior causa da discrepncia entre a presena do HBV-DNA e ausncia do HBeAg estaria relacionado com a infeco de uma cepa variante do VHB incapaz de produzir o HBeAg (mutante precore 1896). Novas descobertas com relao a biologia do VHB revelam que este vrus tem uma diversidade viral complexa e apresenta diferentes subtipos e gentipos. Diferenas antignicas no antgeno de superfcie do vrus B (HBsAg) estabelecem quatro subtipos: adw, ayw, adr, e ayr. Correntemente o VHB dividido em oito gentipos (A, B, C, D, E, F, G, H), que so
associados com diferentes mutaes nas regies dos genes pr-core e promoter core basal durante a soroconverso do HBeAg para anti-HBe. Estudos recentes sugerem que os gentipos do VHB possam influir na gravidade da doena e resposta ao tratamento. Confirmada a relao da descoberta de Blumberg com o VHB, o prximo desafio dos pesquisadores seria descobrir uma vacina capaz de prevenir a doena. Uma retrospectiva na histria da descoberta da vacina contra o VHB comea em 1971 com Samuel Krugman. O autor inoculou em crianas americanas portadoras de deficincia mental da escola Willowbrook State School for the Mentally Handicapped, New York o soro MS2 (vrus inativado pelo calor de 98 durante um minuto). Os resultados forma parciais, ou seja, sem proteo adequada. Entre 1975 e 1976 diversos grupos de pesquisa publicaram resultados do emprego de uma vacina mais purificada, de boa tolerabilidade e eficaz. Todavia, somente em 1981 foi registrada a vacina derivada do plasma de portadores saudveis do HBsAg. Estudos randomisados mostraram que tal vacina era bem tolerada e eficaz, protegendo os vacinados contra o VHB em 95% dos casos. Finalmente, em 1986, a vacina derivada de plasma foi substituda pela nova descoberta da medicina, a vacina contra o VHB produzida por engenharia gentica, at hoje utilizada. Conhecida a histria da descoberta do VHB e os meios de prevenir a doena que o vrus provoca, fazia-se necessrio encontrar drogas que pudessem atuar sobre a replicao do vrus e interferissem na patogenia da doena crnica, evitando assim a progresso para as formas mais graves de doena. At o incio dos anos setenta, o uso de plantas e infuses de vrias naturezas foram utilizadas no tratamento dos pacientes portadores da ento chamada ictercia infecciosa ou por soro homologo. Durante a dcada de setenta, o uso de corticide (prednisona) no tratamento da hepatite crnica de qualquer etiologia, principalmente ocasionada pelo VHB, fez parte do arsenal teraputico em todo mundo. No entanto, estudos retrospectivos conduzidos em 1974 revelaram que a retirada abrupta da droga durante o tratamento estava freqentemente associada elevao das aminotransferases e a efeitos colaterais de mdia gravidade. A primeira tentativa cientfica de tratar pacientes com hepatite crnica B com drogas de efeito antiviral, tais com alfa interferon humano leucocitrio e interferon humano fibroblasto, ocorreu no ano de 1976, de acordo com as publicaes de Greennberg HB et al. e Demyter J et al. Os resultados obtidos nesses dois estudos, apesar de preliminares e do nmero pequeno de pacientes estudados, demonstraram que o emprego do interferon humano leucocitrio e fibroblasto ocasionavam significativa queda dos marcadores de replicao viral do VHB. O efeito conseguido pelas duas drogas era temporrio. As dificuldades de obter as referidas drogas e seu custo exorbitante fizeram ca-las em esquecimento
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temporrio. Somente em 1982, com a descoberta do interferon alfa recombinante, recomearam os estudos no tratamento da hepatite crnica B e o pioneiro nesses estudos foi Schalm SW em 1982. Entre 1985 e 1987, ensaios controlados com interferon alfa recombinante no tratamento da hepatite crnica B revelaram uma resposta virolgica por grupo estudados que variou de 26% a 32%. Desde os primeiros pacientes tratados com o interferon alfa recombinante em 1982 e at o presente momento, novas drogas surgiram e so referenciadas como opo de primeira linha no tratamento da hepatite crnica B. De acordo com o ano de aprovao da Federal Drugs Association (FDA), cinco drogas fazem parte do tratamento da hepatite crnica B: Interferon alfa recombinate, 1982; Lamivudina, 1988; Adefovir, 2002: Interferon alfa peguilado; 2005; Entecavir, 2005. Como podemos observar, a histria da hepatite srica ou do prprio VHB, inciou-se em 1895 com o estudo e publicao de Lrman A dos fatos ocorridos entre trabalhadores do estaleiro de Breman, na Alemanha. De acordo com os resultados obtidos no referido estudo (citado por Freitas J), 191 dos 1289 trabalhadores do porto de Bremen (Alemanha), que receberam vacina contra a varola (via parenteral), preparada a partir de linfa humana, desenvolveram quadro de ictercia aps 2 meses a 8 meses da aplicao. Provavelmente, pelo perodo de incubao, o agente transmissor seria o ainda no descoberto vrus da hepatite B (VHB). O referido estudo ainda hoje considerado como um modelo nos estudos epidemiolgicos das hepatites de etiologia viral. A descoberta do VHB por Blumberg em 1965, merecido ganhador do premio Nobel de Medicina (1978) por tal achado, considerada como um dos fatos mais importantes da medicina no ltimo sculo. Contudo, a histria da hepatite B ainda no pode e nem deve ser considerada como penltimo captulo, j que o nmero de portadores crnicos do VHB ainda encontra-se em fase de ascenso, apesar da existncia da vacina h mais de vinte anos. O que falta, do ponto de vista cientfico, para que a histria do VHB possa ser concluda? Com certeza, a expanso total e mundial da vacinao contra o VHB e a descoberta de novas drogas capazes de destruir ou suprimir o vrus definitivamente. A juno da medicina profiltica e teraputica seria o suporte ideal para que possamos num futuro bem prximo, erradicar totalmente a doena ocasionada pelo VHB e quem sabe, descrever uma outra histria. Histrico da Hepatite D Em 1977, Mario Rizzetto et al. descreviam pela primeira vez um novo sistema imunolgico, constitudo pelo antgeno Delta (HDAg) e anticorpo anti-Delta (anti-HD), associado infeco pelo VHB. Inicialmente, os descobridores desse novo sistema denominaram-no de sistema Delta. De acordo
com os autores, tal sistema, constitudo de antgeno e anticorpo, seria uma nova variante do VHB ou um novo agente viral. Nesse mesmo estudo, Rizzetto e cols. demonstraram que os anticorpos especficos do sistema delta (anti-delta) eram somente detectados em portadores do antgeno de superfcie do vrus da hepatite B (HBsAg), com ou sem doena heptica, no sendo positivo dentro do grupo-controle, nos demais o HBsAg fora negativo. Esses resultados e os obtidos atravs de infeces induzidas em experincia em primatas no humanos confirmaram que a expresso deste novo agente infeccioso somente ocorria em indivduos e animais infectados pelo vrus da hepatite B (VHB). Estudos posteriores a 1977 revelaram que este novo agente viral das hepatites poderia ser encontrado em outras regies do mundo e que, atravs de estudos de transmisso parenteral em chimpanzs, o mesmo era altamente infeccioso. Em 1983, foi proposta e aceita uma nova nomenclatura para o agente Delta: vrus da hepatite Delta, previamente designado de Agente Delta. Na dcada de noventa, estudos genticos e seqenciais do genoma do VHD revelam uma alta heterogeneidade deste vrus, com vrias seqncias isoladas, sendo identificados at o presente momento trs gentipos do VHD, diferenciados e denominados de tipo I, II (IIa,IIb) e III. Em 2002, estudos de anlise do genoma do VHD entre pacientes infectados de origem africana sugerem a existncia de mais trs tipos diferenciados de gentipos do VHD. Cada gentipo do vrus D apresenta uma distribuio geogrfica diferente e doena heptica associada, sendo o subtipo Ia e tipo III considerados os mais graves. A primeira tentativa cientfica de tratar pacientes com hepatite crnica D com drogas imunossupresivas (corticide) e imunoestimulantes (levamisole), ocorreu no ano de 1983. Em 1990, estudo piloto e de carter clnico sugeriu que o Interferon alfa poderia inibir a replicao do VHD e o controle da hepatite D em um mesmo grupo de pacientes. At o presente momento, o Interferon alfa (IFN) tem sido a nica opo teraputica no tratamento das hepatites crnicas pelo VHD, j que o uso de outras drogas antivirais, como a Ribavirina e Lamivudina, apresentou resultados no satisfatrios. Referncias Bibliogrficas
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Epidemiologia da Hepatite B e D e seu Impacto no Sistema de Sade

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Ftima Mitiko Tengan1, Evaldo Stanislau Affonso de Arajo2 Professora Assistente da Disciplina de Molstias Infecciosas e Parasitrias da FMUSP; Mdica do Ambulatrio e Laboratrio de Hepatites/LIM 47 DMIP-HC-FMUSP; 2Assistente-Doutor da Diviso de Molstias Infecciosas e Parasitrias do HC-FMUSP, Mdico do Ambulatrio e Laboratrio de Hepatites/LIM 47 DMIP-HC-FMUSP
Epidemiologia da Hepatite B Estima-se que mais de 2 bilhes de pessoas no mundo esto infectadas pelo vrus da hepatite B e que cerca de 360 milhes sofrem de infeco crnica por esse agente. A incidncia da infeco pelo HBV e os padres de transmisso variam muito no mundo em diferentes subgrupos de populaes. Este fato influenciado principalmente pelo predomnio da idade de aquisio da infeco. A endemicidade da infeco considerada alta naquelas partes do mundo onde pelo menos 8% da populao HBsAg positivo. Nessas reas, 70-90% da populao geralmente possui evidncias sorolgicas de infeco prvia pelo HBV. Quase todas as infeces ocorrem tanto durante o perodo perinatal ou infncia precoce, um fato que responsvel pelas altas taxas de infeco crnica pelo HBV nessas populaes. O risco de infeco pelo HBV continua aps os primeiros cinco anos de vida, mas sua real contribuio para a alta taxa de infeco insignificante. Em reas altamente endmicas como a sia, frica abaixo do Saara e no Pacfico, as taxas de portador de HBsAg variam de 8% a 25% e as prevalncias de anti-HBs de 60% a 85%. Assim a exposio ao HBV em reas endmicas, medida sorologicamente, pode aproximar-se de 100%. Em reas do mundo com padro intermedirio de infeco pelo HBV (Europa oriental e central, Oriente Mdio, subcontinente indiano e a Bacia Amaznica), a prevalncia de positividade do HBsAg varia de 1% a 8%, evidncias sorolgicas de infeco passada encontrada em 10-60% da populao e o risco total de tornar-se de tornar-se infectado pelo HBV esstimado em 20-60%. Nessas reas, prevalecem os padres mistos de transmisso no lactente, na infncia e no adulto. Na maioria das regies desenvolvidas do mundo, a prevalncia da infeco crnica pelo HBV menor que 1% e a taxa total de infeco de 5-7%. No total, cerca de 45% da populao global vive em reas de alta prevalncia de HBV crnico. Epidemiologia dos Sorotipos e Gentipos da Hepatite B O HBV apresenta uma substancial heterogeneidade gentica. Quatro sorotipos da HBsAg chamados subtipos (adw, ayw, adr e ayr) do HBV foram definidos por dois pares de determinantes mutuamente exclusivos, d/y e w/r a um
determinante comum a. Pela subdiviso dos quatro maiores subtipos no meio da dcada de 70, nove diferentes subtipos foram identificados. Eles mostram algumas distribuies geogrficas distintas. O sequenciamento dos genomas virais tornou-se a ferramenta mais importante utilizada na virologia descritiva e os dados do sequenciamento so utilizados agora para reconstruir a histria filogentica dos vrus e delimitar os subtipos genticos. A anlise gentica permitiu-nos classificar o HBV em sete gentipos distintos (A-G) que possuem diferentes distribuies geogrficas e associaes com diferentes grupos de risco para infeco. O gentipo A predominantemente encontrado no noroeste da Europa, Amrica do Norte e frica Central; os gentipos B e C so encontrados predominantemente na sia oriental e no sudeste asitico incluindo China e Japo; o gentipo D encontrado principalmente na rea do Mediterrneo, o gentipo E predominantemente na frica ocidental e, o mais divergente, gentipo F encontrado exclusivamente entre as populaes indgenas na Amrica Central e Sul. O gentipo G foi bem identificado em poucas amostras nos EUA e Frana. Os gentipos B, C e D so predominantes no mundo, com uma estimativa de 240 milhes de pessoas infectadas com o gentipo B/C e 40 milhes infectados com o gentipo D. O gentipo A infecta aproximadamente 3 milhes e o gentipo E 20 milhes de pessoas. O significado clnico dos gentipos no foi inteiramente avaliado. Alguns dados recentes sugerem que essas associaes entre certos gentipos e a soroconverso de HBeAg, as mutaes virais, gravidade da doena heptica e a resposta ao tratamento podem existir. Estudos recentes da sia indicam que o gentipo B do HBV est associado com a soroconverso precoce de HBeAg mais do que o gentipo C, explicando assim a doena menos progressiva em pacientes com gentipo B. Transmisso do HBV O vrus encontrado nas mais altas concentraes no sangue e nos exsudatos serosos. Exposies percutneas ou de membranas mucosas ao HBV em sangue contaminado ou secrees corpreas derivadas do soro so responsveis por praticamente todas as infeces pelo HBV. Embora o HBsAg tenha sido identificado em uma grande variedade de fluidos corpreos, somente o soro, o smen e a saliva mostrou-se contagioso, enquanto o leite materno e a urina permanecem
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Figura 1. Distribuio geogrfica da infeco crnica pelo HBV
Figura 2. Distribuio geogrfica dos gentipos do HBV
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controversos. A presena de HBeAg no soro est relacionado com maiores ttulos de HBV e maior contagiosidade. Contudo, as cepas de HBV que possuem mutaes na regio pr-core do genoma viral que previnem a expresso de HBeAg (variantes de HBeAg-negativo/anti-HBeAg-positivo) tambm se associaram com a transmisso. A infeco por fezes, urina, lgrimas, leite materno, bile ou suco pancretico no foi relatada, embora HBsAg ou as partculas do HBV tenham sido identificados em tais fluidos a possibilidade da transmisso por artrpodes que se alimentam de sangue tem sido discutido, mas nunca provado. Exposio Percutnea As exposies de percutneas que resultaram na transmisso do HBV incluem a transfuso de sangue ou derivados de sangue, quipamento contaminado usado para injees teraputicas e outros cuidados de sade relacionado procedimentos, uso de droga injetvel. Alm do mais, os casos espordicos da hepatite B associaram-se com tatuagem e acupuntura. Como o HBV estvel em superfcies ambientais por mais de 7 dias, a inoculao indireta de HBV tambm pode ocorrer atravs de objetos inanimados. Nenhuma infeco foi demonstrada em pessoas suscetveis expostas saliva HBsAg-positiva, embora a transmisso a animais por inoculao subcutnea de saliva tenha sido demonstrada. A disseminao pessoa-a-pessoa pode ocorrer em situaes que implicam contato interpessoal no-sexual por longos perodos, como entre contatos domiciliares de uma pessoa cronicamente infectada; os mecanismos exatos da transmisso so desconhecidos. Contudo, o freqente o contato interpessoal de pele ou membranas mucosas nointatas com secrees ou sangue, saliva o veculo mais provvel de transmisso. Por causa da concentrao extremamente alta do vrus no sangue, o nmero de virions em montantes at muito pequenos de sangue ou fluidos corpreos pode ser bastante alto. Alm do mais, a contaminao de HBsAg de superfcies comum em casas de pessoas cronicamente infeccionadas, e o HBV permanece contagioso por perodos de tempo longos em condies ambientes. Transmisso sexual A transmisso de HBV de pessoas com a hepatite aguda ou crnica B aos seus parceiros sexuais uma fonte importante da infeco, 79 102 e os adultos HBsAg-positivos que se ocupam na atividade sexual de alto risco esto no alto risco de transmitir HBV.118 119 Contudo, a maior parte de pessoas com HBV crnico em os fection no so conscientes que eles so infeccionados. Essas transportadoras silenciosas so a fonte mais provvel da infeco para por filhos com mltiplos parceiros sexuais.
Nos pases mais desenvolvidos, inclusive aqueles na Europa do norte e Ocidental, a maior parte (de 80-85 %) das infeces agudas da hepatite B ocorrem entre adultos jovens, que se ocupam no uso 120 de droga de injeo e atividade sexual desprotegido de alto risco. Transmisso Horizontal e Vertical O risco da transmisso horizontal e vertical do HBV foi bem descrito. Este risco maior em recm-nascidos de mulheres HBeAg-positivas e varia de 70% a 90% aos 6 meses da idade. Aproximadamente 90% destas crianas permanecem cronicamente infectadas. O risco da infeco perinatal entre os recm-nascidos de mes HBeAg-negativas varia de 10% a 40%, com 40-70% desses recm-nascidos tornarem-se cronicamente infectados. Crianas nascidas de mes HBsAgpositivas que no se infectaram no perodo perinatal permanecem sob alto risco de infeco durante a infncia. Epidemiologia da Hepatite D Dados coletados na dcada de 80 indicaram que menos que 5% dos portadores HBsAg no mundo estavam infectados pelo HDV. Como o nmero de portadores de HBV estimado na poca era de 300 000 000, no menos que 15 000 000 de pessoas deveriam estar infectadas pelo HDV. A distribuio geogrfica da infeco de HDV no acompanhou aquela do HBV, pois algumas reas endmicas para HBV quase que no tinham HDV. Atualmente, o HDV permanece endmico em reas tropicais e subtropicais. Nas dcadas de 1970 e 1980, a infeco pelo HDV ocorreu esporadicamente na populao geral de HBV no mundo ocidental, mas foi endmica nas subpopulaes de HBsAg que compartilhavam dos fatores de risco que predispunham transmisso do viral. Trs padres epidemiolgicos de infeco pelo HDV foram descritos: os padres endmico e epidmico e os grupos de alto risco para aquisio do HDV (Figura 4): Padro Endmico A infeco pelo HDV era endmica nas populaes que vivem em torno do mar mediterranean at a dcada de 1990. A infeco tendia a ocorrer nos primeiros anos de vida, afetando principalmente crianas e adultos jovens. A via de transmisso principal era a propagao atravs da inoculao inaparente em pele e mucosa. A transmisso intrafamiliar era comum e provavelmente associada a hbitos higinicos inadequados. Nas reas que mantm endemicidade, a disseminao de HDV irregular na regio. No Brasil, Kenya e China, bolses de infeco foram identificados perto de reas onde a prevalncia de HDV era insignificante.
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Figura 3. Fatores associados infeco pelo vrus da hepatite B 1990-2000 (EUA)
Figura 4. Distribuio geogrfica da Infeco pelo HDV
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Em reas endmicas, o HDV a causa principal de hepatite fulminante, especialmente em portador de HBsAg com doena heptica progressiva infectado pelo HDV. Padro Epidmico A infeco pelo HDV ocorre em surtos epidmicos em algumas populaes ou indivduos de alto risco. So descritas epidemias distintas entre os ndios Yupca e Yanomanis na Venezuela; ambas associadas a uma taxa elevadaa de hepatite fulminante. Surtos em pequena escala de infeco pelo HDV foram relacionadas transmisso nosocomial, tanto em pacientes fazendo haemodialysis como naqueles com cncer submetidos quimioterapia. Grupos de Alto Risco Na America do Norte e norte da Europa, o HDV foi praticamente restrito a grupos de alto risco que compartilham dos mesmos fatores de risco predisponentes como ser portador de HBsAg e exposio parenteral aparente ou inaparente a sangue no fiscalizado ou condies de promiscuidade e superpopulao. Usurios de droga intravenosa que compartilham de agulhas foram considerados vtimas principais da infeco de HDV no mundo ocidental, com prevalncia na dcada de 1980 de 17% a 98% e uma presena consistente do anti-HDV em indivduos anti-HBs positivos. Epidemiologia Molecular do HDV A anlise gentica dos isolados de HDV em vrias regies do globo mostrou que existem, pelo menos, 3 gentipos filogeneticamente distintos agrupados em reas geogrficas diferentes. O mais disseminado geograficamente o genotipo I, que foi identificado na Amrica do Norte, Europa, sia oriental e ocidental e o Pacfico Sul e est associado com uma grande diversificao de manifestaes crnicas. O genotipo II foi isolado somente no leste asitico, e pode ser responsvel por algumas das formas mais leves da doena pelo HDV desta regio. O gentipo III encontrado exclusivamente no norte da mrica do Sul, onde a infeco pelo HDV ocorre em surtos epidmicos entre os ndios e exibe uma evoluo particularmente grave.
Impacto na Sade Pblica do Brasil O impacto da Hepatite B crnica no Brasil ainda no se faz claro. O custo da triagem sorolgica entre candidatos a doador de sangue no Brasil e na rotina diagnstica do Sistema nico de Sade (SUS) atingiu entre 2000 e 2005 a representativa quantia de R$ 356,5 milhes, ressaltando a relevncia da adoo de um critrio seletivo para usar os marcadores sorolgicos diagnsticos. O diagnstico por Biologia Molecular ainda no existe no SUS, razo pela qual seu impacto no pode ser avaliado. Porm, se considerarmos o parmetro da Hepatite C, o impacto da Biologia Molecular per se no ser to representativo quanto a triagem sorolgica. O problema gerencial e financeiro decorrer da terapia dos casos diagnosticados. O valor unitrio do Interferon convencional e da Lamivudina no elevado, porm, o advento de novas terapias, mormente os antivirais, sem um tempo definido de tratamento, resultar em um impacto significativo. Uma anlise farmacoeconmica poder demonstrar se a incorporao dessas tecnologias ser custo-efetiva. Um outro relevante aspecto est associado aos custos do transplante heptico e a preveno da infeco macia do enxerto. A cirrose por hepatite B uma das principais indicaes para o transplante de fgado, ocupando a segunda ou terceira colocao entre as principais indicaes. Portanto, pelo todo, a melhor medida a se considerar a ampliao do acesso Vacina contra a hepatite B, hoje includa no calendrio vacinal bsico, porm, ainda de abrangncia modesta entre populaes susceptveis, como os jovens e adolescentes, que precisam ser priorizados nas polticas de preveno. Referncias Bibliogrficas
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Patogenia da Hepatite B e Delta

Ana Teresa Rodriguez Viso1, Antnio Alci Barone2 Mdica do Centro de Referncia e Treinamento em DST-AIDS, Doutoranda do DMIP-FMUSP; 2Professor Titular da Disciplina de Molstias Infecciosas e Parasitrias da FMUSP, Chefe da Diviso de Molstias Infecciosas e Parasitrias do HC-FMUSP e do Ambulatrio e Laboratrio de Hepatites/LIM 47 do DMIP HC-FMUSP
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Patogenia da Hepatite B O vrus da hepatite B (VHB) um vrus DNA que pertence famlia hepadnaviridae e infecta preferencialmente hepatcitos. O VHB causa doena heptica de graus de severidade que podem variar de pessoa para pessoa. Isto pode dever-se a fatores do hospedeiro, como a resposta inata, a humoral e a resposta celular [1], como tambm a fatores virais, como certos gentipos, mutaes VHB e a carga viral do VHB [2]. Afirma-se que, em algumas situaes, possa ocorrer leso citoptica direta causada pelo VHB [1], embora menos importante que a resposta imune. Na infeco pelo VHB, a resposta inata induzida aps a primeira semana de infeco e mediada pelas prprias clulas infectadas que reconhecem a presena do vrus e respondem com a produo de interferon tipo I (INF-I) / que interfere na sntese viral por induo de diversas protenas, como a Protena Kinase e a 2,5-oligoadenilato sintetase [3,4]. Alm disto, o INF/ recruta e ativa macrfagos e estes secretam diversas citocinas como IL (interleucina) 12 e TNF (fator de necrose tumoral) que por sua vez ativam clulas NK (natural Killer) [4]. Essas clulas tambm so ativadas aps o reconhecimento do VHB pelo MHC-I (complexo de histocompatibilidade maior) e vo agir com destruio da clula infectada pelo VHB, diretamente ou mediada pela produo de TNF e INF. As clulas de Kupffer so importantes na inibio da replicao do VHB atravs da produo de INF/, TNF e INF, alm do recrutamento de LT (linfcitos T) e clulas NK [5]. Os macrfagos e clulas dendrticas fagocitam as protenas virais e as transportam aos linfonodos regionais para a resposta imune adaptativa, alm disto, produzem diversas quimiocinas que recrutam antgenos adicionais e clulas inflamatrias como neutrfilos e LT ao fgado [1]. Estas clulas inflamatrias inespecficas compem a as alteraes necro-inflamatrias do infiltrado intra-heptico que coincide com os sintomas e sinais da hepatite aguda e leso heptica [1]. A resposta humoral contra o VHB aparece por volta da dcima semana aps a infeco e fundamental para eliminao do VHB na fase aguda. Ela est associada a diferentes fases e evoluo da infeco por este vrus. Os anticorpos contra o AgHBe nas fases iniciais da infeco so sinal de doena auto-limitada, associada a leso heptica leve, normalizao da atividade das aminotransferases e diminuio da carga viral do VHB [6]. Anticorpos contra as glicoprotenas da regio S so neutralizados com aparecimento de anticorpos
especficos anti-HBS produzidos por LT e estes esto associados a proteo contra novas infeces quando ttulos maiores do que 10 UI/mL [1]. Na hepatite B oculta h perda dos antgenos e anticorpos circulantes antiHBs e/ ou antiHBe devido a mutaes da regio core ou pr-core do VHB e geralmente estes pacientes tem doena heptica mais severa, maiores nveis de aminotransferases e a carga viral mantmse alta [7,8]. A resposta celular contra o VHB mediada por linfcitos T, que so responsveis pela leso heptica tanto na fase aguda como na fase crnica da doena [9]. O VHB fica quiescente at 4-7 semanas da infeco, quando inicia multiplicao vigorosa que geralmente controlada por LT, tanto CD4+ como CD8+ especficos que podem ser detectados durante o aumento da replicao viral [10]. Estudos sugerem que os hepatcitos requerem altas doses de antgenos do VHB para induzir a produo de INF por LTCD8 ativados, j que na presena de pequenas quantidades de antgenos AgHBs ou AgHBe os hepatcitos preferencialmente estimulam a degranulao dos LTCD8+ e h pouca expanso clonal e pouca apoptose [11]. A diminuio da replicao viral observada com o aumento proporcional das transaminases, que indicativa de injria heptica mediada por LT [4, 10]. Os LTCD4+ reconhecem peptdeos virais resultantes de fagocitose ou clivagem das protenas virais apresentados por MHC-II [1]. Alm disto, ativam a diferenciao dos linfcitos B, contribuem com a induo e manuteno dos LTCD8+ especficos [10] e permitem s clulas dendrticas ativar os LTCD8+ efetores. Os LTCD8+ especficos contra VHB reconhecem peptdeos apresentados por MHC-I derivados de metabolizao de protenas endgenas e induzem a apoptose dos hepatcitos infectados, o que revelado na histologia como corpsculos de Councilman [1]. A destruio de clulas infectadas pode no ser suficiente para eliminar o nucleocapsdeo VHB, que susceptvel a ao mediada por TNF e INF [12]. Pesquisas tm evidenciado que os LTCD8+ especficos contra VHB so detectados no sangue perifrico na infeco aguda antes dos sintomas e aumentam at que haja reduo srica do DNA-VHB, quando diminuem mantendo-se, porm, detectveis aps a eliminao viral [13]. A eliminao do VHB na infeco aguda est associada a uma resposta vigorosa, policlonal e multiespecfica dos LTCD4+ e CD8+ aos eptopos do VHB [1,9]. Na resposta aguda auto-limitada a maior parte dos virions do VHB so eliminados na fase de incubao sem a destruio de clulas do fgado
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devido a ao de citocinas antivirais TNF e INF produzidas pela resposta inata e adaptativa por mecanismo no citoltico mediado por clulas no T [14]. Essa resposta pode ser detectada no sangue perifrico nas primeiras semanas de infeco e precedida de altos nveis de ALT, clearence dos antgenos AgHBe e AgHBs e sntese de anticorpos neutralizantes. Isto seguido por uma amplificao antgenoespecfica do infiltrado intra-heptico que coincide com os sintomas e sinais da hepatite aguda e leso heptica [1]. H desenvolvimento de anticorpos neutralizantes especficos contra AgHBs que eliminam os antgenos do VHB e produo de LT de memria especficos contra o VHB que controlam os vrus remanescentes ou antgenos residuais e podem ser importantes no controle da infeco a longo prazo [1,4,9]. Diversos trabalhos com chimpanzs demonstraram que as manifestaes hepticas da hepatite B aguda ocorrem quando os nveis de DNA-VHB tornam-se indetectveis, ou seja, a leso resulta da ao dos LTCD4+ e CD8+ bem como da induo das citocinas como TNF e INF no fgado, evidenciando o carter no citoptico da doena [15]. Na resoluo da hepatite B aguda h diminuio dos LTCD4+ e CD8+ especficos no sangue e no fgado [1,9]. Estudos in vitro demonstraram que com re-estimulao utilizando peptdeos especficos do VHB os LT se proliferam rapidamente e produzem citocinas. Este tipo de resposta com LTCD8+ especficos tambm acontece em pacientes cronicamente infectados que eliminam o vrus espontaneamente ou com tratamento [1]. Na fase crnica do VHB, alguns pacientes conseguem eliminao tardia devido a produo de grandes quantidades de citocinas e LTCD8+ especficos que diminuem a carga viral do VHB[1].A persistncia do VHB pode estimular continuamente os LT especficos que por sua vez, previnem re-infeces, mas a recuperao e proteo contra re-infeces no esto necessariamente associadas a imunidade perene [1]. No se sabe exatamente em quais rgos o VHB persiste, mas o vrus j foi detectado em ductos biliares, pncreas, rins, pele, crebro, tecido endcrino e linfonodos. A reativao do VHB ou a transmisso em indivduos com anti-HBS positivos pode ocorrer em casos de imunossupresso como em transplantes devido presena de mutaes ou a persistncia do cccDNA no ncleo dos hepatcitos. O cccDNA pode sobreviver a mitose do hepatcito, mas perdido aps 2,6 turnover do fgado [16]. Diversas citocinas interferem na replicao do VHB. O INF/ est relacionado eliminao do nucleocapsdeo do VHB e a clivagem de protenas virais, com desestabilizao e degradao do RNA-VHB [17]. J o INF e TNF inibem a replicao citoplasmtica do VHB e podem remover o cccDNA do ncleo de clulas infectadas em experimentos com ratos [18]. Os pacientes cronicamente infectados que adquirem VHB na idade adulta geralmente apresentam um defeito na resposta especfica dos LT [19]. Diversos mecanismos tm sido
propostos para explicar a disfuno dos LT, como a tolerncia imunolgica do fgado, a exausto dos LT devido a altos nveis de antgenos AgHBs e AgHBe [12] e a supresso da resposta pelos LT regulatrios [2]. Uma deficiente resposta T aos antgenos do VHB poderia reduzir sua apresentao e favorecer ao escape de reconhecimento do LT efetor. possvel que insuficientes LTCD8+ ativados no sejam capazes de eliminar a infeco atravs da produo adequada de citocinas, j que diversos trabalhos mostram que os pacientes cronicamente infectados tm uma resposta T citotxica menor dos que os pacientes que eliminam o VHB, alm disto o TNF e INF intra-celulares so produzidas em maiores quantidades em pacientes que eliminaram o VHB [20].Apesar da diminuio ou perda da resposta T especfica ao VHB no sangue perifrico de indivduos cronicamente infectados, clones de LT especficos contra VHB tem sido isolados em bipsias hepticas. H maior proporo de LTCD8+ no infiltrado intra-heptico de pacientes com menores nveis sricos de ALT e DNA-VHB do que em pacientes com altos nveis de ALT e B-DNA [21]. O recrutamento de LT especficos e inespecficos pelo fgado est associado a leso heptica necro-inflamatria e a progresso da doena crnica [1]. O tipo de inculo e a cintica de replicao do VHB podem induzir a uma grande resposta imune caso o VHB infecte rapidamente a maioria dos hepatcitos, mas a infeco de stios extra-hepticos pode no ser acessvel aos LT especficos contra o VHB. O escape viral e o aparecimento de mutaes tambm dificultam o reconhecimento dos eptopos do VHB. A alta incidncia de cronificao na transmisso vertical do VHB pode decorrer de uma imaturidade do sistema imune do recm nascido determinando diminuio da ao dos LT, com menor secreo de TNF e INF no fgado [22], com uma fase de imunotolerncia que pode se prolongar por dcadas permitindo altos nveis de DNA-VHB, agHBe e transaminases normais. Efeitos imunomodulatrios do AgHBe podem interferir neste processo, pois este antgeno rapidamente secretado no sangue e tolerado por LT em ratos trangnicos [23]. Por razes ainda controversas, inicia-se uma resposta celular que levar a doena heptica mais severa com maior progresso para cirrose, mesmo com diminuio dos nveis de DNA-VHB [4]. Patogenia da Hepatite Delta A hepatite D causada por um vrus pequeno e defeituoso, o vrus da hepatite D (VHD), que tem um genoma de RNA, um antgeno codificado para o VHD (AgHD) e um envoltrio de lipoprotena fornecido pelo VHB, o AgHBs [24]. O genoma do VHD circular, de fita nica, de tamanho de 36 a 43 nm, com at 39% de heterogeneidade de sequncias, sendo indentificados inicialmente 3 gentipos, tipos I, II e III [25] e mais recentemente 7, sendo que uns parecem ser mais
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patognicos que outros [26]. A replicao do VHD limitada aos hepatcitos e depende da presena do vrus da hepatite B (VHB) que fornece o envoltrio de lipoprotena de seu antgeno de superfcie [27]. A patogenia do VHD complexa e varivel, pois depende de sua patogenicidade, da interao entre o VHD e o VHB e da resposta imune do hospedeiro contra ambos os vrus [27,28]. Muito do que se conhece sobre este patgeno deriva de estudos in vitro usando cultura de clulas ou estudos experimentais em chimpanzs e em marmotas (woodchuck), animais capazes de reproduzir a replicao do VHD e do VHB [29,30]. O receptor do VHD nas clulas do hospedeiro ainda desconhecido, mas sabe-se que a regio amino-terminal da protena L do envelope do VHB participa da entrada do VHD na clula hospedeira [30,31]. Aps a entrada do VHD nos hepatcitos, seu RNA transcrito em RNA complementar e forma-se AgHD dentro do ncleo. H duas isoformas do AgHD, a pequena (S-AgHD) e a grande (L-AgHD) [32]. A SAgHD participa da replicao do VHD-RNA enquanto que grandes quantidades de L-AgHD suprimem a replicao viral, alm de direcionar os aminocidos do vrion a interagirem com os aminocidos da protena S do VHB [32]. Na ausncia do VHB a replicao pelo VHD no se completa e, sem envoltrio, o vrion no pode ser liberado da clula. Neste caso, a infeco pode ser eliminada ou manter-se de forma inativa (infeco latente). Durante esta fase no h evidncia de hepatopatia e o VHD no pode ser detectado. O VHD pode causar diretamente leso heptica durante a infeco aguda [33], enquanto que na leso crnica a leso predominante imunomediada [28]. O encontro de autoanticorpos anti-microssomais contra o citoplasma dos hepatcitos e a presena de infiltrado inflamatrio lobular em hepatite crnica pelo VHD sugerem que a resposta imune ao VHD contribua para a destruio dos hepatcitos e pior evoluo da doena [24,27].Teoricamente como o VHD RNA, a citopatogenicidade teria caractersticas semelhantes a esses vrus. A apoptose parece ser um dos responsveis pela citopatotoxicidade deste vrus aps estmulo in vitro [34]. O gentipo do VHB e o nvel de replicao do mesmo tambm influenciam na expresso da doena heptica causada pelo VHD. Todos os gentipos do VHD podem ter manifestaes fulminantes na fase aguda, sendo que o II que menos frequentemente causa este quadro. O gentipo III foi relacionado doena heptica mais severa na Amrica do Sul [2]. A associao entre o gentipo III do VHD e o gentipo F do VHB foi relacionada a formas mais graves de hepatite na regio da Amaznia Peruana [35]. Quando h infeco simultnea por VHD e VHB (coinfeco) a hepatite aguda geralmente auto-limitada devido a alta taxa de eliminao natural do VHB pela resposta humoral eficiente contra o VHB [10]; exceto em casos de UDI, onde tm sido relatadas altas taxas de hepatite fulminante. J a resposta humoral contra o VHD ineficiente e a presena de anticorpos
contra o VHD no lhe conferem imunidade. No incio da infeco, o VHD se replica rapidamente, mas na infeco crnica, os novos vrus morrem antes de adequada produo do agHD e as leses tendem a ser menos intensas. Na superinfeco aguda pelo VHD em portador crnico do VHB a leso heptica costuma ser mais severa levando a maior risco de evoluir para hepatite fulminante do que a co-infeco VHB-VHD [27,33]. A evoluo para a cronicidade ocorre em at 70% dos casos de superinfeco [27]. H alta viremia de VHD no incio da infeco aguda e sua manifestao depender do estgio de replicao do VHB. Quando a infeco do VHD ocorre em indivduo com ausncia de replicao do VHB (agHBE e VHB-DNA negativos) geralmente a superinfeco pelo VHD tem evoluo lenta para a cronicidade [36]. Por outro laldo, quando o VHB est em replicao, h maior chance de que a superinfeo seja mais grave com possibilidade de desenvolver forma fulminante [36]. Na maior parte dos casos de superinfeco pelo VHD este suprime a replicao do VHB e a leso heptica essencialmente causada pelo VHD [27,36]. A erradicao do VHB com o desenvolvimento de antiHBs protege os indivduos contra a re-infeco pelos VHB e VHD, mas a erradicao do VHD com a persistncia do agHBs mantm o risco de re-infeco pelo VHD. Referncias Bibliogrficas
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Histria Natural da Hepatite B Aguda e Crnica

Joo Silva de Mendona1, Aline Gonzalez Vigani2 HSPE1, Unicamp2
A histria natural da infeco pelo vrus da hepatite B (VHB) caracteriza-se pela variabilidade no seu curso, evoluo e complicaes (Figura 1). O curso da doena varia de acordo com alguns fatores como: idade no momento da infeco, sexo, estgio da doena no momento do diagnstico, nvel de replicao viral, status imunolgico do hospedeiro, resposta imunolgica do hospedeiro presena do VHB e concomitante infeco com outros vrus, especialmente HIV, vrus da hepatite C e vrus delta. Figura 1. Histria natural da infeco pelo VHB
R es olu o
E s ta biliza o
C irros e com pe ns ad a
Infec o ag ud a
In fec o crnic a
C irros e
CHC
bito
bito
P rog re ss o 3 0-5 0 a nos
C irros e d es co mp en sad a
Infeco Aguda pelo VHB O perodo de incubao da hepatite B aguda varia de 50 a 180 dias, com durao mdia de 75 dias e caracteriza-se pela presena do antgeno de superfcie do VHB (HBsAg) e ausncia de sintomas. O surgimento de sintomas inespecficos como anorexia, nusea, vmitos, fraqueza, intolerncia alimentar, artralgia, desconforto abdominal e febre caracterizam o perodo pr-ictrico. No momento em que surgem estes sintomas inespecficos ocorre elevao das transaminases e os anticorpos anti-HBcAg das classes IgM e IgG esto presentes no soro. O surgimento de ictercia, hipocolia fecal e colria caracterizam o perodo ictrico que se segue fase pr-ictrica. Mas somente 20% dos pacientes com infeco aguda desenvolvem ictercia clinicamente reconhecida. Na fase ictrica as transaminases esto muito elevadas no soro, geralmente maiores que 1.000 UI/L, demonstrando intensa leso hepatoctica. O perodo ictrico pode prolonga-se por aproximadamente 20 dias e aps este perodo o paciente entra na fase de convalescena com melhora progressiva da sintomatologia por um perodo de 20 a 30 dias.
No incio da doena aguda os marcadores de replicao viral, HBeAg e VHB-DNA, so encontrados em altas concentraes. O anti-HBc IgM tambm se apresenta com ttulos elevados neste momento. A partir da resposta imunolgica do hospedeiro ocorre progressivo decrscimo da replicao viral e reduo nestes ttulos. Indivduos com resposta imunolgica suficiente para eliminao do VHB controlam a replicao viral, caracterizada pela eliminao do HBeAg e aparecimento do anti-HBeAg, em geral, at o 3 ms de doena. Cessando a replicao viral ocorrer o desaparecimento do HBsAg e, aps um tempo varivel, surge o anti-HBsAg, anticorpo neutralizante e indicativo de cura da infeco. A ausncia da soroconverso de HBeAg para antiHBeAg at o 3 ms da doena aguda pode indicar falha do sistema imunolgico em controlar a infeco. Adultos com infeco aguda pelo VHB desenvolvem doena auto limitada com resoluo do quadro em at 6 meses. No entanto, uma minoria (1%) evolui para hepatite fulminante em decorrncia da lise macia, imuno-mediada, dos hepatcitos infectados. Hepatite fulminante definida como desenvolvimento de encefalopatia e coagulopatia at 8 semanas aps o incio dos sintomas e apresenta altas taxas de letalidade. A probabilidade de um indivduo com infeco aguda pelo VHB tornar-se cronicamente infectado depende da idade na qual o indivduo adquire a infeco. Entre aqueles infectados na idade adulta, 5% dos imunocompetentes e 20% daqueles com infeco pelo HIV, tornam-se portadores crnicos do VHB. Entre os recm-nascidos com infeco perinatal e crianas infectadas durantes os primeiros anos de vida, 90% e 20-50%, respectivamente, falham em produzir uma resposta imunolgica eficiente para eliminar o VHB durante a infeco aguda e evoluem para cronicidade [1]. Infeco Crnica pelo VHB O incio da infeco crnica caracterizado pela persistncia do HBsAg por um perodo maior ou igual a 6 meses, altos nveis de VHB-DNA e a presena do HBeAg no soro (Webster). A hepatite B crnica uma doena dinmica, caracterizada pela interao entre o VHB e o sistema imunolgico do hospedeiro. O paciente com infeco crnica pelo VHB pode transitar entre doena ativa e inativa, dependendo da interao vrus e hospedeiro. Quando a resposta imune suficiente para controlar a replicao viral a doena estabiliza (fase no replicativa) e o indivduo torna-se um portador inativo do VHB. Por outro lado quando a resposta
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imune no suficiente para controlar a replicao viral a doena progride com atividade inflamatria e fibrose heptica. Dentre os indivduos com infeco crnica aproximadamente 70% evoluem para estabilizao da infeco, 30% apresentam progresso da doena com evoluo para cirrose e deste um quarto desenvolve descompensao heptica em 5anos e 5 - 10% desenvolvem carcinoma hepatocelular (CHC) [2]. Hepatite B Crnica em Pacientes Infectados no Perodo Perinatal A histria natural de hepatite B crnica em crianas geralmente silenciosa e indolente. O curso da infeco crnica pelo VHB adquirida no perodo perinatal pode ser dividido em trs fases (Figura 2). Figura 2. Curso da hepatite B crnica adquirida no perodo perinatal
HBV DN A
CD4 reagem contra os antgenos virais, estimulando a lise dos hepatcitos que expressam esses antgenos. Isto promove dano heptico progressivo e aumento nos nveis de aminotransferases. Nesta fase o desenvolvimento da resposta imune pode controlar a infeco ou provocar inflamao heptica prolongada, fibrose e cirrose. Se a resposta imune contra o VHB for suficiente para controlar o vrus h aumento da inflamao heptica associada a soroconverso AgHBe / anti-HbeAg (definida como perda do HBeAg e presena do anticorpo Anti-HBeAg), declnio progressivo da replicao viral (DNA-VHB < 10 5 cpias / mL) e normalizao dos nveis de ALT. Por outro lado, se no ocorrer a soroconverso HBeAg / anti-HBeAg, a lise de hepatcitos persiste com intermitente ou continua elevao de ALT e progresso da hepatite. Caracterizada por perodos prolongados de inflamao heptica, progresso da fibrose e desenvolvimento de cirrose. A transio para a fase no replicativa pode ser rpida ou prolongada, inclusive podendo ocorrer exacerbaes recorrentes dos sintomas da hepatite aguda. 3) Fase no replicativa. Caso durante a fase de imunoeliminao ocorra o controle da replicao viral, o paciente entra na fase no replicativa. Neste perodo h baixo nvel de vrus circulante, HBeAg indetectvel e HBsAg detectvel, transaminases normais e ausncia de inflamao heptica. A fase noreplicativa pode persistir por anos, no entanto, pode ocorrer recorrncia da hepatite devida presena de mutantes da regio pr-core do VHB. Nesse casos, ocorre aumento dos nveis de DNA-VHB no soro (usualmente > 10 4 cpias / mL), atividade necro-inflamatria, aumento no nvel de transaminases sricas, HBeAg indetectvel e Anti-HBeAg presente. Hepatite B em Pacientes Infectados na Idade Adulta O curso crnico da infeco adquirida na idade adulta pode ser dividido em duas fases (Figura 3). Figura 3. Curso da hepatite B crnica adquirida na fase adulta
HBV DNA
ALT Serica
HBeAg
Anti - HBe
Fase de Im unotoler ncia
Fase Im uno elim inao
Fase No Replicativa
1) Fase de imunotolerncia. Corresponde a fase inicial da infeco crnica e pode perdurar por 15 a 35 anos. Caracterizase por altos nveis de replicao do VHB, sem doena heptica ativa. Durante esta fase, HBsAg e HBeAg so encontrados em altas concentraes no soro e DNA-VHB > 109 cpias / mL. A leso hepatocelular na hepatite B crnica produzida pela atividade do sistema imunolgico, pois o VHB no diretamente citoptico. Como nesta fase o sistema imune tolerante ao VHB, a despeito da alta replicao viral, no h inflamao heptica e os nveis de transaminases so normais. No est completamente elucidado porque o sistema imune do hospedeiro no reconhece ou no responde presena do vrus, mas, provavelmente, isso ocorre pela passagem transplacentria do HBeAg da me para o feto, durante a gestao. 2) Fase de imunoeliminao. Aps a fase de imunotolerncia segue-se a fase de imuoeliminao. Durante esta perodo o sistema imunolgico reconhece a presena do VHB e clulas
ALT Serica
HBeAg Fase Replicativa
Anti - HBe Fase No Replicativa
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1) Fase de imunoeliminao. Corresponde fase inicial da infeco crnica com alta replicao viral, necro-inflamao e fibrose heptica, podendo evoluir para cirrose heptica. Cursa com a presena do HBeAg no soro, nveis elevados de VHBDNA (> 100.000 cpias/mL), ALT tambm elevada e progresso da doena. Nesta fase pode ocorrer a soroconverso HBeAg / anti-HBeAg, a qual precedida por uma queda acentuada nos nveis sricos de DNA do VHB (de 107 1010 para menos de 105 cpias de genoma /mL), reduo dos nveis sricos de ALT para nveis normais e persistncia do HBsAg. Estima-se que 5-15% dos pacientes com infeco crnica pelo VHB soroconvertem espontaneamente para anti-HBeAg a cada ano [3]. A soroconverso usualmente representa a transio da fase replicativa para a fase no replicativa (estado de portador inativo HBsAg). Alguns fatores como idade, gnero, nvel srico de ALT e gentipo do VHB influenciam a probabilidade de soroconverso HBeAg / anti-HBeAg. Em um estudo em nativos do Alasca com hepatite B, a taxa de soroconverso entre indivduos com 0 a 18 anos de idade foi 33%, naqueles entre 19 e 30 anos, 52% e naqueles entre 31 e 78 anos, 76% [4]. Liaw [5] demonstrou que 50% dos pacientes com eleveo do nvel de ALT > 5 vezes o valor normal soroconverteram, no entanto somente 10% daqueles com nvel de ALT < 5 vezes o valor normal apresentam esta evoluo. Soroconverso HBeAg / anti-HBeAg tambm mais freqente em mulheres e naqueles com infeco pelo VHB gentipo C. Nesta fase tambm pode ocorrer soroconverso HBsAg / Anti-HBsAg, mas raro (< 1% por ano). 2) Fase no replicativa. Caso ocorra parada da replicao viral, o paciente entra na fase no replicativa e apresentar evoluo mais favorvel mesmo apresentando fibrose avanada. Esta fase caracterizada pela ausncia de HBeAg no soro e presena de anti-HBeAg, baixos nveis (< 104 cpias /mL) ou nveis indetectveis de VHB-DNA e ALT persistentemente normal. Nesta fase a doena heptica geralmente no progride e o desenvolvimento de carcinoma hepatocelular raramente ocorre [6]. Esta fase caracteriza o portador inativo do VHB e pode persistir ao longo de toda a vida, porm 10% a 20% dos pacientes podem evoluir com reverso para o estado de HBeAg positivo e outros 20 a 25% dos pacientes evoluem com reativao da replicao viral, pela seleo de mutantes da regio pr-core do VHB, freqentemente acompanhado por elevaes de ALT e reativao da inflamao heptica, caracterizando a hepatite B crnica HBeAg negativo [4]. A infeco crnica pelo VHB pode se classificada em duas categorias, dependendo do status do antgeno e: doena HBeAg-positiva (VHB tipo-selvagem) e doena HBeAgnegativa (VHB mutante da regio pr-core). As duas categorias podem levar a cirrose e insuficincia heptica.
Hepatite B crnica HBeAg-positivo caracteriza-se por altos nveis de DNA-VHB srico (105 107 cpias/mL) e nveis aumentados de transaminases. Se no tratados a maioria dos pacientes nesta categoria mantm altos nveis de replicao do VHB e necroinflamao heptica a qual associada com o desenvolvimento de fibrose, progresso para cirrose e risco aumentado de CHC. Doena HBeAg-negativa caracteriza-se por persistente replicao do VHB (104 105 cpias/mL) mas em nveis inferiores queles da doena HBeAg-positiva, nveis flutuantes de ALT, progressiva necroinflamo e fibrose, ausncia do HBeAg e presena do anti-HBeAg. A replicao viral mantida por variantes do VHB, decorrentes de mutaes nas regies precore ou core promoter do genoma do vrus, que impedem ou reduzem a produo do AgHBe. Estas mutaes podem ocorrer espontaneamente na fase de imunoeliminao da infeco crnica pelo VHB ou em decorrncia da reativao da replicao viral. Remisso espontnea da doena HBeAg negativa rara. Esta populao de pacientes precisa ser distinguida daqueles indivduos em um verdadeiro estado de portados inativo HBsAg, nos quais os pacientes soroconvertem espontaneamente de HBeAg para anti-HBeAg sem emergncia da forma mutante do VHB. Hepatite B e Flare O chamado flare na infeco crnica pelo VHB uma exacerbao aguda da hepatite crnica caracterizada por grande elevao no nvel de ALT srica, em geral superior a 10 vezes o valor da normalidade, em conseqncia da lise imunemediada dos hepatcitos infectados. precedida por elevao do nvel circulante de DNA VHB com sucessiva queda destes nveis. Pode ocorrer precedendo a soroconverso HBeAg / anti-HBeAg e, tambm, em resposta re-emergncia da replicao viral. O flare pode ser assintomtico e diagnosticado somente durante o seguimento de rotina. Embora alguns possam ser acompanhados por sintomas de hepatite aguda e reaparecimento do anti-HBc IgM, o que pode levar a um diagnstico equivocado de hepatite B aguda em pacientes sem diagnstico prvio de infeco crnica pelo VHB. As conseqncias desse quadro de exacerbao aguda podem resultar em soroconverso HBeAg / anti-HBeAg, mas tambm podem ocorrer mltiplos episdios de flare com progresso acelerada da hepatite e risco aumentado de desenvolvimento de cirrose. Em pacientes com fibrose heptica avanada, este quadro de exacerbao aguda pode levar a descompensao heptica e bito por necrose macia. Hepatite B e Cirrose A incidncia anual de cirrose em pacientes com infeco crnica pelo VHB varia de 2 a 6%. Alguns
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fatores, incluindo idade avanada, replicao viral persistente e longos perodos de necroinflamao heptica, influenciam a taxa de progresso para cirrose [4]. A mdia de idade dos pacientes com diagnstico de cirrose em estgio inicial aproximadamente 40 anos. Chen e colaboradores demonstraram um risco aumentado de cirrose em indivduos com DNA VHB 10 4 cpias / mL [7]. Pacientes com episdios recorrentes de flare tambm podem apresentar taxa de progresso mais acentuada para cirrose. A taxa de sobrevida, em cinco anos, para pacientes com cirrose heptica compensada varia de 80 a 85%, j entre pacientes com cirrose descompensada, essa taxa aproximadamente 14% [8]. Hepatite B e Carcinoma Hepatocelular (CHC) CHC ocorre aproximadamente 30 a 50 anos aps infeco pelo VHB. A incidncia anual de CHC, entre pacientes com infeco pelo VHB e ausncia de cirrose, aproximadamente 0,5%, j naqueles com cirrose varia entre 2 e 6% [9]. Fatores de risco para desenvolvimento de CHC em pacientes com hepatite B crnica incluem: histria familiar de CHC, infeco na infncia pelo VHB, presena de cirrose (embora CHC possa ocorrer na ausncia de cirrose), consumo crnico de lcool e sexo masculino.A presena do HBeAg e HBV DNA associada com aumento do risco para CHC. Yang [10] demonstrou que pacientes com alta carga viral do VHB (> 106 cpias /mL) possuam um risco 12 vezes superior para desenvolver CHC quando comparado com aqueles com nveis baixos de VHB DNA (< 300 cpias / mL), indicando a importncia da replicao viral em determinar o desenvolvimento de CHC.
Referncias Bibliogrficas
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Marcadores Sorolgicos da Hepatite B e sua Interpretao

1
Neiva S. L. Gonales1, Norma de Paula Cavalheiro2 Grupo de Estudos das Hepatites, Disciplina de Molstias Infecciosas, Departamento de Clnica Mdica, Faculdade de Cincias Mdicas-UNICAMP;2Laboratrio de Hepatites, LIM 47 Departamento de Molstias Infecciosas e Parasitrias, HC/FMUSP
Durante o curso da infeco pelo vrus da hepatite B (VHB), os antgenos virais induzem uma resposta imune especfica. Para uma melhor compreenso dos marcadores sorolgicos que se desenvolvem durante a infeco necessrio considerar a prpria estrutura do vrus (Quadro 1). O VHB um vrus hepatotrpico da famlia Hepadnavirus, de aproximadamente 42 nm de dimetro, com um nucleocapsdeo icosadrico (27 nm) que contm o antgeno do core da hepatite B (HBcAg), envolto por um envelope viral composto de protenas, lipdeos e carboidratos. Exposto sobre a superfcie do envelope est um mosaico de glicoprotenas conhecido coletivamente como HBsAg (antgeno de superfcie do VHB). No interior do core est o genoma viral que composto por uma fita dupla de DNA circular incompleta codificada por uma DNA polimerase. Um antgeno viral adicional, embora no seja um componente estrutural, aparece no soro durante o curso da infeco pelo VHB e conhecido como antgeno e (HBeAg). O gene do core (C) no genoma viral subdividido em duas regies; a regio C que codifica o antgeno c e a regio do pr C que codifica o antgeno e. Assim, os antgenos e e c contm praticamente os mesmos aminocidos, porm um acrscimo de 29 aminocidos na poro terminal da protena codificada pela regio pr C (antgeno e) resulta em molculas com estrutura e antigenicidade diferentes. A protena do antgeno c (core) forma monmeros que resultam no nucleocapsdeo, no permitindo sua circulao no soro, enquanto que a protena do antgeno e solvel e secretada pelos hepatcitos infectados. A resposta imune em portadores do VHB imunocompetentes, cedo ou tarde, leva produo dos correspondentes anticorpos contra os antgenos virais que so: anti-HBc, anti-HBe e o anti-HBs. Todos os antgenos e anticorpos podem ser identificados e utilizados no diagnstico, durante o curso da infeco pelo VHB. A identificao dos constituintes do VHB, nas diferentes fases evolutivas da infeco, pode ser realizada por testes sorolgicos (pesquisa de antgenos e anticorpos) e moleculares (pesquisa qualitativa e quantitativa do DNAVHB). Alm disto, pode ser realizada a pesquisa dos antgenos HBsAg e HBcAg no tecido heptico (marcadores virais teciduais) pela imunohistoqumica. Os testes mais utilizados no diagnstico sorolgico so os ensaios imunoenzimticos (EIA). Estes ensaios so baseados na imobilizao do antgeno ou anticorpo em um suporte slido, geralmente no fundo de microplacas. Um
antgeno ou anticorpo complementar, presente na amostra a ser testada adicionado por simples aplicao, ento este complexo antgeno-anticorpo detectado por um outro antgeno ou anticorpo marcado com enzima. Esta enzima acoplada ao antgeno ou anticorpo capaz de catalisar a reao, quando o substrato adicionado, produzindo uma reao de oxidao que gera uma cor. Esta reao colorimtrica medida e pode gerar resultados quantitativos ou qualitativos (reagente ou no reagente). O perodo de incubao (PI) do VHB varia de 50 a 180 dias. Um resultado confirmando a presena do HBsAg indica, na maioria das vezes, uma infeco pelo VHB. Na prtica, todos os indivduos HBsAg positivos devem ser considerados infectantes. Em indivduos recentemente infectados, o HBsAg o nico marcador sorolgico detectvel durante as primeiras 3 a 5 semanas aps a exposio, persistindo por um perodo varivel. O tempo mdio para a deteco do HBsAg, aps a exposio, de 30 dias. Entre 2 a 6 semanas antes do aparecimento da ictercia, o HBsAg e o HBeAg podem ser detectados, no soro, indicando a presena do VHB replicante e infectante. O HBeAg , portanto, um marcador de replicao e infectividade do VHB e sua presena, usualmente, se associa positividade do DNA do VHB, no soro, com alto risco de transmisso da infeco. Testes de deteco do cido nuclico, com altssima sensibilidade, podem detectar o DNA do VHB no soro de uma pessoa infectada, 10 a 20 dias antes da deteco do HBsAg. Positividade transitria do HBsAg pode ser observada, 18 dias aps vacinao contra a hepatite B, sem nenhum significado clnico. O HBcAg um antgeno intracelular, insolvel, que no pode ser detectado no soro. O anti-HBc IgM aparece no incio dos sintomas, at 30 dias aps o aparecimento do HBsAg, ou durante o perodo que os testes bioqumicos hepticos ficam alterados, na infeco aguda. A frao IGM do anti-HBc pode estar elevada, de maneira intermitente, em parte dos pacientes com hepatite pelo vrus B crnica, HBeAg positiva, durante os perodos de reativao da doena. Em adio, resultados falso-positivos para o antiHBc IgM, podem ocorrer. Porque o valor preditivo positivo baixo em indivduos assintomticos, para o diagnstico de HVB aguda, o teste do anti-HBc IgM s deve ser considerado em indivduos com evidncias clnicas de HVB aguda ou em casos que tenham ligaes epidemiolgicas. O anti-HBc total geralmente persiste por toda a vida do indivduo infectado pelo VHB. O anti-HBc total considerado um marcador de infeco pregressa do VHB.
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Quadro 1. Principais padres sorolgicos encontrados na infeco pelo VHB

HBsAg (+) HBeAg (+) Anti-HBc IgM (+) Anti-HBc Total (+) Anti-HBe (-) Anti-HBs (-) Interpretao HVB aguda (Fase Inicial) HBV aguda (Fase Tardia) HBV crnica (Ag e +) HBV crnica (Ag e -) Janela Imunolgica HBV aguda (baixa antigenemia) HBV pregressa imune Vacinao Prvia HBV pregressa ou Reao cruzada
(+) (+) (+) (-) (-) (-) (-) (-)
(-) (+) (-) (-) (-) (-) (-) (-)
(+) (-) (-) (-) (+) (-) (-) (-)
(+) (+) (+) (+) (+) (+) (-) (+)
(+) (-) (+) (+)/(-) (+)/(-) (+) (-) (-)
(-) (-) (-) (-) (-) (+) (+) (-)
Figura 1. Infeco Aguda pelo VHB com curso sorolgico tpico de recuperao
Sintomas HBeAg anti-HBe anti-HBc Total
Ttulo
HBsAg
IgM anti-HBc
anti-HBs
12
16
20
24
28
32
36
52
100
Source: US CDC and Prevention
Semanas de exposio
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Figura 2. Curso sorolgico tpico da progresso da infeco crnica pelo VHB
Aguda (6 meses)
HBeAg
Crnica (anos)
anti-HBe HBsAg anti-HBc Total
Ttulo
IgM anti-HBc
8 12 16 20 24 28 32 36
52
Anos
Semanas de exposio
Source: US CDC and Prevention
A presena do HBeAg (positivo) indica replicao ativa do VHB. Entretanto a sua ausncia no pode ser assumida como ausncia de replicao viral, porque em pacientes com mutao do pr-core ou do core promoter o HBeAg no detectvel. O aparecimento do anti-HBe geralmente evidencia que o indivduo est caminhando para recuperao, pois, considerado indicativo de diminuio de replicao viral com conseqente queda na infectividade (exceto em mutante pr-core e core promoter). Em indivduos que se recuperam da infeco pelo VHB, o HBsAg eliminado do sangue, habitualmente dentro de 3 a 4 meses, aumentando progressivamente a concentrao do antiHBs no soro. A presena do anti-HBs indica, na maioria das vezes, imunidade infeco pelo VHB (exceto em mutaes da regio S). Infeco ou imunizao com um gentipo do VHB confere imunidade todos os outros gentipos. Em outras ocasies, o anti-HBs pode ser detectado vrios meses aps a administrao de imunoglobulina hiperimune (HBIG). A maioria dos indivduos que se recuperam de uma infeco natural apresentam positividade para o anti-HBc e anti-HBs, enquanto que pessoas imunizadas por vacina contra o VHB, s apresentaro o anti-HBs positivo (Figura 1). Nos indivduos com infeco crnica pelo VHB, o HBsAg e o anti-HBc persistem positivos, habitualmente, por toda a vida. Em 0,5 a 2% dos pacientes com infeco crnica, o HBsAg ir se tornar indetectvel, ao longo da evoluo da doena, e o anti-HBs ser positivo na maioria destes casos.
Existe um perodo chamado janela imunolgica onde no se detecta o HBsAg no soro e, tambm, ainda no est presente o anti-HBs. Neste perodo, o diagnstico de infeco pelo VHB evidenciado pela pesquisa do anti-HBc. O anti-HBc isolado pode ocorrer aps a infeco aguda pelo VHB entre pessoas que se recuperaram, mas nas quais a concentrao do anti-HBs ainda muito baixa ou quando ainda o mesmo no foi sintetizado. Tambm, aqui, ficam includos os casos onde o nvel de HBsAg circulante muito baixo (menor que 10 8 partculas/mL), no podendo ser detectado por nenhum ensaio sorolgico comercial. O perfil sorolgico ser de anti-HBc isoladamente positivo. Estes indivduos no eram so considerados infectantes, mas podem ser fontes diretas para contaminao percutnea de receptores susceptveis as baixas quantidades de vrus (transfuso de sangue, transplante de rgos). O DNA do VHB pode ser detectado no sangue de pelo menos 5% das pessoas com anti-HBc isoladamente positivos. Habitualmente, freqncia de anti-HBc isolado est diretamente correlacionado com a freqncia do VHB na populao. Em populaes com alta prevalncia do VHB, o anti-HBc isolado provavelmente indica infeco prvia, com perda do anti-HBs. J, em indivduos fora de reas endmicas, com baixa prevalncia para o VHB, o encontro do antiHBc isolado representa na maioria das vezes resultado
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falso-positivos. A maioria destas pessoas tem uma resposta primria ao anti-HBs aps 3 doses da vacina. Assim, o anti-HBc pode, ser detectado durante a fase de antigenemia do HBsAg (fase aguda), na fase intermediria (janela imunolgica) e durante a fase de convalescena e de imunidade, geralmente, associado ao anti-HBs. Crianas nascidas de mes HBsAg positivas e que no se tornaram infectadas, podem apresentar o anti-HBc detectvel por at 24 meses, aps o nascimento, por transferncia passiva dos anticorpos maternos Em pacientes que evoluem para a HBV crnica, o HBsAg permanecer detectvel, no soro, por mais de 6 meses. Nas HBV crnicas o HBeAg poder permanecer reagente por vrios anos ou apresentar soroconverso em um perodo de tempo varivel. A soroconverso caracterizada pelo surgimento do anti-HBe com o conseqente desaparecimento do antgeno e, associado a negativao do DNA do VHB no soro (exceto nos casos de mutao da regio do pr-core). A fase de convalescena da infeco, caracterizada pela perda do HBsAg e desenvolvimento do anti-HBs, pode ocorrer em um nmero restrito de pacientes com infeco crnica pelo VHB (Figura 2). Refncias Bibliogrficas
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2. Di Bisceglie A.M., Waggoner J.G., Hoofnagle J.H. Hepatitis B virus deoxyribonucleic acid in liver of chronic carriers: correlation with serum markers and changes associated with loss of hepatitis B e antigen after antiviral therapy. Gastroenterology 1987;93:1236-41. 3. Goncales F.L. Jr., Pereira J.S., Da Silva C., et al. Hepatitis B virus DNA in sera of blood donors and of patients infected with hepatitis C virus and human immunodeficiency virus. Clin Diagn Lab Immunol 2003 Jul;10(4):718-20. 4. Gonales-Jr. F.L., Gonales N.S.L. Imunodiagnstico. Parte 3 Hepatite B; In: Focaccia R, editor. Tratado de hepatites virais. So Paulo: Editora Atheneu; 2003:167-73. 5. Hepatitis B. FAQ/ CDC Viral Hepatitis. P01. http:// www.cdc.gov/ncidod/diseases/hepatitis/b/faqb.htm 6. Hsu Y.S., Chien R.N., Yeh C.T., et al. Long-term outcome after spontaneous HBeAg seroconversion in patients with chronic hepatitis B. Hepatology 2002;35:15227. 7. Kann M., Gerlich W.H. Chapter 10, Structure and molecular virology. Secton IV Hepatitis B virus and other Hepadnaviridae. Viral Hepatitis.Edited by Howard Thomas, Stanley Lemon, Arie Zuckerman 3rd ed. 2005. p149-79. 8. Lok A.S., McMahon B. Chronic hepatitis B: update of recommendations. Hepatology 2004;39:857-61. 9. MMWR. Recomendations and Reports. December 23, 2005. Vol 54/RR-16.p4-5. www.cdc.gov/mmwr/pdf/rr/rr5416.pdf. 10. Pereira J.S., Goncales N.S., Silva C., et al. HBV vaccination of HCV-infected patients with occult HBV infection and antiHBc-positive blood donors. Braz J Med Biol Res. 2006;39(4):525-31. 11. Silva C., Goncales N.S., Pereira J.S., et al. The influence of occult infection with hepatitis B virus on liver histology and response to interferon treatment in chronic hepatitis C patients. Braz J Infect Dis 2004;8(6):431-9.
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Perfis Sorolgicos Anmalos, Gentipos e Mutantes do VHB

Neiva S. L. Gonales, Fernando Lopes Gonales Jr. Grupo de Estudo das Hepatites (GEHEP), Disciplina de Molstias Infecciosas, Departamento de Clnica Mdica- FCM/UNICAMP
Variaes no genoma do vrus da hepatite B (VHB), no decorrer dos anos, resultaram na emergncia de pelo menos oito gentipos. Os gentipos de A a H so classificados baseados na divergncia de mais de 8% na seqncia de nucleotdeos do genoma inteiro (Figura 1). Enquanto a relevncia clnica e teraputica dos gentipos do VHB continua a ser investigada, evidncias se acumulam, sugerindo que os mesmos podem afetar a histria natural da doena heptica e, provavelmente, possam ter um papel definido no manuseio de pacientes com hepatite pelo vrus B (HVB). O VHB foi inicialmente classificado por sorotipos (a/d e y/ r). Foram identificados, ento, 9 sorotipos baseados na imunoreatividade dos anticorpos para um nmero limitado de aminocidos do antgeno de superfcie do VHB. A relao entre os gentipos do VHB e os sorotipos tem sido estabelecida, porm, como a genotipagem baseada na seqncia inteira do genoma, ela traduz melhor a diferena que o sorotipo, uma vez que existem os mesmo sorotipos em distintos gentipos. O gentipo A mais freqente no Noroeste da Europa, Amrica do Norte, ndia e frica Central, enquanto que os gentipos B e C so encontrados no leste da sia e Pacfico. O gentipo D tem sido detectado no Sudoeste da Europa, Regio Mediterrnea, Amrica do Norte e ndia. O gentipo E foi descrito no Oeste frica, o F na Amrica Central/Sul e Polinsia, o H na Amrica Central e do Sul, enquanto que o G tem sido encontrado na Frana, Alemanha, Mxico e Estados Unidos. A distribuio do VHB nas vrias regies brasileiras mostra um maior predomnio do gentipo A (50-89%) seguido pelo gentipo D (24-38%). Os gentipos C e F so encontrados em freqncia bem menor (3-4%), a despeito de algumas revises internacionais, estabelecerem ser o gentipo F altamente prevalente no Brasil. Na verdade, sabese que o gentipo F apresenta altas prevalncias entre os amerndios, principalmente na Amaznia. importante lembrar que a distribuio dos gentipos no esttica e pode variar com o tempo e com as migraes populacionais (Figura 2). Mtodos para Genotipagem Existem vrios mtodos que so disponveis para a genotipagem do VHB. Os principais mtodos com suas vantagens e desvantagens esto esquematizados no Quadro 1.
Gentipos e Patognese Distintos estudos tm avaliado o impacto dos gentipos do VHB sobre a patognese e seguimento clnico da HBV. Foi observado que os pacientes com infeco pelo VHB, com gentipo A, apresentam altas taxas de remisso sustentada e eliminao do HBsAg, e apresentam doena heptica menos severa que a do gentipo D. O gentipo A tambm foi associado a uma melhor resposta teraputica com o interferon que outros gentipos, principalmente, quando as cepas virais so do tipo europeu. Alguns estudos consideram que o gentipo D est mais associado com as hepatites fulminantes que os outros gentipos. Os pacientes infectados com gentipo B apresentam maiores taxas de soroconverso precoce para o HBeAg que os com gentipo C. Alm disto, mostram um maior ndice de soroconverso espontnea aps seguimento prolongado. O gentipo B geralmente se associa com quadros histolgicos menos intensos e com uma menor taxa de progresso para doena heptica avanada, quando comparado com o gentipo C. O gentipo C, por sua vez, tem se mostrado como um fator independente para o desenvolvimento de carcinoma hepatocelular. Os dados de comparao de gentipos B e C, foram obtidos de pacientes asiticos, com doena transmitida verticalmente, enquanto que os dados referentes aos gentipos A e D foram obtidos de pacientes europeus. Anlises futuras so necessrias para assegurar que estes achados se repetem em populaes de diferentes grupos tnicos, com diferentes vias de transmisso, ou sob diferentes caractersticas clnicas e epidemiolgicas. As evidncias at agora encontradas no permitem colocar a genotipagem dentro das decises rotineiras para a abordagem e manuseio clnico dos pacientes infectados pelo VHB. Desta forma, mais informaes so necessrias, para que a genotipagem do VHB se torne um fator relevante na deciso da teraputica e no seguimento clnico de pacientes com hepatite B. Mutantes do VHB A freqncia de mutaes do VHB tem sido estimada em aproximadamente 1,4 a 3,2 x 105 substituies/nucleotdeo/ stio/ano, sendo esta taxa 10 vezes maior que a encontrada em outros vrus DNA. A taxa de mutao influenciada principalmente pela fase clinica da doena, como a imunotolerncia, imunoeliminao, imunossupresso e/ou transplante e pelo tratamento. Existem populaes do VHB
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Figura 1. Distribuio dos gentipos do VHB de acordo com rvore filogentica

orangutan
AF193863 AF193864 U46935
Figura 2. Distribuio geogrfica dos gentipos do VHB
gibbon
AJ131573
gorilla
AJ131572 AJ135767 AF222322
98
AF160501
chimpanzee
AB032432 D00220 93 AB032433
91 94 93 89 78 98
G
X69798 X75658
X75664
58
X75657
79
78
AB048702 AB048703
97 99 98 80 99 83
96
X75663
98
99
100 100
X02496 M57663 Z35717 X02763 D00331 D00330
X97848
X52939 M12906 X75656
Z35716
91
AB048705 AB048704
D00329
Quadro 1.
Mtodos Seqenciamento Direto
Vantagens
Melhor Mtodo - Padro Ouro Detecta novos gentipos ou recombinao entre eles
Desvantagens
Muito caro e trabalhoso Geralmente difcil de ser realizado em larga escala em investigao clnica Amplificao por PCR Mudana em um nucleotdeo pode afetar a anlise
RFPL
Relativamente fcil de executar
ELISA
Disponvel Comercialmente Fcil de executar e barato No requer amplificao por PCR
Ainda no disponvel no pas Simples mudana de um nucleotdeo pode afetar a anlise Sensibilidade reduzida em gentipos mistos e com baixos nveis de HBsAg
LIPA
Ainda no disponvel no pas Mais caro que os outros mtodos Diferena em um nucleotdeo pode afetar a ligao e a hibridizao da sonda
predominantes entre um pool de variantes ou quasispcies. Estas so mantidas, pela presso seletiva do sistema imune do hospedeiro ou por presso exgena, como a administrao de imunoglobulinas para a hepatite B (HBIg), vacinas e teraputicas antivirais. Entre as principais mutaes do VHB, de interesse clnico, esto as do gene core/pr-core, do core promoter, do gene da polimerase e da regio do envelope.
Mutaes da Regio Pr-Core e Core Promoter O HBeAg geralmente visto como um marcador de replicao e, no passado, pacientes HBeAg negativo eram considerados no replicativos para o VHB. Pacientes HBeAg negativos, com ALT normal, eram considerados como portadores sos do VHB. Hoje estes pacientes considerados como portadores inativos do HBsAg. Estudos recentes
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Figura 3. Constituio do genoma do HBV com suas estruturas gnicas

pr-S1 pr-S2
HBsAg
RNA Viral
HBcAg
C P
pr-C
HBeAg
DNApolimerase X
Constituio do genoma do HBV com suas estruturas gnicas
mostraram que algumas mutaes no genoma do VHB impedem a secreo do HBeAg mas no impedem a replicao viral. A mutao na regio pr-core do DNA-VHB que leva a uma falha na expresso do HBeAg, uma das mais importante. Como se sabe, o HBeAg e o HBcAg so produzidos pelo mesmo gene. Este gene tem dois cdons nicos para a sntese protica (pr-core e C). O cdon pr-core leva sntese do HBeAg, e o cdon C codifica o HbcAg (Figura 3). Foi descrita uma mutao na regio pr-core, que surge quando o aminocido glicina substitudo pelo aminocido arginina no nucleotdeo 1896. A anlise pela PCR (reao em cadeia da polimerase) do soro de indivduos anti-HBeAg reagente que paradoxalmente exibiam altos nveis sricos de DNA-VHB, mostrou, aps a amplificao da regio pr-core que estes eram incapazes de sintetizar o HBeAg, porque abrigavam mutantes, tanto em forma pura, como em infeces mistas com o VHB selvagem. Esta mutao foi associada a quadros de hepatites fulminantes e s exacerbaes de quadros de hepatites crnicas produzidas pelo VHB, produzindo maiores graus de morbidade e mortalidade que os observados nas infeces pelos VHB selvagens. Uma segunda mutao tambm conhecida a mutao dupla bsica do core promoter que envolve duas substituies de nucleotdeos (A1762T e G1764A), levando a uma queda na regulao da produo do HBeAg. Em suma, os quadros hepticos fulminantes poderiam ser conseqentes ao aumento da virulncia das cepas mutantes induzidas pelas alteraes na regio pr-core e do core promoter. O desenvolvimento destas mutaes da regio prcore e do core promoter modificam a histria natural da hepatite B, dificultando o diagnstico de replicao (pela ausncia ou queda do HBeAg no soro) e a teraputica especfica (o tempo de tratamento aumenta consideravelmente e h menor porcentual de resposta virolgica).
A mutao mais comum no pr-core (G1896A) exclusiva de pacientes infectados com os gentipos B, C, D, E que possuem timidina (T) na posio 1858 do pr-core. No gentipo A o nucleotdeo 1858 a citosina (C), impedindo a seleo da mutao G1896A. O mutante que troca a guanina (G) da posio 1896 por adenina (A) confere um aumento da estabilidade da estrutura secundria do sinal de encapsulao s em gentipos que possuem o nucleotdeo T na posio 1858, aumentando assim, a intensidade da doena no fgado. Isso foi encontrado em pacientes com hepatite ativa ou hepatite fulminante, porm essa mutao (A1896), tambm, tem sido freqentemente detectada em portadores assintomticos HBeAg negativos Estes mutantes so os principais agentes de hepatite B crnica em vrios pases. No Brasil, na regio de Campinas, cerca de 70% dos pacientes HBsAg positivos so HBeAg negativos, isto , podem apresentar mutaes no core ou no core promoter. Torna-se imprescindvel que se realize a quantificao do DNA-VHB e se faa a pesquisa de mutantes do core e do core promoter em todos os pacientes HBeAg negativos com evidncias clnicas de doena heptica em atividade. Mutaes da Polimerase Mutaes freqentes e naturais tm sido encontradas na regio da polimerase nos cdons 15-18 e 30-41, mas seu significado e clnico permanece incerto. Entretanto, algumas mutaes da regio da polimerase tm afetado diretamente a resposta ao tratamento com alguns nucleosdeos anlogos, como a lamivudina. A lamivudina um nucleosdeo anlogo da citosina, amplamente utilizada na hepatite B. uma droga altamente bem tolerada que um potente inibidor da transcriptase reversa. O tratamento com a lamivudina pode levar perda do HBsAg e ao clareamento do DNA-VHB do soro de pacientes com infeco crnica. Entretanto, variantes resistentes teraputica podem emergir em pacientes com tratamento prolongado (50%-60% em 3 anos de tratamento contnuo). Estas variantes resistentes ocorrem devido a mutaes na tirosina-metionina-aspartato-aspartato (YMDD) da regio responsvel pelo stio cataltico da transcriptase reversa. As substituies no cdon 550 (metionina) pela valina (M550V) ou por uma isoleucina (M550I) so comumente encontradas em pacientes sob teraputica prolongada com a lamivudina. Em adio, mutaes dentro do domnio B da transcriptase reversa como a F512L ou a L526M, tm sido observadas durante o tratamento com a lamivudina e o famciclovir. A no deteco do HBsAg no soro, que no significa necessariamente soroconverso para o anti-HBs, tem sido observado em pacientes tratados com lamivudina. Parte da dificuldade em diagnosticar esta soroconverso devido a expresso do gene do HBsAg que est no DNA-VHB
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Figura 4. Regio de mutao de resistncia a Lamivudine no gen da polimerase do VHB
Protena Terminal
Spacer
Transcriptase reversa
RNA-ase H
Mutaes de Resistncia a Lamivudine

u I
1 F G A
L 73 80m V1 L1
o DD 4V YM M20
344
integrado no hepatcito. Este duplicacado por uma polimerase resistente a lamivudina mais eficiente que a polimerase no resistente adroga. As partculas subvirais do HBsAg existem em excesso quando comparadas com a partcula de Dane. Para diferenciar a ausncia do DNA-VHB e a presena de baixos ttulos deste existem algumas dificuldades, inclusive na sensibilidade dos ensaios utilizados, para monitoramento da teraputica. Estudos recentes de pacientes sob tratamento com lamivudina, indicam que baixos nveis de DNA-VHB, no soro, podem ser indicativos de soroconverso para o anti-Hbe. A presena de altos nveis do DNA-VHB, antes do tratamento, pode indicar o surgimento de cepas com variantes da polimerase resistentes a diamba. importante a identificao precoce dos mutantes YMDD, que representam apenas uma pequena porcentagem da populao viral, especialmente, porque existe a possibilidade de incluir outros antivirais efetivos, contra estes mutantes e, evitar a piora do quadro. De acordo com os dados disponveis na literatura imprescindvel a realizao da pesquisa de mutantes induzidos pelo tratamento em pacientes com evidncias de doena heptica em atividade, na vigncia de teraputica. Mutaes do HBsAg A imunidade protetora conferida pela vacinao contra a hepatite B est associada um anticorpo neutralizante especfico (anti-HBsAg) contra o grupo de antgenos do determinante a (aminocidos 124-148) que um eptopo conservado do VHB. Anticorpos neutralizantes contra o determinante a produzem proteo cruzada contra todos os subtipos do VHB. O clareamento da infeco pelo VHB est sempre associado com a soroconverso do HBsAg para o anti-HBsAg. Entretanto alguns casos espordicos de falha na vacinao tm sido observados. O HBsAg e o anti-HBs
podem ser encontrados no paciente simultaneamente, indicando insucesso do anticorpo neutralizante. Estudos revelam que mutaes no eptopo protetor do determinante a do HBsAg no permitem o reconhecimento do anticorpo neutralizante derivado da cepa selvagem, sendo ento considerada uma mutao por escape imune. A mutao mais comum do determinante a a substituio da glicina pela arginina no cdon 145 do HBsAg (sG145R) ou aspartato para alanina no cdon 144 (sD 144A) (Figura 4). Observaes similares tm sido feitas em pacientes transplantados hepticos que receberam tratamento com imunoglobulina anti-HBs (HBIg) e entre recm-nascidos de mes HBsAg positivas que receberam HBIg e vacina. Pelo fato de ocorrer uma sobreposio estrutural dos genes da regio S e da polimerase do VHB, uma mutao no gene da polimerase pode levar a alteraes no eptopo do HBsAg impedindo sua neutralizao. A teraputica com a lamivudina pode reduzir mutaes no gene da polimerase que podem se associar a mutaes adicionais no determinante a da protena do HBsAg. Em pases com alta endemicidade para o VHB e com programas de imunizao universal para este vrus, podem ocorrer mutantes por escape vacinal que so capazes de causar infeco em indivduos j imunizados. Portanto, os programas de vacinao em massa e o uso da lamivudina, em larga escala, podem propiciar a seleo destas mutaes combinadas do gene da polimerase e do envelope, com conseqente restaurao da replicao do VHB. Por isto, importante que se utilizem ensaios sorolgicos com alta sensibilidade e com capacidade comprovada de deteco de mutantes da regio S. O DNA-VHB como marcador virolgico da HBV A quantidade de DNA-VHB no soro uma medida do nvel de replicao viral. O desenvolvimento e a implementao
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de ensaios de alta sensibilidade para a deteco do DNAVHB de alta sensibilidade tem permitido avaliar melhor os pacientes com infeco pelo VHB, bem como medir a eficcia da teraputica utilizada. O Workshop de manuseio de hepatite B do National Institutes of Health (NIH) recomenda que o tratamento seja considerado em pacientes com DNA-VHB >105 cpias/mL ou 20.000 UI/mL, utilizando ensaios de no amplificao. Entretanto, alguns pacientes HBeAg positivos e muitos pacientes HBeAg negativos apresentam nveis flutuantes de DNA-VHB que esto abaixo de 105 cpias/mL. At hoje, no se conhece, realmente, qual o valor de corte do DNA-VHB que est diretamente associado com doena heptica progressiva. Alguns relatos mostram que pacientes com doena heptica avanada apresentam nveis persistentes de DNA-VHB menores que 20.000 UI/mL. Desta forma, o significado clnico do nvel de DNA-VHB no soro deve ser analisado junto com aos dados clnicos presentes em cada paciente. Referncias Bibliogrficas
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Aconselhamento a Doadores e Infeco Oculta pelo VHB

1
Jos Fernando de Castro Figueiredo1, Rodrigo Nogueira Angerami2 FMUSP-Ribeiro Preto; 2Faculdade de Cincias Mdicas-Universidade Estadual de Campinas
Os anticorpos contra o core do vrus da hepatite B (antiHBcAg) so os primeiros a serem produzidos aps a exposio ao VHB, estando presentes j na fase aguda da doena e geralmente persistem durante toda a vida aps o contgio. usualmente detectado junto com o antgeno de superfcie (HBsAg) nas hepatites B agudas e crnicas e junto com o anti-HBsAg nas infeces resolvidas [1]. A ocorrncia do anti-HBcAg isolado, isto , sua deteco na ausncia do HBsAg e do anti-HBsAg, tem sido registrada em freqncia varivel na populao, dependendo da prevalncia do VHB na localidade avaliada. Em reas de baixa prevalncia do VHB tem sido registrado em cifras que variam de 1 a 4% da populao [2]. Entretanto, em reas com elevada prevalncia, tais como China(70%) e Gana(83,6%), verificamse elevadas taxas de prevalncia de anti-HBcAg isolado, alcanando 2,7% e 12,7%, respectivamente [3]. No Brasil, ao lado de reas com prevalncia elevada na regio Norte, foram encontrados nveis de 3,3% no Sul [4], de 6% no Sudesten [1] e de 2,7% no Nordeste [5]. Os casos de anti-HBcAg isolado podem ser devidos aos seguintes fatores: 1) reaes sorolgicas falso-positivas: geralmente associadas ao tipo de kit utilizado, so mais freqentes nas regies com baixa prevalncia da infeco pelo VHB e devem ser suspeitadas quando ocorrem em ttulos baixos nas reaes imunoenzimticas, com densidade ptica da amostra prxima ao ponto de corte da reao; 2) fase de janela imunolgica: observada nas infeces agudas em resoluo, quando o HBsAg j se negativou e o anti-HBsAg ainda no detectado, surgindo algumas semanas depois; 3) expresso de imunidade tardia: quando os nveis do anti-HBsAg decaem abaixo do limite de deteco dos testes e o anti-HBcAg permanece positivo, provavelmente em razo da maior imunogenicidade do HBcAg; 4) infeco crnica, onde a positividade do anti-HBcAg pode ocorrer concomitantemente com uma carga viral baixa do VHB, e o HBsAg no detectado pelos mtodos sorolgicos habituais. Estes casos tm sido rotulados com infeco oculta pelo VHB (IOB) [3,6,7]. Em Taiwan, onde a cerca de 80% da populao adulta apresenta o antecedente de infeco prvia pelo VHB, estima-se que aproximadamente 3% dessa populao apresentem IOB [8]. Gonales et. al detectou a presena de VHB-DNA em 4% de um grupo de doadores de sangue que apresentavam exclusivamente Anti-HBcAg positivo [9]. Conclui-se, portanto, que as IOBs so de grande importncia epidemiolgica - por sua capacidade potencial de transmisso do vrus [7,10-13], e constituem-se hoje o maior risco de infeco ps-transfusional pelo VHB em diversos pases [8].
Vrios estudos evidenciaram infeco ps-transfuso de hemoderivados e transplante de rgos slidos adquiridos a partir de doadores anti-HBcAg isolados [3,7,12-14], com taxas de infectividade alcanando 17% [12]. Observou-se, entretanto, que hemoderivados contendo ambos anti-HBcAg e anti-HBsAg positivos apresentariam por sua vez baixa infectividade [12]. Vale ressaltar que em certas situaes nas IOBs, tanto os anticorpos anti-HBsAg quanto anti-HBcAg podem estar indetectveis, sendo o VHB-DNA o nico marcador passvel de deteco [3]. Em determinadas reas de alta prevalncia pela infeco pelo VHB, observou-se atravs da deteco de VHB-DNA atravs do nucleic acid amplification test (NAT) que 3%-30% de indivduos com infeco prvia pelo VHB com HBsAg negativo e de 3%-15% de indivduos com anti-HBsAg e anti-HBcAg positivos mantinham o VHB-DNA circulante [8]. Nalpas et al. demonstrou a presena de VHB-DNA mesmo em indivduos com anti-HBsAg isoladamente positivos [1,15]. A partir das situaes supracitadas fica ntido o significativo papel das IOBs enquanto potenciais fontes de infeco [15]. Clinicamente, a IOB em indivduos aparentemente saudveis associa-se a quatro condies: 1) recuperao da infeco, definida pela presena do anti-HbsAg; 2) hepatite crnica, com infeco relacionada presena de cepas mutantes no detectadas pelos testes sorolgicos convencionais; 3) hepatite crnica em portadores em fase assintomticos que apresentam anti-HBcAg detectvel, com ou sem a presena de anti-HbeAg; 4) hepatite crnica ou portadores assintomticos que tm no VHB-DNA o nico marcador detectvel [3]. Ainda hoje, pouco se sabe sobre a evoluo a longo prazo desses indivduos. Como a IOB cursa, na maioria das vezes com viremia baixa [1,16] - frequentemente com nveis de VHB-DNA < 1000IU/mL [7] - os pacientes evoluem freqentemente como portadores assintomticos do vrus [10], sem necessidade de tratamento especfico para a hepatite B. No entanto, algumas publicaes sugerem risco aumentado em indivduos com IOB de progresso para cirrose [6] e hepatocarcinoma [6] - principalmente quando em associao com o HCV [17] e reativao viral em vigncia de imunossupresso [6]. Assim, com o objetivo de aumentar a segurana das transfuses de sangue, a pesquisa do HBsAg e do anti-HBcAg obrigatria nos Bancos de Sangue no Brasil, o que tem levado a uma considervel taxa de rejeio do sangue doado[5], alm de suscitar discusso sobre o encaminhamento e aconselhamento do doador com anti-HBcAg isolado. Estudo recente em doadores de sangue brasileiros com anti-HBcAg isolado [1] avaliou o resultado da vacinao
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contra a hepatite B em relao soroconverso para antiHBsAg e presena do DNA do VHB. Aps trs doses da vacina especfica, 90% dos doadores de sangue exibiram nveis de anti-HBsAg acima de 10mIU/mL. Alm disso, todos os doadores portadores de infeco oculta que foram vacinados apresentaram, em teste PCR com limite de deteco de 100 cpias de DNA/mL, resultado negativo na pesquisa do DNA viral, sugerindo a possibilidade da eliminao do estado de portador oculto do VHB aps a vacinao. Tais achados permitem considerar que o estmulo imunolgico desencadeado pela imunizao contra o VHB poderia cursar tanto com a resoluo de IOBs, quanto a soroconverso do Anti-HBsAg em indivduos anti-HBcAg isolados. Atualmente o screening utilizando a deteco combinada do HBsAg e do anti-HBcAg constitui-se em importante estratgia na triagem e excluso de doadores na grande maioria das IOBs [3,9,18] em diversos pases, sobretudo em reas de baixa prevalncia (< 3%) para o VHB - mostrando-se ineficiente sobretudo em situaes de janela imunolgica [8]. Entretanto, em pases com elevada prevalncia de positividade para o antiHBcAg a utilizao deste marcador poderia implicar tanto na excluso de vrios potenciais doadores - levando a uma eventual escassez de hemoderivados em vrias regies como na falha em bloquear eventuais doadores com IOB mantendo presente o risco de infeco ps-transfusional pelo VHB [8]. Como alternativas, vm sendo propostos a realizao da titulao de anti-HBsAg [3], avaliao da resposta (titulao de anti-HBsAg) ps-estmulo com administrao de vacina contra hepatite B [1,19] e a utilizao de tcnicas de deteco do VHB-DNA em doadores anti-HBcAg isolados e em outras potenciais situaes de IOBs [3,7,8,15]. Em relao a possveis tcnicas de deteco do VHBDNA, o NAT vem recebendo crescente ateno, j sendo considerado por muitos autores como a tecnologia a ser utilizada na rotina sobretudo de pases com alta prevalncia de infeco pelo VHB. mandatrio, entretanto, considerar que para vrios pases em que a introduo da deteco do VHB-DNA constituirse-ia um avano na qualidade e segurana dos procedimentos transfusionais, a introduo de tcnicas como NAT no seria factvel, seja pelo custo ou pela carncia de estrutura instalada. Do exposto acima, a identificao de portador do anti-HBcAg isolado em doadores de sangue implica no estabelecimento de condutas, viveis, no sentido de garantir tanto a mxima segurana aos procedimentos transfusionais, quanto melhor esclarecer o caso, para eventual tomada de deciso em relao infeco oculta pelo VHB. Uma proposta de abordagem desses pacientes acha-se resumida no algoritmo abaixo da Figura 1. Referncias Bibliogrficas
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Figura 1. Abordagem de doadores de sangue

Anti -HBcAg positivo HBsAg ne gativo
Repetir o Teste Examinar D.O.
Encaminhar para Unidade Bsica de Sade
Positivo
Realizar Anti -HBsAg
Encerrar o Caso
Negativo
Vacinao (3 doses)
Repetir anti -HBsAg (aps 1 ms da ltima dose)
Positivo
Negativo
Encerrar o caso
Encaminhar para Servio de Referncia
Quantificar o DNA do VHB
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Mensurao do HBV DNA

1
Ricardo S. Diaz1, Joo Silva de Mendona2 Disciplina de Infectologia, Escola Paulista de Medicina, Universidade Federal de So Paulo; 2 Hospital do Servidor Pblico Estadual, So Paulo
A dinmica da infeco pelo vrus da hepatite B (HBV) pode ser avaliada com o auxlio de parmetros bioqumicos, antomo-patolgicos e virolgicos. Como parmetro virolgico, a determinao basal da quantificao do DNA do vrus da hepatite B (carga viral para o HBV DNA) pode ser um indicador til da atividade da doena e pode predizer de forma acurada a progresso da doena. Alm disto um determinador de infectividade e da necessidade de instituio de um tratamento. De forma longitudinal, a avaliao da carga viral til na determinao da resposta ao tratamento e da possibilidade de emergncia de resistncia ao tratamento. Deve se salientar, entretanto, que a carga viral para o DNA do HBV somente um dos marcadores com utilidade para a avaliao longitudinal de um paciente, devendo ser feita conjuntamente com outros testes laboratoriais para determinao da patogenicidade e resposta ao tratamento. Mensurao do HBV DNA no Soro Pela sua importncia, muitos esforos tm sido realizados para a obteno de melhores desempenhos destes testes, principalmente com relao sensibilidade. Em tempo, algumas terminologias relacionadas a estes tipos de testes laboratoriais devem ser conhecidas. A sensibilidade relacionase ao limite inferior de deteco do teste. J a especificidade refere-se habilidade do teste em detectar exclusivamente o DNA do HBV. A reprodutibilidade supe que um mesmo teste quantitativo propiciar o mesmo resultado em uma mesma amostra quando repetido diversas vezes com o mesmo tipo de ensaio (intra-ensaio) ou com ensaios diferentes (interensaios), sendo que estes resultados so expressos como coeficientes de variao. A faixa dinmica de deteco referese diferena entre as concentraes mximas e mnimas que um teste pode detectar. A linearidade a habilidade de um teste em fornecer resultados que sejam proporcionais s concentraes de DNA na amostra. importante salientar que o entendimento da metodologia e das caractersticas relacionadas ao desempenho do teste favorece uma correta interpretao dos resultados. Os testes para carga viral do HBV licenciados atualmente nos Estados Unidos e Unio Europia so os testes da captura de hbridos (erroneamente chamados de captura hbrida em nosso meio) da empresa Digene, o PCR Cobas HBV Monitor da empresa Roche, e o teste Versanti HBV DNA 3.0 que utiliza a metodologia denominada branched-DNA ou b-DNA da empresa Bayer.
Os testes comerciais da empresa Digene tiveram na sua primeira gerao o teste denominado HBV Digene HybridCapture I, na sua segunda gerao o teste HBV Digene Hybrid-Capture II e atualmente a empresa conta com o teste Ultra-Sensitive Digene Hybrid-Capture II. Resumidamente, no teste da captura de hbridos, o DNA do HBV desnaturado, passando de um DNA de fita dupla para um DNA de fita simples. Em seguida ocorre a hibridizao das fitas de DNA com pequenas seqncias (sondas ou probes) de RNA complementares a regies especficas do DNA. Os hbridos de DNA e RNA so alvos da ligao de anticorpos marcados e capturados em uma placa. Os anticorpos marcados emitem luminosidade que detectada e quantificada. A forca do sinal luminoso emitido diretamente proporcional quantidade de DNA na amostra. A metodologia do b-DNA utilizada pelos testes VERSANT HBV DNA 1.0 (gerao anterior) e VERSANT HBV DNA 3.0 (atual) da Bayer tambm no amplificam o DNA, mas sim o sinal formado pela ligao do DNA com sondas alvo. Trata-se de uma tcnica de hibridizao sanduche em fase slida. Aps a desnaturao, o DNA do HBV capturado por sondas sintticas de oligonucleotideos que foram fixadas em microplacas. Um segundo grupo de sondas conhecidas como sonda de extenso hibridizam no DNA capturado. Um terceiro grupo de sondas conhecidas como pr-amplificadoras hibridiza com as sondas de extenso. Um quarto grupo de sondas, as amplificadoras, hibridizam com as pramplificadoras, sendo que cada sonda pr-amplificadora pode hibridizar com 14 sondas amplificadoras. A unio entre as sondas pr-amplidicadoras com as sondas amplificadoras formam uma estrutura que lembra uma rvore de natal, que originou o nome branched-DNA. Um ltimo grupo de sondas composto de sondas marcada, sendo que estas so conjugadas com a fosfatase alcalina. Um substrato de fosfatase alcalina quimioiluminescente adicionada e aps desfosforilada pela fosfatase alcalina, o substrato emite luz que pode ser detectada por um luminmetro e quantificada quando comparada a uma curva padro. A metodologia da reao em cadeia pela polimerase (PCR) utilizada pela empresa Roche conta com os testes AMPLICOR HBV MONITOR (primeira gerao) e COBAS HBV MONITOR (atual). Esta metodologia conta com algumas etapas fundamentais, onde a primeira delas a desnaturao que transforma o DNA com fita dupla em DNA com fita nica. Esta desnaturao feita aumentando-se a temperatura para 94oC. Uma seqncia de 10-20 pares de base conhecida como
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oligonucleotdeos iniciadores (primers) une-se de cada lado da seqncia a ser amplificada. Estes iniciadores so necessrios porque a DNA polimerase requer um iniciador para sintetizar a nova fita de DNA. A unio (anelamento) destes iniciadores s seqncias de DNA se d quando ocorre uma diminuio de temperatura para 50 a 65oC (cada par de iniciadores conta com uma temperatura de anelamento ideal dentro desta faixa). A temperatura ento elevada para 72oC, permitindo que a DNA polimerase se ligue aos iniciadores e polimerise uma nova fita de DNA complementar, fase esta conhecida como extenso. Todo este ciclo repetido por cerca de 20 a 40 vezes permitindo assim uma amplificao em escala exponencial do DNA contido na amostra. Interessante notar que este tipo de reao qumica s se possibilitou pelo uso de DNA polimerases termoestveis e que no se degradem em altas temperaturas. A deteco e quantificao so feitas por hibridao reversa cuja leitura feita em uma placa de ELISA. A quantificao feita a partir da comparao do resultado obtido da amostra com o resultado obtido de um controlo interno. O controle interno um DNA de quantidade conhecida que adicionado reao e coextraido e co-amplificado com a amostra do paciente. Em tempo, a primeira etapa de manipulao deste teste consiste na incluso do controle interno e da amostra do paciente na reao. Aps isto se efetua a extrao do DNA contido na reao, que inclui o DNA do HBV e do controle interno. Mais recentemente, uma nova metodologia conhecida como PCR em Tempo Real (Real Time PCR) foi desenvolvida. Trata-se de uma reao de PCR cuja deteco dos amplicons (produtos da amplificao) simultnea amplificao. Apresenta como vantagens a alta sensibilidade, alta capacidade de amplificar grande nmero de amostras simultaneamente, baixo risco de contaminao por produtos de PCR, posto que a reao acontece em tubos fechados do incio ao fim, larga faixa dinmica de amplificao, alta preciso e reprodutibilidade, alem de baixos custos. No momento, este teste de desenvolvimento prprio e fornecido por alguns laboratrios, devendo, entretanto as metodologias em tempo real ocupar o lugar de destaque entre as metodologias para quantificao de cido nuclico. Provavelmente no futuro, a maioria das metodologias comerciais relacionadas a quantificao de acido nuclico devem migrar para as amplificaes em tempo real. O grande desafio e problema das metodologias de desenvolvimento prprio para PCR em tempo real a construo de um controle interno e a padronizao de uma curva externa padro. Principalmente sem um controle interno adequado, no se controla adequadamente para as alteraes no desempenho da extrao e amplificao do DNA. Desta forma, se a opo do clnico for pelo uso desta metodologia a partir de laboratrios clnicos que desenvolveram o teste, deve-se
sempre averiguar sobre a existncia do controle interno. A PCR em tempo real conta com uma sonda que possui em uma das extremidades o reporter que emite luz e na outra o quencher que absorve esta luz. Enquanto ocorre a polimerizao, uma enzima associada polimerase que uma exonuclease vai limpando o caminho para a ao da polimerase e no momento que esta enzima se aproxima da sonda, ela vai soltando os nucleotdeos um a um desta sonda, separando fisicamente o quencher do reporter e permitindo a emisso de luz que pode ser quantificada. Os testes de carga viral para o HBV pode ter o resultado relatado em nmeros absolutos ou log10. normalmente prefervel a interpretao de acordo com o modelo logartmico que permite a melhor diferenciao entre as alteraes reais e as alteraes relacionadas reprodutibilidade do teste. Desta forma, considera-se uma alterao real aquela que for superior a 0.5 log10, visto que um teste realizado duas vezes na mesma amostra, no mesmo dia e pelo mesmo tcnico de laboratrio, pode ter uma variao de at 0.5 log10. Outro detalhe relaciona-se ao fato do exame poder ser relatado em cpias por mL de amostra ou em unidades internacionais por mL (UI) de amostra, sendo que esta ltima prefervel. As UI surgiram a partir da necessidade de padronizao da quantificao, j que uma amostra tinha resultados consistentemente diferentes quando se usavam metodologias diferentes. Foram ento introduzidos padres de HBV DNA da Organizao Mundial da Sade. Desta forma so produzidos pelo National Institute for Biological Standards and Control (NIBSC) controles feitos a partir de amostras positivas para o HBV DNA com ttulos altos de vrus [1]. Estas amostras foram diludas em cripreservativos e liofilizadas e a quantidade de partculas virais dentro destas amostras foi arbitrariamente definidas em um valor de 1.000.000 de UI. Este valor no representa, portanto um nmero real de partculas virais, mas um valor arbitrrio, como quilograma, por exemplo. Desta forma, as unidades de Converso em UI para os testes diferentes de 1UI/mL para cada 5,2 cpias de HBV/mL para o teste Versant HBV DNA 3.0 (bDNA) da Bayer sendo que 1UI/ mL equivale a 5,6 cpias de HBV/mL para o Cobas Amplicor HBV monitor da Roche. No existe uma converso para os testes de captura de hbridos da Digene. As novas verses dos testes comerciais melhoraram a sensibilidade e a faixa dinmica de deteco dos testes. O teste de Captura de hibridos I da Digene apresenta a faixa de deteco de 106 a 108 enquanto que a Captura de hibridos II apresenta a faixa de deteco entre 105 a 108 e o Ultrasensvel II entre 104 a 107. O Versant 1.0 da Bayer detecta entre 106 a 109, enquanto o Versant 3.0 detecta entre 103 a 107. O PCR da Roche AMPLICOR HBV MONITOR por sua vez detecta entre 103 a 106 enquanto o COBAS HBV MONITOR detecta entre 102-105UI/mL. impressionante
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o fato de que a faixa dinmica de deteco da PCR em tempo real variar entre 101 e 1010. HBV DNA como Marcador de Progresso e Gravidade de Doena Sabe-se que de forma geral, os portadores do HBV podem ser divididos em dois grupos; os HbeAg positivos ou os HbeAg negativos, estes ltimos normalmente apresentando mutaes no promotor pr-core ou core. Os pacientes HbeAg positivos normalmente apresentam nveis de carga viral superiores aos dos pacientes HbeAg negativos. Apesar de no existir uma correlao muito clara entre os nveis de carga viral para o HBV e progresso da doena entre os pacientes HbeAg positivos, esta correlao entre carga viral e progresso pode ser observada de forma mais evidente entre os indivduos HbeAg negativos, onde os indivduos com carga viral mais elevada tenderam a apresentar uma doena e leso heptica mais grave [2]. Como exemplo de correlao entre os nveis de replicao viral e progresso da doena entre os HbeAg negativos, o estudo de Germanidis et al. [3] demonstraram que pacientes com metavir A0A1 apresentaram carga viral de 5,3 +/- 1,6 log10 enquanto que os pacientes A2A3 apresentaram carga viral de 6,2+/-1,3 (p=0,0009). Existem tambm evidencias de que a carga viral para o HBV DNA tambm est relacionada a soroconverso de HbeAg para anti-Hbe de forma espontnea ou associadas ao tratamento com interferon [3]. Da mesma forma, Yu et al. [4] demonstraram que para o gentipo que no seja C, o risco relativo para desenvolvimento de hepatocarcinoma para os pacientes com carga viral =4.22 log10 era de 1, para os com carga viral entre 4.235.90 era de 2.95 (intervalo de confiana entre ou IC entre 1.296.75) e os com carga viral =5.91 o risco era de 6.99 (IC = 2.9716.49). J para o gentipo C, o risco para os portadores de carga viral =4.22 log10 era de 6.55 (IC = 2.2319.27), para os pacientes com carga viral entre 4.235.90 era de 13.00 (IC = 4.6536.31) e para os com carga viral =5.91 era de 26.49 (IC = 10.4167.42). Obviamente, o significado clnico do nvel de HBV DNA no soro deve ser analisado junto aos dados clnicos e outros dados laboratoriais, tanto pontualmente quanto individualmente. HBV DNA e Tratamento Da mesma forma, recomenda-se que o tratamento seja considerado em pacientes com HBV DNA >105 cpias/mL ou 20.000 UI/mL. Considera-se uma resposta adequada ao tratamento aquela que proporciona uma queda de pelo menos 1 log10 na carga viral do paciente, sendo a potncia do tratamento proporcional a queda da carga viral para um determinado paciente e esquema utilizado. A falha de tratamento primria aquela onde no existe alterao na carga viral aps a introduo da medicao e a falha de
tratamento secundria aquela onde aps um benefcio inicial ocorre um retorno da carga viral aos nveis basais ou um aumento de pelo menos um log10 do nadir obtido. Observe que a sustentabilidade da recrudescncia (falha do tratamento) deve ser confirmada por pelo menos 2 mensuraes com pelo menos 1 ms de intervalo entre elas. Sugere-se tambm, principalmente quando os resultados no forem relatados em UI, que se acompanhe um paciente preferencialmente com mensuraes de carga viral usando uma mesma metodologia. HBV DNA e Resistncia aos Antivirais A carga viral basal para o HBV tem sido correlacionada como um preditor de emergncia de resistncia a vrios antivirais; quanto mais elevada a carga viral basal, maior a chance de desenvolvimento de resistncia. Por outro lado, baixos ndices de resistncia lamivudina foram relatados entre pacientes com alto grau de supresso viral. O mesmo tipo de resultado foi detectado em estudos cuja interveno foi com adefovir. Baseados nestes resultados, pode-se intuitivamente concluir que altos ndices de replicao que refletiriam a carga viral basal elevada estariam relacionadas a menor probabilidade de reduo efetiva da carga viral na vigncia de tratamento aumentando assim os riscos de emergncia de resistncia. De forma semelhante, a probabilidade de seleo de mutantes resistentes durante o tratamento diretamente proporcional a replicao viral residual na vigncia deste tratamento. Assim sendo, as cepas resistentes seriam mais rapidamente selecionadas dentre aqueles pacientes em tratamento e com carga viral elevada. Este tipo de raciocnio joga luz possibilidade de intensificao de tratamento com terapia antiviral combinada, maximizando assim a durabilidade do efeito antiviral. Consideraes Finais Torna-se evidente que um dos avanos de maior repercusso na manipulao de doenas infecciosas relacionase ao advento dos testes de anlise de cidos nuclicos. Como mencionado neste texto, no caso da carga viral para o DNA do HBV, este teste essencial para diagnstico, prognstico, decises teraputicas e monitoramento de resposta ao tratamento. Ainda existem limitaes dos testes disponveis, especialmente relacionados faixa dinmica de quantificao e automao. Outro problema ainda a ser definido inclui as relaes entre entidades biolgicas diferentes (gentipos) e desempenho destes testes, alm da relao entre os gentipo e progresso da doena, padres de resistncia aos antivirais e resposta ao tratamento. Desta forma, nosso esforo deve sempre caminhar na tentativa de disponibilizao ampla no s de medicamentos, mas de instrumentos laboratoriais teis para abordagem de patologias como a infeco pelo HBV.
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Anatomia Patolgica da Hepatite B

Evandro Sobroza de Mello, Venncio Avancini Ferreira Alves Diviso de Anatomia Patolgica do Hospital das Clnicas de So Paulo/Faculdade de Medicina da USP e Laboratrio CICAP/Hospital Alemo Oswaldo Cruz Aspectos Gerais Inflamao e leso hepatocitria so as alteraes histolgicas essenciais das hepatites de qualquer causa no caso das hepatites agudas, estas alteraes so predominantemente lobulares (parenquimatosas), enquanto nas hepatites crnicas, apesar das leses lobulares poderem estar presentes em graus variados, as leses portais e periportais predominam (Tabela 1). No caso das infeces pelo VHB, h um largo espectro de alteraes histolgicas que podem ocorrer no fgado, desde a hepatite aguda, passando pelos fenmenos reacionais leves at as formas mais graves, que incluem as hepatites crnicas com graus variados de leso histolgica, a cirrose e o carcinoma hepatocelular. Existe uma relao aproximada dos achados histolgicos no fgado com as fases clnico-sorolgicas vistas na histria natural da infeco pelo VHB (Figura 1) [1]. A hepatite aguda pelo VHB, identificada mais frequentemente nos pacientes adolescentes e adultos, apresenta os aspectos necroinflamatrios lobulares convencionais das outras hepatites agudas virais, com fenmenos particularmente proeminentes de peripolese (linfcitos aderidos membrana dos hepatcitos) e de leso centrolobular. Usualmente no se consegue detectar os antgenos virais no tecido (AgHBs e AgHBc) por imunohistoqumica nesta fase. Na fase imuno-tolerante, presente nos pacientes de zonas endmicas muitas vezes por longos perodos, as alteraes necro-inflamatrias so leves ou ausentes. Na fase imuno-ativa, pode ser identificada hepatite crnica de gravidade varivel (leve - 24 a 63%; moderada ou grave - 44 a 63%; cirrose ativa -10 a 24%) [2-4]. J no estado de portador crnico inativo, alm dos achados sorolgicos e virolgicos (AgHBs +, ausncia de HBeAg com anti-HBe +, HBV DNA indetectvel ou com baixos nveis no PCR e transaminases repetidamente normais), a histologia se caracteriza pela ausncia de alteraes necro-inflamatrias significativas e fibrose mnima ou ausente [5,6]. Nesta fase, inclusive, ocorre regresso das alteraes presentes na fase imuno-ativa, inclusive com melhora gradual da fibrose [7]. O prognstico dos portadores inativos usualmente benigno, mas raramente pode haver o desenvolvimento de carcinoma hepatocelular (CHC) [8], mesmo em pacientes no cirrticos. O achado histolgico mais caracterstico da infeco pelo VHB, que a distingue de outras causas de hepatite crnica, a presena de hepatcitos com citoplasma em vidro fosco (ground glass). Este consiste na presena de proliferao do retculo endoplasmtico liso proliferado abarrotado de antgeno de superfcie do VHB (AgHBs). Por sua vez, a presena de ncleos plidos e granulosos (sanded nuclei) parece corresponder a acmulos do antgeno core do nucleocapsdeo (AgHBc). Outro marcador histolgico muito freqente da hepatite pelo VHB a presena de anisonucleose - variao do tamanho e forma dos ncleos, muitas vezes refletindo-se na presena da chamada displasia de grandes clulas. A bipsia heptica, quando indicada, tem vrias utilidades dentro do contexto da infeco pelo VHB: avaliar a necessidade da terapia antiviral, servir como base para a avaliao da progresso da doena em bipsias futuras, ajudando nas decises teraputicas, e excluir a presena de cirrose [9]. Uma vez realizada, sua avaliao inclui a graduao e o estadiamento das leses de hepatite crnica, conforme detalhado no protocolo a seguir. Protocolo de Avaliao Histolgica para Bipsias Hepticas de Pacientes com Vrus da Hepatite B Esse protocolo pode ser aplicado s diversas etiologias de hepatite crnica, inclui, alm da hepatite B, vrus da hepatite C, hepatite auto-imune e, menos freqentemente, doena de Wilson ou hepatite medicamentosa. O protocolo est centrado nos critrios do Consenso Nacional das Hepatites Crnicas, da Sociedade Brasileira de Patologia (SBP) [10]. 1) Tipo de amostra: (bipsia por agulha, bipsia em cunha,pea cirrgica de resseco, outro 2) Tamanho da amostra Nmero de espaos-porta na bipsia: _____ 3) Variveis histolgicas: - Fibrose portal: ( ) 0 (ausente) ( ) 1 (discreta, sem formao de septos) ( ) 2 (com septos porta-porta) ( ) 3 (com septos porta-porta e porta-centro, esboando formao de ndulos em transformao nodular) ( ) 4 (cirrose) - Inflamao portal ( ) 0 (ausente) ( ) 1 (discreta) ( ) 2 (moderada) ( ) 3 (acentuada) ( ) 4 (muito acentuada) - Atividade peri-portal (atividade de interface) ( ) 0 (ausente) ( ) 1 (presena apenas de spill over)
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Tabela 1. Principais aspectos histolgicos da hepatites aguda e crnica pelo VHB Hepatite Aguda Alteraes centradas no parnquima Inflamao (clulas mononucleares, ativao de clulas dos sinusides e peripolese), regenerao (duplicao de traves, multi nucleao e mitoses dos hepatcitos) alteraes degenerativas dos hepatcitos (balonizao, corpos apoptticos e focos de necrose ltica) dispersos no lbulo, por vezes mais proeminentes na regio centrolobular Inflamao portal varivel pode estar presente, at com spill over (extravasamento linfocitrio), mas sem morte hepatocelular (Hepatite de Interface / necrose em saca-bocados) Hepatite Crnica Alteraes centradas nos espaos-porta Atividade lobular, varivel, usualmente pouco pronunciada, mas que pode se tornar importante nas crises de exacerbao quando no h fibrose, pode ser difcil distinguir a hepatite crnica em exacerbao de uma hepatite hepatite aguda com base puramente histolgica. Inflamao portal com linfcitos, histicitos e plasmcitos; Atividade de interface / necrose em saca-bocados) est presente na maioria dos casos. caracterizada pela presena de extenso do infiltrado inflamatrio portal com necrose dos hepatcitos (na verdade desaparecimento dos hepatcitos na rea do infiltrado, provavelmente por apoptose) Expanso portal por fibrose pode estar presente em graus variveis, com septos at cirrose Vidro fosco variavelmente presente e pesquisa imuno-histoqumica positiva para AgHBs
Fibrose ausente Vidro fosco ausente e Pesquisa Imuno-histoqumica negativa para AgHBs
Figura 1. Histria natural da infeco pelo VHB com destaque para os aspectos histolgicos vistos em cada fase da doena
reas endmicas
(subclnica) peri-natal ou infncia precoce
1-90%
Fase imunotolerante
- HBeAg+ e altos nveis de HBV DNA - Nveis normais de transaminases - atividade histolgica mnima
Dcadas nas regies endmicas
Outras reas
Menos de 10%
(30-50% hepatite aguda ictrica) Adolescentes e adultos -sexual -uso de drogas injetveis
70%
Fase imunoativa
- HBeAg+ e diminuio dos nveis de HBV DNA - Aumento de transaminases - aumento da atividade histolgica - hepatite leve 24-42%, moderada a severa 44-63% e cirrose ativa 10-24%
Meses ou anos Parte dos pacientes
95-99%
ro ra
Fase no replicativa (portador inativo)

Po m mu co co u
Hepatite B resolvida
HBsAg- e anti-HBs + - HBV DNA em nveis muito baixos (soro ou tecido) - Transaminases e histologia sem alteraes
HBeAg- e anti-HBe + - Desaparecimento ou marcada diminuio dos nveis de HBV DNA - Normalizao de transaminases - Resoluo das alteraes histolgicas
( ) 2 (necrose em saca-bocados discreta focos ocasionais em alguns espaos-porta) ( ) 3 (necrose em saca bocados moderada focos ocasionais em muitos espaos-porta ou numerosos focos em poucos espaos-porta) ( ) 4 (necrose em saca-bocados acentuada - numerosos focos em muitos espaos-porta) - Atividade parenquimatosa ( ) 0 (ausente) ( ) 1 (tumefao, infiltrado linfocitrio sinusoidal e ocasionais focos de necrose ltica hepatocitria)
( ) 2 (numerosos focos de necrose ltica hepatocitria) ( ) 3 (reas de necrose confluente ocasionais) ( ) 4 (numerosas reas de necrose confluente ou reas de necrose pan-acinar) - Evidncias histolgicas de associao com outras condies: ( ) siderose grau ______ ( ) marcadores de esteato-hepatite ( ) outros:______ Alm da classificao da SBP, dois outros sistemas tm sido amplamente utilizados em nosso meio: Metavir e de Ishak,
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Tabela 2. Equivalncia aproximada das classificaes mais usadas no estadiamento e graduao das hepatites crnicas Alterao Arquitetural (Fibrose)* SBP, 2000 0 1 2 3 4 Metavir, 1994 0 1 2 3 4 Ishak, 1995 Atividade Periportal 0 1 ou 2 3 4 ou 5 6 0 ou 1 0 ou 1 2 2 2 3 3 4 Atividade Parenquimatosa A 0 1 ou 2 01 2 34 02 34 04 0 1 1 2 3 2 3 3 Atividade Inflamatria** SBP, 2000 e Ishak, 1995 Metavir, 1994
* na classificao de ISHAK, o escore de fibrose vai at 6, enquanto na METAVIR e na SBP vai at 4. ** correspondendo atividade periportal e parenquimatosa independentemente para SBP e ISHAK, e um misto de periportal e lobular para METAVIR; na classificao de METAVIR, o escore de atividade vai at, 3 enquanto em ISHAK e SBP vai at 4.
descritos em detalhes nas respectivas referncias abaixo[11,12]. Uma tabela com a equivalncia aproximada desses trs sistemas de classificao est exposta na Tabela 2. Tipo de Amostra Para diagnstico e estadiamento de hepatite, fortemente recomendado o uso de amostras obtidas atravs de bipsia por agulha, mesmo durante cirurgias abdominais realizadas por outros motivos [13]. Isso se deve ao fato de que bipsias em cunha resultam em amostras subcapsulares, que contm espaos-porta volumosos caractersticos da regio (que muitas vezes tm septos porta-porta ou em direo cpsula), o que torna difcil o estadiamento arquitetural. No caso de bipsias hepticas obtidas durante cirurgias abdominais, a realizao da bipsia deve ser no incio do ato cirrgico, para evitar alteraes associadas manipulao (especialmente infiltrado neutroflico sinusoidal). Tamanho da Amostra O comprimento mnimo recomendado para uma bipsia para diagnstico e estadiamento de hepatite de 1,5 cm ou 10 espaos porta. Bipsias com dimenses menores que 1,5 cm na maior parte das vezes resultam em um nmero menor de espaos-porta. O uso de agulhas que resultem em amostras muito finas tambm deve ser desencorajado, pois limita seriamente a avaliao arquitetural. Pessoalmente, preferimos as agulhas Trucut que as agulhas Menghini, em especial porque as primeiras produzem regularmente espcimes mais largos, facilitando a avaliao arquitetural. Est muito bem documentado em estudos recentes que quanto menor a bipsia, muito mais frequentemente ser obtido o diagnstico de uma doena heptica leve (quanto menor a bipsia, mais leve a hepatite, por problemas de amostragem) [14-16].
Associao com Outras Condies A bipsia heptica tem como uma de suas grandes utilidades a possibilidade de deteco incidental de outras doenas, que no a hepatite B. A principal delas nos dias atuais, sem dvida, a presen;ca de esteato-hepatite. Alm da esteatose, a presena de balonizao acentuada, corpsculos de Mallory e, especialmente, fibrose peri-sinusoidal, so muito indicativos desta associao. Deve-se destacar, no entanto, que a histologia no permite diferenciao segura entre esteato-hepatite alcolica ou no alcolica. Ateno especial deve ser voltada para os casos AgHBe negativos que apresentam hepatopatia [3] evidentemente, esta pode ser uma hepatite crnica por uma variante do vrus B, mas a bipsia de grande utilidade para afastar outras doenas hepticas, incluindo superinfeco com outros vrus, doen;cs metablicas, hepatopatia alcolica, hepatotoxicidade por drogas e hepatite auto-imune. A busca ativa, mais do que o achado incidental, de um padro histolgico que indique outra etiologia essencial nestes casos. Hepatite B no Transplante A hepatite B pode evoluir no transplante heptico de forma muito similar quela vista no pr-transplante inicialmente pode ou no ser identificado um quadro de hepatite aguda (hepatite lobular) e posteriormente de hepatite crnica estabelecida (inflamao portal com graus variveis de fibrose e atividade) [17]. A severidade e a velocidade de evoluo da doena, no entanto, so consideravelmente maiores do que no prtransplante. A hepatite colesttica fibrosante uma importante variao clnico-patolgica de hepatite B que ocorre no enxerto heptico e, mais raramente, em outras condies em que h imunossupresso [18]. Esta uma variante rapidamente progressiva e de prognstico reservado de hepatite que tem
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um aspecto histolgico bastante caracterstico, incluindo fibrose portal rapidamente progressiva com intensa reao ductular e bilirrubinostase ductular e canalicular. Deteco dos Antgenos do VHB no Tecido Atravs de ImunoHistoqumica Os vrios antgenos do VHB podem ser detectados por imuno-histoqumica nos cortes histolgicos de tecido heptico, com significados distintos de acordo com o seu padro de expresso. O AgHBc mais freqentemente identificado no ncleo dos hepatcitos e reflete replicao viral [19]. Quando esta replicao muito alta, este antgeno pode tambm ser identificado no citoplasma das clulas, s vezes com diminuio gradativa de sua expresso nuclear, fator associado com aumento da atividade inflamatria [20] e que possivelmente reflete a presena de maior regenerao celular. Mesmo nos casos de mutantes pr-core o AgHBc pode ser detectado no tecido, apesar da ausncia de AgHBe no soro. A expresso do AgHBe no tecido tambm reflete replicao viral, mas no est claramente associada atividade histolgica. A expresso do AgHBs vista no citoplasma ou menos freqentemente na membrana celular, e sinnimo de infeco. A expresso de membrana do AgHBs tem forte associao com a presena replicao viral [21], e para alguns pode ter relao com a produo do vrion completo. Nos portadores crnicos inativos, em que houve integrao viral ao genoma do hospedeiro, tipicamente h desaparecimento do AgHBc com expresso varivel, freqentemente abundante, de AgHBs no citoplasma dos hepatcitos. Diante de evidncias de integrao do genoma do VHB ao do hepatcito infectado em fases mais avanadas de hepatite crnica, com ativao da expresso do gene X do VHB (AgHBx), tem crescido recentemente o interesse no estudo desse gene. A transativao de genes celulares e a inativao da protena p53 pela protena X do VHB so possveis mecanismos de induo do carcinoma hepatocelular. Alguns anticorpos monoclonais tm se mostrado eficientes na deteco dessa protena no tecido [22], existindo correlao direta de sua expresso com o estdio da hepatopatia crnica, sendo muito mais evidente nos casos de cirrose e carcinoma hepatocelular do que nos casos de doena leve. Referncias Bibliogrficas
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Histria Natural e Manuseio do Carcinoma Hepatocelular no Paciente com Hepatite B

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Marcel C. C. Machado1, Andr Cosme de Oliveira2 Professor Titular da Disciplina de Transplante e Cirurgia do Fgado HC-FMUSP; 2Mdico Assistente e Coordenador do Ambulatrio de Tumores Hepticos da Disciplina de Transplante e Cirurgia do Fgado HC-FMUSP
Mais de 400 milhes de pessoas, incluindo 1,25 milhes de Norte Americanos, tm hepatite B crnica [1]. Nos EUA, a infeco crnica pelo vrus da hepatite B responsvel por quase 5.000 bitos por ano decorrentes da cirrose e do carcinoma hepatocelular (CHC) [1]. No Reino Unido 1.500 bitos por ano so decorrentes do CHC [2]. A estimativa que um tero da populao mundial apresente evidncia sorolgica de infeco prvia pelo VHB e que o vrus cause mais de 1 milho de mortes anuais [3]. Nos EUA a incidncia de infeco pelo VHB apresentou uma queda de 14 casos por 100.000 habitantes em 1980, para 3 casos por 100.000 habitantes em 1998 [4]. O CHC a neoplasia primria mais comum do fgado ocorrendo em alta freqncia no Sudeste da sia e na frica Central, em reas onde a infeco crnica pelo VHB o principal fator de risco para o desenvolvimento do CHC, com uma incidncia de 20 a 25% nos pacientes com VHB, aparecendo em 90% dos casos em pacientes com cirrose [5]. Na Amrica Latina a incidncia de CHC de aproximadamente 0,7 a 9,9 casos por 100.000 habitantes por ano. De acordo com dados sobre mortalidade por cncer no Brasil de 1999, o CHC ocupava a stima posio, sendo responsvel por 4.682 bitos. Beasley e col., em estudo controlado prospectivo demonstrou que a incidncia anual de CHC em portadores do hepatite B era de 0.5% e nos pacientes sabidamente cirrticos era de 2,5% ao ano [6,7]. Sakuma e col. encontraram uma incidncia de CHC em japoneses de 0,4% ao ano [8]. Dentro dos fatores que influenciam o risco de desenvolvimento de CHC temos [9]: (1) Sexo. O risco do desenvolvimento de CHC muito maior no homem para a maioria das etiologias. Isto independente do fato que os homens so mais provveis de desenvolverem a hepatite crnica pelo VHB do que as mulheres, com uma proporo de 1,9:1. (2) Idade. No Reino Unido a idade mdia do desenvolvimento de CHC 66 anos. Nas reas de alta prevalncia de VHB, o CHC tem uma distribuio bimodal da idade com picos nas idades 45 e 65 anos. (3) Cirrose heptica. Est presente na maioria dos pacientes com CHC no Reino Unido e na Europa, em 90 a 95% dos casos. De um modo geral, considera-se que um portador de
cirrose tenha um risco de 5% ao ano de desenvolver CHC e nos pacientes no-cirrticos ocorre geralmente em jovens (variante fibrolamelar) e nas pessoas mais idosas (aparentemente carcinoma hepatocelular de novo,no qual um grupo de hepatcitos pode dar origem ao tumor). (4) Etiologia da doena heptica. A infeco crnica pelo VHB o fator mais freqentemente associado ao desenvolvimento do CHC em todo o mundo sendo que os mecanismos de desenvolvimento no so totalmente conhecidos, podendo ser que a injria crnica infeco, inflamao, regenerao e fibrose levem cirrose e ento posteriormente ao CHC. No entanto, at 40% dos casos de CHC pelo VHB no esto associados cirrose. O CHC pode ocorrer em pacientes no-cirrticos com doena viral no fgado, particularmente pelo VHB, onde ocorre a integrao viral direta do DNA no genoma da clula heptica. Durante a infeco pelo VHB pode ocorrer a incorporao precoce do seu genoma ao DNA da clula heptica e mesmo a cura sorolgica ou o tratamento eficaz, com o desaparecimento do VHB-DNA no sangue pode no ser o suficiente para erradicar este potencial oncognico [10]. Elevados nveis sanguneos de VHB-DNA ( 10.000 cpias/mL) pode ser tambm um forte preditor de risco de desenvolvimento de CHC [11]. Frente a estes fatos, a vigilncia recomendada principalmente no grupo de pacientes que apresentam um maior risco de desenvolvimento de CHC (Tabela 1). Tabela 1. Fatores de risco para desenvolvimento de CHC Portadores de VHB Homens asiticos 40 anos Mulheres asiticas 50 anos Todos os cirrticos portadores de VHB Histria familiar de CHC Africanos com mais de 20 anos Transmisso vertical Aquisio precoce do VHB (infncia)
* Para os portadores do VHB no listados acima, o risco de carcinoma hepatocelular varia de acordo com a severidade da doena do fgado e da intensidade da atividade inflamatria heptica. Os pacientes com concentraes elevadas de VHB-DNA e atividade inflamatria presente apresentam maior risco para o desenvolvimento de carcinoma hepatocelular.
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Rastreamento O rastreamento do CHC nos pacientes com VHB, principalmente naquela populao de risco, deve ser uma preocupao constante, uma vez que a instituio de um tratamento precoce aumenta o potencial de cura do mesmo. A American Association for the Study of Liver Disease (AASLD) recomenda o rastreamento do CHC a cada 6 meses nos pacientes de risco e anualmente naqueles de baixo risco. Diversas formas de rastreamento tm sido propostas e atualmente a mais utilizada, principalmente na sia e Europa, a associao da dosagem sangunea da alfa-fetoprotena e a realizao de ultra-sonografia abdominal. A alfa-fetoprotena apresenta uma baixa sensibilidade para o diagnstico de CHC (45 a 64%), porm tem ainda um grande papel diagnstico naqueles pacientes cirrticos com ndulo heptico e nveis superiores a 200 ng/mL (Tabela 2). A combinao da alfa-fetoprotina com a ultra-sonografia abdominal aumenta as taxas de diagnstico de CHC, contudo tambm elevam os custos e as taxas de falso-positivos. A American Association for the Study of Liver Disease (AASLD) [12] sugere a utilizao da ultra-sonografia abdominal para o rastreamento do carcinoma hepatocelular (Figura 1). Ultra-sonografia Abdominal A ultra-sonografia abdominal um mtodo acessvel, de baixo custo e no invasivo. A ultra-sonografia abdominal apresenta uma sensibilidade entre 65% a 80% e especificidade acima dos 90% quando usada para o rastreamento do CHC [13]. O aspecto do carcinoma hepatocelular varivel, sendo que os pequenos geralmente so leses slidas hipoecognicas, circunscritas, com dimetros entre 0,6 e 3,0 cm. medida que o tumor cresce torna-se mais vascularizado, com reas de necrose, fibrose e transformao gordurosa, adquirindo um aspecto heterogneo (Figura 2). Tomografia Computadorizada A tomografia computadorizada, com sensibilidade de 86,6%, permite avaliar algumas caractersticas do carcinoma hepatocelular, como o realce arterial pelo meio de contraste, a presena de cpsula peritumoral, o realce em mosaico, a infiltrao de gordura, a presena de invaso vascular (principalmente da veia porta) e de fstulas arteriovenosas [12] (Figura 3). Ressonncia Magntica O carcinoma hepatocelular na ressonncia magntica geralmente apresenta hipersinal em T2, sinal varivel em T1, com padro de realce semelhante tomografia computadorizada, apresentando uma sensibilidade de 90%
para o diagnstico de CHC. Diferem dos ndulos regenerativos que normalmente demonstram hipossinal em T2 e ausncia de realce arterial ps-contraste [12] (Figura 4) Tratamento do CHC A American Association for the Study of Liver Disease (AASLD) [12] sugere que a escolha da terapia deve estar sempre baseada no estadiamento do tumor no momento do diagnstico (Tabela 3) e no grau de disfuno heptica, determinada pela classificao de Child-Pugh (Figura 5). Aproximadamente 15-20% dos pacientes so candidatos a condutas teraputicas radicais e o restante destes recebero teraputicas paliativas ou sintomticos [14]. A bipsia do ndulo raramente necessria e a disseminao pela puno pode ocorrer em 1 a 3% dos casos, devendo ser evitada quando a leso potencialmente opervel [9]. Tratamento do Carcinoma Hepatocelular Opes de tratamento radical Resseco cirrgica Transplante de fgado Alcoolizao Radiofreqncia Opes de tratamento paliativo Quimioembolizao Resseco Cirrgica e Transplante de Fgado A resseco cirrgica o tratamento mais eficaz para o CHC e a primeira opo para aqueles pacientes no cirrticos. Nos pacientes cirrticos apresenta uma alta morbidade e uma mortalidade operatria em torno de 10%, tambm com um alto risco de recidiva e aparecimento de outros focos no fgado remanescente que supera os 50% em cinco anos [12,14]. O paciente ideal para a resseco cirrgica aquele com menos de 70 anos, em bom estado nutricional, com tumor pequeno, perifrico, bilirrubina normal, sem invaso vascular, plaquetas acima de 100.000 e sem hipertenso portal. Somente pacientes cirrticos Child-Pugh A so candidatos resseco cirrgica e ainda assim mais da metade destes evoluir com descompensao no ps-operatrio, principalmente com ascite [14]. O transplante de fgado a nica terapia curativa tanto para o CHC como da cirrose heptica subjacente, evitando assim a apario de novos focos de CHC. Est indicado naqueles casos onde h um ndulo nico at 5 cm de dimetro, ou aqueles com at 3 ndulos, cada qual destes com at 3 cm de dimetro, sem invaso vascular ou doena extra-heptica [12].
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Tabela 2. Trabalhos comparativos de sensibilidade e especificidade da alfa-fetoprotena Estudo Sherman Trevisani Limite de alfa-fetoprotina (ng/mL) 20 20 200 400 20 50 20 20 20 Sensibilidade (%) 64,3 60,0 22,4 17,1 58,0 47,0 63,0 65,0 55,0 Especificidade (%) 91,4 89,4 99,4 99,4 91,0 96,0 80,0 87,0 88,0
Gambarin-Gelwan Nguyen Peng Cedrone
Figura 1. Algoritmo sugerido pela AASLD durante o rastreamento do CHC.

< 1,0 cm 1,0 2,0 cm > 2,0 cm
Repetir USG a intervalos de 3-4 meses
Dois estudos dinmicos de imagem (TC/RM)
Um estudo dinmico de imagem (TC/RM)
Estvel em 18-24 meses
Aumentando
Padro vascular tpico nos dois estudos dinmicos
Padro vascular tpico em um estudo dinmico apenas
Padro vascular atpico em ambos estudos dinmicos
Padro vascular atpico
Padro vascular tpico ou AFP > 200 ng/mL
Bipsia
Diagnstico de CHC
Sem diagnstico de CHC
Outro diagnstico
Repetir a bipsia ou seguimento por imagem
Mudana no tamanho ou no perfil
Repetir estudo dinmico de imagem ou a bipsia
Positivo
Negativo
Tratar como carcinoma hepatocelular
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Figura 2. Ultra-sonografia demonstrando uma leso heterogneo (A) e uma leso hipoecognica (B).
Figura 3. Tomografia computadorizada demonstrando as fases sem contraste, arterial, portal e de equilbrio.
Figura 4. Ressonncia magntica com carcinoma hepatocelular.
Tabela 3. Estadios de performance da OMS Organizao Mundial de Sade Estadio 0 Estadio 1 Estadio 2 Estadio 3 Estadio 4 Atividade normal, capacidade de exercer todas as atividades pr-doena sem restrio. Restrio a atividades mais vigorosas, porm permanece ambulatorial, sendo capaz de trabalhos leves e de natureza sedentria. Capaz de cuidar de si prprio, mas incapaz de trabalhar. Ambulatorial e no-acamado em mais de 50% do tempo Capacidade limitada de cuidar-se; Confinado a cama ou cadeira em mais de 50% das horas diurnas. Ambulatorial 50% do tempo ou menos; Cuidados constantes. Acamado; Totalmente incapaz; No consegue cuidar de si prprio; Pode necessitar de hospitalizao.
Tabela 4. Sobrevida aps quimioembolizao Autor 1 ano Bruix et al. Quimioembolizao Tratamento conservador Llovet J.M. et al. Quimioembolizao 77 70 81 63 www.bjid.com.br Sobrevida (%) 2 anos 50 49 62 26 3 anos 27 31 28 16
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Figura 5. Algoritmo sugerido pela AASLD para tratamento do CHC.

Carcinoma hepatocelular
Estadio 0, Child -Pugh A
Estadio 0-2, Child -Pugh A -B
Estadio > 2, Child -Pugh C
Estgio precoce nico < 2 cm
Estgio inicial nico at 5 cm ou 3 ndulos at 3 cm, Estadio 0
Estgio intermedirio Multinodular, Estdio 0
Estgio avanado Invaso portal, N1, M1, Estadio 1 -2
Estgio terminal
nico
3 ndulos 3 cm
Presso portal / bilirrubina
Aumentado
Doenas associadas
Invaso portal, N1, M1
Normal (s/ varizes de esfago, plaquetas > 100.000)
No
Sim
No
Sim
Resseco
Transplante de fgado
Alcoolizao Radiofreqncia
Quimioembolizao
Novos agentes
Tratamentos Curativos
Trials controlados randomizados
Sintomticos
Injeo Percutnea de Etanol (Alcoolizao) A alcoolizao do ndulo de CHC provoca necrose coagulativa e trombose vascular transformando o ndulo tumoral em uma rea necrtica avascular. Tm sido amplamente utilizada pela sua boa tolerncia, baixo custo e facilidade de acesso em qualquer centro hospitalar [14]. Pode ser realizada em ndulos de 3/5 cm, presena de at 3 ndulos, ausncia de ascite, ausncia de coagulopatia grave (TP acima de 40%, plaquetas acima de 40.000), presena de janela ultrassonogrfica segura para abordagem do ndulo e ausncia de doena extraheptica [12,14]. A eficcia desta tcnica varia com o tamanho do ndulo. Em ndulos com dimetro igual ou inferior a 3 cm a resposta completa se obtm em at 80% dos casos. Em ndulos entre 3 e 5 cm a resposta cai para 50% e menor ainda em ndulos maiores. Em pacientes cirrticos compensados com CHC menores que 5 cm apresentam uma taxa de sobrevida de 70-80% em trs anos e 49-54% em cinco anos [14]. A recorrncia de CHC com a alcoolizao to alta quanto
a resseco cirrgica e estimada acima dos 50% em trs anos [12]. Radiofreqncia Usa-se uma agulha especial, em forma de guarda-chuva, acoplada a um equipamento que promove a morte das clulas tumorais atravs de leso trmica. A energia emitida produz agitao inica que se converte em calor e quando se alcana uma temperatura acima dos 50 C se induz necrose coagulativa mais homognea e a leso do tecido cirrtico ao redor menor, quando comparada alcoolizao. Pode ser realizada por via percutnea guiada por ultrasom, por via laparoscpica e tambm durante cirurgia. At quatro leses de at no mximo 5 cm de dimetro, rodeadas por parnquima heptico, situados a mais de 1 cm da cpsula de Glisson e a mais de 2 cm das veias hepticas ou da veia porta podem ser tratados com radiofreqncia [14]. Em tumores menores que 3 cm ocorre uma resposta completa superior a 90%, ainda com a vantagem de necessitar de um nmero menor de sesses do que na alcoolizao [14].
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Quimioembolizao Baseado no fato que o CHC apresenta uma rica vascularizao arterial a quimioembolizao intrarterial heptica uma opo teraputica no-radical quando os demais tratamentos no podem ser empregados. A cateterizao da artria heptica atravs da puno da artria femural permite a identificao da artria nutridora do ndulo e a administrao de quimioterpicos no mesmo, combinados ou no com lipiodol. O lipiodol captado seletivamente pelo tecido tumoral, no sendo captado pelo parnquima heptico. A ocluso subseqente da artria tumoral pode ser realizada com micropartculas ou gelfoam. As contra-indicaes a quimioembolizao so a presena de invaso vascular, disseminao extra-heptica, trombose de veia porta, insuficincia renal, ateromatose avanada, trombose de artria heptica ou tronco celaco e massa tumoral superior 50% do volume heptico [14]. Atualmente se utiliza a quimioembolizao em pacientes em lista de espera de transplante de fgado com o objetivo de se evitar o crescimento do CHC, o que poderia impedir a realizao do mesmo [14]. Referncias Bibliogrficas
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Indicaes para o Transplante Heptico e Manuseio Pr e Ps-Transplante na Hepatite B

Edson Abdala1, Ftima Mitiko Tengan2 Assistente-Doutor e Mdico Responsvel pelo Ambulatrio do Servio de Cirurgia e Transplante Heptico do HCFMUSP; 2Professora Assistente da Disciplina de Molstias Infecciosas e Parasitrias da FMUSP; Mdica do Ambulatrio e Laboratrio de Hepatites/LIM 47 DMIP-HC-FMUSP
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O vrus da hepatite B (VHB) a causa de doena heptica em 5 a 10% dos pacientes submetidos a transplante de fgado (Tx) nos centros europeus e americanos [1,2]. Em nosso meio, corresponde a 8 a 10% dos pacientes em lista de espera para o Tx, e a 20% dos casos de Tx por hepatite fulminante. O Tx para a hepatite pelo VHB deve ser discutido sob uma perspectiva histrica. Os resultados do Tx nestes pacientes melhoraram significativamente durante as duas ltimas dcadas. A melhor evoluo se deve adoo de medidas profilticas contra a recidiva da infeco e s possibilidades teraputicas com drogas antivirais [1,3]. O risco de recidiva passou de at 80% para menos de 10%. Os fatores mais significativos foram, sucessivamente, o uso profiltico de imunoglobulina anti-HBs (HBIG), o advento de anlogos nucleosdeos e nucleotdeos e a combinao de HBIG com estes antivirais [1,4,5]. Desta maneira, a infeco pelo VHB, que no incio dos anos 90 era tida como uma indicao marginal ao Tx, atualmente considerada uma excelente indicao, com sobrevida do enxerto e do hospedeiro superior a outras doenas hepticas, incluindo a infeco pelo vrus da hepatite C (VHC) [1]. Indicaes de Transplante Heptico Hepatopatia Crnica O momento para a indicao do Tx depende de caractersticas clnicas e virolgicas. A abordagem clnica inclui um estadiamento (Child-Pugh, MELD ou outro) e indicao do Tx baseado em probabilidade de sobrevida, considerando tambm os dados de sobrevida aps o Tx [3]. Entretanto, na infeco crnica pelo VHB, a variao deste estadiamento durante o tempo de espera parece ser o fator mais importante para a deciso sobre o Tx. bem definido que a presena de antgeno e (HBeAg) e a deteco de alta carga viral (acima de 105 cpias/mL) pr-Tx esto associadas a maior risco de recidiva da infeco no enxerto. Consequentemente, surgiu gradualmente um consenso de que a supresso da carga viral antes do Tx poderia ser um importante objetivo a ser atingido. O desenvolvimento de drogas antivirais tem possibilitado o tratamento de pacientes com cirrose em estgio final, permitindo atingir este objetivo. Entretanto, este tratamento pode, em at 6 meses, decorrer em melhora clnica do paciente, retardando ou mesmo evitando a indicao de Tx. Gera-se, portanto, muitas vezes a dvida quanto indicao de Tx em
pacientes nos primeiros meses de terapia antiviral, com resposta virolgica e ainda sem definio de melhora clnica. Este dilema torna-se maior em locais com curto perodo de espera [1]. Critrios para Incluso em Lista de Transplante No Brasil, a incluso em lista para Tx obedece aos seguintes critrios mnimos, estabelecidos e publicados em Portaria do Ministrio da Sade de 14 de maio de 2002 (Portaria MS541) [6]. 1. Cirrose heptica Child-Pugh A, desde que tenham apresentado uma das seguintes complicaes: a) hemorragia digestiva alta, secundria hipertenso portal, em dois ou mais episdios que tenham requerido transfuso de sangue; b) sndrome hepatopulmonar com manifestaes clnicas; c) encefalopatia portossistmica. 2. Cirrose heptica Child-Pugh B ou C, independentemente de complicaes. 3. Carcinoma hepatocelular restrito ao fgado, com ndulo nico de at 5 cm, ou com at trs ndulos de 3 cm cada. O estadiamento por mapeamento sseo e tomografia de trax obrigatrio. 4. Alta suspeita de doena maligna, sem massa tumoral identificada, com alfa-fetoprotena acima de 250 ng/mL, ou acima de 100 ng/mL com aumento progressivo em trs dosagens sricas consecutivas. Distribuio dos rgos A distribuio de fgado de doadores cadveres, no Brasil, passou a seguir um critrio de gravidade a partir de 30 de junho de 2006, segundo Portaria do Ministrio da Sade, publicada em 29 de maio de 2006 (Portaria MS1160) [7]. O critrio adotado o MELD (Model for End-stage Liver Disease), que possibilidade avaliao prognstica em 3 meses e utiliza, em seu clculo, parmetros laboratoriais (bilirrubina, cretinina e INR). Hepatite Fulminante A indicao de Tx na hepatite aguda fulminante pelo VHB tambm frequentemente fonte de incertezas [1]. Deve-se
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proceder ao Tx quando o risco de bito supera aquele esperado para o procedimento. Nestas situaes, apesar de no demonstrado em estudos prospectivos controlados, os dados publicados sugerem que o tratamento com lamivudina pode ser benfico, podendo evitar o Tx [8]. Para a indicao do Tx, no Brasil, o paciente deve preencher um dos seguintes critrios [7]: 1. Kings College a) TP>100 segundos ou INR>6,5; b) Trs das seguintes: TP>50 segundos ou INR>3,5, idade menor de 10 ou maior de 40 anos, durao da ictercia maior que 7 dias antes do incio da encefalopatia, concentrao srica de bilirrubina > 17,5mg/dL. 2. Clichy: fator V < 30% em maiores de 30 anos, e < 20% em indivduos de at 30 anos. Tratamento do Vrus da Hepatite B em Cirrticos em Lista para Transplante O tratamento da infeco pelo VHB em cirrticos descompesnsados, em lista para Tx, tem dois objetivos: 1) melhorar a funo heptica e, eventualmente, eliminar a necessidade de Tx; 2) diminuir o risco de recidiva aps o Tx. Nestas duas situaes, a chave manter a supresso viral [1,3]. O interferon no indicado para cirrticos descompensados, pelo risco de piora da funo heptica durante um possvel flare e de complicaes infecciosas [3]. Os antivirais so bem tolerados por estes pacientes, embora os dados disponveis sejam principalmente com o uso de lamivudina. A lamivudina tem-se mostrado eficaz em suprimir a replicao viral e, em muitos casos, em melhorar a funo heptica. O maior problema do uso da lamivudina o desenvolvimento de resistncia durante o tratamento prolongado (at 70% em 4 anos), podendo haver agravamento da doena heptica nos pacientes que haviam obtido melhora clnica e aumento do risco de recidiva naqueles submetidos ao Tx [2,3]. O adefovir tem sido demonstrado como eficaz no tratamento de cirrticos descompensados com VHB resistente lamivudina. No entanto, resistncia ao adefovir tambm tem sido relatada nestes casos, com maior incidncia com o uso isolado [2,3]. A melhor estratgia para a terapia antiviral dos casos com resistncia lamivudina parece ser a combinao de drogas, para diminuir o risco de resistncia mltipla e de descompensao heptica. Embora no haja estudos controlados, o uso de entecavir e de tenofovir tambm pode ser considerado [2,3]. Recidiva da Infeco pelo VHB Aps o Transplante Histria Natural O risco de recidiva da infeco pelo VHB aps o Tx correlaciona-se diretamente com a carga viral pr-Tx. A recidiva
pode ser: viral, sorolgica (reaparecimento do HBsAg) e histolgica [4]. A positividade do HBsAg aps o transplante o critrio mais comumente utilizado para a definio, e est geralmente acompanhada por replicao viral. Apesar do significado clnico da deteco isolada de replicao viral no estar claro, ela reflete a persistncia de infeco subclnica e pode ser o suficiente para induzir a mudana no esquema profiltico adotado [7]. A incidncia de recidiva, sem o uso de profilaxia, varia conforme o transplante, atingindo cerca de 60% dos pacientes transplantados por cirrose (80% naqueles com alta carga viral) e 15% nos Tx por hepatite fulminante [9]. Com as medidas profilticas atuais, ocorre em menos de 10% dos pacientes [3]. Profilaxia da Recidiva aps o Transplante Imunoprofilaxia com HBIG O uso de HBIG foi a primeira medida a mostrar eficcia em prevenir a recidiva da infeco pelo VHB aps o Tx [10]. O mecanismo exato de ao no conhecido, mas tem sido sugerido que a HBIG pode ligar-se ao vrus circulante e evitar a ligao a receptores dos hepatcitos. Demonstrou-se tambm, in vitro, que a HBIG pode entrar nos hepatcitos e ligar-se ao HBsAg, prevenindo a sua secreo celular e de vrions do VHB [2,3]. Os estudos iniciais constavam de altas doses de HBIG EV (10.000 UI) na fase aneptica, e ulteriormente doses semanais e mensais, com o objetivo de manter altos nveis sanguneos de ant-HBs. Determinou-se como nvel adequado de anti-HBs pelo menos 100 UI/mL. O sucesso da profilaxia depende da administrao de HBIG indefinidamente[10]. A maior limitao da profilaxia com HBIG isoladamente o custo. Adicionalmente, h, com este esquema, at 20% de recidiva da infeco. A maioria destes casos corresponde ao desenvolvimento de resistncia ao HBIG por mutao do determinante a do antgeno de superfcie [1,3]. Profilaxia com Antivirais A estratgia profiltica que se seguiu ao HBIG foi o uso de lamivudina para diminuir a carga viral antes do Tx, e continuar sua administrao para manter a inibio da replicao viral aps o Tx. Pacientes submetidos a esta medida, no entanto, apresentam ndice de recidiva semelhante aos com HBIG. A recidiva deve-se basicamente ao desenvolvimento de resistncia lamivudina, causada por mutaes no gene da transcriptase reversa, mais comumente no domnio C da polimerase no loco tirosina-metionina-aspartato-aspartato (YMDD) [1,3,5]. Alguns estudos tm demonstrado eficcia de adefovir, entecavir ou tenofovir na circunstncia de recidiva por desenvolvimento de resistncia lamivudina. Nestas
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situaes, como no paciente cirrtico pr-Tx, a combinao das drogas parece prefervel simples substituio [2,3]. A perspectiva de manuteno prolongada de profilaxia com dois antivirais promissora, podendo possibilitar a retirada da HBIG em 1 a 2 anos aps o Tx, em pacientes sob imunoprofilaxia [3]. Profilaxia Combinada com HBIG e Antiviral
O uso de tenofovir tambm tem se mostrado eficaz para o tratamento da infeco com vrus resistente lamivudina ps-Tx, e estudos com entecavir esto em andamento [2]. Manuseio do VHB Pr e Ps-Transplante de Fgado Recomendaes Pr-Transplante
A profilaxia combinada com HBIG e antiviral foi o prximo passo a ser avaliado, e mostrou-se extremamente eficaz. O protocolo tpico inicia-se com antiviral antes do Tx, e aps o Tx associa-se a HBIG. A associao previne o desenvolvimento de resistncia a ambos agentes. Alm disto, proporciona a possibilidade de uso de doses significativamente menores de HBIG, diminuindo os inconvenientes de sua administrao [1,3]. Protocolos utilizando profilaxia combinada com baixas doses de HBIG EV, e mesmo com HBIG IM, tm demonstrado mais de 90% de eficcia [11,12]. Mantm-se a dvida, mesmo em pacientes sob profilaxia combinada, se o HBIG poderia ser suspenso aps 1 a 2 anos do Tx. Alguns estudos tm demonstrado segurana desta medida. Nestes casos, a carga viral deve ser avaliada a curtos intervalos de tempo (3 meses). Uma estratgia mais segura pode ser a substituio da HBIG por uma segunda droga antiviral, e merece investigao [3,13]. O Papel da Vacina Contra o VHB A eficaz combinao de anlogos nucleosdeos e/ou nucleotdeos tem desvantagens a longo prazo, como custo, efeitos colaterais e inconvenientes para o paciente. Portanto, estratgias para a manuteno da profilaxia, como a vacina contra o VHB, tm sido investigadas [1,3]. Vrias vacinas e estratgias tm sido estudadas. A retirada da HBIG necessria para que a vacina possa ter efeito. Alguns autores tm obtido resposta de anticorpos significativa, embora outros relatem resultados desapontadores [14,15]. Esta abordagem, portanto, requer maior investigao. Tratamento da Recidiva Com o desenvolvimento atual das medidas profilticas, a recidiva deve ser observada raramente. A abordagem depende dos antivirais usados previamente. Atualmente, a maioria dos casos deve corresponder a pacientes com vrus resistente lamivudina. O uso de adefovir tem demonstrado boa supresso viral e benefcio clnico. H um consenso de que a lamivudina deva ser mantida aps a introduo do adefovir, e de que o tratamento combinado seja mantido indefinidamente [2,3].
a) Tratar todos os pacientes em lista que apresentarem deteco de DNA sanguneo positiva; b) Iniciar o tratamento com entecavir, adefovir ou lamivudina; c) Monitorar carga viral a cada 3 meses; d) Pacientes com desenvolvimento de resistncia lamivudina: associar adefovir, e manter indefinidamente. Transplante a) HBIG IM, 800 a 1000UI, na fase aneptica. Aps o Transplante a) HBIG: manter dose semanal diria (800 A 100UI), IM; depois: dose mensal ou conforme demanda (se anti-HBs menor do que 100 UI/mL) por 1 ano; b) Lamivudina ou outro antiviral: manter o esquema pr-Tx ou iniciar logo aps o Tx para os pacientes que no estavam em uso; c) Monitorar carga viral e sorologia a cada 3 meses. Tratamento da Recidiva a) Associar antivirais e manter indefinidamente. Referncias Bibliogrficas
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Diagnstico e Manuseio da Hepatite B Fulminante e de Re-Agudizaes (Flare)

Roberto Focaccia, Umbeliana Barbosa Oliveira IIER
A HVB fulminante a principal causa de insuficincia heptica aguda grave (IHAG) em todo o mundo, sobretudo nas regies de maior prevalncia de HVB, como sia e Europa Central. uma condio clnica de alta morbidade e mortalidade. A sua abordagem ainda constitui um desafio, necessitando de suporte de alta complexidade, como Unidade de Transplante de Fgado. O conceito de insuficincia heptica aguda foi definido por Trey e Davidson como um quadro de ictercia, encefalopatia e coagulopatia. Introduziram os termos de insuficincia heptica fulminante e subfulminante. Classificao A insuficincia heptica aguda classificada em 03 grupos, segundo O Grady e col. em hiperaguda, aguda e subaguda: - Hiperaguda: desenvolvimento de encefalopatia dentro de 07 dias aps o incio da ictercia, com sobrevida de 36%. - Aguda: aparecimento de encefalopatia entre 8 e 28 dias aps o incio da ictercia, com sobrevida de 7%. - Subaguda: surgimento de encefalopatia no perodo de 5 a 26 semanas aps o incio da ictercia, com sobrevida de 14%. Apresentao Clnica As manifestaes clnicas iniciais so inespecficas: nuseas, vmitos, dor abdominal, desidratao e ictercia.Os casos de piora da encefalopatia, acidose metablica e hipoglicemia devem ser removidos imediatamente para um Centro de transplante de Fgado. Estes pacientes evoluem com deteriorao clnica rpida e devem ser submetidos sedao e ventilao mecnica. O monitoramento do tempo de protrombina (TP) e da funo renal constituem importantes fatores preditivos do prognstico e tambm de critrios de transplante heptico. A identificao precoce da piora clnica fundamental para a interveno imediata, aumentando a sobrevida destes pacientes. Encefalopatia Heptica Fisiopatologia Resulta da falha da biotransformo e excreo de toxinas que so processadas no fgado. Ocorre principalmente pela
elevao dos nveis plasmticos de amnia e de outras substncias como mercaptanos, cidos graxos, aminacidos de cadeia aromtica, substncias benzodiazepnicas-like, cido aminobutrico e alguns metais. Classificao Grau I: alterao do ritmo de sono, euforia ou depresso, desorientao temporo-espacial, ideao lenta. Grau II: sonolncia, agitao, agresso, asterixe. Grau III: maior sonolncia, torpor, confuso mental. Grau IV: coma, sem resposta aos estmulos. Os pacientes com encefalopatia grau I e II tm melhor prognstico. Nos graus III e IV, os pacientes desenvolvem edema cerebral, principal causa de bito nos pacientes com IHAG. A deteriorao do SNC pode explicar a forma clnica ou subclnica de atividade epileptiforme, indicando o uso de anticonvulsivantes, como fenitona e tiopental. Edema Cerebral Cerca de 80% dos pacientes com encefalopatia grau IV tm edema cerebral, cursando com elevao da presso intracraniana (PIC). As manifestaes clnicas so: hipertenso arterial, bradicardia, alteraes na pupila, postura de descerebrao, convulses e alterao do padro respiratrio. Tratamento a) Medidas gerais: todo paciente com encefalopatia grau III e IV deve ser sedado e submetido ventilao mecnica. Estas medidas diminuem a irritao cerebral. Deve-se manter o decbito elevado a 30 , evitar, a medida do possvel, estmulos de aspirao de vias areas. A hiperventilao criteriosa e hipotermia, mantendo a temperatura corprea entre 32 a 33C, tambm auxiliam no controle da hipertenso intracraniana. b) Farmacolgico: manitol inibidores da ciclo-oxigenase 2 N- acetilcistena prostaciclina. C) Monitoramento da PIC: atravs do implante do catter de PIC, Doppler transcraniano, tomografia computadorizada de crnio, ressonncia magntica de crnio e dosagem de
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lactato cerebral. Nos casos em que a PIC ultrapassa 40 mmHg, tm mau prognstico. O ideal manter a PIC abaixo de 20 mmHg. Coagulopatia Na insuficincia heptica ocorre diminuio de produo e aumento de consumo dos fatores de coagulao, que so na maioria sintetizados no fgado. O tempo de protrombina (TP) um importante marcador de prognstico. Tratamento Para os casos com hemorragia ativa e/ou instabilidade hemodinmica. - Vitamina K por via intravenosa. - Plasma fresco congelado. Os casos mais estveis no devem ser tratados, para no perdermos o parmetro do TP como fator de prognstico. Alteraes da Circulao Sistmica Resultam da diminuio da auto-regulao do tnus vasognico, levando diminuio da resistncia vascular perifrica. Ocorre vasodilatao e hipotenso arterial, com elevao do dbito cardaco. Portanto, alteraes hemodinmicas tais como as que ocorrem no choque sptico. A diminuio do volume intravascular leva hipoperfuso tecidual, hipxia e acidose ltica. Tratamento Monitorar a presso venosa central (PVC), mantendo em nveis de 8 a 10 cm de H2O. Monitoramento invasivo da presso arterial. Expanso plasmtica com albumina humana: uso controverso. Expanso com solues cristalides e colides. Manter o sdio srico em nveis normais para diminuir o risco de piora do edema cerebral. Uso de drogas vasoativas: noradrenalina, epinefrina. Monitoramento da artria pulmonar: catter de Swan- Ganz.
Tratamento - Expanso plasmtica - Hemodilise - Hemofiltrao venosa continua: melhor mtodo. Infeco O fgado responsvel pela sntese do sistema de complemento. Na IHAG, encontramos diminuio dos nveis de C3 e C5, associado diminuio de opsonizao de fungos e bactrias. Ocorre tambm disfuno das clulas polimorfonucleres e da fagocitose pelas clulas de Kupffer, facilitando a translocao bacteriana e a liberao de citocinas e endotoxinas, TNF-alfa e interleucina 6. A infeco pulmonar a mais freqente, em torno de 50% dos casos, segundo Rolando et al. Em 2 lugar, temos as bacteriemias e em 3 a infeco de trato urinrio. O principal agente infeccioso Estafilo aureus, E. coli e fungos (Candida albincans). Estes pacientes apresentam neutropenia e incapacidade de apresentar resposta pirognica e leucocitose frente s infeces. A antibioticoterapia de largo espectro deve ser administrada precocemente. Transplante de Fgado O transplante heptico ortotpico constitui o tratamento definitivo da IHAG. Os critrios estabelecidos do Kings College Hospital so os seguintes: - TP > 100 segundos - Pelo menos 3 dos seguintes critrios: Hepatite no A no B ou reao a drogas Ictercia acima de 7 dias antes da encefalopatia Idade < 10 anos ou > 40 anos TP > 50 / INR > 3.5 Bilirrubina > 17.6 mg/dL As contra-indicaes ao transplante so as seguintes: - PIC elevada associada a danos cerebrais - hipotenso refratria - AIDS (doena) - doena cardiopulmonar avanada. Suporte Heptico Artificial
Insuficincia Renal Ocorre em cerca de 50% dos casos de IHAG. mutifatorial: hipovolemia, necrose tubular aguda, isquemia renal e sndrome hepato-renal. Esta ltima ocorre principalmente na doena heptica crnica. Devido s dificuldades e complexidade que envolvem o transplante heptico,surgiram opes teraputicas que podem ser uma ponte para o transplante. Tais medidas melhoram o metabolismo, as funes de sntese e desintoxicao.
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Tais medidas so: Hemodilise Plamaferese Sistema de recirculao de adsorventes moleculares Perfuso extra-corprea com hepatcitos humanos ou porcinos Transplante de hepatcitos
Reagudizao da HVB (Frare) Representa uma exacerbao aguda da infeco crnica pelo VHB. definido como elevao abrupta dos nveis de ALT, pelo menos 3x os limites basais, associado a altos nveis de HBV-DNA. Pode levar IHAG e morte. Pode ser espontnea ou aps retirada do tratamento farmacolgico da HVB crnica, como acontece na IHAG pela HVB. Os casos de reagudizao espontnea ocorrem mais freqentemente com pacientes HBeAg positivos, precedendo a negativao do HBeAg. Nos pacientes HBeAg negativos, a exacerbao aguda est associada ao aumento da replicao viral, e geralmente relacionada reativao do HBeAg. Nos casos ocorridos aps a retirada de interferom, a reagudizao pode ser fator preditivo independente de resposta virolgica sustentada em pacientes com altos nveis de HBV-DNA no pr-tratamento (acima de 100pg/mL)., segundo Estudo de Nair e Perrillo. Nos casos de flare aps retirada do tratamento com lamivudina, segundo Estudo de Honkoop e col., a reintroduo de lamivudina, nos pacientes que apresentaram ictercia, mostrou benefcio. Tratamento com Lamiduvida na Descompensao Heptica Num Estudo, Chien et al. mostrou que o tratamento com lamivudina da reagudizao de HVB, nos pacientes com nveis de bilirrubina (Bb) pr-tratamento < 20mg/dL,pode evitar a fatalidade.naqueles pacientes com nveis de Bb pr-tramento acima de 20mg/dL, o tratamento com lamivudina no mostrou benefcio. Referncias Bibliogrficas
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IHAG pelo VHB (Vrus da Hepatite B) a principal causa de IHAG em algumas regies do mundo.O quadro clnico da IHAG na infeco aguda idntico aos casos de infeco crnica pelo VHB, portadores crnicos do HBsAg. Na infeco crnica, a IHAG ocorre nas seguintes situaes: - reativao da doena crnica - perda espontnea do HBeAg com soroconverso para antiHbe - associao da HVB a outras infeces agudas: HVA, HVC, HVD. Na IHAG pelo VHB ocorre resposta imune exacerbada, levando a rpida eliminao do VHB, desencadeando necrose heptica macia. Os pacientes com HVB crnica que apresentam maior risco de desenvolver IHAG so aqueles que evoluem com reativao grave da doena, que pode ser aps a retirada do tratamento farmacolgico (interferon ou anti-virais). Ocorre tambm naqueles pacientes com doena avanada. Diagnstico Na HVB fulminante, ocorre rpido clareamento viral, dificultando o diagnstico etiolgico. Nos casos de HVB aguda,encontra-se altos nveis de anti-HBc IgM. Os outros marcadores sorolgicos, como HBsAg e HBeAg, geralmente esto negativos. Nestes casos, encontramos apenas o HBVDNA no sangue ou no tecido heptico, pela tcnica de PCR (reao de cadeia de polimerase). Os nveis de HBV-DNA podem ser baixos ou indetectveis, devido ausncia de hepatcitos viveis que possam sustentar a replicao viral. Nestes casos, estamos diante da infeco oculta pelo VHB.
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Terapia da Hepatite B Crnica: Como e Quando? Pacientes Virgens de Terapia

Evaldo Stanislau Affonso de Arajo1, Antnio Alci Barone2 Assistente-Doutor da Diviso de Molstias Infecciosas e Parasitrias do HC-FMUSP, Mdico do Ambulatrio e Laboratrio de Hepatites/LIM 47 DMIP-HC-FMUSP; 2Professor Titular da Disciplina de Molstias Infecciosas e Parasitrias da FMUSP, Chefe da Diviso de Molstias Infecciosas e Parasitrias do HC-FMUSP e do Ambulatrio e Laboratrio de Hepatites/LIM 47 do DMIP HC-FMUSP
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O Vrus da Hepatite B (VHB) possu duas formas clinicamente relevantes, selvagem e mutante (pr-core, corepromoter e induzidas pela terapia). Aps a infeco, 3 a 5% dos adultos e at 95% das crianas infectadas vo se tornar portadores crnicos do VHB e, portanto, potenciais candidatos terapia. A hepatite B crnica caracteriza-se pela positividade do HBsAg por mais de seis meses, HBV-DNA srico >20.000 UI/mL, ALT/AST persistente ou transitoriamente elevadas e uma bipsia heptica evidenciando hepatite crnica.De forma prtica, os candidatos terapia podem ser alocados no subgrupo Hepatite B crnica HBeAg positivo (HBeAg+ e Anti HBe -) e HBeAg negativo (HBeAg- e AntiHBe+). Esse subgrupo pode, ainda, se dividir em HBeAg negativo com ALT normal (carreador inativo do HBsAg) e HBeAg negativo com ALT alterada, onde temos as formas mutantes. Tanto o HBeAg, quanto o HBV-DNA, se correlacionam com replicao viral que, por sua vez, se associa com a progresso da doena. Portanto, a razo da terapia impedir a progresso da doena pela soroconverso HBeAg+ para HBeAg- e a reduo do HBV DNA . Terapia da Hepatite B Crnica O principal objetivo da terapia, como j referido, reduzir, e manter baixo, ao menor nvel possvel, o HBV DNA. Por conseguinte, obtm-se a melhora histolgica e a normalizao da ALT. Nos pacientes HBeAg+, a reverso para negatividade ainda mais desejada pois, quando ocorre, est associada a um benefcio duradouro que se mantm aps o trmino da terapia. A perda do HBsAg um objetivo raramente atingido. Um critrio a se considerar ao definir o tipo de terapia a anlise da epidemiologia da populao em questo. Em um paciente com aquisio perinatal comum em asiticos h um padro de tolerncia imune caracterizado por persistncia do HBeAg, ALT pouco elevada ou normal e HBV DNA elevado. Alguns podem desenvolver, aps dcadas, algum grau de resposta, com elevaes persistentes ou intermitentes de ALT e negativao do HBeAg, sem no entanto, reduzir o risco de desenvolver uma forma crnica HBeAg-. Um segundo padro caracterizado pela transmisso na infncia, pelo convvio social padro Mediterrneo, Africano. As crianas apresentam HBeAg+ com ALT elevada e eventual soroconverso na adolescncia. Finalmente, um terceiro padro ocidental caracteriza-se pela aquisio na vida
adulta e elevados nveis de ALT e HBV DNA, refletindo uma resposta imune vigorosa, baixo risco de cronicidade e melhor resposta terapia. Embora nem sempre fidedignos e correlacionados com o grau de leso hepatoctica, tambm devemos considerar os nveis de ALT/AST (em conjunto com o nvel de HBV DNA e a idade) ao definir pela terapia. ALT elevada constitu-se num preditor de resposta sorolgica (perda ou converso do HBeAg). Pacientes com ALT normal porm, com HBV DNA 104 UI/mL, em particular se maiores que 35 a 40 anos, devem ser submetidos a uma bipsia heptica e avaliar o grau de fibrose e atividade inflamatria presente. Se houver leso significativa, merecem tratamento. HBV DNA 104 UI/mL e ALT elevada, independentemente da bipsia, merecem terapia. Vale ressaltar que o limite superior do normal para ALT deve ser mais baixo que os estabelecidos por vrias instituies. Assim valores de 30 UI/mL para homens e 19 UI/mL para mulheres so recomendveis quando se avalia a indicao de terapia [1]. O nvel de HBV DNA relevante deve ser discutido e considerado. Sabemos que existem flutuaes do HBV DNA ao longo do tempo, porm, o limite de HBV DNA associado com a progresso da doena desconhecido - e nveis abaixo de 20.000 UI/mL podem representar nveis elevados de cccDNA e HBV DNA intra-heptico, bem como manter o risco de progresso para o CHC. H uma correlao direta dos nveis de HBV DNA e sua alterao com marcadores de atividade da doena (estadiamento histolgico, resposta sorolgica e bioqumica). Pacientes HBeAg+ tendem a possuir maiores nveis de HBV DNA (105 a 108 cp/mL) que pacientes HBeAge,devido as flutuaes, pacientes HBeAg- com ALT normal, deveriam ser monitorados seriadamente para diferenci-los entre carreadores sadios ou portadores de hepatite crnica HBeAg-. A fim de padronizar as medidas, os resultados devem ser expressos em UI/mL, sendo que cada UI equivale a, aproximadamente, 5 cpias (5,6 cpias). Assim, um resultado em cpias/mL deve ser dividido por 5 para sua converso em UI/mL. Finalmente, o gentipo viral pode influenciar na deciso da terapia. Dados preliminares sugerem que os gentipos A e B possuem maiores taxas de resposta ao Interferon, em particular a soroconverso HBeAg do gentipo A aps terapia com Interferon peguilado alfa 2a e maior taxa de perda do HBeAg aps o uso do Interferon peguilado alfa 2b nos
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gentipos A e B. Os antivirais aparentemente no so influenciados pelos gentipos. A utilizao rotineira da genotipagem nos parece ainda uma recomendao prematura. Estabelecidas as questes epidemiolgicas, bioqumicas e virolgicas, os esquemas propostos para a terapia, considerando as drogas licenciadas, encontram-se resumidos nas Tabelas 1 a 3 e no Fluxograma 1. Tabela 1. Pacientes HBeAg positivos [adaptado 1] HBV DNA < 20.000 UI/mL 20.000 UI/mL 20.000 UI/mL ALT Normal Normal Elevada Recomendao Teraputica Monitorar a cada 6-12 meses* Considerar terapia baseado em bipsia** Terapia ***
Entecavir. Outras drogas esto em desenvolvimento (Emtricitabina, Tenofovir, Telbivudina, Clevudina) ou podem ser utilizadas em situaes de co-infeco com o HIV, quando sero discutidas [3-8]. A associao do Interferon Peguilado alfa-2b com a Lamivudina no foi superior monoterapia com Peguilado [9], razo pela qual a associao no considerada uma opo na terapia dos virgens de tratamento. A Tabela 4 faz uma comparao entre os diferentes medicamentos aprovados para terapia da Hepatite B. Preveno da Resistncia aos Antivirais A utilizao de antivirais possu como conseqncia o potencial aparecimento de resistncia ao VHB, conforme demonstrado na Tabela 5. A caracterizao da resistncia se d pelo incremento do DNA do VHB 1 log10 em relao ao nadir obtido caracterizando o breakthrough virolgico, seguida da elevao da ALT (breakthrough bioqumico) e, eventualmente, da reverso dos benefcios histolgicos e progresso e/ou exacerbaes da doena heptica. As mutaes associadas terapia podem ser diagnosticadas de forma genotpica ou fenotpica, sendo identificadas mutaes na polimerase ou transcriptase reversa viral [1,10]. As principais, so: YMDD (polimerase): mutao da polimerase viral com alterao do stio de atividade, conferindo resistncia a certos antivirais. Induzida por presso seletiva de anlogos nucleosdeos (p.ex. Lamivudina, Emtricitabina). Transcriptase reversa: A181V/T e/ou N236T confere resistncia ao Adefovir; I169, T184, S202, M250 confere resistncia fenotpica ao Entecavir em pacientes previamente expostos a Lamivudina e resistentes mesma. A preveno da resistncia se d pela utilizao de agentes potentes com uma elevada barreira gentica a resistncia, alterao do esquema se a resposta precoce for inadequada, evitando-se monoterapia seqencial e com a associao de compostos, promissora, se no como sinergia, potencialmente como estratgia para evitar a resistncia. O aparecimento da resistncia pode ser avaliado precocemente pelo tipo de resposta virolgica precoce. Assim uma queda da carga viral nos primeiros seis meses de terapia maior que 4 log10 se associa, habitualmente, como boa resposta e pequena chance de aparecimento de resistncia ao trmino de um ano, como demonstrado, p.ex., com a Telbivudina, mas aplicveis aos demais antivirais [11]. A resistncia viral um tema que ser objeto de discusso no prximo captulo.
* No primeiro ano a cada 3 meses. ** Bipsia principalmente em pacientes com mais de 35-40 anos. Se terapia: Interferon ou PegInterferon. Pacientes com carga viral elevada preferir Adefovir ou Entecavir. *** Interferon ou PegInterferon. Pacientes com carga viral elevada preferir Adefovir ou Entecavir.
Tabela 2. Pacientes HBeAg negativos [adaptado 1] HBV DNA < 20.000 UI/mL 20.000 UI/mL 20.000 UI/mL ALT Normal Normal Elevada Recomendao Teraputica Monitorar a cada 6-12 meses* (carreador inativo) Bipsia para definir terapia ou monitorar ALT** Terapia ***
* No primeiro ano a cada 3 meses. ** Se terapia: PegInterferon ou Entecavir, ou Adefovir. ***PegInterferon, ou Entecavir ou Adefovir.
Tabela 3. Pacientes cirrticos [adaptado 1] HBeAg +/+/+/HBV DNA < 2.000 UI/mL Cirrose Recomendao Teraputica C*
Monitorar ou tratar (Adefovir ou Entecavir) 2.000 UI/mL C Adefovir ou Entecavir Qualquer Em lista Associao Lamivudina + deteco (Tx) Adefovir (ou Entecavir)
* C=compensada.
Pacientes com mau e bom perfil so definidos de forma algo subjetiva, sendo os de mau perfil os cirrticos, mais idosos, portadores de co-morbidades e alta carga viral. Existem atualmente cinco drogas aprovadas para a terapia da Hepatite B crnica em pacientes monoinfectados pelo VHB [2]. So elas o Interferon alfa, o Interferon Peguilado alfa 2a e os antivirais Lamivudina, Adefovir e
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Fluxograma 1. Esquema teraputico a partir do status do HBeAg [3,6]
HBeAg
Positivo
Negativo
Bom Perfil
Mau Perfil
PegIFN Entecavir(1) Adefovir(2)
IFN PegIFN
Adefovir Entecavir
Tabela 4. Comparao entre os medicamentos aprovados para terapia da Hepatite B [adaptado 1] IFN (vs. no-terapia) 12-24S 37%(17%) 33%(12%) PegIFNa2a (vs. Lamivudina) 48 sem 25%(40%) 30%(22%) S48 34%(21%) S72 27%(20%) S48 32%(19%) S72 39%(62%) 38%(34%) S72 No Lamivudina (vs. placebo) 52 sem 44%(16%) 32%(11%) Adefovir (vs. placebo) 48S 21%(0) 24%(11%) 46% S96 53% S144 12%(6%) 33%S96 46%S144 48%(16%) 53%(25%) 0%1ano, Entecavir (vs. Lamivudina) 48S 67%(36%) 22%(20%)
Parmetro Perda HBV DNA Perda HBeAg
Soroconverso HBeAg Normalizao ALT Melhora histolgica Resistncia
18%
16-18%(4-6%) 50% com 5 anos 41-72%(7-24%) 49-56%(23-25%) 14% a 65% 5 anos
21%(18%)
23% Sem dado No
68%(60%) 72%(62%) 0% anos 1 e 2
Durabilidade da soroconverso Terapia tempo-finito Tolerncia Posologia
80-90% em 5 anos Sim Efeitos adversos 5M/dia ou 10M/TIW por 16 semanas SC
No disponvel Sim Efeitos adversos 180 mcg/sem 48 semanas SC
77% aos 37 meses ? Boa 100 mg dia
2% 2 anos, 15% 4 anos 91% na semana 55 82% na semana 24 ? Boa 10 mg dia ? Boa 0.5 mg dia
Via de administrao
VO
VO
VO
Tabela 5. Aparecimento de resistncia aos antivirais [adaptado 1] Medicamento Lamivudina Adefovir Entecavir (virgem LAM) Entecavir (LAM prvia) Ano 1 24% 0% 0% 7% Ano 2 42% 3% 0% 9% Ano 3 53% 11% ND ND Ano 4 70% 18% ND ND Ano 5 ND 29% ND ND
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Abordagem Teraputica Seqencial dos Pacientes com Hepatite B Crnica Submetidos a Tratamento Prvio
Fernando Lopes Gonales Junior Professor Associado do Departamento de Clnica Mdica da FCM-UNICAMP, Professor Livre Docente em Infectologia, Coordenador do Grupo de Estudo das Hepatites, Disciplina de Doenas Infecciosas-Departamento de Clnica Mdica, Faculdade de Cincias Mdicas da Universidade Estadual de Campinas Para tratar-se adequadamente pacientes j experenciados com hepatite B necessrio estabelecer-se algumas premissas iniciais.Nos ltimos anos vrias entidades mdicas internacionais tm patrocinado encontros buscando estabelecer guidelines para melhor diagnosticar e tratar os pacientes com infeco crnica pelo virus da hepatite B (VHB. Estes guidelines tm sido peridicamente revistos, ampliados e adaptados. Os principais guidelines so o da American Association of Study of Liver Diseases-AASLD [1], o da Conferncia do National Institutes of Health [2], o Algoritmo Americano [3] , o Consenso da European Association of Study of Liver -EASL[4] e o Consenso da Asian Pacific Association of Study of Liver- APASL [5]. Dada o recente registro de novas drogas para tratamento da HVB, como o entecavir, por exemplo o algoritmo de tratamento dos EUA foi recentemente revisado pelos autores [6] (Tabela 1). De maneira geral todos os guidelines preconizam que devem estar presentes uma combinao de alteraes laboratoriais bioqumicas (nvel de ALT), sorolgicas (presena ou ausncia do HBeAg), moleculares (positividade e nvel plasmtico do DNA-VHB) e histopatolgicas(grau das alteraes necro-inflamatrias, estgio de fibrose e presena ou ausncia de cirrose). Na Tabela 2 esto sumarizadas as recomendaes bsicas para uma adequada abordagem teraputica inicial dos pacientes com hepatite B [1,7]. Como se nota a presena ou ausncia do HBeAg e os nveis de ALT tm um papel fundamental na indicao teraputica inicial. Talvez mais do que em outras doenas , na hepatite B crnica , muito importante nesta abordagem teraputica inicial definir a droga a ser utilizada (imunomodulador ou antiviral), o tempo de terapia, que pode sere finito ou infinito e estabelecer um adequado follow-up buscando manter o paciente sob controle e identificar possiveis complicaes de longo prazo como o carcinoma hepatocelular , por exemplo. Diferentemente dos nveis de ALT e da presena ou ausncia do HBeAg , ainda existe muita controvrsia sobre o real significado prtico da pesquisa do DNA-VHB para guiar a teraputica. Os guidelines existentes apontam diferentes nveis do DNA-VHB, por diferente mtodos moleculares que seriam indicativos de incio de teraputica. Para pacientes HBeAg positivos este cut-off deveria ser de 105 cpias/mL e para pacientes HBeAg (-) de 104 cpias/mL [3]. Segundo outros este cut-off deveria ser de 4-5 log10 [7]. Reviso bastante recente considera que para pacientes HBeAg positivos este corte seria da ordem de 20.000 UI/mL [6]. Estes autores consideram que 1 UI/mL seria aproximadamente = 5,6 cpias/mL. O significado das flutuaes dos nveis do DNA-VHB, ao longo do tempo, seja em pacientes evoluindo naturalmente ou em pacientes recebendo terapia especfica, tambm tem sido bastante discutido.A relao entre nveis sricos do DNAVHB e desenvolvimento de hepatocarcinoma foi avaliada em um estudo recentemente publicado [9]. Neste estudo, realizado em Taiwan, de base populacional, prospectivo, foram seguidos 3653 pacientes HBsAg (+) por longo tempo. Ao final, observouse que elevadas concentraes sricas do DNA-VHB ( 10 000 cpias/mL) so preditivas de carcinoma hepatocelular, independentemente do HBeAg, da ALT srica e da presena de cirrose heptica.Estudos realizados no Senegal tambm observaram um maior risco do desenvolvimento de carcinoma hepatocelular entre portadores do VHB com altos nveis sricos do DNA-VHB [10]. Baseados nisto, alguns autores comeam a colocar em discusso a possibilidade de tratar-se pacientes com DNA-VHB elevado no soro, mesmo que no se acompanhe de elevaes de ALT. Por outro lado , as crticas ao amplo estudo de Taiwan dizem respeito metodologia empregada, pois, no houve um seguimento da carga viral do VHB nos pacientes ao longo do tempo, mas sim, apenas, uma medida basal inicial [9]. Alm disto , com o perfil de resistncia das drogas atualmente disponveis (antivirais), na verdade, seriam utlizadas terapias sequenciais que atuando na mesma enzima, facilitariam a emergncia de cepas resistentes em curtomdio espao de tempo.Consideramos, portanto que no momento, pacientes que apresentam apenas elevaes sricas do DNA-VHB no devem receber teraputica at que disponhamos de outros agentes que associados aos atuais possam realmente manter uma supresso prolongada do DNAVHB no sentido de diminuir-se a evoluo para o carcinoma hepatocelular. Na prtica clnica , muitas vezes, os pacientes apresentam peculiaridades que devem ser cuidadosamente avaliadas para decidir-se sobre o incio , a manuteno , a substituio ou a combinao dos antivirais.Em suma, devem ser tratados: 1. Todos os pacientes com aumentos de ALT > 2 x LSN; 2. Em pacientes maiores de 35 anos, com doena antiga, com altos nveis sricos da ALT(>104 UI/mL) a bipsia heptica
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Tabela 1. Principais guidelines internacionais para o tratamento da hepatite B Guideline AASLD (EUA) Conferncia do NIH Algoritmo EUA EASL (Europa) APASL (sia) Ano 2001/2004 2000/2001 2004/2006 2003 2003 Autores Lok ASF & MacMahon BJ Lok ASF et al. Keeffe EB et al. de Franchis R et al. Liaw YF et al. Referncias 1 2 3/ 6 4 5
Tabela 2. Recomendaes para tratamento inicial dos pacientes HBeAg (+) (adaptado das referncias 6 e 7) HBeAg Positivo Positivo Negativo Negativo Cirrose compensada HBeAg (+) ou (-) Cirrose compensada HBeAg (+) ou (-) Cirrose descompensada HBeAg (+) ou (-) DNA-VHB > 5 log10 (UI/mL)* Positivo Positivo Negativo Positivo < 2 000 UI/mL* 2 000 UI/mL < 200 ALT** = 2 x LSN > 2 x LSN 2 x LSN > 2 x LSN Recomendaes No tratar/ monitorar ALT e DNA-VHB a cada 3-6 meses Tratar (IFNs- ADV-ETV)# LAM ? No tratar/ monitorar ALT e DNA-VHB a cada 6-12 meses Tratar (IFNs- ADV-ETV)*** Tratar ou observar Preferir ADV ou ETV Tratar (ADV ou ETV) Considerar terapia combinada Tratar (LAM ou ETV +ADV) Referir para Tx heptico
* 1 UI/mL 5,6 cpias/mL. **LSN=Limite Superior da Normalidade. *** Lamivudina no deve ser considerada dado o longo tempo de terapia para pacientes HBeAg(-). #IFNs = interferon convencional ou peguilado; ADV= adefovir dipivoxil; ETV=entecavir; LAM=lamivudina
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deve ser considerada e se houver doena heptica (fibrose estagio 2 ou necro-inflamao significante) os mesmos devem ser tratados; Pacientes que em um dado momento apresentarem ALT normal devem ser monitorados para detectar elevaes da mesma e serem ento convenientemente tratados; Pacientes que apresentarem flutuaes dos nveis de ALT e do DNA-VHB no seguimento, devem realizar bipsia heptica, sendo indicado tratar os que apresentarem inflamao moderada/intensa e/ou os que apresentarem fibrose em ponte ou cirrose; O entecavir e o adefovir apresentam melhores perfis de resistncia e devem ser preferidos lamivudina para teraputica de longo prazo ou prazo indefinido; A terapia combinada de lamivudine ou entecavir com o adefovir teria o benefcio de reduzir o desenvolvimento de resistncia ambas as drogas; Pacientes com cirrose no devem receber tratamento com interferon convencional ou peguilado; Pacientes com cirrose compensada mesmo com pequenas elevaes do DNA-VHB ( 2 000 UI/mL) devem ser tratados, cabendo ao mdico a deciso de tratar ou apenas monitorar os pacientes com DNA-VHB < 2 000 UI/mL; Todos os pacientes com cirrose descompensda devem ser tratados mesmo que apresentem ALT normal ou DNAVHB muito baixo;
10. O tempo de tratamento dos cirrticos longo e totalmente indefinido. Quem Seriam os Pacientes Experenciados que Deveriam ser Tratados ou Tetratados? Se convenientemente abordados no tratamento inicial a teraputica substitutiva , combinada ou sequencial se justificaria nos no-respondedores aos inteferons, nos no respondedores aos antivirais e nos que desenvolvem resistncia aos antivirais inicialmente prescritos. A abordagem a ser discutida aqui eminentemente clnica , dadas as dificuldades e a total ausncia de testes especficos , no momento, em nosso meio e na maioria dos pases que sejam rotineiramente utilizados para a tomada de decises. Na Tabela 3 esto colocados os principais resultados comparando as drogas aprovadas patra o tratamento da HVB crnica em pacientes HBeAg positivos. Como a maioria dos pacientes , em nossso meio, foram ou esto sendo tratados com interferon convencional , lamivudina ou adefovir abordaremos as opes teraputicas dos pacientes no respondedores ou resistentes a estes medicamentos. Quando um paciente recebe tratamento com interferon convencional ou peguilado e no apresenta resposta teraputica deve ser retratado com os antivirais. A escolha deve ser baseada em algumas propriedades como:
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Tabela 3. Resultados da terapia com os interferons e antivirais nos pacientes HBeAg(+). (adaptado da referncia 6) Parmetros Perda do DNA-VHB Reduo do DNA-VHB Perda do HBeAg IFN 12-24 semanas 37% 33% PEG-IFN -2a 48 semanas 25% 4,5 log10 30% (48 sem) 34% (72 sem) Lamivudina 52 semanas 44% Adefovir 48 semanas 21% 3.52 log10 24% 46% (sem 96) 53% (sem144) 12% 33% (sem 96) 46% (sem 144) 48% 53% 0%(1 ano) 2%(2 anos) 15%(4 anos) 91% (55 semanas) ? 10 mg Entecavir 48 semanas 67% 6,9 log10 22%
32%
Soroconverso do HBeAg Perda do HBsAg Normalizao da ALT Melhora histolgica Desenvolvimento de resistncia Durao da soroconverso do HBeAg Tempo de tratamento definido Doses
18%
27% (48 sem) 32% (sem 72) 3% (sem 72) 39% 38%(sem72) no
16-18% 50% (5anos) 41-72% 49-56% 14% 69%(5 anos)
21%
11-25% (5 anos) 23% no
2% 68% 72% 0%(2 anos)*
80-90% (4-8 anos) sim 10 MU 3x sem 16-24 semanas
sim 180 mcg/ sem 48 semanas
77%(3anos) ? 100 mg
82% (semana 24) ? 0,5 mg
Tabela 4. Incidncia de resistncia do VHB aos antivirais de acordo com o tempo de tratamento (adaptado da referncia 6) Drogas Lamivudinaa Adefovirb Entecavir Pacientes virgens de tratamentoc Entecavir Pacientes resistentes lamivudinac Ano 1 24% 0% 0% 7% Ano 2 42% 3% 0% 9% Ano 3 53% 11% ? Ano 4 70% 18% ? Ano 5 29% ? -
(a)Liaw Y.F., et al.Gastroenterology 2000;119:172-80. (b)Hadziyannis S., et al. Hepatology 2005;42:754A. (c) Colonno R., et al. Hepatology 2005;42:573-4A.
1. a atividade antiviral do composto; 2. a capacidade do mesmo em promover a negativao e/ou a soroconverso do HBeAg (pacientes HBeAg positivos); 3. a capacidade em promover a negativao ou diminuir os nveis do DNA-VHB (pacientes HBeAg positivos/ negativos); 4. a capacidade de promover a negativao do HBsAg com a consequente positivao do anti-HBsAg; 5. a capacidade de normalizar a ALT e promover a melhora histolgica.
Alm destas caractersticas deve-se buscar drogas que se associem a um menor desenvolvimento de resistncia. As drogas devem , ainda, serem capazes de induzir uma resposta teraputica durvel e, se possivel , apresentarem tempo de tratamento definido e de preferncia serem de baixo custo. claro que esta droga ideal no existe na atualidade. A Tabela 3 permite conhecer as qualidades e limitaes dos medicamentos disponveis. Nota-se que os interferons , embora tenham tempo de tratamento definido,so capazes de promover 25-37% de soroconverso. Os que no alcanam a soroconverso para o
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anti-HBeAg (maioria) devem ser retratados com os antivirais atualmente registrados. Para pacientes com hepatite B e que so HBeAg negativos algumas consideraes so importantes. Diferentemente do que ocorre com os pacientes HbeAg (+), para os pacientes HBeAg negativos no esto bem definidos os end-points do tratamento.A soroconverso para o anti-HBeAg ,por exemplo , no pode ser utilizada pela negatividade do HBeAg nestes pacientes. Inicialmente h uma boa reposta com queda da carga viral (cerca de 50% dos pacientes), com o DNA-VHB tornando-se indetectvel e com normalizao dos nveis da ALT srica. A ocorrncia de recadas, no entanto, bastante freqente ao interromper-se a teraputica aps um ano (7090% dos casos). Por isto, nestes pacientes, so necessrios tratamentos longos, talvez pela vida toda. A positividade do HBsAg deve ser monitorizada anualmente quando se usa lamivudina, adefovir ou entecavir e ao final da teraputica quando se utiliza alguma das formulaes do interferon. A terapia ser suspensa nos pacientes que negativarem o HBsAg. O tempo de terapia com o interferon convencional tem variado de 6-12 meses, com alguns pesquisadores recomendando aumentar este perodo para cerca de 1-2 anos, no mnimo. No existem avaliaes objetivas sobre estes intervalos. A toxicidade e os efeitos colaterais so as maiores dificuldades encontradas para levar-se a cabo estas recomendaes. Neste contexto, ganha fora a opo pelos nucleosdeos/nucleotdeos anlogos. A opo pela lamivudine, que at pouco tempo atrs, era a nica possibilidade traz consigo o problema do desenvolvimento de resistncia do tipo YMDD que chega a 50% aps 3 anos de tratamento. Este um problema srio porque os pacientes HBeAg (-) necessitam vrios anos de tratamento. O adefovir dipivoxil se associa menores taxas de resistncia genotpica (3% aps 2 anos) e por isto tornou-se uma melhor opo que a lamivudine para pacientes HBeAg (-). Em relao ao entecavir, que a mais nova opo teraputica para pacientes com HVB, no foi observado o desenvolvimento de resistncia viral at 96 semanas em pacientes naives [11]. No entanto, cerca de 9 % de casos que j eram lamivudine-resistentes mostraram mutaes virais capazes de conferir resistncia genotpica ao entecavir. Estes aspectos devem ser considerado quando se decide utilizar lamivudine em pacientes com HVB, particularmente nos casos HBeAg (-) que, via de regra, vo ser tratados por longos perodos aumentando o risco de mutaes de resistncia A Abordagem da Resistncia Antiviral O desenvolvimento de resistncia se associa com a perda da resposta inicialmente obtida. Do ponto de vista clnico observa-se : aumento do DNA-VHB , aumento da ALT srica, eventual reverso da melhora heptica obtida e ocorrncia de descompensao heptica principalmente nos cirrticos. A
doena progredindo pode produzir flares intensos de ALT. A resistncia genotpica se caracteriza pela deteco de mutaes na polimerase do VHB, atravs do sequenciamento dos produtos da PCR. O breakthrough virolgico se caracteriza por uma elevao no DNA-VHB srico > 1 log10 em pacientes sob teraputica contnua. O breakthrough bioqumico (flares) se caracteriza por uma nova elevao de ALT em pacientes sob tratamento que haviam obtido normalizao da mesma. A resistncia fenotpica confirmada por ensaios baseados em culturas de clulas ou ensaios enzimticos no utilizados rotineiramente [6]. Para evitar-se a resistncia antiviral deve-se utilizar agentes com alta barreira gentica para resistncia e modificar-se a terapia se a inicialmente prescrita for sub-tima. Considera-se que os pacientes que no obtiverem resposta aps 12-24 semanas (negativao do DNA-VHB) devem receber uma nova droga, isolada ou associada anterior [6].Deve-se evitar a monoterapia sequencial e buscar-se usar terapias combinadas tanto quando possivel. A resistncia lamivudina a mais bem estudada (Tabela 4). Costuma ocorrer em todos os pacientes com o passar do tempo e particularrmente grave nos cirrticos. Desenvolvese j no primeiro ano e progride rapidamente com a continuidade do tratamento chegando a ser de 70% por volta do quarto ano. Clinicamente ocorre elevao da ALT e do DNA-VHB nos pacientes que esto recebendo a droga.O sequenciamento detecta as mutaes de resistncia genotpica (mais comum a YMDD). Sabe-se que smente 8% dos pacientes que obtm supresso do DNA-VHB, para nveis menores que 200 cpias/mL aps 24 semanas de teraputica, desenvolvem resistncia lamivudina comparado com 13% dos pacientes cuja carga viral decresce para 200-1000 cpias/ mL. A taxa de resistncia aumenta para 32% para aqueles cujo DNA-VHB fica entre 1000-10000 cpias/mL. Observa-se mais de 64% de resistncia lamivudina nos pacientes com DNAVHB > 104 cpias/mL aps 24 semanas de tratamento [12]. Pacientes com resistncia lamivudina podem apresentar flares de ALT mais intensos e um aumento na morbidade e descompensaes hepticas aps 4 anos de tratamento continuado com a droga. A fibrose heptica , por sua vez, tende a se acentuar com o tempo de durao da resistncia lamivudina, embora possa ocorrer soroconverso para o antiHBeAg numa taxa menor do que a observada nos pacientes sem resistncia [13-16]. O adefovir tem-se mostrado efetivo em suprimir a replicao do DNA-VHB (DNA-VHB < 1000 cpias/mL) em 79% dos pacientes com hepatite B crnica, HBeAg negativa tratados por 144 semanas [17]. Mutaes de resistncia genotpica ao adefovir desenvolvem-se mais lentamente que as da lamivudina, atingindo 3% ao redor do segundo ano (Tabela 4). Em pacientes tratados com adefovir e que apresentaram queda do DNA-VHB, para nveis <103 log10 cpias/mL, na
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semana 48 de terapia , observou-se 4% de resistncia na semana 144. Este baixo porcentual de resistncia sobe para 26% nos pacientes cuja carga viral na semana 48 permaneceu entre 10 3 -106 log10 cpias/mL [18]. O adefovir tem se mostrado uma droga muito til parara tratar pacientes com resistncia lamivudina. O uso sequencial destes agentes, no entanto, poderia levar a resistncia ambos. Dados recentes indicam que a combinao de lamivudina e adefovir se associa a menor desenvolvimento de resistncia a ambas as drogas [6,19-21].Alm disto, a adio do ADV LAM se associa com uma significante supresso nos nveis de DNA-VHB nos pacientes com resistncia lamivudina [12]. Resistncia ao ADV no tem sido observada em pacientes naives tratados com a combinao de ADV mais emtricitabine ou lamivudina [21,22].Um maior perodo de observao necessrio para concluses mais aprofundadas. Em relao ao entecavir, no tem sido detectada resistncia em pacientes naives tratados por at 96 semanas [6,11]. A resistncia ao entecavir, no entanto, tem sido observada em pacientes com resistncia prvia lamivudina que desenvolveram mutaes do tipo YMDD (cerca de 9%). A maioria dos rebotes virolgicos foi observada em pacientes sob tratamento que no conseguiram reduzir o DNA-VHB para < 104 cpias/mL [11]. Em suma, os pacientes com HVB que desenvolvem resistncia lamivudina devem receber adefovir de preferncia combinado lamivudina. Em estudo recentemente publicado, sobre esta questo, os pacientes com resistncia lamivudina no apresentaram aumentos significativos da ALT srica quando a mesma foi substituida pelo adefovir ou quando foi a ele combinada em seguimento de um ano [20]. Constatou-se recentemente, em outro estudo que a combinao de adefovir com lamivudina produz uma maior e mais consistente inibio do DNA-VHB srico do que o adefovir utilizado isoladamente [23]. Assim, pela maior queda da carga viral , considera-se que a terapia combinada capaz de prevenir ou retardar o desenvolvimento da resistncia clnica [6,23] e deve ser fortemente considerada, principalmente nos pacientes cirrticos. Se na resistncia lamivudina ,a opo for pelo uso de entecavir , a lamivudina deve ser descontinuada [6]. No futuro, o tenofovir que atualmente no est registrado para o tratamento da hepatite B, pode ser uma boa opo, combinado ou em substituio lamivudina. Se ocorrer resistncia ao adefovir, este, tambm, pode ser substitudo ou associado lamivudina. O entecavir poderia substituir o adefovir se no houver resistncia prvia lamivudina. No futuro, o tenofovir pode ser uma boa opo nos resistentes ao adefovir.Resistncia ao entecavir pode ser tratada pela combinao ou substituio pelo adefovir ou pelo tenofovir, se este for registrado para o tratamento da hepatite B.
Concluso Finalizando, na HVB crnica devem ser utilizados agentes capazes de suprimir o DNA-VHB para o menor nvel possivel, para tentar-se prevenir ou pelo menos retardar a emergncia de cepas droga-resistentes.Nos pacientes HBeAg positivos, tratados com antivirais, se houver soroconverso para o anti-HBeAg o tratamento deve ser mantido mais 6 meses e ento descontinuado. Se a soroconverso no ocorrer, o tratamento deve ser mantido indefinidamente.Os end-points para descontinuar a teraputica nos pacientes HBeAg negativos no esto completamente definidos, por isto a teraputica deve ser continuada indefinidamente. Nestes pacientes,sabe-se que a continuao da teraputica pode produzir melhora histolgica substancial. Na resistncia lamivudina ,quando se optar pela associao com o adefovir, alguns consideram deva a mesma ser mantida por pelo menos 3-6 meses para evitar-se a re-emergncia das cepas selvagens que so lamivudina sensveis. A emergncia de resistncia aos antivirais na HVB pode se associar a exacerbaes da hepatite, descompensao e piora da doena heptica. A criteriosa seleo dos agentes no tratamento inicial e suas substituies ou combinaes posteriori, so fundamentais para evitar ou retardar o desenvolvimento de resistncia isolada ou cruzada entre os medicamentos disponveis. Referncias Bibliogrficas
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Tratamento da Hepatite D
Jos Carlos Ferraz da Fonseca Professor Adjunto da Universidade Federal do Amazonas - Faculdade de Cincias da Sade- Disciplina de Doenas Infecciosas e Parasitrias1. Especialista em Hepatologia (Sociedade Brasileira de Hepatologia)
Partindo do pressuposto que no existe o estado de portador inativo do vrus da hepatite D (VHD) e que todo paciente com hepatite crnica D deva ser considerado como potencial candidato ao tratamento, o sucesso da teraputica para a infeco crnica pelo VHD estaria baseado nos seguintes parmetros: supresso sustentada da replicao do VHD, remisso histolgica da doena heptica e melhora do processo clnico. Alm do problema da infeco pelo VHD, deve-se levar em considerao o papel do vrus da hepatite B (VHB) na resposta deste tratamento, ou seja, qualquer indicao teraputica teria que complementar ambos os vrus. Portanto, a negativao do antgeno de superfcie do vrus da hepatite B (HBsAg) com soroconverso para o anti-HBs teria um papel importante, imprescindvel mesmo, como resultado final do sucesso no tratamento da hepatite crnica D. Tratamento da Hepatite D Aguda O tratamento da hepatite D aguda requer apenas monitorizao dos parmetros clnicos e bioqumicos de funo heptica. Tal monitoramento teria a finalidade de detectar a progresso para hepatite fulminante. Se o paciente evoluir para hepatite fulminante, o transplante heptico o nico tratamento indicado. No tratamento das formas fulminantes de hepatite B e Delta (coinfeco), o Foscarnet (trisodium phosphonoformate) foi administrado com relativo sucesso em trs pacientes, todos se recuperaram. Esta droga teria um efeito inibitrio na resposta imune e experimentalmente seria capaz de inibir in vitro a sntese do HBV-DNA. Paradoxalmente, estudos in vitro revelaram que o Foscarnet no inibiria a replicao do VHD. provvel que a recuperao dos trs pacientes deva ter ocorrido por outros fatores e no pela ao do foscarnet. Interferon alfa 2c recombinante foi administrado em nove pacientes que evoluram para hepatite fulminante D na Espanha. Oito morreram e o nico sobrevivente evoluiu para hepatite crnica D e cirrose heptica, apesar de ter sido prolongado o tratamento com interferon alfa 2c por mais trs meses. Tratamento da Hepatite D Crnica Nas formas crnicas de hepatite pelo VHD, a presena do anticorpo da classe IgM contra o VHD (anti-HD IgM) no soro estaria associada replicao viral persistente e leso heptica. Quando reativa, a frao anti-HD IgM pode ser
utilizada como marcador sorolgico na monitorizao do tratamento da hepatite crnica D, seja com drogas, como por exemplo o Interferon, ou ps-transplante heptico. A negativao do cido ribonuclico do vrus da hepatite D (HDV-RNA) e a normalizao da ALT ao fim do tratamento seriam consideradas como resposta virolgica e bioqumica ao tratamento da hepatite crnica D. Todavia, alm da negativao do HDV-RNA e normalizao da ALT, a resposta virolgica sustentada ao tratamento estaria baseada na regresso da leso heptica, negativao do HBsAg e soroconverso para antiHBs. No existe at o presente momento qualquer informao cientfica sobre a influncia dos gentipos do VHD na resposta teraputica ao Interferon. O Interferon alfa tem sido a nica opo vivel no tratamento das hepatites crnicas pelo VHD, j que o uso de outras drogas imuossupressoras (corticide, azatioprina), imunoestimuladoras (levamisole) e antivirais, como a Ribavirina, Famciclovir e Lamivudina apresentou resultados no satisfatrios. Estudos recentes sugerem que a ineficcia da teraputica com Lamivudina entre pacientes portadores de hepatite crnica D deve-se ao fato da no negativao do HBsAg, apesar da reduo da replicao do VHB que a referida droga ocasiona. O VHD apresenta-se biologicamente como o nico agente satlite e subviral humano que depende exclusivamente da funo ajuda provida pelo cido desoxirribonuclico do VHB (HBV-DNA) e de seu respectivo envelope de protenas, o HBsAg, para completar o seu ciclo biolgico, ou seja, de replicao, de transmisso, de infectividade, de penetrao e replicao exclusiva nos hepatcitos. Considerando a rpida progresso da infeco Delta para a forma crnica de hepatite, o nico fator preditivo e determinante da resposta ao IFN seria o tempo de durao da infeco por este vrus. Portanto, quanto mais precoce o diagnstico e o incio da teraputica com o IFN, melhor o valor determinante da resposta. Na tentativa de uma resposta clnica, bioqumica, histolgica e virolgica infeco pelo VHD, altas doses de IFN foram utilizadas no tratamento da hepatite crnica Delta. Neste sentido, estudo controlado e realizado com altas doses de Interferon alfa 2a, 9 milhes de unidades internacionais (9 MUI), trs vezes por semana, por um perodo de sete meses, revelou que, apesar dos nveis de aminotransferases apresentarem-se normais durante o seguimento, da no detectao do HDV-RNA e da melhora histolgica (reduo da necrose periportal), a recada do processo foi um fato comum aps o final do tratamento.
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Estudos controlados com uso do Interferon alfa 2a (18 MUI/ diariamente) versus 3 MUI (diariamente) indicaram que, nos pacientes tratados com 18 MUI, ocorreu uma alta freqncia da normalizao da ALT (31%), enquanto, nos pacientes que receberam 3MUI, a normalizao da ALT foi de apenas 12%. Ao final do tratamento, a diminuio da replicao medida pela presena do HDV-RNA no soro ocorreu em 31% dos pacientes que utilizaram a dosagem de 18 MUI e de 25% no grupo que recebeu 3MUI. Neste estudo, os autores concluem que o uso do Interferon na dosagem de 18 MUI no tratamento da hepatite crnica Delta apresenta apenas benefcio transitrio. O uso prolongado do Interferon beta, em pacientes no respondedores ao Interferon alfa, demonstrou resultados mais satisfatrios, apesar do nmero pequeno de pacientes estudados. Neste estudo, foram tratados cinco pacientes com esta droga, na dosagem de 6 MUI e nove pacientes com 9 MUI, 3 x semana, intramuscular, durante 12 meses. Os resultados deste estudo revelaram ao fim do tratamento a normalizao das aminotransferases que ocorreu em 7/9 (77,7%) dos pacientes, ao passo que 2 (22%) negativaram a frao anti-HD IgM. Um paciente clareou tanto a infeco pelo VHB como pelo VHD. No foram observados efeitos colaterais e, segundo os autores, o Interferon beta em altas dosagens e por tempo prolongado seria uma nova opo teraputica no tratamento da hepatite crnica pelo VHD. Em crianas portadoras de hepatite crnica Delta e tratadas com Interferon alfa, os resultados obtidos no diferem dos resultados encontrados nos adultos, ou seja, independentemente da dosagem utilizada e do tempo de tratamento, a resposta foi transitria, sem benefcios em termos de resposta virolgica sustentada ou bioqumica. Em suma, o tratamento da hepatite crnica Delta com altas doses de IFN alfa ou beta, seja em adultos ou em crianas, revelou apenas a normalizao das aminotransferases e diminuio da replicao viral durante o tratamento, com recada aps o trmino do tratamento. Por outro lado, estudos mais atuais revelaram que o uso do Interferon alfa, na dosagem de 9 MUI, 3x semana e por um tempo de 12 meses (esquema standard), comparado com doses de 3 MUI, foi capaz de influenciar a histria natural da hepatite crnica Delta, com melhora acentuada dos aspectos clnicos e histopatolgicos, apesar da contnua replicao do VHD. O relato cientfico de um caso na cura de uma hepatite crnica Delta, aps 12 anos do uso dirio do IFN alfa na dosagem de 5 MUI, reforaria o conceito de que, no tratamento da hepatite crnica pelo VHD, o tempo, o emprego de altas doses e a continuidade do tratamento seria fatores importantssimos na resoluo do processo crnico. Todavia, em razo dos efeitos colaterais desta droga e dos prprios efeitos patognicos do VHD, a indicao do IFN alfa ou beta em altas doses torna-se limitada na hepatite crnica Delta.
A literatura e nossa experincia revelam que notria a exacerbao aguda do VHD em pacientes com diagnstico de hepatite crnica com alta atividade inflamatria e em fase de cirrotizao, quando tratados com altas doses de interferon. Os pacientes apresentam sinais bioqumicos e clnicos de descompensao da funo heptica, tais como: elevao acentuada das aminotransfeases, ascite e encefalopatia heptica crnica. A exacerbao aguda do VHD a altas doses de Interferon observada com maior freqncia entre pacientes que soroconvertem do HBeAg para o anti-HBe durante a vigncia do tratamento. Finalmente, contraindicamos o uso do IFN, independentemente da dose, em pacientes com hepatite crnica com alta atividade inflamatria e cirrose heptica estabelecida, mesmo que compensada clinicamente, em razo do risco de exacerbao do processo crnico e falncia heptica, sendo o melhor caminho a indicao do transplante heptico. O tratamento da hepatite crnica pelo VHD com Inteferon alfa-2b em pacientes com infeco ou no pelo vrus humano da imunodeficincia (HIV) revelou resultados interessantes. Utilizando doses de 10 MUI 3x semana por seis meses e doses adicionais de 6 MUI 3x semana por mais 6 meses, os autores revelam uma normalizao das aminotransferases em 19% dos pacientes infectados pelo HIV e de 14% em pacientes no infectados pelo HIV durante o primeiro ano. Dois anos aps a suspenso da teraputica, um paciente HIV positivo e dois HIV negativo mostraram resposta sustentada, tanto bioqumica, (aminotransferases), como virolgica e histolgica. Concluem os autores que o Interferon deve ser indicado em pacientes imunocompetentes coinfectados com o VHD e HIV, considerando a rpida evoluo do VHD para doena heptica grave. A alternativa de transplante heptico em paciente com doena heptica crnica tipo B e Delta resultou em complicaes gravssimas, inclusive bitos e reinfeco pelo VHD. A primeira tentativa de transplante heptico em pacientes com cirrose Delta foi realizada na Itlia. O transplante de fgado em sete pacientes no foi satisfatrio. Destes, dois clarearam o HBsAg e o HDAg, e, durante o seguimento de 14 e 15 meses, comportou-se clinicamente sem maiores alteraes. Em cinco pacientes foi constatada a recorrncia da infeco pelo VHD com quadro de hepatite em trs, um foi a bito e outro foi submetido a novo transplante, em razo da reinfeco pelo VHD. Neste grupo de sete pacientes, antes do transplante heptico, todos tinham a presena do anticorpo contra o HBsAg (anti-HBs), em funo do uso da imunoglobulina antiHBs e da vacina contra o VHB. Concluem os autores que os pacientes transplantados com cirrose Delta facilmente desenvolvem reinfeco pelo VHD. Contrapondo os resultados iniciais observados na Itlia, estudos mais recentes e de origem francesa revelaram que o transplante de fgado teria um bom prognstico entre pacientes cirrticos infectados pelo VHD, com uma sobrevida de cinco
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anos em 88% dos transplantados, e uma reativao do HBsAg em apenas 13,2% dos pacientes, associada reativao da infeco pelo VHB + VHD. A tentativa do uso de novas drogas antivirais, como a Lamivudina, no tratamento do pr ou ps-transplante heptico em um paciente infectado cronicamente pelo VHB e VBD (coinfeco), resultou em resposta no satisfatria por decorrncia da persistncia da infeco Delta (anti-HD IgM reativo), apesar da negativao do HBV-DNA. Mais recentemente, estudos com a Lamivudina em pacientes com hepatite crnica Delta, na dose de 100mg dia, via oral e por um perodo de 12 meses, indicaram que esta droga bem tolerada, com negativao do HBV-DNA em 80% dos casos. Porm, todos os pacientes tratados permaneciam positivos para o HBsAg e HDV-RNA ao fim do tratamento, sempre com ALT alterada e sem remisso do quadro histolgico. Relatam ainda os autores que aps suspenso da teraputica o HBV-DNA voltou a ser detectado no soro. Finalmente, concluem os autores que a Lamivudina um potente inibidor da replicao do VHB. Contudo, tal droga no teria qualquer atividade capaz de inibir a replicao do VHD ou impedir a atividade e progresso da doena em pacientes com hepatite crnica delta. Estudos mais recentes revelam que a associao da Lamivudina a altas doses de Inteferon por um perodo de 16 semanas foi incapaz de erradicar a infeco pelo vrus da hepatite D, apesar do efeito supressor da droga sobre o VHB. Recentemente, Ferenci P. et al. reportaram a manuteno da resposta virolgica sustentada em um paciente com hepatite crnica D, utilizando o Interferon peguilado alfa-2a, na dosagem de 180mcg semanal e por um perodo de seis meses. Antes do tratamento, o HDV-RNA e anti-HD IgM srico era positivo, enquanto para o VHB, o HBV-DNA e a frao anti- HBcIgM no soro foram negativos. Durante o tratamento e aps seis meses do final do tratamento, o HDV-RNA apresentava-se negativo e a ALT encontrava-se normal. Um ano aps o incio de tratamento, a bipsia heptica revelou cirrose heptica inativa. Estudos experimentais com Clevudine, um novo nucleosideo anlogo e potente inibidor dos hepadnavirus, revelam que tal droga seria capaz de inibir in vivo a viremia do VHD entre marmotas infectadas cronicamente. Finalmente, o uso do Interferon alfa em altas doses, 9 MUI ou 10 MUI, e utilizado por um longo perodo, seria o nico agente teraputico disponvel com algum efeito benfico no tratamento da hepatite crnica Delta. Tal droga seria capaz de suprimir a replicao do VHB, favorecendo assim o clareamento do VHD ou sua passagem para a fase no patognica, como tambm contribuindo para o aumento da sobrevida dos pacientes e regresso da fibrose heptica. Concluso O tratamento da hepatite crnica D requer uma ateno maior, em razo da dupla infeco pelos VHB e VHD. A
negativao da frao anti-HD IgM (se reativa no incio do tratamento), do HDV-RNA e a normalizao da ALT ao fim do tratamento seriam os parmetros virolgicos e bioqumicos utilizados na resposta sustentada a teraputica. Se o paciente negativar o HBsAg com soro converso para anti-HBs, a cura virolgica deve ser considerada. O Interferon alfa (910 milhes de unidades, 3 x semana) at o presente momento seria a nica droga que teria alguma ao no controle da infeco crnica pelo VHD. Em decorrncia das altas doses de Interferon utilizadas e do tempo prolongado de tratamento, esses pacientes necessitam freqentemente de um seguimento multidisciplinar e de uma monitorizao vigilante, principalmente relacionado aos efeitos colaterais desta droga. Um alto e significativo percentual de pacientes com hepatite crnica D no respondem s drogas utilizadas e disponveis no momento no tratamento da hepatite crnica B. Pacientes infectados pelo VHD e com cirrose heptica estabelecida e descompensada teriam como nica opo de sobrevida o transplante heptico. Referncias Bibliogrficas
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Co-Infeco HIV-VHB
Marcelo Simo Ferreira1,Roberto Focaccia2, Edgard de Bortholi Santos2, Maria Helena Postal Pavan3 1 Universidade Federal de Uberlndia, 2IIER, 3Unicamp
A histria natural da hepatite B(VHB) demonstra a evoluo para a cronicidade em 5 a 10% dos indivduos adultos imunocompetentes infectados por este vrus. J nos pacientes infectados pelo HIV a cronificao desta virose muito mais freqente, cerca de 5 x mais, quando comparados com os imunoinfectados. A possvel razo para esta ocorrncia se deve a defeito de clulas T associada a infeco pelo HIV. A polarizao para o tipo de resposta TH2 pode resultar na inibio dos mecanismos de defesa celular especfica (ex. citotoxicicidade, produo de interferon e interleucina 2, e o padro de proliferao de clulas T). Esses pacientes apresentam um aumento da imunotolerncia, devido a baixa contagem de linfcitos T CD4, uma elevada carga viral e uma atividade citoltica pequena, apesar de um substancial nmero de pacientes desenvolverem severa fibrose e cirrose na presena de mnima atividade inflamatria [1]. Dados atuais indicam que fatores virais especficos, tais como a extenso da viremia, gentipos (A-H), ou a emergncia de escapes mutantes no resulta em diferenas entre pacientes co-infectados HIV-VHB e indivduos imunocompetentes, no entanto, Lacombe et al., demonstrou a importncia da genotipagem do VHB no prognstico e na resposta teraputica no paciente co-infectado, definindo o gentipo G como indutor de uma rpida progresso da fibrose hepatica [2]. Com respeito a importncia da genotipagem do vrus da hepatite B nos indivduos de comportamento de risco o gentipo A acomete principalmente homossexuais homens que tendem a ser HBeAg positivos, sendo o gentipo D associado aos indivduos usurios de drogas endovenosas e portadores do vrus mutante HBeAg negativo [1]. Os pacientes co-infectados HIV/VHB que foram submetidos ao esquema HAART (Highly Active Antiretroviral Therapy), alguns desenvolveram uma hepatite aguda grave, decorrente da restaurao imune e a alta carga viral intra heptica. De forma a se evitar este fenmeno, o tratamento prvio da hepatite B se mostrou relevante antes da introduo dos antiretrovirais, e quando esta abordagem no for possvel, na introduo teraputica para o HIV, a utilizao de medicamentos que ajam em ambos os vrus, mandatria [3]. A terapia nos pacientes HIV com hepatite B crnica tem sido insuficientemente estudada. Muitos dos trabalhos publicados no foram randomizados, tiveram uma amostragem pequena, no consideraram os aspectos histolgicos dentro dos parmetros de resposta teraputica e foram realizado principalmente na era pr HAART [3].
Teraputica da Co-Infeco HIV-VHB O objetivo primeiro da teraputica para a infeco da hepatite B deter a progresso da doena da doena heptica, j que a infeco no irradicvel, previnindo o desenvolvimento da cirrose e hepatocarcinoma. Geralmente utilizam-se cinco parmetros diferentes para valorizar o dano heptico e monitorizar a resposta teraputica: DNA do VHB srico, perfil sorolgico com AgHBs, AgHBe, Anti HBe, alaninoaminotransferases (ALT) e a histologia heptica. Pacientes com infeco pelo HIV e hepatite B crnica que apresentam transaminases elevadas so candidatos terapia contra VHB. As melhores respostas teraputicas ao VHB so atingidas em indivduos que expressam nveis de carga viral acima de 105 cpias/mL pela tcnica da PCR, presena de HBeAg, transaminases elevadas e leso heptica com alta atividade necroinflamatria. Uma reduo da carga viral em pacientes tratados se correlaciona com a melhora histolgica, soroconverso do AgHBe ou Ag HBs e reduo do risco de desenvolvimento de resistncia aos medicamentos. Na prtica clnica, este objetivo difcil de ser alcanado devido ao reservatrio de ccc- DNA intranuclear, tanto em hepatcitos, quanto clulas extra hepticas. Uma proposta para avaliao da indicao do tratamento da hepatite B em co-infectados pelo HIV apresentada na Tabela 1. Paciente Sem Uso de Antiretrovirais Interferons A droga de escolha o interferon alfa, agente antiviral e imunomodulador, com administrao subcutnea na dose preconizada para o monoinfectado, 5 milhes de UI/diria ou 10 milhes UI/3xsemana. Pacientes portadores de HBeAg recomendado 4 a 6 meses de teraputica. Os pacientes HBeAg negativos, devido a incidncia deste quadro ser menor, no se tem estudos que permitam determinar a validade da utilizao deste frmaco, assim como, o tempo de seu uso. Esta teraputica mais efetiva nos indivduos com altos ttulos de ALT (> 2 x AVN), baixa carga viral (< 107 cpias/mL), HBeAg positivo e portadores do gentipo A. Estudos em pacientes co-infectados HIV-HBV so limitados, mas sugerem uma resposta inferior a esta teraputica, tendo a possibilidade de soroconverso de HBeAg para AntiHBe ao redor de 6 a 15 % quando comparados aos grupos controle e frequentemente o
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HBV DNA, assim como, o HBsAg, permanecem detectveis. A vantagem na escolha deste tratamento o tempo pr estabelecido, do incio e trmino desta teraputica [4]. O interferon peglado 2a foi aprovado pela ANVISA para o tratamento em pacientes com hepatite crnica B HBeAg negativos, sua administrao como monoterapia ou em associao com a lamivudina foi significativamente mais eficaz que a monoterapia com a lamivudina em termos de resposta virolgica aps 48 semanas de teraputica, sendo semelhante os resultados do uso deste interferon quando comparado a lamivudina usada isoladamente nos pacientes com HBeAg positivos. At o momento (julho 2006) no h dados definitivos do uso do interferon peglado em co-infectados, porm devido aos resultados encorajadores nos monoinfectados, acreditase ser uma indicao natural, tambm para os pacientes coinfectados. Anlogos Nucleosdeos e Nucleotdeos Os anlogos devem ser usados, tanto em pacientes HBeAg positivos, como HBeAg negativos. Os anlogos nucleosdeos e nucleotdeo, lamivudina e o tenofovir, respectivamente, so ativos contra os dois vrus, no sendo indicado em pacientes sem indicao de HAART devido ao risco do desenvolvimento de resistncia precoce ao HIV. Estudos utilizando os anlogos, tm demonstrado uma importante queda da carga viral srica, normalizao das transaminases e melhora histolgica, no entanto, os resultados so desanimadores quanto a obteno da soroconverso de HBeAg para AntiHBe, negativao do HBeAg, negativao do HBsAg e eliminao do cccDNA do VHB (Tabela 2). Devido a estes fatores, e tambm, o desconhecimento do tempo para o surgimento de resistncia do VHB aos anlogos, no se tem at o momento dados para definir o seu tempo de uso. Os anlogos nucleotdeos adefovir e tenofovir possuem a vantagem de suas altas barreiras genticas ao desenvolvimento de resistncia comparadas com os anlogos nucleosdeos lamivudina e emtricitabina [5]. Entecavir O Entecavir um anlogo nucleosdeo da guanosina recentemente aprovado para o tratamento da hepatite B. Esta droga no possui ao sobre o HIV, no tendo at o momento nenhum trabalho que demonstrasse resistncia cruzada com outros anlogos antiretrovirais, assim como no demonstrou emergncia de mutaes de resistncia em pacientes virgens de tratamento aps dois anos de tratamento. Esta droga se apresenta como o frmaco de escolha em pacientes virgens de tratamento para o HIV, e que por qualquer motivo no est indicado a teraputica com interferon. Embora o entecavir aja em pacientes portadores de vrus lamivudina resistentes,
alguma resistncia cruzada entre estas duas drogas existe, e desta forma a melhor eficcia do entecavir poder ser obtida em pacientes sem o uso prvio da lamivudina [6]. Adefovir O adefovir (anlogo nucleotdeo) poder ter sua escolha preconizada nesta populao, principalmente em pacientes no respondedores ao interferon ou aqueles que apresentem contra-indicao ou intolerncia ao uso do interferon. O tratamento da hepatite B nesse grupo de pacientes poder ser modificado em funo da indicao do tratamento para a infeco causada pelo HIV, tendo a ressalva que o adefovir possui a possibilidade de induo de resistncia ao tenofovir [7]. Telbivudina / Clevudina A telbivudina ou a clevudina so medicamentos potentes anti HVB com nenhuma atividade para o HIV. Estes frmacos, em um futuro prximo, podero ser de primeira escolha para pacientes co-infectados ainda virgens de tratamento [6].
Pacientes em Uso de Antiretrovirais Anlogos Nucleosdeos e Nucleotdeos Lamivudina A lamivudina, anlogo nucleosdeo, que faz parte do arsenal teraputico contra o HIV, podem agir sobre o VHB reduzindo os nveis de DNA sricos e as aminotransferases, apesar de apresentar nveis baixos de soroconverso para antiHBeAg, semelhante a maioria dos anlogos. O tempo de tratamento com a lamivudina dentro do esquema HAART contra o HIV em geral prolongado, favorecendo a induo de mutante resistentes a lamivudina. Em caso de troca do esquema antiretroviral devido a falha de tratamento para o HIV, deve se manter a lamivudina na dose de 150 mg/dia associada aos novos antiretrovirais [8]. A ocorrncia de mutao YMDD (manifestada pela elevao das transaminases e o reaparecimento do DNA/VHB nos coinfectados superior aos monoinfectados, sendo estimado em 20% ao ano. As conseqncias clnicas nos pacientes com resistncia do VHB lamivudina so desconhecidas. No entanto, como observado nos pacientes monoinfectados, casos de evidncias de replicao viral nas hepatites B crnicas e falncia heptica tm sido demonstrado nos pacientes coinfectados com VHB resistente lamivudina [8]. A interrupo da lamivudina pode acarretar uma exacerbao da atividade inflamatria heptica, por vezes fatal. Desta forma, sua retirada em pacientes co-infectados deve
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imune com contagem de linfcitos T CD4 acima de 350 clulas/ mm3. A resposta teraputica da associao de interferon e lamivudina, aos pacientes no respondedores a monoterapia com estes frmacos, foi de 12 a 18%. Estudos iniciais na India com interferon peglado associado lamivudina atingiu um patamar de resposta sustentada aps 6 meses de tratamento, possibilitando em um futuro prximo, a introduo deste esquema teraputico, aos pacientes no respondedores, aos diversos esquemas j preconizados [12-14]. Co-infeco HIV-HBV e HAART Aumentos das enzimas hepticas nos pacientes co-infectados HIV-VHB recebendo esquema HAART podem ocorrer por diferentes causas, sendo necessrio o cuidado na avaliao para discernir as possveis etiologias para descontinuar ou mudar os antiretrovirais do regime teraputico [8]. Primeiro, raros casos de hepatotoxicidade severa (ALT> 5 x AVN), foram publicados, inerente aos antiretrovirais, que se apresentaram reversveis aps 6 meses do incio do esquema HAART. Pacientes co-infectados possuem um risco maior de esteatose heptica e acidose ltica pelos anlogos nucleosdeos, que pode ocorrer aps anos de teraputica. Secundo, aumento das enzimas hepticas podem ocorrer aps a soroconverso do HBeAg, no sendo necessrio a mudana ou interrupo do HAART se isto ocorrer. Terceiro, a reconstituio imune tm sido uma evidncia, aps a introduo do HAART, em alguns pacientes, ocorrendo elevao das transaminases nos pacientes com hepatite B crnica. Quarto, ativao ou exacerbao do VHB aps descontinuidade da lamivudina nos esquema HAART, assim como no surgimento de cepas resistentes a lamivudina. Quinto, reativao da replicao do VHB independente da suspenso da lamivudina ou a sua resistncia. Sexto, superinfeco com outros vrus hepatotrpicos devem ser considerados. Acompanhamento Ambulatorial dos Pacientes Infectados pelo HIV, com Relao Hepatite B realizao de sorologia para hepatite B em todos os pacientes; se todos os marcadores se mostrarem negativos e enzimas hepticas normais, proceder vacinao para hepatite B; se todos os marcadores se mostrarem negativos mas as enzimas hepticas estiverem elevadas (afastadas outras infeces por vrus hepatotrpicos, hepatotoxicidade, etilismo e hepatite aguda pelo VHB) ou no caso de apenas o anti-HBc se mostrar positivo, submeter o paciente realizao do DNA do vrus B para afastar quadro de infeco oculta. Se DNA VHB negativo, proceder vacinao para hepatite B. Se DNA VHB positivo, fazer seguimento do paciente como orientado para paciente HBsAg reagente.
se paciente apresentar HBsAg positivo mas enzimas hepticas repetidamente normais, repetir sorologia para hepatite B, alm de provas bioqumicas como ALT, albumina, RNI, bem como dosagem de bilirrubina a cada 3 meses, pesquisar alfa feto protena a cada 6 meses e realizar ultrasonografia de abdome no mnimo anualmente. se paciente apresentar HBsAg reagente e elevao de enzimas hepticas, avaliar a possibilidade de: a) soroconverso (HBeAg para antiHBe ou HBsAg para anti-HBs) espontnea ou decorrente de restaurao imunolgica secundria ao uso de HAART, observar; b) ativao da doena: b.1 doena ativa compensada exame histopatolgico com alteraes necroinflamatrias no mnimo moderadas e/ou imunohistoqumica evidenciando replicao viral indicar tratamento; b.2 doena ativa descompensada a indicao de teraputica dever ser avaliada, custo-benefcio; c) desenvolvimento de resistncia a agente anti-viral (particularmente lamivudine por fazer parte de esquema HAART), h indicao de bipsia heptica para avaliao de grau de atividade e fibrose. Se paciente fizer uso crnico de lamivudine (maior que 6 meses) pesquisar presena de mutante YMDD.
Profilaxia A necessidade de imunizao contra o vrus da hepatite B nos pacientes com HIV apoiada por diversos fatores: 1) atualmente possvel que populaes de alto risco exponhamse ao HIV antes de desenvolverem imunidade especfica ao vrus B. 2) H perda acelerada do AntiHBs nos indivduos HIV que tiveram soroconverso espontnea 3) existe um risco aumentado dos co-infectados de tornarem-se portadores crnicos do vrus B. A vacina recombinante contra a hepatite B em doses habituais nos pacientes com HIV promove resultados inferiores que em indivduos soronegativos. A resposta anticrpica vacina contra a hepatite B nas doses usuais em adultos com AIDS situa-se entre 20% a 50%, muito inferior ao observado em indivduos soronegativos (95%). Este padro de resposta diretamente relacionado a contagem de linfcitos CD4, tendo um padro de soroconverso de 70% nos indivduos com CD4 superior a 500 clulas/mm3. Atualmente recomenda-se a quarta imunizao (0,1,2,6 meses) e a duplicao da dose e avaliao sorolgica ps vacinao. Critrios de Incluso Semelhante para o monoinfectado. A bipsia heptica fundamental na conduo do caso, e deve ser realizada tericamente em todos os pacientes co-infectados.
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A indicao para tratamento da hepatite B nesse grupo de pacientes poder ser modificada em funo da indicao do tratamento para a infeco causada pelo HIV. As Tabelas 1 e 2 mostram os resultados das diversas terapias antivirais realizadas nestes pacientes e as diretrizes bsicas para a conduo teraputica. A teraputica dos pacientes co-infectados HIV/VHB e HIV/ VHC tm se tornado de grande interesse por parte dos infectologistas, pelo aumento da demanda deste pacientes em seus consultrios e ambulatrios, assim como, aumento do nmero de pacientes internados com cirrose e insuficincia heptica nos hospitais, e at o momento poucos servios se prestam para a realizao de transplante heptico, ficando os mesmos sem alternativa teraputica, evoluindo na sua grande maioria para bito. Referncias Bibliogrficas
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Preveno da Hepatite B e Delta

Marta Helosa Lopes HC-FMUSP Imunizao ativa pr-exposio; Imunizao ativa, ou imunizao ativa e passiva psexposio. Entretanto a proteo ideal consiste na vacinao contra hepatite B pr-exposio [1]. O uso da vacina contra hepatite B tem sido associado com acentuada diminuio da incidncia de infeco pelo VHB e de carcinoma hepatocelular, nas reas onde ela tem sido amplamente empregada [1]. O vrus da hepatite D o nico membro do gnero Deltavirus. Na natureza o vrus da hepatite D(VHD) somente encontrado em pacientes que tambm so infectados pelo vrus da hepatite B (VHB). O VHD no se propaga sem o VHB [2]. Por este motivo a preveno da infeco pelo VHD consiste na preveno da infeco pelo VHB. A imunizao ativa contra o VHB constitui o melhor procedimento para a reduo da prevalncia e incidncia da infeco pelo VHD. Entretanto entre indivduos portadores crnicos do VHB, residentes em reas endmicas de infeco pelo VHD, ou pertencentes a grupos de risco, a profilaxia da superinfeco pelo VHD continua representando um desafio [3]. Profilaxia Pr-Exposio Vacina Contra Hepatite B As vacinas contra hepatite B podem ser provenientes de plasma de pacientes portadores da partcula AgHBs ou obtidas atravs da tecnologia de DNA recombinante. As vacinas contra hepatite B disponveis atualmente, no Brasil, so unicamente as produzidas por engenharia gentica. Indicaes O Programa Nacional de Imunizao (PNI) brasileiro recomenda a vacinao universal contra hepatite B a partir do nascimento, para todas as crianas e adolescentes at 19 anos de idade. A primeira dose da vacina contra hepatite B deve ser aplicada nas primeiras 12 a 24 horas de vida, o que resulta em alta eficcia na preveno da infeco transmitida verticalmente [4]. No Estado de So de Paulo as indicaes para vacinao contra hepatite B gradativamente foram sendo ampliadas e atualmente esto contemplados com vacinao gratuita disponvel na rede pblica [5]:
A infeco pelo vrus da hepatite B (VHB) ocorre quando h exposio percutnea ou de mucosa de indivduos suscetveis ao sangue ou fluidos corpreos de pessoas infectadas. As fontes mais comuns de exposio so: Contato sexual; Agulhas contaminadas; Sangue ou produtos derivados de sangue contaminados; Exposio perinatal a mes infectadas. Estas fontes de exposio so responsveis, respectivamente, pelas transmisses por via sexual, parenteral e vertical. A transmisso horizontal, embora muito menos freqente, tambm pode ocorrer entre indivduos que convivem por longo tempo com pessoas infectadas pelo VHB [1]. Em regies onde a infeco pelo VHB endmica a maioria das infeces ocorre por transmisso vertical, de me para filho, no perodo periparto. Em regies de baixa endemicidade as principais vias de transmisso so: sexual (mltiplos contatos sexuais) e parenteral (uso de drogas ilcitas por via endovenosa). Tambm h risco elevado de transmisso do VHB para indivduos suscetveis que fazem parte dos seguintes grupos: Profissionais da rea da sade; Profissionais de outras reas com risco elevado de contato; com sangue e hemoderivados, como bombeiros, policiais, etc.; Pacientes com hemoglobinopatias ou outras doenas que necessitam receber sangue e hemoderivados com freqncia; Pacientes em programas de hemodilise; Pacientes com infeco pelo HIV ou Aids; Pacientes com doenas sexualmente adquiridas; Pacientes com infeco pelo vrus da hepatite C; Homens que fazem sexo com homens e homens que fazem sexo com homens e mulheres; Profissionais do sexo; Profissionais e pacientes de instituies de sade; Profissionais e internos de instituies corretivas. As estratgias efetivas para prevenir a infeco pelo VHB incluem: Evitar comportamentos de alto risco; Preveno em relao exposio a sangue e fluidos corpreos; Evitar a transmisso materno infantil;
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Profissionais que exeram atividade na rea da sade, preferencialmente nos cursos de graduao, do setor pblico ou privado; Policiais civis e militares; Podlogos e manicures; Tatuadores; Auxiliares de necropsia; Profissionais de funerrias responsveis pelo preparo dos corpos; Coletores de lixo hospitalar e domiciliar; Carcereiros de delegacias e penitencirias; Profissionais do sexo; Pessoas com exposio a sangue de portadores de hepatite B; Comunicantes sexuais de casos agudos de hepatite B; Comunicantes domiciliares de portador crnico do vrus da Hepatite B; Populao institucionalizada; Populao penitenciria; Vtimas de abuso sexual; Pacientes com risco de transfuso mltipla em virtude de doena hematolgica(hemofilia, talassemia, anemia, falciforme); Pacientes em uso, ou aguardando hemodilise; Pessoas infectadas pelo HIV ou imunocomprometidos; Portadores crnicos do vrus da Hepatite C; Transplantados; Doadores regulares de sangue. O Programa Nacional de Imunizao (PNI) brasileiro alm da vacinao universal contra hepatite B, para crianas e adolescentes, tambm disponibiliza esta vacina, nos Centros de Referncia para Imunobiolgicos Especiais (CRIEs), para indivduos suscetveis, com alto risco de aquisio do VHB [6]. Indicaes dos CRIEs para vacinao contra hepatite B: Vtimas de abuso sexual; Vtimas de acidentes com material biolgico positivo ou fortemente suspeito de infeco por VHB; Comunicantes sexuais de portadores de HVB; Profissionais de sade; Hepatopatas crnicos e portadores do VHC; Doadores de sangue; Transplantados de rgos slidos ou de medula ssea; Doadores de rgos slidos ou de medula ssea; Potenciais receptores de mltiplas transfuses de sangue ou politransfundidos; Nefropatas crnicos/ dialisados/ pacientes com sndrome nefrtica; Indivduos com convvio domiciliar contnuo com pessoas portadoras de VHB; Pacientes com asplenia anatmica ou funcional e doenas relacionadas;
Pacientes com fibrose cstica (mucoviscidose); Pacientes com doena de depsito; Imunodeprimidos. Esquema Vacinal O esquema habitual de vacinao para indivduos imunocompetentes consiste em trs doses, com intervalos de 1 ms entre a primeira e a segunda dose e 6 meses entre a primeira e a terceira dose (0, 1 e 6 meses). Prematuros menores de 33 semanas ou 2000g devero receber uma dose extra com dois meses de idade (0, 1, 2 e 6 meses). No caso dos candidatos a transplante de rgos slidos, devido possibilidade do transplante ocorrer a qualquer momento, prope-se um esquema acelerado de vacinao contra hepatite B: 0, 1, 2 e 6 meses e avaliao da necessidade de uso de dose dobrada de acordo com a situao clnica de base. As vacinas contra hepatite B devem ser administradas por via intramuscular, na regio deltide ou no vasto lateral da coxa, em crianas pequenas. No devem ser aplicadas na regio gltea, pois a adoo desse procedimento se associa com menor imunogenicidade. Excepcionalmente, em pessoas com doenas hemorrgicas, a via subcutnea pode ser utilizada. Imunogenicidade Trs doses de vacina contra hepatite B induzem ttulos protetores de anticorpos (anti-HBs 10 UI/mL) em mais de 90% dos adultos e jovens sadios, e em mais de 95% dos lactentes, crianas e adolescentes. A eficcia diminui com a idade e menor em maiores de 40 anos, quando se situa em torno de 40 a 60%. Outros fatores, tais como tabagismo, obesidade e fatores genticos ligados a determinados haplotipos de HLA so associados a resposta inadequada vacinao contra infeco pelo vrus da hepatite B. Teste sorolgico pr-vacinal (dosagem de AgHBs) no rotineiramente indicado, exceto para gestantes. Teste psvacinal (dosagem de anticorpos anti-HBs), tambm no indicado para a populao em geral, devido alta eficcia da vacina [1]. Teste sorolgico ps-vacinao, que deve ser realizado um a dois meses aps a ltima dose, recomendado para indivduos com alto risco de exposio/infeco pelo VHB e para aqueles nos quais observada resposta subtima, incluindo pacientes com insuficincia renal crnica (Quadro 1). A vacinao de crianas confere imunidade prolongada. A proteo contra a infeco persiste, mesmo com a queda de ttulo de anticorpos que ocorre com o passar dos anos. Usualmente no so recomendadas doses de reforo da vacina contra hepatite B. Esta vacina tambm protege contra infeco pelo vrus da hepatite D, uma vez que este vrus s existe em pessoas infectadas pelo VHB.
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A imunogenicidade e eficcia da vacina contra hepatite B em pacientes imunodeprimidos, incluindo HIV/Aids assim como ocorre nos renais crnicos, so menores do que nos indivduos saudveis. Pacientes imunodeprimidos em geral (pacientes HIV-positivos [7], pacientes em uso de terapia imunossupressora) apresentam uma resposta sub-tima s doses habituais de vacina contra hepatite B. Doses maiores e / ou nmero aumentado de doses so necessrios para induo de anticorpos em nveis protetores. Por este motivo, so recomendadas quatro doses de vacina contra hepatite B, com o dobro da dose habitual e avaliao sorolgica ps-vacinao (Quadros 1 e 2). No Respondedores Indivduos que apresentam ttulos de anticorpos antiHBs < 10UI/mL, medidos 30 a 90 dias aps a ltima dose do esquema bsico de vacinao, so considerados no respondedores. Para os no respondedores ao esquema inicial (anti-HBs < 10 mUI/mL), re-vacinao com 3 doses adicionais seguida de nveis protetores de anti-HBs em 30 a 50% dos casos [8]. Se o indivduo no responder ao segundo esquema de vacinao considerado verdadeiro no respondedor. No h evidncias de que doses adicionais (alm das seis dos dois esquemas bsicos completos) sejam capazes de induzir resposta humoral em pessoas saudveis que no responderam aps o segundo esquema vacinal completo [9]. freqente na prtica se deparar com situao diversa da descrita acima. So indivduos cujo teste para dosagem de anti-HBs negativo, mas foi realizado decorridos mais de seis meses da terceira e ltima dose da vacina contra hepatite B. No h como saber se este indivduo um no respondedor, ou se respondeu ao esquema bsico, mas com a queda de ttulo de anticorpos que ocorre com o passar dos anos, negativou a sorologia. Nestes casos prope-se a conduta detalhada no Fluxograma 1. Profilaxia Ps-Exposio Imunoglobulina Humana Anti-Hepatite B (IGHHB) A imunoglobulina humana anti-hepatite B (IGHHB) obtida de plasma de doadores selecionados, submetidos recentemente a imunizao ativa contra hepatite B, com altos ttulos de anticorpos especficos (anti-HBs). A IGHHB deve ser administrada na dose de 0,5mL para recm-nascidos ou 0,06mL/kg de peso corporal, mximo de 5mL, para as demais idades. A IGHHB deve ser aplicada por via intramuscular, inclusive na regio gltea. Quando administrada simultaneamente com a vacina contra hepatite B, a aplicao deve ser feita em grupo muscular diferente.
Ps-Exposio Perinatal A imunoglobulina humana anti-hepatite B (IGHHB) deve ser feita preferencialmente nas primeiras 12 a 24 horas de vida para recm-nascidos de qualquer peso ou idade gestacional, filhos de me AgHBs positivas. A dose da imunoglobulina 0,5mL intramuscular no msculo vasto lateral e a vacina contra hepatite B dever ser feita simultaneamente, na dose de 0,5mL, intramuscular, no msculo vasto lateral do outro membro. Embora a vacinao isolada nas primeiras 12 horas aps o nascimento seja altamente eficaz na preveno da transmisso vertical do VHB a adio de IGHHB confere proteo adicional [4]. Se o perfil sorolgico da me, em relao ao vrus da hepatite B, for desconhecido, o recm-nascido dever ser imediatamente vacinado contra a hepatite B, independentemente do peso ou idade gestacional e, simultaneamente, solicitada a pesquisa do antgeno de superfcie do VHB (AgHBs) materno, indicando-se a imunoglobulina at o 7 dia de vida se o resultado for positivo. Crianas nascidas de me com perfil sorolgico desconhecido para o VHB devem receber s a vacina. O aleitamento materno no contra-indicado para filhos de me AgHBs positivas, se eles tiverem recebido imunoprofilaxia adequada. Ps-Exposio Sexual Vtimas de agresso sexual: A imunoglobulina humana anti-hepatite B (IGHHB) e vacina contra hepatite B devem ser administradas para pessoas presumidamente suscetveis (no vacinadas) expostas, por agresso sexual, a indivduos sabida ou potencialmente infectados pelo VHB, o mais precocemente possvel, no mximo at duas semanas aps a exposio. Se a vtima no for vacinada ou estiver com vacinao incompleta contra hepatite B, vacinar ou completar a vacinao. No se recomenda o uso rotineiro de IGHHB, exceto se a vtima for suscetvel e o agressor AgHBs positivo ou pertencente a grupo de risco (usurios de droga, por exemplo). Quando indicada, a IGHHB deve ser aplicada o mais precocemente possvel, at no mximo 14 dias aps a exposio. Comunicantes Sexuais de Casos Agudos de Hepatite B Imunoglobulina humana anti-hepatite B (IGHHB) e vacina contra hepatite B esto indicadas para pessoas suscetveis com exposio sexual a pacientes com hepatite B aguda. Deve-se, entretanto, tentar identificar a situao do exposto
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Fluxograma 1.
Vacina contra hepatite B 3 doses
Teste sorolgico (anti -HBs)
< 10 mUI/ml
>
encerrar
O teste foi realizado h > 6 meses aps a ltima dose?
sim
no
Aplicar 1 dose da vacina e repetir o anti -HBs 4 a 12 semanas aps
> 10 mUI/ml
< 10 mUI/ml
Administrar 2 esquema (3 doses)
encerrar
Completar 2 esquema
Repetir o anti -HBs aps 4 a 12 semanas
< 10 mUI/ml
>10 mUI/ml
Verdadeiro no respondedor
encerrar
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Quadro 3. Recomendaes para profilaxia de hepatite B aps exposio ocupacional a material biolgico*
S ituaes Vacinal e Sorolgica do Profissional de Sade Exposto No Vacinado Paciente - fonte : AgHbs desconhecido ou no testado Iniciar vacinao1
AgHBs positivo IGHHB + iniciar vacinao IGHHB + completar vacinao
AgHbs negativo Iniciar vacinao
C o m v a c in a o incompleta (< 3 doses)
Completar vacinao
Completar vacinao 1
Previamente vacinado (3 doses) Com resposta vacinal conhecida e adequada (anti HBs > 10UI/mL) Sem resposta vacinal aps a 1a srie (3 doses) anti - HBs< 10UI/mL Sem resposta vacinal aps 2 a srie (6 doses) anti - HBs< 10UI/mL Com resp osta vacinal desconhecida IGHHB + 1a dose da vacina contra hepatite B ou IGHHB (2x) 2 IGHHB (2x) 2 Iniciar nova srie de vacina (3 doses) Iniciar nova srie 1 de vacina (3 doses) Nenhuma medida especfica Nenhuma medida especfica Nenhuma medida especfica
Nenhuma medida especfica
IGHHB (2x)
Testar o profissional de sade: Se resposta vacinal adequada: nenhuma medida especfica Se resposta vacinal inadequada: IGHHB + 1 dose da vacina contra hepatite B
Testar o profissional de sade: Se resposta vacinal adequada: nenhuma medida especfica Se resposta vacinal inadequada: seguir fluxograma 1
Testar o profissional de sade: Se resposta vacinal adequada: nenhuma medida especfica Se resposta vacinal inadequada 1 : seguir fluxograma 1
Tanto a vacina quanto a imunoglobulina devem ser aplicadas dentro do perodo de 7 dias aps o acidente, mas, idealmente, nas primeiras 24 horas aps o acidente.
- Uso associado de imunoglobulina humana anti-hepatite B est indicado se o paciente-fonte tiver alto risco para infeco pelo HBV como: usurios de drogas injetveis, pacientes em programas de dilise, contatos domiciliares e sexuais de portadores de AgHBs, pessoas que fazem sexo com pessoas do mesmo sexo, heterossexuais com vrios parceiros e relaes sexuais desprotegidas, histria prvia de doenas sexualmente transmissveis, pacientes provenientes de reas geogrficas de alta endemicidade para hepatite B, pacientes provenientes de prises e de instituies de atendimento a pacientes com deficincia mental.
2 - IGHHB (2x) = 2 doses de imunoglobulina humana anti-hepatite B com intervalo de 1 ms entre as doses. Esta opo deve ser indicada para aqueles que j fizeram 2 sries de 3 doses da vacina, mas no apresentaram resposta vacinal, ou apresentem alergia grave vacina. Obs: Para profissionais soronegativos que s realizaram teste sorolgico muitos anos aps a srie vacinal original, uma dose adicional de vacina deve ser administrada e seguida de retestagem 4 a 8 semanas aps. Se a sorologia for positiva o profissional ser considerado imune, se negativa dever completar o esquema com mais duas doses de vacina.
Fonte 11: Recomendaes para atendimento e acompanhamento de exposio ocupacional a material biolgico: HIV e hepatites B e C 2004. Disponvel em < http://www.riscobiologico.org/bioinfo/pdsf/manal_acidentes.pdf > acesso em 16/08/2005
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quanto infeco pelo vrus da epatite B. Caso a pessoa exposta seja suscetvel, esto indicadas a HB e a IGHHB, aplicadas o mais precocemente possvel, no mximo at 14 dias depois da exposio. Ps-Exposio Ocupacional Ver Quadro 3. Situaes Especiais
2.
3. 4.
5.
Imunodeprimidos devem receber IGHHB aps exposio de risco, pois sua resposta vacinao pode ser inadequada. O uso da Imunoglobulina humana anti-hepatite B para transplantados de fgado que sejam portadores de AgHBs est regulamentada pela portaria n 86, de 05 de fevereiro de 2002, da Secretaria de Assistncia Sade. Referncias Bibliogrficas
6.
7.
8. 1. Poland G.A., Jacobson R.M. Prevention of Hepatites B with the hepatites B vaccine. N Engl J Med 2004;351:2832-8.
Koziel M.J., Siddiqui A. Hepatitis B virus and hepatitis Delta virus. In: Mandell, Douglas, and Bennetts principles and practice of infectious diseases / [edited by] Gerald L. Mandell, John E. Bennett, Raphael Dolin.- 6th ed. Elsevier Inc. 2005. Fonseca J.C.F. Hepatite D. Rev Soc Bras Med Trp 2002;35:181-90. Lee C., Gong Y., Brok J., et al. Effect of hepatitis B immunization in newborn infants of mothers positive for hepatitis B surface antigen: systematic review and meta-analysis. BMJ 2006;332:328-36. CVE. Secretaria de Estado da Sade de So Paulo. Programa de Vacinao contra hepatite B. Disponvel em http:// www.cve.saude.sp.gov.br/htm/imuni/hepa_gr_risco.htm Acessado em 20/07/2006. Brasil. Ministrio da Sade.Manual dos CRIEs. Disponvel em http://www.portal.saude.gov.br/portal/svs Acessado em 19/ 06/2006. Fonseca M.O., Pang L.W., Cavalheiro N.P., et al. Randomized trial of recombinant hepatitis B vaccine in HIV-infected adult patients comparing a Standard dose to a double dose. Vaccine 2005;23:2902-8. Immunization Action Coalition. Ask the Experts Questions relating to health care workers. Disponvel em http:// www.immnize.org/hcw/ate.htm. Acessado em 15/11/2005.
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THE BRAZILIAN JOURNAL OF INFECTIOUS DISEASES

EDITOR Anastcio Q. Sousa

I Consenso da Sociedade Brasileira de Infectologia para o Diagnstico e Manuseio da Hepatite B (e Delta)

APOIO GlaxoSmithkline Brasil

BJID 2006; 10 (June)

THE BRAZILIAN SOCIETY OF INFECTIOUS DISEASES

President Joo Silva de Mendona

Vice President Denise Vantil Marangoni

First Secretary Juvncio Jos D. Furtado

Second Secretary rico Antnio Gomes de Arruda

First Treasurer Roberto Marcio da Costa Florim

Second Treasurer Flvio de Queiroz Telles Filho

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APOIO GlaxoSmithkline Brasil

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I Consenso da Sociedade Brasileira de Infectologia para o Diagnstico e Manuseio da Hepatite B (e Delta)

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I Consenso da Sociedade Brasileira de Infectologia para o Diagnstico e Manuseio da Hepatite B (e Delta)

BJID 2006; 10 (June)

40 H i s t r i a N a t u r a l e M a n u s e i o d o Carcinoma Hepatocelular no Paciente com Hepatite B

Histrico das Hepatites B e D

Epidemiologia da Hepatite B e D e seu Impacto no Sistema de Sade

46 Indicaes para o Transplante Heptico e Manuseio Pr e Ps-Transplante na Hepatite B

11 Patogenia da Hepatite B e Delta

50 Diagnstico e Manuseio da Hepatite B Fulminante e de Re-Agudizaes (Flare)

15 Histria Natural da Hepatite B Aguda e Crnica

19 Marcadores Sorolgicos da Hepatite B e sua Interpretao

53 Terapia da Hepatite B Crnica: Como e Quando? Pacientes Virgens de Terapia

23 Perfis Sorolgicos Anmalos, Gentipos e Mutantes do VHB

29 Aconselhamento a Doadores e Infeco Oculta pelo VHB

32 Mensurao do HBV DNA

36 Anatomia Patolgica da Hepatite B

72 Preveno da Hepatite B e Delta

BJID 2005; 9 (June)

BJID 2006; 10 (Supplement 1-August)

I Consenso para o Diagnstico e Manuseio da Hepatite B (e Delta)

I Consenso da Sociedade Brasileira de Infectologia para o Diagnstico e Manuseio da Hepatite B (e Delta)

Evaldo Stanislau Affonso de Arajo Comit de Hepatites da SBI e Grupo de Consenso

Sociedade Brasileira de Infectologia

BJID 2006; 10 (Supplement 1-August)

Histrico das Hepatites B e D

BJID 2006; 10 (Supplement 1-August)

I Consenso para o Diagnstico e Manuseio da Hepatite B (e Delta)

Sociedade Brasileira de Infectologia

BJID 2006; 10 (Supplement 1-August)

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I Consenso para o Diagnstico e Manuseio da Hepatite B (e Delta)

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Epidemiologia da Hepatite B e D e seu Impacto no Sistema de Sade

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Figura 1. Distribuio geogrfica da infeco crnica pelo HBV

Figura 2. Distribuio geogrfica dos gentipos do HBV

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Figura 3. Fatores associados infeco pelo vrus da hepatite B 1990-2000 (EUA)

Figura 4. Distribuio geogrfica da Infeco pelo HDV