10/3/22

Dezvoltarea medicamentului
Criteriile de bază GMP, GLP, GSP

2020
1

„INIŢIERE ÎN BUNA PARACTICA ÎN STUDIUL CLINIC”

• Dezvoltarea medicamentului, notiuni.

• Criteriile de bază GMP.
• Criteriile de bază GLP.
• Criteriile de bază GCP.
• Reglementări în cercetarea medicamentului.
• Fabricarea produselor de investigat

Există 10180 de substanțe biologic active posibile,

aproximativ 1018 de preparate medicamentoase
posibile, 107 de compuși activi cunoscuți, 106 de
substanțe comercial disponibile în baza de date a
firmelor comerciale, 104 substanțe în baza de
date a medicamentelor, 103 substanțe
medicamentoase comerciale și 102 substanțe
medicamentoase rentabile.
Weininger

1
 10/3/22

Medicamentele originale
sunt acelea care sunt fabricate de producătorul
care le-a inventat și le-a introdus primul în
fabricație. Acești producători investesc sume
mari în cercetarea medicamentului și aduc în
terapie medicamente (molecule) noi.
Pentru ca ei să își recupereze sumele investite
în cercetare, legislația internațională le acordă o
perioadă de exclusivitate a fabricaței, astfel ca
sumele investite să fie recuperate. În general,
medicamentele

Medicamentele generice

sunt echivalente terapeutice ale produselor

farmaceutice originale ale caror brevete au
expirat. Contin aceeasi substanta activa ca si
produsul original, fiind echivalente din punct de
vedere al dozei, concentratiei, caii de
administrare, sigurantei, eficacitatii si indicatiilor
terapeutice.

2
 10/3/22

Evoluția Design-ului medicamentului

Anii Materiale Testare
Antichitate Plante, substanţe toxice,
minerale
1806 Morfină Om

1850 Substanţe chimice

1890 Animale
Substanţe chimice
1920 Animale, organe izolate
sintetice, coloranţi
1970 Membrane izolate,
enzime
1990 Bibliotecile Proteine umane, High
combinatorice Throughput screening
2000 Biblioteci focusate Ultra High Throughput
(focused libraries) screening,
Screening virtual.

Rezultate importante în elaborarea

medicamentelor în perioada 1806-1981

Etapele vieții unui medicament

Cercetarea și Producţia
dezvoltarea Faza pilot industrială Comercializare

3
 10/3/22

Etapa de cercetare-dezvoltare
- Aduce inovaţie terapeutică:
- O nouă moleculă cu mecanisme de acţiune
originale
- Ameliorarea notabilă într-o clasă de produse
- Modalităţi:
- Studii farmacologice experimentale ale unei
molecule chimice pentru evidenţierea unor efecte
terapeutice
- Descoperirea şi caracterizarea unei ţinte biologice
(mediatori) responsabili de răspunsurile
fiziopatologice

10

Identificarea și sinteza noilor compuși

fiziologic activi

Compusul lider e un prototip structural al

viitorului produs farmaceutic, un compus care
posedă o anumită activitate biologică în baza
căruia se va elabora un nou medicament.

11

Compusul lider poate fi găsit

întîmplător

12

4
 10/3/22

Screening sistematic
1. Cercetările în cadrul unui test biologic a mai
multor compuși.
2. Studiul unor compuși cu structură originală
prin mai multe teste biologice

Ajungerea la ţintă (hit-compound)- selectarea

compusului ce manifestă activitate fiziologică.

13

Sursa de molecule pentru testarea biologică pot fi

atît produșii obţinuţi prin sinteză, cît și
substanţele naturale care au o structură
moleculară complexă.

Un exemplu de compus lider care a fost găsit prin

screeningul sistematic al compușilor naturali este
TAXOLUL- compus antitumoral

14

Strategii de căutare direcționată a

compusului lider

• Screening total (through put)

• Utilizarea în calitate de compus lider structura
unui medicament deja cunoscut
• Proiectarea raţională a compusului lider

15

5
 10/3/22

Dezvoltarea unui medicament

A. Dezvoltarea preclinică (farmaceutică)
- preformulare
- formulare
- optimizare
B. Dezvoltarea preclinică (farmac0logică)
- toxicitate
- acţiune
C. Dezvoltarea clinică
- faza I – farmacocinetica (voluntari sănătoşi, 20-80 subiecţi)
- faza II – stabilirea eficacităţii şi posologiei (voluntari bolnavi,
peste 100)
- faza III – eficacitatea şi acceptabilitatea (bolnavi, 500-5000
pacienţi)
- faza IV – continuarea studiilor clinice comparative (după
obţinerea avizului de fabricare)

16

. Dezvoltarea preclinică
- preformulare
- formulare
- optimizare Criterii importante pentru medicament
• substanţa activă • biodisponibilitatea • să fie eficace şi să
controlată substanţei • toxicologie verificată corespundă
• Descrierea și • biodisponibilitatea pentru substanţă şi obiectivelor
solubilitatea formei farmaceutice forma farmaceutică terapeutice
• impurităţi cunoscute
• metode de identificare
• metode de dozare

M edical:
Analitic: Cinetic: Toxicologic:

• să se conformeze • să corespundă nevoilor preţ de cost care să

exigenţelor pieţelor pacienţilor permită comercializarea • Posibilitatea de
multiple pe care se
comercializează realizare a produsului
pe scară industrială

Internaţional: M arketing: Econom ic: Industrial

17

. Dezvoltarea preclinică
- preformulare
- formulare
3 luni-1 an
- optimizare
Furnizează caracteristicile fizice şi chimice, analitice pentru o corectă formulare;
Conduce la cunoaşterea proprietăţilor fizico-chimice, farmaceutice şi toxicologice ale
substanţelor medicamentoase în vederea formulării:
- proprietăţile fizico-chimice
- caractere organoleptice
- proprietăţi fizice (solubilitate, dimensiunea particulelor, starea cristalină/amorfă,
forme polimorfe)
- proprietăţi chimice
- stabilitate : interacţiuni sub influenţa diferitor factori:
ü temperatură
ü umiditate
ü oxigen
ü lumină
ü microorganisme
- toxicitate (acută, cronică, teratogeneză, mutageneză, cancenogeneză,
biocompatibilitate, imunocompatibilitate)
- farmacocinetică (absorbţie, repartiţie, biotransformare, eliminare)
- activitate terapeutică (locul de acţiune, mecanismul de acţiune, efecte secundare)
- biodisponibilitate (profil optimal)

18

6
 10/3/22

. Dezvoltarea preclinică
- preformulare 1an-5ani
- formulare
- optimizare

Formularea – procedeul prin care una sau mai multe

substanţe medicamentoase sunt asociate cu substanţele
auxiliare pentru realizarea unei forme farmaceutice. Prezintă
o alegere optimă a parametrilor corespunzători fizico-chimici
şi biofarmaceutici ai substanţei medicamentoase şi auxiliare,
a recipientelor de condiţionare cât şi a parametrilor
tehnologici de realizare a medicamentului ca sistem
farmaceutic de cedare sau de transport la ţintă.

Formularea determină:
- compoziţia calitativă şi cantitativă
- cantităţile exacte ale fiecărui component
- substanţele medicamentoase
- auxiliare

19

. Dezvoltarea preclinică 1an-5ani

- preformulare Factorii ce influențează formularea
- formulare
- optimizare
Substanţa medicamentoasă Procesul tehnologic farmaceutic
• parametrii moleculei •studii de preform ulare asupra substanţelor
m edicam entoase, în laborator
• proprietăţile fizico-chimice
• studii farm aceutice efectuate cu excipienţii prezenţi sub
• acţiunea terapeutică diferite form e farm aceutice
Calea de administrare •studii de caracterizare fizică şi tehnologică a
substanţelor active şi a excipienţilor speciali
• biodisponibilitatea substanţei medicamentoase
Rolul furnizorilor de materii prime
• viteza de acţiune dorită
• durata tratamentului •C alitatea și term enii de valabilitate a m ateriei prim e și
excipineţilor
• nr. de doze pe zi
• tipul de boală Controlul produsului industrial
•S e efectu ează la fiecare etap ă a p ro cesu lu i d e
fab ricare este controlată riguros
Forma farmaceutică
•stabilirea unor param etrii critici – dom eniu de calitate
• determină alegerea substanţelor auxiliare •om ogenitatea loturilor
• alegerea ambalajului •stabilitatea fizico-chim ică
•biodiponibilitatea substanţei – teste in vivo şi in vitro
Substanţe auxiliare
• Omogenitatea Ambalaj
• Stabilitatea fizico-chimică şi microbiologică •de protecţie (izolează şi păstrează m edicam entul în
tim p)
• Biodisponibilitatea optimă
•funcţional (facilitează utilizarea)
• Efecte secundare minime
•de identificare şi de inform are (etichetă cu denum irea,
• Preţ de cost scăzut indicaţiile de utilizare, precauţiile necesare etc.)
- Toxicitatea

20

. Dezvoltarea preclinică
- preformulare
- formulare
- optimizare

Substanțele inerte din punct de vedere

farmacologic (solvenții, adjuvanții, excipienții,
aditivii), de regulă, nu interacționează cu
substanța activă, ambalajul sau corpul uman. În
același timp ele pot influența forma
farmaceutică, biodisponibilitatea, stabilitatea și
toxicitatea formei farmaceutice.

21

7
 10/3/22

Dezvoltarea preclinică
- preformulare
.
- formulare
- Optimizarea formulării
Optimizarea biodisponibilităţii unui medicament se poate
realiza în principal pe 3 căi
A. Modularea proprietăţilor bio-fizico-farmaceutice ale
substanţelor active
B. Adaptarea formulării şi a formei farmaceutice administrate
C. Modificarea mediului din compartimentele organismului

- Astfel se realizează
- optimizarea proprietăţilor biofarmaceutice ale substanţelor, a
proprietăţilor fizico-chimice şi biologice care determină
acceptarea medicamentului de către bolnav
- modificarea profilului farmacocinetic

22

. Dezvoltarea preclinică
- preformulare
- formulare
- Optimizarea formulării

Modularea proprietăţilor bio-fizico-farmaceutice

au creat 3 tipuri de substanţe medicamentoase
- Derivaţi bioreversibili analogi
- Prodrug-uri
- Tipul intermediar hibrid : substanţe
medicamentoase mai puţin active a căror
activitate este potenţată prin metabolizare in
vivo

23

Rezultatele cercetărilor de dezvoltare

preclinică – 3 dosare
Dosarul farmaceutic
• date chimice, analitice şi
farmaceutice
• specificaţii relative la fiecare
substanţă medicamentoasă şi
auxiliară
• specificaţii relative la fiecare formă
farmaceutică
• descrierea procedeului de fabricare
• -controlul materiilor prime
• substanţe medicamentoase
• - substanţe auxiliare
• - materiale de condiţionare
• - controlul produsului finit (norma
de calitate)
• - descrierea condiţiilor de depozitare
• - recipiente
• - stabilitate
• - cercetări de biodisponibilitate
pentru substanţa activă
• - forma farmaceutică
• - interacţiuni
Dosar farmacologic Dosar toxicologic
preclinic preclinic
• - Farmacocinetică • - Toxicitatea acută
• absorbţie • - Toxicitatea cronică
• concentraţie sanguină • - Toleranţă locală
• concentraţia plasmatică • - Cercetări speciale de toxicologie
• legarea de proteine • - Efectele asupra reproducerii
• distribuţie • - Cancerigen
• biotransformare • - Mutagen
• eliminare
• cinetică la doze repetate
• modul de administrare la om
• prelucrarea statistică a
rezultatelor
• timpul de înjumătăţire
• - Farmacodinamic
• efecte pe animale sănătoase
• pe organismul întreg
• pe organe izolate
• metode utilizate şi animale de
experienţă
• efectele farmacologice importante
• efecte adverse previzibile
• DL50
• comparaţii calitative cu alte
produse cu aceleaşi efecte

24

8
 10/3/22

La finisarea etapei preclinice:

În baza acestor 3 dosare autorităţile decid dacă
forma farmaceutică poate fi testat pe om

În aceste 3 dosare și în Monografia farmacopeică

trebuie să se conţină informaţii privind:
▫ controlul loturilor de materii prime
▫ control produsului finit
▫ explorarea căilor de obţinere a materiilor prime
şi a metodelor de fabricare mai eficiente

25

Fazele de dezvoltare clinică

Faza I - voluntari sănătoşi (farmacocinetică): 20 –
80 persoane. Se determină:
Øtoleranţa umană faţă de dozele crescătoare
Østabilirea factorilor farmacologici
Ødefinirea locului şi a mecanismului de acţiune
Ødoza terapeutică
Ødoza la care apar efecte secundare (toxice)
Ødate primare privind comportamentul substanţei
Ørepartiţia
Øbiotransformările metabolice
Øeliminarea

26

Fazele de dezvoltare clinică

Faza II – stabilirea eficacităţii noului medicament şi a posologiei: peste 100
pacienţi
v Stabileşte dacă substanţa este activă în cadrul medicaţiei studiate. Studiază
siguranţa, eficacitatea toxicitatea și interacţiunile medicamentoase
v Precizează schema de posologie
Alături de Faza I alcătuiesc domeniul farmacologiei clinice
Faza III – stabilirea eficacităţii şi acceptabilităţii noului medicament: 500-
5000 bolnavi . Este o etapă mai costisitoare și îndelungată decît cele
precedente.
Studiază siguranţa, eficacitatea. Se face o comparaţie cu
medicamentele existente. Ambalarea formei farmaceutice
Faza IV – continuarea studiilor clinice comparative după lansarea
medicamentului pe piaţa farmaceutică. Are ca scop detectarea reacţiilor
adverse rare sau care apar după o perioadă îndelungată de la administrare.
Farmacovigilenţa.

27

9
 10/3/22

Fazele de dezvoltare clinică

După obţinerea avizului de fabricare şi introducerea
noului medicament în terapeutică, eficienţa
terapeutică se studiază:
qPe un număr mare de pacienţi
qPentru cazurile cu utilizare particulară
qPacienţi în vârstă
qCopii
qInsuficienţă hepatică
qInsuficienţă renală
qSe investighează administrarea simultană – eventuale
interacţiuni

28

Dezvoltarea clinică a medicamentului

Protocoalele studiilor clinice sunt supuse aprobării
comisiilor Etice şi a Medicamentului. Rezultatele
sunt analizate prim metode statistice foarte critice .
Dosarul clinic cuprinde
1. Rezultatele testelor clinice
2. Efectele terapeutice
3. Mecanismul de acţiune
4. Testele farmacocinetice
5. Efectele adverse
În baza studiilor preclinice și clinice se realizează
autorizarea și înregistrarea noului medicament

29

În Republica Moldova calitatea

medicamentelor este asigurată de stat.
Controlul de stat al medicamentelor este realizat de
Agenţia Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale

30

10
 10/3/22

31

GMP
(Good Manufacturing Practice)
• În temeiul art.18 al Legii nr.1409-XIII din 17 decembrie 1997 cu privire la
medicamente (Monitorul Oficial al Republicii Moldova, 1998, nr.52-53, art.368),
cu modificările şi completările ulterioare, Hotărîrii Parlamentului Republicii
Moldova nr.1352-XV din 3 octombrie 2002 cu privire la aprobarea Politicii de stat
în domeniul medicamentului (Monitorul Oficial al Republicii Moldova, 2002,
nr.149-150), Foii de parcurs a Agenţiei Medicamentului pentru anii 2012-2014:
Reformarea sistemului de reglementate în domeniile medicamentului şi
dispozitivelor medicale aprobate prin Dispoziţia Guvernului nr.28-d din 11 aprilie
2012, Hotărîrea Guvernului nr.71 din 23 ianuarie 2013 cu privire la aprobarea
Regulamentului, structurii şi efectivului-limită ale Agenţiei Medicamentului şi
Dispozitivelor Medicale, Ordinului Ministerului Sănătăţii Republicii Moldova
nr.309 din 26 martie 2013 cu privire la aprobarea Regulilor de bună practică de
fabricaţie a medicamentelor (GMP) de uz uman, precum şi în scopul asigurării
calităţii, eficacităţii şi inofensivităţii medicamentelor fabricate în Republica
Moldova,

• http://amed.md/tc_userfiles/file/ordinul%2024_ro%20mon.pdf
32

Regulile de bună practică de fabricaţie a

medicamentelor(GMP)
• Regulile de bună practică de fabricaţie a medicamentelor(GMP) de uz uman
stabilesc cerinţele către fabricarea şi controlul calităţii produselor
medicamentoase de uz uman şi produselor experimentale de uz uman.
• Bunele practici de fabricaţie (GMP) sunt reguli care trebuie respectate
pentru a se conforma cu orientările recomandate de agenţiile care
controlează, autorizează și licenţiază producerea și eliberarea produselor
medicamentoase, precum și a substanţelor farmaceutice active.
• Aceste reguli prevăd cerinţe minime care un producător trebuie să le
îndeplinească pentru a garanta că produsele lui sunt de înaltă calitate și nu
prezintă nici un risc pentru consumator.
• Bune practici de fabricaţie, împreună cu bunele practici de laborator și de
bunele practici clinice, sunt supravegheate de agenţiile de reglementare din
Statele Unite, Canada, Europa, China, și alte ţări (RM).

33

11
 10/3/22

Bunele practici de laborator

• Bunele practici de laborator sau (GLP) se referă în mod special la
un sistem de calitate şi control (management de calitate) pentru
laboratoarele și organizaţiile de cercetare cu scop de a asigura
uniformitatea, coerenţa, fiabilitatea, reproductibilitatea, calitatea,
precum și integritatea testărilor non-clinice: studii farmaceutice
(fizico-chimice, farmacotehnologice) şi farmacologice prin testare de
toxicitate acută, cronică şi acţiune.
• GLP a fost introdus pentru prima dată în Noua Zeelandă și
Danemarca în 1972, iar mai târziu în SUA în 1978, ca răspuns la
scandalul BioTest Industrial Labs. Câţiva ani mai târziu ele au fost
aprobate de către Organizaţia pentru Cooperare Economică și
Dezvoltare (OCDE) în 1992; OCDE a promulgat principiile BPL în
multe ţări.

34

Bunele practici de laborator

• Bunele practici de laborator sau (GLP) se referă în mod special la un sistem
de calitate şi control (management de calitate) pentru laboratoarele și
organizaţiile de cercetare cu scop de a asigura uniformitatea, coerenţa,
fiabilitatea, reproductibilitatea, calitatea, precum și integritatea testărilor
non-clinice: studii farmaceutice (fizico-chimice, farmacotehnologice) şi
farmacologice prin testare de toxicitate acută, cronică şi acţiune.
• GLP a fost introdus pentru prima dată în Noua Zeelandă și Danemarca în
1972, iar mai târziu în SUA în 1978, ca răspuns la scandalul BioTest
Industrial Labs. Câţiva ani mai târziu ele au fost aprobate de către
Organizaţia pentru Cooperare Economică și Dezvoltare (OCDE) în 1992;
OCDE a promulgat principiile BPL în multe ţări.
• GLP este valabilă pentru studiile non-clinice efectuate pentru evaluarea
siguranţei sau eficacităţii produselor chimice (inclusiv produse
farmaceutice) la om, animalelor și a mediului. O definiţie recunoscută pe
plan international al GLP poate fi găsită pe site-ul Agenţiei Europene a
Medicamentelor .
• (DIRECTIVA 2004/9/CE A PARLAMENTULUI EUROPEAN ȘI A CONSILIULUI din 11 februarie 2004 privind
inspecţia și verificarea bunei practici de laborator (BPL)
http://eurlex.europa.eu/LexUriServ/LexUriServ.do?uri=DD:15:10:32004L0009:RO

35

Bunele practici de laborator

Agenţia de reglementare din Marea Britanie, definește aceste reguli în felul
următor:
• Bunele practici de laborator (BPL) includ un set de principii care oferă
cadru legal şi în care sunt planificate studiile de laborator, care sunt
efectuate, monitorizate, înregistrate, raportate și arhivate.
Aceste studii sunt efectuate pentru a genera date despre pericolele și
riscurile pentru utilizatori, consumatori și terţe părţi, inclusiv mediul.
• Studiile pot fi efectuate pentru produse farmaceutice (numai studii
preclinice), agrochimice, cosmetice, aditivi alimentari, aditivi pentru hrana
animalelor și contaminanţii, alimentele noi , biocide, detergenţi etc. .... GLP
ajută autorităţile de reglementare să se asigure că datele prezentate sunt o
reflectare fidelă a rezultatelor obţinute în timpul studiului și, prin urmare,
pote fi invocate atunci când se face o evaluare a riscurilor / siguranţă.

36

12
 10/3/22

Bunele practici clinice (GCP)

• Bunele practici clinice (GCP) reprezintă un standard de calitate care
urmărește să asigure, că studiile sunt știinţific autentice și că
proprietăţile clinice ale produsului experimental sunt documentate
în mod corespunzător.
• GCP impune cerinţe cu privire la aspectele etice ale unui studiu
clinic. De asemenea standardele date prevăd cerinţe în ce privește
documentaţia cuprinzătoare pentru protocolul clinic, evidenţă,
pregătire, precum și anumite facilităţi
• La nivel internaţional Bunele practici clinice (GCP) au fost
elaborate de către ICH (The International Conference on
Harmonisation of Technical Requirements for Registration of
Pharmaceuticals for Human Use) , un organism internaţional care
definește standarde

37

Reguli de Bună Practică de

Fabricaţie
Ghiduri şi referinţe:
• GMP: World Health Organization

• WHO Technical Report Series, No. 908, 2003,

Annex 4. Good Manufacturing Practices for
pharmaceutical products: main principles

• Directiva 2001/83/CEE
• Directiva 91/356/CEE
• Reglementarea 93/2309/CEE

38

Reguli de Bună Practică de

Fabricaţie
GMP în Republica Moldova
• Ordinul Nr. 309 din 26.03.2013 “Cu privire la
aprobarea Regulilor de bună practică de
fabricaţie a medicamentelor (GMP) de uz
uman”

39

13
 10/3/22

Reguli de Bună Practică de

Fabricaţie
1. Managementul calităţii
2. Personalul
3. Localuri şi echipamente
4. Documentaţia
5. Producţia
6. Controlul calităţii
7. Contractul de fabricaţie şi de control
8. Reclamaţii şi retragerea produsului
9. Autoinspecţia

40

Dezvoltarea medicamentului.
GMP. GLP. GCP.

?
ÎNTREBĂRI

41

Dezvoltarea medicamentului.
GMP. GLP. GCP.

42

14