Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică RED.

: 01

09.3.1-12 DATA: 06.07.2009

Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori

Pag. 1 / 12
(Chimie farmaceutică – I)

Instituţia Publică Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie

„Nicolae Testemiţanu”

FACULTATEA FARMACIE

CATEDRA CHIMIE FARMACEUTICĂ ŞI TOXICOLOGICĂ

Aprobat la şedinţa catedrei

Proces verbal № _8_ din _29.01.2021_
Şef de catedră, d.h.f., profesor universitar

_________________Vladimir Valica

Substanţe medicamentoase, derivaţi de antiinflamatoare steroidiene

Indicaţie metodică pentru studenţii anului III

CHIŞINĂU – 2021
 Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică RED.: 01

09.3.1-12 DATA: 06.07.2009

Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori

Pag. 2 / 12
(Chimie farmaceutică – I)

INTRODUCERE
Această temă include medicamente din grupul ciclopentanperhidrofenantrenei: hormoni
corticosteroizi. Studierea legităţilor generale şi particularităţile specifice a medicamentelor din
grupul ciclopentanperhidrofenantrenei permite ridicarea nivelului profesional a viitorilor
farmacişti în vederea aprecierii calităţii medicamentelor.

Scopul: A determina calitatea preparatelor medicamentoase derivaţi de hormoni

corticosteroizi în corespundere cu structura lor chimică, care le determină
metodele de obţinere, prevederile de calitate şi condiţiile de conservare.

Scopuri determinate
1. Pe baza consultării literaturii şi documentaţiei analitice de normare (DAN) de a însuşi
analiza substanţelor medicamentoase din acestă grupă prin aprecierea compartivă a
proprietăţilor fizice, fizico-chimice şi chimice.
2. De a însuşi aprecierea calităţii substanţelor mrdicamentoase din această grupă în
corespundere cu prevederile DAN.

Planul lucrării de laborator

1. Controlul şi corecţia însuşirii materialului după întrebările pentru pregătirea de sine
stătătoare.
2. Lucrul practic al studenţilor.
3. Lucrul de sine stătător.
4. Controlul total.

Material informativ
La nivelul cortexului suprarenal se sintetizează un mare număr de structuri steroidiene
care se eliberează ulterior în circulaţia sanguină. În esenţă hormonii corticosuprarenalelor se
clasifică în 2 mari grupe: hormonii glucocorticoizi şi mineralocorticoizi. În cazul insuficienţei
stratului cortical al suprarenalelor se dezvoltă boala Addison care se manifestă prin slăbiciune,
apatie, hipotermie, hipotensiune, hiperpigmentarea pielii şi mucoaselor, diminuarea
metabolismului bazal, reducerea conţinutului de sodiu şi de clor şi creşterea concentraţiei de
potasiu în lichidele organismului. În cazul hiperfuncţiei stratului cortical apare maturizarea
sexuală precoce, preponderent de tip muscular (virilism adrenogenital), aldosteronism, sindrom
Iţenco-Cushing.
Corticosteroizii (hormonii stratului cortical al glandelor suprarenale) sunt apropiaţi după
structură cu holesterina. La baza structurii moleculare stă hidrocarbura pregnan, formată din 21
atomi de carbon. 19

12
CH 3 20 21
11
18
CH3 13 17
CH2 - CH3
1 10 9
H 14
16
2
8 15
H H
5
3 7
4 6
H
 Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică RED.: 01

09.3.1-12 DATA: 06.07.2009

Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori

Pag. 3 / 12
(Chimie farmaceutică – I)

Ei se caracterizează printr-o catenă laterală de doi atomi de carbon la C17, la toţi

hormonii din acest grup în poziţia 3 se află grupa ceto- , o dublă legătură în poziţia 4-5 a ciclului
steroic. În poziţia 17 se află grupa  - cetolică labilă, datorită căreia toţi corticosteroizii posedă
acţiune reducătoare. Hidroxilul alcoolic primar din poziţia α - cetolă participă la formarea
eterilor.
Corticosteroizii se deosebesc între ei după caracterul grupelor funcţionale din poziţia 11
şi 17 a acidului steroic. După acţiunea sa farmacologică hormonii corticosteroizi se împart în
două grupe:
 Mineralocorticosteroizi
 Glucocorticosteroizi
Mineralocorticosteroizii sunt hormonii steroidieni care acţionează asupra metabolismului
electroliţilor. Sinteza şi pătrunderea lor în sânge sunt reglate nu de corticotropine dar de
concentraţia ionilor de sodiu, potasiu şi de către angiotensină. Ei contribuie la retenţia sodiului,
clorului şi apei în organism şi intensifică eliminarea potasiului, creşte hidrofilia ţesuturilor,
tensiunea arterială şi, deasemenea tonusul musculaturii scheletice.
Glucocorticosteroizii sunt hormonii sintetizaţi la nivelul stratului cortical al
suprarenalelor. Ei generează o gamă foarte largă de efecte, astfel sunt implicaţi în metabolismul
glucidic, protidic, lipidic, participă la menţinerea balanţei hidro-electrolitice, asigură
funcţionalitatea normală a sistemului cardiovascular, nervos, imunitar, endocrin şi a musculaturii
scheletice.
Tabelul 1
Proprietăţile preparatelor farmacopeice din grupul corticosteroizilor
Denumirea preparatelor, structura chimică Descriere. Solubilitate
Dexamethasonum Pulbere cristalină albă sau cu nuanţă
Dexametazon gălbuie, fără miros, cu gust slab amar,
HO CH3 OH uşor solubilă în alcool, foarte puţin
CH3 C CH2OH solubilă cloroform, acetonă şi dioxan
şi practic insolubilă în apă.
O
F
CH3 P.t. 250-255ºC, [] 20 0
D = +75 - +80 ,

O
Mr = 392,5 g/mol
9 α -fluor-11 β, 17 a, 21-trioxi-16α -metil-pregna-1,4-
dien-3,20-dion
Hydrocortizoni acetas Pulbere cristalină albă sau cu nuanţă
Acetat de hidrocortizon slab gălbuie, fără miros, la început
O fără gust, apoi cu gust amar,
CH3 OH
HO persistent, foarte puţin solubilă
CH3 C CH2 - O - C cloroform, acetonă, puţin solubilă în
dioxan, foarte greu solubilă în eter şi
O CH3
practic insolubilă în apă.
O P.t. 216-220ºC, [] 20 0
D = +158 - +167 ,
21-acetoxi-11 β,17-dihydroxy-4-pregnen-3,20-dion Mr = 404,5 g/mol
 Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică RED.: 01

09.3.1-12 DATA: 06.07.2009

Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori

Pag. 4 / 12
(Chimie farmaceutică – I)

Prednisolonum Pulbere cristalină albă sau cu nuanţă

Prednizolon slab gălbuie, fără miros, cu gust amar,
HO CH3 OH foarte puţin solubilă cloroform, puţin
CH3 C CH2OH solubilă în acetonă, solubilă în alcool
şi dioxan, practic insolubilă în apă.
O
P.t. 227-230ºC (cu descompunere),
[] 20 0
D = +96 - +102 ,
O
Mr = 360,4 g/mol
11β,17,21-trihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion
Betamethasonum Pulbere cristalină albă sau cu nuanţă
Betametazon gălbuie, fără miros, cu gust slab amar,
HO CH3 OH uşor solubilă în alcool, foarte puţin
CH3 C CH2OH solubilă cloroform, acetonă şi dioxan
şi practic insolubilă în apă.
O
CH3
F
O
9 α - fluor-11- β,17α,21-trioxi-16β-metil-pregna-1,4-
dien-3,20-dion
Methylprednisolonum Pulbere cristalină albă sau cu nuanţă
Metilprednizolon slab gălbuie, fără miros, cu gust amar,
HO CH3 OH foarte puţin solubilă cloroform, puţin
CH3 C CH2OH solubilă în acetonă, solubilă în alcool
O şi dioxan, practic insolubilă în apă.

O
CH3
11β, 17α, 21-trihidroxi-6α-metil-pregna-1,4-dien-
3,20-dion
Graţie structurii apropiate şi a proprietăţilor asemănătoare, pentru corticosteroizi sânt
caracteristice un şir de reacţii generale, condiţionate de grupele funcţionale comune.

1. Reacţii, bazate pe proprietăţile reducătoare ale grupei α – cetolice

La interacţiunea cu oxidanţii, grupa α – cetolică se oxidează până la grupa carboxilă:
CH3 CH3
[O]
C CH2OH COOH

O
În calitate de oxidanţi pot fi folosiţi:
a. reactivul Fehling – ca rezultat se reduce Cu (II) până la Cu (I), cu formarea oxidului de
cupru de culoare roşie;
b. soluţia amoniacală de nitrat de argint – ca urmare are loc reducerea până la Ag metalic;
c. săruri de tetrazoliu – se formează farmazoni coloraţi.

2. Reacţii cu participarea grupei ceto din poziţia 3 a ciclului steroic (formarea oximilor,
hidrazonilor, semicarbazonilor, tiosemicarbazonilor etc.).
 Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică RED.: 01

09.3.1-12 DATA: 06.07.2009

Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori

Pag. 5 / 12
(Chimie farmaceutică – I)

NH2OH
+ to
HCl
O HO - N

DAN reglementează reacţia cu fenilhidrazina – se formează compus de culoare galbenă.

NH - NH2

+ t
o

O NH - N

3. Reacţiile pentru ciclul steroid cu acid sulfuric concentrat

Pentru identificarea preparatelor şi deosebirea lor se foloseşte reacţia cu acidul sulfuric
concentrat, în urma căruia se formează produse colorate fluorescente.
Tabelul 2
Reacţiile corticosteroizilor cu acidul sulfuric concentrat și apoi a apei purificate

La adăugarea acidului sulfuric

La adăugarea apei purificate
Substanța concentrat
medicamentoasă Culoarea Fluorescența Fluorescența
Culoarea obținută
obținută în UV în UV
Acetat de Galben-brun, Galben-oranj, apoi
Verde Verde
hidrocortizon apoi roșie precipitat floconos
Verde, apoi Dispare, apoi apare un
Prednizolon Lipsește Lipsește
roșie-vișinie precipitat cenușiu
Galben, apoi precipitat
Dexametazon Roșu-brun Lipsește Lipsește
brun
Triamcinolonă
Galben Lipsește Brun Galben-verde
acetonid

4. Prezenţa grupei ceto în poziţia 3 conjugată cu dubla legătură la corticoizi condiţionează

absorbţia la lungimea de undă 238-242 nm în soluţii alcoolice. Aceste proprietăţi se
folosesc pentru identificarea şi dozarea corticoizilor.

Glucocorticoiziisunt hormoni corticosuprarenalieni sau analogi sintetici, care folosiţi ca

medicament, în doze superioare celor fiziologice, produc efecte farmacodinamice importante
însoţite de exagerarea efectelor metabolice.
1. Acţiune antiinflamatoare marcatã, superioarã celei produse de antiinflamatoarele
nesteroidiene (AINS), ce intereseazã toate fazele procesului inflamator. Astfel:
cortizonii stabilizeazã membranele biologice în general, pe cele capilare şi celulare în special;
antagonizeazã acţiunea de permeabilizare membranarã a histeinei şi a kininelor;
menţin rãspunsul vascular la catecolamine;
diminuã motilitatea leucocitelor şi capacitatea lor fagocitarã;
diminuã intensitatea fenomenelor din fazele congestivã şi exudativã ale procesului inflamator.
Cortizonii produc însã: scãderea numãrului de fibroblaşti, diminuarea formãrii
colagenului şi blocarea sulfatãrii mucopolizaharidelor, acţiuni ce fac ca procesele reparatorii, de
cicatrizare, din faza finalã a inflamaţiei sã fie întârziate.
2. Acţiune antialergicã şi imunodepresivã marcatã, urmare a împiedicãrii sintezei
interleukinei 2 (IL-2) şi linfokininelor (factor chemotactic, de proliferare a limfocitelor, de
 Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică RED.: 01

09.3.1-12 DATA: 06.07.2009

Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori

Pag. 6 / 12
(Chimie farmaceutică – I)

activare a macrofagelor, de permeabilizare a capilarelor) de cãtre limfocitele T, urmare a scãderii

proliferãrii acestora. Concomitent sunt diminuate consecinţele inflamatorii ale reacţiei Ag-Ac.
Glucocorticoizii au de asemenea acţiune limfoliticã materializatã prin limfopenie trecãtoare, iar
la copil prin diminuarea tranzitorie a umbrei timice. Limfocitele sensibilizate sunt însã rezistente
la acţiunea glucocorticoizilor. Acţiunea imunodepresivã determinã scãderea rezistenţei
organismului la infecţii.
3. Creşterea secretiei gastrice de HCl (prin intensificarea mecanismului histaminic) cu
scãderea concomitentã de mucus protector (urmare a scãderii numãrului de celule
mucosecretoare) şi întârzierii regenerãrii mucoasei gastrice ceea ce favorizeazã apariţia ulcerului
gastric, cu aspect caracteristic fãrã burelet fibros, aşa numitul “ulcer moale”.
4. Stimularea SNC cu senzaţie de bine resimţitã de bolnavi pe parcursul tratamentului,
dar şi cu riscul declanşãrii unor episoade psihotice acute la bolnavii cu tulburãri psihotice în
antecedente.
5. Efecte oculare urme a aplicãrii locale, constând în creşterea presiunii intraoculare.
Administrarea sistemicã îndelungatã poate provoca, mai ales la tineri, cataractã subscapularã
posterioarã ireversibilã, cu pierderea consecutivã a vederii.
Glucocorticoizii utilizaţi ca medicament, deci în doze superioare celor fiziologice, produc,
urmare a exagerare a efectelor fiziologice consecinţe metabolice importante, având cel mai
adesea semnificaţia unor reacţii adverse severe. Astfel:
La nivelul metabolismului glucidic, cel mai intens influenţat, glucocorticoizii produc
intensificarea gluconeogenezei hepatice pe seama aminoacizilor (AA), creşterea depozitelor
hepatice de glicogen, scãderea utilizãrii celulare a glucozei şi creşterea glicemiei.
Glucocorticoizii au acţiune antiinsulinicã. Tratamentele îndelungate pot produce “diabet
steroidian de novo”, de obicei reversibil la întreruperea tratamentului şi care rãspunde favorabil
la antidiabetice orale.
La nivelul metaolismului protidic glucocorticoizii au acţiune catabolizantã: cresc
catabolismul proteic şi implicit eliminãrile urinare de azot, este inhibatã sinteza de proteine,
diminuã procesele de creştere, sunt întârziate procesele de cicatrizare şi scade rezistenţa
organismului la infecţii. Hipercatabolismul proteic este deosebit de marcat la nivelul: oaselor
(resorbţia matricei proteice osteoide cu creşterea eliminãrilor urinare de Ca şi apariţia
osteoporozei), muşchilor sceletici (diminuarea masei musculare îndeosebi la m.coapsei şi
slãbiciune muscularã, realizând aşa-numita “miopatie cortizonicã” lent reversibilã la întreruperea
tratamentului), pielii (ruperea fibrelor elastice şi de colagen din structura pielii cu apariţia de
vergeturi, fenomene atrofice, telangiectazii- efecte ireversibile).
Asupra metabolismului lipidic, glucocorticoizii produc efecte de tip anabolizant cu
favorizarea eliberãrii acizilor graşi cu lanţ lung şi redistribuirea specificã a ţesutului adipos (faţã
“în lunã plinã”, burelete grãsoase supraclaviculare, “şorţ abdominal”).
Glucocorticoizii influenţeazã metabolismul hidromineral producând efecte de tip
mineralocorticoid –retenţie hidrosalinã, pierdere de K.
Mecanismul de acţiune
Mecanismul de acţiune al glucocorticoizilor constã în pãtrunderea acestora în citoplasma
celularã şi fixarea pe un receptor intracitoplasmatic specific urmatã de activarea acestuia prin
desfacerea din structura receptoare a unei proteine fosforilate “heat-shock protein”. Complexul
glucocorticoid-receptor activar pãtrunde în nucleu unde se leagã de o porţiune a AND-ului
(“glucocorticoid-response elements”), reglând transcripţia unor gene specifice şi implicit sinteza
proteicã. Sensul influenţãrii acesteia variazã cu structura celularã consideratã. Aşa de exemplu la
nivelul hepatocitului este favorizatã sinteza de proteine structurale şi enzimatice, în timp ce la
nivelul limfocitelor sinteza proteinelor este deprimatã cu scãderea consecutivã a producerii de
 Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică RED.: 01

09.3.1-12 DATA: 06.07.2009

Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori

Pag. 7 / 12
(Chimie farmaceutică – I)

imunoglobuline. Glucocorticoizii induc sinteza unor proteine cu proprietãţi antiinflamatoare

denumite lipocortine, care blocheazã fosfolipaza A2 şi consecutiv întregul lanţ metabolic al
eicosanoidelor, diminuând formarea de prostaglandine (PGE), leucotriene şi PAF (substanţe cu
efecte proinflamatoare). Dozele ridicate de glucocorticoizi inhibã de asemenea COX2
(ciclooxigenaza 2) şi 5-LOX (5-lipooxigenaza).
Efecte adverse
Apar atât consecutiv exagerãrii efectelor metabolice (diabet steroidian, osteoporozã,
miopatie cortizonicã şi retenţie hidrosalinã etc.) cât şi urmare a acţiunilor farmacodinamice
(ulcer gastric, cataractã etc.). Tratamentul îndelungat cu glucocorticoizi poate produce de
asemenea hipercorticism exogen (redistribuirea caracteristicã a ţesutului adipos, pilozitate,
acnee, insomnie, bulimie şi în final sdr.Cushing iatrogen) şi hipocorticism endogen urmare a
atrofierii progresive a glandelor suprarenale, consecutivã inhibãrii axului hipofizo-hipotalamo-
suprarenalian de cãtre concentraţiile sanguine de cortizoni determinate de administrarea acestora
ca medicament.
Hipocorticismul endogen se manifestã prin astenie, apatie, iritabilitate, stare de presivã,
hipoglicemie, hTA. Insuficienţa corticosuprarenalã devine evidentã în condiţii de stress (termic,
chirurgical, infecţios etc.) aparute în timpul tratamentului cortizonic sau dupã întreruperea
acestuia. Fenomenul este lent, reversibil la întreruperea tratamentului. Pentru prevenirea sau
diminuarea hipocorticismului endogen, administrarea glucocorticoizilor trebuie fãcutã cu multã
prudenţã, folosind doze terapeutice minime, evitând tratamentul îndelungat administrând
medicamentul dimineaţa între orele 6-8 (interval ce corespunde activitãţii fiziologice maxime a
axului hipotalamo-hipofizar), administrând în timpul tratamentului de întreţinere doze duble o
datã la 2 zile, iar întreruperea tratamentului trebuie fãcutã prin diminuarea lent-progresivã a
dozei.
Utilizarea cortizonilor trebuie evitatã la bolnavii cu risc crescut: (hipertensivi, bolnavi cu
afecţiuni cardio-vasculare, ulcer peptic, gastritã, esofagitã, osteoporozã, DZ, TBC sau alte
infecţii, psihoze, glaucom) în sarcinã şi la tineri.
Glucocorticoizii sunt indicaţi pentru efectele antiinflamatoare, antialergice şi de deprimare a
reacţiilor mezenchimale, ca tratament simptomatic în afecţiuni reumatismale (reumatism
poliarticular acut, poliartritã cronicã avolutivã, acces de gutã), afecţiuni dermatologice şi boli de
colagen (dermatoze alergice şi inflamatorii, LED, dermatomiozitã etc), forme severe de astm
bronşic, reacţii alergice de toate tipurile, ileite, colitã ulceroasã, hepatitã, boli hematologice
(anemie aplasticã, purpurã trombopenicã idiopaticã etc), afecţiuni oculare (inflamatorii şi
alergice), diferite forme de cancer (leucemie, b. Hodgkin, cancer mamar, cancer prostatic etc).
Doze mari de glucocorticoizi în asociere cu substanţe citostatice se folosesc pentru prevenirea
respingerii grefelor şi transplantelor. Utilizarea localã (topicã) a glucocorticoizilor dã rezultate
diferite in funcţie de zona anatomicã, funcţia de barierã a pielii, vehicul folosit şi concentraţia în
glucocorticoidul respectiv.
Utilizarea glucocorticoizilor în stomatologie este limitatã şi controversatã. În leziuni
aftoase întinse sau în lichenul plan eroziv se pot administra injectabil, intralezional cu rezultate
favorabile.
Din punct de vedere farmacocinetic, glucocorticoizii naturali şi sintetici se absorb rapid şi
complect din tractul gastrointestinal, fiind activi pe cale oralã. Concentraţia plasmaticã maximã
este atinsã în cca. 2 ore. În sânge se leagã în proporţie de 70-90% de o globulinã plasmaticã
(transcortina). Sunt metabolizaţi hepatic relativ rapid (concentraţia plasmaticã scade cu cca. 15%
în 8 ore) prin reducere urmatã de glicuronoconjugare. Sunt eliminaţi renal. Medicamente de tipul
barbituricelor, care au efect inductor enzimatic, grãbesc metabolizarea glucocorticoizilor
necesitând, în cazul terapiei asociate creşterea dozei de steroid.
 Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică RED.: 01

09.3.1-12 DATA: 06.07.2009

Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori

Pag. 8 / 12
(Chimie farmaceutică – I)

Glucocorticoizii au structurã steroidiană (C21) cu o dublã legãturã în poziţia 4-5, o funcţie de

oxigen (cetonică sau hidroxilică) în poziţia 11 (se numesc 11-oxisteroizi), o grupare hidroxil în
poziţia 17α şi alta în poziţia 21. 19

12
CH3
20 21
11
18
CH3 13 17
CH2 - CH3
1 10 9
H 14
16
2
8 15
H H
5
3 7
4 6
H
Această structurã corespunde glucocorticoizilor naturali: cortizon şi hidrocortizon. Prin
inducerea unei duble legãturi 1-2 se obţin derivaţi Δ1: prednison (Δ1-cortizon) şi prednisolon
(Δ1-hidrocortizon), de 5 ori mai activi ca antiinflamatoare şi glucoreglatoare. Substituirea unui
metil în poziţia 6 (metil prednisolon), sau a fluorului în poziţia 9α (triamcilononã, dexametazonã,
betametazonã) intensificã toate efectele glucocorticoizilor. Metilarea în poziţia 16α
(dexametazonã, betametazonã) anuleazã efectele de tip mineralocorticoid.

Denumirea Poziție și substituție

preparatului
1-2 6 9 11 16
Prednizolon Δ1 - - - OH -
Metilprednizolon Δ1 - CH3 - - OH -
Betametazon Δ1 - Fα -OH CH3β
Dexametazon Δ1 - Fα -OH CH3α

Intereseazã trei caracteristici farmacologice ale glucocorticoizilor: potenţa (mãrimea

dozei la care apar efecte farmacodinamice, denumitã şi “unitate de dozã”), durata efectului şi
raportul dintre efectul antiinflamator şi cel de retenţie hidrosalinã.
Funcţie de aceste caracteristici, glucocorticoizii se împart în:
Gcc cu potenţã micã (unitate de dozã 25 mg), efect antiinflamator mediu, dar retenţie
hidrosalinã marcatã şi duratã scurtã de acţiune (T1/2 de 8-12 ore): cortizon, hidrocortizon.
Gcc cu potenţã medie (unitate de dozã 4-5 mg), efect antiinflamator marcat, retenţie
hidrosalinã slabã şi duratã de acţiune medie (T1/2 de 12-36 ore): prednison, prednisolon,
metilprednisolon.
Gcc cu potenţã mare (unitate de dozã 0,75 mg), efect antiinflamator marcat, lipsa retenţiei
hidrosaline şi duratã lungã de acţiune (T1/2 de 36-54 ore): dexametazonã, betametazonã.
În tratamentul de lungã duratã sunt preferaţi glucocorticoizii din categoria a 2-a
(prednison şi prednisolon) întrucât cei cu acţiune lungã, deşi aparent avantajoşi, deprimã marcat
axul hipotalamo-hipofizo-suprarenalian prezentând risc marcat de insuficienţã suprarenalianã şi
corticodendenţã.
Glucocorticoizii se pot administra oral (prednison, prednisolon), injectabil sub
formã de suspensie apoasã, administrabilã intramuscular sau local, intraarticular sau în infiltraţii
(metilprednisolon acetat, triamcinolonã acetonid) sau sub formã de soluţii injectabile intravenos
(hemisuccinat de hidrocortizon, hidrocortizon Na fosfat, dexametazonã Na fosfat). Se pot
administra de asemenea topic (fluocinolonã acetonid, fluocortolonã, flumetazonã pivalat).
 Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică RED.: 01

09.3.1-12 DATA: 06.07.2009

Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori

Pag. 9 / 12
(Chimie farmaceutică – I)

RELAŢII STRUCTURĂ CHIMICĂ - ACŢIUNE PENTRU HORMONII

CORTICOSTEROIZI
După introducerea hidrocortizonei ca preparat medicamentos în practica farmacologică, s-
a observat o serie de efecte secundare nedorite: retenţia sodiului, excreţia potasiului, scăderea
balanţei azotului etc. În legătură cu aceasta, s-au făcut încercări de a obţine prin modificări
structurale substanţe cu acţiune mult mai specifică şi cu reacţii adverse minime, avînd la bază
molecula hidrocortizonei:

 Introducerea unei duble legături în poziţia C1-C2 în inelul A duce la mărirea activităţii
corticoide. De exemplu din hidrocortizonă s-a obţinut prednizolona cu acţiune
antiinflamatoare de 3-4 ori mai mare decît a hidrocortizonei şi fără ca să crească retenţia
sodiului;
 Introducerea unei grupei metilice în poziţia C6 a contribuit la crearea preparatului
metilprednizolon, care are o de 5-6 ori mai mare decît a hidrocortizonei;
 Substituţia în poziţia 9α cu fluor a contribuit la creşterea activităţii glucocorticoide, dar şi
la creşterea semnificativă a activităţii mineralocorticoide. Activitatea mineralocorticoidă
este redusă dacă 9-fluorizarea este combinată cu 16-metilarea.
 Adiţia concomitentă a dublei legături în poziţia C1-C2 în inelul A, a unei grupei metilice
în poziţia C16 , precum şi substituirea în poziţia 9α cu fluor a contribuit la obţinerea
preparatului Dexametazonă, care are o activitate glucocorticoidă foarte pronunţată, iar
cea mineralocorticoidă aproape că lipseşte.
Astfel, au fost create preparate cu acţiune antiinflamatoare mult mai mărită decît a
hidrocortizonei şi cu efecte adverse puţin pronunţate: Dexametazona, Betametazona etc.

Între mineralocorticoizi şi glucocorticoizi nu poate fi făcută o delimitare netă, dar s-a reuşit
diminuarea activităţii mineralocorticoide.

Eficacitatea relativă şi durata de acţiune ale unor corticosteroizi

Denumirea Activitatea relativă Activitatea relativă Durata de acţiune

preparatului glucocorticoidă mineralocorticoidă
Hidrocortizon 1 1 Scurtă (<12 ore)
Prednizolon 4-5 0,25 Scurtă (<12 ore)
Metilprednizolon 5-6 0,25 Scurtă (<12 ore)
Dexametazon 18 < 0.01 Lungă (>48 ore)

Întrebări pentru pregătirea de sine stătătoare:

1. Corticosteroizii. Caracteristica generală şi dezvoltarea chimiei corticosteroizilor, relaţii dintre
structură şi activitatea biologică. Mineralocorticosteroizi, glucocorticosteroizi. Metode de
analiză. Conservare şi utilizarea în medicină.
 Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică RED.: 01

09.3.1-12 DATA: 06.07.2009

Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori

Pag. 10 / 12
(Chimie farmaceutică – I)

2. Scrieţi reacţiile, ce determină prezenţa ceto-grupei în poziţia 3 a

ciclopentanperhidrofenantrenei. Daţi exemple.
3. Ce proprietăţi atribuie corticosteroizilor prezenţa grupei  - cetolice. Ce oxidanţi se folosesc
pentru identificarea corticosteroizilor după gruparea  - cetolică. Daţi exemple.
4. Enumăraţi reacţiile, cu ajutorul cărora se pot diferenţia corticosteroizii.
5. Scrieţi formulele substanţelor medicamentoase din grupa corticosteroizilor ce conţin în
moleculă halogen. Ce influenţă are halogenul asupra activităţii biologice a corticosteroizilor?
Care sânt reacţiile de determinare a fluorului în corticosteroide.
6. Ce metodă recomandă DN pentru determinarea cantitativă a corticosteroizilor şi pe ce se
bazează această metodă?
7. Ce constante fizice recomandă FS X pentru aprecierea calităţii compuşilor steroizi.
8. Studiaţi cerinţele faţă de purtarea substanţelor medicamentoase. Notaţi impurităţile provenite
de la obţinerea lor.
9. Care e metoda de identificare a steroizilor străini în substanţele medicamentoase
“Prednizolona”. Argumentaţi teoretic metoda.
10. Caracterizaţi solubilitatea substanţelor medicamentoase studiate în corelaţie cu structura
chimică.
11. De calculat conţinutul de prednizolonă în comprimate. Determinarea s-a efectuat conform
FR X, proba comprimatelor de prednizolonă triturate 0,05 g, masa medie a unui comprimat
este 0,2480, absorbanţa 0,15.
12. Determinaţi A%1cm a soluţiei de prednizolonă în alcool metilic (C= 0,0001%) după absorbanţa
0,415.
Lucrul practic al studenţilor la lucrarea de laborator

Sarcina 1. De apreciat calitatea substanţelor medicamentoase după indicii „Descriere” şi

„Solubilitatea”.
Datele de oformat în formă de tabel şi de făcut concluzia despre calitate după indici
indicaţi mai sus.
Adnotare: Solvenţii se întrebuinţează conform prevederilor DAN.
Sarcina 2. De efectuat identificarea substanţelor medicamentoase.
Sarcina 3. De efectuat controlul la impurităţi pentru preparatele din grupul studiat.
Sarcina 4. De efectuat determinarea cantitativă a preparatelor.

1.1. Identificarea hormonilor corticosteroizi prin metoda Cromatografiei pe Strat Subțire

(CSS)
La baza metodei stă mobilitatea diferită a substanţelor în diferite sisteme de developare la
cromatografierea pe strat subţire de solvent.
Condiţiile separării cromatografice a preparatelor corticosteroide sunt redate în tabelul 3.

Tabelul 3
Condiţiile separării cromatografice a hormonilor corticosteroizi
Condiţii de determinare:
 Plăci cromatografice standarde “Silufol UV – 254” sau cu silicagel.
 Soluţie pentru aplicare – soluţie de substanţă 0,1% în alcool etilic 96% sau cloroform
 Sistemă de developare – cloroform – metanol – apă (88:12 : 0,8);
Modul de lucru: Pe linia de start a plăcii cromatografice se aplică 0,1 ml soluţie pentru aplicare,
după ce placa se introduce în camera cromatografică cu sistemul de developare. După ce frontul
de solvenţi a parcurs 13 cm, placa se scoate şi se usucă la aer. Pentru identificarea substanţelor
 Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică RED.: 01

09.3.1-12 DATA: 06.07.2009

Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori

Pag. 11 / 12
(Chimie farmaceutică – I)

analizate, placa este privită în lumină UV ( = 254 nm) sau se revelează cu soluţie 10% acid
fosformolibdenic în acetonă. Cromatograma se încălzeşte în etuvă timp de 1 – 2 min.
1.2. Determinarea preparatelor corticosteroide după absorbţia lor în regiunea UV a spectrului
Prezenţa în molecula corticosteroizilor a grupei ceto- în poziţia 3 a ciclului steroic,
condiţionează absorbţia selectivă a luminii în regiunea UV a spectrului.
Tabelul 4
Condiţiile determinărilor spectrofotometrice a hormonilor corticosteroizi

Substanța Lungimea de Absorbanța

Solventul
medicamentoasă undă maximă, nm (Extincția) specifică
Acetat de hidrocortizon Alcool etilic absolut 240 390
Prednizolon Alcool etilic absolut 240 370
Dexametazon Alcool etilic absolut 240 395

1.3. Reacţii de identificare, condiţionate de gruparea  - cetolică

1.3.A. Reacţia cu reactivul Feling. La 1 ml soluţie 1% alcoolică de substanţă se adaugă 1 ml
reactiv Feling şi se încălzeşte pe baia de apă; se obţine un precipitat oranj-roşu.
1.3.B. Reacţia cu soluţia amoniacală de azotat de argint. La 1ml soluţie alcoolică de substanţă
se adaugă 2ml soluţie amoniacală de azotat de argint. Se încălzeşte pe baia de apă la fierbere 4-
5min. Ce se observă depunerea unui precipitat metalic de argint.
1.3.C. Reacţia cu sărurile de tetrazoliu. 10 mg substanţă se dizolvă în 1 ml alcool, se adaugă 1
mg albastru de tetrazoliu şi 1 ml hidroxid de sodiu; substanţele manifestă coloraţii diferite (vezi
tab. 5):
Tabelul 5
Coloraţia, obţinută în urma reacţiei cu sărurile de tetrazoliu

Substanța medicamentoasă Culoarea obținută

Acetat de hidrocortizon Albastru-violet
Prednizolon Roșu-violet
Dexametazon Roz, care se intensifică

1.4. Reacţia hidroxamică pentru grupa esterică (Acetat de hidrocortizon)

0,05 g de substanţă se dizolvă în 1 ml soluţie alcalină de hidroxilamină, se agită şi se lasă pentru
5 min. Apoi se adaugă 2 ml acid clorhidric diluat şi 0,5 ml soluţie 10% clorură de fer III în
soluţie 0,1 mol/l acid clorhidric; apare o coloraţie roşie cărămizie.
1.5. Reacţia de saponificare a grupei esterice (Acetat de hidrocortizon)
50 mg substanţă se dizolvă în 2 ml hidroxid de potasiu 0,5 mol/l în alcool şi se încălzeşte pe baia
de apă 1 minut; după răcire se adaugă 2 ml acid sulfuric concentrat şi se încălzeşte din nou pe
baia de apă; se percepe un miros specific de acetat de etil.
1.6. Reacţii pentru grupa ceto din poziţia 3
Se dizolvă 0,001 g substanţă în 1 ml metanol, se adaugă 5 ml sulfat de fenilhidrazină şi se
încălzeşte pe baia de apă; peste 5 min apare o coloraţie galbenă.
1.7. Spectrele IR ale substanţelor trebuie să corespundă spectrelor substanţelor standarde prin
dispersie în bromură de potasiu.
 Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică RED.: 01

09.3.1-12 DATA: 06.07.2009

Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori

Pag. 12 / 12
(Chimie farmaceutică – I)

2. Dozarea substanţelor medicamentoase din grupul corticosteroizilor

2.1. Dozarea prin metoda spectrofotometrică
50 mg substanţă se dizolvă în 50 ml alcool etilic şi se completează cu acelaşi solvent la
100 ml, într-un balon cotat. 1ml soluţie se diluează cu alcool la 50 ml, într-un balon cotat şi se
determină absorbanţa la 240 nm. Valorile indicelui specific de absorbţie A1%1cm la 240 nm sunt
redate în tabelul 4. Se calculează conţinutul de substanţă conform formulei:
A*
C% =
A1%1cm * ma *l
Unde: c – conţinutul de substanţă, %;
A – absorbanţa soluţiei;
A1%1cm – iindicele specific de absorbţie;
ma - masa luată pentru analiză, g;
l – grosimea cuvei, cm.

Bibliografie
1. Conspectul lecţiei.
2. Babilev F.V. Chimie farmaceutică, Chişinău: Universitas, 1994.- 675 р.
3. Farmacopea Europeană. Ediţia 7.0, 2010.
4. Farmacopea Română. Ediţia X-a –Bucureşti: Editura medicală, 1993.-1315 p.
5. Ghid farmacoterapeutic. – Ch.: “Vector V-N” SRL, 2010. – 1296 p.
6. Беликов В.Г. Фармацевтическая химия.- М.: МЕДпресс-информ, 2007. – 624 с.
7. Вартанян Р.С. Синтез основных лекарственных средств. – М.:МИА, 2004. – 844 с.
8. Машковский М.Д.Лекарственные средста.– 16е изд.,– М.: Новая Волна, 2013. – 1216 c.
9. Фармацевтическая химия. Под ред. Арзамасцева А.П. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006.
640 с.
10. Руководство к лабораторным занятиям по фармацевтической химии. Под ред.
Арзамасцева А.П. – М.: Медицина, 2001. – 384 с.