EL ENSAYO CLINICO: INVESTIGACION EXPERIMENTAL, FASES DE INVESTIGACION CLINICA Y DISEO EXPERIMENTAL (I PARTE)

D. Senz Campos*, M. C. Bays**, S. Martn**, M. J. Barbanoj*

RESUMEN Con el fin de promover la ejecucin de proyectos de investigacin y ofrecer una propuesta para uniformar criterios y formas, se presenta una revisin sobre el tema de la investigacin mdica haciendo nfasis en el ensayo clnico como medio de investigacin clnica con carcter experimental. Se define el ensayo clnico como una intervencin experimental cuidadosa y ticamente planificada que resulta de la aplicacin del mtodo cientfico y cuya mayor consecuencia supone el avance en medicina. Mediante la realizacin de ensayos clnicos, se pretende la obtencin sistemtica y objetiva de informacin. En esta revisin se describen los ensayos clnicos segn su fase de desarrollo clnico, objetivos y metodologa aplicada. Se hace especial hincapi en los aspectos metodolgicos inherentes al ensayo clnico controlado con distribucin aleatoria as como en diversas consideraciones bsicas sobre diseo experimental.

En una presentacin posterior se exponen aspectos relativos a la elaboracin de protocolos, a la estimacin del tamao de la muestra, a la comunicacin de resultados y, finalmente, a los aspectos ticos ms bsicos. (Rev. Cost. Cienc. Md. 1995; 16 -4: 49-58 ). Palabras Clave: aleatorizacin. Ensayo clnico, diseo,

I INTRODUCCION La aplicacin del mtodo cientfico para resolver problemas en medicina sirve de fundamento para la adquisicin de conocimientos basados en razonamientos inductivos, sistemticos, crticos y objetivos. La observacin cuidadosa permite la formulacin de propuestas de inters que promueve el desarrollo de trabajos de investigacin; stos se llevan a cabo mediante dos perspectivas de ndole ejecutiva, a saber: estudios observacionales y estudios experimentales. En general, los trabajos observacionales (conocidos en algunos medios como descriptivos, analticos o histricos) se caracterizan por la no intervencin por parte del investigador sobre los sujetos o los pacientes de los cuales se obtiene la informacin. Por lo tanto, en estos estudios se recogen y agrupan datos de inters, con el fin de describir o caracterizar diversos hechos e intentar explicarlos. Por el contrario, en los trabajos experimentales, al menos una de las variables estudiadas (sea una

Departamento de Farmacologa y Toxicologa Clnica, Escuela de Medicina, Universidad de Costa Rica. Becaria por la Agencia Espaola de Cooperacin Internacional y la Caja Costarricense de Seguro Social (CCSS) en el Area de Investigacin Farmacolgica del Instituto de Investigacin del Hospital de la Santa Cruz y San Pablo (HSCSP); Servicio de Farmacologa Clnica HSCSP, Barcelona, Espaa. ** Area de Investigacin Farmacologa, Instituto de Investigacin del HSCSP; Servicio de Farmacologa Clnica, HSCSP; Departamento de Farmacologa y Psiquiatra, Universidad Autnoma de Barcelona. Espaa.

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intervencin, un tratamiento, un frmaco) se encuentra bajo el control del investigador. De este modo, se espera que la variable controlada constituya la nica diferencia entre los grupos que se comparan, en tanto que cualquier influencia externa (o terceros factores) que pudiera interferir o enmascararla, se repartiera de forma equitativa mediante la distribucin al azar de los sujetos (1,2). En medicina, la investigacin experimental que supone la participacin de sujetos sanos o pacientes se denomina ensayo clnico. Los ensayos clnicos constituyen una investigacin cuidadosa y ticamente planificada, llevada a cabo en el hombre con el propsito de documentar la seguridad, hacer ms eficaz o encontrar el mejor tratamiento para el enfermo; o bien, para evitar la aparicin de la enfermedad. En un sentido general en ltima instancia su fin es contribuir a mejorar la calidad de vida (3). Los ensayos clnicos, entonces, hacen referencia a toda aquella evaluacin experimental generada para valorar la conveniencia de una intervencin, entendindose sta como un frmaco, un instrumento, un rgimen o un procedimiento mdico. La Declaracin de Heisinki seala que los objetivos de la investigacin biomdica en el ser humano deben consistir en mejorar los procedimientos diagnsticos, teraputicos y profilcticos, yen obtener mayores conocimientos acerca de la etiologa y la patogenia de las enfermedades (4). En farmacologa clnica y teraputica, el ensayo clnico constituye el medio objetivo para sustentar el uso ptimo de los frmacos, y la eficacia y seguridad de las intervenciones teraputicas. El desarrollo de ensayos clnicos permite conocer el perfil cintico y los efectos farmacolgicos; establecer la eficacia teraputica, profilctica o diagnstica; as como determinar la tolerabilidad, la seguridad y el perfil de reacciones adversas.

Ante un compuesto qumico que ofrece una potencial utilidad teraputica, los resultados del anlisis experimental preclnico brindan elementos que orientan la evaluacin del cociente beneficio/riesgo y el inters teraputico potencial, condicionantes bsicos para la realizacin ulterior de ensayos clnicos en grupos de sujetos sanos y de pacientes (5). En vista de la relevancia que conlleva la realizacin de ensayos clnicos, a continuacin se presenta una revisin sobre este tema. Se destacan diversos conceptos bsicos relativos a las fases de investigacin y se brindan directrices orientativas sobre diseo y metodologa experimental. La presentacin se contina con aspectos relativos a la protocolizacin de proyectos, a la estimacin del tamao de muestra, y a la preparacin de informes, complementado con unas consideraciones ticas finales.

II FASE DE INVESTIGACION CLINICA La investigacin clnica se puede describir en cuatro etapas o fases, segn los objetivos que se pretendan alcanzar. Generalmente, las tres primeras etapas son previas a la autorizacin (registro) y disponibilidad masiva del producto (el frmaco, el aparato, el test, etc.) por parte del colectivo mdico y de la sociedad, mientras que la ltima se refiere al producto una vez comercializado y disponible para el uso clnico habitual. Sin embargo, antes de cualquier intento de aplicacin experimental en humanos es indispensable la realizacin de diversas pruebas conocidas como preclnicas. En caso de frmacos, abarca desde la participacin farmacutica (pruebas de estabilidad y formulacin, entre otras) hasta la aplicacin especializada de la farmacologa

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experimental para los estudios en modelos in vitro e in vivo. La administracin en especies animales permite obtener resultados de ndole toxicolgica, farmacocintica descriptiva preliminar, de actividad farmacolgica (farmacodinamia) y de aproximacin al posible mecanismo de accin, entre otros (5).

FASE I Son los primeros ensayos que se realizan en el ser humano. Generalmente, se llevan a cabo en grupos reducidos de sujetos sanos. Uno de sus propsitos principales es evaluar la seguridad biolgica (tolerabilidad) tras la administracin nica o subcrnica (pocas dosis repetidas). Para esto, se valoran los efectos sobre diversas funciones del organismo (cardiovascular, hematolgica, gastrointestinal, as como sobre el sistema nervioso). Los ensayos de primera administracin en el hombre y los ensayos dosis-respuesta, es recomendable llevarlos a cabo en condiciones abiertas o a simple ciego. Sin embargo, es frecuente realizar ensayos controlados (por ejemplo: comparados con placebo) y a doble ciego a fin de evitar sesgos en la caracterizacin de algunos efectos farmacolgicos. Otros ensayos clnicos se disean para obtener los perfiles, los parmetros y el comportamiento cinticos. Diversos estudios se llevan a cabo con el fin de evaluar la farmacocintica tras diferentes dosis (cintica saturable, linealidad), vas de administracin (absorcin, biodisponibilidad, efecto de primer paso, circulacin enteroheptica, aclaramiento) (5-7), y formulaciones farmacuticas (bioequivalencia); as como las interacciones con alimentos o con Otros frmacos, etc. (8). Como complemento a la investigacin clnica en esta fase, en gran medida se promueve la validacin

de mtodos analticos para la determinacin y cuantificacin de las concentraciones del frmaco y/o sus metabolitos en los fluidos biolgicos (9). Tambin, los ensayos clnicos de Fase 1 se disean para describir o caracterizar el perfil dinmico del agente, con nfasis en la evaluacin de los efectos y las respuestas farmacolgicas que suponen un potencial inters ulterior. Esto se logra a travs del anlisis de los efectos mesurables atribuibles al agente mediante la aplicacin de medios y tcnicas de diversos tipos. Los ensayos clnicos tras dosis nica o mltiple bajo esquemas de estudio dosis-respuesta, suelen considerar el mbito de las dosis tolerables o potencialmente teraputicas (5-7). Con las valoraciones farmacodinmicas, un aspecto a tener en cuenta es que los resultados de los ensayos de fase I, por s mismos, no predicen la eficacia que un compuesto puede exhibir en una determinada indicacin teraputica; es posible que tras la administracin del frmaco en el sujeto sano no se induzcan cambios objetivables de inters teraputico, a diferencia de las respuestas manifestadas en pacientes con patologa especfica, como sucede con los antiarrtmicos y los antidepresivos (5). Como una excepcin a los ensayos clncos descritos como tpicos de Fase I, cabe mencionar que algunos compuestos de inters teraputico se ensayan directamente en pacientes, debido a que su evaluacin en sujeto sano estara limitada por su alta toxicidad; esto suele ocurrir con antineoplsicos e inmunosupresores (5,7).

FASE II Se caracterizan por ser estudios de aplicacin teraputica en pequeos grupos de pacientes muy seleccionados

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y homogneos. Su propsito bsico es demostrar la posible eficacia en pacientes con la enfermedad para la cual se pretende promover la utilizacin clnica del agente. Los ensayos clnicos en esta fase, se llevan a cabo para obtener elementos cinticos y dinmicos que permitan elegir dosis (o los rangos de dosis) y/o regmenes apropiados para su futura prescripcin. Si es posible, tambin sirven para establecer relaciones dosisrespuesta teraputica y con ello proveer un sustento ptimo para el diseo ulterior de grandes ensayos. Asimismo, se disean con el fin de ensayar la seguridad de su administracin a corto plazo y obtener descriptores farmacocinticos comparativos (a partir de los obtenidos en fase I) con grupos de poblacin diversa (por ejemplo: ancianos, nefrpatas, nios) (7,10,12). Como estos ensayos se llevan a cabo con un limitado nmero de pacientes, es conveniente que se efecten de acuerdo a un diseo comparativo (por ejemplo: controlados con placebo o con una teraputica estndar). Siempre que sea posible, el diseo deber ser a doble ciego, ya que los estudios abiertos producen ms resultados falso-positivos o bien, ms sesgos (6,7,11,13).

FASE III Cuando los resultados de los e studios de fase I y II demuestran que el nuevo agente es razonablemente seguro y potencialmente eficaz, o bien, que puede ofrecer beneficios que superan cualquier riesgo observado, se lleva a cabo una investigacin clnica ms extensa. En principio, las circunstancias de realizacin debern ser lo ms cercanas a las que, segn se presume, sern las condiciones de uso clnico. Es

por sto que los ensayos clnicos intentan confirmar si, en realidad, el agente modifica la historia natural de la enfermedad, es decir; si es eficaz. Los ensayos de fase lII se llevan a cabo con grupos ms numerosos y heterognos de pacientes, y con menos criterios de exclusin que los de fase II. El propsito es determinar el balance de seguridad/eficacia a corto o medio plazo: es decir, aceptar el riesgo/beneficio de las formulaciones que contienen el agente activo, as como predefinir su valor teraputico potencial y relativo (su lugar como parte del arsenal medicamentoso disponible). Adicionalmente, con estos ensayos se intenta ampliar el perfil de seguridad y tolerabilidad. Se documentan los efectos colaterales y las reaciones adversas ms frecuentes (definidas por una incidencia> 1/1 000); as como otras facetas especiales del producto por medio de los estudios especializados dictados por el perfil farmacolgico: los que evalan interacciones clnicamente relevantes, los que analizan factores cinticos que pueden producir diferencias en las respuestas, entre otros (7,10 12). A efecto de obtener una mayor validez de los resultados, es recomendable que el ensayo se disee y realice de acuerdo con una administracin a doble ciego, controlada (o comparada) con el tratamiento estndar y con distribucin aleatoria de los pacientes. Sin embargo, otros diseos (abiertos o a simple ciego) podran ser aceptables, caso de algunos estudios de seguridad a medio plazo (6,7,10). En esta fase se incluyen los denominados estudios humanitarios, que se llevan a cabo en pacientes graves, lo que permite un rpido desarrollo del proceso de investigacin de nuevos agentes con potencial teraputico (11,12). Se facilita la disposicin del agente bajo una condicin o enfermedad crtica (por ejemplo, en pacientes con

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Sndrome de lnmunideficiencia Adquirida, SIDA ). La evaluacin se inicia con ensayos de fase III y se disean para obtener, conjuntamente, datos sobre seguridad y eficacia (14,15).

FASE IV En este nivel se llevan a cabo estudios toda vez que el producto farmacutico ha sido comercializado, y por lo tanto, puesto a disposicin masiva. La necesidad de completar la descripc in de las caractersticas farmacoteraputicas, tras la exposicin de grandes grupos poblacionales, promueve la realizacin de diversos tipos de estudios de utilizacin de medicamentos. Cabe destacar los estudios de farmacovigilancia y los farmacoeconmicos (costo/beneficio, costo/utilidad, costo/efectividad, minimizacin de costos, etc.) en general, estos anlisis contribuyen a establecer la eficacia teraputica real, la seguridad a largo plazo (reacciones adversas), la optimizacin de los recursos disponibles y el impacto sobre la calidad de vida de la poblacin (16,17). En Fase IV, tienen carcter de ensayo clnico aquellas investigaciones que se disean para explorar la optimizacin de los recursos teraputicos disponibles (por ejemplo; nuevas indicaciones teraputicas, interacciones farmacolgicas y nuevas formulaciones) (7,12,13). Finalmente, hace algunos aos se propuso una quinta fase cuya definicin y propsitos an genera controversia. Los ensayos clnicos que se incluiran en estafase corresponderan a los llevados a cabo con frmacos propiamente dichos, no con productos en fase de investigacin. Es decir, cuando se aplican las indicaciones oficialmente descritas en la ficha tcnica del frmaco, de modo que no supone alteracin alguna del esquema de dosificacin, de la

formulacin, o bien, de cualquier otro aspecto que pudiera conllevar un cambio significativo en la publicidad del frmaco (12). En trminos muy generales, se aplicara a aquellos ensayos clnicos cuyo objetivo es evaluar la eficacia y la seguridad relativa entre diversos productos ya comercializados, y que, caractersticamente seran de corta duracin, con pacientes o sujetos sanos y bajo diseos abierto o a doble ciego (11,12,); los ensayos de bioequivalencia farmacutica con productos genricos podran incluirse en esta fase.

III. GENERALIDADES SOBRE DISEO EXPERIMENTAL Los ensayos clnicos se disean con el fin de comparar, en forma clara y objetiva, los resultados que se obtendrn con una nueva intervencin frente a los de la teraputica estndar. De esta comparacin deriva su atributo de ensayo clnico controlado. El control implica un grupo con teraputica estandarizada, con placebo, o bien, sin ninguna intervencin activa (3,18).

a) Relativo a los grupos La asignacin aleatoria contempla la adjudicacin de los tratamientos objeto de estudio para los dos, tres o ms grupos de pacientes que propone el ensayo clnico, as como la integracin misma de los grupos. Si los grupos son equivalentes en varios aspectos importantes, cualquier diferencia encontrada tras la ejecucin del ensayo no debe atribuirse a terceros factores (2,19). La asignacin al azar (aleatorizacin) para la constitucin de los grupos favorece la distribucin homognea de los participantes, y de sus caractersticas individuales, entre los diferentes trata-

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mientos, a fin de lograr una minimizacin de los sesgos o errores (20,21). Idealmente, los miembros de los grupos includos en los ensayos deberan ser representativos de una poblacin especfica de pacientes, lo que permitira una e xtrapoblacin posterior de los resultados a la misma poblacin (22).

b) Relativo a la intervencIn En ensayos cuyo objetivo es la evaluacin de la eficacia teraputica, se consideran ms adecuados los diseados a doble ciego. En stos, ni el participante ni el mdico investigador (y quien valora las respuestas) conocen la asignacin ni el orden de los tratamientos administrados. Este tipo de diseo permite una distribucin ms equitativa de las expectativas y de los posibles resultados falsos positivos (o negativos) (2,20), tanto en lo referente a la contribucin de los pacientes como del investigador (20,23). Con frecuencia se informa como triple ciego al referir la realizacin del anlisis estadstico bajo la misma directriz. Como alternativa, los ensay os a simple ciego son aquellos en los cuales el paciente no conoce cul de los tratamientos en estudio se le ha asignado (y en consecuencia, recibe) mientras que, quien los administra s. Sin embargo, el conocimiento de la distribucin por parte del investigador puede hacer que se incurra en sesgos ante cualquier inclinacin o preferencia, especialmente cuando las medidas de evaluacin utilizadas no son lo suficientemente objetivas y precisas (2,20). Como otra alternativa, los ensayos se describen como abiertos cuando ambas partes (el paciente y el mdico investigador) conocen qu tratamiento se administra en ese momento como parte del estudio (24). Pueden ser abiertos los ensayos clnicos cuyo

objetivo principal radica en la caracterizacin farmacocintica de algn frmaco de inters, tanto en sujetos sanos como en pacientes. En algunas ocasiones, la evaluacin de la eficacia slo puede realizarse de esta forma sin carcter ciego - : cuando el ensayo clnico valora ciertas tcnicas quirrgicas, algunos esquemas con radioterapia o de quimioterapia antineoplstica, por ejemplo (2,25,26). Para llevar a cabo un ensayo a doble ciego en forma ptima, se emplean procedimientos que garantizan el mantenimiento de esta condicin durante todo el estudio. La distribucin de las intervenciones se debe codificar y preparar con la colaboracin de terceras personas, frecuentemente un farmacutico experimentado sise trata de una intervencin farmacolgica. Para que los diversos productos resulten fsicamente indistinguibles (y se conserve el carcter ciego) en el momento de la administracin, se emplean tcnicas de enmascaramiento y/o de doble simulacin. El enmascaramiento consiste en la disposicin de los tratamientos con iguales caractersticas externas (por ejemplo: forma farmacutica y etiqueta idnticas). La doble simulacin (doble-dummy) implica la administracin de un placebo con idnticas caractersticas externas al tratamiento activo cuando la forma de presentacin, la frecuencia o va de administracin son diferentes entre el grupo experimental y el grupo control (24,27). Sin embargo, al margen de la buena intencin por parte del investigador para mantener el carcter ciego del ensayo, conviene recordar que la prdida de esta condicin es posible, debido a ciertas circunstancias como la aparicin de efectos colaterales previsibles y especficos. Adems, ante la aparicin de acontecimientos adversos moderados o graves, con frecuencia es necesario

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conocer qu tratamiento concreto est (o estaba) siendo administrado para procurar un manejo ptimo (26).

c) Relativo a la aplicacin de tratamientos y sujetos Como principio bsico, en los ensayos clnicos se pretende comparar y de aqu deriva su carcter de estudio controlado (salvo en los ensayos de primera administracin en humanos y de dosis-respuestas de Fase I). Un anlisis comparativo de las observaciones conlleva la necesidad de un grupo control respecto a la variable principal. Los ms simples son el diseo cruzado y el diseo en paralelo, pero otros como los secuenciales, los factoriales y los adaptativos entre otros, son posibles (28). En ensayos clnicos controlados, se entiende por diseo cruzado cuando todas la intervenciones propuestas sern administradas a todos los participantes durante el ensayo; como este esquema permite que cada sujeto sea su propio control, conlleva una disminucin relativa de la variabilidad interindividual, y por lo tanto, el tamao de la muestra puede ser menor. La administracin cruzada del tratamiento se hace en perodos distintos cuya sucesin temporal debe predeterminarse, usualmente, de forma aleatora (diseo en bloque aleatorios, cuadrado latino greco-latino, etc). En estos casos, la administracin de los tratamientos deber estar separada con un perodo intermedio de lavado o blanqueo wash-out (con placebo o sin tratamiento alguno). La duracin de este perodo es variable, se establece de acuerdo con la patologa en estudio (por ejemplo: estabilizacin clnica, recuperacin de funcin renal) o bien, para cada agente farmacolgico segn tiempo de vida media de eliminacin

X(t1/ 2) (lo ms frecuente es siete das como intervalo mnimo). Estos periodos controlan la posible acumulacin (efecto carry-over) ante segundas o terceras sesiones de tratamiento, o previenen algunos sesgos derivados de partir de condiciones clnicas desiguales. Puesto que no siempre es posible llevar a cabo estudios cruzados, la alternativa ms frecuente es optar por un diseo en paralelo. Entonces, se requieren tantos grupos de pacientes como nmero de tratamientos se pretende evaluar, adems del grupo control o de referencia (21). Con este diseo, los grupos sern evaluados a travs del tiempo, de acuerdo con lo descrito en el protocolo y sin modificar la distribucin de los tratamientos entre los sujetos incluidos en cada grupo. La intervencin debera ser a doble ciego y simultnea en el tiempo, a fin de disminuir los sesgos. d) Relativos a los centros participantes El diseo en paralelo es muy tpico de los ensayos en fase III y, como es previsible, se requiere una gran cantidad de pacientes para asegurar la representatividad de la muestra y la obtencin de conclusiones vlidas; por esta razn, es frecuente la participacin de varios centros de investigacin para llevar a cabo estos estudios. Se describen como ensayos multicntricos aquellos en los cuales, dos o ms entidades (hospitales, clnicas, unidades de investigacin u otros) participan en la realizacin experimental; se llevan a cabo bajo la directriz de un mismo protocolo y al amparo de un centro coordinador, respons able de la supervisin general del ensayo clnico. Como alternativa, un ensayo unicntrico es aquel que se lleva a cabo con pacientes o sujetos sanos incluidos a partir de un nico centro u hospital (24,26,27).

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CONCLUSION

Una buena planificacin, un diseo adecuado (asignacin al azar y carcter ciego) y una fase experimental bien dirigida contribuyen a realizar el contraste de hiptesis de forma ms fidedigna. Sin embargo, la tase experimental de un ensayo clnico requiere la elaboracin previa de un protocolo de investigacin clnica que seale los objetivos que se pretenden. y que describa, con detalle y precisin; aspectos tan diversos como el tamao muestral, los criterios de inclusin/exclusin, las variables objetos de estudio, el anlisis de los datos, entre otros (se describen en una segunda parte). Finalmente, es conveniente tener en cuenta que todo aquel proyecto de investigacin que carezca de un posible aporte cientfico, que exponga a los pacientes (o sujetos sanos) a un riesgo excesivo, que nos sea acertado en el diseo y la valoracin de variables o su anlisis, o cuyos procedimientos o resultados no procuren una contribucin al avance mdico, teraputico o cientfico, resultan ticamente injustificados y lgicamente inaceptables para ser promocionados por investigadores e instituciones.

ln this review, clinical trials are described having into account the different phases in development of clinical research, their objectives and, specially, the methodology applied. Controlled clinical trials are described in terms of random distribution and in other aspects of experimental design. In a later review, we explain how to elaborate research protocols, estimate the sample size, give the results and the basic ethical points of view.

AGRADECIMIENTOS Al Prof. F. Jan Carrenca, Jefe del Servicio de Farmacologa Clnica, por sus oportunos comentarios y correcciones al o borrador de este manuscrito; a la seorita M A. Funes por la asistencia ofimtica en las versiones intermedias y final, as como a todo el equipo de colaboradores del Area de Investigacin Farmacolgica, Instituto de Investigacin del Hospital de la Santa Cruz y San Pablo.

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ABSTRACT In order to promote research designs and to standardize some methods, we have made a review of medical research and, specially, of clinical trials as a usual method in experimental clinical research. The clinical trial is an experimental intervention, carefully and ethically planned, which is a consequence of the scientific method applied and which means an advance in Medicine. With these clinical trials we want to obtain sistematic and objective information.
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