Chimie Farmaceutica Volumul I

Prof. Univ. Dr.
ELENA HATIEGANU
,
Membru al Academiei de Ştiinţe Medicale Române
Membru Corespondent al Academiei Naţionale de Farmacie Franţa
S.L. Dr. DENISA DUMITRESCU Conf. Dr. CAMELIA STECOZA
. ,..,
CHIMIE FARMACEUTICA
VOL. I
Ediţie revizuită şi adaugită a lucrării
CHIMIE TERAPEUTiCĂ
EDITURA MEDICALĂ
Bucureşti, 2010
CUPRINS
1. SOLVENŢI ŞI SUBSTANŢE AUXILIARE FOLOSITE LA PREPARAREA MEDICAMENTELOR 13

1.1. HIDROCARBURI 13
1.2. ALCOOLI 14
1.3. ETERI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16
IA. POLISORBAŢI (DERIVATI AI SORBITANULUI) 17
1.5. ACIZI .' ...................•.......... 20
1.6. HIDROXIACIZI ...........................•...........•......•......•................ 23
1.7. DENATURANTI AI ALCOOLlLOR ..................................•......•................ 26
1.8. AGENTI ANTIOXIDANTI. 26
1.9. AGENTI SINTETICI DE ÎNDULCIRE (EDULCORANTI SINTETICI) .............•......•................ 27
1.10. AGENTI AROMATIZANTI 29
1.11. SĂPUNURI 31
1.12. ETANOLAMINE ....................................................•......•......•.. 32
1.13. HIDRATI DE CARBON (CARBOHIDRATI) ..........•......................................... 33
Monozaharide 35
Dizaharide . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 38
Polizaharide . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 40
Produşi rezultaţi În urma hidrolizei amidonului 42
II. ANTISEPTICE ŞI DEZINFECTANTE 47

11.1. ALCOOLI 47
11.2. ALDEHIDE 50
11.3. FENOLI ' 52
Derivaţi cloruraţi ai fenolului 56
Fenoli polihidroxilici 56
1104. DERIVATI AI CHINOLINEI 58
11.5. COMPLŞ CARE CONTIN ÎN MOLECuLĂ HALOGENI 60
11.6. AGENTI OXIDANTI. ...................................................•.............. 62
11.7. COMPLŞ AI MERCURULUI , 63
11.8. AGENTI CATIONICI DE SUPRAFATĂ 64
11.9. DERIVATI AI ACRIDINEI 67
11.10. DERIVATI DE FENOTIAZINI 67
11.11. DERIVATI AI NITROFURANULUI ............................•....................•....... 69
11.12. DERIVATI AI1,8 - NAFTIRIDINEI. ...........................•............................ 70
11.13. DIVERSE ......................................•.....•........................... 71
III. SULFAMIDE BACTERIOSTATICE .......................................•.................... 73

Structură chimică şi nomenclatură 74
Relaţii Între structura chimică şi activitatea bacteriostatică a sulfamidelor. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 74
Mecanismul de acţiune al sulfamidelor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ...•............. 76
Mod de administrare 77
Toxicitate şi efecte secundare. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 78
Metabolizarea sulfamidelor şi difuzarea lor În organism 79
111.1. SULFAMIDE UŞQRABSORBABILEŞI CU ELIMINARE RAPIDĂ 81
Sulfamide heterociclice ' 82
Sulfamide tiazolice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 82
Sulfamide izoxazolice 82
Sulfamlde pirimidinice 84
Amestecuri de sulfamide cu absorbţie bună şi eliminare rapidă ...........•................... 85
111.2. SULFAMIDE lŞ)R ABSORBABILEŞ CU ACTIUNE DE LUNGĂ DURATĂ 86
111.3. SULFAMIDE UTILIZATE ÎN TRATAMENTULINFECTIILOR CAUZATE DE ARSURI 88
11104. SULFAMIDE FOLOSITE ÎN TRATAMENTUL INFECTIILOR GASTRO-INTESTINALE 90
7
CHIMIE FARMACEUTICĂ
111.5. INHIBITORI AI FOLATREDUCTAZEI 91

111.6. SULFONE 92
IV. ANTIBIOTICE 95
Clasificarea antibioticelor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 95
Mecanismele de acţiune ale antibioticelor 96
IV.'. ANTIBIOTICE BETA-LACTAMICE : 97
Penicilinele 99
CLASIFICAREA PENICILINELOR 106
A. Peniciline naturale 106
B. Peniciline de semisinteză ' 109
Peniciline acido-rezistente '.' 109
Peniciline rezistente la penicilaze (enzimorezistente). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 111
Peniciline cu spectru larg de acţiune 113
CEFALOSPORINE 118
1. Cefalosporine utilizate pentru administrare parenterală 123
II. Cefalosporine utilizate pentru administrare orală 126
Antibiotice ~·Iactamice netradiţionale 130
Antibiotice beta-Iactamice cu structură biciclică . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 131
Carbapeneme 131
Peneme 134
Antibiotice beta-Iactamlce cu structură monociclică 135
Antibiotice beta-lactarnlce cu structură triciclică 136
Inhibitori de ~-lactamază cu structură de ~-Iactame netradiţionale 137
1V.2. MACROLlDE 138
Eritromicine 139
Oleandomicine .: 141
Spiramicine. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 143
Carbomicine 144
Streptograminele 144
1V.3. AMINOGLICOZIDE 148
Lincomicine 162
1V.4. TETRACICLlNE 164
IV.5. ANTIBIOTICE POLIPEPTIDE 176
IV.6. ANTIBIOTICE CU STRUCTURI CHIMICE DIVERSE 181
V. MEDICAMENTE UTILIZATE ÎN TRATAMENTUL TUBERCULOZEI 189

ANTIBIOTICE UTILIZATE ÎN TRATAMENTUL TUBERCULOZEI 197
Rifamicinele 200
VI. MEDICAMENTE ANTIHELMINTICE 203

VI.'. MEDICAMENTE CARE AU ACŢIUNE ASUPRA NEMATODELOR 203
V1.2. MEDICAMENTE CU ACŢIUNE ASUPRA CESTODELOR 209
VI.3. MEDICAMENTE CU ACŢIUNE ASUPRA TREMATODELOR 210
VII. MEDICAMENTE ANTIAMIBIENE 213
VIII. MEDICAMENTE ANTIVIRALE 217

Principalele medicamente antivirale 219
VlII.'. MEDICAMENTE CARE ÎMPIEDICĂ PENETRAREAŞ DECAPSIDAREA VIRUSULUI 219
VIII.2. MEDICAMENTE CARE INTERVIN ÎN TIMPUL REPLlCĂRII ACIDULUI NUCLEIC 221
Schema adiţiei unui nucleotid la o catenă de ADN În cursul sintezei 222
Analogi ai bazelor azotate care intră În structura acizilor nucleici 223
Analogi ai păr}ii glucidice care intră În structura acizilor nucleici 224
·1. Inhibitori nucleosidici - nucleotidici ai reverstranscriptazei 230
2. Inhibitori non-nucleosidici ai reverstranscriptazei 232
V1I1.3. MEDICAMENTE CARE ÎMPIEDICĂ MATURAREA VIRUSULUI (INHIBITORI DE PROTEAZE) 233
a) Inhibitori de fuziune : 237
b) Inhibitori de proteină nucleocapsidică 238
c) Inhibitorii de integrază 239
d) Inhibitori ai enzimei de transcriere 239
VIII.4. MEDICAMENTE CARE ÎMPIEDICĂ ELIBERAREA NOILOR VIRLŞ FORMAŢI ÎN CELULA GAZDĂ 240
Inhibitori ai neuraminidazei 240
8
Cuprins
IX. MEDICAMENTE ANTIFUNGICE ŞI ANTITRICOMONAZICE 243

IX.1. MEDICAMENTE ANTIFUNGICE 243
Substanţe anorganice '. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 244
. Substanţe organice 245
Antimicotice de uz local cu acţiune specifică 248
Antimicotice utilizate preponderent În micoze sistemice 250
Azolii 251
a) IMIDAZOLI 251
b) TRIAZOLl 261
Antibiotice antifungice 263
1) Antibiotice cu structură polienică 264
2) Antibiotice cu structuri diferite ' 266
IX.2. MEDICAMENTE ANTITRICOMONAZICE 271
X. MEDICAMENTE ANTIMALARICE 273

X.1. AGENŢI ANTIMALARICI CU NUCLEU CHINOLINIC 276
Relaţii structură chimică şi acţiune farmacologică 280
X.2. DERIVAŢI AI 4-AMINOCHINOLINEI , 281
X.3. DERIVAŢI AI 8-AMINOCHINOLINEI 284
X.4. DERIVAŢI AI ACRIDINEI 287
X.5. INHIBITORI AI SINTEZEI TETRAHIDROFOLATULUI 287
X.6. DERIVAŢI AI PIRIMIDINEI 288
X.7. DERIVAŢI BIGUANIDINICI Ş DIHIDROTRIAZINICI. 289
XI. MEDICAMENTE ANTINEOPLAZICE 295

XI.1. AGENŢI DE ALCHILARE 296
X1.2. DERIVAŢI AI ETILENIMINEI (DERIVAŢI DE AZIRIDINĂ) 305
X1.3. ESTERI AI ACIDULUI METANSULFONIC 308
X1.4. DERIVAŢI AI METILHIDRAZINEI. 308
X1.5. DERIVAŢI DE N-ALCHIL-N-NITROZUREE 312
X1.6. ANTIMETABOLlŢI 315
Antimetaboliţi ai derivaţilor purinei şi pirimidinei 316
Antimetaboliţi ai acid ului folic 323
Uretanll. 326
X1.7. ANTIBIOTICE CU ACŢIUNE ANTITUMORALĂ 326
Antibiotice antitumorale obţinute din actinomicete 327
X1.8. ANGUCICLINE 335
Clasificarea anguciclinelor 337
X1.9. AGENŢI ANTINEOPLAZICI OBŢINUŢI DIN PLANTE SUPERIOARE .. ; 340
Alcaloizi 340
Hormoni 344
XI.10. IMUNOTERAPIE 346
XI.11. AMESTECURI DE COMPUş 347
XI.12. DIVERSE 349
XII. MEDICAMENTE CU ACŢIUNE ASUPRA SISTEMULUI NERVOS CENTRAL. 351

XII.1. ANESTEZICE GENERALE 351
Clasificarea anestezicelor generale 352
A. Anestezice generale de lnhalaţle 352
Hidrocarburi 353
Eteri 353
Derivaţi halogenaţi ai hidrocarburilor 356
B. Anestezice generale administrate intravenos 358
1. Derivaţi barbiturici. 358
2. Derivaţi de benzodiazepină 360
3. Anestezice generale cu structuri diverse administrate i.v 360
X11.2. MEDICAMENTE HIPNOTICEŞ SEDATIVE 362
Derivaţi barbiturici 363
Relaţii Între structura chimică şi acţiunea farmacologică 364
a) Derivaţi barbiturici cu acţiune de durată lungă (> 8 ore) 369
b) Derivaţi barbiturici cu acţiune de durată medie (3-8 ore) 371
c) Derivaţi barbiturici cu acţiune de durată scurtă « 3 ore) 372
d) Derivaţi barbiturici cu acţiune de durată foarte scurtă (10-20 minute) 373
Medicamente sedative şi hipnotice nonbarbiturice 373
Ureide aciclice 374
Piperidindione (lmide) 374
9
Derivaţi de chinazolonă : 375

Alcooli ...........................•.....•....................................... 375
Aldehide şi derivaţi 377
Imidazopiridine 379
Ciclopirolone 380
Benzodiazepine .- 381
Benzodiazepine cu un heterociclu suplimentar 383
Derlvaţl ai benzodiazepinei. 383
X11.3. MEDICAMENTE TRANCHILlZANTE (ANXIOLlTlCE) 390
1) Derivaţi ai 1,3-propandiolului (Carbamaţi) 390
2) Derivaţi ai difenilmetanului 393
3) Derivaţi ai benzodiazepinei ; 393
1. 1 ,4-Benzodiazepine. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 396
1. Seria 5-fenil 396
2. Seria 5-(2-piridil) 404
3. Seria 5-ciclohexenil 405
4. Seria triazolo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 405
5. Seria imidazo 406
6. Seria tienodiazepine 407
II. 1,5-Benzodiazepine 407
III. 2,3-Benzodiazepine 408
4) Alte anxiolitice 408
X11.4. MEDICAMENTE NEUROLEPTICE ' 409
Clasificarea neurolepticelor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 410
Mecanismul de acţiune al neurolepticelor 410
Alcaloizii din Rauwolfia 412
Derivaţi ai benzochinolizinei 414
Derivaţi ai fenotiazinei . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 416
Obţinerea nucleului fenotiazinic 416
Obţinerea catenei laterale 418
Fixarea catenei laterale la azotul nucleului fenotiazinic 419
Derivaţi ai Fenotiazinei 421
Caracteristici structurale 421
Derivaţi aminoalchilici 423
Derivaţi piperazinilalchilici 428
Derivaţi piperidilalhilici : 432
Neuroleptice triciclice înrudite structural cu fenotiazinele 435
Filiaţia neurolepticelor înrudite structural cu fenotiazinele 435
Derivaţi ai tioxantenei . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 436
Derivaţi de dibenzotiazepină 438
Derivaţi de dibenzoxazepină 440
Derivaţi de dibenzodiazepină 441
Derivaţi ai butirofenonei 442
Derivaţi ai benzimidazolinei. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 444
Derivaţi ai difenilbutilpiperidinei 446
Derivaţi ai indolului 447
Derivaţi ai benzamidei 448
Relaţii structură chimică-acţiune farmacologică 451
Legarea neurolepticelor de receptori 451
X11.5. ANTIDEPRESIVE (PSIHOANALEPTICE) 452
Clasificarea medicamentelor antidepresive 453
1. Antidepresive triciclice 453
Relaţii structură chimică - acţiune farmacologică 454
1. Derivaţi de dibenzazepină 456
2. Derivaţi de dibenzodiazepină 460
3. Derivaţi de dibenzocicloheptenă 461
4. Derivaţi de dibenzocicloheptadienă 461
5. Derivaţi de dibenzocicloheptatrienă 463
6. Derivaţi de dibenzoxepină 464
7. Dibenzotiepine 465
8. Dibenzotiazepine 466
9. Dibenzoxazepine 466
II. Antidepresive tetraciclice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 467
III. Inhibitori ai monoaminooxidazei 468
Inhibitori MAO nonselectivi şi ireversibili 468
Inhibitori ai MAO selectivi şi reversibili 471
10
Cuprins
IV. Medicamente antidepresive cu structuri diverse 472

1. Inhibitori ai recaptării serotoninei . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 472
2. Inhibitori ai reeaptării serotoninei şi noradrenalinei 475
V. Litiul şi derivaţii săi 476
X11.6. MEDICAMENTE ANTIPARKINSONIENE 477
Agonişti dopaminergici 477
Inhibitori ai levodopadecarboxilazei 479
Inhibitori ai MAO 480
Inhibitori ai catecol-O-metiltransferazei (COMT) 481
Derivaţi de semisinteză ai alcaloizilor din ergot 483
Derivaţi de piperazină 485
Anticolinergice 485
Aminoalcooli 485
Derivaţi ai tropanului 487
Eteri bazici ..................................................•................... 488
XII.7. MEDICAMENTE ANTICONVULSIVANTE (ANTIEPILEPTICE) 489
Der~vaţ~i ~ar~i.tu~i~i. ' ' 489
Derivaţl al plrimldlndionei 491
Hidantoine şi analogi 491
Succinimide 494
Ureide Aciclice 495
Derivaţi ai oxazolidindionei 496
Benzodiazepine 497
Derivaţi ai dibenzazepinei 498
Anticonvulsivante cu structuri diverse 499
Feniltrlazlne 500
Derivaţi ai acidului gama-aminobutiric (GABA) 501
X11.8. MIORELAXANTE CENTRALE 503
Eteri ai glicerolului 505
Derlvaţl ai benzoxazolului 507
X11.9. STIMULANTE ALE SISTEMULUI NERVOS CENTRAL ' 509
Stimulante psihomotorii 510
Derlvaţii purinei . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 510
Derivaţi ai beta-feniletilaminei. 513
Stimulante bulbare 518
Stimulante medulare 522
Stricnina 522
NOOTROPE (Neurotonice) 523
Derivaţi ai difenilmetanului 528
X11.10. ANALGEZICE NARCOTICE 529
Morfina şi derivaţi 530
Derivaţi hidrogenaţi ai morfinei şi codeinei 534
Derlvaţi de sinteză 538
Derivaţi de morfinan 538
Derivaţi ai benzomorfanului 542
Derivaţi ai piperidinei : 546
a) Fenilpiperidine 546
b) Anilide (Anilinopiperidine) 550
e) Piperidine diverse 552
Derivaţi de heptan-3-onă 553
Derivaţi de ciclohexanol. 556
Derivaţi de azepină . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 557
Endorfine şi encefaline 558
Analgezice opioide cu structuri diverse 559
Antagonişti ai morfinei 561
a) Antagonişti puri 562
b) Agonişti - antagonişti 563
X11.11. MEDICAMENTE ANALGEZICE-ANTIPIRETICE, ANTIINFLAMATOARE NESTEROIDIENE 565
1. Derivaţi ai acidului salicilic 567
2. Anilide 575
3. Derivaţi ai pirazolonei 580
4. Derivaţi ai chinolinei 585
5. Derivaţi ai acidului antranilic (fenamaţi, acizi fenamici) 586
6. Derivaţi ai acidului nicotinic 589
7. Acizi arii şi heteroarilacetici. 590
8. Acizi arii şi heteroarilpropionici 591
11
.-
CHIMIE FARMACEUTiCA
9. Acizi indoi şi inden- acetici şi analogi 595

10. Alţi acizi carboxilici. 598
11. Derivaţi ai pirazolidin-3,5-dionei 598
12. Oxicami 602
13. Coxibi . . . . . . . . . . . . 605
14. Structuri non-aci de 607
15. Structuri bazice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 607
16. Derivaţi ai antracenului : 608
17. Alte AINS 608
XIII. ANESTEZICE LOCALE 611

Mecanismul de acţiune 611
Cocaina 612
Anestezice locale de sinteză 613
Coeficientul de distribuţle 613
1. Esteri ai aminoalcoolilor 614
Derivaţi ai acidului benzoic (benzoaţl) 614
Derivaţi ai acidului p-aminobenzoic (p-Arninobenzoaţi) 616
Derivaţi ai acidului p-alcoxibenzoic (p-alcoxibenzoaţl) 621
2. Amide 621
3. Eteri 627
4. Structuri diverse 627
BIBLIOGRAFIE 629
INDEX 635
12
1. SOLVENTI, SI
~
SUBSTANTE
t
AUXILIARE FOLOSITE
LA PREPARAREA MEDICAMENTELOR
1.1. Hidrocarburi
Eter de petrol
Este alcătuit dintr-un amestec de hidrocarburi cu 5-7 atomi de carbon; se prezintă sub formă de
=
lichid, inflamabil, insolubil În apă, p.f. 35-80°C (deoarece nu este un produs unitar). Se Întrebuinţează ca
degresant şi ca solvent În extracţia vegetală.
Benzina
Reprezintă un amestec de hidrocarburi parafinice cu 5-10 atomi de carbon; este un lichid limpede,
incolor, volatil, cu miros specific, insolubil În apă, se amestecă În orice proporţie cu alcoolul etilic absolut,
eter, benzen, sulfura de carbon. Este un bun dizolvant al uleiurilor grase, răşinilor, iodului, fosforului şi al
unor alcaloizi.
Se întrebuinţează ca solvent al iodului (benzină iodată), degresant pentru piele şi În chirurgie.
Benzina este foarte infiamabilă, vaporii săi formează cu aerul un amestec puternic explozibil. Se
conservă În ambalaje mici, bine Închise, evitând dopurile de cauciuc (deoarece le dizolvă).
Ligroina
Este un amestec de hidrocarburi parafinice; se prezintă sub formă de lichid incolor cu miros specific,
p.f. = 85-130°C, nu se amestecă cu apa, se amestecă cu majoritatea solvenţilor organici. Se Întrebuin
ţează ca degresant şi ca solvent.
Parafina Iichidă, Ulei mineral, ulei de parafină, ulei de vaselină

Este un amestec de hidrocarburi lichide obţinute din petrol, având 10-16 atomi de carbon; se
prezintă sub formă de lichid incolor, fără gust, fără miros, insolubil În apă, solubil În majoritatea solventllor
organici.
Se Întrebuinţează pentru prepararea unor forme farmaceutice, În special unguente şi creme. Intern
se foloseşte ca laxativ, acţionând ca lubrifiant al tractului intestinal, În doze de 40-50 9 (2-3 linguri) seara,
la culcare.
S-a constatat că favorizează devitaminizarea organismului prin eliminarea unor vitamine care sunt
solubile În el, motiv pentru care se evită utilizarea sa.
Vaselina aibă
Este un amestec de hidrocarburi superioare, de consistenţă semisolidă, translucidă, fără gust, fără
miros, insolubilă În apă, puţin solubilă În alcool, solubilă În solvenţi organici, se amestecă cu uleiurile şi
grăsimile, p.t. = 30-60°C.
13
CHIMIE FARMACEUTiCA
Se Întrebuinţează ca excipient pentru prepararea unguentelor. Deoarece nu se absoarbe prin piele,

nu 'i>e ~ea\\'z..ea'Z..ă a'u'i>o~'u\\a 'i>\l'u'i>\at\\e\oT aC\\\Je ?T\t\ ea, ~e 'C)\C)~e~\e numa\ a\unc\ câno se urmareş\e o
acţiune superficială.
Parafina
Este un amestec de hidrocarburi parafinice solide având 24-30 atomi de carbon. Se prezintă sub
formă solidă, fără miros, fără gust, p.t. = 50-5rC, insolubilă În apă, alcool, solubilă numai În anumiţi sol
venti organici.
Se Întrebuinţează la prepararea unor unguente pentru a le ridica punctul de topire.
Benzen, C6H6
Hidrocarbură aromatică obţinută din gudroanele cărbunilor de pământ; este un lichid limpede,
incolor, cu miros caracteristic, insolubil În apă, p.f. = 80°C.
Se Întrebuinţează ca solvent şi ca materie primă În industria farmaceutică.
Dintre hidrocarburile aromatice cu importanţă deosebită În industria medicamentelor, sau ca solventi,
mai amintim: toluenul, xilenul, naftalenul, antracenul şi fenantrenul, ultimul intrând În constituţia multor
compuşi naturali.
1.2. Aleooli
Alcool metilic, Metanol, Cerbinol, CH30H

Se găseşte În natură ca atare sau sub formă de combinaţii. Este lichid incolor, inflamabil, cu miros
specific, p.f. = 66°C, miscibil În orice proporţie cu apa, alcoolul etilic şi cu alţi solvenţi organici.
Se obţine prin distilarea uscată a lemnului şi prin sinteză.
Se Întrebuinţează ca solvent şi ca materie primă În industria de medicamente.
Metanolul este un toxic destul de puternic, putând provoca accidente În urma aplicării pe piele, prin
ingestie sau prin inhalare de vapori, determinând tulburări grave ale vederii urmate de orbire (chiar 10 mL
pot provoca orbirea). Uneori poate provoca chiar moartea, prin paralizie respiratorie, deoarece În organism
metanolul este oxidat la formaldehidă, iar aceasta se transformă În acid formic, care provoacă acidoză.
Pentru a restabili rezerva alcalină se recomandă administrarea de carbonat acid de sodiu persoanelor in
toxicate cu alcool metilic. Deoarece alcoolul metilic se absoarbe bine prin piele şi mucoase, pot să apară
intoxicaţii şi după aplicare cutanată, de aceea nu este folosit la prepararea unor forme farmaceutice
utilizate extern.
Alcool cetilic, 1-Hexadecanol, Alcool hexadecilic

Alcoolul cetilic este un amestec de alcooli solizi, constând În principal din alcool cetilic,
CH3(CH2)14CH20H. Este un component al uleiului de spermacet. Se obţine prin saponificarea palmitatului
de cetil (cetaceu, spermacet), sau prin reducerea acidului palmitic În prezenţă de catalizatori, la tempe
ratura de 200-250°C. Acest alcool saturat este comercializat sub diferite forme: granule, cuburi, fulgi, este
onctuos la pipăit, fără miros şi fără gust, neiritant, solubil În alcool, eter, uleiuri vegetale şi minerale, in
solubil În apă.
Se Întrebuinţează În cosmetică pentru prepararea cremelor.
Alcool stearilic, Steno!, CH3(CH2)16 - CH20H

Acest alcool este asemănător alcoolului cetilic, din punct de vedere al aspectului şi proprietăţilor.
Are aceleaşi întrebuinţări ca şi alcoolul cetilic, Însă imprimă consistenţă mai mare preparatelor cos-
metice.
14
1. Solvenţi şi substanţe auxiliare folosite la prepararea medicamentelor
e, Alcool oleic, CH3(CH2)7 - CH = CH - (CH2hCH20H

o Este un amestec de alcooli graşi saturati şi nesaturati, cu masă moleculară mare. Se prezintă sub
~nnă de lichid galben pai, cu miros slab, specific, fără gust, solubil În alcool, uleiuri, etc.; creşte capaci
tatea de absorbţie a apei, care poate fi Incorporată În unguente fără a produce scăderea consistenţei
acestora.
b
01- Glicerol, Glicerină, 1, 2, 3-Propantriol
Glicerina este un lichid uleios, limpede, incolor, fără miros, cu gust dulce, foarte higroscopic, putând
a până la 25% apă din aer, modificându-şi densitatea. Se amestecă În orice proporţie cu apa, cu
"'egajare de căldură. Se obţine prin sinteză pornind de la propenă sau prin scindarea grăsimilor, care
ate fi făcută prin hidroliză sau prin saponificare.
Prin Încălzirea glicerinei În prezenţă de acid sulfuric sau sulfat acid de potasiu, se descompune cu
nnare de acroleină, substanţă iritantă pentru mucoasa nazală. Această reacţie serveşte pentru identifi
carea glicerinei.
CH2-OH
or
I [<[HZ-OH <[HZ-OH] CH2
CH-OH
I
CH2-OH
-H2O
)10 CH
II
CH-OH
CH2
I
CH=O
-H2O
)10
"I
CH
CH=O
Glicerina Acroleina
Glicerina formează cu acidul boric un complex cu Însuşiri acide puternice, cunoscut sub numele de
acid glicerin-boric. Are loc o reacţie de esterificare, formându-se şi o legătură coordinativă (a patra,
r-oxigen) din cauza completării sextetului borului la octet.
CH20H
e
I
CH2-OH OH CH2-OH CH2-O O-CH2
I . HO~B/ I I <:> I ®
HO-CH CH-O- B---O-CH2 H
CH-OH + + )10
I HO/ I - 3H2O I
CH2-OH HO-CH2 CH2-OH
e Glicerină Acid boric Glicerol Acid glicerin-boric
Prin Încălzire În prezenţa anhidridei acetice, glicerina se acetilează formând triacetatul de gliceril
'Triacetina).
Glicerina se foloseşte ca solvent şi excipient la prepararea diferitelor forme farmaceutice. Soluţia

25% are acţiune bactericidă. Diluată cu apă are acţiune emolientă asupra epidermei. Glicerina anhidră
este caustică, deoarece este foarte avidă de apă.
15
1Ic~s1:E~rt de gliceril, Monostearin
n amestec de monostearat de gliceril şi monopalmitat de gliceril.
Are consistenţa cerei, p.t. = 5rC, insolubil În apă, solubil În. solvenţi organici. Se Întrebuinţează ca
emulgator şi stabilizant pentru unguente.
Alcool polivinilic, P. II.A.

Se obţine prin polimerizarea acetatului de vinil (care se obţine din acid acetic şi acetilenă), când se
formează o macromoleculă filiformă (poliacetat de vinil), care prin tratare cu acizi minerali sau cu hidroxid
de sodiu, În cantităţi mici, pune În libertate grupele acetil, formând alcool polivinilic.
Se prezintă sub formă de pulbere aibă sau uşor gălbuie, solubilă În apă, insolubilă În solvenţi
organici, la temperatura de 200°C se Înmoaie.
Datorită gradului mare de polimerizare, alcoolul polivinilic are caracter de coloid liofil, soluţiile sale
diluate fiind vâscoase. Există mai multe tipuri de alcool polivinilic, În funcţie de vâscozitate şi indice de
saponificare.
Se Întrebuinţează ca stabilizant pentru emulsii, excipient pentru geluri, coloid de protecţie, creşte
vâscozitatea unor colire.
Soluţia alcoolică 10% de alcool polivinilic este folosită ca agent de aglutinare pentru unele
comprimate (ex: peniciiină şi bacitracină).
1.3. ETER.
Oxid de etilenă, Epoxid

Se obţine din monoclorhidrina glicolului, prin eliminare de acid clorhidric.
(KOH)
CH2 - CH2 -'--~~ CH2 - CH2
I I - HCI """ •. /
OH CI o
Epoxid
La temperatura obişnuită este un gaz cu miros eterat, p.f. =

10-11°C, cu aerul formează un amestec
exploziv.
Este folosit În sinteza de medicamente şi ca insecticid.
Prin polimerizare, sub actiunea unor catalizatori, formează compuşi macromoleculari de tipul
-(O-CH2-CH2)n-. Produsul care are n = 7 şi p.t. = 55-60°C se numeşte .Postonal" şi este folosit În locul
untului de cacao, pentru prepararea cremelor şi unguentelor.
16
Polietilenglicoli, Carbowaxuri, P.E.G.-uri, Macrogoli

Sunt polimeri liniari ai etilenoxidului şi apei, având formula generală
-O-CH2-(CH2-O-CH2)n-CH2-OH În care .n" este cuprins Între 3-200, greutatea moleculară fiind cuprinsă
- tre 200 şi 2000. Denumirea lor este urmată de o cifră care arată greutatea moleculară a produsului. Cei
ai folosiţi polietilenglicoli sunt Macrogolii 400, 1000, 4000 şi 6000. (Tabel 1.1.).
Macrogolii cu greutatea moleculară cuprinsă Între 200 şi 700 sunt lichizi, În timp ce macrogolii cu
;reutatea moleculară mai mare de 1000 sunt solizi, cu aspect de ceară. Toţi sunt solubili În apă, formând
uţii limpezi. Sunt solubili, de asemenea, În majoritatea solventllor organici (alcooli, cetone, esteri, hidro
ii ca ::arburi aromatice), insolubili În hidrocarburi alifatice.
Polietilenglicolii lichizi sunt mai puţin higroscopici decât glicerina şi alţi glicoli simpli. S-a con
statat că există relaţie Între masa moleculară şi multe proprietăţi fizice. Astfel, solubilitatea În apă, În
enţi organici, presiunea de vapori, higroscopicitatea scad proporţional cu creşterea masei moleculare.
se "'abel 1.1.).
bxid Aceşti polimeri nu sunt iritanţi şi au toxicitate redusă.
Polietilenglicolii sunt utilizaţi ca solventl, stabilizanţi pentru emulsii, excipienţi pentru unguente,
5 pozitoare, ovule, pilule, etc.
Esterii polietilenglicolilor cu acizii graşi superiori sunt substanţe tensioactive, fiind folosiţi ca excipienţi
centru diferite preparate farmaceutice.
TABELUL 1.1.
Polletllengllcoll, HO-CH2-(CH2-0-CH2)n-CH2-0H
enţi r. crt. Masa molecuară n Starea fizică Solubil late in apă la 20·C
~ (in procente)
le ~ 1 300 5-6 Lichid 100%
de I 2 400 7-8 " 100%
~ 3 600 11-12 " 100%
II 4 1500 28-35 Solid -
~ 5 1540 28-36 " 70%
I 6 4000 67-83 " 62%
I 7 6000 157-203 " 50%
IA. Polisorbati, (derivati, ai sorbitanului)

Spanuri
Eteri ciclici interni ai sorbitoluluicare se obţin prin deshidratarea internă a sorbitolului, eliminarea apei
făcându-se Între grupările hidroxil de la Cl şi c;
formând un compus cu ciclu hexagonal, el fiind produsul
principal al reacţiei, şi Între grupările hidroxilice de la Cl şi C4, formând un eter intern cu ciclu pentagonal.
Amestecul celor doi compuşi poartă numele de "Sorbitan".
CHPH' 6
q.
I 0 CH20H
HCOH OH
ec
I
HOCH
5
+ °
(t~~CH-CHPH
I 6
HtOH
I
- H20
HO OH )----!-\ s
HyOH OH HO OH
CHpH Sorbitan
Sorbitol
17
CHIMIE FARMACEUTiCA
Spanurile sunt amestecuri de mono- şi triesteri ai acizilor graşi superiori cu monoesterii compusului
principal al sorbitanului, având următoarea formulă generală:
HO~::'-O-CO-R
OH
Se cunosc mai mulţi compuşi din această clasă, ei deosebindu-se printr-un număr ales arbitrar,
astfel pentru "Spanul 20" s-a folosit pentru esterificare acidul lauric, pentru .Spanul 40" acidul palmitic,
pentru .Spanul 60" acidul stearic şi pentru .Spanul 80" acidul oleic. Spanurile 20 şi 80 sunt lichide
uleioase, vâscoase, cu miros caracteristic, solubile În solventi organici, În apă se dispersează, iar spanurile
40 şi 60 sunt solide, ceroase, cu miros caracteristic, gust lesios, solubile În solventi organici, insolubile În
apă rece, dar se dispersează În apă la cald (Tabelul 1.2.)
TABELUL 1.2.
Esterii sorbitanici ai aeizilor graşi
Nr. ert. Denumirea com Denumirea ,;:_eo::..;,m.:..;_e::..;,r,;:_ci=a=Iă

__ -t- __::_St=a"-'re=a;_;f""iz'-"'ic=ă --i
1 Sorbitan monolaurat Lichid
2 Sorbitan mono almitat Solid
3 Sorbitan monostearat Solid
4 Sorbitan monooleat Lichid
Aceşti compuşi sunt folosiţi ca agenţi de emulsionare neionogeni, lipofili, folosiţi la prepararea
emulsiilor apă/ulei (AlU). De cele mai multe ori sunt folosiţi În asociere cu Tweenurile.
Tweenuri
Sunt derivaţi polioxietilenici ai spanurilor obţinuţi prin tratarea acestora cu oxidul de etilenă.
Prezenţa grupelor polioxietilenice În moleculă conduce la compuşi cu proprietăţi hidrofile dominante

În comparaţie cu cele ale esterilor acidului gras sorbitanic
Sunt lichide uleioase, vâscoase, cu miros caracteristic, gust amar, solubile În apă, alcool, cloroform,
uleiuri vegetale.
Tweenurile poartă aceleaşi numere ca şi spanurile, cel mai întrebuinţat fiind tweenul 80 la care
esterificarea se face cu acidul oleic, iar numărul total al grupărilor -CHrCHrO- este aproximativ 20
(nl+n2+n3=20).
Tweenul 81 are cinci grupări -CH2-CH2-O-, iar tweenul 85 este un triester al sorbitanului cu acidul
oleic şi are o singură catenă polioxietilenică.
18
t. Solvenţi şi substanţe auxiJiare folosite la prepararea medicamentelor
lusului
Derivaţii de sorbitan (polisorbaţii) sunt utilizaţi ca agenţi de solubilizare, emulsionare, suspendare şi
ca baze de supozitoare, fiind bine toleraţi de organism. Utilizarea lor pentru administrarea orală este
. tă din cauza gustului amar.
Un amestec alcătuit din mai mulţi polisorbati poate fi utilizat pentru obţinerea unui sistem de emulsii
echilibrul hidrofil-lipofil dorit.
TABELUL 1.3.
Esterii acidului gras polioxietilenic sorbitanic
i Nr. crt. Denumirea compusului Denumirea chimică Denumirea comercială Stare fizică
1 Polisorbar 20 Polioxietilen 20 Tween 20 Lichid
I Sorbitan monolaurat
2 Polisorbar 40 Polioxietilen 20 Tween 40 Lichid
I Sorbitan monopalmitat
I 3
4
Polisorbar 60
Polisorbar 80
Polioxietilen 20
Sorbitan monostearat şi
monolaurat (amestec)
Polioxietilen 20
Tween 60
Tween 80
Lichid
Lichid
~ Sorbitan monooleat
Stearat de polioxil 40, Myrj 52, Monostearat de polietilenglicol, Stearat de polioxietilenă 40, Stearat
:te P.E.G. 40
Este un amestec de esteri monostearinici şi distearinici ai unor dioli polioxietilenici micşti cu glicolii
ri corespunzători, lungimea polimerului fiind echivalentă cu 40 unităţi de polioxietiienă, având o
ctură În care n == 40, astfel:
H(CH2CH2)n-O-CO-(CH2)16-CH3
Se prezintă sub formă de masă solidă, cu aspect de ceară, incolor, solubil În apă, alcool, eter,
acetonă şi insolubil În uleiuri vegetale şi minerale.
Se Întrebuinţează ca agent de emulsionare pentru prepararea emulsiilor tip ulei/apă.
Stearat de polioxietiienă 50, Myrj 53, Stearat de P.E. G.

Acesta este un amestec de esteri mono- şi distearici ai diolilor polioxietilenici micşti cu diolii liberi
corespunzători, având lungimea medie a lantului polimeric echivalentă a 50 de unităţi oxietilenice. Este
solid cu aspect ceros, moale, uşor colorat galben, cu miros slab de grăsime şi p.t. = 450C, solubil În apă şi
alcool izopropilic, insolubil În ulei mineral.
Polioxiol 10, Olei/ eter, Polioxiolul 10-olei/-eter

Este un amestec de eteri monocetostearilici şi dicetostearilici (amestec de cetil şi stearil) ai diolilor
icsti polioxietilenicl, lungimea medie a lantului pollrneric fiind echivalentă cu aproximativ 20 unităţi
oxietilenice. Se Întrebuinţează ca agent de emulsionare.
Octoxinol 9, Octilfenoxipolietoxietanol
e Este un amestec alcătuit din eteri tnrudltl, cu o structură generală În care "n" variază Între 5-15.
Octoxinol 9 este lichid, slab gălbui, cu miros slab, gust amar, miscibil cu apa, alcoolul şi acetona,
solubil În benzen sau toluen, insolubil În hexan.
Se Întrebuinţează ca agent surfactant.
CH,
CH3
-? - CH, - T ~
r~ O(CH,CH,O)nH
CH3 CH3
19
--_._----------------------------~------~
CHIMIE FARMACEUTiCĂ
Tiloxapol, Polimerul de p-izooctilpolioxietilenfenol
~H~::mH O(CH2CHp)m H
CH2 ~---I--./
y
H C-C-CH H C-C-CH H C-C-CH
m = 8 - 10
n~5
3 I 3 3 I 3 3 I 3
CH2 CH2 CH2
I I I
H C-C-CH H C-C-CH HC-C-CH
3 I 3 3 I 3 3 I 3
CH3 CH3 CH3

n
Este un lichid uşor solubil În apă, benzen şi hidrocarburi. Tiloxapolul se utilizează ca detergent.
Trebuie evitat contactul cu metalele.
Trometamină, Trisamină, Tritampon,2-Amino-2-hidroximetil-1,3-propandiol,Tri-(hidroximetil)-aminometan

Este o bază monoacidă (pKa = 8,1 pentru amina protonată), larg utilizată ca agent de emulsionare
pentru prepararea cremelor şi loţiunilor cosmetice.
CH,OH
I -
HOCH - C - NH
2 I 2
CH20H
De asemenea, este utilizată, alături de acidul ei conjugat, ca soluţie tampon, având pH-ul cuprins
Între 7-9. Sub formă injectabilă, trometamina este administrată intravenos pentru corectarea acidozelor
sistemice.
1.5. ACIZI
Acid acetic, Acid etanoic, Acid acetic glacial, CH3COOH
Acidul acetic, sărurile şi esterii săi sunt larg răspânditi În natură. Este cunoscut de acum 100 de ani,
la Început sub formă de oţet.
Se obţine prin fermentarea oxidativă a soluţiilor alcoolice, În prezenţa bacteriei Mycoderma aceti şi
din acetilenă, care se transformă În acetaldehidă, iar aceasta prin oxidare se transformă În acid acetic.
Acidul acetic este un lichid incolor, limpede, cu miros puternic Înţepător, p.f. = 117-118°C, cu gust
acru, se amestecă În orice proporţie cu apa şi cu majoritatea solvenţilor organici. Prin răcire cristalizează
Într-o masă de cristale incolore, p.t. = 16°C. La diluarea acidului acetic glacial cu apă se produce degajare
de căldură şi are loc o contracţie de volum datorită formării unor combinaţii Între acidul acetic şi apă, prin
legături de hidrogen.
Acidul acetic este rar folosit ca atare deoarece este caustic foarte energic şi dureros, iar la ingerare
este o otravă corozivă. Este Întrebuinţat În sinteza organică şi ca solvent. În farmacie se foloseşte acidul
acetic 30%, cunoscut sub denumirea de "acid acetic diluat", pentru prepararea unor soluţii, iar În alimen
taţie se foloseşte ca excitant al mucoasei gastrice, soluţie diluată 3-5% (oţetul).
20
Sărurile acidului acetic, acetatii, utilizate În farmacie (Tabelul IA.) sunt acetatul de sodiu, acetatul de
potasiu şi acetatul de aluminiu, Întrebuinţate ca diuretici alcalini. Alcalinitatea lor se datorează hidrolizei
soluţiilor respective, când ionul acetat funcţionează ca acceptor de protoni. Majoritatea lor sunt foarte
solubile În apă, formând soluţii stabile.
TABELUL 1.4.
Forme de utilizare a acidului acetic Procent de acid acetic

Acid acetic glacial 99,5
Acid acetic 36
Acid acetic diluat 6
Acid acetic soluţie _l)_entru irigaţii 0,25
Acid tricloroacetic, CCI3COOH

Este unul din derivatii clorurati ai acidului acetic care se obţine prin oxidarea cloralhidratului cu acid
azotic sau cu permanganat de potasiu.
nt.
Se prezintă sub formă de cristale incolore, delicvescente, cu miros caracteristic. În mod normal,
an introducerea unui atom de halogen În structura unui acid creşte proprietăţile acide; caracterul acid creşte
ire cu creşterea numărului atomilor de c1or. Acidul tricloroacetic este mai tare decât acidul acetic şi este foarte
coroziv pentru piele. Este solubil În apă (1 : 0,1) şi În majoritatea solvenţilor organici. Are proprietăţi
astringente, antiseptice şi caustice, ultima fiind folosită la tratarea negilor. Soluţiile de acid tricloracetic sunt
eficiente la precipitarea proteinelor.
Acidul tricloroacetic este caustic.
Acid palmitic, CHJ(CH2)14COOH

Este constituentul principal al grăsimilor, solid, p.t. = 62-63°C.
s Nu este Întrebuinţat În farmacie.
or
Acid stearic, CH3(CH2)16COOH
Este un amestec de acizi solizi obţinuţi din grăsimi, În principal din acid stearic şi acid palmitic În
proporţii variabile, alături de acid oleic şi diferiţi acizi graşi superiori, ultimii fiind În cantităţi mici.
Acidul stearic este o substanţă solidă, cristalină, aibă, cu aspect ceros, fără gust, fără miros,
insolubil În apă, solubil În solventi organici.
Se utilizează la prepararea unguentelor, supozitoarelor, cremelor şi diferitelor preparate cosmetice.
Sărurile de sodiu şi potasiu prezintă un interes deosebit, ele reprezentând săpunurile obişnuite. Esterii săi
sunt utilizaţi la prepararea unguentelor şi pentru acoperirea unor tablete. Sărurile acidului stearic se
numesc stearaţi fiind utilizaţi la prepararea diferitelor forme farmaceutice (stearatii de calciu, zinc,
magneziu, aluminiu, monostearaţii de gliceril, propilenglicol etc.).
Stearat de sodiu
Este un amestec, În diferite proporţii, de stearat de sodiu şi palmitat de sodiu. Se obţine prin
neutralizarea acidului stearic cu carbonat de sodiu.
n = 14 palmitat de sodiu
n = 16 stearat de sodiu
21
Stearat de calciu
Este un amestec Între sarea de calciu a acidului stearic şi palmitic În diferite proporţii. Se prezintă
sub formă de pudră fină, aibă, cu miros caracteristic, insolubilă În apă, alcool şi eter. Principala utilizare
este pentru prepararea tabletelor şi ca lubrifiant al granulelor.
Stearat de zinc
Este o pulbere uşoară, fină, aibă, insolubilă În apă şi solventi organici. Are rol astringent şi antisep
tic, fiind utilizat la prepararea unguentelor şi pudrelor. Se mai foloseşte ca lubrifiant la prepararea
tabletelor.
Stearat de magneziu
Este un amestec Între sarea de magneziu a acizilor stearic şi palmitic, În diferite proporţii. Este o
pudră fină, cu miros slab, caracteristic. Are aceleaşi lntrebuintări ca stearatul de calciu.
Monostearat de aluminiu
Se prezintă ca o pudră aibă, voluminoasă, insolubilă În apă, alcool şi eter. Se prepară prin
amestecarea soluţiilor sării solubile de aluminiu şi stearat de sodiu. Este utilizat la prepararea Penicilinei G.
Monostearat de gliceril, Monostearina
C17H35 - CO - O - CH2 - cr- CHpH
OH
Se obţine din mono- şi digliceridele acizilor saturaţi. Este un amestec alcătuit din monostearat de
gliceril şi monopalmitat de gliceril.
Este un compus solid, alb, cu aspect de ceară sau foiţe cu aspect sidefos, are miros specific, gust
slab de grăsime, sensibil În prezenţa luminii, se topeşte la o temperatură mai mare de 55°C, solubil În
solventi organici la fierbere, (ex. alcool, uleiuri minerale, acetonă), insolubil În apă, se dispersează uşor În
apă fierbinte cu ajutorul săpunului sau altor agenţi activi de suprafaţă.
Monostearatul de gliceril are o capacitate lipofilică ridicată, folosit ca agent de emulsionare pentru
emulsiile de tip AlU. Prin amestecare cu un surfactant convenabil formează emulsii UlA. Combinaţia dintre
monostearatul de gliceril şi săpun, sau alţi surfactanţi, este disponibilă sub forma unui produs comercial
cunoscut sub numele de monostearat de gliceril emulsionat care conferă consistenţă preparatelor farma
ceutice sau cosmetice, respectiv unguentelor şi cremelor.
Monostearat de propilenglicol, Monostearat de 1,2-propandiol
Acesta este un amestec format din mono- şi diesterii propilenglicolului cu acizii stearic şi palmitic,
constând În principal din monostearat de propilenglicol. Se prezintă sub formă solidă, cu aspect de ceară,
insolubil În apă, dar se dispersează În apă fierbinte cu ajutorul săpunului sau altor agenţi activi de
suprafaţă.
Asemănător cu monostearatul de gliceril, acest agent are o capacitate lipofilă ridicată şi este utilizat
ca agent de emulsionare pentru emulsii de tip AlU.
22
/
1.6. HIDROXIACIZI
Acid lactic, Acid 2-hidroxipropionic, Acid a-hidroxipropionic
CH3
I
sep CHOH
srea I
COOH
Este un amestec de acid lactic, CH3CHOH-C00H, şi anhidridă lactică,

o CH3CHOHCO.OCH(CH3)COOH. A fost descoperit de Scheele În 1780, În produsele lactate supuse
~rmentaţiei sub actiunea unor bacterii.
Deşi acidul lactic poate fi obţinut prin sinteză, se preferă Însă prepararea prin fermentarea melasei,
zerului, În prezenţa bacteriei Lactobacillus bulgaricus sau L. delbruckii. Datorită prezenţei unui atom de
rin carbon asimetric, acidul lactic poate exista În trei forme tautomere, dar cel mai utilizat este acidul D,L-Iactic.
G. Se prezintă sub formă de lichid siropos, limpede, slab gălbui, fără miros, miscibil cu apa, alcoolul sau
eterul, dar nu este miscibil cu cloroformul. Soluţia de acid lactic 0,1 Mare pH-ul = 2,4. Acidul lactic ca
atare este puţin folosit deoarece este caustic; este utilizat pentru a stimula digestia şi a scădea tendinţa de
regurcitare. Se foloseşte lactatul de bariu, lactatul de sodiu sub formă de comprimate pentru administrare
orală.
Acid tartric, Acid dihidroxisuccinic, Acid 2,3-dihidroxi-1,4-butandioic
e *TCHOH
OOH
~n *'yHOH
n COOH
Este un acid dihidroxicarboxilic izolat pentru prima dată de Scheele.

':) Acidul tartric are În molecula sa doi atomi de carbon optic activi: dextrogir şi levogir şi unul inactiv
prin compensaţie intramoleculară, numit mezotartric. Produsul oficinal este dextrogir.
Se obţine prin prelucrarea drojdiei depuse după fermentarea vinului (tartru), care conţine acid tartric
sub formă de tartrat acid de potasiu şi tartrat de calciu.
Acidul tartric se prezintă sub formă de cristale mari, incolore sau pulbere aibă, fină, gust acru,
p.t.=170°C, foarte uşor solubil În apă, alcool, glicerină, insolubil În majoritatea solventilor organici.
Acidul tartric are puternice proprietăţi reducătoare (reduce soluţia amoniacală de azotat de argint
pentru a forma oglinda de argint).
Prin încălzire, acidul tartric se descompune cu formare de acid piruvic, care prin decarboxilare
formează aldehida acetică, conform reacţiilor de mai jos:
TCHOH
OOH TOOH~ COOH
I
I
tOC
-HP
~r ~ rH2 - CO2
rH3
y=O - CO2
CH3
I
HC=O
CHOH
I
COOH
TOH
COOH
9=0
COOH
COOH
Acid hidroximaleic Acid oxalil acetic Acid piruvic Aldehida acetica

(Acid hidroxifumaric)
23
CHIMIE FARMACEUTiCA
Acidul tartric se utilizează la prepararea unor siropuri, limonade şi pulberi efervescente. Nu este
metabolizat, ca majoritatea acizilor organici, dar se excretă prin urină determinând scăderea pH-ului
acesteia. În cea mai mare parte este reţinut În intestin, având efect laxativ prin creşterea presiunii
osmotice.
Acidul tartric este incompatibil cu sărurile de calciu, potasiu, amoniu, fier, borax.
Produsul oficinal nu trebuie să conţină săruri de calciu, acid oxalic, arsen.
Determinarea cantitativă se face acido-bazic În mediu apos, cu hidroxid de sodiu 0,1 M, folosind ca
indicator fenolftaleina.
Unele săruri ale acidului tartric sunt foarte importante, dintre care: tartrat acid de potasiu, tartrat
dublu de potasiu şi sodiu (au acţiune laxativă, purgativă şi diuretică) şi tartratul de potasiu şi stibiu (are
acţiune expectorantă şi vomitivă puternică).
Tartrat acid de potasiu are acţiune laxativă (5-15 g), purgativă (15-30 g) şi diuretică.
COOK
I
(CHOH)?
I -
COOH
Bitartratul de potasiu este una din puţinele săruri de potasiu relativ insolubile În apă (1:165).
Tartrat dublu de potasiu şi sodiu (Sare Seignette) are acţiune laxativă (2-10 g), purgativă (15-30 g)
şi diuretică.
COOK
I
(CHOH)2
I
COONa
Se utilizează şi la prepararea reactivului Fehling.
Tartrat de potasiu şi stibiu (Emetic) are acţiune vomitivă energica (0,03-0,05 g), expectorantă
(0,005 g). În doze de 0,05-0,1 9 la 1 litru de apă are acţiune purgativă.
Se administrează sub formă de injecţii intravenoase În doze de 0,04-0,12 9 pe zi pentru combaterea

unor boli tropicale ca: tripanosomiaze, filarioze, leishmanioze, etc.
Acid citric
Este un acid tribazic, foarte răspândit În natură.
Poate fi obţinut din sucul de lămâie şi din hidraţi de carbon prin fermentare, În prezenţa unor
ciuperci, dintre care Cytromiceae, Penicillum şi Aspergillus.
C6H1206 + 3/202 ~ C6Ha07 + 2H20
24
u este Acidul citric se prezintă sub formă de pulbere aibă, cristalină, cristalele sunt incolore, translucide, cu
pH-ului ::1 t acru, p.t.100°C pentru acidul citric cristalizat cu o moleculă de apă, iar pentru acidul citric anhidru,
esiunii "l=153°C la temperatura de 30°C este eflorescent; este foarte solubil În apă, alcool, acetonă, glicerină,
in solubil În eter, insolubil În alţi solventi organici.
Acidul citric se descompune, În prezenţă de acid sulfuric concentrat, În acid acetondicarboxilic şi
a id formic, iar acidul acetondicarboxilic se decarboxilează cu formare de acetonă.
ind ca
CH2 - COOH ?H2 - COOH
tartrat '<OH C=O __ ---'- CH3 - CO - CH3
u (are Ţ COOH -HCOOH I - 2 CO2 acetona
CH2 - COOH CH2-COOH
Acid citric Acid acetondicarboxilic
Acidul citric, prin Încălzire la o temperatură mai ridicată decât punctul său de topire, pierde o
moleculă de apă formând acid aconitic care, la Încălzire prelungită, formează o serie de acizi etilenici
" omeri şi anhidridele lor:
CH2 - COOH nH-COOH
'<OH
T COOH
---- C-COOH
I
CH2-COOH CH2 - COOH
·30 g) Acid aconitic
Acid citric
Produsul oficinal nu trebuie să conţină ca impurităţi acizi organici (acid oxalic, acid tartric) şi arsen.
Determinarea cantitativă a acidului citric se face acido-bazic În mediu apos, folosind hidroxid de
sodiu soluţie 0,1 M În prezenţa fenolftaleinei sau timolftaleinei ca indicator, titrarea făcându-se până la
sarea neutră de sodiu.
Acidul citric poate fi uşor deosebit de acidul tartric datorită densităţii sale, 0=1,542, iar acidul tartric
are 0=1,758. Prin tratare cu un cristal de tetraclorură de carbon, care are densitatea intermediară O =
1,589-1,600, acidul citric pluteşte la suprafaţă, iar acidul tartric cade la fund.
rantă Acidul citric se Întrebuinţează pentru prepararea unor siropuri, limonade purgative şi pulberi
efervescente; de asemenea, se foloseşte În industria alimentară şi În vopsitorie. Sărurile acidului citric se
numesc citrati (citratii de sodiu, potasiu, litiu, calciu, magneziu).
Citrat de sodiu
Se obţine prin neutraliza rea acidului citric cu carbonat acid de sodiu.
CH2 - COONa
b<OH
I COONa
CH2 - COONa
erea
În doze de 2-10 g, citratul de sodiu este folosit ca neutralizant În hiperclorhidrie şi În unele
fermentatii acide Însoţite de gastrite şi În acidoza diabetică.
În doze de 30-40 9 are actiune purgativă.
unor În soluţie 1,5% este întrebuinţat ca antiemetic În tratamentul tulburărilor digestive la sugari. De
asemenea, este folosit ca stabilizator al sângelui conservat necesar transfuziilor sanguine şi diverselor
examene de laborator, datorită faptului că opreşte procesul de coagulare prin blocarea ionilor de calciu.
Dintre citraţii utilizaţi În tratamentul unor afecţiuni amintim citratul de potasiu În doze de 2-4 g/zi
ca diuretic şi antidispneic, citratul de litiu ca diuretic, antiartritic, antigutos şi anticoagulant al sângelui,
25
citratul de calciu este Întrebuinţat ca recalcifiant În tuberculoza ganglionară şi infantilă şi citratul de

magneziu În doze de 30-40 9 se foloseşte pentru prepararea .Jirnonadei Roqe" având acţiune purgativă.
1.7. Denaturanti, ai aleoolilor
Denatonium benzoat, Benzoat de denatoniu, Benzoat de benzil-[(2,6-xilil carbamoil)-metiljamoniu
Pulbere aibă, cristalină, cu gust amar intens, solubilă În apă, foarte solubilă În alcool şi cloroform.
Datorită gustului său foarte amar şi a marii solubilităţi În alcool şi apă, poate Înlocui brucina ca denaturant
al alcoolului etilic.
Metilizobutilcetona, Izopropilacetonă
CH -CH-CH -CO-CH
3 I 2 3
CH3
Lichid incolor cu miros slab de acetonă şi camfor, miscibil cu alcoolul şi alţi solvenţi organici. Datorită
acestor proprietăţi este utilizat la prepararea alcoolului pentru uz extern, În special pentru frecţii - ca
revulsiv.
1.8. Agenti, antioxidanti,
Hidroxianisol butilat, terţ-Butil-4-metoxifenol

OH
Q-C(CH'l'
O-CK ,
hidroxianisol butilat
Se prezintă sub formă de pulbere aibă sau slab gălbuie, cu aspect ceros, insolubilă În apă, foarte
solubilă În alcool etilic, propilenglicol, eter, solubilă În lipide. Se foloseşte singur sau asociat cu alţi agenţi
antioxldanti pentru a Împiedica degradarea oxidativă (râncezirea) a preparatelor farmaceutice lipidice.
26
II de Hidroxitoluen butilat, 2,6-di-terţ-Butil-p-crezol

tivă.
OH
miu
Substanţă solidă, cristalină, aibă, insolubilă În apă şi propilenglicol, foarte solubilă În alcool etilic,
mai solubilă În lipide decât hidroxianisol butilatul.
Are aceleaşi întrebuinţări c~ hidroxianisol butilatul.
Ca agenţi antioxidanţi se mai folosesc Monotioglicerolul. Galatul de propil, singuri sau În combinaţie
-.. alţi antioxidanţi, pentru a proteja lipidele de degradarea lor oxidativă.
HO
m.
mt CH, - CH - CH2SH
I - I HO~~-O-CH'CH'CH;
OH OH
Monotioglicerolul HO
(3-mercapto-l,2-propandiol) Galatul de propil
(esterul propilic al acidului
3,4,S-trihidroxibenzoic)
a 1.9. Agenti, sintetici de Îndulcire (Edulcoranti~ sintetici)

Zaharină, Imida acidului sulfobenzoic, 1,2-Benzizotiazolin-3-onă-1,1-dioxid
Zaharina
Se prezintă sub formă de pulbere cristalină aibă, fără miros, cu gust foarte dulce, puţin solubilă În
apă rece, solubilă În apă fierbinte, alcool, glicerină, greu solubilă În eter.
Zaharina este relativ stabilă În soluţii apoase la pH = 3,3-8.
Soluţia apoasă 0.35% de zaharină poate fi .sterilizată prin autoclavare timp de 1 oră fără a suferi
dificări importante, conform datelor din Tabelul 1.5.
TABELUL 1.5.
Solvent pH 100°C 125°C 150°C

Apă 2 97.1 91,5 81,4
Soluţie tampon 3,3 100 99 98,1
Soluţie tampon 7 99,7 99,7 98,4
Soluţie tampon 8 100 100 100
27
CHIMIE FARMACEUTiCA
În soluţii diluate, zaharina este de 500 de ori mai dulce decât zahărul, de aceea este utilizată ca
agent de îndulcire În alirnentatia diabeticilor. Se elimină din organism fără a fi modificată. Nu are putere
nutritivă.
Zaharină sodică, Sarea de sodiu a 1,1-dioxid de 1,2-benzizotiazolin-3-onei
Sarea de sodiu a zaharinei
Pulbere aibă, cristalină, solubilă În apă 1/1,5 În alcool 1/50. La fel ca şi zaharina, sarea de sodiu
este de 500 de ori mai dulce decât zahărul; deoarece este mult mai solubilă În apă, aceasta este forma În
care se foloseşte zaharina În mod obişnuit.
Zaharină calcică, Sarea de calciu a 1,1-dioxidului de 1,2-benzizotiazolin-3-onei

Se prezintă sub formă de cristale albe sau pulbere cristalină aibă, solubilă În apă 1/1,5. Are aceleaşi
întrebuintări ca zaharina.
Dulcină, 4-Etoxifeniluree
o' NH-C-NH
I 2
O
Dulcina
Pulbere cristalină, fără miros, cu gust foarte dulce, solubilă În apă rece 0,12%, În apă caldă 2%, În
alcool 4%. Este de 250 de ori mai dulce decât zahărul, nu are putere nutritivă.
Se Întrebuinţează singură sau În asociere cu zaharina, amestecul lor având o putere de Indulcire
mai mare decât fiecare component În parte, iar gustul este mai plăcut.
Acid ciclamic, Acid ciclohexilsulfamic, Acid ciclohexansulfamic
Compus alb, cristalin, fără miros, cu gust foarte dulce, puţin solubil În apă, solubil În alcool, soluţiile
apoase având un pH = 1,3. În apă fierbinte acidul ciclamic hidrolizează uşor. Se foloseşte ca agenl
edulcorant În soluţii acide. Formează săruri numite ciclamaţi (de sodiu şi calciu) utilizate În alimentaţie
diabeticilor, având o putere de îndulcire de 30 de ori mai mare decât zahărul.
28
1. Solvenţi şi substanţe auxiliare folosile la prepararea medicamentelor
rată ca
putere Ciclamatul de sodiu, sarea de sodiu a acidului ciclamic, este foarte solubil În apă, soluţiile apoase
având un pH = 5,5-7,5. Este de 30 de ori mai dulce decât zahărul. Este folosit În alimentatia diabeticilor.
Cicla mat de calciu, Sarea de calciu a acidului ciclamic
sodiu
a în
Pulbere cristalină aibă, fără miros, solubilă În apă 25%, soluţiile apoase având un pH = 3,5 -7. Este,
lleaşi
ca şi ciclamatul de sodiu, de 30 de ori mai dulce decât zahărul. Are aceleaşi întrebulntărl ca şi ciclamatul
e sodiu. Se Întrebuinţează singur sau în asociere cu sarea de calciu a zaharinei.
1.10. AGENTI, AROMATIZANTI,

Anetol, p-Propenilanisol, p-Metoxipropenilbenzen
oCH_CH,
, în O-CH3
Anetol
cire
Se obţine din uleiul de anason sau din alte surse naturale, precum şi prin sinteză. Acest eter aro
matic se izolează din numeroase uleiuri volatile prin distilare fracticnată şi cristalizare. Este un lichid incolor
sau slab gălbui, cu miros plăcut, aromat, specific uleiului de anason, cu gust dulce, sensibil la actiunea
luminii, solubil În solvenţi organici, insolubil În apă.
Benzaldehidă., Aldehidă benzoică ,

Se găseşte În uleiul de migdale amare În stare liberă sau combinat În glicozide, ca amigdalină,
conţinută În migdale amare.
ile
t
'a
29
CHIMIE FARMACEUTiCA
Benzaldehida este un lichid incolor, puternic refringent, cu miros specific de migdale amare, cu gw
arzător, aromatic. Se dizolvă În apă 1/350, este miscibilă cu alcoolul, eterul sau uleiurile, are densitate m:
mare decât a apei, iar greutatea specifică este de 1,045. Are proprietatea de a se autooxida, fiind afectat
mult mai uşor de agenţii oxidanti decât sunt În general aldehidele alifatice, oxigenul din aer fiind absorb
uşor cu formare de peroxid, care se descompune cu formare de acid benzoic.
C6Hs - CHO + O2 ---- C6Hs -1 = O
O-OH
C6Hs - CHO + C6Hs -1 = O ---- 2 C6Hs - COOH
O-OH
În consecinţă, benzaldehida trebuie depozitată În flacoane bine Închise, ferite de lumină. Prezenta
unei cantităţi mici de antiooxidant, ca de exemplu hidrochinonă, măreşte stabilitatea produsului comercial.
Se Întrebuinţează aproape În totalitate În industria parfumurilor şi În industria de sinteză organică.
Vanilină, 4-Hidroxi-3-metoxibenzaldehidă
eRO
OO-CH;OH
Se găseşte ca produs natural În fructele de vanilie, de unde se obţine prin extracţie cu eter. Se
poate obţine şi prin sinteză, pornind de la substanţe naturale cu structură apropiată, cum ar fi eugenolul şi
coniferina. Eugenolul este transformat, sub acţiunea alcaliilor, În izoeugenol, care apoi este acetilat la
grupa fenolică, oxidat şi, În final, produsul acetilat este hidrolizat.
Obţinerea vanilinei din eugenol are loc În mai multe etape, după schema de mai jos:
OCOCH3
_-9-0CH;~
CH=CH-CH)
Eugenol Izoeugenol Acetilizoeugenol
- 9- OCOCH3
CH=O
oCH; •
Acetilvanilina Acid acetilvanilic
+ H20 1- CH3COOH
9- OH
CH=O
0CH,
Vanilina
30
Vanilina se prezintă sub formă de cristale albe sau uşor gălbui, aciculare, cu miros şi gust specific,
cu gust
=--cut, aromat. Este solubilă În apă 1:100, În glicerină 1:20 şi În alţi solvenţi organici. Datorită prezenţei
te mai
xilului fenolic, se dizolvă În hidroxizi alcalini, iar În prezenţă de clorură ferică formează compuşi
afectată
o
rati În albastru. Soluţiile de vanilină În apă au pH acid şi precipită la tratare cu acetat de plumb.
absoron
ilina se oxidează uşor În prezenţa aerului şi luminii, de aceea trebuie păstrată la loc ferit de lumină.
Vanilina este Întrebuinţată În industria farmaceutică, În farmacie şi În industria alimentară ca agent
ce aromatizare, sub denumirea de zahăr vanilinat.
Etilvanilină, Burbona/, 3-Etoxi-4-hidroxibenzaldehidă

CHO
ezenta
rcial.
mică.
Ooc,H,
OH
Se obţine prin sinteză şi se prezintă sub formă de cristale fine, albe, având aceleaşi proprietăţi fizice
chimice cu cele ale vanilinei, dar puterea aromatizantă este de 4 ori mai mare decât a vanilinei.
Acetat de etil, Ethyl acetat, esterul etilic al acidului acetic

Se obţine prin distilarea lentă a unui amestec de alcool etilic şi acid acetic În prezenţă de acid sul
ic concentrat. Este un lichid incolor, cu miros aromat, uşor Înţepător şi gLst specific arzător, este miscibil
eterul, alcoolul, uleiuri volatile. În prezent este utilizat ca agent aromatizant şi ca solvent În industria
irnică .
. Se
lui şi
Salicilat de metil
at la
Se obţine prin sinteză din acid salicilic şi alcool metilic, În prezenţă de acid sulfuric. Se obţine şi prin
extracţie din frunzele plantei Gaultheria procumbens (Fam. Ericaceae) sau din scoarţa arborelui Betula
.enta (Fam. Betulaceae).
OOH
COOCH3
Este un lichid incolor, gălbui sau uşor roşiatic, cu miros aromat, puţin solubil În apă, solubil În alcool
si În soluţii de hidroxizi alcalini. Datorită prezenţei În molecula sa a hidroxilului fenolic, formează cu clorura
erică un compus colorat violet.
Salicilatul de metil se foloseşte numai pentru uz extern ca agent revulsiv, sub formă de soluţii sau
unguente, având putere foarte mare de penetrare prin piele. Nu se foloseşte pentru uz intern din cauza
efectelor toxice pe care le posedă. Se utilizează În medicina veterinară, având efect carminativ.
1.11. Săpunuri
Sunt amestecuri de săruri ale acizilor graşi superiori, obţinute prin scindarea alcalină a grăsimilor
sau prin tratarea acestor acizi cu hidroxizi sau carbonati alcalini. Sunt de consistenţă solidă sau semisolidă
(săpunuri moi), În funcţie de prezenţa În molecula lor a unei cantităţi mai mari sau mai mici de acizi graşi
31
superiori nesaturati, Săpunul de potasiu este de consistenţă moale, iar cele ale metalelor alcaline sunt
solubile În apă.
Săpunurile de sodiu şi potasiu sunt utilizate ca agenţi degresanţi, ca agenţi de înrnuiere, având
proprietăţi tensioactive puternice, justificate de structura lor chimică:
R-C009Meal
Deoarece gruparea polară anionică determină Însuşirile acestor săpunuri, aceşti compuşi se mai
numesc şi agenţi anionici. Moleculele lor sunt alungite, având la un capăt o grupă polară hidrofilă, iar restul
nucleului este hidrofob, orientându-se cu grupa carboxilică spre apă. Ele se acumulează la interfaţa soluţie
- aer şi modifică tensiunea superficială a apei mărind puterea de udare şi de spălare.
Săpunurile acţionează În felul următor: la contactul soluţiei de săpun cu grăsimile, molecula de
săpun se orientează cu gruparea carboxil spre apă şi cu radicalul hidrocarbonat spre grăsime, perpendicu
lar pe interfaţă, micşorează tensiunea superficială a grăsimii, care capătă tendinţa de a-şi mări suprafaţa şi
care apoi, prin agitare, se transformă În picături mici care se Împrăştie În soluţia de săpun, formând o
emulsie. În acest caz, săpunul are rol de emulgator. Efectul de spălare se realizează prin faptul că săpunul
deplasează particulele de impurităţi care aderă pe piele, sau diferite obiecte textile, le dispersează,
favorizând înconţurarea lor cu molecule de apă şi lăsând astfel pielea sau fibrele textile curate.
Săpunuriie pot fi asociate cu unele substanţe antiseptice (sulf, clorură mercurică, etc), sau pot fi
folosite pentru solubilizarea unor compuşi fenolici pentru obţinerea unor soluţii antiseptice utilizate În spe
cial În chirurgie.
Cele mai utilizate săpunuri sunt cele de sodiu şi potasiu, ca antiseptice săpunul de plumb este
insolubil În apă şi aderent, de aceea este folosit la prepararea emplastrelor. Săpunul de mercur este un
bun antiseptic, iar cel de cupru este insecticid şi fungicid.
1.12. Etanolamine
Monoetanolamină, Colamină, 2-Aminoetanol
Se obţine prin sinteză din amoniac şi oxid de etilen, dar reacţia se continuă până la formarea celor
trei compuşi mono-, di- şi trietanolamină, care se pot separa prin distilări fracţionate.
NH3 + H2C - CH2 H2N - CH2 - CH20H + H C - CH ---

\/ Monoetanolamina
2 \ / 2
°
/CH2CHpH
°
/CH2CHpH
---HN N -CH2CH20H
-, <,
CH2CHPH CH2CHPH
Dietanolamina Trietanolamina
Monoetanolamina este un lichid vâscos, incolor, foarte higroscopic, cu miros de amoniac, p.f. =
171°C. Nu este Întrebuinţată ca atare În farmacie, dar este folosită pentru prepararea săpunurilor deoarece
este mai alcalină şi are o masă mai mică. De asemenea, este utilă ca agent general de alcalinizare.
Dietanolamină
Este un lichid incolor, uleios, fără miros, p.f. = 268-270°C; În stare pură este solidă la temperatură
normală. Prin Încălzire În prezenţa acidului sulfuric, se deshidratează, formând un eter ciclic numit
morfolină.
32
l. Solvenţi şi substanţe auxiliare folosite la prepararea medicamentelor
~unt /CH2CHpH r>:

HN HN O
ând " CH2CHPH -HP ~
Dietanolamina Morfolina
Atât dietanolamina cât şi morfolina sunt utilizate În sinteza de medicamente.
Trietanolamină
Este un amestec de trietanolamină, dietanolamină şi monoetanolamină, primul compus fiind În
de _ porţie de 70%, iar cei primari şi secundari În cantităţi mai mici. Se prezintă sub formă de lichid incolor
u- uşor gălbui, vâscos, higroscopic cu miros de amoniac, miscibil cu apă sau alcool, solubil În cloroform.
1 şi -"""1--{j1 unei soluţii de 25% este de 11,2.
o Trietanolamina formează săruri cu acizii graşi superiori numite săpunuri, având proprietăţi de
ul Isionare, de aceea sunt folosiţi ca detergenţi. Aceşti compuşi sunt solubili În apă şi mai puţin bazici
ră, zeeăt săruriie de sodiu, potasiu sau amoniu corespunzătoare.
fi Meg lumi nă, 1-Desoxi-1-(metilamino )-D-glucoză

e- Este o bază monoacidă (pKa :::: 8 pentru amina protonată). Formează săruri cu acizii şi chelatează
- metalici. Sărurile formate cu acizii alchilarilsulfonici sunt agenţi utili de suprafaţă.
e
n
~CH,_NH_CH'
OH
Meglumina
Meglumina este utilizată pentru prepararea unor săruri foarte solubile În apă ale acizilor triiodo
r
zolcl, folosiţi ca agenţi de contrast.
•.
1.13. Hidrati, de carbon (carbohidrati),

Hidratli de carbon, cunoscuţi şi sub numele de zaharuri sau glucide (glucoză, zaharoză, amidon,
en) se găsesc din abundenţă În natură, fiind folosiţi atât ca medicamente, cât şi ca materie primă În
:.eza de produse farmaceutice. Ei au fost consideraţi ca având formula generală Cx(H20)y, dar s-a
tatat că structura multor compuşi care fac parte din această grupă nu poate fi reprezentată de formula
ai sus (2-dezoxiriboză, digitoxoză, acizii glucuronici sau gluconic, aminozaharurile).
Ţinând seama de grupele functionala existente În moleculă, hldratii de carbon se Împart În
'droxialdehide şi polihidroxicetone.
Convenţional, carbohidratii au fost clasificaţi În monozaharide, oligozaharide şi polizaharide.
Monozaharidele sunt combinaţiile cele mai simple din această grupă. Astfel, monozaharidele care
3 atomi de carbon sunt denumite trioze, cu 4 atomi de carbon tetroze, apoi pentoze, hexoze,
ze având 5,6 sau 7 atomi de carbon.
De asemenea, monozaharidele care au În moleculă o grupare funcţională aldehidă alături de grupe
xil sunt denumite aldoze, iar cele care au o grupare funcţională cetonă sunt denumite cetoze (ex.
33
gliceraldehida este o aldotrioză, iar dihidroxiacetona este o cetotrioză, În timp ce glucoza este
aldohexoză, iar fructoza este o cetohexoză).
Oligozaharidele sunt considerate ca fiind derivaţi functionali ai monozaharidelor, care au În mr

leculă grupări eterice rezultate prin eliminarea de apă Între două sau mai multe molecule de rnonoz:
haride. Ele pot fi dizaharide (zaharoza, lactoza, maltoza, celobioza, gentiobioza, melibioza), trizaharic
(rafinoza, melecotoza, gentianoza), tetrazaharide (stachioza), etc., mai importante fiind dizaharidele.
Monozaharidele cu structură heterociciică sunt clasificate În funcţie de mărimea inelului heterocicli
astfel cele cu 6 atomi sunt considerate a fi înrudite cu piranul şi se numesc piranoze, iar cele cu 5 aton
înrudite cu furanul, se numesc furanoze. Această nomenclatură poate fi aplicată şi oligozaharidelor
derivaţilor glicozidici.
Astfel, maltoza poate fi denumită şi 4-D-glucopiranozil-a-D-glucopiranozid, lactoza es
4-D-glucopiranozil-~-D-galactopiranozid, iar zaharoza este 1-a-D-glucopiranozil-~-D-fructofuranozid.
Polizaharidele sunt compuşi macromoleculari cu grupări eterice rezultate prin eliminare de apă Înt
mai multe molecule de monozaharide.
Majoritatea carbohidraţilor naturali se găsesc sub formă de polizaharide cu masă moleculară mar
care prin hidroliză dau monozaharide sau derivati ai lor (glucoză, manoză, galactoză, arabinoză, ac
glucuronic, acizi galacturonic şi manuronic, aminozaharuri, glucoza fiind cel mai important component).
Polizaharidele care conţin un singur tip de monozaharide se numesc homopolizaharide, iar cele ca
conţin un amestec de diferite monozaharide se numesc heteropolizaharide.
Dintre hom_opolizaharide mai importante sunt amidonul, celuloza şi glicogenul, care 8Jin hidroli
conduc la glucoza.
Heteropolizaharidele mai reprezentative sunt heparina, acidul hialuronic şi polizaharidul imunochin
specific pneumococului de tip III.
COOH
TI
Structura macromoleculei de heparină este datorată repetării monomerului de a

glucuronic-2-sulfat şi glucozamină-N-sulfat cu o grupare sulfat la Cs.
Acidul hialuronic conţine unităţi de acid glucuronic şi unităţi de N-acetil-glucozamină, iar polizahari
specific pneurnococului tip III prin hidroliză conduce la glucoză şi acid glucuronic. Ace
heteropolizaharide conţin două zaharuri diferite În fiecare unitate monomeră.
Polizaharidele mai complexe conţin mai mult de două monozaharide, astfel Încât gumele
mucilagiile, prin hidroliză, dau galactoză, arabinoză, xiloză şi acizii glucuronic şi galacturonic.
Glicoproteinele sunt hidraţi de carbon care includ proteine legate covalent de hidraţii de carbor
se găsesc, În cantităţi mari, În ţesuturile animale, unele se găsesc În plante şi microorganisme. Te
proteinele plasmatice, cu excepţia albuminei, proteinele din secreţiile mucoaselor, unii hormoni I
tiroglobulina, gonadotropinele corionice), unele enzime (colinesteraza din limfă), componente ale rru
branelor celulare şi extracelulare şi constituenţi ai ţesutului conjuctiv sunt considerate glicoprote
Legarea jumătăţii de hidrat de carbon de proteină implică, de obicei, Cl de la zaharoză şi o gr
34
o funcţională a unui aminoacid din lanţul peptidic; de ex. legarea N-acetil-glucozaminei de grupa amidică de
asparagină prin intermediul unei legături p-glicozidice.
0- Glicolipidele sunt hidraţi de carbon care conţin lipide, unele fiind derivaţi ai sfingozinei. Hidraţii de
la carbon care conţin derivaţi ai ceramidelor se numesc glicosfingolipide. În condiţii normale există un
'de ilibru Între sinteza şi catabolismul glicosfingolipidelor În toate celulele organismului. În absenţa oricareia
tre enzimele necesare degradării se produce o acumulare anormală a rnetabolitilor intermediari, În spe
lic; ::ial În ţesutul nervos, ceea ce determină apariţia de sfingolipodistrofii.
i, Se cunosc trei tipuri de glicosfingolipide: cerebrozide, gangliozide şi ceramidoligozaharide.
Lipopolizaharidele din bacteriile gram-negative au fost studiate pentru elucidarea structurii. Părţile
riferice ale lipopolizaharidelor, numite antigen-O, sunt alcătuite din diferiţi hidraţi de carbon aranjaţi sub
ă de unităţi de oligozaharide care se repetă de un numar mare de ori, rezultând polizaharide cu masă
eculară mare. Detaliile structurale diferă În funcţie de serotipul organismului. Unii antigeni-O somatici
tre - t foarte toxici pentru animale.
Lipopolizaharidul din Enterobacteriaceae este unul din cele mai complexe din toate polizaharidele.
re, -.rest polizaharid are o structură voluminoasă, a cărei parte periferică, adică partea glucidică, este alcătuită
tid - unităţi de manoză, ramnoză, galactoză şi N-metilglucozamină, iar fracţiunea lipidică include glucoza-
- a fosfat, acetat şi acid -hidroximiristic.
re
ză MONOZAHARIDE
1ic Dextroză, (Del), O-(+)-glucopiranoză, O-glucoză
Dextroza se găseşte În natură atât În plante cât şi În animale, dar cea mai mare cantitate o Întâlnim
- amidonuri, celuloză, zaharoză şi glicogen. Se găseşte, de asemenea, În alte polizaharide, oligozaharide
glicozide. Formula de structură poate fi redată atât liniar, cât şi ciclic. Existenţa unor stucturi ciclice a fost
s:abiiită de Haworth, care a adoptat următoarea formulă de perspectivă:..
CH=O
I
HCOH
I
HOCH I~CHP~
I H H(OH)
HCOH
I OHOH
id HCOH H OH
I
CHzOH D-glucoza
ul (formula de perspectiva)
te D-glucoza
(Dextroza)
şi Analizând formula de perspectivă se observă că aceasta prezintă inelul ca fiind plan, ceea ce
corespunde furanozei, dar este incorect pentru piranoză. Având În vedere poziţia atomului de oxigen În
:XIu, pe baze geometrice, se prevede că ciclul piranozic poate avea două conformatli scaun şi şase
şi ::onformaţii baie, ultimele fiind mai bogate În energie, deci nestabile.
le Studiile efectuate asupra trăsăturilor configuraţionale şi conformaţionale ale structurii carbohi
x. ::raţilor au fost elucidate prin cristalografie cu raze X, spectroscopie RMN şi spectrometrie de masă
n- combinată cu cromatografia În gaz.
3.
Iă
35
§l999âfO o fUYizuit atuoiile BtereOGhimiee, inclusiv
nomenclatura, pe baza analizei structurii conforma
ţionale. În afară de reprezentarea configuraţională (ex. -D-glucopiranoză), literele italice sunt folosite pent
a 'l"eo.a mai. bi.ne ~()'(mu\e\e ccm~c)'I"ma\i.cma\e, bai.e ~au ~caun, \)~ecum ~\ ~\.~uc\.u~\\e Cj. ~\ \)-~\\lcC)\)\~anC)'Z.ă..
Pentru a ilustra mai bine cele menţionate mai sus se ia În considerare ~-D-glucoza. Se observă că
În acest sistem conformaţia este definită prin cifre care indică atomi de carbon ai inelului care formează
planul de referinţă, adică C2, C3, C5, Ca. Deci C4 este situat deasupra planului, iar C1 sub plan: din ace
motiv această conformaţie este reprezentată 4C1•
H ~H2~H
HO H ~
H
OH
H OH
a - D(+)-Glucoza !3 -D(+)-Glucoza
(forma piranozica) (forma piranozica)
În cele două forme conformaţionale se poate observa orientarea grupărilor hidroxilice (axială sa
ecuatoriaIă), precum şi aşezarea lor de o parte şi de alta a inelului plranozic. Astfel, la a-D-glucoz
. t t . 3,5 . I D I -' . 1,3,5
onen area es e aeeee ŞI asezarea 1,2,4' Iar a a- -g ucoza orientarea este eeeee SI aşezarea 2,4'
După cum se vede, dextroza poate exista fie sub formă de a-D-glucopiranoză, fie
~-D-glucopiranoză, fie sub formă de amestec al celor două forme.
Dextroza (glucoza) se obţine fie prin hidroliza amidonurilor, fie prin hidroliza acidă a zaharozei, ca
este scindată În componentele sale, glucoză şi fructoză. Prin diferenţa de solubilitate În apă cele două
componente se separă, glucoza fiind mai greu solubilă decât fructoza.
Dextroza se prezintă sub formă de cristale incolore sau albe, sau pulbere cristalină sau granulată,
nu are miros, are gust dulce, solubilă În apă (1:1), mai greu solubilă În alcool (1:100).
Dextroza se Întrebuinţează În mod curent sub formă de soluţii injectabile 5%, 20%, 33% şi 40%, ad
ministrate sub formă de perfuzii, l.v., subcutanat sau rectal.
Soluţiile hipertonice, prin administrare intravenoasă produc vasodilataţie renală urmată de diureză
Datorită fenomenelor de oxido-reducere din organism, soluţiile de glucoză au acţiune antitoxică, stimulân
funcţia hepatică şi fixând toxinele existente În organism, de aceea este indicată În insuficienţa hepatică
sau renală, În intoxicaţli cu mercur, arsen, narcotice, În hipoglicemie, şoc traumatic sau operator. Glucoza
este folosită ca aliment energetic În diferite forme de inaniţie şi În toate stările de hipoglicemie. D
asemenea, este folosită ca agent edulcorant, excipient pentru pilule şi comprimate.
Gluconat de calciu
CH=O COO
I
HCOH HtOH
I I
HOCH NaBr, CaC03 HOCH
I I
HCOH (electrod de carbune) HCOH
I I
HCOH HCOH
I I
CH20H CH20H
2
D-glucoza
Gluconat de calciu
36
1. Solvenţi şi substanţe auxi/iare folosite la prepararea medicamentelor
nrna Acidul gluconic folosit la prepararea gluconatului de calciu poate fi obţinut prin oxidarea electrolitică
entru -; .JCOzei, astfel:
Acidul gluconic se prepară la scară industrială prin actiunea unor bacterii, ciuperci sau mucegaiuri
f:' c~
~aza
unor soluţii 25% sau 40% de glucoză. Fermentaţia are loc mai bine În prezenţa oxigenului, a
natului de calciu şi a următoarelor bacterii sau ciuperci: Acetobacter oxydans, A. eceti, A. rancens, A.
acest um, A. roseus, 8acillus gluconicum şi Penicillium chrysogenum, timp de 8-18 zile.
Gluconatul de calciu se prezintă sub forma unei pudre albe, cristalină sau granulară, fără gust, fără
, stabilă la aer. Se dizolvă În apă rece (1 :30) şi În apă fierbinte (1 :5); este insolubilă În alcool şi alţi
enti organici.
Gluconatul de calciu este bine tolerat de organism şi poate fi administrat oral, intramuscular şi
venos În insuficiente paratiroidiană (tetanie), În deficit general de calciu şi când calciul este factorul de
ocare a creşterii timpului de coagulare a sângelui.
Glucoheptat de calciu
Este sarea de calciu a acidului glucoheptonic (omologul acidului gluconic). Se foloseşte sub formă
- soluţie apoasă având aceleaşi Intrebuinţări ca şi gluconatul de calciu.
sau Gluconat feros, Fergon, Gluconat de fier (2+)

ză Se prezintă sub forma unei pudre fine, galben-gri sau galben verzuie, miros slab de zahăr ars,
ubilă În apă 1: 1 O, aproape insolubilă În alcool. Poate fi administrat oral sau injectabil datorită
continutului În fier.
de
Acid glucuronic
re În stare naturală se găseşte ca un component al multor mucilagii, hemiceluloze şi În partea
luă -,onozaharidică a unui număr mare de glicoproteine.
Se obţine prin oxidarea grupării alcool primar de la C6 al glucozei, sau a unui derivat al acesteia, ca
ltă, ,2-izopropiliden-D-glucoză.
3d-
H H
z:ă.
nd OH OH
HO HO
că H OH H OH
a
)e D-glucoza Acid D-glucuronic
Acidul glucuronic este utilizat În ameliorarea unor stări artritice. Tratamentul se bazează pe faptul ca
acesta este un component important al cartilagiilor, membranei nervului, capsulei articulaţiei tendonului,
lichidului articulaţiilor şi al substanţei de legătură dintre celule. Se administrează oral câte 500 mg - 1 9 de
4 ori pe zi, sau intramuscular câte 3-5 mL soluţie 10%.
Fructoză, D(-)-Fructoză, Levuloză, -D-(-)-Fructopiranoză

Este o monozaharidă care se obţine În mod obişnuit prin hidroliza acidă a unor soluţii de zaharoză,
urmată de separarea ei de glucoză, cu care se află În amestec.
Se prezintă sub forma unor cristale incolore, sau sub formă de pulbere aibă sau granulară, fără
miros, cu gust dulce, foarte solubilă În apă, solubilă În alcool 1: 15; este levogiră, de aceea i se mai spune
şi levuloză.
37
CHzOH
I
C=O
HOCH
I
I
V~~H CQHPH
OH
O
HCOH 6~bHPH H CHpH

I OH OH H
HCOH
\
CHzOH beta -D-Fructoza
beta -D-Fructoza
(forma furanozica se intalneste
(forma piranozica
Fructoza in combinatiile fructozei )
se intalneste in stare libera)
Fructoza (este o cetohexoză) poate fi utilizată mai mult decât glucoza În alimentaţia diabeticilor. Se
administrează sub formă de soluţii injectabile 20% În hepatite, leziuni toxice ale ficatului, insuficienţă
cardiacă şi În diferite forme de denutriţie.
DIZAHARIDE
Zaharoză, Sacharum, Zahăr, a-D-Glucopiranozil-~-D-fructofuranozidă

Se găseşte din abundenţă În unele plante, ca de exemplu trestia de zahăr (Saccharum officinarum -
Fam. Poaceae) şi sfecla de zahăr (Beta vulgaris - Fam. Chenopodiaceae) din care se obţine În cantităţi
industriale.
Oin punct de vedere chimic, zaharoza rezultă În urma condensării unei molecule de a-O-glucoză,
forma piranozică, cu o moleculă de ~-O-fructoză, forma furanozică, prin eliminarea unei molecule de apă
Între grupele hidroxil glicozidice ale ambelor monozaharide.
HO
HO
CQHPH
O
O
H CI\OH
OH H
zaharoza
(formula conformationala)
Zaharoza se prezintă sub forma unei mase cristaline incoloră sau aibă, sau sub formă de pulbere
cristalină aibă, fără miros, cu gust dulce, foarte solubilă În apă şi În alcool etilic diluat, greu solubilă În
alcool etilic concentrat, este dextrogiră.
Zaharoza nu dă reacţiile reducătoare specifice monozaharidelor (nu reduce soluţia Fehling şi nici
soluţia de azotat de argint amoniacal) şi nu poate forma osazonă.
Zaharoza poate fi hidrolizată atât enzimatic, cât şi prin Încălzire la fierbere În soluţie acidă, punând
În libertate O-glucoză şi O-fructoză, când soluţia va deveni levogiră (datorită fructozei pusă În libertate),
deci are loc schimbarea sensului de rotaţie a luminii polarizate, fenomen cunoscut sub denumirea de
invertirea zaharozei. După invertire reapare acţiunea reducătoare a celor două componente. Produsul
utilizat În farmacie nu trebuie să conţină zahăr invertit şi alte substanţe reducătoare.
38
Zahărul se foloseşte În cantităţi mari ca aliment.

În farmacie se foloseşte ca edulcorant şi diluant pentru pulberi, În granule şi comprimate perlinguale,
ex:cipient pilular.
Prin Încălzire la 160°C zaharoza se topeşte formând un lichid incolor, iar peste 200°C se caramelizează.
Zaharoza poate fi esterificată cu o moleculă de acid gras superior În restul glucozei, sau cu două
lecule de acid gras În restul fructozei.
Monomiristatul şi monostearatul de zaharoză sunt folosiţi ca agenţi de solubilizare şi emulgatori.
Dipalmitatul de zaharoză are aceleaşi Intrebuintări.
Zahăr invertit, Travert

Este produsul de hidroliză al zaharozei utilizat sub formă de soluţii injectabile În concentraţii de 20%,
% şi 40% administrate intravenos lent În alirnentatia artificială, având acţiune superioară soluţiilor de
lor. Se coză, datorită prezenţei fructozei. De asemenea, sunt indicate În insuficienţă hepatică, miocardită, şoc
icienţă zoerator sau traumatic, etc.
Lactoză, 4-(-Ga/actozido)-D-glucoză
În stare naturală se găseşte În laptele mamiferelor, din care se obţine. Laptele de vacă conţine
- 5-3% lactoză, În timp ce laptele altor mamifere conţine 3-5%.
Din punct de vedere chimic, lactoza se obţine prin condensarea unei molecule de 13-D-galactoză,
a piranozică, cu o moleculă de D-glucoză, forma piranozică, cu eliminarea unei molecule de apă Între
- roxilul glicozidic al galactozei şi hidroxilul de la C4 al glucozei.
oză, ţ(~/CHPH
~ apă
HO~O\" /0
HOe~
galactoza glucoza
galactoza
Lactoza Lactoza
(formula de perspectiva) (formula
Se prezintă sub forma unei mase cristaline, aibă, dură sau pulbere cristalină, aibă, fără miros, gust
_ b dulceag, solubilă În apă. puţin solubilă În alcool, este dextrogiră.
Lactoza este hidrolizată În soluţii acide cu formare de D-glucoză şi D-galactoză, reduce soluţia
=ehling, reacţie ce permite deosebirea sa de zaharoză.
Se Întrebuinţează ca agent edulcorant, ca diluant În tablete şi pulberi, excipient şi aglutinant pentru
erite comprimate.
Este un bun diuretic, fiind folosit În doze de 20-100 g pe zi.
lere
Aplicaţiile locale intravaginale de 13-lactoză determină scăderea pH-ului mediului. Probabil că lactoza
3 În
xtlX
- in fermentaţie produce acid lactic.
nici
ănd
e),
HO~O CHpH
H OH H
O
H
OH
H H
O
HOH
H
HO~~HPHO
OH H
H
OH 0><t1X
H
H
H
O
H
OH
H H CII 2 OII H H CH 2 OH
de
ul galactoza glucoza galactoza glucoza
alfa-Lactoza beta-Lactoza
39
CHIMIE FARMACEUTiCA
Xiloză
Este utilizată la diagnosticarea şi testarea capacităţii de absorbţie intestinală, În diagnosticarea
tulburărilor celiacului.
H
H
H
OH H
OH
~
OH
H OH
a - D - Xiloza
TABELUL 1.6.
Produşi glucidici
Nr. Denumirea Forma Întrebuinţări Mod de Doză adult Doză copii

crt. produsului farmaceutică administrare
1 Dextroză Sol. inj. de dextroză Aliment energizant 1000 mL i.v. -
Sol. inj. de dextroză Aliment electrolit 1000 mL i.v. -
şi clorură de sodiu
Sol. de citrat de Anticoagulant pt. 75 mg sol. A sau
dextroză sânge de rezervă 125 mL sol. B pt.
500 mL sânge de
rezervă
Sol. de citrat şi Anticoagulant pt. 50 mL sol. pt.
fosfat de dextroză sânge de rezervă 500 mL sânge de
rezervă
2 Gluconat de Fiole Resursă de calciu - i.v., 10 mL sol. 10% 125 mg/kgcorp sau
calciu la un debit de 0,5 3 g/m2 din suprafaţa
mL/min la interval corpului de 4 ori/zi,
de 1-3 zile diluată şi administrată
lent
Tablete Resursă de calciu - 1 9 de 3 ori Izi sau 125 mg/kgcorp sau
mai des 3 g/m2 de suprafaţă
corporală de 4 ori/zi
3 Gluconat feros Capsule Supliment de fier - 300 mg de 3 ori/zi -
Tablete " - -
4 Fructoză Sol. inj. de fructoză Lichid de rezervă şi - i.v. şi s.c. Ia nevoie -
nutriţie
Sil. inj. de fructoză Lichid de rezervă şi - i.v. şi s.c. Ia nevoie -
şi NaCI electrolit de rezervă
5 Lactoză - Diluant al capsulelor - - -
i şi tabletelor
6 Zaharoză Comprimate Agent de îndulcire, - - -
excipient pentru
tablete
POLlZAHARIDE
Sunt compuşi foarte răspândiţi În natură, având o structură macromoleculară, formează soluţii
vâscoase, unele au o mare rezistenţă mecanică (celuloza). Prin hidroliză pun În libertate monozaharide.
Amidonul, Amylum, (C6H1OOS)n

Amidonul este un carbohidrat cu masă moleculară mare, compus din 10-20% amiloză şi arnilo
pectină, ambele fiind formate prin policondensarea a-O-glucozei, forma piranozică.
40
Amiloza este solubilă În apă fierbinte, iar cu iodul se colorează În albastru Închis, În timp ce
lcarea opectina este insolubilă În apă fierbinte şi cu iodul se colorează violaceu purpuriu.
o OH
L 1.6.
n = 600-1200
GM = 90.000 - 200.000
Amiloza
Structura moleculară a amilozei este deosebită de cea a amilopectinei.

În molecula amilozei resturile de a-D-glucopiranoză sunt unite Între ele prin legături
-s-c-qticozldlce, formând catene liniare.
Structura moleculară a amilopectinei se deosebeşte de cea a amilozei prin faptul că pe
ă legăturile obişnuite 1-4 se găsesc şi legături Între hidroxilul glicozidic al unei molecule şi hidroxilul de
Cs al moleculei vecine (legături 1-6), moleculele amilopectinei fiind mult mai ramificate deoarece sunt
ate din lanţuri de 18-26 resturi de a-glucopiranoză, (n =
6000-36000; GM 1-6 milioane). =
"'O
O
H OH H OH
O o
/
H OH O
H OH H OH
Amilonectina
(fragment)
Amidonul se prezintă ca o pulbere aibă, amorfă, fină sau ca o masă neregulată, alcatuită din granule
ligonale, rotunde sau sferice, caracteristice pentru fiecare specie vegetală, fără miros, fără gust, insolubil
- apă rece şi În alcool.
Pentru identificare se foloseşte reacţia caracteristică pe care o dă cu iodul. Amidonul nu. reduce
azotatul de argint amoniacal şi nici reactivul Fehling deoarece funcţiile carbonilice sunt blocate.
În apă caldă amidonul nu se dizolvă ci se umflă formând un gel cu o vâscozitate variabilă, iar la
-erbere se transformă În amidon solubil, apoi prin hidroliză avansată se transformă În dextrină.
Amidonul are numeroase întrebuinţări În industria farmaceutică (ca emolient, excipient, diluant În
oulberi, aglutinant, etc.), În alimentaţie, În industria textilă (apretarea ţesăturilor) şi pentru obţinerea
glucozei şi alcoolului etilic pe scară industrială.
41
. .
PRODUSI REZULTATI ÎN URMA HIDROLlZEI AMIDONULUI
• Amidonul solubil
Este obţinut prin hidroliza parţială a amidonului, prin fierbere În mediu alcoolic În prezenţă de al
sulfuric sau acid clorhidric diluat.
Este insolubil În apă rece, foarte solubil la cald, cu iodul se colorează În albastru.
Soluţia 10% de amidon solubil este folosită ca agent de aglutinare la prepararea unor fon
farmaceutice.
• Maltoza, Zahăr de malţ, 4-D-Glucopiranozil-a-D-glucopiranozidă

. Este produsul rezultat În urma hidrolizei amidonului cu ajutorul enzimei l3-amilază. Este un dizahs
cu proprietăţi reducătoare care, sub acţiunea acizilor sau a maltazei, este hidrolizat punând În libert
două molecule de glucoză.
Maltoza este un constituent al extractului de malţ şi este utilizată pentru proprietăţile sale nutriti
• Dextrine
Sunt obţinute prin hidroliza enzimatică, sub acţiunea enzimei o-amilază, a amidonului, rezult
următorii produşi de degradare: amilodextrină, eritrodextrină şi acrodextrină. Lipsa omogenităţii excl'
posibilitatea existenţei unei mase moleculare stabile. Odată cu scăderea masei moleculare la tratare
iod, culoarea se schimbă de la albastru la roşu, iar În final devine incoloră.
Se prezintă ca o pulbere aibă, amorfă, insolubilă În apă rece, foarte solubilă În apă fierbinte.
Dextrinele sunt folosite ca sursă de hidraţi de carbon, singure sau asociate cu maltoză sau
glucide, În alimentaţie cu rol energetic.
Celuloza
Este un polizaharid de schelet care conferă soliditate tulpinilor plantelor superioare. Celuloza puri
obţine din fibrele vegetale textile (ex. perii seminţelor de bumbac, Gosypium sp. - Fam. Malvaceae).
Celuloza din majoritatea produselor vegetale este combinată prin diferite tipuri de legături (este
glicozidice, etc.) cu diferite substanţe ca lignină, hemiceluloză, substanţe pectice, care pot fi Indepă
prin expunere la aburi sub presiune, prin tratare cu soluţii slab acide sau alcaline, tratare cu bisulfi
sodiu şi acid sulfuros.
Din punct de vedere chimic, celuloza este un polizaharid alcătuit dintr-un număr mare de rnole
de I3-D-glucopiranoză, legate Între ele prin eliminare de apă Între hidroxilul glicozidic şi hidroxilul de 1;
al moleculei vecine (legături 1-4), formând macromolecule filiforme.
Celuloza este de consistenţă solidă, aibă, insolubilă În apă (deşi are În moleculă câte trei 9
hidroxil la fiecare rest de glucoză care ar trebui să-i confere solubilitate). Aceasta se datorează orie
moleculelor paralel, numeroaselor legături de hidrogen ce se stabilesc şi inaccesibilităţii moleculelor de
la grupele hidroxilice.
CHpH
o OH
H
OH H
H OH
n:::::: 3.000
Celuloza (formula de perspectiva)
42
De asemenea, este insolubilă În alcool, eter, acizi minerali diluati, alcalii. Este solubilă în reactivul
- weizer, care este un complex cuproamoniacal [Cu(NH3)4]2+ .2HO- şi în soluţii concentrate de clorură de
c.
le acid
Suferă fenomenul de .Jrnbibiţie" (adsorbţie de solvent), dar numai În prezenţa anumitor solvenţi.
Prin hidroliză chimică sau biochimică celuloza este transformată În glucoză. Prin tratare cu hidroxid
- _ sodiu (soluţii de concentratii diferite), celuloza suferă transformări importante. Astfel, sub actiunea unei
forme
ţii de hidroxid de sodiu 25% se obţine celuloza sodată (alcaliceluloza) care, după spălare, se foloseşte
denumirea de "bumbac mercerizat".
Prin tratare cu acizi, În condiţii mai puţin energice, celuloza suferă o hidroliză parţială, cu scăderea
.: ului de polimerizare, rezultând hemiceluloza.
La tratare cu acid sulfuric concentrat, din celuloză se obţine pergamentul vegetal.
Sub influenţa unor substanţe cu proprietăţi oxidante, celuloza formează oxiceluloza.
Celuloza oxidată, Oxiceluloză, Oxycel

Conţine 16-24% grupe carboxil. Este celuloza În care o parte a grupărilor alcoolice primare terminale
resturile de glucoză au fost transformate În grupe carboxil. Sunt utilizaţi produşii care au un conţinut
rltănd - mic de grupe carboxil.
ciude Se obţine prin actiunea dioxidului de azot sau a unui amestec de dioxid de azot şi tetraoxid de azot
e cu ra celulozei, la temperatură obişnuită, conform reacţiei de mai jos:
I alte /o~HOH H H ><t;><CHzOi-

H
O
o "'" ~ OH H
H o
CH OH
1
H OH
Celuloza
ă se
210C
lrice,
rtate
j Dioxid de azot, Tetraoxid de azot
it de CH,OH
cuie
iC4
Il
HHX)<o H
OH
O ""
H
O H OH
COOH
upe
Itării Celuloza oxidata (Oxiceluloza)
apă
Dintre materialele utilizate În structura cărora intră oxiceluloza, mai cunoscute sunt tifonul sau fibrele
umbac.
Oxiceluloza este insolubilă În apă şi acizi, solubilă În soluţii diluate de hidroxizi alcalini; nu poate fi
ată la etuvă, ci numai prin metode speciale. Este utilizată În chirurgie.
Datorită grupărilor hidroxilice prezente În moleculele de glucoză care intră În structura celulozei, se
compuşi foarte importanţi, de interes farmaceutic, dintre care vom aminti eterii şi esterii celulozei.
Eterii celulozei
Eterificarea se poate realiza fie la una, la două, fie la toate trei grupările hidroxilice prezente În
e rest de glucoză din molecula celulozei. Grupările alcoxil pot fi repartizate uniform sau neuniform
lungul macromoleculei de celuloză, eterii rezultaţi având unele Însuşiri specifice.
43
R=H, -CH3 Metilceluloza

Etilceluloza
o
Etil-hidroxietilceluloza
OR R = H, -CH3, - CH2 - cHz - CH2 - OH Metil-hidroxipropil-celuloza
n R = H,,'2_CJ-I - COO-Na+ Carboximetilceluloza
Deşi numărul grupărilor hidroxil libere din resturile de glucoză se micşorează prin alchilarea
gresivă a celulozei, solubilitatea ei creşte, obţinându-se produşi din ce În ce mai solubili În apă. Co
care au 1-5 grupe alchilate la un rest de glucoză sunt complet solubili În apă rece. Aceasta se datore
faptului că prin alchilare parţială, este deranjată orientarea paralelă a moleculelor, iar grupele hidroxi
neblocate devin accesibile moleculelor de apă. Dacă numărul grupărilor alchilice creşte, iar numărul g
părilor hidroxilice scade, solubilitatea scade, astfel Încât compuşii complet alchilaţi devin insolubili În a
Metilceluloza
Este un compus macromolecular cu .n" = 50-4000 şi greutatea moleculară cuprinsă
40000-180000. Se prepară prin acţiunea clorurii de metil sau sulfatului de metil asupra celulozei, tratată
prealabil cu hidroxizi alcalini. Se pot obţine mai multe tipuri de metilceluloze, având vâscozităti cu
Între 10, 25, 100, 400, 1500 şi 4000 centipoise.
Metilceluloza este o substanţă aibă, fără gust, fără miros, solubilă În apă rece, insolubilă În
fierbinte, alcool concentrat, eter, cloroform. Soluţiile de metilceluloză sunt stabile Într-un domeniu larg
pH (2-12) fără schimbarea vâscozităţii; de asemenea nu fermentează.
Metilcelulozele sunt folosite ca Înlocuitori ai gumelor şi mucilagiilor pentru mărirea vâscozităţii u
siropuri, colire, lacrimi artificiale, ca stabilizator pentru suspensii şi emulsii şi ca aglutinant
comprimate. Pot fi folosite şi oral, ca laxative, sub formă de tablete, dar prezintă inconvenientul că
apa destul de neuniform provocând tasarea fecalelor, ceea ce poate duce la obstrucţie intestinală.
Dintre produsele comerciale care conţin metilceluloze amintim: Hydrolase-sirop, Anatex,
Premocel şi Valocall. În general, metilceluloza cu vâscozitatea 1500-4000 cps este cea mai utilizată
agent de Îngroşare, În concentratie de 2-4%.
Etilceluloza
Se obţine printr-un procedeu asemănător cu cel de la prepararea metilcelulozei, adică prin Tr"'1'''',,,.
celulozei cu clorură de etil sau sulfat de etil.
Etilceluloza are proprietăţi asemănătoare cu ale metilcelulozei, având structură asemăn
acesteia. Este o substanţă aibă, granuloasă, stabilă În prezenţă de acizi şi alcalii, insolubilă În a
glicerină, propilenglicol, dar foarte solubilă În alcool, acetat de etil sau cloroform.
Suspensiile apoase sunt neutre. Nu trebuie să conţină mai puţin de 45% grupări etoxi şi nici
mult de 50%.
Filmele (peliculele) obţinute prin tratare cu solventi organici sunt stabile, clare, continue, dure
inflamabile.
Se Întrebuinţează la prepararea suspensiilor, pentru acoperirea drajeurilor şi comprimatelor
pelicule gastrorezistente şi pentru mărirea vâscozităţii unor preparate farmaceutice.
Etilhidroxietilceluloza
Este eterul celulozei care conţine un număr variabil de grupări etoxil şi hidroxietil. Este higroscopi -
În apă formează soluţii care la temperatura de 55-65°C se gelifică, iar la temperatură mai ridica
floculează. Soluţia 1-2'% spumifică la agitare. Este compatibilă cu alcoolul.
44
Metilhidroxipropilceluloza
Este eterul propilenglicolic al metilcelulozei, care conţine Între 19% şi 24% grupe metoxil (-OCH3) şi
2% grupe hidroxipropil (-OC3H60H). Se prezintă sub formă de pulbere aibă, granulară sau fibroasă,
:are În apă se umflă, formând o soluţie coloidală, clară sau opalescentă, vâscoasă.
Carboximetilceluloza, C.M.C.
Este sarea de sodiu a unui policarboximetileter de celuloză care conţine 6,5-9,5% sodiu. Se obţine
tratarea celulozei sodate cu monocloroacetat de sodiu la temperatura de 30-40°C. Au fost obţinute
aharide cu masă moleculară mare, care conţin numeroase grupe carboxil, greutatea moleculară
ind Între 21 000 şi 500 000; proprietăţile lor sunt similare polizaharidelor naturale ale căror grupe
[ea pro.~
rompuşlI oxil contribuie la utilizarea lor În scop farmaceutic şi medical.
Itorează Carboximetilceluloza se prezintă sub formă de pudră aibă, higroscopică, fără gust, fără miros, este
liroxilice bilă În apă, formând soluţii coloidale a căror vâscozitate depinde de concentraţie. Soluţiile apoase au
irul gru I cuprins Între 6,5-8. Este insolubilă În alcool şi solventi organici.
În apă. Proprietăţile sale de mărire a volumului nu sunt la fel de intense ca ale metilcelulozei.
Carboximetilceluloza este folosită ca agent de aglutinare pentru comprimate, stabilizator pentru
- ulsii, pentru mărirea văscozltătil unor siropuri şi pastelor de dinţi.
- Între Poate fi administrată oral datorită efectului său laxativ, dar poate să producă blocaj intestinal.
tată În - uţille 5% pot fi utilizate ca antiacid gastric, câte 15-30 mL o dată.
prinse
Esterii nitrici ai celulozei
În apă Sunt denumiţi impropriu nitroceluloze şi au un procent mai mare sau mai mic de azot, În funcţie de
larg de diţiile de lucru.
ţii unor Pyroxylin, Fulmicoton, Dinitrat de celuloză, [CI2HI606(N03]4

pentru Este un ester nitric care se obţine prin tratarea celulozei obţinută din bumbac cu acid azotic, În
absorb zenta acidului sulfuric, care conţine 11 % azot.
Se prezintă sub forma unei mase amorfe alcătuită din filamente galben-deschis, asemănătoare la
;ologel, ect cu bumbacul neprelucrat, aspră la pipăit. Produsul este extrem de inflamabil şi se descompune
tată ca - d este expus la lumină. Se dizolvă lent, dar complet, În 25 părţi dintr-un amestec format din 3 volume
r şi 1 volum alcool.
Piroxilinul este Întrebuinţat la fabricarea pulberii fără fum.
ratarea Colodiu
Este un ester al celulozei obţinut ca şi Piroxilinul, dar care are un procent mai mic de azot. Este
ătoare ubil Într-un amestec de alcool şi eter, formând o soluţie vâscoasă care, după evaporare, Iasă o peliculă
apă, loră, aderentă. Prin amestecarea sa cu ulei de ricin În proporţie de 3% se obţine "colodiul elastic".
volodiul se Întrebuinţează la prepararea lacurilor, mătăsli artificiale, etc. Prin dizolvarea nitrocelulozei În
ci mai 01 camforat se obţine celuloidul.
Iure şi Acetoftalatul de celuloză

Este un ester acetilat parţial al celulozei care a fost tratat cu anhidridă ftalică. Produsul conţine
lor cu aproximativ 20% grupe acetil şi 35% grupe ftalil. Sub formă acidă este solubil În solvenţi organici şi
olubil În apă. Sarea sa este solubilă În apă.
Se întrebuinţează pentru acoperirea tabletelor rezistente la actiunea acizilor din sucul gastric, dar
solubile În mediul alcalin al intestinului.
ropică,
dicată
45
Heparina
Este o mucopolizaharidă compusă din acid a-D-glucuronic şi unităţi 2-amino-2-dezoxi-a-D-g
care se repetă; aceste unităţi de monozaharide sunt parţial sulfatate şi legate 1-4-a-glicozidic. Hepari
este prezentă În ţesuturile animale, În special În plămâni şi ficat.
Heparina este, deci, un glicozaminoglican având o serie de particularităţi structurale din care
şi unele particularităţi funcţionale. Unităţile dizaharidice manifestă o mare heterogenitate atât În p
componentei acid uronic (care poate fi acid glucuronic sau acid iduronic sulfat; acidul iduronic
epimerul acidului glucuronic la C5), cât şi a glucozaminei care poate fi N-sulfatată sau N-acetilată.
Principala particularitate structurală a heparinei o constituie numărul mare de grupări sulfat legate
azotul aminic (grupări N-sulfat). Sulfatarea glucozaminei este numai parţială, 50% din resturile
glucozamină fiind acetilate. Grupările O-sulfat sunt localizate În general la Cs al glucozaminei şi la C2
acidului iduronic.
Structura heparinei
a-Heparina conţine resturi de 2-amino-2-dezoxi-D-glucoză, iar la ~-heparină, hexozamina

Înlocuită cu galactozamină N-acetilată, restul de acid sulfuric fiind legat de oxigen.
Heparina este indicată În tratamentul trombozelor venoase, emboliei pulmonare, trombozel
arteriale (În special infarctul miocardic acut). Se recomandă administrarea cu prudentă la pacienţii c
insuficienţă hepatică, renală, hipertensiune arterială, leziuni ulceroase, afecţiuni oculare retiniene. Trebuie
evitată asocierea heparinei cu acid acetilsalicilic şi salicilaţi deoarece creşte riscul accidentelor hemoragice.
Heparina administrată pe cale orală nu este activă. Se administrează parenteral (sub formă d
perfuzie continuă sau se fractionează În mai multe injecţii intravenoase la interval de 2-4 ore, numai sub
supraveghere medicală.
46
-glucoză
ieparina
~ decurg
privinţa
uc este
3gate la
II. ANTISEPTICE SI
, DEZINFECTANTE
lrile de
a C2 al
Antisepticele şi dezinfectantele reprezintă o grupă foarte mare de medicamente.
Substanţele antiseptice au proprietatea de a inhiba creşterea şi Înmulţirea microorganismelor fără a
distruge. Acţiunea lor este reversibilă, de aceea ele sunt considerate ca fiind bacteriostatice.
isepticele cuprind agenţi care se aplică pe ţesuturile vii, fără ca acestea să fie vătămate, spectrul lor de
. itate fiind limitat.
Substanţele dezinfectante au proprietatea de a distruge microorganismele şi germenii patogeni care
produce infecţii, uneori foarte grave, şi boli transmisibile. Actiunea lor este bactericidă, adică ire
ibilă. Ele se aplică pe materiale nevii, manifestându-se rapid un efect letal, ireversibil, asupra micro
anismelor. Între aceste două categorii de substanţe nu se poate face o delimitare exactă, deoarece
aşi substanţă poate acţiona ca antiseptic sau dezinfectant, În funcţie de diferiţi factori (concentraţie,
de utilizare, timp de contact, etc.).
i este
r,zelor 11.1. ALCOOL.

nţii cu
rebuie Actiunea antibacteriană a alcoolilor este destul de slabă, totuşi sunt utilizaţi destul de mult deoarece
bgice. sunt iritanţi şi sunt foarte accesibili. Actiunea alcoolilor cu catenă liniară creşte proporţional cu creşterea
hă de ei moleculare până la 5-6 atomi de carbon, dar la alcoolii care conţin mai mult de opt atomi de carbon
ai sub . itatea scade datorită faptului că şi solubilitatea În apă scade.
Alcool etilic, Etanol, C2HsOH

Alcoolul etilic este cunoscut din cele mai vechi timpuri ca produs de fermentaţie al hidratilor de car
. Este lichid limpede, incolor, volatil, inflamabil, cu miros specific, gust arzător, p.f. = 78°C, se amestecă
• orice proporţie cu apa şi cu majoritatea solvenţilor organici.
Se obţine prin sinteză, prin mai multe metode, folosind ca materie primă acetilena sau etena, ultimul
pus fiind preferat deoarece conduce la obţinerea de randamente mai bune,
CH2 = CH2 + HOSOPH CH3CHPS020H
Sul fat acid de etil
2 CH3CHPS020H --____,~ (CH3CHP)2S02

- H2S04 Sulfat de dietil
C2Hs - OSOPH + HP --- C2HsOH + H2S04

etanol
C2HsOH + C2HsOS020H
etanol
47
° altă metodă de preparare constă În aditia apei la etenă, direct la 300°C şi presiune de 30
atmosfere, În prezenţă de catalizator oxid de zinc, ca promotor de reacţie:
CH2 == CH2 + H20 ZnO,.. CH3CH20H
Alcoolul etilic se poate obţine şi biochimic, printr-un proces degradativ de fermentaţie a unor glucide
sub actiunea unor enzime prezente În drojdia de bere.
Amidonul este un polizaharid cu structură macromoleculară, format prin condensarea unui nurnă
mare de molecule de a-D-glucoză, nu poate fermenta direct, ci numai după ce este transformat În maltoz
sub actiunea enzimei amilaza, iar maltoza este hidrolizată În două molecule de glucoză sub acţiune
maltazei, enzimă prezentă În drojdia de bere:
nHp
(C6HIOOS)n Cl2H22011
amilaza
amidon maltoza
+H2O
C12H2Pll 2 C6H1P6
maltaza
Alcoolul etilic rezultat nu poate depăşi 95,57%, restul de 4,4% este apă, aceasta reprezentând u
azeotrop binar care distilează la 78,15°C, În timp ce alcoolul pur distilează la 78,32°C.
Alcoolul etilic absolut (100%) se obţine prin deshidratarea alcoolului etilic de 95,57%, folosind unei
substanţe capabile să absoarbă apa; dintre acestea amintim oxidul de calciu, sulfatul de cupru anhid
carbura de calciu, iar pentru anhidrizare completă se adaugă sodiu metalic, care va reacţiona cu ultimei
urme de apă, formând hidroxid de sodiu.
Alcoolul etilic oficinal are densitate 0,804-0,812, conţine 95 volume alcool absolut (92,5 g %) şi es
obţinut prin fermentaţie. Nu trebuie să conţină urme de alcool metilic, care este toxic, alcooli superiori
aldehide, substanţe reducătoare, amoniac şi nu trebuie să aibă o aciditate mai mare de 0,005% exprima
În acid acetic.
Alcoolul etilic este utilizat pentru dezinfecţia pielii şi plăgilor, având acţiune antiseptică şi astringentă.
Alcoolul etilic diluat (70%) se obţine prin amestecarea a 675 g etanol 95% cu 325 g apă, densitate
fiind cuprinsă Între 0,883 şi 0,888. Concentraţia optimă pentru realizarea unei acţiuni bactericide este 70%
rata de distrugere a microorganismelor fiind semnificativă. Concentraţiile mai miel sunt eficiente, d
necesită un timp mai Îndelungat de contact cu agentul care trebuie distrus, astfel o concentraţie de 15°
necesită 24 de ore pentru distrugerea stafilococului albus.
Administrat intern, În doze mici, are acţiune tonică şi stimulantă asupra sistemului nervos central. T
cantităţi mari provoacă pierderea conştienţei (beţia), care poate apărea la concentraţii de 0,15% alcool Î
sânge sau 0,2% În urină, putându-se astfel determina gradul de beţie.
Tn cantităţi de 1-2% este eliminat prin plămâni, acţionând ca dezinfectant.
Alcoolul etilic absolut este Întrebuinţat uneori pentru diminuarea durerilor În carcinom, prin adminis
trare injectabilă, ca şi pentru reducerea altor tipuri de dureri. Este utilizat În industria chimică, mai ales ca
solvent.
Consumul exagerat şi repetat de alcool conduce la alcoolism, intoxicaţie cronică ce poate
combătută printr-un proces educativ şi prin administrarea de substanţe capabile să creeze reflexe
condiţionate (vomitive). Dintre acestea, cel mai utilizat este Disulfiramul (DCI), Antalcol, care este disulfura
de bis-dietiltiocarbamil.
48
II. Antiseptice şi dezinfectante
e 300 HC /C2Hs
S 2'-...... »:
N-C-S-S-C-N
HC/ I I '-......CH
S 2 S S 2 S
Disulfiram
ucide,
Acest produs este administrat pe cale orală pacienţilor care suferă de alcoolism. Dacă după
"""':"_';""';·ic:trarea acestui produs pacientul consumă băuturi alcoolice, suferă reacţii foarte neplăcute ale
--,....;;.,.mului, manifestate prin dureri de cap persistente, greaţă, vomă, tahicardie, hipotensiune şi o spaimă
. oare care durează aproape o oră. Se creează astfel reflexe condiţionate care ajută la părăsirea
i viciu. În prezenţa alcoolului, acest produs opreşte metabolizarea alcoolului etilic la faza de
măr -~'...Iehidă, care se acumulează În cantităţi mari, declanşând toate simptomele rnentionate mai sus.
toză rce se elimină prin plămâni, imprimă respiraţiei un miros foarte neplăcut, greu de suportat.
nea u trebuie utilizat de bolnavii cu afecţiuni cardiovasculare, hepatice, renale, ulcer, epilepsie.
"-:""",n":'ntul trebuie efectuat numai cu consimţământul bolnavului şi numai sub strictă supraveghere
~_-..Iă. În caz contrar, În urma ingerării unor cantităţi mari de alcool pot surveni accidente mortale.
Alcool izopropilic, 2-Propanol

Alcoolul izopropilic a fost folosit din 1935 ca Înlocuitor al etanolului numai pentru aplicaţii externe.
Se obţine din propenă prin hidratare, În prezenţă de acid sulfuric, drept catalizator.
+HP
---~ CH3 - CHOH - CH3
H2S04
I un
Este un lichid incolor, volatil, cu gust slab amar şi miros caracteristic, miscibil cu apa, eterul şi
ele orrnul, Se Întrebuinţează ca dezinfectant pentru piele şi instrumente chirurgicale. O soluţie de
tlru, ntraţie 40% alcool izopropilic are putere antiseptică aproximativ egală cu o soluţie 60% etanol.
aele Este folosit ca solvent În industria chimică şi farmaceutică şi conservant În diferite produse
etice.
lste
iori, Alcool benzilic, Fenilca rbin 01, Fenilmetanol
ată Se găseşte liber În uleiul de iasomie (6%) şi sub formă de ester al acidului cinamic şi benzoic
enti În balsamurile de Peru şi Tolu, precum şi În unele uleiuri volatile.
tă. Alcoolul benzilic se poate obţine şi prin sinteză din toluen sau din benzaldehidă printr-o reacţie de
tea roporţionare (R. Cannizzaro).
%,
+C12 +KOH
dar
5% -HCI -KCI
În
În
Este lichid incolor, cu miros slab de migdale amare, solubil În apă 1 : 25 şi În alcool, eter şi
roform, miscibil cu uleiurile.
is Proprietăţile chimice sunt asemănătoare cu ale alcoolllor primari, tiind un fenilmetanol. Prin oxidare
ca duce la benzaldehidă, apoi la acid benzoic.
Alcoolul benzilic are acţiune antiseptică şi anestezică locală, soluţia apoasă 0,2% având efect
fi cteriostatic, iar cea 3% efect bactericid care se manifestă la zece minute după aplicare. Fiind puternic
<e tiseptic, unguentele care conţin alcool benzilic În concentratie de maxim 10% sunt utile În prevenirea
ra fecţiilor secundare datorate unor afecţiuni ale pielii. În concentraţie de 0,9% este folosit ca agent
49
conservant al soluţiilor injectabile şi colirelor. De asemenea, este folosit ca intermediu pentru solub
unor hormoni În soluţii uleioase şi ca agent stabilizant şi sterilizant al suspensiilor de corticosteroizi.
Alcool !3-feniletilic, Alcool fenetilic, 2-Feniletanol, C6H5-CH2CH20H

Se găseşte În natură În uleiul de trandafiri. Se obţine prin reducerea fenilacetatului de etil cu
metalic şi alcool absolut, sau clorură de fenilmagneziu şi oxid de etilenă.
Este un lichid incolor, cu gust arzător, miros specifc, solubil 2% În apă, foarte solubil În
glicerină şi uleiuri.
Alcoolul !3-feniletilic are acţiune anestezică şi antiseptică mai puternică decât alcoolul benzilic;
folosit În concentratie de 0,25-0,50% ca agent conservant al soluţiilor oftalmice. Este utilizat
cosmetică.
11.2. ALDEHIDE
Aldehida formică, MetanafY, Formalină®, Formol, CH20

A fost preparată prima dată de Hofmann prin trecerea unui curent de aer peste alcool
fierbinte, În prezenţă de platină drept catalizator.
1/2°2
CH30H CH20 + H20
(Pt)
S-au utilizat diferiţi catalizatori ca: argint, cupru, oxizi de fier, pentaoxizii de molibden şi vanadiu, etc.
Este un gaz incolor, cu miros foarte iritant, p.f.= -21 °C, solubil În apă, alcool, solventi organici. Nu
poate conserva În stare gazoasă deoarece se polimerizează uşor, dar se conservă bine În soluţie ap
În concentraţie de 36-40% sub formă de hidrat, CH2(OH)2. În concentraţie mai mare polimerizează
repede, formând poliformaldehide, cu aspect fiii form, În care grupele metilenice alternează cu atomii
oxigen, ele deosebindu-se unele de altele prin gradul de polimerizare şi prin grupele terminale ale catenei:
-(CHz-O)n
Prin Încălzire la 180°C, poliformaldehidele se depolimerizează, fără să se topească,
Încălzirea se efectuează În vas Închis, În prezenţa acidului sulfuric, formaldehida se polimerizea
trimolecular formând trioximetilena, cunoscută sub denumirea de Trioxan.
H2
C
tOC O/"""'_O
3 CH20-- I I
H2C" /CH2
°
50
1/. Antiseptice şi dezinfecfante
ubilizarea Se întrebuinţează soluţia 40% sub denumirea de formol, soluţie limpede, cu miros caracteristic
roizi. . :epător, cu caracter puternic reducător, fiind oxidată de apa oxigenată şi iod la acid formic:
CHP + HP2 -- HCOOH + HP

cu sodiu
CHP + 12 + HP --- HCOOH + 2HI
Aldehida formică este utilizată ca antiseptic, fiind toxic foarte puternic pentru microorganisme, pentru
infectia localurilor, instrumentelor chirurgicale, lenjeriei din spitale. Este un germicid foarte bun, avănd
efect egal cu fenolul sau mercurul. La o diluţie de 1 : 5000 in hibă dezvoltarea oricărui organism şi, În
e mai multe cazuri, În diluţie de 1 : 20000 Intărzie orice multiplicare a acestora. Soluţiile mai concentrate
_ 1%0 sunt iritante pentru ţesuturi şi sunt rar folosite pentru dezinfecţia plăgilor. În soluţii foarte concen
e este caustică şi se Întrebuinţează În stomatologie.
Dacă este administrată intern este foarte toxică, producând greaţă, vomă, fenomene convulsive şi
alcool, idente pulmonare grave. Având proprietatea de a denatura proteinele, pe care le transformă Într-o
ă cornoasă, este Întrebuinţată pentru conservarea pieselor anatomice şi În tăbăcărie.
ilic; este
t şi În Paraformaldehida, Pa retorni", Ttltormol", Erronevusly", HO-(CHrO)n-H
Se obţine prin evaporarea soluţiei de formaldehidă, fiind un amestec de polimeri omologi cu gradul
- polimerizare cuprins Între 10 şi 50, la care valenţele terminale ale catenei sunt saturate prin elementele
- i. Se prezintă sub formă de pulbere aibă, greu solubilă În apă rece, mai solubilă În apă fierbinte, dar cu
- compunere, regenerând aldehida formică. De aceea se foloseşte pentru dezinfecţia localurilor.
Metenamina (DCI), Urotropina, Hexameti/entetramina

Se obţine prin tratarea unei soluţii de formaldehidă cu amoniac la temperatura camerei:
metilic
Formula de structură a metenaminei are o configuraţie spaţială fără tensiune de ciclu, asemănătoare
cea pe care o are adamantanul. Deci metenamina poate fi considerată 1,3,5,7- tetraazoadamantan.
Adamantan Metenamina
Prin Încălzire În mediu acid şi alcalin se descompune În aldehidă formică şi amoniac, conform
dacă reacţiei de mai sus.
tează Metenamina se foloseşte ca antiseptic al căilor urinare, În afecţiuni biliare. Se administrează oral,
rectal, intravenos, activitatea ei fiind datorată eliberării de formaldehidă datorită acidităţii urinii. Dacă urina
nu este acidă, produsul nu are activitate.
Deoarece Metenamina provoacă uneori hematurie după administrare, se utilizează mai rar, fiind
Înlocuită cu sulfamide şi antibiotice.
Anhidrometilencitratul de metenamină, He/mito/

Compus alb, cristalin, fără miros, solubil În apă 1/8, puţin solubil În alcool, insolubil În eter. Este un
antiseptic puternic al căilor urinare. Se administrează oral 2-4 g pe zi şi extern soluţii 1-2% pentru spălături
vezicale.
51
CHFOO
I/O-CH2
C I
I "'co - O
CH2COOH
Se mai folosesc Mandelatul de metenamină (Mandelamin) şi Hipuratul de metenamină (Hipex),

compuşi având acţiune asemănătoare metenaminei.
Glutaral (DCI), Glutaraldehid~, Aldehidă glutarică, Cidex

Este utilizată pentru dezinfecţia echipamentelor şi instrumentelor chirurgicale care nu su
sterilizare la temperatură ridicată. Soluţia 2% are un efect bactericid asupra unui spectru larg de bacterii
spori, la pH = 7,5-8,5. La pH mai ridicat, glutaraldehida polimerizează repede.
O O
II II
HC - CH2 - C~ - C~ - C - H
Produsul comercial (Cidex) este o soluţie stabilă care conţine două componente care se :;,rn,.,,,,r.,,..
În momentul Întrebuinţării.
11.3. FENOLI
Activitatea bactericidă sau bacteriostatică a majorităţii substanţelor a fost comparată cu cea

fenolului, luat ca etalon, această activitate fiind apreciată printr-un coeficient fenolic. Astfel se p
aprecia de câte ori compusul căruia i se evaluează actiunea este mai activ sau mai puţin activ
fenolul, luat ca unitate de măsură. Se determină diluţia maximă la care compusul prezintă activitate asu
unui germen gram-pozitiv (Staphylococcus aureus) şi asupra unui germen gram negativ (Salmonella
lucrându-se În aceleaşi condiţii cu fenolul, luat ca martor.
Deoarece Însuşi fenolul este un bun antiseptic, cercetătorii au Încercat să Îmbunătăţească
acestuia prin modificări făcute pe molecula sa, astfel:
- introducerea halogenilor, clor sau brom, pe nucleul aromatic determină creşterea activităţii a
septice; activitatea creşte cu creşterea numărului de atomi de halogen, dar creşte şi toxicitatea;
- introducerea În moleculă a grupărilor nitro creşte moderat activitatea antiseptică, În timp
grupele carboxil şi sulfonil determină scăderea activităţii produsului;
- prezenţa grupelor alchil (ex. crezoli şi omologi ai acestora) determină creşterea activităţii
septice, aceasta fiind influenţată de mărimea catenei alchil de pe moleculă;
- catenele alchil normale produc un efect mai favorabil decât cele ramificate;
- prezenţa grupelor alcoxil măreşte activitatea antiseptică.
Trebuie menţionat faptul că nu Întotdeauna creşterea activităţii antimicrobiene este Însoţită
creştere corespunzătoare a toxlcltătii, astfel n-amilfenolul este de 10 ori mai toxic decât fenolul,
p-amil-o-clorofenolul are toxicitate de 3 ori mai mică decât cea a o-clorofenolului.
Alchilfenolii, deşi sunt antiseptice foarte puternice, sunt foarte toxice pentru uz intern, de aceea
utilizaţi numai pentru uz extern.
Prezenţa grupelor alchil pe molecula fenolilor imprimă compuşilor o acţiune antihelmintică sem -
ficativă. Cele mai active antihelmintice din această categorie trebuie să fie puţin solubile În apă (,1 : 10
sau 1 : 2000) pentru a preveni o absorbţie prea mare din stomac sau intestin.
52
TABEL 11.1.
Valoarea coeficienţilor fenolici ai unor derivaţi ai fenolului comparativ cu fenolul
Coeficientul fenolic
Nr. crt. Denumirea produsului
Salmonella tvehi Staehvlococus aureus Staehvlococus hemolyticus
1 Fenol 1 - -
2 2-Clorofenol 3,6 3,8 -
pex), ambii 3 3-Ciorofenol 7,4 5,8 -
4 4-Ciorofenol 3,9 3,9 -
5 2,4-Diciorofenol 13 13 -r-
6 2,4,6-Triclorofenol 23 25 -
7 p-Metilfenol 2,5 - -
8 p-Etilfenol 7,5 10 -
u suportă
9 p-n-Propilfenol 20 14 -
bacterii şi 10 p-n-Butilfenol 70 21 -
11 p-n-Amilfenol 104 20 -
12 Timol - 28 -
I! - -
I
13 Clortimol 61,3
I
14 4-Etilmetacrezol 12 - -
15 4-n-Propilcrezol 34 - -
16 4-n-Butilcrezol 100 - -
17 4-n-Amilcrezol 280 - -
18 p-Metil-o-clorofenol 6,3 7,5 5,6
amestecă 19 p-Etil-o-clorofenol 17,3 15,7 15
20 p-n-Propil-o-clorofenol 38 32 35
21 p-n-Butil-o-clorofenol 87 94 89
22 I p-n-Amil-o-clorofenol 80 286 222
Fenolii şi derivaţii lor au proprietăţi antiseptice, antihelmintice, anestezice, keratolitice, caustice, vezi
cante şi de precipitare a proteinelor, acestea variind cu tipul de fenol cu tipul de substituţie (mono- di- şi
trihidroxilică) şi cu tipul şi numărul substituenţilor, respectiv alchil, alcoxil, acetoxi, halogen, nitro, sulfonică
şi alte grupări.
Fenolii au acţiune toxică şi iritantă; soluţiile concentrate produc necroze la contactul prelugit cu
pielea.
Fenol, Acid cerbolic, Monohidroxibenzen

Fenolul este un compus cristalin, incolor, higroscopic, cu miros specific şi gust arzător, solubil În apă
1/15, uşor solubil În solventi organici. Fenolul este unul dintre cele mai vechi substanţe antiseptice, fiind
introdus Încă din 1867 de Uster. Pe lângă proprietăţile sale antiseptice, anestezice, are şi acţiune caustică.
Fenolul este toxic protoplasmatic, putând distruge toate tipurile de celule. În concentraţii mari, fenolul
precipită proteinele, În timp ce concentraţiile mici le denaturează, fără să producă coagularea lor. Fenolul
pur este coroziv pentru piele, distruge ţesuturile putând determina apariţia gangrenelor. Chiar şi soluţiile
diluate de fenol aplicate mai mult timp pe piele pot produce dermatite. Alcoolul măreşte actiunea necro
zantă a fenolului, iar glicerina şi uleiurile o atenuează.
Fenolul este folosit În concentratie de 0,1-1% ca antipruriginos, sub formă de soluţii sau unguente.
Fenolul pur, În cantităţi foarte mici, poate fi folosit pentru cauterizarea unor răni mici. În soluţii mai concen
trate este folosit pentru dezinfecţia localurilor.
În preparatele farmaceutice trebuie să se ţină seama că fenolul este incompatibil cu sărurile ferice,
fenazona, camforul, mentolul, rezorcina.
Trebuie conservat În vase bine Închise pentru a Împiedica procesul de autooxidare.
Fenolul lichid, Pheno/um liquefactum, se obţine prin Încălzirea unui amestec de fenol cu apă În
semni proporţie de 10%, fiind o soluţie omogenă şi având aplicaţii În farmacie.
: 1000
53
Crezolii, Tricrezol"
Reprezintă un amestec de trei izomeri obţinuţi prin distilarea gudroanelor de huilă. Fractiunea
gUd~o~ solubilă În soluţii alcaline este supusă distilării fracţionate, obţinându-se cei trei izomeri ~ub fnrnd.
unui singur produs de distilare deoarece nu pot fi izolaţi.
CH3
O-0H 6- 6 OH
o-crezol m-crezol OH
p-crezol
Crezolul este un lichid limpede sau gălbui, cu miros asemănător fenolului, În. prezenţa luminii
colorează, solubil În apă 2%, foarte solubil În alcool, eter, clororform, glicerină. Soluţia apoasă are
neutră sau slab acidă. Toxicitatea crezolilor este mai redusă decât cea a fenolului iar actiunea anUSE~PUCl
este mai pronunţată. Este Întrebuinţat În stomatologie ca dezinfectant şi cauterizant. '
Creolina este un produs care pe lângă crezoli mai conţine şi alţi fenoli, hidrocarburi aromatice şi
compuşi; este solubilă În alcool, iar cu apa formează o emulsie mai puţin iritantă, Întrebuinţată ca dezi
fectant.
Timol, Izopropil-m-crezol
Se obţine din uleiul extras din Thymus vulgaris (cimbru) prin tratare cu hidroxizi alcalini, urmată
acidularea extractului alcalin până la separarea timolului.
Timolul are aspectul unor cristale aciculare, incolore, sau sub formă de pulbere cristalină aibă, c
miros aromatic şi gust arzător. Este solubil În apă 1/1000, În alcool 1 : 1 şi În uleiuri vegetale. Este sensibi
la lumină şi cu alte substanţe formează amestecuri eutectice. Are proprietăţi fungicide, fiind eficient În
dermatitele provocate de unele ciuperci patogene, În tratamentul epidermofiţiilor şi În concentraţie de 2°/c
sub formă de pulbere, În asociere cu alte substanţe, În tratamentul herpesului. Este un antiseptic foarte
bun, având coeficientul fenolic 61.
Eugenol, 4-AIiI-2-metoxifenol
Este un fenol obţinut din uleiul de cuişoare prin extracţie cu soluţii alcaline. Eugenolul este un lichid
incolor sau slab gălbui, cu miros slab aromatic, gust Înţepător, puţin solubil În apă, solubil Într-un volum
dublu de alcool diluat (70%), este miscibil cu alcoolul şi cu uleiurile volatile.
54
Grupele o-metoxi şi p-alil imprimă produsului acţiune antiseptică şi anestezică. Are coeficientul
~unea de ic 14,4.
sub forma
Acid salicilic, Acid 2-hidroxibenzoic
Substanţă cristalină, aibă, cu gust mai Întâi dulce, apoi acru, puţin solubil În apă (1/500), mai solubil
apă fierbinte (1/15), solubil În alcool, eter, sublimează la Încălzire.
Se obţine prin Încălzirea fenoxidului de sodiu la 123-1450C În prezenţa dioxidului de carbon, la
iune de 6 atmosfere, când va rezulta salicilat de sodiu care, la tratare cu un acid, pune În libertate
- ul salicilic.
minii se
e reacţie
septică
6 6-
ONa
6- +co,.
COONa
0H H
<±l
COOH
I
acid salicilic
0H
Mecanismul de reacţie este de substituţie electrofilă: dioxidul de carbon este un reactant electrofil,
ionul fenoxid este un donor de electroni, care reacţionează din cauza efectului său de conjugare În
. iile orto sau para.
9 -9
:0: 6:0 6:H0 O:. 9 (oHr /?:
6 -----1
----
H
-;::?'
O
: 9 + (1"C=O""'--- 1
-;::?' O
/ . ____..._?'"
C~ _
~
I
Prin Încălzire peste punctul de topire se decarboxilează trecând În fenol, iar la Încălzire prelungită se
C
~O
ează salicilat de fenil, care apoi se transformă În xantonă.
0H
6- <0 . H0Y')
OH HOOC~
-co,
-H2 0
Lclo~
U V
Salicilat de fenil
T"",poziti,
CQ::J O
Xantona
În prezenţa clorurii ferice, acidul salicilic se colorează albastru-violet datorită hidroxilului fenolic.
Acidul salicilic are acţiune antiseptică şi este folosit numai pentru uz extern, singur sau asociat, sub
ă de loţiuni sau unguente.
55
CHIMIE FARMACEUTiCA
DERIVAŢI CLORURAŢI AI FENOLULUI
Paraclorofenol (DCI), p-C/orofeno/, 4-C/orofeno/

Se obţine prin clorurarea directă a fenolului, când se obţine un amestec de izomer para (În ca
mai mare) şi izomer orto, separarea lor făcându-se prin distilare fracţionată.
CI
H0-O -_ :-~-l_" HO-Q-Cl -i- HO~
p-Clorofenol o-Clorofenol
p-Clorofenolul are un coeficient fenolic de aproximativ 4 şi este folosit În asociere cu camforul
petrol lichid. Introducerea unui atom de clor În moleculă creşte acţiunea antiseptică a compusului,
scade solubilitatea În apă.
Are acţiune bactericidă mai puternică decât a fenolului. Se utilizează ca antiseptic extern sub
de unguente, În concentraţie de 2,5% şi sub formă de soluţii sau suspensii.
Hexaclorofenol (DCI), Gemooneri", Surqi-Cerî", p-HisoHex®; 2,2'-Metilen-bis-(3,4,n_Ţ.nr,.nrn

2, 2'-Dihidroxi-3, 4, 6, 3', 4', 6'-hexac/orodifenilmetan
CI OH
2 ~ +C~O -_ Cll):::
H2SO 4 conc.. . ._
I C)Cr I~ °: CI
<,
~ CI CI
CI CI CI CI
Se obţine prin tratarea 2,4,5-triclorofenolului cu formaldehidă, În mediu de alcool metilic, În nrc'7onhll
acidului sulfuric concentrat.
Este o pudră cristalină aibă sau gălbuie, insolubilă În apă, solubilă În alcool, acetonă, eter,
form, hidroxizi alcalini. Prezenţa atomilor de clor determină creşterea acţiunii antiseptice, coefi
fenolic fiind 40 pentru S. aureus şi 15 pentru S. typhi. Are acţiune antiseptică fiind activ faţă de qermer•••
gram-pozitivi, de aceea este Întrebuinţat În dermatoze microbiene, eczeme, iritaţii ale pielii, sub formă
soluţii şi unguente.
Nu se administrează oral sau injectabil din cauza toxicităţii sale asupra SNC, În special
Dacă hexaclorofenul este asociat cu Tween 80, activitatea sa scade foarte mult.
FENOLI POLIHIDROXILICI
Rezorcinol, m-Dihidroxibenzen
Se obţine prin sinteză, supunând sarea de sodiu a acidului m-benzendisulfonic la topire al
(280-300°C).
56
Rezorcinolul are aspectul unor cristale incolore, cu miros slab caracteristic, gust dulceag la Început,
i amărui, uşor solubil În apă, alcool, glicerină, uleiuri, În contact cu aerul şi În prezenţa luminii se
orează În roz sau roşu. Deşi rezorcinolul este un antiseptic slab, este folosit sub formă de soluţii 1-3%,
ntitate uente sau paste În concentraţie de 10-20% datorită acţiunii antiseptice, cheratolitice, antipruriginoase În
tamentul eczemelor, În psoriazis, pitiriazis, dermatite seboreice. Are şi proprietăţi fungicide. Nu se
- ministrează intern din cauza acţiunii slab iritante asupra mucoasei digesive.
Monoacelal de rezorcinol, Euresoi"

Acest compus se obţine prin acetilarea parţială a rezorcinolului.
0H
ClO: ~
rul În
ui, dar
formă
6 OH
(CHFO)P
CH3COOH I
~
O
/
C
""
CH3
Este un lichid vâscos, slab gălbui, cu miros slab caracteristic, cu gust arzător, solubil În alcool, greu
lubil În apă. Deşi prin acetilarea parţială a rezorcinolului stabilitatea sa a crescut, trebuie totuşi ferit de
ină pentru a nu se colora.
eno/);
Esterii fenolilor nu sunt la fel de stabili ca alţi esteri organici, ei fiind foarte uşor hidrolizati de soluţiile
=Jcaline. În stare solidă hidroliza are loc lent şi numai În prezenţa umezelii.
Datorită acetilării partiale, produsul are durata de acţiune mai lungă. Este Întrebuinţat În diferite
~ecţiuni ale pielii ca: seboree, acnee, degerături, alopecie, sub formă de unguente 5-20%, soluţii alcoolice
5%.
Hexilrezorcinol (DCI), crystoids", 4-Hexi/rezorcino/

Se prepară pornind de la rezorcinol, prin condensare cu acid hexanoic printr-o reacţie Friedel-Crafts,
- prezenţa clorurii de zinc anhidre. Reacţia are loc foarte repede, de aceea se poate utiliza direct acidul,
renta
clorura acidului respectiv. În a doua etapă are loc reducerea cetonei printr-o reacţie Clemmensen tipică,
amalgam de zinc şi acid clorhidric diluat.
loro HgZn
entul
HCI
nenii
a de
pii.
lină
Hexilrezorcinolul se prezintă sub formă de cristale albe. aciculare, cu miros slab, gust arzător-astrin
ent, după aplicare pe limbă produce uşoară anestezie, este uşor solubil În alcool, glicerină, uleiuri
egetale, solubil În apă 1/2000. Este sensibil prin expunere la lumină. De asemenea, este mai puţin toxic
ecât fenolul.
Se Întrebuinţează sub formă de soluţie alcoolică 1/1000 ca antiseptic pentru dezinfecţia mâinilor,
ind eficient atât Împotriva microorganismelor gram-pozitive, cât şi gram-negative. Poate fi administrat oral
sub formă de capsule, prin dizolvare În ulei de măsline, ca antiseptic urinar şi antihelmintic.
57
CHIMIE FARMACEUTiCA
Hexilrezorcinolul este iritant al căilor respiratorii şi al pielii, În soluţie alcoolică are proprietăţi
cante.
TABELUL
Coefieienţii fenoliei ai 4-alehilrezoreinolilor
Denumirea produsului
Nr. ert. 4-alehilrezoreinol
1 n-Propil-4-rezorcinol 5
2 n-Butil-4-rezorcinol 22
3 Izobutil-4-rezorcinol 15
4 n-Amil-4-rezoreinol 33 30
5 Izoamil-4-rezorcinol 24
6 n-Hexil-4-rezorcinol 46-56 98
7 Izohexil-4-rezorcinol 27
8 n-Heptil-4-rezorcinl 30 280
9 n-Octil-4-rezorcinol O 680
10 n-Nonil-4-rezorcinol 980
Anthralin (DCI), Cigno/in®, Dliiuenol", 1,8,9-Trihidroantracen, 1,8,9-Antracentrio/

Se obţine prin reducerea 1,8-dihidroxiantrachinonei (Dantrona, Chrisazin, Antrapurol)
acid acetic sau cu hidrogen sub presiune, În prezenţă de nichel drept catalizator.
OH OH OH
Hg,
Ni
1,8 - Antrachinona Anthralina

(Chrisazin)
Este un produs cristalizat, galben, insolubil În apă, puţin solubil În alcool, solubil În acetonă,
vaselină, uleiuri, fără gust, fără miros. Antralina are proprietăţi antiseptice, iritante şi proliferative.
Antralina este folosită extern În dermatozele cronice, În special În psoriazis sub formă de ungu
0,1-1 %, soluţii benzenice. Este foarte iritantă pentru ochi.
IIA. DERIVATI
, AI CHINOLINEI
Chinosol, 8-Hidroxichino/ină sulfat
Compusul 8-hidroxichinolina este cunoscut sub denumirea de Oxichinol sau Oxină, insolubil În
şi eter, uşor solubil În alcool, acetonă, cloroform benzen şi acizi minerali diluaţi.
58
etăţi vezi- Sulfatul de chinosol este un produs galben, cristalin, solubil În apă, greu solubil În alcool, insolubil În
Chinosolul se foloseşte ca antiseptic şi fungistatic În soluţii 0,5-1%, având activitate asupra

-cr-;::"'ilor gram-negativi şi gram-pozitivi, În tratamentul arsurilor, tricofiţiei şi diferitelor micoze cutanate.
Are puternică acţiune antifungică. Se Întrebuinţează soluţia 0,25% pentru aplicaţii locale În
us
omicoze. Actiunea apare foarte repede după utilizare.
itroxolina (DCI), Nibiol", 5-Nitro-8-Hidroxichino/ină
aniu şi
Este un agent cu acţiune bacteriostatică şi bactericidă asupra germenilor gram-negativi şi gram

Se foloseşte În tratamentul infecţiilor urinare şi genitale. Colorează urina În galben.
CJiochinol (DCI), Ciîoîorm", Vioform®, 5-C/oro-7-iodo-8-hidroxichinolină

CI
mzen,
1
uente
OH
::ste un compus galben-brun, cu miros caracteristic,fără gust, sensibil la lumină, insolubilÎn apă şi alcool.
Giochinolul este folosit sub formă de pulbere compusă, unguente sau ovule datorită acţiunii sale
",.....:;;. . •. ..•..•••..., şi antiseptice. Poate fi administrat oral sau sub formă de clisme, ca dezinfectant intestinal şi
.Z':oc:d_ Este contraindicat În afecţiuni hepatice, hipertiroidism şi TBC evolutiv.
C rchinaldol (DCI), Cloroxiri", Seprosen", 5,7-0icloro-8-hidroxichinaldină

apă . aldina este 2-metilchinolina, compus galben, cu miros caracteristic, insolubil În apă, solubil În alcool
. cIoroform, acetonă. benzen, acid acetic. Clorchinaldolulse obţine prin clorurarea 8-hidroxichinaldinei.
CI
CI
OH
59
CHIMIE FARMACEUTiCA
Are acţiune antimicrobiană faţă de bacteriile gram-pozitive şi gram-negative, fungistatică faţă d

unele ciuperci, distruge protozoarele intestinale patogene. Este folosit atât intern, cât şi extern sub forrri
de pulbere sau unguente (Tabelul 11.3).
TABELUL I
Fenolul şi derivaţii săi
Nr. crt. Denumirea produsului Forma farmaceutică Î ntrebuintări Mod de utilizare

1 Fenol lichid Soluţie Antipruriginos Se aplică pe piele 0,5-2%
Unguent .
2 Paraclorofenol Unguent camforat Antilnfecţios Se aplică În regiunea, periapicală ~
I (În stomatologie) pe canalul dentar
3 Hexaclorofen, Emulsie Antllnfectios Se aplică pe piele ca un detergent
p-HisoHex. Presulin Săpun lichid I (detergent) pentru spălare
4 Timol - Stabilizant -
, I (conservant)
5 Eugenol Ciment
Zn + eugenol
Protector dentar Se aplică În cavitatea dentară I
6 Rezorcinol Unguent Cheratolitic şi antifungic Aplicaţii pe piele ca unguent 2-20·
Soluţie Cheratolitic Aplicaţii pe piele În conc. de 20%
7 Rezorcinl monoacetat, Soluţie Cheratolitic, Aplicaţii locale sub formă de soluţii
Euresol An!iseboreic contra căderii părului
8 Hexilrezorcinol, Crystoids Capsule Antihelmintic (intestinal 1 g/zi; se poate repeta la interval
asupra viermilor rotunzi şi de 1 săptămână, dacă este cazul
trematodelorl
9 Anthralin, Unguent Antipsoriazis Se aplică pe piele unguent 0,1-1%
Cignolin, Ditranol I pentru o dată sau de două ori pe
10 Chinosol Soluţie pentru uz extern Antimicotic Aplicaţii locale pe piele soluţie
Antiseptic 0,5-1%
11 8-Benzoiloxi chinolina Soluţie pentru uz extern Antifungic Aplicaţii locale sol. 0,25%
12 Nitroxolina Tablete Infecţii genitourinare 0,3-0,4 g/zi
13 Cliochinol, Tablete orale Amibicid, dezinfectant 0.75-1,5 g/zi
Cifoform. Vioform intestinal
Unguente Antiseptic şi antifungic Unguent 3%
Pulbere compusă Pulbere 25%
I (ambele aplicatii locale)
14 C/orchinaldol Drajeuri Distruge protozoarele 0,3-0,6 9 repartizate În trei doze ~

Saprosan intestinale patogene zi
Unguent Fungistatic Aplicaţii locale cu unguent 3% sai
Pulbere
. Ipulbere 3%
11.5. COMPUŞI CARE CONŢIN ÎN MOLECULĂ HALOGENI

Compuşii N-cloruraţi sunt reprezentaţi de amide, imide şi amidine, În care unul sau mai mulţi atc
de hidrogen legaţi de atomul de azot sunt Înlocuiţi cu atomi de clor. Toţi aceşti compuşi pun În libert
acid hipocloros (HCIO) şi de aceea măresc acţiunea antiseptică a hipocloriţilor, sub formă de hipoclorit
sodiu. În contact cu apa, compuşii N-cloruraţi pun În libertate lent acidul hipocloros. Proprieta
antiseptică este mare până la pH = 7 şi scade pe măsură ce pH-ul creşte.
Acidul hipocloros va clorura azotul amidic şi se presupune că pe această cale atacă protein
bacteriene astfel:
60
j de R-CO-NH-Cl + HOH--~R-CO-NH2 + HClO

rmă /Cl
R - CO - NH - CH2 - R + HClO -- ... •. R - CO - N - CH2 - R + H20
11.3.
ORAMINE
fost Întrebuinţate Încă din 1915 pentru actiunea lor bactericidă, efectul antiseptic bazându-se pe
de hidroliză În urma căreia se pune În libertate acid hipocloros. Efectul lor antiseptic este mai lent
acidului hipocloros, dar de durată mai lungă.
Q S02NCiz
Cloramina T Cloramina B Dicloramina T
• --Cloro-p-toluensulfonamida N-Clorobenzensulfonamida N,N-Dicloro-p-toluensulfonamida
(sarea de sodiu) (sarea de sodiu)
minele sunt Întrebuinţate ca soluţii de concentraţii diferite pentru dezinfecţia plăgilor, obiectelor,
_!:i;:::;::~ apei potabile. Cloramina T şi B sunt solubile În apă, În timp ce dicloramina T este puţin solubilă
ubilă În solventi organici halogenaţi.
ona (DCI), Acid p-diclorosulfamoilbenzoic, Acid p-sulfondicloroamidobenzoic, p-Carboxl

"'b:I~oramidă
o pulbere aibă, cristalină, sensibilă la actiunea luminii, greu solubilă În apă, uşor solubilă În
e şi În solvenţi organici. Sarea de sodiu a halazonei este solubilă În apă şi are o mare putere
_rl:ao:UItă, de aceea este folosită pentru sterilizarea apei potabile.
COOH
r:lt-~'ndina (DCI), Azoc/oramidă, N,N'-Dic/orodicarbonamidină; a,a'-Azo-bis (c/oroformamidină)

e 37,5-39,5% clor activ. Se obţine prin tratarea guanidinei cu clor activ În prezenţa acetatului
temperatura de zero grade.
+ HOCI
2 H N - C - NH - ,_ H N - C - N = N - C - NH
2 I. 2 2 I I 2
NH N -CI N -CI
lntă sub formă de pulbere galben-lucioasă, cu miros slab de clor, gust puţin arzător, este
temperatura de 155°C, este solubilă În apă şi În solventi organici. Se descompune sub
61
Actiunea ei este asemănătoare cu cea a cloraminelor şi hipocloritului de sodiu, hidrolizând lent. Est
un dezinfectant puternic şi de lungă durată. Soluţiile apoase sunt folosite pentru dezinfecţia rănilor
plăgilor infectate, precum şi pentru spălături vezicale şi uretrale.
IODOFORIi
Sunt compuşi care acţionează ca solubilizanţi sau transportori pentru iod, complecşii rezultaţi avân
proprietăţi antibacteriene. În practică, aceşti agenţi neionici, Împreună cu acidul adiţionat, stabilizea
produsul şi măresc activitatea antibacteriană. Aproximativ 80% din iodul care se dizolvă În agent
transportor rămâne activ. Pentru a asigura un pH = 3-4 se utilizează acidul fosforic. S-a constatat
iodoforii au acţiune fungicidă, sunt eficienţi Împotriva bacilului Koch, În concentraţii moderate, Irnpotri
bacilului fânului (Bacillus subtilicus).
Povidon-iodin (DCI), Betadine, Isodine

Este un complex al iodului cu poli[1-vinil-2-pirolidinonă], solubil În apă, eliberează iodul le
dovedindu-se un antiseptic netoxic, nevolatil şi care nu pătează. Conţine aproximativ 10% iod liber.
Soluţia apoasă este utilă pentru dezinfecţia mâinilor, câmpului operator, pentru tratarea rănilor
ulceraţiilor produse de infecţii bacteriene şi micotice ale pielii.
11.6. AGENTI, OXIDANTI,
Aceşti compuşi au valoare antiseptică ce depinde de eliberarea oxigenului, mulţi făcând parte efi
substanţele anorganice, ca de exemplu peroxidul de hidrogen, peroxizii de Na, K, Ba, etc., permangana
de potasiu, perboratul de sodiu.
Peroxidul de hidrogen, H202, este stabil la rece numai când este pur, dar la Încălzire
descompune În apă şi oxigen, reacţia fiind exotermă şi decurge violent.
Peroxizii acţionează În modul următor: catalaza, enzimă prezentă În toate ţesuturile animale şi veg
tale, descompune peroxidul de hidrogen care ia naştere În celulele vii, făcându-l vătămător pentru organism.
Peroxidul de hidrogen este un acid slab, el comportându-se atât ca oxidant cât şi ca reducător,
funcţie de mediul de reacţie.
Peroxidul de hidrogen se foloseşte ca agent de decolorare pentru păr, blănuri, fibre textile. P
descompunere eliberează 100 volume de oxigen. Se conservă la rece, În flacoane bine Închise, ferite
lumină.
Soluţia de concentraţie 3% obţinută prin diluarea perhidrolului (H202) se numeşte apă oxigenată
se foloseşte ca antiseptic extern pentru dezinfecţia plăgilor şi ca hemostatic; nu este toxică, nu afecte
ţesuturile. În prezenţa catalazei din sânge pune În libertate oxigen activ, care are mare putere dezinf
tantă şi dezodorizantă, afectând grupările tiolice libere, blocând o serie de procese metabolice importa
ale microorganismelor.
Soluţia 0,3% se foloseşte pentru gargarisme şi pentru spălături oculare.
Peroxid de carbamidă
Ureea cristalizează cu o moleculă de peroxid de hidrogen; este o pulbere aibă, uşor solubilă În a
conţine 16,4% oxigen activ. Este un complex stabil.
:ste Soluţia de peroxid de carbamidă conţine 12,6% substanţă În glicerină anhidră.

si Peroxidul de hidrogen este eliberat când soluţia de glicerină se amestecă cu apă. Se aplică câteva
. peste zona afectată şi după 2-3 minute se Îndepărtează, efectul antiseptic şi dezinfectant
"ft::arrn:·c:tându-se foarte repede.
Peroxid de benzoil, Benoxyl", Oxy-~, Persadox®, veoxid"

Este o pulbere aibă, granuloasă, cu miros caracteristic, conţine aproximativ 30% apă pentru a putea
- ulat uşor.
0 I
0
C-O-O-C
0-0
11-
~ /;
Se foloseşte ca agent cheratolitic În concentraţii de 5-10% ca antiacneic. Ca şi alţi peroxizi este

la Încălzire poate produce explozii. Soluţiile apoase se descompun lent În peroxid de hidrogen şi
oic. Ele pot fi stabilizate prin adăugare de fosfat dicalcic. Este utilizat mai mult În dermatologie şi
11.7. COMPUSI AI MERCURULUI

J
'.ercurul şi compuşii săi au fost utilizaţi multă vreme În tratamentul multor afecţiuni. Mercurul metalic
_::r:crat În baze de unguent se aplică local pentru tratamentul unor infecţii ale pielii şi În sifilis. Câţiva
_ •••.'-'=" anorganici cu mercur au fost utilizaţi pe cale orală, dar astăzi nu se mai folosesc deoarece
•• :w::c3Că-tulburări gastrointestinale şi alte manifestări datorate toxlcităţii lor. Un număr de compuşi organici
-_ ...•• lui sunt Încă utilizaţi ca antiseptice, dezinfectante şi diuretice. În aceste medicamente mercurul
fie direct de atomul de carbon, fie se leagă de un atom de oxigen sau azot, putând fi ionizat to-
oarţial. Se pare că actiunea antibacteriană a compuşilor cu mercur se explică pe baza interferării
ele sulfhidril (-SH) ale compuşilor esenţiali În metabolismul celulei bacteriene, inhibând dezvol
eriilor datorită formării unui complex de tipul R-S-Hg-R'. S-a observat că dacă, după adminis
compuşi organici cu mercur care au blocat grupele -SH din structura bacteriei, se admi
__ iCă alti compuşi În molecula cărora există grupări -SH, aceştia din urmă blochează mercurul existent
"___1'I::r"'-. acestea putându-se dezvolta În continuare. Compuşii organici cu mercur utilizaţi ca antiseptice
eficienţi prin aplicare pe pielea sănătoasă decât pe pielea care prezintă răni sau pe mucoase,
_..::c:eproteinele din limfă blochează grupele -SH care ar trebui să se combine cu mercurul pentru a-şi
__ i:s:2 actiunea antibacteriană.
:szavantajele pe care le prezintă compuşii cu mercur utilizaţi ca antiseptici şi dezinfectanţi sunt mult
ase decât avantajele, din acest motiv astăzi sunt preferaţi alţi agenţi mai activi şi mai puţin
mersal (DCI), Metafen®, 3-Hidroximercuri-4-nitro-2-crezol
63
CHIMIE FARMACEUTiCA
Se prezintă sub formă de pulbere galbenă, insolubilă În apă, puţin solubilă În alcool, acetonă şi
se dizolvă În hidroxizi alcalini şi amoniac prin ruperea legăturii mercur-oxigen şi formare de săruri. S
obţinute sunt colorate În roşu. Acest compus poate fi reprezentat de două tipuri de structuri (1 şi II), dar
pare că nici una din ele nu este corectă deoarece În formula II distanţa dintre Hg şi oxigen este prea
pentru a se forma o legătură, iar În formula I unghiul de valenţă este 1800. Pentru mercur ar trebui să
loc o distorsionare mărită pentru a forma inelul de patru atomi.
Formele În care acest produs este utilizat sunt soluţiile apoase În diluţii 1 : 500 şi soluţii
acetonă-apă 1 : 200, În ambele cazuri folosindu-se sarea de sodiu a nitromersalului.
° CH3 ONa
0
CH3
HOHg
°
//
/~
°
sau
O '-'::
N02
.
HgOH
Nitromersal - sarea de sodiu
Nitromersalul are acţiune antiseptică puternică, fiind folosit În soluţii 1/1000-1/10000 pe

dezinfecţia pielii şi mucoaselor şi a instrumentelor chirurgicale.
Tiomersaf (DCI), Merthio/af, Etilmercuritiosalicilat de sodiu, [(o-Carboxi fenil)-tioj-etilmercur sare

sodiu
Compusul are aspectul unei pulberi alb-gălbuie, solubilă În apă, sensibilă la actiunea luminii. E
compatibil cu alcoolul, săpunurile şi soluţii de ser fiziologic.
Tiomersal
Este folosit ca antiseptic foarte activ sub formă de tinctură 1/1000 pentru dezinfecţia pielii, sol
apoasă 1/1000, unguente oftalmice 1/5000, soluţii apoase 1/5000 pentru spălături uretrale,
oculare, nazale, vezicale, etc.
11.8. AGENTI CATIONICI

I
DE SUPRAFATĂ I
Din această categorie de substanţe, foarte importante, fac parte sărurile cuaternare de amon
unele dintre ele având acţiune bacteriostatică şi bactericidă faţă de germenii gram-pozitivi şi gram-n
Datorită proprietăţii analoage săpunurilor, aceste substanţe au fost utilizate ca detergenţi, deoseb
constând În faptul că săpunurile obişnuite sunt agenţi anion activi cu formula generală R-C008-MeE
cationul fiind mic. fn cazul acestora din urmă, rolul important În efectul de spălare ÎI are radicalul alchili
superior; la sărurlle cuaternare de amoniu anionul este mic, iar Însuşirile de detergent sunt datorate catlo
nului voluminos la care cel puţin unul dintre radicalii legaţi de atomul de azot este o catenă alchilică lungă.
64
Rl
'9
ea mare R-N-R 'X9
4 I 2
să aibă
R3
alcool-
ietătile acestor compuşi au fost puse În evidenţă În 1935 de Domagk, care a atras atenţia
irii lor ca antiseptice şi dezinfectante. Însuşirile agenţilor cationici sunt legate de natura
de aceea ei sunt denumiţi agenţi cation activi sau săpunuri inverse. Aceşti agenţi cationici au
cactericidă În diluţii mari Împotriva unei mari varietăţi de microorganisme, atât germeni gram
cât şi gram-pozitivi, fungi, protozoare şi alţi agenţi patogeni. Deşi mecanismul de acţiune nu a fost
lin lămurit, se pare totuşi că actiunea lor se datorează inactivării anumitor enzime bacteriene
rea anumitor centri activi, Irnpiedicănd activitatea metabolică normală Într-o zonă mai mare,
E'il:drc printr-un mecanism de interferare. Se pare că la distrugerea celulei bacteriene contribuie şi
__ alC:a"ea integrităţii peretelui celular şi liza componenţilor intracelulari.
re lângă marea varietate a activităţii antimicrobiene a acestor agenţi cationici, ei mai prezintă şi alte
•• dafe intre care lipsa de toxicitate, solubilitate mare În apă, stabilitate foarte bună a soluţiilor apoase,
:.;:a::ra::sa de a nu păta, calităţi care determină marea lor utilizare ca dezinfectanţi şi germicide. Deşi
_i:rl~ ~ e avantaje, Întrebuinţarea lor este limitată, iar administrarea internă se face foarte rar.
--.-..n"''''nt este faptul că se folosesc extern În soluţii de concentraţii foarte variate, Între 1 % până la
centru dezinfecţia câmpului operator În chirurgie, putând Înlocui tinctura de iod, pentru dezinfecţia
_~!!r:el()(. spălături vaginale şi uretrale, În diverse gargarisme şi unguente dezinfectante, precum şi
- fecţia instrumentelor medicale.
urile inverse prezintă multe avantaje faţă de săpunurile obişnuite, dar trebuie să se ţină
faptul că ele nu pot fi folosite În asociere cu săpunuriie obişnuite, anionice, deoarece are loc
'_ilbilj';:a;-~ sarcinilor electrice, ducând la formare de precipitate. De aceea, Înaintea utilizării lor, toate
săpun trebuie îndepărtate de pe piele sau alte suprafeţe ce trebuie curăţate sau dezinfectate.
,_" •••••••:>on<:.:::I, există şi alţi agenţi anionici, printre care amintim unii coloranti sau medicamente care, În
agenţii cationici, sunt incompatibili.
constatat că prezenţa ionilor de calciu şi magneziu În apa dură reduce activitatea lor
_iIIIIa:ni3nă. Temperatura şi pH-ul soluţiilor pot influenţa activitatea lor antibacteriană, care este mai
__ fLa::ă- - soluţii alcaline decât În soluţii acide sau neutre, cea mai mare activitate Înregistrându-se la
_'II;I!r:at....!. ridicate.
oare că săpunurile inverse corespund celor mai exigente cerinţe pe care ar trebui să le
.••• 1l!;ii::easc:ă un bun dezinfectant.
de benzalconiu (DCI), Zefiran®, ZefiroF, Benosepf, Germicin®, Pheneen®, C/orură de

__ a:::;l;IC_,meti/amoniu
un amestec de cloruri de alchildimetilbenzilamoniu, având formula generală
CHJ)2RjCI, În care R reprezintă un amestec de alchili cu număr par de atomi de carbon,
8-18. Se obţine prin tratarea N,N-dimetilbenzilaminei cu un amestec de cloruri alchilice:
J, CH CI-
L + I 3
CH - N - (CH )n - CH
a 3 I 2 3
CH2
I
C6HS
n = 7-17
65
Este o pulbere aibă, cu gust amar, uşor solubilă În benzen, foarte solubilă În apă şi alcool.
Clorura de benzalconiu are acţiune de lnmuiere, spălare şi emulsificare.
Este folosită ca antiseptic de suprafaţă pentru pielea intactă şi mucoase, la concentraţii de 1/750
până la 1/20000, pentru dezinfecţia mâinilor, pielii, câmpului operator, instrumentelor chirurgicale, În trata
mentul unor infecţii cutanate, eczeme, impetigo, etc. Nu este activă asupra sporilor.
Clorura de benzetoniu (DCI), Phemerol", Aseptogenof, C/orură de p-(1,1,3,3-tetrameti/buti/)

fenoxietoxieti/dimetil-benzi/amoniu
-o-~
Este o substanţă cristalină, incoloră, fără miros, cu gust amar, solubilă În apă, alcool şi cloroform.
Cle CH CH CH
CH3
EElI
-
3
N- CH2 - CH2 - O - CH2 - CH2 - O
I 3 I
C - CH? - C - CR
3
I _ I - I o
CHz-C6HS CH3 CH3
Acest agent cationic este utilizat ca antiseptic general al pielii În concentraţie de 1/750, iar pentru
spălături oculare, nazale sau ale mucoaselor se foloseşte o soluţie de 1/5000. Se poate Întrebuinţa şi sub
formă de tinctură 1/500.
Clorura de metilbenzetoniu (DCI), Diepereti", C/orură de benzi/dimeti/-{2-[2-(4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)

oxi)-etoxij-etini/jamoniu
CI
e
CH3mi
- ~
CH3
CH2-C6H5
CH2 - CH2 - O - CH2 - CH2 - O v~ CH
? - CH -1-
13
CH3
2
CH
13
CH3
CH3
CH3
Este un compus cristalin, incolor, cu gust amar, solubil În apă, alcool şi clororform.
Are Întrebuinţare specifică În bacteriostaza saprofitului intestinal .Bacteriurn ammoniagenes" care, În
urma descompunerii urinei produce amoniac. De asemenea, este utilizat pentru tratamentul local al
dermatitelor, în special la nou-născuţi, precum şi ca antiseptic general. Se foloseşte sub formă de solutii
1 % - 1/10000 şi unguente 0,1 %.
Clorura de cetilpiridiniu (DCI), Ceepryri", Germidin®, C/orură de 1-hexadeci/piridiniu

În acest compus azotul cuaternar este inclus Într-un heterociclu hexagonal. Radicalul cetilic a fost
preferat altor derivaţi alchil studiaţi datorită activităţii sale maxime.
(CH2)IS - CH3
O.
EB1N
ele
Se prezintă sub formă de pulbere aibă, foarte solubilă În apă şi alcool.

Este întrebuinţată ca antiseptic general sub formă de soluţii apoase 1 % - 1/1000 pentru pielea
intactă, 1/1000 pentru ulceraţii minore şi 1/2000 - 1/10000 pe mucoase. De asemenea, se întrebuinţează
şi pentru dezinfecţia instrumentarului medical şi a diferitelor obiecte.
66
mura de cetilpiridiniu, Bromocet", este un compus mai solubil şi mai bine suportat deoarece nu
pentru ţesuturi, având aceleaşi Intrebuintări ca şi ale clorurii respective.
conat de clorhexidină, Hibidens®, Gluconat de 1,6-di-(4'-clorofenil diguanidino)-hexan

t compus este cel mai eficient agent cationic din seria de biguanidine antibacteriene. Proprie
cteriene ale compusilor care au În structura lor radicalul biguanid au fost descoperite În urma
_c:e::e-':elo efectuate cu aceste substanţe, active În tratamentul malariei. Deşi acest compus nu este o
:.emară de amoniu şi ar trebui inclus Într-o altă clasă de substanţe, proprietăţile fizice, chimice şi
_iE;;id::::riEme asemănătoare agenţilor cationici activi permite includerea lui În această clasă. Biguanidinele
_~:±-::ă o categorie de compuşi bazici, care la pH neutru se pot ioniza formând cationi. ea şi derivaţii
_la::IC activi, aceşti compuşi sunt inactivaţi de compuşii anionici (săpunurile anionice).
NH NH NH NH
CI-o-NH-~-NH-~-NH-(CH,).-NH-dl_NH-lNH VI
Clorhexidina
exidina are un spectru antibacterian larg, dar nu este activă Împotriva bacteriilor care imprimă
pH acid, sporilor sau virusurilor. Este folosită ca antiseptic local pentru dezinfecţia câmpului
.1r4r.t:T spălături vezicale, spălarea plăgilor; dezinfecţia obiectelor şi localurilor. Nu este toxică şi nu este
_1%:Jcă pe piele şi mucoase.
11.9. DERIVATI
, AI AeRIDINEI
'dina (Del), Rivenol", Lactat de 2-etoxi-6,9-diaminoacridină
un compus galben, cristalin, fără miros, cu gust amar, greu solubil În apă şi alcool. Soluţiile
"1iiEiE _ t galbene şi f1uorescente.
CH3
I
CHOH
I
C008
'dina, datorită acţiunii sale antiseptice, este utilizată extern În dermatologie, chirurgie,
.-=:lo;?e. sub formă de soluţii 0,05-0,2 %, sau ca unguente 1 %. Poate fi administrată şi intern În doze
- _ pentru 24 ore, divizată În mai multe doze, În tratamentul dizenteriei amibiene.
11.10. DERIVATI DE FENOTIAZINĂ

J
ra de metiltioniniu (DCl), Albastru de metilen®, C/orură de 3,7-bis-(dimetilamino)-fenotiaziniu

un compus colorat având aspectul unor cristale verde-Închis, cu gust amar, solubil În apă 1/25,
1/65, solubil În cloroform. Soluţiile sale pot fi sterilizate prin autoclavare.
67
N.N -Dimetil-p- fenilendiam ina Tiosulfonat de N,N-p-fenilendiamina
Se obţine din N,N-dimetil-p-feniiendiamină şi N,N-dimetiianilină prin oxidare. În prima etapă,

fatul de sodiu acţionează asupra p-aminodimetilanilinei În prezenţa dicromatului de potasiu, cu
tiosulfonatului de p-aminodimetiianilină care, prin tratare cu dirnetilanilină, formează un intermediar
care, prin eliminare de acid sulfuros şi ciciizare, rezultă albastrul de metilen.
forma p-chinoidica forma o-chinoidica
Albastrul de metilen
Tiosulfonat de N,N-p-fenilendiamina Dimetilanilina Albastru de metilen
Este un antiseptic slab, utilizat atât extern sub formă de soluţii 1/20-1/60 pentru badijonaj În gât şi
tratamentul stomatitelor, cât şi intern, ca antiseptic al aparatului genito-urinar şi gastro-intestinal În
şi dizenterii, În doze de 0,1-1 g pe zi. Albastrul de metilen se foloseşte şi În tratamentul unor tulb
apărute după administrare de sulfamide, de asemenea este şi un antidot În otrăvirile cu cianuri.
În concentraţii corespunzătoare poate stimula transformarea methemoglobinei În hemoglob
aceasta datorită leucoderivatului său, care rezultă În organism În urma unui proces de reducere În m
acid.
HC
3""-+
~
/3
rn
NH~S~N",
H,C/ ~ ~ CH,
N
H
Leucoderivatul albastrului de metilen
(produs incolor)
68
11.11. DERIVATI
, AI NITROFURANULUI
Aceşti compuşi au ca trăsătură comună prezenţa unei grupe nitro În poziţia 5, care imprimă acţiune
cteriană, iar În poziţia 2 au o grupare enamină În care un atom de hidrogen de la atomul de azot
substituit cu diferiţi radicali. Au fost obţinuţi numeroşi compuşi din această serie, dar astăzi se
.•.•...••zsesc foarte puţini.
i, tiosul
)rmarea 02N
~
° CH=N-R
diar din
Formula generala
R= -NH-C-NH2
°II Nitrofural, Nitrofurazona
R= -NÂO Furazolidona
I I
R= -N
)l NH Nitrofurantoina
I I~
O
-n timpul tratamentului cu derivaţi de nitrofuran nu este indicată ingerarea de alcool deoarece

::::I!:w.:lCl'Că- apariţia unor efecte secundare destul de neplăcute.
itrofural (Del), Nitroîurezone", Nitroiureti", Furecuî", Semicarbazona 5-nitro furfuralului

;Un
rr~t~
!ran
Este un compus galben, cristalin, fără miros, sensibil la actiunea luminii, foarte puţin solubil În apă
şi În alcool (1/600). Soluţia apoasă este stabilă, putând fi sterilizată la temperatură ridicată.
Acest produs este activ În infecţiile cu germeni gram-negativi şi gram-pozitivi, fiind un agent
iII:llU:iC:lOJBt'an puternic. Se foloseşte sub formă de soluţie 0,2%, unguente 0,2% şi pulberi, singure sau
as::c;;;;::e cu sulfamide, În tratamentul plăgilor infectate. Este activ şi În gangrena gazoasă şi În infecţiile cu
-:--....•..••.. .. ..-r1.nas vaginalis.
diile efectuate asupra compuşilor înruditi au arătat că nici o altă substituţie În poziţia 5 sau 2 a
. nu va conduce la obţinerea de rezultate mai bune decât ale nitrofurazonei, ea fiind unică În ceea
este efectul asupra bacteriilor.
ul de acţiune al nitrofurazonei asupra celulei bacteriene nu este bine cunoscut, dar se
r;r!S:::':X:I e că blochează temporar transferul de energie necesar pentru a avea loc diviziunea celulară. Se
pa nitro se reduce parţial la hidroxilamină, cu pierderea totală a culorii produsului. Actiunea
iiidK:oi:iC:tI~·mă poate rezulta şi În urma proceselor de inhibare a enzimelor bacteriene respiratorii. Deoarece
- redusă gruparea nitro, produsul poate acţiona ca acceptor de hidrogen.
69
CHIMIE FARMACEUTiCA
Furazolidona (DCI), 3-(5'-Nitrofurfurilidenamino)-2-oxazolidinonă
Este un produs galben, cristalin, cu gust amar, insolubil În apă şi alcool. În soluţie alcalină şi
prezenţa luminii se descompune.
Compusul este foarte activ În infecţiile cu Trichomonas vaginalis şi Candida albicans. Are şi acti
dezinfectantă intestinală, având un spectru larg de acţiune.
Nltrofurantoina (DCI), Furedentiri", 1-(5'-Nitro-2'-furfurilidenamino)-hidantoină

Produsul este galben-potrocaliu, cu gust amar, foarte greu solubil În apă şi În alcool, solubil În sol
alcaline.
Este utilizat cu succes În infecţiile tractului urinar, fiind un agent antibacterian cu spectru larg ~
acţiune. Nu este indicat În anurie, oligurie şi leziuni renale grave. Se administrează oral 5-10 mg/kgc/
Nifuratel (DCI), Macmiro!Y, Magmilo!Y, Polmiro!Y, Tydantif, 5-[Metiltio)metilj-3-[(5-nitrofurfuriliden)ami{

2-oxazolidinonă
Acest compus este un derivat de nitrofuran cu proprietăţi antibacteriene, activ faţă de colibad
enterococi, streptococi, stafilococi, Proteus. Este indicat În infecţii urinare şi vaginale. Se adrninistrea:
oral, În timpul mesei, timp de zece zile, la nevoie chiar 20 de zile. În timpul tratamentului cu nifuratel se v
evita băuturile alcoolice deoarece pot apărea reacţii caracteristice disulfiramului.
Reacţiile adverse apar rar şi se manifestă prin greaţă, vomă, diaree, erupţii cutanate alergice.
11.12. DERIVATI, AI 1,8 • NAFTIRIDINEI

Acidul nalidixic (DCI), Neqrem", Acid 1-etil-1,4-dihidro-7-metil-4-oxo-1,8-naftiridin-3-carboxilic
Este cel mai important compus al acestei grupe de medicamente chimioterapice, introdus În teraţ
În 1962 de Lesher. Se obţine prin sinteză pornind de la metilpiridină care, prin tratare cu amidură de sodi
70
ează amina corespunzătoare, care este condensată cu etoximetilenmalonat de dietil, iar diesterul
onic rezultat se transformă prin ciclizare într-un intermediar cu structură chinoidică din care, prin
oliză, (în prezenţa NaOH), se obţine acidul corespunzător. Prin etilare se obţine acidul nalidixic.
n
HSC20"
n N'NH,,110·:' C,H,~O~CH-C(COOC,H,h n E~OOC'H'

H3CAN J (R. Cicibabin) H3C N NH2 - C2HsOH HJcAN~NH/
Metilpiridina 2-Metil-6-aminopiridina Diester malonic
:ţiune
~COOH
H3C
~"Jl"J
N N
CzHs' (NaOH)
- HI
H
Jluţii
Compus cu structura chinoidica
de Acidul nalidixic este utilizat în tratamentul infecţiilor tractului genito-urinar, În special asupra acelora
'i. terminate de bacterii gram-negative. Este menţionată activitatea sa asupra specii lor indoi-pozitive de
= eus, acidul nalidixic şi omologii săi reprezentând o alternativă importantă În tratamentul infecţiilor
)J- ::a.JZate de bacterii rezistente la alţi agenţi antiinfectiosi, Se pare că modul de actiune al acidului nalidixic
explică prin inhibarea selectivă a sintezei de ADN - bacterian. Bacteriile gram-pozitive sunt mult mai
sensibile la tratamentul făcut cu acest medicament.
Acidul nalidixic se absoarbe foarte repede, fiind metabolizat intens şi excretat rapid după adrni
rea orală. Se administrează 1 g de 4 ori pe zi timp de 2 săptămâni.
11.13. DIVERSE
Acid oxolinic (IiCl), Acid 1-etil-1,4-dihidro-6,7-metilendioxichinolin-4-ceto-3-carboxilic, Acid 1-etil

~ihidro-4-oxo-[1,3J-dioxolo-[4,59J-chinolin-3-carboxilic
Acest compus, ca şi cel care va urma, nu este un derivat de naftiridină dar are o structură chimică
I de apropiată.
71
Are acţiune antibacteriană foarte bună, asemănătoare cu cea a acidului nalidixic, dar mai a
În infecţiile cauzate de Proteus. Este activ şi asupra stafilococilor.
Cinoxacin (DCI), Cinobec", Acid 1-etil-1,4-dihidro-4-oxo[1,3]dioxolo[4,5g]chinolin-3-carboxilic
o
Este omolog apropiat (izoster) al acidului oxolinic şi are proprietăţi antibacteriene asemănătoare •..•.• _ ••
ale acizilor nalidixic şi oxolinic. Se foloseşte În tratamentul infecţiilor genito-urinare cauzate de
microbiene gram-negative sensibile la aceşti agenţi. Studiile clinice efectuate cu acest medicament i
proprietăţi superioare faţă de cele Întâlnite la compuşii studiaţi anterior. După administrare orală, În
au fost evidenţiate concentraţii mai mari de cinoxacin, comparativ cu acidul nalidixic şi acidul oxolinic.
pare că cinoxacinul este absorbit mai complet şi mai puţin legat de proteine decât acidul nalidixic şi
puţin metabolizat la compuşi inactivi decât este acidul oxolinic.
Se administrează oral 500 mg la interval de 12 ore.
Phenazopiridină (clorhidrat), Clorhidrat de fenazopiridină (DCI), Pyridium®, Monoclorhidrat UC-I_ ••

2, 6-diamino-3-(fenilazo)-piridină
Pulbere cristalină de culoare roşu-cărămizie, puţin solubilă În alcool, cloroform şi apă. Se foloseşte
clorhidratul fenazopiridinei, datorită solubilitătii sale În apă. Înainte a fost utilizat ca antiseptic urinar. Deşi
s-a constatat că in vitro acest medicament este activ Împotriva stafilococilor, gonococilor şi E. coli, nu este
activ În infecţiile urinare datorate anumitor bacterii. Administrat singur, clorhidratul de fenazopiridină are un
efect analgezic local asupra mucoasei tractului urinar. Din acest motiv, astăzi este utilizat În diferite
combinaţii cu antiseptice urinare cum ar fi, de exemplu, În combinaţie cu o sulfamidă antibacteriană cu
noscută sub denimirea de Sulfizoxazol. Această combinaţie, după administrare pe cale orală, se rnetabo
Iizează rapid şi este excretată prin urină, imprimându-i acesteia o culoare roşie-portocalie.
72
Intuată
III. SULFAMIDE BACTERIOSTATICE
:Jescoperirea lui Ehrlich, părintele chimioterapiei, a constat În investigaţii intense efectuate asupra
antimicrobieni şi coloranţilor. Deşi salvarsanul şi medicamentele înrudite folosite În tratamentul
cu _...,_ •.•.. au revoluţionat modul de tratament al unor infecţii cu protozoare şi spirochete, nu au avut efect În
~-'.:>ontul unor infecţii letale provocate de stafilococ şi streptococ.
ică
=ritz Mietzsch şi Joseph Klarer de la laboratoarele I.G. Farben - Industrie (Bayer) au Început să
rină "",,",,__.~...,.._e sinteze de coloranţi azoici cu posibilă acţiune antimicrobiană, printre aceştia numărându-se şi
Se _-r.::~-azoici sulfamidici, deoarece sinteza lor a fost destul de uşor de realizat.
mai 1932, Gerhard Domagk, de formaţie fizician, ca şi Ehrlich, a analizat noii coloranti obţinuţi de
a::tz:;cn şi Klarer şi a Început să studieze un colorant roşu strălucitor, sulfamido-crisoidina, numit ulterior
=---~, roşu, care s-a dovedit a fi activ În infecţiile cu streptococ la şoareci. Studiile efectuate au arătat
ozilul roşu era inactiv pe culturile de bacterii (in vitro). Cercetările au continuat şi În 1933 s-a
de t prima vindecare a unei septicemii stafilococice grave cu Prontozil roşu, când Domagk a reuşit
eze viaţa propriei fiice. Pentru rezultatele sale, care au revoluţionat chimioterapia, Gerhard Domagk
premiul Nobel pentru medicină şi fiziologie În 1939.
Se pune Întrebarea: De ce Prontozilul roşu nu este activ in vitro, dar este foarte activ in vivo?
- 1935, Trefouel, Nitti şi Bovet, În urma unui studiu al relaţiei Între structura chimică şi activitatea
-==a:::odinamică efectuat asupra colorantilor azoici sulfonamidici, au arătat că În organism legătura azoică
~tă În timpul metabolizării produsului, cu punerea În libertate a componentei active şi anume
......._::-..::;-,~··nobenzensulfonamida, cunoscută sub denumirea de Prontozil alb. Rezultatele lor au fost
te __,..~,....~te În 1937 de Fuller, care a izolat sulfanilamida din sângele şi urina pacienţilor trataţi cu Prontozil.
şi
H2N
le
n
N~NONH,
e
Q ";n ,;",,"
O=S=O
I
NH2
Sulfanilamida (Prontozil alb) Compus inactiv
Prontozil rosu 1,2,4 - Triaminobenzen
(activa "in vitro" si "in vivo")
(su Ifamido-crisoidina)
:>omind de la aceste rezultate, au fost obţinuţi numeroşi derivaţi ai sulfanilamidei, dar nu toţi au fost
punct de vedere terapeutic.
Jatorită utilizării sulfamidelor fără discernământ, precum şi din cauza taxicităţii lor, Între anii 1948-
- acestea au fost Inlocuita de peniciline În chimioterapie. Sinteza unor substanţe din această clasă, cu
bacteriostatică puternică, polivalentă, prelungită, cu difuziune bună În organism şi solubilitate mare
- printr-un coeficient redus de acetilare, a determinat readucerea sulfamidelor În atenţia chimio-
- actuale, după o perioadă În care antibioticele au polarizat toată atenţia.
73
CHIMIE FARMACEUTiCA
Frecvent este utilizat termenul de sulfonamide antibacteriene sau sulfamide antibacteriene, ele fiin
împărţite în trei clase:
1) 8ulfamide anilin-substituite, numite sulfanilamide;
2) Medicamente care prin metabolizare produc sulfanilamide, respectiv sulfasalazine;
3) 8ulfamide non-anilinice, cum este de exemplu Mafenidul.
Există un număr important de medicamente care, deşi au ca nucleu de bază sulfonamidele s
sulfanilamidele, acestea sunt denumite sulfamide non-antibacteriene. Dintre aceste amintim Tolbutami
medicament folosit în diabet, Furosemida şi Clortalidona, folosite ca medicamente diuretice.
STRUCTURĂ CHIMiCĂ ŞI NOMENCLATURĂ

/R1
Formula generală R - 802 - NH2; R - 802 - N "<,
R2
sulfonil
sulfanil
H2N-QS02- sulfanilil
sulfanilamido (4-aminobenzensulfanilamido-)
H2N-QS02 - NH2 sulfanilamida (4-aminobenzensulfonamida)
CH3
H,N-O-so,NH-{~~ NI - (4',6' - dimetil -

sulfanilamida
2- pirimidil)
(Sulfametazina)
l' 6' CH,
J
8ulfamidele cu acţiune bacteriostatică sunt considerate a fi derivaţi ai sulfanilamidei (4-amino

benzensulfonamidei) obţinute prin substituiri, fie la atomul de azot al grupei amino, care fiind grefată la
atomul de carbon din poziţia 4 pe ciclul aromatic a fost notat N4, fie la atomul de azot al grupei sulfanil
care a fost notat N1.
RELATII ÎNTRE STRUCTURA CHIMICĂ SI

ACTIVITATEA BACTERIOSTATICĂ A SULFAM'IDELOR
1) Prin înlocuirea nucleului benzenic din structura sulfanilamidei cu alt nucleu aromatic sau cu un
lanţ alifatic se obţin compuşi cu activitate apreciabilă.
2) Poziţia para între cei doi substituenţi este absolut necesară; compuşii cu aceleaşi grupări în
poziţiile orto- sau meta- sunt inactivi.
3) Dacă pe nucleul benzenic se mai introduc şi alţi substituenţi, indiferent În ce poziţii, scade
activitatea compusului respectiv.
4) Grupa amino are o deosebită importanţă; prin înlocuirea ei cu grupa nitro se obţin compuşi ma:
puţin activi şi mai toxici. Aceşti compuşi pot deveni activi dacă această grupare este redusă În organism la
grupă amino.
74
III. Sulfamide bacteriostatice
:>rezenţa altor substituenţi În locul grupei amino conduce la compuşi inactivi. Compuşii N4-acetilaţi ai
elor sunt inactivi.
5 Prin substituiri la grupa amino (N4) se obţin compuşi activi numai atunci când În organism aceştia
indati pentru a reface amina liberă. Din acest motiv derivaţii N4-substituiţi sunt activi numai in vivo,
vitro.
acă la azotul aminic (N4) se introduc grupări alchilice mari, arilice sau heterociclice care nu pot fi
_''''_H,e În organism, activitatea bacteriostatică dispare, dar pot apărea alte acţiuni.
6) Cei mai interesanţi compuşi s-au obţinut prin substiuiri la atomul de azot (N\ fiind foarte im
~~-rl;;- natura substituentului:
• dacă este alchil sau fenil activitatea bacteriostatică scade;

• dacă este heterociclu tiazolic, piridinic, pirimidinic, compuşii respectivi sunt foarte activi;
• prezenţa grupei metoxil pe radicalii heterociclici, În special la sulfamidele diazinice (piridazinice,
pirimidinice, pirazinice), Intărzie eliminarea lor din organism, având deci acţiune prelungită;
7) Grupa -SOr (sulfonil) nu poate fi Înlocuită cu nici o altă grupare;
8) Acilarea grupei sulfanil conduce la obţinerea de sulfamide cu acţiune selectivă faţă de unii
'"aI--.::onj patogeni.
Studiile efectuate pe un număr mare de sulfamide au arătat că forma activă a sulfamidelor este
eauna cea ionizată, mai exact sarea N'-icnizată. Activitatea cea mai favorabilă apare atunci când
- entul de aciditate (pKa) al sulfamidei este foarte apropiat de 7. La concentraţii minime bacterio
• concentraţia În ioni a tuturor sulfamidelor este de aproximativ acelaşi ordin de mărime, având valori
cuprinse Între 6,6-7,4.
TABELUL 111.1
Sulfamide antibacteriene utilizate curent În chimioterapie
'*"_ crt. Tipul lntectlel Denumirea sulfonamidei utilizate

Utilizare generală
1 Infecţii urinare Sulfametoxazol, Sulfizoxazol, Sulfadiazină, Trisulfopirimidine Trimetoprim
2 Prevenirea şi tratamentul infecţiilor Mafenid, Sulfadiazină - argint
bacteriene care apar În urma arsurilor
3 Infectii oculare Sulfacetamidă sodică
d Malarie (rezistentă la clorochină) Sulfadoxină Sulfalenă
Infectii mai putin comune
1 Nocardiosă Sulfizoxazol, Sulfadiazină
2 Toxonlasmoză Sulfizoxazol
3 Enterocolite severe Sulfametoxazol - Trirnetoprim
4 Infecţii meningococice Sulfizoxazol sau Sulfadiazină, numai În cazul În care se dovedesc a fi
sensibile la sulfamide
,1 Utilizări mai putin sigure (incerte)
:! 1 Infecţii streptococice Majoritatea infectiilor de acest gen sunt rezistente la sulfamide
,! 2 Profilaxia febrei periodice reumatice Maioritatea sunt rezistente la sulfamide
3 Alte infecţii bacteriene Sunt utilizate pe scară largă În unele tări, dar rezistenţa bacteriană la
sulfamide şi preţul redus al antibioticelor au determinat, În general,
r folosirea lor din ce În ce mai rar
ti 4 Infecţii vaginale Sunt foarte rar utilizate sulfamidele deoarece 'nu au eficacitate accentuată
I 5 Afectiuni intestinale Ftalilsulfatiazol
-
I 6 Colite ulceroase Ftalilsulfatiazol, Salicilazosulfapiridină (apar recidive după acest tratament)
Pentru viitor se preconizează utilizarea unor combinaţii ale sulfanilamidelor cu Trimetoprim.
75
/
MECANISMUL DE ACŢIUNE AL SULFAMIDELOR

La baza explicarii modului de acţiune al sulfamidelor stau mai multe teorii, dintre care cea
sub numele de "teoria metabolitului esenţial" elaborată În 1940 de D.D. Woods şi P. Fildes se bazează
existenţa unei asemănări Între structura sulfamidelor cu acidul p-aminobenzoic, component indispensa
procesului normal de creştere şi Înmulţire a celulelor vii (metabolit esenţial), sau cu unele substanţe
structură chimică apropiată acidului p-aminobenzoic.
H2N-o-S02 - NH-R H2N-o-COOR
Sulfamidă Acid p-aminobenzoic
Datorită acestei asemănări structurale, sulfamidele pot Înlocui acidul p-aminobenzoic În unele reacţii
enzimatice, putând inhiba formarea acidului folie (acidul pteroilglutamic), factor principal de creştere pentru
majoritatea microorganismelor, acesta intervenind În reacţiile de formare a acizilor nucleici, indispensabili
oricărei celule.
COOH
I
NH-CH
I
CH?
I -
CH2
I
COOH
componenta pteridinica acid p - aminobenzoic acid glutamic
Acidul folie
Sulfamidele, prin combinare cu componenta pteridinică, formează compuşi care nu se mai pot
combina cu acidul glutamic, oprind astfel sinteza acidului folie, Aceşti compuşi au următoarea structură:
Compuşii rezultaţi, oprind sinteza acidului folie, Împiedică formarea acizi lor nucleici În celulele
bacteriilor; astfel poate fi explicată acţiunea lor bacteriostatică şi bactericidă.
Actiunea sulfamidelor poate fi anulată de către acidul p-aminobenzoic sau alţi compuşi cu structură
asemănătoare (anestezină, procaină), care sunt consideraţi antisulfamide.
Ca antagonişti mai acţionează tiamina şi unii derivaţi purinici, care pot opri acţiunea sulfamidelor
printr-un mecanism asemănător, dar nu este Încă explicată actiunea antisulfamidică pe care o are
metionina, chiar atunci când este prezentă În concentraţii mici.
Cercetările au arătat că teoria metabolitului esenţial nu este În totalitate valabilă şi că prezenţa
sulfamidelor modifică şi alte reacţii enzimatice mult mai complexe. Este cunoscut faptul că acidul folinic
(acidul N5-formiltetrahidrofolic), acidul N5, N10-metilentetrahidrofolic şi acidul N10-formiltetrahidrofolic sunt
76 \
OH
N:)'CH 3
HO~N II »:
Timina Metionina
numeroase procese de biosinteză la om, animale, plante şi bacterii, procese catalizate de

irne numite folatcoenzime. Fără aceste folatcoenzime, ca monofosfatul de deoxitimidină, nu se
acizii nucleici necesari, indispensabili În diviziunea celulară.
- nea bacteriostatică a sulfamidelor poate fi explicată prin blocarea biosintezei folatcoenzimelor
"'_-u..rii-, oprind astfel creşterea şi diviziunea celulară. Folatcoenzimele se formează din acidul folic,
at din alimentaţie, În timp ce la bacterii şi protozoare se formează din acid p-aminobenzoic.
u pot folosi acidul folic produs de organismul gazdă, probabil datorită faptului că acidul folic nu
ersa peretele celular.
midele şi trimetoprimul acţionează ca inhibitori ai Incorporări! acidului para-aminobenzoic În
ormării acidului dihidropteroic. Trimetoprimul este un inhibitor al folatreductazei, care transformă
ldrofolic (FAH2) În acidul tetrahidrofolic (FAH4) din bacterii. Deşi trimetoprimul nu are afinitate
___ :jtă- pentru folatreductaza din protozoarul malariei, are, În schimb, afinitate mare pentru folat
_1II::az:a bacteriană.
icamentele din această clasă care au alte mecanisme de acţiune sau la care mecanismele de
_ID"'IP sunt modificate, cum este sulfadiazina Ag, vor fi descrise individual În cele ce urmează.
Se presupune că prin blocarea biosintezei de folatcoenzime care intervin În mai multe etape ale
"I:iiOOCISmului la bacterii, rezultă un efect antibacterian sinergic. Un avantaj În plus ar fi că bacteria nu va
- capabilă să devină rezistentă atât de repede ca În cazul blocării unei singure etape. Această părere
Împărtăşită În terapia antibacteriană, alături de aceea de a recurge la administrare de amestecuri
:;ă. trei sau patru sulfamide diferite (polisulfamidoterapie), realizându-se astfel concentraţii sanguine
.••••~ .••• care ar fi periculoase În cazul administrării unei singure sulfamide, dar care sunt bine tolerate
s nt obţinute În urma folosirii unui amestec de sulfamide, deoarece fiecare dintre ele este departe de
• xică.
De asemenea, s-au obţinut rezultate bune prin asocierea sulfamidelor cu trimetoprim datorită acţiunii
cteriene sinergice a trimetoprimului şi sulfamidelor.
După cum s-a menţionat mai sus, utilizarea largă şi lipsită de selectivitate a sulfamidelor a condus la
,.."ni°b fenomenului de rezistenţă a bacteriilor la aceste medicamente, fenomen explicat prin producerea,
către bacterii, de acid para-aminobenzoic În cantităţi mari. S-a constatat că, dacă o bacterie este
entă la o sulfamidă, este rezistentă la toate. Se pune Întrebarea dacă rezistenţa la sulfamide poate fi
ferată de la o bacterie rezistentă la alte bacterii sensibile la acestea. Substanţele de transfer au fost
mite "factor R".
MOD DE ADMINISTRARE
În general, sulfamidele se administrează pe cale orală, sub formă de comprimate. În cazuri grave,
atunci când din diferite motive nu pot fi administrate oral, se pot administra soluţiile sărurilor sodice
formă de injectii intramusculare profunde. Modul de administrare prin injecţii intravenoase este mai rar
it deoarece pH-ul alcalin al soluţiei injectabile determină scleroza venelor.
De asemenea, pot fi folosite sub formă de ovule, unguente şi pulberi aplicate local, sulfamidoterapia
ocală fiind foarte eficientă pentru prevenirea complicaţiilor septice ale plăgilor infectate.
Nu se recomandă administrarea rectală deoarece coeficientul de absorbţie pe această cale este
"oarte scăzut.
77
Sulfamidele nu pot fi administrate intrarahidian deoarece sărurile sodice formează soluţii alcaline
folosirea lor devine foarte periculoasă, cauzând accidente grave.
TOXICITATE ŞI EFECTE SECUNDARE

În decursul anilor au fost semnalate o serie de probleme legate de toxicitate şi hipersensibilitate
pacienţii care au folosit sulfamide.
În ceea ce priveşte toxicitatea, s-a constatat că un rol important ÎI joacă factorul individual, un
persoane neputând suporta nici un fel de sulfamidă, În timp ce altele au o sensibilitate specifică numai t·CIII••
de anumite sulfamide. Majoritatea accidentelor provocate de sulfamide se datorează faptului că uneori
fost administrate În doze mari unor bolnavi grav, cu vârstă Înaintată, deshidrataţi, cu tulburări ale funcţii
renale care limitau sau interziceau utilizarea lor.
Reacţiile de hipersensibilitate la sulfamide se manifestă prin cefalee, erupţii cutanate, ameţ
sindromul Stevens-Johnson, miocardite alergice, fotosensibilizare, greaţă, vomă şi tulburări gast
intestinale. De asemenea, au fost semnalate efecte secundare hematologice, dintre care anemia he
litică, agranulocitoză, anemia aplastică, etc.
Un alt dezavantaj observat după administrare de sulfamide este cristaluria, care apare chiar şi
cele mai actuale şi moderne sulfamide, atunci când pacientul nu consumă lichide În cantitate core
punzătoare. În acest sens amintim că sulfanilamida, datorită faptului că are solubilitate scăzută În apă,
determinat apariţia unor probleme acute la rinichi din cauza cristalelor formate la acest nivel. Deoare
pH-ul urinii este, În general, mai mare de 6 şi puţin sub această valoare În cazul infecţiilor
sulfanilamida se găseşte În rinichi sub formă neionizată, relativ insolubilă.
6
pH 10,4 14
1 urina pH
aproape întreaga aproape în întregime

cantitate de sulfanilamidă sulfamida sub formă de sare
este neionizată este solubilă
La pH=pKa (pH=10,4 pentru sulfanilamidă) există un amestec 1:1 Între cele două forme, ionizată .
neionizată.
Pentru a Înlătura inconvenientul cristaluriei, sulfanilamida poate fi solubilizată În urină prin urmă
toarele măsuri:
1) Creşterea debitului de urină prin administrarea unor cantităţi mai mari de lichid, chiar dacă
bolnavii nu au senzaţia de sete În timpul bolii.
2) Creşterea pH-ului urinei, deoarece cu cât pH-ul ajunge mai aproape de 10,4 (chiar În cazul
sulfanilamidei) se va forma sarea corespunzătoare, solubilă În apă. De asemenea, este indicat să se
administreze concomitent şi carbonat acid de sodiu pentru a favoriza creşterea valorii pH-ului urinei.
3) Ajustarea pH-ului derivaţilor de sulfanilamidă care au pKa mică, la valori C3! mai apropiate de cel
al urinei. Astăzi această metodă se foloseşte cel mai frecvent.
Sulfamidele Valori pKa

Sulfadiazină 65
Sulfamerazină 71
Sulfametazină 7,4
Sulfizoxazol 50
Sulfametoxazol 6,1
78
Efectuarea unui amestec de mai multe sulfamide pentru a atinge doza necesară. Deoarece
- e sulfanilamidelor sunt diferite, amestecul lor poate avea solubilitate mai bună În apă la un
DH decât ar avea o singură sulfamidă.
METABOLlZAREA SULFAMIDELOR ŞI DIFUZAREA LOR ÎN ORGANISM

Sulfamidele sunt absorbite În organism rapid şi sunt bine distribuite, cu excepţia celor greu absor
olosite În tratamentul afecţiunilor gastrointestinale şi a celor utilizate pentru prevenirea infecţiilor
:::. e arsurilor. După cum a precizat Weinstein, sulfamidele pot fi identificate În urină după 30 minute de
o istrare.
Sulfamidele se găsesc, În proporţii variate, legate de proteine. Exemplu: sulfizoxazol 76%, sulfa
l1E~:azlol 60%, sulfametoxipiridazină 77% şi sulfadiazină 38%.
Sulfamidele pot fi clasificate ţinând seama de modul de administrare, absorbţie şi eliminare din or
"!2"11c:rl. cât şi de structura lor chimică.
După modul de administrare, absorbţie şi eliminare, sulfamidele bacteriostatice se pot clasifica În:
1) Sulfamide care se absorb uşor şi sunt eliminate repede (4-6 ore).
2) Sulfamide cu acţiune prelungită, care se absorb uşor, dar se elimină foarte lent asigurând o
traţie ridicată şi prelungită În organism (12-24 ore).
3) Sulfamide puţin absorbite la nivelul intestinului, unde se realizează concentraţii mari, determinând
o ne locală asupra germenilor sensibili la sulfamide.
Din punct de vedere chimic sulfamidele bacteriostatice sunt considerate ca fiind derivaţi ai sulfanil
o, compusul de bază al acestei clase de substanţe care, În funcţie de poziţia În care se efectuează
s::i::sti1°tuţia, se pot Împărţi În trei grupe:
1) Sulfamide N'-substituite printre care amintim primii compuşi folosiţi În chimioterapie (Prontozilul
si Prontozilul alb), care astăzi nu mai sunt folosite.
2) Sulfamide N'-substituite dintre care cele mai importante sunt acelea cu substituenti heterociclici.
3) Sulfamide N1_ şi N4-disubstituite.
Sulfamidele se obţin prin sinteză folosind mai multe metode.
a) Cea mai utilizată metodă foloseşte ca materie primă clorura acidului p-acetilaminobenzensulfonic
), care se condensează cu o amină În mediu apos.
NHCOCH3
c50~H:2N_R
S02Cl
--)100
-HCl
~
Y
S02-NH-R
H20OHO~
-CH3COOH Q S02-NH-R
CAS
b) Se mai poate obţine pornind de la clorura acidului p-carbetoxiaminobenzensulfonic, care se

densează cu o amină, urmată de hidroliză.
oY NHCOOC2HS
,H,N-R
-HCl
NHCOOC2Hs
Q H20(HO~
- C02
- C2HsOH
9
S02Cl S02-NH-R S02-NH-R
79
c) O altă metodă, mai puţin folosită, pentru obţinerea sulfamidelor foloseşte clorura acidului n_nIIT'-
benzensulfonic care se condensează cu aminele primare heterociclice În mediu de piridină anhidră
Într-un amestec de baze piridinice care au rolul de a reţine acidul clorhidric degajat În timpul reacţiei.
d) Un intermediar preţios În sinteza unui grup restrâns de sulfamide este sulfanilamidonitrilul, care
obţine prin condensarea CAS-ului cu cianamida, urmată de desacetilare prin hidroliză alcalină.
1) +H2N-C=N
2) + H20 (HO)8
- HCI
Sulfanilamidonitril
Q SOz-NH-CN
+ H20IHO
8
Q SOr NH-C- NH2

II
°
!'NH3~ Sulfacarbamida
c5 S02-NH-C- NH2
I
NH
Q
SOTNH-C- NH2
S
II
Sulfaguanidina Sulfatiouree
Sulfamidele sunt substanţe cristalizate, albe sau uşor gălbui (numai derivatii azoici sunt col
puţin solubile În apă, solubile În metanol şi acetonă; cu acizii minerali diluaţi formează săruri, care sunt sta
bile numai În mediu acid.
80
Sulfamidele sunt solubile şi În soluţii diluate de hidroxizi alcalini, datorită caracterului amfoter,
ând săruri a căror stabilitate depinde de natura substituentului de la grupa sulfarnil.
111.1. Sulfamide usor

, absorbabile si
, cu eliminare rapidă
Aceste sulfamide au durată de acţiune scurtă sau intermediară (4-6 ore).
Sulfacetamida (Del), Albucicf, N1-acetilsulfanilamidă, N-sulfanilacetamidă
o S02 - NH - CO - CH3
Timpul de înţumătăţlre În plasmă este de 7 ore.

Este o substanţă cristalină, aibă, sensibilă la lumină, puţin solubilă În apă (1 :62,5 la 37°C) şi În
=
alcool (7%). Este solubilă În apă fierbinte, formând soluţii slab acide; pKa 5,4.
Prin neutralizare cu hidroxid de sodiu se obţine sarea de sodiu a sulfacetamidei, foarte solubilă În
apă, formând soluţii apoase neutre (pH = 7,4), puţin solubilă În alcool şi acetonă.
NH2
Q ~Na$
S02 - N - CO - CH3
Sarea de sodiu a sulfacetamidei se Întrebuinţează În oftalmologie sub formă de colir, indicat În

infecţii ale conjunctivei.
81
CHIMIE FARMACEUTiCA
SULFAMIDE HETEROCICLICE
SULFAMIDE TIAZOLICE
Sulfatiazol (DCI), Cibezol", Eleudroti", 2-Sulfani/amidotiazo/

NH2
Compus cristalin, alb-gălbui, fără miros, sensibil la lumină, foarte greu solubil În apă, solubil În alcool
0,5%, În acetonă 2%; se dizolvă În acizi minerali diluaţi şi În soluţii alcaline; pKa = 7,12.
Sulfatiazolul este una din sulfamidele cele mai active, folosit În meningite acute, pneumonii, otite,
etc.; trebuie Însă folosit cu atenţie deoarece determină apariţia fenomenului de rezistenţă. Se foloseşte,
uneori, asociat cu antibiotice.
Sarea de sodiu a sulfatiazolului este uşor solubilă În apă şi se foloseşte pentru administrarea
parenterală.
SuIfametizol (Dol), TiosulfifY, Ultresul", N1-(5-Metil-1 ,3, 4-tiadiazo/-2-il)-su/fanilamidă, 5-Meti/-2-

su/fani/amido-1,3,4-tiadiazo/
A
Y N-N
S02 - NH - lLs)Lc~
Acest compus este o pulbere cristalină aibă, solubilă În apă 1: 1. Timpul de Înjumăt5\J(~~
\j. În plasmă
este de 2,5 ore.
SULFAMIDE IZOXAZOLICE
Sulfizoxazol (DCl), SulfafurazofY, Neoxezoi", Gantrisin®, Su/fa/afl, N1-(3,4-Dimeti/-5-izoxazolil)
su/fani/amidă; 5-Su/fani/amido-3,4-dimetilizoxazo/
O
NH,
H,C U1 CH3
so2 - NIl - O""

N
Timpul de înjumătăţlre În plasmă este de 6 ore.

= =
Este o pulbere cristalină aibă, fără miros, uşor amară, pKa 5. La pH 6 are o solubilitate În apă
de 350 mg/100 mL, iar derivatul acetilat are o solubilitate de 110 mg/100 mL apă.
Sulfizoxazolul are aceleaşi utilizări ca şi alte sulfamide, fiind Întrebuinţat În tratamentul infecţiilor cu
bacterii sensibile la sulfamide şi În tratamentul infecţiilor urinare cu bacili gram-negativi. Este activ În me-
82
11/. Sulfamide bacteriostatice
- gita meningococică, pneumonii, furunculoze, otite, amigdalite. Se absoarbe repede şi difuzează uşor În
uturile şi umorile organismului, inclusiv În lichidul cefalorahidian. Este foarte solubil În urină la pH = 5-8,
:e aceea nu există pericol de cristalurie. Nu produce leziuni renale, chiar dacă este administrat În doze mari
- timp mai Îndelungat. Totuşi este contraindicat În insuficienţă renală şi hepatică, leucopenie, agranulocitoză.
Acetilsulfizoxazol (DCI), N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-N-sulfani/acetamidă; ti -acetil - N1-(3,4-dimeti/-

5-izoxazolil)-sulfanilamidă
O
NH2
CH, CH,
SO2 -N-~NI
I ll_3
0= C- cI-2,
Are aceeaşi acţiune şi Intrebuinţări ca sulfizoxazolul, fiind foarte activ. Derivatul acetilat nu este
amar, motiv pentru care poate fi administrat şi copiilor. În organism, la nivelul tractului gastrointestinal este
scindat şi absorbit ca sulfizoxazol, deci este un .prornedicament" al sulfizoxazolului.
Sulfizoxazol diolamină, Sarea N1-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-sulfanilamidei cu dietanolamina
NHz
O HC
3
eli
S02 - N -
ti
O
CH
....N
3
'HN/
2
ffi CHzCHPH
"CHzCHPH
Această sare se obţine prin adăugare, În exces, de dietanolamină unei soluţii de sulfizoxazol pentru
a aduce pH-ul la 7. Produsul obţinut este foarte solubil În apă, formând soluţii neutre (pH=6,5-7,5) care pot
fi administrate, prin injectii, intravenos, intramuscular sau subcutan, atunci când nivelul sanguin nu poate fi
menţinut prin administrare orală. De asemenea, este folosit În oftalmologie, sub formă de colire sau
unguente, În infecţii produse de diferiţi germeni patogeni.
Sulfametoxazol (DCI), GantanoF, N1-(5-metil-2-izoxazolil)-sulfanilamidă;2-Sulfanilamido-5-metil-izoxazol
Este o sulfamidă Înrudită cu sulfizoxazolul ca structură chimică şi activitate antimicrobiană. Se

prezină ca o pulbere aibă, fără gust şi miros; solubilitatea În apă este mai mică, la pH = 5,5-7,4 faţă de
sulfizoxazol, dar mai mare decât a sulfadiazinei, sulfamerazinei sau sulfametazinei. Este solubilă În
acetonă, acizi minerali diluaţi şi În soluţii alcaline.
Sulfametoxazolul este Întrebuinţat În infecţii urinare determinate de germeni gram negativi.
Timpul de Injumătăţire este de 11 ore.
83
SULFAMIDE PIRIMIDINICE
Sulfadiazina (DCI), Sulfapirimidină, 2-Sulfanilamidopirimidină, N1-2-pirimidinilsulfanilamidă
o SO,-NH- <~)
N
Timpul de lnjurnătăţire În plasmă este de 17 ore.

Sulfadiazina este o pulbere cristalină aibă, fără miros, solubilă În apă 1: 8 la 3rc şi 1: 13 la 25°C,
puţin solubilă În alcool şi acetonă, solubilă În acizi minerali diluaţi şi În soluţii alcaline diluate, având
pKa=6,3.
Această sulfamidă, este Întrebuinţată În infecţiile meningococice, streptococice, stafilococice şi
pneumococice. Concentaţia sanguină se realizează repede şi se menţine mult timp, fiind necesare cinci
zile pentru a fi eliminată În totalitate.
Eliminarea din organism se face sub formă acetilată şi pentru a preîntâmplna cristaluria se admi
nistrează În asociere cu carbonat acid de sodiu şi cu ceaiuri diuretice.
.
Sulfadiazina sodică, Sulfadiazină solubi/ă
Este o pulbere cristalină, aibă, solubilă În apă 1: 1, puţin solubilă În alcool. Soluţiile apoase sunt
alcaline (pH=9-10) şi absorb dioxidul de carbon din atmosferă cu precipitarea sulfadiazinei.
Se administrează intravenos, sub formă de soluţie 5%, la pacienţii care necesită creşterea rapidă a
nivelului sulfamidei respective În sânge.
Sulfamerazina (DCI), Metilsulfadiazină®, 4-Metil-2-sulfani/amido pirimidină, N1-(4-metil-2-pirimidinil)

sulfanilamidă
Timpul de înjumătătlre În plasmă este de 24 de ore.

Este un compus cristalin, alb, sensibil la lumină, cu gust amar, foarte puţin solubil În apă, 1 :62,5 la
temperatura de 20°C şi 1 :3,3 la 3rC, greu solubil În alcool şi acetonă, foarte greu solubil În cloroform şi
eter; pKa = 7,1.
Sulfamerazina are aceleaşi tntrebulnţări ca şi sulfadiazina, dar absorbţia este mai rapidă, eliminarea
mai lentă. Această sulfamidă provoacă reacţii toxice mai intense decât sulfadiazina, care se manifestă prin.
erupţii cutanate (urticarie), febră, complicaţii renale.
Este foarte activă În pneumonii şi În meningite meningococice.
Sulfametazina (DCI), Sulfadimidin~, SUlfadimerazină®, N1-(4,6-dimetil-2-pirimidinil)-sulfanilamidă;

2-Sulfani/amido-4,6-dimetilpirimidină
Timpul de înjumătătlre În plasmă este de 7 ore. Acest compus are proprietăţi chimice asemănătoare
cu sulfamerazina şi sulfadiazina, dar solubilitatea În apă este mai mare decât a fiecăreia dintre ele, având
84
III. Su/famide bacteriostatice
= 7,2. Deoarece este mai solubil În urina acidă decât sulfamerazina, scade probabilitatea afectării
ichilor.
Se administrează oral, se absoarbe repede realizând În scurt timp o concentratie sanguină Înaltă.
Datorită acţiunii sale bacteriostatice este indicată În infecţiile acute cu pneumococ şi În infecţiile
căilor urinare.
Cele trei sulfamide cu nuclee pirimidinice, sulfadiazina, sulfamerazina şi sulfametazina sunt

ergice. Dacă sunt administrate asociat (Trisulfapirimidine) realizează concentraţii plasmatice care nu pot
atinse cu doze echivalente din fiecare sulfamidă În parte. În acest caz riscul de cristalurie este scăzut.
5ulfapiridina (DCI), Daganan®, Eubazin®, 2-Sulfanilamidopiridină; N1-2-piridilsulfanilamidă
N~
Q-NH-O: 2 N
Acest compus este o pulbere cristalină aibă, fără miros, fără gust, stabilă, În prezenţa luminii se
colorează, solubilă În apă 1 :35, În alcool 1 :440 şi acetonă 1 :65 la 25°C. Este solubilă În acizi minerali
diluaţi şi În soluţii diluate de hidroxizi alcalini; pKa = 8,4.
Sulfapiridina este activă asupra pneumococilor, gonococilor şi meningococilor, dar din cauza marii
sale toxicităti a fost Înlocuită cu sulfadiazina şi sulfamerazina. Un număr mare de afecţiuni renale sunt
cauzate de cristalele de acetilsulfapiridină insolubile, care produc cristalurie puternică, urmată de blocaj re
nal. De asemenea, provoacă tulburări gastro-intestinale şi accidente sanguine. Din aceste motive, astăzi
este utilizată numai În tratamentul dermatitelor herpetiforme.
Timpul de înjumătătlre este de 9 ore.
Sulfapiridina a fost primul medicament cu acţiune curativă În pneumonii.
AMESTECURI DE SULFAMIDE CU ABSORBTIE BUNĂ SI

ELIMINARE RAPIDĂ' ,
Pericolul formării cristalelor prin precipitarea sulfamidelor la un anumit pH la nivelul rinichilor, poate fi
diminuat prin administrarea unor amestecuri de sulfamide. Când se asociază mai multe sulfamide acţiunea
bacteriostatică a amestecului reprezintă o sumă de activităţi, dar solubilitatea este dependentă de prezenţa
compuşilor similari. Astfel, prin administrarea unui amestec de sulfadiazină, sulfamerazină şi sulfacetamidă,
nivelul terapeutic corespunzător poate fi menţinut cu un risc mai mic de cristalurie, deoarece este prezentă
doar o treime din fiecare compus.
Sunt utilizate pe scară largă unele amestecuri de sulfamide, dintre care amintim câteva:
85
CHIMIE FARMACEUTiCA
Trisulfapirimidine - suspensie orală.

Amestecul conţine cantităţi egale de sulfadiazină, sulfamerazină şi sulfametazină, fiecare cu sau fără
agent care să determine creşterea pH-ului urinei.
Trisulfapirimidine - tablete.
Aceste tablete conţin cantităţi egale de sulfadiazină, sulfamerazină şi sulfametazină.
Buffonamida, Cetazină, Incorposal, Plurisulfan - tablete.

Acesta este un amestec de sulfacetamidă, sulfadiazină şi sulfamerazină În cantităţi egale, având sau
nu un agent pentru creşterea pH-ului urinei. Aceleaşi sulfamide sunt asociate şi sub formă de suspensie
orală. Administrarea, atât sub formă de tablete cât şi suspensie, determină concentraţii sanguine mari,
diminuând posibilitatea apariţiei cristaluriei, fără a mai fi necesară alcalinizarea urinei.
Duosulf, Merdisul, Sulfonamidă Duplex

Este un amestec de două sulfamide, În cantităţi egale, şi anume sulfadiazină şi sulfamerazină,
având sau nu un agent care să determine creşterea pH-ului urinei.
111.2. Sulfamide usor

, absorbabile si
" cu actiune de lungă durată
Ţinând seama de toxicitate şi hipersensibilitatea provocate de majoritatea sulfamidelor, folosirea lor
timp Îndelungat este rară, exceptând preparatele obţinute prin asocierea de sulfamide. Multe sulfamide au
fost retrase de pe piaţă În Statele Unite, În prezent rămânând doar două sulfamide şi anume, sulfamera
zina şi sulfametina.
Dintre sulfamide cu acţiune de lungă durată vom prezenta câteva, care Încă mai sunt utilizate În alte ţări.
Sulfametina (Del), Sulfametoxidiazin~, Dulana®, Bayrena®, Suitemetet", 2-Sulfanilamido-5-metoxi

pirimidină; N1-(5-metoxi-2-pirimidinil)-sulfanilamidă
Y
~
N~
O-CH,
sa -NH-11,_J
2 "N
Este o sulfamidă de lungă durată, timpul de înjumătăţire În plasmă fiind de 48 ore. Se prezintă ca o
pulbere cristalină, aibă, sensibilă la lumină, cu gust amar, insolubilă În apă, puţin solubilă În alcool, uşor
solubilă În soluţii alcaline.
Sulfametina este absorbită repede, are difuziune ridicată, spectru larg de activitate şi acţiune
prelungită datorită prezenţei pe nucleul heterociclic a grupării metoxil care se leagă de proteinele plas
matice În proporţie de 77-80%, formând combinaţii din care se eliberează lent, asigurând astfel o con
centraţie sanguină de 8-12 mg% ce se realizează În aproximativ 2 ore, menţinându-se În plasmă 96 de
ore după administrare. Se administrează oral În doză zilnică unică, preferabil după micul dejun. Este una
din cele mai active sulfamide cu acţiune prelungită.
Sulfametinul este indicat În toate infecţiile cu germeni sensibili la sulfamide. Tulburările renale pro
duse de cristalurie sunt aproape inexistente, nu influenţează formula sanguină. Este contraindicat În in
suficienţele renale şi hepatice grave.
86
Sulfametoxipiridazina (DCI), Lederkyti", Kinex®, 3-Sulfanilamido-6-metoxi piridazină
Q S02- NH- (}O - CH3

N=N
Compus cristalin, alb, sensibil la lumină, cu gust amar, puţin solubil În apă, puţin solubil În alcool şi
acetonă, uşor solubil În soluţii alcaline şi acizi minerali diluaţi; pKa = 6,7.
Sulfametoxipiridazina are puternică acţiune antibacteriană, este absorbită În totalitate prin tractul
gastro-intestinal asigurând o concentraţie În plasmă ridicată şi prelungită. Eliminarea se face lent, iar pe
icolul de cristalurie nu există.
1,
Are acţiune puternică În infecţiile căilor respiratorii, rinofaringiene, furunculoză, infecţii urinare. Spre
eosebire de alte sulfamide este activă În lepră şi trahom.
Acţiunea prelungită a acestei sulfamide este determinată de prezenţa grupării metoxil pe nucleul
eterociclic, stabilindu-se legături cu proteinele din sânge, care se desfac lent, punând În libertate lent
sulfametoxipiridazina.
Sulfadimetoxina (DCI), Madribon®, 6-Sulfanilamido-2,4-dimetoxipirimidină

r
J
Sulfametoxina are un spectru larg de activitate şi acţiune prelungită datorate prezenţei celor două
grupări metoxil pe heterociclu.
Este un compus cristalin, sensibil la lumină, insolubil În apă, greu solubil În alcool şi acetonă.
Este indicată În tratamentul infecţiilor determinate de germeni sensibili la sulfamide, dintre care
infectii ale căilor biliare şi urinare, afecţiuni respiratorii. Concentraţia În plasmă se atinge repede, este
maximă după 3-8 ore de la administrare şi persistă 72-96 de ore. Se elimină din organism În combinaţie cu
acidul glucuronic, compusul rezultat având solubilitate mare.
Sulfadoxina (DCI), Fenesiî", Fanzi~, 4,5-Dimetoxi-6-sulfanilamidopirimidină; N1-(5,6-dimetoxi-4-

pirimidinil)-sulfanilamidă
Este izomer de poziţie cu sulfadimetoxina.
87
Sulfadoxina se administrează 1-2 g pe săptămână În tratamentul infecţiilor determinate de germeni

sensibili la sulfamide. Eliminarea din organism se face mult mai lent decât la celelalte sulfamide retard.
Sulfametoxipirazina (DCl), Sulfalen®, Kalfizina®, 2-Sulfanilamido-3-metoxi-pirazină
Această sulfamidă difuzează foarte bine În organism, este foarte activă În infecţiile cu pneumococi,
streptococi, stafilococi, salmonele, etc. Se elimină lent şi toxicitatea este redusă. Spre deosebire de alte
sulfamide depozit, această sulfamidă poate fi administrată În doză unică o dată pe săptămână. Actiunea
de lungă durată se datorează grupării metoxil grefată pe nucleul heterociclic.
Sulfafenazol (Del), Otisul", SulfabicJID, 1-Fenil-5-sulfanilamidopirazol
Această sulfamidă face trecerea Între sulfamidele cu eliminare rapidă şi cele cu eliminare lntârziată
şi acţiune prelungită.
Se prezintă sub formă de pulbere aibă, foarte greu solubilă În apă, mai solubilă În alcool, solubilă În
hidroxizi alcalini şi acizi minerali diluaţi.
Sulfafenazolul are spectru larg de activitate, fiind folosit În tatamentul şi profilaxia infecţiilor
genito-urinare, În meningite, afecţiuni respiratorii. Se administrează atât În infecţii uşoare, cât şi În infecţii
grave În care dozele se dublează.
Efectele secundare sunt mult mai atenuate şi apar mai rar decât la celelalte sulfamide.
111.3. Sulfamide utilizate În tratamentul infectiilor

, cauzate de arsuri
Mafenid (Del), Ma rfaniF, Homosulfanilamidă®, Sulfamilon®, p-(Aminometil)-benzensulfonamidă
1/1. Sulfamide bacteriostatice
Acest compus este omologul sulfanilamidei, datorită introducerii unei grupări metilenice Între funcţia
aminică şi nucleul aromatic În molecula sulfanilamidei (se trece de la o amină aromatică la o amină
alifatică). Această modificare, pe lângă creşterea bazicltătil compusului, determină modificări ale spectrului
de activitate. Aceasta nu este o sulfamidă tipică deoarece nu este antagonizată de acidul p-aminobenzoic.
S-a constatat că această substanţă acţionează În special În infecţiile determinate de Clostridium
Welchii, gonococi, germeni anaerobi ai gangrenei gazoase. A fost folosită În cel de al doilea război mondial
pentru dezinfecţia şi tratarea rănilor. Nu are efect prin administrare orală. Se foloseşte singură sau
asociată cu antibiotice În tratamentul rănilor infectate, cu vindecare lentă.
Unii pacienţi trataţi cu cantităţi mari de Mafenid prezintă efecte secundare manifestate prin acidoză
metabolică. Acest inconvenient a fost Înlăturat folosind unele săruri organice. Acetatul s-a dovedit a fi cel
mai eficient, sub formă de unguent.
Sulfadiazină-argint, Silvaden®
Este sarea de argint a sulfadiazinei aplicată sub formă de cremă pe piele.

Este un agent antimicrobian local eficient, folosit În tratarea infecţii lor determinate de Pseudomonas
sp., ca urmare a complicaţiilor ce apar după arsuri.
Sarea de argint este foarte puţin solubilă şi nu pătrunde prin peretele celular, dar acţionează extern
la locul bolnav. S-a dovedit că acest preparat simplu este mai bine tolerat şi uşor de aplicat faţă de
tratamentul standard folosit pentru tratarea arsurilor, cum sunt soluţiile diluate, proaspăt preparate, de
azotat de argint sau Mafenid-unguent.
Sulfatolamida (DCI), Marbadaf'
Qe SO -N-C-NH
2 II 2
s
Acest compus este sarea pe care o formează Mafenidul cu sulfatioureea şi se prezintă sub formă de
oulbere cristalină, aibă, sensibilă la lumină, solubilă În apă, formând soluţii neutre.
Se foloseşte În infecţiile cu germeni aerobi şi anaerobi, care apar ca urmare a complicaţiilor determi
ate de arsuri. Se administrează local, 5-15 g pe zi.
89
111.4. Sulfamide folosite În tratamentul infectiilor

,
gastro-intestinale
Compuşii N4-acilaţi ai sulfatiazolului sunt foarte greu solubili şi greu absorbabili În organism, ei fiind
folosiţi, cu rezultate foarte bune, În tratamentul infectiilor intestinale.
Ftalilsulfatiazol (DCI), Fta/azof, 2-(f't -ftalil-su/fanilamido)-tiazo/; Acid 4'-(2-tiazo/ilsu/famoi/)-fta/ani/ic
Q NH-CO-O
COOH
S02_NH_N Q
Compus cristalin, alb, fără miros, cu gust slab amar, sensibil la lumină, insolubil În apă, eter, foarte
greu solubil În alcool.
Datorită insolubilităţii sale se absoarbe În cantitate redusă la nivelul tubului digestiv, iar prin hidroliză
eliberează În intestinul gros sulfatiazol. Acesta rămâne În conţinutul intestinal mai mult timp, având acţiune
locală puternică asupra germenilor sensibili la sulfamide. Este o sulfamidă foarte activă În infecţiile tubului
digestiv.
Ftalilsulfacetamida, Acid 4'-(aceti/su/famoil)-fta/anilic, N1-acetil-f't -fta/oi/su/fani/amidă

COOH
1:
S02 -NH -CO - CH3
Acest compus se prezintă sub formă de pulbere cristalină, aibă, foarte puţin solubilă În apă.
După administrare are proprietatea de a difuza prin peretele intestinal, dar este absorbit În sânge În
cantităţi mici. Este utilizat ca agent antibacterian În infecţiile intestinale şi pentru sterilizarea preoperatorie a
tractului gastro-intestinal. Poate fi utilizat postoperator, după intervenţii chirurgicale ale stomacului.
Succinilsu Ifatiazol (DCI), 2-(f't -succinilsu/fanilamido)-tiazo/

NH - CO - CH2 - CH2 - COOH
90
/II. Sulfamide bacteriostatice
Pulbere incoloră, greu solubilă În apă, foarte uşor solubilă În soluţii alcaline. Se absoarbe greu În
intestin unde, datorită faptului că realizează concentraţii mari, are acţiune bactericidă puternică.
Sulfasalazina (Del), Sa/azosulfapiridin~, Sa/azopirin~, Acid 5-[4-(2-piridilsulfamoil)-fenilazo]-2-

hidroxibenzoic
COOH
N~N-60H
~_NH_O2 N
Pulbere galben-brună, fără miros, foarte puţin solubilă În apă, greu solubilă În alcool, solubilă În
solutii alcaline.
În organism se descompune În acid m-aminosalicilic şi sulfapiridină. Este foarte activă În colite ulce
-oase, enterocolită.
Phtazinum (Del), Ftazin®, 6-(p-Ftalilaminobenzoilsulfanilamido)-3-metoxi piridazină
NH-CO))
":: I
~
~ HOOC
S02 - NH -
N=N
VO -CH3
Este o pulbere cristalină, aibă, greu solubilă În apă, solubilă În soluţii alcaline.
Datorită moleculei mari este insolubilă. Este utilizată În infecţii gastro-intestinale, având acţiune
asemănătoare cu cea a ftalilsulfatiazolului.
111.5. Inhibitori ai folatreductazei
Trimetoprim (Del), 2, 4-Diamino-5-(3, 4, 5-trimetoxibenzil)-pirimidină
Trimetoprimul este un agent bacteriostatic foarte activ. De asemenea, este strâns Înrudit cu o serie
e medicamente antimalarice, dar nu are acţiune antimalarică corespunzătoare. Deşi iniţial a fost introdus
91
CHIMIE FARMACEUTiCA
În terapeutică În combinaţie cu sulfametoxazol (Septrin), din 1980 se foloseşte ca agent unic În tratamentul
infecţiilor urinare cronice.
În 1979, Wormser şi Deutsch au studiat efectul trimetoprimului, În comparaţie cu asocierea
trimetoprim-sulfametoxazol, În tratamentul infecţiilor cronice ale tractului urinar, punând În evidenţă
diferenţe nerelevante Între cele două tratamente.
De asemenea, au constatat că unii pacienţi nu pot folosi sulfamide datorită hipersensibiiităţii lor la
aceste medicamente.
Inconvenientul constă În faptul că atunci când se foloseşte ca agent unic, bacteriile sensibile la
trimetoprim dobândesc foarte repede rezistenţă la el, pe când În combinaţie cu o sulfamidă, acest risc se
reduce foarte mult, deoarece ele nu vor supravieţui timp suficient pentru a dezvolta rezistenţă la ambele
medicamente asociate.
La asocierea sulfametoxazolului cu trimetoprim s-a constatat actiunea sinergică a celor două
medicamente, această combinaţie fiind larg utilizată În infecţiile tractului urinar, În otite acute ale urechii
medii, infecţii meningococice, prostatite bacteriene cronice şi alte infecţii bacteriene.
Studiile referitoare la relaţia Sulfametoxazol-Trimetoprim sunt numeroase şi se referă atât la
utilizarea lor, la farmacocinetică, cât şi la structura chimică.
111.6. Sulfone
Aceste substanţe sunt interesante În primul rând ca agenţi antibacterieni, deşi există date cu privire
la utilizarea lor În tratamentul malariei şi infecţiilor datorate ricketsiilor, dar sunt mai puţin eficiente decât
sulfamidele. Actiunea multor sulfone este antagonizată parţial de acidul p-aminobenzoic, fapt care arată că
mecanismul lor de acţiune. este similar cu cel al sulfamidelor.
Unele sulfone au fost utilizate În tratarea leprei, dar studierea lor a fost limitată din cauza irnpo
sibilităţii de a cultiva pe medii artificiale bacteria Mycobacterium leprae, precum şi dificultatea de a efectua
pe animale experienţe susceptibile de a controla lepra.
Recent s-a găsit o metodă de creştere şi izolare a M. leprae În labele inferioare ale soarecilor, care
poate creea posibilitatea de a selecta unii posibili agenţi antilepră. Introducerea sulfonelor În tratamentul
leprei s-a realizat după ce s-a constatat că glucosulfonatul de sodiu este eficient În tratarea tuberculozei
experimentale la porcii de Guinea (cobai).
Sulfona mamă utilizată În domeniul clinic este dapsona, adică 4,4'-sulfonildianilina.
Pornind de la această structură s-au obţinut patru tipuri de compuşi:

1. Substituirea ambelor grupări amino din 4 şi 4'
2. Substituirea uneia din cele două grupări amino
3. Substituţia nucleară pe unul din cele două nuclee benzenice
4. Înlocuirea unuia din ciclurile aromatice cu un heterociclu.
Se pare că activitatea antibacteriană şi toxicitatea sulfonelor disubstituite se datorează formării de
dapsone in vivo.
Hidroliza derivaţilor disubstituiţi ai sulfonei mamă este determinată de aciditatea sucului gastric, după
administrare orală, şi În proporţie scăzută după administrare parenterală.
92
Glucosulfona sodică
a
ă
a
Glucosulfona sodică
a
e
e Se crede că derivaţii monosubstituiţi şi nuclear substituiţi acţionează ca molecule Întregi.
Dintre medicamentele din această grupă menţionăm câteva:
ă
Dapsona (Del), Avlosulfon®, DOS; 4,4'-Sulfonildianilină, p,p'-Diaminodifenilsulfonă
a
H2N-Q-S02 -o-NH2
Se prezintă sub formă de pulbere cristalină, aibă, foarte puţin solubilă În apă şi puţin solubilă În
alcool, puţin stabilă În stare pură şi fotosensibilă.
Dapsona se Întrebuinţează În tratamentul leprei lepromatoase şi tuberculoidă.
e Sulfoxona sodică (Del), Diasonă sodium®, Sulfonil-bis-(p-fenilenimino)-dimetansulfinat disodic

it
ă
e Pulbere aibă sau slab gălbuie, cu miros caracteristic, puţin solubilă În alcool, foarte solubilă În apă,
lJl se descompune În prezenţa luminii.
ei Această sulfonă este utilizată În tratamentul leprei. S-a constatat că, deşi răspunsul la acest trata
ment nu este Întotdeauna favorabil, leziunile nu se mai extind.
Acetosulfona sodică (Del), Promecetin", Derivat de N-(6-sulfanil-metanilil)-acetamidă sodiu
H2N-o-~
-
M-P:~
O
II _
NH2 .
. S02-~-COCH3 • Na(f)
Acest derivat de sulfonă este utilizat Tn tratamentul leprei leprornatoase şi leprei tuberculoide. De
asemenea, este eficient În controlul simptomelor dermatitelor herpetiforme.
le
)ă
93
IV. ANTIBIOTICE
Antibioticele reprezintă una dintre cele mai importante clase de medicamente, care cuprinde
substanţe chimice obţinute fie prin extracţie din diferite specii de ascomicete, fie prin semisinteză sau
sinteză.
Waksman defineşte notiunea de antibiotic ca fiind o substanţă produsă de microorganisme, care are
capacitatea de a inhiba creşterea şi dezvoltarea altor microorganisme.
Astăzi, prin notiunea de antibiotic se înţelege un compus chimic derivat din organismele vii, sau
produs de ele, capabil, în concentrată mici. să inhibe procesele vitale ale microorganismelor.
Pentru a fi eficiente, antibioticele trebuie să-şi manifeste activitatea antimicrobiană la concentraţii
plasmatice netoxice.
Actiunea antibioticelor asupra agenţilor patogeni este specifică şi selectivă, spectrul lor de activitate
cuprinzând totalitatea tipurilor de germeni care pot fi influenţaţi de un anumit antibiotic şi este caracteristic
fiecărei clase din care face parte.
CLASIFICAREA ANTIBIOTICELOR
1. După structura chimică:
1. Antibiotice beta-Iactamice
2. Macrolide
3. Aminoglicozide
4. Tetracicline
5. Antibiotice polipeptidice
6. Antibiotice diverse: - Cloramfenicolul şi derivaţii săi
- Vancomicina
- Novobiocina
II. După mecanismul de acţiune
1. Antibiotice care inhibă sinteza peretelui celular al bacterii/or
- Peniciline
- Cefalosporine
- Vancomicina
- Cicloserina
2. Antibiotice care modifică permeabilitatea şi funcţia membranei citoplasmatice
- Polimixine
3. Antibiotice care inhibă sinteza proteinelor (modifică funcţia ribozomi/or)
- Tetracicline
- Cloramfenicol
- Macrolide
- Aminoglicozide
4. Antibiotice care inhibă sinteza de ARN
- Rifamicine
- Griseofulvina
95
III. După spectrul de acţiune

1. Antibiotice cu acţiune asupra cocilor gram-pozitivi şi gram-negativi şi asupra bacililor gram-pozitivi
- Peniciline
- Cefalosporine, generaţia a l-a
- Macrolide
- Vancomicina
2. Antibiotice cu acţiune asupra caci/ar gram-pozitivi, gram-negativi şi, În mod caracteristic,
asupra baci/ilor gram-negativi
- Aminoglicozide
- Polimixine
- Cefalosporine, generaţia a II-a
3. Antibiotice cu spectru larg de acţiune (coci şi bacili gram-pozitivi şi gram-negativi, spirochete,
micoplasme, ricketsii, chlamidii)
- Tetracicline
- Cloramfenicol
- Peniciline
- Cefalosporine, generaţia a III-a şi a IV-a.
IV. După efectul antimicrobian
1. Antibiotice cu efect bactericid
- inhibă sinteza peretelui celular
- modifică permeabilitatea şi funcţia membranei citoplasmatice
- aminoglicozide administrate În doze mari
2. Antibiotice cu efect bacteriostatic
- inhibă sinteza proteinelor
- inhibă sinteza de ARN
MECANISMELE DE ACTIUNE
, ALE ANTIBIOTICELOR
1. ANTIBIOTICE CARE INHIBĂ SINTEZA PERETELUI CELULAR

Penicilinele au proprietăţi bactericide de tip degenerativ. Efectul toxic se exercită asupra celulelor În
curs de proliferare. Bacteriile, sub actiunea penicilinelor, prezintă modificări caracteristice care se manifestă
prin apariţia de forme atipice, până la liza lor.
Actiunea principală a penicilinelor clasice, responsabile de omorârea bacteriilor, constă În Împiedi
carea formării peretelui celular, intervenind În procesul de legare transversală a lanţurilor aparţinând unui
polimer peptidoglicanic. Acest polimer este format din unităţi N-acetilglucozamină":"acid N-acetilmuramic,
având atasate perpendicular lanţuri de pentapeptidă - pentaglicină.
În mod normal, o transpeptidază membranară realizează o legătură Între glicina terminală a penta
glicinei şi D-alanină, penultimul aminoacid al lanţului pentapeptidic alăturat (cu pierderea ultimului amino
acid, o altă moleculă de D-alanină). Din cauza analogiei structurale cu porţiunea terminală D-alanil
D-alanină a pentapeptidei, peniciclinele se cuplează cu transpeptidaza, o blochează şi, consecutiv, Împiedică
formarea legăturilor transversale, care asigură soliditatea peretelui bacterian. Celulele bacteriei, lipsite de
peretele celular, sunt supuse presiunii osmotice (mediul intracelular este hiperton) şi mor. Organismele lipsite
de perete celular (micoplasmele şi protoplaştii) nu sunt sensibile la actiunea antibiotică de tip penicilinic.
Antibioticele beta-lactarnlce se leagă covalent de anumite proteine membranare specifice ("penicilin
binding-protein" = PBP), cu funcţii enzimatice, care intervin În modificarea formei celulei bacteriene, În
determinarea formei de bastonaş, În procesul de separare. Interferarea funcţiei acestei proteine de către
unele peniciline poate fi răspunzătoare de modificarea creşterii, pierderea funcţiilor bacteriei sau autoliza sa.
Este posibil ca acest mecanism să explice acţiunea carbenicilinei asupra diferitelor specii de Pseudo
monas şi a minociclineiasupra enterobacteriaceelor.La anumite organismese produce numai inhibarea creşterii,
nu liza celulară, asemenea variante fiind observate la Stafilococul auriu, pneumococ şi unii streptococi.
96
IV. Antibiotice
2. ANTIBIOTICE CARE PRODUC MODIFiCĂRI ALE PERMEABILlTĂŢII ŞI FUNCŢIEI MEMBRANEI CITO

PLASMATICE
Polimixinele afectează membrana citoplasmatică şi se cuplează cu ea ireversibil. Moleculele lor
reacţionează cu anion ii stratului fosfolipidic, ceea ce duce la dereglarea barierei osmotice şi liza bacteriei
din cauza ieşirii componenţilor intracelulari. Polimixinele, ca agenţi cationici, sunt capabile să distrugă
structurile exterioare ale bacteriilor gram-negative, penetrează În celule şi interacţionează cu acizii nucleici.
lonii de Mg2+ şi Ca2+ sunt antagonişti ai acţiunii bactericide a polimixinelor.
Amfotericina B se poate cupla cu grupele sterice ale eritrocitelor, ducând la hemoliza lor.
3. ANTIBIOTICE CARE INHIBĂ SINTEZA PROTEINELOR (DIN CAUZA AFECTĂRII FUNCŢIEI RIBOZOMILOR)
Aminoglicozidele pătrund În celulele bacteriene (bacili gram-negativi) traversând prin difuziune porii
membranei externe. Se crede că aceste antibiotice interacţionează cu structurile membranare, formând
compuşi capabili să pătrundă prin membrana citoplasmatică cu ajutorul unui transportor ce conţine oxigen
activ. Moleculele de antibiotic se fixează În interiorul celulelor, pe subunităţile ribozomale 30 S şi 50 S,
inhibând sinteza proteică şi dereglând formarea polipeptidelor prin citirea greşită a codului genetic. Aceasta
determină lezarea membranei citoplasmatice cu pierderea constituenţilor intracelulari, pătrunderea masivă
a antibioticului În celula bacteriei şi moartea ei. Se pare că efectul bactericid se datorează perturbării
interacţiunii ribozomilor cu ARN-t şi formarea unor complecşi eronaţi.
Levomicetina interacţionează cu subunitatea 50 S a ribozomilor, actiunea fiind reversibilă, deci efect
bacteriostatic. În concentratii suficiente şi acţiune Îndelungată are loc distrugerea ribozomilor, ieşirea lor din
celulă şi liza ei. Levomicinele acţionează prin Împiedicarea fixării ARN pe ribozomi. În concentratii
terapeutice inhibă sinteza proteică la nivelul mitocondriei.
Tetraciclinele interacţionează cu subunitatea 30 S a ribozomilor şi, În măsură mai mică, cu 70 S a
microorganismului. În mod specific ele inhibă enzimele care catalizează reacţia de cuplare amino
acid-ARN-t cu ribozomii.
Tetraciclinele pot deregla permeabilitatea membranei citoplasmatice, iar În concentraţii superioare
faţă de cele care inhibă sinteza proteinelor, Împiedică replicarea ADN din celula microbiană. În doze toxice
inhibă sinteza proteinelor În celulele animale.
Minociclina penetrează membrana citoplasmatică formând compuşi chelaţi cu ionii de calciu şi
magneziu, care coordonează interacţiunea dintre ribozomi şi sistemele enzimatice.
Macrolidele acţionează asupra subunitătii 50 S inhibând sinteza proteică prin dereglarea posibilităţii
de formare a legăturilor peptidice.
IV.1. Antibiotice beta-Iactamice
Antibioticele beta-Iactamice constituie clasa dominantă a agenţilor folosiţi În mod curent la tratarea in
fectlilor provocate de bacterii. Ele sunt considerate ca derivaţi de penam, cefem, carbapenem, monobactam.
7 6 X
1----(~J2 )JH 1=rj~
ok~- 3 O O 8 5 4
Penam Carbapenem (Penem) Monobactam Cefem (Oxacefem)
Cercetările efectuate pentru descoperirea unor agenţi antimicrobieni au condus la obţinerea anti
bioticelor p-Iactamice utilizate pe scară largă În terapeutică şi care au fost grupate, În funcţie de caracte
risticile lor structurale diferite, astfel:
97
CHIMIE FARMACEUTiCA
1) Antibiotice p-Iactamice clasice din care fac parte penicilinele şi cefalosporinele;

2) Antibiotice p-Iactamice netradiţionale care prezintă diferite structuri, astfel:
- biciclică: carbapeneme, peneme, clavame
- rnonociclică: monobactame
- triciclice: mai puţin utilizate În terapeutică.
Antibiolice beta-lactarne clasice
RI - CO - NH)t~S CH3
6 ' 2
1) Peniciline 7 4 , CH3
N
OOH
S
RI-CO-NHTî:l-~
2) Cefalosporine rN~R2
COOH
Antibiolice beta-lactarne nelradiţionale

X= - CH2 Carbapeneme
1) X=S Peneme
2)
ni
: o,
r ,1 N:"
2C=CH-R
COOH
Clavame
Carbacefeme
3)
4) Oxacefeme
5)
Monolactame
6)
Trineme
COONa
98
IV. Antibiotice
Primul antibiotic utilizat În terapie, penicilina (Penicilina G sau benzilpenicilina) şi un derivat de

biosinteză asemănător, fenoximetilpenicilina (Penicilina V) rămân agenţii de electie pentru tratamentul
infecţiilor cauzate de majoritatea speciilor de bacterii gram-pozitive, gram-negative şi coci.
Descoperirea celui de al doilea grup important de antibiotice beta-Iactamice, cefalosporinele, precum
şi modificările chimice ale penicilinelor naturale şi cefalosporinelor, a condus la obţinerea unor derivaţi de
semisinteză cu eficacitate diferită Împotriva bacteriilor rezistente la penicilină, În special stafilococii care
produc penicilinază, şi bacili gram-negativi.
Studiile efectuate asupra utilizării antibioticelor beta-Iactamice au arătat că actiunea lor se datorează
toxicitătii lor selective faţă de bacteriile care determină apariţia infecţiei, ele acţionând distructiv prin
inhibarea sintezei peretelui celulei bacteriene.
Peretele celulei bacteriene este alcătuit din fibre de peptoglicani legate Între ele prin punţi peptidice,
formând o structură rigidă la sinteza căreia participă numeroase enzime, dintre care amintim trans
peptidaze şi carboxipeptidaze (Iocalizate În membrana citoplasmatică; rolul lor este de a definitiva formarea
peretelui celular).
Unele enzime catalizează procesele legate de formarea celulelor, altele intervin În procesul de
multiplicare, În faza de formare a pereţilor despărţitori, blocarea lor determinând liza celulei.
Creşterea şi multiplicarea bacteriilor se datorează acestei structuri rigide. S-a constatat că
transpeptidazele au afinitate pentru antibioticele beta-Iactamice şi, ca urmare, aceste enzime fiind inhibate,
nu se mai formează peretele celulei, ceea ce duce În final la distrugerea celulei bacteriene. Există şi
enzime care acţionează ca beta-Iactamaze determinând inactivarea antibioticelor care prezintă afinitate
pentru ele. Afinitatea faţă de anumite enzime explică de ce un antibiotic beta-Iactamic poate manifesta un
efect distructiv asupra unei specii bacteriene sau se manifestă bacteriostatic faţă de alte specii.
S-a constatat că după administrare de antibiotice bacteriile dezvoltă rezistenţă la oricare dintre ele,
datorită fenomenelor de mutaţie şi transfer de factori de rezistenţă, ca rezultat al unor fenomene ca:
- reducerea permeabilităţii membranelor celulare la agentul antibacterian;
- modificarea enzimelor (beta-Iactamazelor) şi reducerea afinităţii acestora pentru antibiotic;
- producerea de enzime (beta-Iactamaze) care conduc la hidroliza complexului enzimă-antibiotic şi
inactivarea antibioticului;
- eliminarea antibioticului cu aceeaşi viteză cu care a pătruns În celulă.
Mecanismul de rezistenţă bacteriană faţă de antibioticele beta-Iactamice (se explică prin producerea
de beta-Iactamaze) interferă cu mecanismul de acţiune antibacteriană al antibioticelor beta-Iactamice,
ambele procese bazându-se pe afinitatea antibioticului fată de cele două tipuri de enzime (transpeptidaze,
carboxipeptidaze şi beta-Iactamaze).
La nivel molecular are loc formarea unui complex enzimă-antibiotic datorită deschiderii nucleului
beta-Iactamic prin acilare, complex care se desface repede punând În libertate enzima În stare activă
(beta-Iactamaza), care inactivează antibioticul.
Astfel, fenomenul de rezistenţă bacteriană a devenit o problemă deosebit de gravă, de care
numeroşi cercetători ai companiilor producătoare de antibiotice se preocupă În mod continuu.
PENICILINELE
Penicilina a fost descoperită de AI. Fleming (1929) şi izolată de E. Chain, H.W. Florey, E.P. Abraham
(1940-1941), la Oxford, din culturile de Penicillium notatum, P. crysogenum, P. citroroseum şi P. rubrum.
Au fost izolate peste 30 de peniciline, unele fiind produse naturale, altele au fost obţinute prin
semisinteză.
Deoarece penicilina, când a fost folosită prima dată În chimioterapie, nu era un compus pur, iar
activitatea sa era variabilă printre mostre, a fost necesară evaluarea sa din punct de vedere microbiologic.
Cercetările În această direcţie au fost efectuate la Oxford.
99
Prin această metodă se determină activitatea antibiotică a unei soluţii de penicilină faţă de un micro
organism cu sensibilitate cunoscută, iar rezultatele se exprimă cantitativ, În comparaţie cu cele obţinute cu
unele soluţii standard.
În aprecierea activităţii antibiotice a penicilinelor a fost necesară stabilirea unor etaloane, astfel la
prima Conferinţă Internaţională a Penicilinei (1944) s-a hotărât să se considere "Unitate de activitate"
cantitatea minimă de benzilpeniciiină conţinută În 50 mL mediu de cultură, capabilă să inhibe creşterea
unei culturi determinate de stafilococ auriu, tulpină Oxford, şi se notează U.1. (Unitate Internaţională), U.O.
(Unitate Oxford) sau U.F. (Unitate Florey). Relaţia unităţii de masă a penicilinelor variază În funcţie de
natura substituentului acil şi de sarea formată la gruparea carboxil astfel:
- 1 mg de Peniciiină G sodică este echivalent cu 1,667 U.1.
- 1 mg de Penicilină G procaină (Procain-penicilină) este echivalent cu 1,009 U.1.
- 1 mg de Penicilină potasică este echivalent cu 1,530 U.1.
Activitatea antibacteriană a penicilinelor se manifestă asupra multor agenţi patogeni aerobi şi
anaerobi, iar În funcţie de doze, ele pot fi bactericide sau bacteriostatice.
În decursul timpului producţia de penicilină a crescut considerabil, obţinându-se peniciline cu spectru
larg de acţiune, toate având la bază structura generală a penicilinelor.
Penicilinele sunt derivaţi ai acidului penicilanic:
~S':l
ifl2_~~COOH
Nomenclatura sistematică a penicilinelor este destul de complexă şi dificilă deoarece există două
sisteme de numerotare pentru cele două cicluri, astfel atomul de sulf este În poziţia 4, iar atomul de azot
În poziţia 1; de aceea penicilinele sunt, din punct de vedere chimic, 4-tia-1-aza-biciclo-(3,2,0)-heptan.
R - CO - NHp::
6
: 5~CH3
4 3
7 NI 2 CH3
OOH
După alt sistem, atomul de sulf este numerotat cu cifra 1, iar atomul de azot cu cifra 4, adică
1-tia-4-aza-biciclo(3,2,0)-heptan.
R-CO-NH~:
6
:~l 5 2
H3
7 N4 3 CH3
OOH
Au fost adoptate trei forme de nomenclatură:

- Una utilizează denumirea de penam pentru sistemul biciclic nesubstituit.
De aceea penicilinele sunt considerate ca acid 6-acilamino-2,2-dimetilpenam-3-carboxilic.
100
IV. Antibiotice
- A doua formă, mai des întâlnită În literatura medicală, foloseşte numele de acid penicilanic pentru
a descrie sistemul biciclic cu substituentii existenti, În general 2,2-dimetil- şi 3-carboxil.
S CH3
if' cC~ N
CH3
COOH
Acid penicilanic
- A treia formă utilizează o nomenclatură care denumeşte Întreaga porţiune de acid 6-carbonil
amino-penicilanic şi apoi distinge compuşii În funcţie de radicalul (R) al porţiunii acil.
R-CO-NHjf:
6 1
:SEI 2
H)
7 CH
N4 )
3
OOH
Ultimele două forme servesc atât pentru denumirea, cât şi pentru compararea structurii penicilinelor
asemănătoare, dar nu pot fi aplicate la compuşi cu substituenţi neobişnulti sau la derivati care au suferit
modificări ale celor două cicluri.
Molecula penicilinei conţine trei atomi de carbon asimetrici, C3, C5, C6, care conferă activitate optică,
deviind planul luminii polarizate la dreapta.
Atomul de carbon din poziţia 6, de care este legată grupa acilamino are configuraţia L, În timp ce
atomul de carbon (C7) de care este atasată grupa carbonil are configuraţia D. De aceea, grupele acilamino
şi carbonil sunt .trans" faţă de oricare substituent În orientarea a- şi P- din sistemul ciclic .penam".
Atomii existenţi În portiunea de acid 6-aminopenicilanic sunt derivaţi de la doi aminoacizi şi anume:
L-cisteina (S1, C5, C6, C7 şi 6-amino) şi L-valina (2,2-dimetil, C2, C3 şi 3-carboxil).
Analizând structura moleculară a penicilinei, se observă că ea conţine un sistem biciclic cu aspect
neobişnuit, structură p-lactamtiazolidină. Natura ciclului p-lactamă a Întârziat elucidarea structurii penicilinei,
dar determinarea ei a fost realizată ca urmare a unui program de colaborare În cercetare Între Marea
Britanie şi SUA, Între anii 1943-1945. Cercetările pentru a realiza sinteza penicilinelor au fost numeroase
până În 1957, când J.C. Sheehan şi K.R. Henery-Logan, folosind o tehnică deosebită de cele anterioare,
au obţinut fenoximetilpenicilina (Penicilina V), dar În cantităţi destul de mici (randament de 10-12%). În
această sinteză, etapa cea mai dificilă a constat În Închiderea ciclului p-Iactamic pentru care autorii au
folosit diciclohexilcarbodiimida:
.-::?O
~N-CH-CHO CH H3C",
~ I »> 3+ C-CH-COOH
~ COO- C - CH3 /1 1
O ~CH H3C SH NH 2
3
l-butil-alfa- ftalimidomalonaldehida D-penicilamina
1) H2N - NH2
2)HCI (HOH)
101
CHIMIE FARMACEUTiCA
C6HP - CH2 - COCI

N(C2H5)3
HCI
(piridina)
H/SyCH3 1) KOH
C H - O - CH - CO- NH- CH-C ------------;-
6 5 2 I I CH3 2) C6Hjj - N = C = N - C6H II
--- COOH1\H- CH- COOH
H/S CH3
CH -O-CH -CO-NH-CH--C ~
_----;_6 5 2 I I I ~ CH3
CO- N--CH-COOK
Fenoximetilpenicilina potasica
Diciclohexilcarbodiimida poate determina eliminarea apei şi deci reacţia de ciclizare are loc chiar la
rece, transformându-se În N,N'-diciclohexiluree:
[ C6Hjj - N = <Ţ - NH - C6Hj]

OH
C6Hjj - NH - rr - NH - C HII
6
N,N' - dicicloxiluree
Randamentele mici de fenoximetilpenicilină fac ca această metodă să aibă numai valoare teoretică,
putându-se astfel demonstra structura antibioticului.
Alte două descoperiri au furnizat date noi cu privire la obţinerea de noi peniciline. Un grup de
cercetători britanici, Batchelor şi col., au reuşit să izoleze acidul 6-aminopenicilanic dintr-o cultură de P.
chrysogenum. Acest compus poate fi transformat În peniciline prin acilarea grupării 6-amino. Astfel,
Sheehan şi Ferris au reuşit să pună la punct o altă cale de obţinere a penicilinelor sintetice, prin
convertirea penicilinei naturale, cum ar fi penicilina G potasică, Într-o formă intermediară din care a fost
izolată catena care conţine gruparea acil, căreia i s-au adăugat noi catene pentru formarea penicilinelor bio
logic active. Prin aceste metode s-au obţinut peniciline noi, superioare ca acţiune şi stabilitate faţă de cele
izolate În primii ani. Primele peniciline comerciale obţinute prin aceste metode au fost fenoxietilpenicilina
(Feneticilina) şi dimetoxifenilpenicilina (Meticilina).
Penicilina apărută prima dată era sub formă de pulbere amorfă, colorată de la galben la maron,
instabilă, trebuia conservată la temperatură foarte scăzută deoarece se inactiva uşor. Prin purificare se
102
IV. Antibiotice
H/SyCH3
H/SyCH3 H2N - CH--C __
C H - O - CH- CO- NH- CH--
6 5 2 I
C
I CH3
---- 1
N--CH
CH
_ C~OCK
I
CO- N--CH-COOK COOCK
, H »
H/S CH
H/S
R-CO-NH-CH--C ~
CH3
R-CO-NH-CH-C <;
I "CH
3
_ I 1 I "CH3 ----
1 I
CO -N--CH- COOCH3
3
f:i--CH- COOCH3
COOH
obţine penicilina cristalină sub formă de pulbere aibă care, prin conservare la loc uscat Îşi păstrează
stabilitatea timp de mai mulţi ani.
Toate penicilinele sub formă de acizi liberi sunt puţin solubile În apă, uşor solubile În alcooli, puţin
solubile În hidrocarburi alifatice. Cel mai bun solvent pentru peniciline este cloroformul.
Penicilinele se comportă ca acizi tari (pH = 2,5-3). Funcţia carboxilică poate fi esterificată, poate
forma anhidridă cu carboxilul unei a doua molecule, poate forma şi anhidride mixte, amide şi săruri.
Sărurile de sodiu şi potasiu sunt solubile În apă, alcool metilic, mai puţin solubile În alcool etilic, insolubile
În alţi solvenţi organici, iar atunci când sunt pure, sunt stabile timp Îndelungat. Sărurile penicilinelor cu
nele baze organice ca benzatina, procaina, etc. au solubilitate limitată În apă, de aceea sunt utilizate ca
peniciline .depot" pentru a realiza niveluri sanguine necesare după o perioadă de tratament Îndelungată În
" fecţiile cronice. Principala cauză de inactivare a penicilinelor este hidroliza acidă sau alcalină.
Mersul hidrolizei şi natura produşilor de degradare sunt influenţate de pH-ul soluţiei. Din această
cauză ciclul ~-Iactamic este supus atacului nucleofil al apei (În special al ionului HO-) pentru a forma acid
peniciloic inactiv, care este destul de stabil În soluţii neutre sau alcaline, dar se poate decarboxila prin
- călzire, rezultând acid peniloic.
Penicilinele, prin Încălzire În acid clorhidric diluat, adică hidroliză În cataliză acidă, conduc la for
area a doi compuşi: penicilamina (dimetilcisteina) şi acidul penaldic.
Există şi alţi agenţi nucleofili care acţionează asupra ciclului ~-Iactamic (hidroxilamina, alchilaminele,
a1coolii) pentru a forma acizii hidroxamici corespunzători, amine şi esteri.
HOOCj:NH HOOC"!-- NH
H3C I O
H3C
SA CH-NH-C-R
II H3C~C'A /?
I H3C S CH-NH-C-R
C-NHOH I
II COOR'
O
Acidul hidroxamic corespunzător acidului peniciloic Esterul acidului peniciloic
Acidul acetic inactivează uşor penicilina la temperatura camerei, formând derivatul N-acetilat al
idului peniciloic.
HOOC~N-CO - CH3
H3C~_A Derivatul N-acetilat al acidului peniciloic

~C S CH-NH-C-R
I I
COOH O
103
Sarea de sodiu a penicilinei poate fi inactivată prin reacţia sa cu alcoolii primari, În special cu alcoolii
metilic şi etilic, datorită deschiderii ciclului ~-Iactamic şi formare de esteri ai acidului peniciloic. Reacţia este
accelerată de prezenţa În aceşti alcooli a ionilor de cupru şi staniu, sub formă de impurităţi.
În soluţii puternic acide (pH < 3) penicilina suferă o serie de reacţii care conduc la o varietate de
produşi de degradare inactivi (conform schemei de mai jos).
Primul pas ÎI constituie protonarea atomului de azot al ciclului ~-Iactamic, urmată de atacul nucleofil
al atomului de oxigen al grupării acil asupra grupării C=O; deschiderea ciclului ~-Iactamic destabilizează
inelul tiazolidinic care, prin hidroliză În cataliză acidă, duce la formarea acidului penicilanic. Acesta este
foarte instabil, urmând două căi de degradare.
RCONH--nS):~::
C-N-\
~ Penicilina COOH
COOH
CH,
N=t
CH-NH-CH-COOH
~S
R
)(
O
~
O
Ţ
HS- I -CH3
CH3
NyNJCHl
R
Acid penicilanic Acid penilic Acid peniciloic
t -ca,
1
R-CO-NH- -CHTNH-C,H-COOH
CH3
COOH /C-CH3
R-CONH-CH,-<SlCHl
HS I N COOH
CH3 H
Acid penamaldic Acid peniloic
CH3
I
CH3-C-CH-COOH + R-CONH-CH-CHO
I I I
SHNH2 COOH
Penicilamina Acid penaldic
(Dimetilcisteina)
-co,t H8
R-CONH-CH2-CHO
Peniciloaldehida
(Peniloaldehida)
IV. Antibiotice
Una dintre căile de degradare presupune hidroliza ciclului oxazolic pentru a se forma acidul
penamaldic instabil. Din moment ce acesta este o enamină, acidul penamaldic hidrolizează uşor la
penicilamină (produs major de degradare) şi acid penaldic.
O altă cale de degradare presupune o rearanjare a acidului penicilanic la acid penilic printr-o serie
de reacţii intramoleculare. Acidul penilic (acid imidazolin-2-carboxilic), prin decarboxilare şi deschiderea
ciclului, prin hidroliză acidă, va forma un al doilea produs major de degradare a penicilinei, acidul peniloic.
Acidul peniloic, produsul major de degradare În condiţii de hidroliză acidă sau alcalină, de asemenea
enzimatică, nu poate fi pus În evidenţă În condiţiile În care mediul de reacţie este puternic acid. Este
cunoscut faptul că există În echilibru cu acidul penamaldic şi că prin decarboxilare formează acid peniloic.
AI treilea produs de degradare major este peniciloaldehida (peniloaldehida) care se formează prin
decarboxilarea acidului penaldic.
Cercetările efectuate au arătat că penicilina poate fi inactivată şi de unele enzime numite
penicilinaze, secretate de unele bacterii ca B. anthracis, B. tuberculosis şi unele tulpini de stafilococi, etc.
si care sunt de două feluri: beta-Iactamaze şi acilaze.
Beta-Iactamazele hidrolizează penicilina la acid peniciloic, inactiv, prin deschiderea ciclului ~-Iactamic,
iar acilazele inactivează penicilina printr-o dezacilare hidrolitică (nu prin deschiderea ciclului ~-Iactamic),
scindând legătura amidică de la C6 şi punând În libertate acidul 6-aminopenicilanic (acidul 6-AP) inactiv.
Acesta a putut fi izolat şi structura sa a fost verificată prin sinteză.
Sinteza ~-Iactamazelor poate fi sub control cromozomial sau al factorului R-plasmidic, depinzând de
specia bacteriană. Beta-Iactamazele produse de bacteriile gram-negative par a fi enzime citoplasmatice ce
rămân În celula bacteriană, pe când cele elaborate de S. aureus sunt sintetizate În peretele celular.
Acilazele au fost obţinute de diferite specii de bacterii gram-negative, dar rolul lor În fenomenul de
rezistenţă bacteriană nu a fost bine elucidat, ele fiind importante pentru obţinerea acidului 6-amino
penicilanic (6-AP) necesar pentru prepararea penicilinelor de semisinteză, modificările făcându-se la
catena acilamino- a penicilinei.
Cea mai mare parte din studiile efectuate În anii 1960 s-au Îndreptat spre obţinerea de compuşi care
să reziste la degradarea lor de către ~-Iactamaze, În special a celor produse de tulpini penicilino-rezistente
ale bacteriei S. aureus, ceea ce a constituit o mare problemă pentru sănătate În acea perioadă de timp.
În general, s-a stabilit că prin modificări sterice la atomul de carbon al grupei acil, a crescut
rezistenţa la ~-Iactamazele stafilococice, cu o rezistenţă maximă, acestea fiind alterate prin substituţie
cuaternară. S-a constatat că atomul de carbon al grupării acil ar putea face parte dintr-un ciclu aromatic
(fenil sau naftil) sau heteroatomic (4-izoxazolil).
Substituţiile efectuate În poziţiile orto- ale ciclului fenil, de exemplu 2,6-dimetoxifenilpenicilina,
(Meticilina) sau poziţia 2 a sistemului 1-naftil, cum este 6-(2-etoxil-1-naftil)-penicilina (Nafcilina) cresc
modificarea sterică a grupei acil şi conferă rezistenţă ~-lactamazică crescută asupra compuşilor nesubsti
tuiţi sau asupra celor substituiţi În poziţiile mai depărtate de atomul de carbon din poziţia alfa.
Substituenţii cu masă moleculară mai mare conferă rezistenţă ~-lactamazică la derivaţii heterociclici
pentaatomici. De aceea, compuşii din grupa 4-izoxazolilpenicilinei (Oxacilina, Cloxacilina, Dicloxacilina,
Flucloxacilina) necesită atât substituenţi 3-aril, cât şi 5-metil (sau 3-metil şi 5-aril) pentru a fi eficace
împotriva producerii ~-Iactamazelor de către S. aureus. Oricum, creşterea masei moleculare a grupării acil
are importanţă, din moment ce toate penicilinele rezistente la penicilinaze, folosite sunt semnificativ mai
puţin active decât penicilina G şi penicilina V Împotriva majorităţii bacteriilor neproducătoare de
(3-lactamaze normal sensibile faţă de peniciline. Izoxazolilpenicilinele, În special cele care au un substituent
electronegativ pe radicalul fenil (Cloxacilina, Dicloxacilina, Flucloxacilina) sunt, de asemenea, rezistente la
hidroliza acidă a ciclului ~-Iactamic. În orice caz, factorii sterici care conferă rezistenţă la ~-Iactamaze nu
conferă stabilitate la acid. De aceea, meticilina care are grupări orto-donoare de electroni (prin rezonanţă)
atomului de carbon al grupării carbonil, este mai la bilă la hidroliza acidă decât este penicilina G.
Un alt progres semnificativ În obţinerea penicilinelor de semisinteză a fost descoperirea potrivit
căreia introducerea unei grupări, ionice sau polare, la atomul de carbon din poziţia alfa a radicalului benzil
105
din penicilina G conferă activitate împotriva bacililor gram-negativi. De aceea, derivaţii cu o grupare
ionizată -amino, ca ampicilina şi amoxicilina, sunt, în general, eficace împotriva unor bacterii gram-negative
ca Escherichia coli, Klebsiella, Haemophi/us, Salmonella, Shigella şi Proteus. Actiunea penicilinei G asupra
bacteriilor gram-pozitive este îndoielnică.
Introducerea unei grupări amina la ampicilină sau amoxicilină creează un centru de fixare asimetric.
CLASIFICAREA PENICILINELOR
A. PENICILINE NATURALE
- pentru administrare parenterală: - de scurtă durată - Benzilpenicilina
- de lungă durată - Bicilina
- Benzilpenicilina + Novocaina
- pentru administrare orală - Fenoximetilpenicilina (Penicilina V)
B. PENICILINE DE SEMISINTEZA
- acidorezistente - Penicilina V
- Feneticilina
- Propicilina
- Fenbenicilina
- rezistente la penlcilinază (enzimorezistente):
- administrare parenterală: - Meticilina
- administrare orală şi parenterală: - Oxacilina
- Dicloxacilina
- Cloxacilina
- cu spectru larg de acţiune: - Ampicilina
- Carbenicilina
- Azlocilina, Mezlocilina, Piperacilina
- Ticarcilina
- Meticilinamul
- Carbapeneme - Tienamicina, Imipenema
- Monociclice - Aztreonam, Monobactam
A. PENICILINE NATURALE
Aceste peniciline se obţin prin biosinteză din diferite specii de Penicillium (P. notatum, P. rubrum, P.
roseum) şi de Aspergillus (A. giganteus, A. glaucus), având în constituţia lor C, H, O, N şi S, greutatea
moleculară fiind mai mare de 300, toate corespunzând aceleiaşi formule generale, iar diferenţierea lor
făcându-se după natura radicalului (R). Nucleul de bază este format din doi heterocicli condensati, unul
pentagonal (tiazolidinic) şi altul tetragonal (p-Iactamic).
Penicilina G, Benzilpenicilina, R = -CH2C6Hs

CH3
R - li -NH-,--(_
O )-N-
_:_:t_CH, COOH
O
Este cea mai cunoscută penicilină, fiind considerată ca agent de electie în tratamentul multor tipuri
de infecţii bacteriene (excepţie fac persoanele alergice la acest antibiotic). Prima dată a fost folosită sub
formă de sare de potasiu, sodiu sau calciu. Aceste săruri ale penlcilinei se prezintă sub formă de pulberi
106
IV. Antibiotice
cristaline, alb-gălbui, cu gust amar, foarte solubile În apă, puţin solubile În alcool, insolubile În eter,
cloroforrn, uleiuri. Sunt utilizate În tratamentul infecţiilor cu pneumococi, streptococi, gonococi, etc.
Fiind solubile În apă sunt administrate parenteral, pentru a atinge rapid concentraţii sanguine Înalte
şi imediate, injecţii intramusculare, la interval de şase ore, doze de 100000-250000 U.I., respectiv
600000-1 000000 U.1. pe zi (doze mici) În cazul unor infecţii mai puţin grave, 1-4 milioane U.1. pe zi (doze
medii) În meningitele purulente, endocardită lentă; septicemii şi chiar 5 milioane U.1. pe zi (doze mari) În
cazuri foarte grave.
Se administrează şi intravenos, În perfuzie, după diluare cu soluţie 5% de glucoză şi sub formă de
aerosoli, câte 50 000-100 000 U.I., dizolvată În soluţie 9%0 de ser fiziologic.
Poate fi administrată şi intrarahidian În meningite pneumococice, maxim 10000 U.1. o dată, În
soluţie cu o concentratie de cel mult 1 000 U.1. Ia 1 mililitru.
Penicilina G administrată pe cale orală este mai puţin eficace, dozele trebuind să fie de 5 ori mai
mari decât cantitatea necesară administrată parenteral. Acest fapt se datorează inactivării ei de către sucul
gastric şi de penicilinaze.
S-a constatat că atunci când sunt necesare doze mari pentru tratamentul unor infectii bacteriene
este preferată sarea de potasiu a penicilinei G, cu excepţia pacienţilor cu afecţiuni renale, din cauza
pericolului de producere a hiperkalemiei. Sarea de sodiu a benzilpenicilinei este interzisă la cardiaci şi la
pacienţii cu afecţiuni care necesită restricţie de sare În dietă, În general la edematoşi.
Stabilitatea sărurilor penicilinei G (benzilpenicilinei) se realizează prin conservare sub formă de
pulbere uscată, ambalată În f1acoane Închise cu dop de cauciuc, etanşe, prevăzute cu o armătură me
talică, menţinute la temperatura de 24°C (temperatura camerei).
CH3
Me=K, Na, Ca
O N
_L
C 65H - CH2 - CII -NH)=(/S~C'H 3
CH2 - COOMe
Eliminarea rapidă a benzilpenicilinei, după administrare injectabilă, din patul vascular prin rinichi, prin
secreţie tubulară activă şi necesitatea menţinerii unui nivel sanguin eficace, a determinat găsirea unei
modalităţi prin care actiunea antibioticului să fie prelungită, fie micşorându-i viteza de eliminare, fie
micşorându-i viteza de resorbţie.
Viteza de eliminare a fost micşorată prin administrarea concomitentă de antibiotic şi substanţe
inhibitoare ale transportului tubular renal, ca de exemplu acid p-(di-N-propilsulfamoil)-benzoic (Probenecid),
sau acid N-benzilsulfonil-p-aminobenzoic (Caronamid), acestea determinând creşterea concentraţiei anti
bioticului În sânge şi prelungirea acţiunii sale.
Probenecid Caronamid
Viteza de resorbţie a fost scăzută prin obţinerea de preparate injectabile de penicilină G În unele
uleiuri sau stearati de aluminiu.
107
CHIMIE FARMACEUTiCA
De asemenea, s-a constatat că unele săruri organice ale penicilinei G sunt mult mai puţin solubile
decât cele de sodiu şi potasiu, activitatea antibacteriană fiind neschimbată. Acestea, introduse În organism
sub formă de suspensii apoase sau uleioase, formează depozite la locul injectării, de unde, prin resorbţie
lentă, antibioticul difuzează În organism. Deşi prezintă inconvenientul unei acţiuni care se instalează lent,
ele sunt preferate În tratamentele de lungă durată (infecţii cronice, sifilis, endocardite lente) şi În scop
profilactic, fiind cunoscute sub denumirea de .penlciline depozit".
Prin asocierea sărurilor de sodiu sau de potasiu ale benzilpenicilinei cu diferite substanţe organice,
s-au obţinut preparate cu acţiune rapidă şi prelungită.
Penicilina G-Procaina, Procain-benzilpenicilină, Crysticillin®, Ouracillin®, Wycillin®
o- CH -CO-NH-CH-C/
2 I
H
I
S
CO-N--CH - COO
CH3
YI 'CH 3 _
Penicilina G - procaina
Este o sare a benzilpenicilinei cu o amină aromatică, adică cu procaina, obţinută prin tratarea
penicilinei G sodice cu clorhidrat de procaină. Aceasta are o solubilitate mult mai scăzută În apă faţă de
sărurile penicilinei cu metalele alcaline (Na şi K). Este mai solubilă În alcool şi clororform (1 %), greu
solubilă În uleiuri.
Se administrează intramuscular (profund) la interval de 12 ore În suspensie apoasă În doze de
400000-800000 U.1. sau În suspensie uleioasă 300 000 U.1. Prezenţa procainei prezintă avantajul Înlătu
rării durerii la locul injectării, datorită acţiunii anestezice locale a acesteia.
Asocierea dintre sarea de potasiu a penicilinei G, care are acţiune rapidă, şi procain-penicilină, care
are acţiune prelungită, dă rezultate foarte bune În diferite infecţii bacteriene grave. Se administrează intra
muscular profund, 400000-800000 U.1. Ia interval de 12-24 ore, iar În tratamentul sifilisului se admi
nistrează 6-12 milioane U.1. timp de 10-15 zile. Această asociere este cunoscută sub denumirea
comercială de Efitard.
Benzatin-penicilina G, Moldamin®, Bicillin®, Permepeti", N,N'-dibenziletilen-diamino-dipenicilina G,

Dipenici/in-dibenziletilendiamină
yy
(')(')
CH2 CH2
I EE> EE> I
H2N-CH2-CHz-NH2
Este o pulbere aibă, fără miros, fără gust, foarte puţin solubilă În apă (1/6 000), puţin solubilă În
alcool, insolubilă În cloroform şi eter. Această penicilină cu acţiune prelungită se obţine prin reacţia dintre
diacetatul N,N'-dibenziletilendiaminei şi sarea de sodiu a benzilpenicilinei În soluţie apoasă (În proporţie de
1 :2). Deoarece este sarea unei diamine, doi moli de penicilină sunt disponibili pentru fiecare moleculă a
sării. Fiind foarte puţin solubilă În apă (1:5 000), benzatin-penicilina are o stabilitate bună şi o durată de
acţiune prelungită.
Se poate administra şi oral, sub formă de tablete, deoarece nu este alterată decât În mică măsură
de sucul gastric.
108
IV. Antibiotice
Injectabil se administrează sub formă de suspensii apoase, numai intramuscular profund, În doze de
600000 U.1. Ia interval de 3-5 zile, 1 200000 U.1. Ia 6-10 zile, 2400000 U.1. Ia 12-20 zile asigurând o
concentraţie sanguină prelungită la valori joase.
Numeroase alte amine au fost folosite pentru a obţine săruri de penicilină dintre care 2-clorprocaină,
-N-metil-1,2-difenil-2-hidroxi-etilamină (L-efinamina), dibenzilamina, tripelenamina (Pyribenzamina).
Clemizolpenicilina, Megaci/ina®
Este sarea benzilpenicilinei cu 1-p-clorobenzil-2-(1 '-pirolidilmetil)-benzimidazolul (Clemizol), foarte
puţin solubil În apă.
Se administrează intramuscular profund (1 milion U.1. pe zi) În suspensie apoasă, În tratamente de

lungă durată, mai ales În sifilis şi gonoree. Actiunea sa este mult prelungită. Oerivatul benzimidazolic are
acţiune antihistaminică, fapt care asigură o protecţie faţă de alergiile produse de penicilină.
B. PENICILINE DE SEMISINTEZĂ
Penicilinele naturale utilizate În chimioterapie au efecte foarte bune În tratamentul multor infecţii bacte
riene, deşi au unele in conveniente În ceea ce priveşte eliminarea lor din organism, instabilitatea faţă de sucul
gastric, spectrul de activitate limitat, instabilitate faţă de penicilinaze şi efecte secundare de cauză alergică.
Studiile efectuate asupra structurii penicilinelor naturale au stabilit că restul de acid care acilează
gruparea aminică a acidului 6-aminopenicilanic, prezent În structura penicilinelor, are un rol deosebit de im
portant determinând o specificitate În acţiune.
Acidul 6-aminopenicilanic, izolat În 1957 de F.R. 8atchelor din mediile culturilor de Penicillium
chrysogenum, are acţiune antibacteriană mai slabă decât penicilina, este stabil faţă de acizi, se
descompune În mediu alcalin, este descompus şi de penicilinază.
Acidul 6-aminopenicilanic, prin acilare, determină obţinerea de peniciline noi, numite .peniciline de
semisinteză" şi care prezintă avantaje faţă de penicilinele naturale.
Penicilinele de semisinteză pot fi clasificate astfel:
1) peniciline acido-rezistente (rezistente faţă de sucul gastric);
2) peniciline rezistente la peniciiinază (enzimorezistente);
3) peniciline cu spectru larg de acţiune antibacteriană.
PENICILINE ACIDO-REZISTENTE
Penicilina V, Fenoximeti/penicilină (DC/), Pen Vee, V-Cilin
S CH3
O - O - CH2 - CO-NH- r-(;'YCH3
O
)- N__t__:COOH
Penicilina V
109
CHIMIE FARMACEUTiCA
A fost obţinută În 1948 prin biosinteză dirijată de Behrens şi colaboratorii, folosind ca precursori În
mediul de cultură acid fenoxiacetic, fenoxiacetamidă sau alcool ~-fenoxietilic. Fenoximetilpenicilina a fost
obţinută şi prin semisinteză pornind de la acidul 6-aminopenicilanic cu clorură de fenoxiacetil, apoi prin
sinteză totală În 1957, de J.C. Sheehan şi K.R. Logan.
Este foarte greu solubilă În apă, solubilă În alcool, cloroform şi glicerină. Spectrul de activitate este
asemănător cu cel al benzilpenicilinei. Se absoarbe În intestinul subţire, asigurând concentaţii sanguine
aproape egale cu cele obţinute prin administrarea injectabilă de benzilpenicilină. Se administrează pe cale
orală În doze mai mari faţă de cele de peniciiină G (1 200000 U.I./zi), adică câte un comprimat a 200000
U.I. Ia 4 ore.
Penicilina V are o largă utilizare datorită rezistenţei la hidroliza acidă a sucului gastric şi capacităţii ei
de a realiza concentraţii rapide şi uniforme În sânge.
Feneticilina, (DCI), Chemlperi", Dercil", Syncillin®, 1-Fenoxietilpenicilină
o- *
O-CH-CO-NH~=:(
I
CH3 /
,L~T_
N
S CH3
CH3
O C008K(±)
Feneticilina potasică
Este prima peniciiină obţinută prin semisinteză de Y.C. Perron În 1959, prin acilarea acidului
6-aminopenicilanic cu acid 1-fenoxipropionic.
Este interesant faptul că atomul de carbon metilenic situat Între grupa carbonil şi oxigenul de la
gruparea acil din molecula feneticilinei este asimetric. Izomerii optici au fost izolaţi, iar testele au arătat că
(-)-a-fenoxietilpenicilina este oarecum mai activă decât forma (+). Mica diferenţă de activitate nu are nici o
semnificaţie clinică, iar amestecul racemic este utilizat pentru practica medicală.
Avantajele acestui produs, care diferă puţin de penicilina V, constau În faptul că gruparea CH3 de la
fragmentul acil imprimă o stabilitate ridicată În soluţiile acide, o rezistenţă bună la actiunea penicilazei şi o
concentraţie sanguină ridicată după administrare orală.
Ca şi penicilina G, feneticilina este folosită ca sare de potasiu pentru efectul ei Împotriva stafilo
cocilor, Oiplococcus pneumoniae, Neisseria şi Staphylococcus aureus. Majoritatea bacteriilor gram
negative, Ricketsia, sifilis şi infecţiile care determină endocardita sau meningita sunt rezistente la
feneticilină. S-a constatat că anumite specii de stafilococi rezistenţi la alte peniciline, au fost inhibate de
această penicilină in vitro. Produce efecte secundare, În special alergii.
Propicilina (DCI), (1-Fenoxipropil)-penicilină
o- *
O-CH-CO-NH~=:(
I
C2HS ff
OY"
,L~_
N
S CH3
C~
C008K<±l
Este omologul superior al feneticilinei la care se foloseşte sarea de potasiu a amestecului de izomeri
D şi L, solubilă În apă. Are acţiune asemănătoare cu cea a penicilinei V şi feneticilinei, se absoarbe
repede, realizează concentraţii serice maxime În timp scurt. Se administrează oral În doze de 200000 U.1.
şi mai mari, În funcţie de gravitatea infecţiei, la intervale de 8 ore.
Fenbenicilina (DCI), (1-Fenoxibenzil}-penicilină
o- *
O-CH-CO-NH~=:(
I
C6Hs #'
OY"
,L~_
N
S CH3
C~
C008K(±)
110
IV. Antibiotice
Se foloseşte sarea de potasiu, care este foarte solubilă În apă.

Se administrează oral, la interval de 6-8 ore, În doze de 125 mg, realizând o concentraţie maximă În
sânge după o jumătate de oră de la administrare. Este folosită pentru tratamentul aceloraşi infecţii
bacteriene ca şi celelalte peniciline acido-rezistente.
PENICILINE REZISTENTE LA PENICILAZE (ENZIMOREZISTENTE)

Aceste peniciline sunt active faţă de bacteriile care produc aceste enzime. Unele dintre ele sunt şi
acido-rezistente.
Meticilina (DCI), Azapen®, Staphcillin®, Celbenin®, 2,6-Dimetoxifenilpenicilină, sarea de sodiu a

acidului (2 S, 5R, 6R)-6-(2,6-dimetoxibenzamido )-3,3-dimetil-7 -oxo-4-tia-1-azabiciclo[3,2,o]heptan-2-carbo
xilic (monohidrat)
A fost introdusă În terapeutică În 1960, fiind prima penicilină rezistentă la penicilinază, obţinută prin
semisinteză. Prin reacţia dintre clorura acidului 2,6-dimetoxibenzoic cu acidul 6-aminopenicilanic se
formează acidul 6-(2,6-dimetoxibenzamido)-penicilanic. Reacţia are loc În prezenţa trietilaminei ca acceptor
de protoni. Se foloseşte sarea de sodiu, care este foarte solubilă În apă, formând soluţii neutre, incolore.
Ca şi alte peniciline, meticilina este foarte sensibilă la umiditate pierzând aproximativ jumătate din
activitate În interval de 5 zile, la temperatura camerei. Dacă este ţinută la o temperatură de 5°C timp de
cinci zile, activitatea scade numai 20%.
Meticilina este specific rezistentă la actiunea penicilinazelor prezente În infecţiile organismului cu
stafilococi şi oarecum mai rezistentă decât penicilina G la penicilinaza elaborată de B. cereus. S-a
constatat că meticilina şi multe alte peniciline rezistente la penicilinaze pot fi şi inductori ai penicilinazei,
observaţie care are implicaţii În cazul folosirii acestor agenţi În tratamentul infecţiilor sensibile la penicilina G.
De aceea nu se recomandă ca În timpul tratamentului unei infecţii, o penicilină rezistentă la penicilinază să
fie urmată de penicilina G deoarece ultima va fi inactivată.
S-a constatat că absenţa radicalului din penicilina G şi protejarea sterică datorată grupărilor metoxi
În poziţiile 2-6, face ca acest compus să fie În mod special rezistent la hidroliza enzimatică. Este utilizată
În tratamentul infecţiilor stafilococice grave, deoarece are acţiune şi asupra suşelor cu rezistenţă căpătată.
Se administrează intramuscular, intravenos, intrapleural, intraarticular sau sub formă de aerosoli.
Trebuie folosită cu atenţie pentru a evita posibilitatea apariţiei fenomenului de rezistenţă a bacteriilor
care determină apariţia infecţiei, precum şi pentru a nu sensibiliza organismul la reacţii alergice.
Oxacilina (DCI), Prostaphilin®, (5-Metil-3-fenil-4-izoxazolil)-penicilina

Se foloseşte sarea de sodiu monohidrat. Este sarea unei peniciline de semisinteză, care are o
rezistenţă crescută la actiunea penicilinazelor. Efectele sterice datorate radicalilor 3-fenil şi 5-metil ale
inelului izoxazolic Împiedică legarea acestei peniciline la partea activă p-lactamică, protejând astfel inelul
lactamic de degradare, la fel cum se Întâmplă şi la meticilină. Oxacilina este, de asemenea, rezistentă la
hidroliza acidă a sucului gastric, motiv pentru care poate fi administrată şi pe cale bucală.
Oxacilina se administrează oral sub formă de capsule, este bine absorbită la nivelul tractului gastro
intestinal, atingând niveluri sanguine eficiente după 1 oră de la administrare. Spectrul său de activitate este
111
CHIMIE FARMACEUTiCA
X
3' /
/ :::==\-:2' 3 S CH3
4'~II-Jt-CO-NH:;Q~H3 - +
5' 6\ N, <, N COO. Na
Y 2 O 5 CH3
1
x, Y = H Oxacilina
X=CI
Y=H
J Cloxacilina
x , Y = CI Dicloxacilina
X=CI
Y=F
J Flucloxacilina
asemănător cu al meticilinei, fiind folosită În tratamentul infecţiilor cauzate de stafilococi rezistenţi la

penicilina G.
De asemenea, se administrează intramuscular şi intravenos, În funcţie de gravitatea infecţiei, la
intervale de 6 ore.
Trebuie administrată cu prudentă deoarece pot apărea reacţii secundare similare celor produse de
alte peniciline.
Cloxacilina (DCI), Tegapen®, (3-o-C/orofeni/-5-metil-4-izoxazo/i/)-penicilină

Se foloseşte sarea sodică monohidrat, solubilă În apă formând soluţii cu pH = 5-7. Atomul de clor
din poziţia orto pe ciclul aromatic determină activitatea acestui compus, aceasta fiind mai puternică decât
În cazul oxacilinei datorită creşterii mai accentuate a nivelului sanguin. Spectrul de activitate este
asemănător oxacilinei.
Cloxacilina este mai rezistentă faţă de peniciiinază decât oxacilina şi rezistentă la aciditatea sucului
gastric. Se administrează oral, intramuscular şi intravenos, În doze de 0,5 - 1 g la interval de 6 ore.
Oicloxacilina (DCI), Dyneperi", Petbocit", Veracillin®, [3-(2'6'-Dic/orofenil)-5-metil-4-izoxazolil]

penicilină
CI
s
I ~ CO-NH~~CH3
N,
CI O
CH
3
)-N--..
01'"
CH3
COONa
Se foloseşte sarea de sodiu monohidrat. Substituţia cu doi atomi de clor la atomii de carbon dir
poziţia orto faţă de locul de unire al ciclului fenil de inelul izoxazolil asigură o mai mare stabilitate
112
IV. Antibiotice
antibioticului, obţinându-se concentraţii plasmatice ridicate. Proprietăţile sale terapeutice, spectrul de

acţiune antibacterian, precum şi utilizările sale sunt asemănătoare cu cele ale cloxacilinei. Este rezistentă
faţă de penicilinaze şi faţă de aciditatea sucului gastric. Se administrează oral În doze de 250-500 mg, la
interval de 6 ore sau intramuscular În aceleaşi doze şi la aceleaşi intervale de timp. Pe cale orală se
resoarbe mai bine decât cloxacilina.
Flucloxacilina (Del), [3 - (2'-C/oro-6'-fluorofenil)-5-meti/-4-izoxazolilj-penicilină

Este mai activă de zece ori decât meticilina faţă de stafilococii rezistenţi la penicilina G şi, de
asemenea, este rezistentă şi la aciditatea sucului gastric. La doze echivalente administrate oral, realizează
concentraţii plasmatice de două ori mai mari decât cloxacilina, dar se elimină din organism mai repede. Se
administrează oral 0,5-1 g la intervale de 3 ore.
Nafcilina (Del), Unipen®, 6-(2-etoxi-1-naftil)-penicilină

Se foloseşte sarea de sodiu. Este o altă penicilină obţinută prin semisinteză ca rezultat al cerce
tărilor efectuate asupra compuşilor rezistenţi la penicilinaze. ea şi oxacilina, este rezistentă şi la hidroliza
acidă. Nafcilina are un substituent În poziţia orto faţă de locul unde se leagă radicalul fenil de grupul
carboxamidă al penicilinei. Fără Îndoială că radicalul etoxi şi al doilea ciclu al radicalului naftil au
portantă sterică În stabilitatea nafcilinei faţă de actiunea penicilinazelor.
Nafcilina sodică este administrată În infecţii cauzate numai de stafilococi rezistenţi la penicilina G
sau infecţii streptococice. Este eficientă şi Împotriva pneumococilor şi streptococilor p-hemolitici. Trebuie
administrată cu prudentă din cauza efectelor secundare care apar. După administrare orală este absorbită
oarecum lent din intestin, dar realizează niveluri sanguine satisfăcătoare după 1 oră de la administrare.
Pentru a se obţine concentratii sanguine ridicate În tratamentul unor infecţii grave, nafcilina sodică
'l'ebuie administrată intramuscular sau intravenos.
S-au mai obţinut compuşi cu structuri foarte asemănătoare având rezultate similare, În ce priveşte
actiunea antibacteriană, la unele 2-bifenilpeniciline.
PENICILINE CU SPECTRU LARG DE ACŢIUNE

Aceste peniciline sunt active asupra bacteriilor gram-negative şi gram-pozitive. Sunt rezistente la
aciditatea sucului gastric, de aceea pot fi administrate pe cale orală, dar nu sunt rezistente faţă de
oenicilinaze.
Ampicilina (Del), Penbritin®, Polycillin®, Omnipen®, Amci~, Principen®, D-a-aminobenzi/penicilina,

acid 6-(D-a-aminofenilacetamido)-penici/anic
Odată cu obţinerea ampicilinei s-a deschis o nouă cale În cercetarea penicilinelor de semisinteză cu
spectru antibacterian diferit de cel al penicilinei G.
Ampicilina este mai activă asupra germenilor gram-negativi, având chiar acţiune bactericidă, asupra
germenilor gram-pozitivi are activitate mai scăzută decât penicilina G, dar superioară altor antibiotice. S-a
constatat ca gruparea o-amine joacă un rol semnificativ, deşi mecanismul de acţiune nu este pe deplin
noscut. Se presupune că gruparea amino dă posibilitatea antibioticului să traverseze peretele celulei
113
CHIMIE FARMACEUTiCA
bacteriene, barieră impenetrabilă pentru alte peniciline. Este important de ştiut că D-(-)-ampicilina, obţinută
din D-(-)-fenilalanină, este mai activă decât L-(+)-ampicilina.
Ampicilina nu este rezistentă la actiunea penicilinazelor, dar este stabilă la aciditatea sucului gastric,
mai stabilă decât penicilina V. Este utilizată În tratamentul infecţiilor urinare provocate de E. coli, Proteus
mirabilis şi este medicamentul de elecţie În tratamentul afecţiunilor produse de Haemophilus influenzae.
Ampicilina, Împreună cu Probenecidul, se foloseşte pentru inhibarea excreţiei sale tubulare, iar În ultimii ani
se utilizează În tratarea gonoreei şi a afecţiunilor căilor respiratorii. Deoarece ~-Iactamazele produse de
bacteriile gram-negative rezistente la ampicilină au devenit tot mai numeroase, pericolul fiind mare În spe
cial pentru H. influenzae şi Neisseria gonorrhea, puţine tratamente alternative sunt eficace În tratamentul
infecţiilor provocate de aceste bacterii.
Ampicilina este activă şi În infecţiile cu Shigella şi Salmonella, fiind Întrebuinţată În tratamentul febrei
tifoide.
Nu este toxică, nu distruge flora intestinală, este bine suportată, indiferent de modul de administrare.
Ampicilina anhidră este puţin solubilă În apă (1 :170), formele hidratate sunt mai salubile dar mai
puţin stabile, iar sarea de sodiu este foarte salubilă În apă, soluţia apoasă având un pH = 8-9.
Se administrează oral la interval de 6 ore deoarece nu este metabolizată În organism şi este repede
eliminată ca atare prin rinichi, atingând concentraţii plasmatice ridicate după 2 ore de la administrare.
Sarea de sodiu se administrează intramuscular sau intravenos, sub formă de perfuzii, În cazuri de urgenţă.
Hetacilina (Del), Penplenum", Phenazacillin®, verpeseti", versetrex", Acid 6-(2',2'-dimetil-5'-oxo-

4'-fenil- 1 '-imidazo{idinil)-penicilanic
5'
CO CH
I /SYr 3
HNX~-c(~H3
H3C CH3 II N COOH
O
A fost obţinută În 1966 de GA Hardcastle prin condensarea ampicilinei cu acetonă. Se foloseşte
sub formă de sare de potasiu. În soluţie apoasă este hidrolizată la ampicilină şi acetonă. Spectrul de
activitate antibacteriană este identic cu cel al ampicilinei, actiunea sa antimicrobiană se datorează hidrolizei
enzimatice ce are loc În organism, cu eliberare de ampicilină. Deşi hetacilina este excretată mai lent decât
ampicilina, nivelurile sanguine iniţiale sunt mai joase În comparaţie cu doza echivalentă de ampicilină. De
aceea se pare că hetacilina reprezintă numai o altă formă de administrare a ampicilin ei şi nu oferă
avantaje faţă de aceasta.
Se administrează oral, intramuscular asociată cu lidocaina la pacienţii care nu o pot utiliza oral. Se
poate administra şi intravenos În caz de infecţii grave.
Pivampicilina (Del), Bacampicilin® (Del), Talampicilin® (Del)

Sunt esteri ai ampicilinei, stabili În mediu acid, care prin hidroliză eliberează ampicilina. Aceşti esteri
se Întrebuinţează sub formă de clorhidraţi.
Pivampicilina este esterul pivaloiloximetil al ampicilinei.
Bacampicilina este esterul etoxicarboniloxietil al ampicilinei.
114
IV. Antibiotice
Pivampicilina
Bacampicilina
Talampicilina
Talampicilina este esterul ftalidil al ampicilinei.

Studiile clinice arată o mai mare eficacitate după administrarea orală a fiecărui produs În comparaţie
cu ampicilina. Se administrează În doze de 175-350 mg la intervale de 6-8 ore. Se absorb mai bine decât
ampicilina, realizând nivele sanguine superioare acesteia.
Amoxicilina (De/), Amoxi/, Larotid, Po/ymox, Acid 6-[D-(-)-a-amino-p-hidroxifeni/acetamidoj

penicilenic, D(-)(a-amino-p-hidroxibenzil)-penicilină
Este o penicilină obţinută, prin semisinteză, În 1974 de AAW. Long, fiind analogul p-hidroxi al arnpi
cii in ei obţinut prin acilarea acidului 6-aminopenicilanic cu D-tirozină.
Spectrul de activitate antibacterian este aproape identic cu cel al ampicilinei. De asemenea, ca şi
ampicilina este rezistentă la mediul acid al sucului gastric, susceptibilă la hidroliză alcalină şi la actiunea
~-Iactamazei.
Administrată pe cale orală prezintă avantaje semnificative faţă de ampicilină, printre care absorbţia
gastrointestinală mai completă, realizând concentraţii serice superioare, de aceea poate Înlocui ampicilina
În tratamentul anumitor infecţii bacteriene ale tractului urinar. S-a constatat că amoxicilina este mai eficace
decât ampicilina În tratamentul dizenteriei bacilare, probabil datorită absorbţiei gastrointestinale mai bune.
Hetamoxicilina (Del), Acid 6-(2,2-dimetil-~oxo-4-p-hidroxifeni/-1- imidazolidinil)-penici/amic
Se obţine prin condensarea amoxicilinei cu acetonă.

Are acelaşi spectru de acţiune ca cel al hetacilinei. Se administrează oral, intramuscular şi intra
venos, În funcţie de gravitatea lnfectiei bacteriene.
115
Cyclaciclina (DCI), Cyclapen®, 1-Aminociclohexilpenicilină
A fost introdusă În terapeutică În 1979, având proprietăţi foarte asemănătoare cu cele ale ampi
cilinei, spectrul său de activitate antibacteriană fiind identic cu al acesteia.
Deşi este oarecum rezistentă la majoritatea ~-Iactamazelor, ciclaciclina nu este foarte activă Îm
potriva ~-Iactamazelor produse de S. aureus sau bacili gram-negativi. Mai mult, actiunea sa Împotriva
majorităţii bacteriilor sensibile la ampicilină este cu 25-50% mai scăzută faţă de ampicilină. Avantajele
ciclaciclinei derivă din absorbţia orală mai rapidă şi mai completă, precum şi tendinţa mai scăzută de a
forma antigeni. Studiile au arătat că după administrare orală se obţin niveluri sanguine mai ridicate, iar
lncidenta apariţiei reacţiilor alergice este mai scăzută În comparaţie cu ampicilina.
Carbenicilina (DCI), Geopeti", Pyopen®, a-Carboxibenzilpenicilină
o-b:~;Hn-'î<CH3 O~
S
-l_co08Na®
CH3
Se utilizează sarea disodică, introdusă În terapeutică În 1970, foarte solubilă În apă, termolabilă, la
Încălzire se decarboxilează transformându-se În sarea de sodiu a benzilpenicilinei.
Examinarea structurii sale arată că aceasta diferă de ampicilină prin gruparea carboxil ionizabilă,
substituită la atomul de carbon din poziţia a al catenei laterale care conţine radicalul benzil.
Carbenicilina are un spectru de activitate antimicrobiană mai larg decât orice penicilină datorită
grupării carboxil ionizabile care-i asigură pătrunderea moleculei sale prin peretele celular. Este activă În
infecţiile cu E. coli, Proteus vulgaris, Pseudomonas aeruginosa. Nu este stabilă la actiunea acizilor şi este
inactivată de penicilinaza stafilococică. Prin decarboxilare se obţine penicilina G care este instabilă În
mediu acid.
Toxicitatea scăzută a Carbenicilinei permite utilizarea unor doze mai mari În infecţiile grave. Majo
ritatea clinicienilor recomandă folosirea unei combinaţii dintre carbenicilină şi gentamicină pentru tratarea
infecţiilor grave cu Pseudomonas şi infecţiilor mixte coliforme. Cele două antibiotice sunt incompatibile din
punct de vedere chimic, de aceea nu se recomandă a fi administrate niciodată combinat În aceeaşi soluţie
intravenoasă.
Indanil carbenicilina sodică, Geocillin®, Acid 6-[2-fenil-2-(5-indaniloxicarbonil)-acetamido]- penicilanic
O-CH-I CO-N~~~::
/ N COONa
C=O O
b
'C6Indanilcarbenicilina sodică
116
IV. Antibiotice
Studiile efectuate În 1972 au condus la obţinerea formelor active, administrate pe cale orală, datorită
punerii În libertate a 5-indanil esterului. Aproximativ 40% din doza uzuală este absorbită, după absorbţie
esterul fiind repede hidrolizat de către enzimele plasmatice şi tisulare, rezulând carbenicilină. Această
penicilină este o alternativă de administrare a carbenicilinei pe cale orală pentru tratamentul infecţiilor
urinare sensibile la carbenicilină, cauzate de Pseudomonas, Proteus şi unele specii de bacili gram-negativi.
Prezintă avantajul că este stabilă În mediu acid şi rezistentă la penicilinază; trebuie Însă protejat
esterul pentru a preveni hidroliza sa.
Ticarcilina disodică (DCI), Ticar 19®, a - Carboxi-3-tienilpenicilină
Este un izoster al carbenicilinei În care grupa fenil este Înlocuită cu grupa tienil. Acest derivat, ca şi
carbenicilina, este instabil În mediu acid, motiv pentru care trebuie administrat parenteral.
Are acelaşi spectru de acţiune antibacteriană ca cel al carbenicilinei, dar prezintă avantaje În ceea
ce privesc nivelurile serice, care sunt mai ridicate, şi durata de acţiune mai lungă, precum şi activitate
antimicrobiană mai bună asupra diferitelor specii de bacterii gram-negative, În special Pseudomonas
aeruginosa şi Bacteroides fragilis.
Piperacilina, Acid 6-[4'-etil-2',3'-dioxo-1 '-piperazinil-carbonil-amino)-2-fenilacetamido]-penicilanic

Este cel mai promiţător antibiotic din seria derivaţilor semisintetici acil a-amino-substituiţi ai ampi
cilinei studiaţi În Japonia. Cercetările efectuate au arătat că substituentii N-ureido şi N-guanil (de exemplu
4-etil-2,3-dioxo-1-piperazinilcarbonil În cazul piperacilinei) pe gruparea a-aminoampicilinei conduc la penici
line care combină proprietăţile antimicrobiene ale ampicilinei şi carbenicilinei. De aceea, piperacilina şi alte
arnpiciline (de exemplu azlocilina şi mezlocilina) au spectru larg de acţiune antibacteriană, acţionând
asupra bacteriilor gram-pozitive şi gram-negative. Important este faptul că piperacilina este de câteva ori
mai puternică decât carbenicilina şi ticarcilina faţă de Pseudomonas aeruginosa.
S CH3
CH-CO-NHŢt~
I
NH N
CH
3
I O COOH
C=O
I
°l~~'
O
4'
N
5'
I
C2Hs
Activitatea sa Împotriva majorităţii bacteriilor sensibile la ampicilină şi carbenicilină este comparabilă

sau puţin mai mare decât a penicilinelor standard. În plus, este activă Împotriva unor tulpini producătoare
de 13-lactamaze,incluzând Haemophilus influenzae şi Enterobacter. Majoritatea tulpinilor producătoare de
13-lactamazeale Enterobacteriaceelor şi Staphylococcus aureus sunt rezistente şi se observă o acţiune
semnificativă Împotriva unor bacterii gram-negative, inclusiv Pseudomonas aeruginosa.
117
CHIMIE FARMACEUTiCA
Mecillinam (DCI), Amdinoci/lin®, Acid 6-f3-(hexahidro-1 H-azepin-1-yl)-metilenaminopenicilanic
Mecilinam
Acest antibiotic diferă din punct de vedere structural de celelalte peniciline deoarece nu este derivat
acil, ci mai degrabă este aminoderivat al acidului 6-aminopenicilanic. Această diferenţă structurală conferă
proprietăţi biochimice şi antimicrobiene unice 6-~-amidinopenicilinelor, care se dovedesc a fi de mare
interes În terapeutică. În contrast cu celelalte peniciline, mecillinam are acţiune antimicrobiană superioară
asupra germenilor gram-negativi, În special Împotriva enterobacteriilor, chiar şi asupra acelora rezistente la
ampicilină. Nu are acţiune asupra speciilor de Haemophilus şi Neisseria.
Mecillinamul nu este absorbit În tractul gastro-intestinal, dar esterul pivaloilmetil, stabil În mediu acid
sub formă de clorhidrat, este foarte bine absorbit şi sub actiunea enzimelor din plasmă este hidrolizat, cu
punerea În libertate a mecilinamului. Este inactivat de către ~-Iactamaze.
Mezlocilina (DCI), Bay f 1353®, Baypen®, Acid 6-[(R)-2-(3-metilsulfonil-2-oxo-imidazolincarboxamido)-

2-fenilacetamidoj-penicilanic
CH3 - S02 -N
I
J. 9 ~
S CH3
N-CO - NH - CH - CO - NH~UYCH3
I L_~~COOH
if
Se utilizează sub formă de monohidrat; este foarte solubilă În apă.

Este o penicilină de semisinteză cu spectru larg de acţiune, activă faţă de germenii gram-negativi
aerobi şi anaerobi. Se foloseşte În tratamentul unor infecţii oftalmice, ale tractului urinar, afecţiuni gineco
logice, pneumonii. De asemenea, este activă faţă de bacteriile producătoare de ~-lactamază.
CEFALOSPORINE
Aceste antibiotice sunt derivaţi ai acidului cefalosporanic:
118
IV. Antibiotice
Au fost izolate din mediile de cultură ale speciilor de Cephalosporium, sau obţinute şi prin biosinteză.
Studiile cele mai vechi referitoare la izolare, proprietăţi chimice şi acţiune antibacteriană ale cefalo
sporinelor, precum şi relaţiilor cu penicilinele au fost reluate de Hou şi Poole, pe de o parte, şi de Van
Heyningen, pe de altă parte. Cefalosporinele naturale nu sunt active pentru a fi utilizate ca antibiotice.
Biosinteza lor este asemănătoare cu cea a penicilinelor, rezultând mai multe cefalosporine, diferite În
ceea ce priveşte structura chimică şi care au fost notate cu literele P, N şi C.
Cefalosporinele, din punct de vedere chimic, corespund la trei grupe:
1) Cefalosporine cu structură steroidică - Cefalosporina P1 care are proprietăţi antibacteriene
reduse şi nu a fost folosită În terapeutică.
2) Cefafosporine cu structură asemănătoare cu cea a penicilinei N. În cadrul acestei grupe, un
interes deosebit ÎI prezintă Cefalosporina N, izolată prima dată din C. salmosynnematum, denumită
synnematin, apoi synnematin B, din punct de vedere chimic fiind D-(4-amino-4-carboxibutil)-penicilina,
având un sistem biciclic format dintr-un inel tiazolidinic şi un inel ~-Iactamic, asemănătoare cu penicilina N.
Structura sa pare a fi un derivat acilat al acidului 6-aminopenicilanic şi al acidului D-L-aminoadipic. Catena
laterală face ca acest compus sa fie mai puţin eficace asupra bacteriilor gram-pozitive decât penicilinele.
Este Însă mai activă decât penicilina G asupra unui număr important de bacterii gram-negative, În special
asupra unor salmonele. A fost folosită cu succes pentru tratarea febrei tifoide.
Penicilina N
(cefalosporina C, Synnematin B)
3) A treia grupă are o structură deosebită de cea a penicilinelor, având inelul tiazolidinic al sistemului
biciclic Înlocuit cu un inel dihidrotiazinic. Acest sistem biciclic format dintr-un inel dihidrotiazinic şi un inel
~-Iactamic a fost numit 3-cefem (inelul saturat se numeşte cefam).
Din această grupă prezintă interes Cefalosporina C, care are spectrul de activitate asemănător cu
cel al penicilinei N, fiind rezistentă la actiunea penicilinazelor.
Modificările făcute În structura sa, asemănătoare cu cele făcute În structura penicilinelor, au condus
la obţinerea de produşi de semisinteză cu acţiune antibacteriană foarte puternică. Este importantă desco
perirea potrivit căreia catena laterală a-aminoadipoil poate fi hidrolizată cu punerea În libertate a acidului
7-aminocefalosporanic (7-Ac), inactiv din punct de vedere terapeutic, dar foarte important deoarece
serveşte la obţinerea cefalosporinelor de semisinteză, cu posibilităţi mai numeroase decât cele oferite de .
acidul 6-aminopenicilanic În grupa penicilinelor, deoarece se pot face substituiri atât a hidrogenilor grupei
aminice cât şi a grupei acetoxi. Se pot obţine derivati şi la grupa carboxilică.
Woodward şi colaboratorii au preparat atât cefalosporina C, cât şi cefalotina printr-un procedeu de
sinteză, dar medicamentele utilizate În terapeutică sunt obţinute prin semisinteză pornind de la acidul
7-aminocefalosporanic.
Nomenclatura sistematică a cefalosporinelor este mai complexă decât cea a penicilinelor din cauza
prezenţei dublei legături În ciclul dihidrotiazinic. Sistemul inelar fuzionat este menţionat ca fiind 5-tia-
1-azabiciclo[4,2,O]oct-2-enă. Folosind acest sistem, cefalotina este acidul 3-(acetoximetil)-7-(2-tienil)-8-oxo-
5-tia-1-azabiciclo[4,2,O]oct-2-en-2-carboxilic. O simplificare care păstrează ceva din natura sistematică
menţionată mai sus, numeşte sistemul inelar biciclic saturat, cu oxigenul carbonil lactam, ca cefam (Ia
peniciline se numeşte penam). Corespunzător acestui sistem, toate cefalosporinele şi cefamicinele sunt
denumite 3-cefeme (sau tJ.3 - cefeme) pentru a desemna poziţia dublei legături. Interesant este că toate
2-cefemele cunoscute sunt inactive, probabil pentru că acidul ~-Iactamic determină structura necesară care
119
CHIMIE FARMACEUTiCA
3 - Cefem Cefam
CH, - CQ - Q - CII, -CJ=t O
S NH - CO - (CU)
'-'23
- CH
I - COOH
N~
Cefalosporina C
să fie suficient de reactivă. Deşi unele cefalosporine sunt considerate ca derivaţi ai acizilor cefalosporanici,
aceasta se poate aplica numai derivaţilor care au gruparea 3-acetoximetil.
În obţinerea cefalosporinelor de semisinteză este necesar să se ţină sema de:
1) stabilitatea crescută a acidului
2) absorbţie bună după administrare orală
3) spectru antimicrobian
4) activitate crescută asupra microorganismelor rezistente la alte antibiotice
5) efecte secundare reduse (alergii)
6) toleranţă bună după administrare parenterală
Structura celor mai utilizate cefalosporine este redată În formulele de mai jos:
X=S Cefalosporine
Cefamicine
X=O Oxacefeme
Cercetările au demonstrat că prin modificări chimice În structura cefalosporinelor s-au obţinut

numeroase cefalosporine cu activitate antimicrobiană foarte bună. Aceste cercetări au arătat care sunt
substituenţii mai importanţi ai moleculei şi ce efect au asupra proprietăţilor biologice ale cefalosporinelor:
• R1 determină spectrul şi intensitatea acţiunii antibacteriene
• R2 determină proprietăţile farmacocinetice, inflentează spectrul antibacterian şi absorbţia prin
administrare pe cale orală
• Atomul de sulf influenţează intensitatea acţiunii antibacteriene
• Atomul de hidrogen de la CI influenţează rezistenţa la acţiunea ~-Iactamazei.
Modificările structurale care pot conduce la cefalosporine cu proprietăţi antibacteriene importante se
referă la anumite părţi ale moleculei şi anume:
- gruparea l -acilamino
- substituentul de la C3
- atomul de sulf
- atomul de hidrogen de la C7
După natura radicalilor R1 şi R2 se cunosc mai multe cefalosporine, după cum este menţionat În
tabelul următor.
120
IV. Antibiotice
Cefalosporine - formula generală
TABEL IV.i.
Denumirea produsului
I R1 I R2
1. Cefalosporine utilizate pentru administrare parenterală
1. Cefalotina
- CH2 - O - CO - CH3
~CH2-
2. Cefaloridina
-CH2-~:;)
~CH2-
3. Cefapirina
- C.1I2 - O - CO - C.1I3
NJS - CH2 -
4. Cefazolina N N
N~
I N-(:H-
N~ 2 - CH2 - S~S~CH3
I
5. Cefamandol
O-;B- OH
-CH2-S
N N
_)f.. /N
\\
N
l
CHJ
l
6. Cefoxitina
O-CHS 2
- CH2 - O - CO - NH1
I II. Cefalosporine pentru administrare orală
I
1. Cefaloglicina
0-9 .
H-
NH2
- CH2 - O - Co - CHJ
2. Cefalexina
0-9 H-
NH2
-CHJ
I
3. Cefradina
0-1: H-
NH2
-CHJ
r 4. Cefadroxil
H°-o-rH- -CH]
- NH2
5. Cefaclor
Q-CfH- -CI
NH~
121
CHIMIE FARMACEUTiCA
S-a constatat că cele mai folositoare modificări efectuate pe nucleul de bază, acidul 7-amino
cefalosporanic, s-au realizat prin aci!area grupării 7-amino cu diferiţi acizi. Asemănarea structurală dintre
cefalosporine şi peniciline se datorează grupării acil. Prezenţa funcţiei acetoxil alilică În poziţia 3 determină
o reactivitate mai mare, poziţie la care diferite structuri ale acidului 7-ACA pot fi uşor modificate prin reacţii
de dislocare nucleofilă. Reducerea 3-acetoximetilului la 3-metil pentru a prepara derivaţi ai 7-ACDA (acid
7-aminodesacetilcefalosporanic) poate fi realizată prin hidrogenare catalitică, dar procedeul cel mai utilizat
implică rearanjarea sulfoxidului de penicilină corespunzător. Important este faptul că derivaţii 7-fenilglicil ai
acidului 7-aminocefalosporanic, În special acidul 7-aminodesacetilcefalosporanic (7-ACDA) au activitate
foarte bună după administrare pe cale orală.
H H
RCONH#~S
OC-N ~
CH2X
COOH
Cefalosporine Cefam Acid 7-aminocefalosporanic
Activitatea antibioticului, după administrare orală, datorată substituentului fenilglicil este atribuită
stabilităţii crescute a inelului ~-Iactamic prin prezenţa grupării amina protonate pe porţiunea 7-acilamino a
moleculei. Situaţia este analoagă a-aminobenzilpenicilinelor (ex. ampicilina). De asemenea, importantă
pentru stabilitatea şi activitatea farmacologică bună a cefalosporinelor este absenţa substituentului În
poziţia 3. De aceea, În ciuda prezenţei catenei laterale fenilglicil În structura sa, derivatul acidului cefalo
sporanic, cefaloglicina, este puţin absorbită prin administrare orală, probabil datorită hidrolizei grupării
3-acetoxil la o valoare scăzută a pH-ului În stomac. În condiţiile unui pH acid, derivatul 3-hidroxilat rezultat
este transformat În lactonă. Derivaţii 3-hidroxilaţi, În special lactonele corespunzătoare, sunt mult mai puţin
activi in vitro decât cefalosporinele. În general, derivaţii acilaţi ai 7-ACDA au un potenţial antibacterian mai
scăzut in vitro decât analogii 7-ACA corespunzători.
Hidroliza grupării ester, catalizată de esterazele hepatice şi renale, este răspunzătoare de inacti
varea in vivo a cefalosporinelor administrate injectabil, conţinând substituentul 3-acetoximetil (ex. cefalotin
şi cefapirin). Cefalosporinele injectabile fără o grupare hidrolizabilă În poziţia 3 (Cefaloridina, Cefazolina,
Cefamandol) nu sunt hidrolizate de esterazele hepatice.
Cefalosporinele sunt considerate antibiotice cu spectru de activitate antibacteriană comparabilă cu
cea a ampicilinei. Există totuşi câteva diferenţe semnificative, printre care se menţionează faptul că cefalo
sporinele sunt mult mai rezistente decât ampicilina la actiunea ~-Iactamazelor, În special la cele produse
de bacteriile gram-pozitive. Ampicilina este mai activă asupra tulpinilor neproducătoare de ~-Iactamaze, ale
bacteriilor gram-pozitive şi gram-negative, sensibile şi la cefalosporine. Cefalosporinele, printre antibioticele
~-Iactamice, manifestă o acţiune unică asupra majorităţii speciilor de Klebsiella. Superioritatea cefalospo
rinelor faţă de peniciline constă În următoarele:
1) rezistenţa lor la inactivare de către ~-Iactamaze
2) permeabilitate În membrana celulelor bacteriene
3) activitate intrinsecă Împotriva enzimelor bacteriene implicate În sinteza peretelui celular.
Rezistenţa cefalosporinelor la actiunea penicilinazei pare să fie o proprietate a sistemului biciclic
cefem, nu a grupării acil,
În ciuda rezistenţei naturale la ~-Iactamazele stafilococice, diferitele cefalosporine manifestă o
variaţie considerabilă În etapele hidrolizei de către enzime. De aceea, cefalotina şi cefalexina sunt cele mai
rezistente, iar cefaloridina şi cefazolina sunt mai puţin rezistente.
Porţiunea reactivă comună tuturor cefalosporinelor este ciclul ~-Iactamic care, prin hidroliză, conduce
la acizi cefalosporanici (unde R' este stabil; ex. R'= H sau S În heterociclu) sau acizi anhidrodesacetil-
122
IV. Antibiotice
cefalosporanici (În cazul acizilor 7-acilaminocefalosporanici). Aceşti produşi rezultaţi În urma hidrolizei nu
au putut fi izolaţi.
1. CEFALOSPORINE UTILIZATE PENTRU ADMINISTRARE PARENTERALĂ
Cefalotina (DCI), Keflin®, Cefalosporina® C sodică, Acid 7-(2'-tienilacetamido)-cefalosporanic
IO-cHrc-NH~Sl_
S II I I
O 0//C-Nl~ --:/' CHOCOCH
2 3
e ®
COONa
Este primul antibiotic din această clasă obţinut prin semisinteză, prin tratarea acidului 7-amino
cefalosporanic cu clorura acidului 2-tienilacetic efectuată de R.B. Morin În 1962.
Se utilizează sarea de sodiu, care se prezintă sub forma unei pulberi albe, cristaline, fără miros,
foarte solubilă În apă, insolubilă În majoritatea solventllor organici.
Cefalotina are un spectru antibacterian larg, fiind activă faţă de germenii gram-pozitivi şi gram
egativi. Spectrul său de activitate este mai limitat decât al penicilinei G şi mai asemănător ampicilinei dar,
spre deosebire de ampicilină, cefalotina prezintă rezistenţă la penicilinazele produse de Stafilococul auriu,
- să este inactivată de unii germeni capabili să producă o p-lactamază numită cefalosporinază.
Cefalotina este greu absorbită prin administrare pe cale orală, de aceea trebuie administrată
parenteral, intramuscular sau intravenos. Soluţia injectabilă se prepară În momentul Întrebuinţării. Acest
antibiotic nu este toxic, este rapid eliminat prin rinichi, În interval de 6 ore de la administrare, În proporţie
e 60%. Injecţiile intramusculare produc durere la locul injectării, iar cele intravenoase produc tromboflebită.
Cefaloridina (DCI), Ceporeti", Keflordin®, Loridin®, Betaina acidului 7-(2-tienil acetamido)

~(1-piridilmetil)-3-cefem-4-carboxilic, Acid 3-piridinometil-7-(2'-tiofen-2-acetamido)-3-cefem-4-carboxilic,
Acid 3-piridinometil-7-(2'-tienilacetamido)-desacetilcefalosporanic
Acest antibiotic a fost obţinut În 1967 de J.L. Spencer prin tratarea cefalotinei (sarea sodică) cu
iridină, În mediu apos, În prezenţa sulfocianurii de potasiu sau a iodurii de potasiu, cu rol de catalizator.
S-a constatat că atunci când cefalosporina C sau 7-ACA sunt tratate cu baze organice, cum ar fi
iridina, are loc o deplasare nucleofilă a grupei acetoxil. Între seriile 7-acetamido-3-piridinometil-3-cefem-
4-carboxil, compusul 2-tiofen-2-acetamido a fost cel mai bun, fiind activ asupra germenilor gram-negativi.
Cefaloridina este o pulbere cristalină aibă, sensibilă la lumină, foarte solubilă În apă, formând soluţii
al căror pH = 4,5-5; În mediu alcalin Îşi pierde activitatea antibacteriană.
Nu este absorbită bine pe cale orală, de aceea se administrează intramuscular sau intravenos În
doze de 0,5-3 g pe zi, În funcţie de gravitatea infecţiei. lnjectia intramusculară este mai puţin dureroasă
decât după injectare de cefalotin şi nu este atât de repede eliminată. Administrată În doze mari poate pro
duce nefrotoxicitate.
123
Cefaloridina este activă asupra germenilor gram-pozitivi (mai mult decât cefalotina) şi germenilor
gram-negativi, fiind indicată În infecţiile grave streptococice şi stafilococice.
Introducerea grupei carbamoil În poziţia para pe ciclul piridinic a condus la un produs mai puţin toxic
numit Cefaloniu.
Cefazolina (DCI), Ancef, Ketzol", Acid 3-(5'-metil-2'-tiometil-1,3, 4-tiadiazol)-7-tetrazolilmetilcefalo

sporanic
Cefazolina face parte din seria cefalosporinelor de semisinteză În care gruparea 3-acetoxi a fost
Înlocuită cu un heterociclu care conţine sulf. Conţine, de asemenea, tetrazolilacetil În poziţie oarecum
neobişnuită. Se foloseşte sub formă de sare de sodiu. Este activă numai după administrare parenterală.
În comparaţie cu alte cefalosporine, cefazolina determină niveluri serice crescute, un clearance renal
scăzut şi un timp de eliminare mai mare. Aproximativ 75% se leagă de o proteină plasmatică, deci mult
mai mult decât alte cefalosporine. Este activă asupra bacililor gram-negativi şi mai puţin activă asupra
celor gram-pozitivi decât cefalotina sau cefaloridina. Reacţiile' neplăcute care apar În urma administrării
parenterale sunt mult mai reduse decât la cefazolină.
Cefapirina (DCI), CefadyfY, Acid 5-tia-1-azabiciclo[4,2, Ojocta-2-en-carboxilic-3-[(acetil-oxi)-meti/j-

8-oxo-7-[(4-piridiltio)-acetilj-aminoj (sare monosodică); Sarea de sodiu a acidului 7-(piridiltiometil
carbonil)-cefalosporanic
Este un derivat al 7-ACA obţinut prin semisinteză, În 1974, având În structura sa piridina. Se folo
seşte sub formă de sare de sodiu. Proprietăţile sale chimice şi farmaceutice sunt asemănătoare cefalotinei;
este instabilă În mediu acid, de aceea trebuie administrată parenteral sub formă de soluţie apoasă.
Cefapirina se leagă În proporţie de 40-50% de o proteină plasmatică şi este eliminată rapid prin
rinichi. Spectrul său de activitate antimicrobiană este asemănător cefalotinei.
Cefamandol (DCI), Nazat", MandofY;Acid 5-tia-1-azabiciclo[4,2,Ojoct-2-en-carboxilic-7-[(hidroxifenil

acetil)-aminoj-3-[(1-metil-1 H-tetrazol-5-il)-tioj-metil}-8-oxo; Acid 7-D-mandelamino-3-[(1-metil-1 H
tetrazol-5-il)-tioj-metil}-3-cefem-4-carboxilic
124
IV. Antibiotice
Cefamandolul este o cefalosporină obţinută prin semisinteză, care formează un ester cu acidul
D-mandelic la portiunea acil şi un tiol legat de un heterociclu (1 '-metil-5-tio-1 ,2 , 3,4-tetrazol) în locul grupei
acetoxil la atomul de carbon 3-metilenic. Esterificarea grupării a-hidroxi cu gruparea D-mandeloil depă
şeşte instabilitatea cefamandolului în stare solidă, determinând concentraţii satisfăcătoare ale antibioticului
in vivo, prin acţiunea esterazelor plasmatice şi tisulare. Se foloseşte sarea de sodiu a cefamandolului.
Jumătatea D-mandeloil a cefamandolului se pare că imprimă rezistenţă la ~-Iactamaze, de aceea
unele bacterii gram-negative producătoare de ~-Iactamaze (în special Enterobacteriacee), rezistente la
actiunea cefazolinei şi cefalosporinelor, mai vechi, sunt senslblle la cefarnandol, În plus, cefamandolul este
activ asupra unor tulpini rezistente la arnpicilînă (Neisseria şi Haemophilus). Deşi rezistenţa la ~-Iactamaze
poate fi un factor important În determinarea sensibilităţii tulpinilor bacteriene la cefamandol, există şi alţi
factori mult mai importanţi, cum ar fi permeabilitatea şi activitatea intrinsecă. Trebuie menţionat faptul că
izomerul t-rnandeloll este mult mai puţin activ decât izomerul D.
Cefoxitina (DCI), Acid 5-tia-1-azabiciclo[4,2,O]octa-2-en-2-carboxi/ic-3-[(aminocarbonil)-oxi]-

metil]-7 -metoxi-B-oxo-7 -[(2-tienil-acetil)-amino] .
Recent, antibioticele cefalosporine şi penlclllna N au fost izolate din speciile de Streptomyces.
Acestea cuprind produşi înrudiţi cu cefalosporina C şi patru cefalosporine 7-a-metoxi substituite, denumite
cefamicine, incluzând cefamicina C.
Cefoxitina este un derivat de semisinteză obţinut din cefamicina C, care are un spectru de activitate
antibacteriană mai larg decât celelalte cefalosporine.
RCONHtrSi
o~ N~CH20-CONH2
CO&Na<B .
<B
R= H3N-CH-CH2-CHrCH2- Cefamicina C
too8
R= 1(JlS CH2-
Cefoxitina
De asemenea, este mai puţin activă decât cefalotina sau cefaloridina asupra bacteriilor gram-po
zitive; este însă eficace împotriva anumitor bacterii gram-negative (Enterobacter, Serrata marceseens, Pro
teus producător de indoI şi Bacteroides) rezistente la aceste antibiotice.
Spectrul mai larg al activităţii antimicrobiene a cefoxitinei se datoreaază rezistenţei la ~-Iactamaze.
Cefoxitina este instabilă În mediu acid, de aceea trebuie administrată parenteral, După administrare nive
lurile sanguine sunt mai ridicate, iar durerea la administrare intramusculară este mai redusă.
125
II. CEFALOSPORINE UTILIZATE PENTRU ADMINISTRARE ORALĂ
Numărul cefalosporinelor utilizate pentru administrare orală este foarte redus faţă de cele utilizate
pentru administrare parenterală. Dintre acestea amintim: cefalexina, cefadroxil, cefaclor, cefixină, cefti
butenă, cefprozil şi cefdinir.
Avantajele pe care le prezintă terapia orală au stimulat cercetările În vederea obţinerii de cefalo
sporine pentru administrare orală, obtinându-se În final compuşi cu spectrul şi intensitatea acţiunii anti
bacteriene asemănătoare cefalosporinelor din generaţia a III-a.
Cefaloglicina (DCI), Keîociri", Acid 7-[(D-2-amino-2-fenil)-acetamidoj-3-metil-acetoxi-3-cefem-

4-carboxi/; Acid 7-(D-a-aminofenilacetamido)-cefa/osporanic
~CH-CO-NH~S'l
- ®~H3 ci N~CH2-0-CO-CH3
C008
A fost introdusă În terapeutică În 1970 şi diferă de cefalotină prin gruparea 2-tiofenil-2-acetamida. Se

prezintă sub forma unei pudre albe, stabilă În mediu acid. Se absoarbe bine după administrare orală,
avantaj faţă de primele cefalosporine. Se recomandă În tratamentul infecţiilor acute sau cronice ale
tractului urinar, În special celor datorate tulpinilor de E. coli, Proteus sp., Klebsiella, Aerobacter, enterococi
şi stafilococi. Absorbţia pe cale orală a cefaloglicinei este mai scăzută decât cea a ampicilinei, de aceea nu
este recomandată În infecţiile sistemice.
Cefalexina (DCI), Keflex®, Keforaf, Acid 7a-(D-amino-a-feni/acetamido)-3-meti/cefemcarboxi/ic
Este o cefalosporină care se administrează oral, obţinută prin hidrogenarea catalitică a cefaloglicinei.
Cefalexina este un monohidrat cristalin, uşor solubil În apă, rezistent la pH acid şi care se absoarbe
pe cale orală. Din cauza legării În proporţie foarte redusă de proteine şi eliminării exclusive pe cale renală,
cefalexina este recomandată În mod special În tratamentul infecţiilor urinare. De asemenea, mai este folo
sită În infecţiile aparatului respirator.
Spectrul de activitate al cefalexinei este asemănător cefalotinei şi cefaloglicinei, dar este mult mai
stabilă din punct de vedere chimic.
Inactivarea orală a cefalosporinelor a fost atribuită fie in stabilităţii inelului ~-Iactamic la hidroliza acidă
(cefalotina şi cefaloridina), fie transformării grupării 3-metilacetoxi (cefalotina şi cefaloglicina). Gruparea
c-amine a cefalexinei, o face stabilă În mediu acid (ca şi cefaloglicina) şi reducerea radicalului 3-acetoxi
metil la grupare metil Îi imprimă aceeaşi Însuşire.
126
IV. Antibiotice
Cefradina (DCI), Anspo~, vetoset", Acid 5-tia-1-azabicic/o[4,2,ojoct-2-en-2-carboxilic-7-

[(-amino-1,4-cic/ohexadien-1-i/-acetil)-aminoj-3-meti/-8-oxo; Acid (6R,7R)-7-[(R)-2-amino-2-
(1,4-cic/ohexadien-1-i/)-acetamidoj-3-meti/-8-oxo-5-tia-1-azabicic/o[4,2,ojoct-2-en-2-carboxi/ic.
Este singurul derivat de cefalosporină activ atât după administrarea orală, cât şi parenterală. Din
punct de vedere chimic se aseamănă cu cefalexina, având proprietăţi antibacteriene şi farmacocinetice
similare acesteia.
Se prezintă sub formă de pulbere cristalină, uşor solubilă În apă, stabilă În mediu acid şi absorbită
aproape complet În urma administrării orale. Este foarte puţin legată de o proteină şi este excretată
exclusiv pe cale renală, de aceea se foloseşte În tratamentul infectiilor urinare necomplicate şi infecţiilor
respiratorii grave.
Cefadroxil (DCI), Duriceî", Acid 7a-(D-amino-a-hidroxifeni/acetamido)-3-metil-3-cefem-4-carboxi/ic
Este un derivat nou, obţinut prin semisinteză, al 7-ACDA, În care gruparea 7-acil este jumătate din
D-tirozil (sau hidroxifenilglicil). Acest compus este bine absorbit după administrare orală, realizând nivele
plasmatice care ating 75-80% faţă de cele ale analogilor săi.
Prezintă avantajul că durata de acţiune este prelungită, fapt explicat prin excreţia urinară scăzută.
Spectrul antibacterian şi lntrebuinţările sunt aceleaşi cu ale cefalexinei şi cefradinei. Izomerul D-tirozil este
mult mai activ decât izomerul L-tirozil.
Cefaclor (DCI), Cecloi"; Acid 5- Tia-1-azabicic/o[4,2,ojoct-2-en-2-carboxi/ic-7-[(aminofeni/acetil)-

aminoj-3c/oro-8-oxo-monohidrat; Acid (6R,7R)-7-[(R)-2-amino-2-fenilacetamidoj-3-c/oro-8-oxo-
5-tia-1-azabicic/o[4,2,oj2-en-2-carboxi/ic (monohidrat)
Este o cefalosporină obţinută În 1972. Se deosebeşte de cefalexină prin aceea că grupa 3-metil a
fost Înlocuită cu un atom de clor.
Se obţine din esterul 3-metilensulfoxidcefam prin ozonoliză, urmată de halogenarea ~-cetoesterului
rezultat.
127
CHIMIE FARMACEUTiCA
Esterii 3-metilensulfoxidcefam sunt preparaţi, În schimb, prin rearanjarea derivaţilor corespunzători

acidului 6-acilaminopenicilanic.
R ,,[(\ ~ R ,,[(),
O Y
COOR
O O "(
COOR
CI
Cefaclor este destul de stabil În mediu acid, atingând după administrare orală o absorbţie suficientă
pentru a determina niveluri plasmatice ridicate (aproximativ 2/3 din cele obţinute de cefalexină).
Spectrul antibacterian este asemănător cefalexinei şi este folosit În tratamentul unor infecţii cauzate
de Haemophilus influenzae, În special cele provocate de tulpinile rezistente la ampicilină.
S-au obţinut esteri ai cefalosporinelor la gruparea 4-carboxil, având o absorbţie orală foarte bună,
datorită faptului că hidrolizează foarte uşor in vivo.
Dintre aceştia menţionăm pe cei care au activitate antibacteriană foarte bună:
• Cefuroxima - axetil (Zinat) - are acţiune asupra S. aureus
• Cefpodoxima - proxetil (Orelax) - are acţiune asupra H. influenzae
• Cefetamet - pivoxil (Globocef) - are acţiune asupra Klebsiella pneumoniae
• Cefoxitina - are acţiune În infecţiile provocate de E. coli
Obţinerea esterilor cefalosporinelor este anevoioasă deoarece are loc izomerizarea dublei legături cu
formare de 2-cefeme, lipsite de activitate antimicrobiană. S-a constatat că 3-desacetoxi şi 3-metoximetil
cefalosporinele izomerizează mai greu decât cefalosporinele naturale.
NŢC-CO-NH
II II I I /~s
A N -O-CH CO-N ~
CHpCH3
HN S 3
2
COO- CH - O - CO - CH(CH3)2
I I
CH3 O
Cefpodoxima proxetil
Cefalosporinele pot fi grupate În patru generaţii după cum urmează:

1) Generaţia I - Cefalexina (Keflex, Ceporex)
- Cefalotina (Keflin)
- Cefazolina (Kefzol, Cefamizină)
- Cefaloridina (Ceporină)
2) Generaţia II-a - Cefuroxina
- Cefamandol
- Cefaclor
- Cefoxitina
- Cefradina
3) Generaţia III-a - Cefoxitina
- Cefoperazona
- Ceftriaxon
- Cefsulodina
4) Generaţia IV-a - Ceftazidina
- Cefroxadina
- Cefotetan
128
IV. Antibiotice
Analizând structura chimică a cefalosporinelor s-a constatat că atomul de sulf prezent În molecula
lor are o importanţă deosebită În ceea ce priveşte actiunea lor antibacteriană.
S-a constatat că prin înlocuirea atomului de sulf cu oxigen sau cu o grupare -CHr s-au obţinut izo
cefeme. De asemenea, s-a observat o uşoară superioritate a oxadetiacefalosporinelor În ceea ce priveşte
actiunea antibacteriană, Însă o diminuare a rezistenţei la p-Iactamaze (sau În soluţie).
Prin Înlocuirea atomului de sulf cu oxigen s-au obţinut compuşi cu structură oxacefamică (1-oxa-
cefalosporine). /
1-0xacefalosporinele (Oxacefeme)
Studiile efectuate asupra metodelor de sinteză a acestor antibiotice, precum şi pentru modificarea
sistemelor inelare, cefam şi penam, au permis obţinerea unor clase importante de izoesteri ai sistemelor
biciclice atât pentru peniciline, cât şi pentru cefalosporine. În cadrul acestor preocupări, un interes deosebit
l-au prezentat cornpuşli izosteri din clasa 1-cefalosporinelor. Aceşti compuşi au fost obţinuţi prin semi
sinteză, implicând inelul tiazolidină al penicilin-5-oxizilor, şi prin sinteză totală.
În general, 1-oxacefalosporinele sunt paralele cu cefalosporinele corespunzătoare şi cu derivaţii
cefamicinei În ceea ce priveşte spectrul antimicrobian şi proprietăţile farmacocinetice. S-a constatat că
proprietăţile antibacteriene ale derivaţilor 1-oxa sunt mai bune decât cele ale izosterilor lor cu sulf. Prin
Înlocuirea atomului de sulf cu oxigen, urmată de metoxilare la atomul de carbon din poziţia 7, s-a obţinut
moxalactama, un compus activ a cărui structură relevă trei aspecte:
a) o grupare 7-a-metoxil (analogie cu cefamicinele);
b) o grupare a-carboxi-p-hidroxifenilacil (analogie cu carbenicilina);
c) aceeaşi jumătate a heterociclului 5-tio a atomului de carbon 3-metilen care este prezent În
cefamandol.
Moxalactama Acid N-[(6R, lR)j-2-carboxi-l -metoxi-3-[[(1-metil-1 H-tetrazo/-5-i/)-tioj-meti/j-8-oxo-

5-oxa-1-azabicic/o[4,2,ojoct-2 en-l-ilj-2-(p-hidroxifenil)-ma/onamic (disodic); Sarea disodică a ş-oxe-
1-azabicic/o[4,2,ojoct-2-en-2-carboxilic-l-[[carboxi-(4-hidroxifenil)-acetilj-aminoj-l-metoxi-3-[[(1-meti/-
1 H-tetrazo/-5-il)-tioj-metilj-8-oxo
OCH3
H0-o-~ CH-CO-NHji~O N-N

I B <±l II II
- COU-Na ,1 N CH2-S~ .... N
O N
A..l+) I
- CO~r C~
Moxalactama
Este mai activă, după administrare parenterală, Împotriva majorităţii speciilor de Enterobacteriacee şi
bacililor anaerobi gram-negativi decât cefalosporinele şi cefoxitina, fiind de 4 ori mai activă decât
carbenicilina împotriva Pseudomonas aeruginosa, proprietate pe care o au puţine cefalosporine.
Moxalactama este stabilă la actiunea p-Iactamazelor, nu este toxică, nu prezintă alergii încrucişate cu
penicilinele sau cefalosporinele, este stabilă la metabolizare, putând fi administrată de două ori pe zi cu
rezultate foarte bune În infecţii cu bacterii anaerobe.
Eficienţa penicilinelor şi cefalosporinelor poate fi mărită prin asocierea lor cu antibiotice din alte
clase, iar rezistenţa la inactivarea lor de către p-lactamază se poate realiza prin asociere cu inhibitori de
p-lactamază, ceea ce a permis activarea unor antibiotice faţă de care s-a instalat rezistenţa, precum şi
lărgirea spectrului lor de acţiune (ampicilina, amoxicilina, cefoperazonă).
129
•••
CHIMIE FARMACEUTiCA
Dintre inhibitorii de p-Iactamaze amintim: acidul clavulanic, sulbactama, brobactama, tazobactama.

Aceştia, În combinaţie cu un antibiotic, ţinând seama de proprietăţile farmacocinetice astfel Încât să
asigure biodisponibilitatea şi eficienţa la tratarea diferitelor infecţii, au condus la obţinerea unor forme
farmaceutice foarte active din punct de vedere terapeutic.
Astfel, asocierea dintre: arnoxlcilină + acid clavulanic = Augmentin
ampicilină + sulbactamă = Unasyn
cefoperazină + sulbactamă = Sulperazon
o
~~CH-CH2-0H Acid clavulanic
~ N COOH
O
Sulbactama
(R=H)
Brobactama
....-N..::::
R-N N Tazobactama
1-1
ANTIBIOTICE ~-LACTAMICENETRAD\Ţ\ONALE
În ceea ce priveşte acţiunea antibioticelor p-Iactamice netradiţionale, s-a constatat că unele au
proprietăţi de antibiotice (peneme, carbapeneme, monobactame), altele sunt inhibitori de p-lactamază
(clavame, carbapeneme, carbacefeme, monobactame).
Structurile chimice ale p-Iactamelor corespund următoarelor formulări:
r--f'
cfL~-
--=r:H -R
O
COOH
Carbapeneme Peneme Clavame
130
IV. Antibiotice
Carbacefeme Oxacefeme Monolactame
Trineme
Analizând structura chimică a celor două tipuri de ~-Iactame se observă că ~-Iactamele netradi
ţionale se deosebesc de peniciline şi cefalosporine prin:
1) lipsa heterociclului legat de azetidin-2-onă (monolactame) sau existenţa a două cicluri legate de
~-lactamă (trineme sau trilactame)
2) prezenţa altor atomi În locul atomului de sulf (oxigen sau carbon) În structura ciclului ataşat la
azetidin-2-onă.
3) lipsa grupei amidă În catena laterală.
ANTIBIOTICE BETA-LACTAMICE CU STRUCTURĂ BICICLlCĂ
CARBAPENEME
Tienam ici na, Acid (5R, 6S)-3-[(2-aminoetil)tio ]-6[(R)-1-hidroxietil}-7 -oxo-1-azabicic/o[3, 2,o]hept-

2-en-2-carboxi/ic (monohidrat)
Este prima carbapenemă izolată În 1976 prin fermentare din culturile de Streptomyces cattleya; au
fost descoperite apoi mai multe carbapeneme naturale, având configuraţii diferite În poziţia 6.
Sistemele biciclice constau din carbapenam conţinând o dublă legătură Între atomii de carbon 2 şi 3
si este un sistem 2-carbapenem (~2-carbapenem).
Prezenţa dublei legături În structura biciclică crează un sistem inelar, crescând reactivitatea ciclului
~Iactamic către inel şi declanşând reacţia. Catena laterală este unică din două puncte de vedere: este o
simplă grupare 1-hidroxietil În loc o de catenă laterală acilamino obişnuită, este a-orientată către sistemul
inelar biciclic, faţă de orientarea ~ tntălnltă la peniciline şi cefalosporine, restul este o grupare 2-amino
etiltioeter la atomul de carbon din poziţia 2.
H3C, 8 OH
" / e
H/C~S-CH2CH2-NH3
~.o7 1 2 C000
131
Câteva antibiotice înrudite structural au fost izolate din diferite specii de Streptomyces, incluzând
cele patru epitienamicine, care sunt izorneri ai tienamicinei la C5, C6 sau C8 şi derivaţil la care catena
laterală 2-aminoetiltio este modificată.
Tlenarnicina are un spectru larg de acţiune antibacteriană, fiind activă asupra majorităţii bacteriilor
aerobe şi anaerobe gram-pozitive şi gram-negative, incluzând Stafi/ococu/ auriu, Pseudomonas aeruginosa
şi Bacteroides fragilis. Este rezistentă la inactivare de către majoritatea ~-Iactamazelor elaborate de
bacteriile gram-negative şi gram-pozitive, de aceea este eficace Împotriva multor tulpini rezistente la
peniciline şi cefalosporine. Rezistenţa la ~-Iactamaze se pare că se datorează catenei laterale 1-hidroxietil,
din moment ce derivatul 7-nortienamicina şi epitienamicinele posedă o rezistenţă variabilă faţă de diferitele
~-Iactamaze.
Proprietăţile farmacologice ale tienamicinelor sunt comparabile cu ale cefalosporinelor administrate
parenteral.
Sub formă de soluţie, acest antibiotic este foarte instabil. Atât În soluţii acide, cât şi alcaline, ciclul
~-Iactamic suferă un proces de hidroliză, pH-ul optim fiind 6-7. Datorită stabilităţii scăzute acest antibiotic
are o utilizare mai redusă. Aceste probleme sunt depăşite de unii derivat! stabili, cum ar fi N-form
imidoiltienamicină (Imipenema), care are aceleaşi proprietăţi antibacteriene ca tienamicina.
Imipenema (DCI), lmlpemkl", N-formimidoi/tienamicină; Acid (5R,6S)-3-[[2-formimidoilamino)

etilj-tio ]-6[(R)-1-hidroxietil]-7 -oxo-1-azabicic/o[3, 2, o]hept-2-en-2-carboxilic
CH3 OH
" C/
r( 8"[JfrS - CH2 - CH2 - NH - CH = NH
cf7 N COOH
A fost introdusă În terapie În 1981, având rezistenţă la ~-Iactamaze, are stabilitate crescută, Însă nu
rezistă la acţiunea dehidropeptidazei renale, care determină o metabolizare rapidă ceea ce face ca după
administrare concentratiile serice să fie mult mai scăzute faţă de valorile necesare pentru a obţine efectul
terapeutic dorit.
Pentru rezolvarea acestui inconvenient s-a propus asocierea imipenemei cu un inhibitor al
dehidropeptidazei renale, şi anume cu cilastatin, În proporţie de 1: 1 obţinând medicamentul cunoscut sub
denumirea de Primaxin. .
Imipenema este medicamentul utilizat, În ultimii ani, pentru tratarea infecţiilor cu bacili gram-negativi
cu rezistenţă la cefalosoprine.
Panipenema, Acid (5R,6S)-3-{[(3S)-etanimidoi/piro/idin-3-il]-sulfanil}-6-[(1R)-1-hidroxietil]-7-oxo-1-

azabicic/o[3,2, O]-hept-2-en-2-carboxi/ic
OH NH
,A .DT_Ls-Q-c-cH
»<. I
3
el N COOH
A fost obţinută prin sinteză şi introdusă În terapeutică În 1993, În asociere cu un inhibitor al

dehidropeptidazei renale, numit Betamiprom, asociere cunoscută sub denumirea comercială de Carbenin.
Are un potenţial antibacterian ridicat, ceea ce determină inhibarea dezvoltării bacteriilor la concentratli
foarte mici.
132
IV. Antibiotice
Meropenema {DCI), Acid (4R, 5S, 6S)-3-[(3S, 5S)-5-dimetilcarbamoil-pirolidin-3-i1-tioj-6-

[(R)-1-hidroxietilj-4-metil-7 -oxo-1-azabiciclo[3, 2, ojhept-2-en-2-carboxilic
Cercetările efectuate cu privire la stabilitatea antibioticelor din această clasă la hidroliza produsă de
dehidropeptidaza renală au stabilit că introducerea unui substituent metil În poziţia 1-P din molecula
carbapenemelor conduce la compuşi rezistenţi la acţiunea acestei enzime. În cadrul acestor studii a fost
realizată sinteza meropenemei, care prezintă un spectru larg de activitate, fiind activă faţă de mulţi germeni
rezistenţi la antibioticele utilizate În mod frecvent pentru tratamentul unor infecţii bacteriene, dintre care
aminitim germeni gram-negativi şi gram-pozitivi, aerobi şi anaerobi.
Din analiza efectului antibacterian al carbapenemelor se constată că aceasta se datorează nucleului
carbapenemic, iar stabilitatea chimică, rezistenţa la p-Iactamaze şi dehidropeptidaze şi alte proprietăţi
farmacocinetice se datorează substituenţilor prezenţi pe nucleul carbapenemic În poziţiile 1, 2, precum şi
catena laterală de la C6•
Imipenema şi panipenema care au la Cl atomi de hidrogen nu sunt stabile la actiunea dehidro
peptidazelor renale, În timp ce t-ţs-metllcarbapenemele au stabilitate superioară faţă de această enzimă,
deci nu mai este necesară asocierea cu inhibitori specifici. În concluzie, toate 1-p-metilcarbapenemele care
prezintă diverse catene la C2 sunt stabile, restul t-B-metll afectează şi afinitatea faţă de proteinele de le
gătură a penicilinei, (PBP = Penicilin Binding Proteins), precum şi permeabilitatea prin membrana exte
rioară.
Substituentul din poziţia 2 influenţează spectrul antibacterian,· stabilitatea chimică şi proprietăţile
neurotoxice ale antibioticului. Bazicitatea mare imprimată de catena laterală din poziţia 2 determină
creşterea stabilităţii chimice, extinderea spectrului antibacterian şi intensificarea efectelor neurotoxice ale
carbapenemelor. Efectul neurotoxic este determinat şi de distanţa dintre catena laterală din poziţia 2 şi
gruparea carboxil din poziţia 3, În nici un caz aceasta nu se datorează scheletului carbapenemic. S-a
constatat că după administrare de Meropemenă, chiar la doze mari, nu apar efecte convulsive, cum se
Întâmplă după administrare de imipenemă şi panipenemă.
De asemenea, s-a constatat că restul hidroxipropionic din pozitia 6 are o importanţă deosebită
pentru activitatea antibacteriană a carbapenemelor, iar structura sterică a catenei din poziţia 6 influenţează
stabilitatea la actiunea ~-Iactamazelor, adică trans-carbapenemele sunt mai stabile decât cis-carbepe
nemele.
Pe lângă activitatea antimicrobiană foarte bună a carbapenemelor, ele manifestă şi un efect
postantibiotic important faţă de bacteriile gram-pozitive şi gram-negative, spre deosebire de peniciline şi
cefalosporine la care este mai redus şi se manifestă numai faţă de bacteriile gram-pozitive. Efectul
postantibiotic se exprimă prin micşorarea probabilităţii de creştere a bacteriilor care produc infecţii În
perioada dintre doze, când nivelurile serice sunt sub valorile concentraţiilor minime inhibitorii.
Deoarece carbapenemele naturale nu pot fi utilizate pentru tratamentul diferitelor infecţii bacteriene,
s-au depus eforturi uriaşe pentru obţinerea de carbapeneme sintetice cu spectru larg de activitate, dar
sinteza lor fiind laborioasă, implică reactivi foarte valoroşi şi condiţii tehnologice grele. Acestea sunt
utilizate mai mult În cazuri grave datorate unor infecţii severe cu germeni rezistenţi la antibioticele clasice,
ele fiind Întrebuinţate pentru tratarea infecţiilor nosocomiale produse de S. aureus, rezistent la meticilină, şi
de Pseudomonas.
133
PENEME
Studiile efectuate de Woodword În 1975 au condus la sinteza unei structuri de tip penem, care nu
are analog În natură.
Sinteza penemelor se realizează pornind de la acidul 6-aminopenicilanic.
Primele peneme care au fost obţinute prin sinteză aveau catena laterală 6-acilamidică, ca şi
penicilina, şi prezentau atât activitate antibacteriană in vitro faţă de germenii gram-pozitivi, cât şi rezistenţă
la ~-Iactamaze, Însă nu erau active faţă de germenii gram-negativi. Lărgirea spectrului lor de acţiune a
putut fi realizată prin introducerea În poziţia 6 a catenei laterale a-hidroxietilice, caracteristică carbapene
melor. Aceşti compuşi sunt activi faţă de germenii gram-pozitivi şi gram-negativi (excepţie făcând Pseudo
monas aeruginosa), au stabilitate la acţiunea ~-Iactamazelor, dar prezintă dezavantajul că stabilitatea
chimică este foarte redusă, iar metabolizarea la nivelul rinichilor este rapidă, ca şi carbapenemele naturale.
Cercetările efectuate privind sinteza penemelor s-au concentrat pentru obţinerea de compuşi cu
spectru larg de acţiune antibacteriană, stabilitate chimică şi rezistenţă la ~-Iactamaze şi la dehidro
peptidaza renală, de exemplu:
OHHH~
I : S
/C
CH, •
H O
"Lr .
I
H
COOH
O
Faropenem daloxat
OHH
~~C~.OCO~
/ N COOH
O
Ritipenem acoxil
JJ /s-" s---(JS:_
/Q__jL_COOH
O O
Sulopenem
CGP - 31608
134
IV. Antibiotice
Penemele menţionate mai sus sunt active faţă de streptococi, stafilococi rezistenţi la meticilină,
majoritatea bacteriilor gram-negative, cu excepţia speciilor de Pseudomonas. Sunt stabile faţă de dehidro
peptidaza renală şi ~-Iactamaze, de aceea pot fi utilizate ca inhibitori specifici. Ele prezintă avantajul faţă
de carbapeneme că pot fi administrate atât parenteral, cât şi pe cale orală. Penemele sunt superioare
cefalosporinelor şi chinolonelor faţă de stafilococi şi bacterii gram-negative anaerobe.
În ceea ce priveşte relaţia structură chimică - acţiune terapeutică s-a stabilit că potenţialul anti
bacterian al penemelor este datorat structurii de tip penem, precum şi naturii substituenţilor din poziţia 6.
Structura de tip penem Înlesneşte penetrarea prin membrana exterioară a bacteriilor, determinând
stabilitate la actiunea ~-Iactamazelor şi metaloenzimelor.
Catena laterală din poziţia 6 influenţează activitatea antimicrobiană, spectrul de activitate şi
rezistenţa la ~-Iactamaze. Penemele cu rest a-hidroxietilic au potenţial antibacterian superior şi spectru
larg de activitate, acţionând asupra germenilor gram-negativi şi gram-pozitivi, aerobi şi anaerobi.
Catena laterală din poziţia 2 influenţează proprietăţile farmacocinetice, stabilitatea chimică, rezistenţa
la dehidropeptidazele renale, fără a avea decât un efect moderat asupra potenţialului antibacterian.
De asemenea, s-a constatat că penemele au afinitate faţă de proteinele de legare a penicilinelor,
având efect postantibiotic faţă de bacteriile gram-negative.
Avantajul pe care-I prezintă penemele este acela că pot fi administrate oral astfel Încât pot Înlocui
carbapenemele atunci când se urmăreşte tratarea infecţiilor grave cu germeni rezistenţi la alte antibiotice,
inclusiv stafilococi şi bacterii gram-negative anaerobe (cu excepţia speciilor Pseudomonas).
ANTIBIOTICE BETA-LACTAMICE CU STRUCTURĂ MONOCICLlCĂ

Monobactame
Prima monolactamă a fost descoperită În 1976 sub denumirea de Nocardicina A, cu acţiune
antibacteriană redusă, dar În 1981 au fost descoperite mai multe antibiotice monolactamice având În
structura lor o grupare sulfonică legată de atomul de azot, acestea fiind denumite monolactame. Activitatea
antibacteriană a acestor compuşi este foarte redusă.
CH3
N~I C-CO-NH~H
HN
Jl_/
S
II
N /
LJ,N <,
SO K
2 "o O 3
I
CH - C - CH
3 I 3
COOH
Azlreonama (Azactam)
Acid (z)-2-[[[(2-amino-4-tiazolil)[(2S,3S)-2-metil-4-oxo-1-sulfo-3-azetidinil)-carbamoil}-metilen}-amino}-oxi}-
2-metilpropionic
~-r~
- CO - NH [ I CHz - OCONHz
~_/ N / N<,
HzN S <, O S03Na
O
I
CH2-COONa
Carumonam
Acid (z)-2-[[[(2-amino-4-tiazolil)[(2 S, 3S )-2-(hidroximetil)-4-oxo-1-sulfo-3-azetidinilj-carbamoil}-metilen )-amino}
oxi}-acetic-carbamat (ester) (sare disodică)
135
H O
NŢC-CO-NH---r-LH II
I
HNJlS
II
N -f' N-CO-NH-S02-N
LL_ ·A
N-NH
2 "O
O
L_j I
I
CH-C-CH
3 I
COOH
3
(jI I H CO
HO II
O
Pirazmonam
Acid 2-[[[(2-amino-4-fiazolil)-[[1-[[[3-( 1, 4-dihidro-5-hidroxi-4--0xo-picolinamido )-2-oxo-1-imidazolidinilj-sulfoxilj
carbamoilj-2-oxo-3-azefidinilj-carbamoilj-mefilenj-aminoj-oxi}-2-meti/propionic
(monolactama care se administrează oral şi parenteral)
Au fost obţinute prin sinteză mai multe monolactame dintre care menţionăm:
După administrare, monolactamele nu produc efecte toxice asupra funcţiei hepatice, renale, SNC.
Aceste antibiotice sunt active În tratamentul infecţiilor cu bacterii gram-negative, sunt rezistente la
actiunea p-Iactamazelor
Nocardicine
Nocardicinele reprezintă un ansamblu de antibiotice p-Iactamice (monolactame) convenţionale din

punct de vedere structural şi stereochimic, având grupări R-acilamino şi S-carboxil În poziţiile corespun
zătoare celor ale penicilinelor şi cefalosporinelor. Ele diferă de ultimele prin aceea că ciclul p-Iactamic nu
face parte dintr-un sistem biciclic. Au fost izolate din diferite specii de Nocardia aproximativ şapte
nocardicine, prin fermentare, cel mai studiat produs fiind nocardicina A.
Nocardicina A are un spectru foarte Îngust de activitate antibacteriană specifică in vitro numai
Împotriva unor specii de bacterii gram-negative, Pseudomonas aeruginosa, Proteus vulgaris şi Neisseria
gonorrhea. Deşi inhibă sinteza peretelui celulei bacteriene, nu Împiedică cross-linkajul peretelui celular şi
mecanismul său este diferit de cel al penicilinei G.
ANTIBIOTICE BETA-LACTAMICE CU STRUCTURĂ TRICICLlCĂ

Trineme (Trilactamele)
Trinemele reprezintă o nouă clasă de antibiotice p-Iactamice, fiind rezultatul cercetărilor efectuate În
vederea descoperirii de noi agenţi antibacterieni. Acestea au În structura lor un nucleu triciclic.
Caracteristic pentru aceşti derivaţi triciclici (p-Iactam triciclici), denumiţi trilactami, este prezenţa ciclu
lui A reactiv (p-Iactamic), un ciclu pentagonal nesaturat (8) şi ciclul C, care poate fi un ciclu hexagonal sau
un heterociclu compus din 5, 6 sau 7 atomi.
136
IV. Antibiotice
Mai mult chiar, ciclul C poate conduce la modificări ale structurii triciclice şi obţinerea de compuşi
diferiţi prin introducerea În moleculă a unor substituenti adecvaţi.
Cercetările s-au axat mai mult asupra compuşilor al căror inel C este format din şase atomi de car
bon, fără nici un substituent pe ciclu sau cu un substituent În poziţia 4. S-a constatat că această nouă
clasă de agenţi antibacterieni, atât nesubstituiţi cât şi substituiti În poziţia 4, obţinuţi prin sinteză
stereoselectivă pornind de la acetoxiazetidinonă, reprezintă importanţi agenţi antibacterieni, comparativ cu
cel mai puternic agent antimicrobian, Imipenema, perrnitănd astfel realizarea scopului propus, adică
modificarea spectrului antibacterian prin intermediul unui substituent adecvat pe nucleul C.
HO H ~
13
COOH
Derivat substituit În poziţia 4
În cadrul acestei clase de compuşi, Sanfetriena s-a dovedit a prezenta cel mai mare interes, având
un spectru larg de activitate şi fiind activă asupra stafilococilor rezistenţi la meticilină, streptococilor,
pneumococilor, E. coli, Klebsiella pneumoniae, Profeus mirabilis şi P. vulgaris, Haemophilus. Sanfetriena
este activă faţă de numeroşi germeni gram-negativi şi gram-pozitivi producători de ~-Iactamaze. Este un
antibiotic care se administrează parenteral, penetrând În ţesuturile sinusoidale şi ale urechii medii.
HO
COONa
Sanfetriena
Pentru administrare orală se foloseşte Cilexetrilul, adică esterul (hexetil) acestui antibiotic.
Comparând efectul antibacterian al antibioticelor ~-Iactamice netradiţionale se constată că trilacta
mele, deşi au spectru larg de activitate, sunt rezistente la actiunea ~-Iactamazelor, au stabilitate la acţiunea
dehidropeptidazelor şi nu prezintă proprietăţi antibacteriene superioare carbapenemelor.
INHIBITORI DE ~-LACTAMAZĂ CU STRUCTURĂ DE ~-LACTAME NETRADIŢIONALE
Utilizarea pe scară largă a antibioticelor pentru tratamentul infecţiilor bacteriene, precum şi folosirea
lor uneori nejustificată, a condus la apariţia de microorganisme patogene rezistente, prin aceasta Înţe-
137
CHIMIE FARMACEUTiCA
legând capacitatea microorganismelor de a se menţine În stare activă şi de a se multiplica În prezenţa

antibioticelor. Această rezistenţă poate fi naturală sau dobândită şi se manifestă prin producerea de
enzime care modifică structura antibioticului şi afinitatea faţă de proteinele plasmatice de legare a anti
bioticului, precum şi dezvoltarea unei structuri alterate şi reducerea perrneabilitătii membranei exterioare.
Aceste enzime numite p-Iactamaze inactivează antibioticul prin hidroliza legăturii amidice din nucleul
p-Iactamic, formând compuşi inactivi din punct de vedere biologic. Beta-Iactamazele sunt produse În număr
mare de bacteriile gram-negative şi, În număr redus, de bacteriile gram-pozitive. Pentru rezolvarea acestei
probleme deosebit de grave s-au făcut cercetări pentru obţinerea şi utilizarea inhibitorilor de p-lactamază. Inhi
bitorii de p-Iactamaze pot fi clasificati, În funcţie de mecanismul de inactivare al antibioticului, În două grupe:
1) Inhibitori de p-lactamază care Împiedică dezacilarea intermediarului acil-enzimă, care se formează
Între el şi enzimă, protejând competitiv actiunea distructivă a p-Iactamazelor.
Din această clasă, inhibitorii mai frecvent utilizaţi sunt: acidul clavulanic, penam-sulfonele, carbace
femeie, izocefemele, monolactamele, care sunt unite În poziţiile 3, 4 cu heterociclii cu azot.
2) Inhibitori de p-lactamază care, prin modificări sterice combinate cu influenţe electronice, Împiedică
sau reduc viteza, dezacilarea intermediarului acil-enzimă.
Din această grupă de inhibitori menţionăm: trans- şi cis-carbapeneme,etiliden-carbapenemeşi peneme.
Principala clasă de inhibitori de p-Iactamaze cu structură de p-Iactame netradiţionale o constituie
clavamele (oxadetiapenamele), cel mai utilizat fiind acidul clavulanic, identificat În culturile de Streptomyces
clavuligerus, actiunea sa manifestându-se asupra enzimelor mediate plasmidic, În timp ce enzimele medi
ate cromozomial, produse de bacterii gram-negative, sunt rezistente.
Acidul clavulanic se foloseşte sub formă de sare de potasiu, având absorbţie bună atât la admi
nistrare parenterală, cât şi orală. Au fost obţinute asociaţii fizice ale clavulanatului de potasiu cu amoxi
cilina, produsul fiind cunoscut sub denumirea comercială de Augmentin, şi cu ticarcilina, sub denumirea de
Timetin. Asocierile menţionate mai sus au fost posibile datorită compatibilităţii proprietăţilor farmacocinetice
ale acidului clavulanic cu cele ale antibioticelor. Această asociere realizează un efect de protecţie de către
acidul clavulanic, potenţând activitatea antibacteriană a amoxieilinei faţă de unele bacterii gram-negative şi
gram-pozitive.
IV.2. Macrolide
Printre majoritatea antibioticelor izolate din actinomicete se află şi grupul de compuşi chimiei cu
noscut sub denumirea de macrolide, denumire dată de Woodward deoarece În structura lor au nuclee
macroeiclice lactonice. Primul antibiotic din această clasă, identificat În 1950, a fost Picromicina, iar În
1952 au fost identificaţi cornpusll cunoscuţi sub denumirea de Eritromicină şi Carbomieină. În prezent se
cunosc mai mult de trei tipuri de astfel de compuşi, dintre care numai Eritromicina şi Oleandomieina au
fost utilizaţi În terapeutică. Carbomieina a fost utilizată mai puţin din cauza unei absorbţii mai slabe, incom
plete şi acţiunii antibacteriene inferioară Eritromieinei. De asemenea, Oleandomicina şi Spiramieina, având
efecte terapeutice inferioare Eritromieinei, au fost mai puţin Întrebuinţate.
Din grupa Leucomicinei au fost utilizaţi diferiţi compuşi, dintre care Yosamieina (Leucomicina A3)
izolată din Streptomyces narbonensis var. josamyceticus, În Japonia, pentru tratamentul infectiilor respi
ratorii şi genitourinare produse de bacterii gram-pozitive. Destul de recent a fost obţinut un alt antibiotic din
clasa macrolidelor, numit Rosamieină, din specia Micromonospora rosaria, Întrebuinţat În tratamentul in
fecţiilor genito-urinare.
Antibioticele cu structură macrolidică prezintă câteva caractere comune din punct de vedere chimic:
1. un inel lactonic mare (care justifică denumirea de macrolidă)
2. o grupare cetonă
3. aminozaharuri legate glicozidic .
138
IV. Antibiotice
De obicei, nucleul lactonă are atomii C12, C14, C16 şi deseori este parţial nesaturat cu o grupare
olefinică conjugată cu funcţia cetonă (Iactonele poliene macrociclice, ca pimaricina şi lactonele poli
peptidice În general nu sunt incluse printre antibioticele cu structură de macrolidă).
Aceste antibiotice pot avea În plus aminozahărul - un zahăr neutru legat glicozidic de nucleul
lactonă (ex: eritromicina). Datorită prezenţei grupării dimetilamino pe porţiunea glucidică, macrolidele sunt
considerate ca baze care pot forma săruri cu valori ale pKa cuprinse Între 6-9, această calitate fiind folosită
pentru obţinerea unor săruri solubile În apă, mult utilizate În terapeutică.
Macrolidele, sub formă de bază, sunt puţin solubile În apă, dar solubile În solvenţi mai puţin polari.
Soluţiile apoase ale acestor antibiotice sunt stabile la temperatura camerei, dar sunt inactivate de acizi,
baze şi de temperaturi ridicate peste 30°C.
Structura şi proprietăţile chimice ale macrolidelor au fost studiate de Wiley, Miller, Morin şi Gorman.
Spectrul de activitate antibacteriană al macrolidelor este asemănător penicilinelor. Ele sunt active
asupra tulpinilor bacteriene rezistente la peniciline, fiind eficace asupra majorităţii speciilor de bacterii
gram-pozitive, atât coci cât şi bacili, şi asupra cocilor gram-negativi, În special Neisseria. Multe macrolide
sunt eficace şi asupra Treponemei pallidum (ca şi penicilina) şi Mycobacterium pneumoniae (spre deose
bire de penicilină). Activitatea lor Împotriva majorităţii speciilor de bacili gram-negativi este În general mai
slabă şi deseori imprevizibilă, deşi unele tulpini de Haemophilus influenzae şi Brucelfa sunt sensibile.
ERITROMICINE
În 1952, McGuire şi colaboratorii au izolat eritromicina din culturile de Streptomyces erythreus, anti
biotic bine tolerat de organism, folosit În tratamentul infecţiilor căilor respiratorii superioare şi ale ţesuturilor
moi, deterrnlnate de bacterii gram-pozitive. Este, de asemenea, eficace În afectiunile venerice, gonoree şi
sifilis, reprezentând o alternativă utilă, alături de peniciiină, În tratamentul multor infecţii la pacienţii care au
sensibilitate crescută În ceea ce priveşte incidenţa apariţiei reacţiilor alergice la tratament cu peniciline. Re
cent s-a dovedit că eritromicina este eficace În terapia aplicată Împotriva agentului Eaton al pneumoniei
(M. pneumoponiae) şi bolii produse de Legionnella sp.
Eritromicina A este un produs cristalin, alb-cenuşiu, greu solubil În apă, solubil În acetonă, cloroform
şi acizi minerali diluati, cu care formează săruri.
Ulterior, În aceleaşi medii de cultură, au mai fost izolate alte antibiotice, eritromicina B, În 1954 de
Pettinga şi eritromicina C, În 1957 de Willey.
Structura chimică a Eritromicinei A a fost stabilită de Willey şi colaboratori În 1957, iar stereo
izomeria ei de către Celmer În 1965. Eritromicina A are o structură glicozidică şi se comportă ca o bază
monoacidă, având În molecula sa un sistem polihidroxicetolactonic care formează agliconul.
Partea glucidică, D-desozamina, care conţine o grupare amino, este ataşată prin legătură glicozidică
la C5, ea fiind prezentă În structura multor antibiotice macrolide. Amina tertiară prezentă În dezosamină
(3,4,6-tridezoxi-3-demetilamino-D-xilohexoza) conferă un caracter bazic eritromicinei. Această proprietate
stă la baza obţinerii sărurilor acide utilizate frecvent. Altă parte a moleculei conţine un carbohidrat legat
glicozidic la C3, se numeşte Cladinoză, care din punct de vedere chimic este 2,3,6-tridezoxi-3-metoxi-
3-C-metil-L-riboza şi este întâlnită numai În structura eritromicinei.
Formula eritromicinei mai poate fi redată În felul următor:
Agliconul prezent În molecula eritromicinei este un sistem polihidroxicetolactonic, numit eritralo
zamina, fiind alcătuit din eritronolidă şi D-dezosamină legate p-glicozidic.
Eritromicinele B şi C Însoţesc Întotdeauna antibioticul principal, eritromicina A, şi au structuri foarte
asemănătoare.
Eritromicina B diferă de eritromicina A numai prin faptul că la C12 lipseşte gruparea hidroxil. Este mai
stabilă În mediu acid, dar posedă numai aproximativ 80% din activitatea eritromicinei A.
139
---------------- -
.:0 - CH3
.aH '
, OH
,
D-desosamina ,
,
, L-cJadinoza
J.
o o,," 6 ",
H3C.. CH3 -,
O O Eritronolida
9 ~ ~H 113 (Eritronolida + D-Desosamina =
IO/:~A
: : 12 CH CH = Eritralozamina)
OH : 2 3
CH~ CH3
Eritromicina A
Eritronolida
D-desozamina
HO
o Eritralozamina
L-Cladinoza
Eritromicina
Eritromicina C diferă de eritromicina A prin Înlocuirea grupării metoxi din molecula cladinozei cu gru
parea hidroxil, deci În loc de L-cladinoză apare L-micaroza.
Eritromicina A are un spectru de activitate asemănător cu cel al penicilinei. Eritromicinele B şi C au
aceeaşi acţiune, dar de intensitate mai mică.
Eritromicina poate fi folosită ca bază liberă pentru administrare orală sau locală. Pentru a evita
gustul neplăcut, precum şi absorbţia neuniformă sau neomogenă, s-au obţinut diferite forme farmaceutice
care au depăşit cu succes aceste inconveniente. Astfel, s-au obţinut drageuri enterosolubile pentru a evita
inactivarea antibioticului sub actiunea sucului gastric.
Eritromicina este activă În tratamentul infecţiilor cu germeni gram-pozitivi, care nu sunt sensibili la
penicilină, În special În afecţiunile produse de stafilococi, streptococi, pneumococi, clostridii, bacilul difteriei,
unele afecţiuni provocate de virusuri mari.
140
IV. Antibiotice
Prezintă avantajul că nu este inactivată de penicilinaze, dar trebuie întrebuinţată cu atenţie şi timp
limitat, deoarece în urma tratamentului se instalează rezistenţa bacteriană. De asemenea, în urma trata
mentului pot apărea tulburări digestive, fenomene hepatotoxice, care dispar la întreruperea tratamentului,
care nu trebuie să depăşească 14 zile.
Datorită faptului că eritromicina este sensibilă la actiunea pH-ului acid al sucului gastric, s-a recurs la
prepararea unor derivaţi obţinuţi prin esterificarea grupelor hidroxilice libere ale desozaminei, printre care
amintim propionatul, stearatul, lactobionatul, etilsuccinatul, mai puţin solubili, dar care nu sunt descornpuşi
În stomac şi care sunt administraţi sub formă de comprimate sau drageuri enterosolubile.
Sunt folosite, de asemenea, sărurile derivaţilor respectivi cu acizii stearic, laurilsulfat (ex: laurilsulfatul
de propionileritromicină).
S-au obţinut şi esteri solubili În apă ai eritromicinei datorită prezenţei În molecula sa a grupării
carboxil libere, compuşi care sunt folosiţi pentru administrare parenterală. Totuşi, pentru acest mod de
administrare sunt preferate sărurile eritromicinei la gruparea dirnetilarninică, cu acizii glucoheptonic,
lactobionic şi stearic, foarte solubile În apă şi bine suportate de organism.
Problema stabilităţii antibioticului În diferite forme farmaceutice, precum şi modul de adminstrare a
constituit o preocupare pentru cercetători, constatându-se că esterii eritromicinei au o activitate antibacte
riană intrinsecă mică, motiv pentru care aceştia trebuie să sufere o hidroliză in vivo. Deşi etilsuccinatul este
mai uşor hidrolizat in vivo, generând niveluri de eritromicină mai ridicate În urma administrării i.m., o doză
egală de estolat de eritromicină (2'-propanoatdodecilsulfat de eritromicină) administrată oral produce
niveluri mai ridicate de antibiotic liber. Absorbţia orală superioară a estolatului este atribuită atât stabilităţii
sale la pH acid, cât şi absorbţiei intrinseci mai bune În comparaţie cu etilsuccinatul. Biodisponibilitatea
superioară a antibioticului activ, după administrare orală, adică a estolatului faţă de etilsuccinat, stearat sau
eritromicină bază nu poate fi explicată atâta timp cât estolatul este mai bine legat de proteine decât eritro
micina Însăşi. Studiile efectuate pentru a compara eficacitatea tratamentului infectiilor antibacteriene ale
aparatului respirator Între stearat, estolat, etilsuccinat sau eritromicină bază nu au ajuns la rezultate conclu
dente În ceea ce priveşte diferenţa dintre ele. Se observă că doza pentru administrare orală a eritromicinei
bază este mai mare decât cea de stearat, cât şi de estolat.
Etilsuccinatul de eritromicină este insolubil În apă şi se foloseşte sub formă de suspensie pentru
administrare parenterală (i.m.).
Glucoheptonatul şi lactobionatul de eritromicină sunt foarte solubili În apă, determinând niveluri san
guine ridicate ale antibioticului activ, după administrare i.v. şi, mai rar, i.m.
În privinţa mecanismului de acţiune antibacteriană a eritromicinei, se presupune că ar consta în
egarea sa, în mod selectiv, de un situs specific la subunitatea SOS ribozomală pentru a preveni Începutul
translocării sintezei proteice la bacterii. Eritromicina nu se leagă de. ribozomii materni. Rezistenţa nespe
cifică la actiunea antibacteriană a eritromicinei asupra multor specii de bacili gram-negativi se pare a fi
legată În mare măsură de lipsa de abilitate a antibioticului de a penetra efectiv pereţii celulelor acestor
organisme. De fapt, sensibilitatea speciilor familiei Enterobacteriaceae este dependentă de pH. S-a obser
vat că protoplaştii bacililor gram-negativi care nu sunt Înconjuraţi de membrană celulară, sunt sensibili la
actiunea eritromicinei.
Un mecanism foarte specific de rezistenţă la antibioticele macrolide se observă la tulpinile de
Stafilococcus aureus rezistente la eritromicină. Aceste tulpini produc o enzimă care metilează un rest de
adenină specific la situsul de legare a eritromicinei la subunităţile ribozomale SOS. ADN ribozomal astfel
etilat rămâne activ pentru a realiza sinteza proteică, dar nu mai permite legarea eritromicinei de ribozomi.
:lrin acelaşi mecanism se explică şi rezistenţa bacteriană faţă de Iincomicină.
OLEANDOMICINE
Au fost izolate din mediile de cultură ale ciupercii Streptomyces În 1954, de Sobin. Are o structură
crolidică asemănătoare cu cea a eritromicinei, având În moleculă două monozaharide, D-dezosamina şi
141
CHIMIE FARMACEUTiCA
L-oleandroza, ambele fiind legate p-glicozidic de agliconul său, oleandolina. Aceasta conţine trei grupări
hidroxil, şase grupări metil, o grupare cetonică, o grupare epoxidică şi o grupare lactonică. Oleandolina
este mult mai stabilă decât agliconul eritromicinei.
OH: ,
oU
. OH
L-Oleandroza
D-Desosami:,c .0 O 1 CH,
.. ~ ... ~ . .. ..: .....
. .
6~~(CH3
1
7 /'\:-
Oleandolina
8 ~OH
.
O 13 O
1 :
10 ".
Il .
12 . CH3
CH3 CH3
Oleandomicina
Cele trei grupe hidroxil care se pot acila, sunt repartizate câte una la fiecare parte glucidică şi una la
oleandolină. Derivatul triacetilat are acţiune antibacteriană in vivo ca şi oleandomicina, dar posedă
proprietăţi farmacocinetice superioare. În urma hidrolizei pune În libertate oleandomicina.
Spectrul de activitate antibacteriană este asemănător cu cel al eritromicinei, fiind indicată În infecţiile
cu streptococi hemolitici, stafilococi rezistenţi la penicilină şi pneumococi. Se administrează oral şi numai În
cazuri foarte grave parenteral, sub formă de sare a acidului fosforic.
Troleandomicina, rA.o., Triacefiloleandomicină

Este derivatul triacetilat al oleandomicinei obţinut prin esterificarea celor trei grupe hidroxilice ale
oleandomicinei, câte una În fiecare rest glucidic şi a treia la molecula agliconului.
Troleandomicina se prezintă sub formă solidă, cristalină, foarte puţin solubilă În apă, solubilă În acid
clorhidric diluat, nu are gust amar, este bine absorbită prin administrare pe cale orală, stabilă la actiunea
sucului gastric. În intestin, prin hidroliză enzimatică, pune În libertate oleandomicina.
Troleandomicina este folosită pentru tratamentul infecţiilor respiratorii grave cauzate de stafilococi,
streptococi hemolitici, pneumococi, etc.
Tratamentul cu troleandomicină nu trebuie să dureze mai mult de zece zile, deoarece pot apărea
tulburări hepatice, care dispar la Întreruperea tratamentului.
Yosamicina (DCI), Wilprafen®, Leucomicin 1/"

Stereoizomerul 4-(acetiloxi)-6-[(3,6-didezoxi-4-0-[2,6-dezoxi-3-C-meti1-4-0-(3-metil-1-oxobutil)
a-L-ribohexopi ranozil]-3-( dimetilami no )-P-D-g I ucopiranozil]-oxi]-1 O-hidroxi-5-metoxi-9, 16-d imetil-2-ox
aciclohexadeca-11,13-dien-7-acetaldehidă;
Stereoizomerul 7-(formilmetil)-4, 1 O-dihidroxi-5-metoxi-9, 16-dimetil-2-oxo-oxaciclohexadeca-11 ,13-
dien-6-il-3,6-didezoxi-4-0-(2,6-didezoxi-3-C-metil-a-L-ribohexapiranozil)-3-(dimetilamino)-p-D-gluc
opiranozil-4'-acetat-4"-izovalerat.
142
IV. Antibiotice
_--o
- --
HO...
- -- --- ---
--- --- --- ---
OCH3
O
I
(CH3)2CH-CH2-0C0ţJ
1 CH3
CH3 O H
CH3
Este un antibiotic macrolidic activ În infecţii acute şi cronice provocate de germeni sensibili la
yosamicină.
Yosamicina se Întrebuinţează În afecţiuni ORL, infecţii cauzate de streptococi, infecţii ale căilor
respiratorii, pielii, ţesuturilor moi, infecţii ale tractului genito-urinar (În caz de intoleranţă la peniciline).
Nu se administrează În caz de hipersensibilitate la eritromicină sau alte antibiotice macrolidice. De
asemenea, nu se administrează În afecţiuni hepatice severe. Trebuie evitată administrarea concomitentă
cu medicamente antihistaminice care conţin terfenadin sau astemizol, deoarece excreţia lor este întârzlată,
existând riscul apariţiei aritmiilor cardiace care pot pune viaţa În pericol.
Se administrează 1-2 9 yosamicină pe zi pentru adulţi, divizată În 2-3 doze.
SPIRAMICINE
Aceste antibiotice reprezintă un amestec de trei antibiotice: 60% spiramicină 1, 25% spiramicină II şi
15% spiramicină III, izolate din mediile de cultură ale ciupercii Streptomyces ambofaciens, În 1954 de
Pinnert - Sindico.
Spiramicinele au structură glicozidică, macrolidică, stabilită de Kuehne şi Benson În 1965.
D-Micaminoza
L-Micaroza
HO
D-Forozamina 0- CH3
IS OR
13
143
CHIMIE FARMACEUTiCA
Spiramicina I R = H
Spiramicina II R = - CO - CH3
Spiramicina III R = - CO - CH2 - CH3
Spectrul lor de activitate este asemănător cu al eritromicinei, fiind indicate În tratamentul infecţiilor cu
bacili gram-pozitivi, În special cu stafilococi rezistenţi la penicilină sau alte antibiotice. Se administrează
oral, absorbţia fiind foarte bună. Sunt folosite mai mult În infecţile cavităţii bucale şi ale căilor respiratorii.
CARBOMICINE
Carbomicinele reprezintă un amestec de carbomicină A şi B obţinute din mediile de cultură ale

ciupercii Streptomyces halstedii, de Tanner, În 1952, iar structura chimică a fost stabilită În 1965 de Wood
ward şi de Celmer În 1966.
Antibioticul principal este carbomicina A, care are structură macrolidică, glicozidică.
-ir
L-Micaroza D-Micaminoza
H3
H3C H
CH2 H C N
I : 3
/\
CO~O H C CH HO
3 3
12
13
Carbomicina A
Agliconul carbomicinei A este un nucleu lactonic macrociclic nesaturat polisubstituit, el fiind legat
~-glicozidic de un dizaharid, D-micaminoza, format dintr-o moleculă de dimetilaminohexoză care, la rândul
său, este legată glicozidic de L-micaroza, o desoxihexoză esterificată cu acidul izovalerianic. Carbomicina
B are o structură asemănătoare cu cea a carbomicinei A, dar gruparea epoxidică este Înlocuită cu o dublă
legătură Între C13 şi C14•
Spectrul de activitate al carbomicinelor este asemănător cu cel al eritrornlcinel, fiind activă faţă de
germenii rezistenţi la penicilină, coci gram-negativi, ricketsii şi unele virusuri. Se administrează oral, având
o absorbţie destul de redusă, motiv pentru care nu sunt folosite foarte mult.
STREPTOGRAMINELE
Aceste antibiotice reprezintă un grup foarte larg de antibiotice produse de un număr ~e specii diferite
de Streptomyces, fiind peptide ciclice naturala. Ele reprezintă o clasă unică de medicamente antibacteriene
144
IV. Antibiotice
datorită faptului că fiecare membru al acestei clase reprezintă o combinaţie a cel puţin două molecule
diferite structural (Grupa A şi Grupa B).
Streptograminele din grupa A sunt macrolactone polinesaturate, iar cele din grupa B sunt hexa
depsipeptidele ciclice, ambele având proprietatea de a inhiba sinteza proteinelor prin actiunea lor asupra
peptidiltransferazei dintr-un număr apreciabil de subunltăti ribozomale 50 s.
O proprietate deosebit de importantă a streptograminelor este aceea că atât compusi! din grupa A,
cât şi cei din grupa B acţionează sinergic asupra celor mai active bacterii, manifestând efect bactericid
Împotriva unor largi varietăţi de bacterii gram-pozitive şi anumitor bacterii gram-negative, reducând posibi
litatea selectării unor varietăţi rezistente la cele două componente.
Streptograminele din grupa A sunt, după cum s-a menţionat mai sus, macrolactone care conţin
legături de tip lactamă şi lactonă incluse În inelul oxazolic.
Streptogramine din grupa A

(Pristinamicina II A)
Din această categorie fac parte Pristinamicina II A şi Pristinamicina II B, ambele având greutatea
moleculară aproximativ 500.
Din diferite specii de Streptomyces au putut fi izolate molecule sub formă de amestecuri sau produşi
naturali cu structură chimică bine definită, după cum urmează:
Sub formă de amestecuri au fost izolate: Pristinamicina din Streptomyces pristinaespiralis, alcătuită
din numeroase molecule În proporţii diferite, şi Virginiamicina din Streptomyces virginiae sl diferită de
Pristinamicină, (care se mai numeşte şi Staphylomicină).
Dintre substanţele naturale cu structură chimică diferită fac parte Pristinamicina II A, având ca
sinonime: Streptogramina A, Mikamicina A, Vernamicina A, Osteogricina A, Virginamicina M1, Staphylo
micină M şi Pristinamicina II B denumită Osteogricină G şi Virginamicină M2.
Streptograminele din grupa B sunt hexadepsipeptide cicllce cu greutate moleculară de aproximativ
800. Principalele componente ale acestora sunt Pristinamicina I A şi Virginiamicina S2, ambele având
structuri asemănătoare.
În funcţie de Rl, R2, R3 şi X se cunosc mai multe streptogramine din grupa B care contribuie, În
plasmid, la varietatea rezistenţei la macrolide şi lincozamide indusă de-eritromlclnă.
Pristinamicinele naturale, izolate din Streptomyces pristinaespiralis sunt formate din două compo
nente În proporţii diferite şi anume 30-40% Pristinamicină 1, A şi 60-70% Pristinamicină II A. Virginiamicina,
izolată din S. Virginae, este asemănătoare structural cu Pristinamicina. Ambele sunt insolubile În apă,
motiv pentru care ele nu au putut fi utilizate În tratamentul infecţiilor severe, sub formă injectabilă.
Cercetările efectuate au condus la obţinerea unor streptogramine semisintetice, solubile În apă, care
pot fi administrate parenteral, dintre care menţionăm Aninupristina (Dalfopristin, R.P 59500).
145
Streptogramine din grupa B
Quinupristina reprezintă un amestec de doi componenţi În proporţie de 30:70, solubili În apa ŞI

anume RP 59669 (Quinupristina) şi RP 54476 (Dalfopristina), ambii fiind derivaţi din pristinamicinele
naturale I A şi II A.
I
N-
Quinupristina (RP 59669)
În ceea ce priveşte modul de acţiune, atât streptograminele din grupa A, cât şi cele din grupa B se
leagă de ribozomii bacterieni, inhibând translaţia ARN mesager (m-ARN) şi mişcarea de elongaţie.
Streptograminele din grupa A inactivează părţile donoare şi acceptoare de electroni ale peptidiltransferazei,
interferând astfel cu funcţia acestei enzime. Ele blochează două din mişcările de elongaţie ale lanţului
peptidic: ARN-ul de transfer al aminoacidului (ARNt) la portiunea A a ribozomilor şi formarea legăturii
peptidice cu ARN peptidil În partea P. Această acţiune se datorează parţial prezenţei unui agen
antibacterian pe ribozom şi parţial alterării conformaţionale consecutive ale acestei legături.
Streptograminele din grupa B interferă În poziţionarea corectă a ARNt-peptidil În partea P. Ele inhibă
formarea legăturii peptidice, manifestată prin eliberarea unui lanţ peptidic incomplet.
146
IV. Antibiotice
OH
Dalfopristina (RP 54476)
Următorul proces este dependent de model, afectând selectiv codarea ARNm pentru aminoacizi şi
prolină.
Eliminare
<900
A
o
00 O O O
;:::----...:::_c:::::::r- O O O O
Fig. 1 - Actiunea probabilă la nivel molecular a streptograminelor.

A - În condiţiile lipsei antibioticului, formarea lanturilor peptidice este liberă; B - În prezenţa streptograminelor, portlunea de ieşire a
lanţurilor peptidice este contractată datorită efectului combinat al celor două componente ale streptograminei, adică pristinamicina I A
(P IA) şi pristinamicina II A (P IIA). L,o, L" şi L24 sunt componente ribozomale.
În ceea ce priveşte activitatea antibacteriană s-a constatat că in vitro combinaţia streptograminelor A

si B are un efect de zece ori mai puternic decât suma activităţii fiecărui component. Când fiecare compo
nent este un bacteriostatic foarte bun, combinaţia lor determină un efect bactericid accentuat.
Streptograminele au in vitro actiunea inhibitoare a unui spectru larg de organisme gram-pozitive aerobe
si anaerobe împotriva unui număr limitat de bacterii gram-negative.
Deşi între macrolide, lincozamide şi streptogramine există diferenţă structurală, ele au fost grupate
împreună deoarece modul lor de acţiune este asemănător. S-au înregistrat, însă, mecanisme de rezistenţă
diferite la streptogramine, inclusiv rezistenţă intrinsecă şi dobândită.
147
CHIMIE FARMACEUTiCA
TABELUL IV.3
Caracteristicile structurale şi biologice ale macrolidelor şi streptograminelor
Macrolide Streptogramine
Caractere structurale
Sunt alcătuite din 14-16 molecule, din care jumătate este parte Sunt alcătuite din 19-23 molecule, fără parte glucidică,
glucidică, nu prezintă legătură amidică, nici peptidică. dar prezintă legături amidice şi peptidice.
Caractere biologice
Se observă rezistenţa încrucişată constantă între compuşi cu 14 Rezistenţa încrucişată între compuşi cu 14-16 membri
molecule. este rară.
Rezistenţa încrucişată între compuşi cu 14-16 molecule este frecventă.
De obicei nu sunt bactericide. De obicei sunt bactericide.
Induc rezistenţa la MLS. Nu induc rezistenţa la MLS.
Moleculele cu 16 membri antagonizează moleculele cu 14 membri. Nu antagonizează moleculele cu 14 membri.
Rezistenţa intrinsecă este manifestată de mai mulţi bacili gram-negativi, cum ar fi Entero
bacteriaceae, care prezintă o membrană externă cu rolul de a limita pătrunderea unor molecule MLS
hidrofobe destul de mari, având greutatea moleculară mai mare de 500. Rezistenţa intrinsecă a acestui tip
afectează toate substanţele antibacteriene MLS.
În ceea ce priveşte rezistenţa dobândită, se cunosc aproximativ trei tipuri de mecanisme, dintre care:
modificarea ţintei medicamentului, inactivarea medicamentului şi efluxul activ.
Modificarea ţintei medicamentului se produce prin alterări ale ARN-ului ribozomal 23S (metiIări),
concretizat În rezistenţa bacteriilor la toate macrolidele, lincozamidele şi streptograminele din grupa B (ex:
fenotipul de rezistenţă MLSB), dar nu şi la streptograminele din grupa A.
Inactivarea medicamentului şi efluxul activ conferă rezistenţă la antibacterienele tnrudlte din grupa
MLS. Rezistenţa MLS prin eflux activa fost descrisă la S. epidermidis, afectând macrolidele cu 14 mole
cule În structură şi streptograminele din grupa B. Numeroase sisteme cu eflux activ, asociate cu rezistenţa
multimedicamentoasă, incluzând rezistenţa la eritromicină, s-au Înregistrat la bacteriile gram-negative, Însă
efectele lor asupra streptograminelor au fost ignorate.
Streptograminele din grupa A rămân neafectate de moleculele ţintei şi de efluxul activ, explicând de
ce combinaţiile Între streptograminele din grupa A şi B sunt active Împotriva numeroaselor specii rezistente
la eritromicină (ex. Cocii gram pozitivi). Totuşi, streptograminele combinate prezintă o micşorare a activităţii
Împotriva stafilococilor care produc streptogramina A-acetilază (genotipurile sbh sau vgb).
În ceea ce priveşte utilizarea acestui tip de antibiotice a fost limitată de compoziţia complexă a
pristinamicinei şi virginamicinei naturale, precum şi indisponibilitatea formelor solubile În apă. Prin semi
sinteză şi sinteză s-au obţinut streptogramine injectabile cu compoziţie exactă. Această clasă unică de
antibiotice prezintă o importanţă deosebită datorită efectului bactericid Împotriva bacteriilor gram-pozitive şi
anumitor bacterii gram-negative, Într-o perioadă În care creşte rezistenţa microbiană multiplă la medica
mente a acestora.
IV.3. Aminoglicozide
Primul antibiotic aminoglicozidic utilizat În chimioterapie a fost Streptomicina, ca rezultat al unor
cercetări începute În 1939 şi finalizate de Waksman şi colaboratori În 1944. Acest succes a stimulat
cercetările pentru obţinerea de antibiotice din actinomicete, În special din genul Streptomyces. Printre
antibioticele izolate din genul Streptomyces unele au structura asemănătoare cu cea a streptomicinei,
dintre care amintim: kanamicina, neomicina, gentamicina, tobramicina şi paromomicina. Amikacina, un
derivat de semisinteză al kanamicinei A, se află printre aminoglicozidele care vor fi introduse În tera
peutică. Aproape toate aminoglicozidele au absorbţie redusă (mai puţin de 1 %) În urma administrării pe
148
IV. Antibiotice
cale orală, dar unele dintre ele sunt administrate oral În tratamentul infectiilor gastrointestinale. Datorită
spectrului larg de acţiune, ele pot fi folosite În infecţiile sistemice. Din cauza efectelor secundare nedorite,
În special ototoxicitate şi nefrotoxicitate, utilizarea lor sistemică este redusă În infecţiile datorate unor tulpini
bacteriene rezistente la alţi agenţi antibacterieni. Când sunt folosite În tratamentul infecţiilor sistemice,
aminoglicozidele trebuie să fie administrate parenteral, de obicei intramuscular.
Aminoglicozidele sunt compuşi cu bazicitate puternică, sărurile lor cu acizi anorganici sunt foarte
solubile În apă şi stabile la sterilizare prin autoclavare. După administrare se distribuie bine În majoritatea
fluidelor corpului, dar nu şi În sistemul nervos central, ţesutul osos, conjunctiv şi lipidic. Tind Însă să se
concentreze În rinichi, de unde sunt excretate prin filtrare glomerulară.
Deşi aminoglicozidele sunt antibiotice cu spectru larg de acţiune, se folosesc mai mult În tratamentul
infecţiilor sistemice cauzate de bacili aerobi gram-negativi. În acest caz alegerea se face, În general, Între
kanamicină, gentamicină, tobramicină şi amikacină. Cocii aerobi gram-negativi şi gram-pozitivi, cu excepţia
stafilococilor, sunt mai puţin sensibili, de aceea antibioticele p-Iactamice sunt preferate În tratamentul
infecţiilor cauzate de aceste organisme. Bacteriile anaerobe sunt, În general, rezistente la aminoglicozide.
Streptomicina este antibioticul cel mai activ, din această clasă, În chimioterapia antituberculoasă, trata
mentul infecţiilor brucelozei, talasemiei şi yersinei.
Deşi aminoglicozidele au acţiune bactericidă asupra multor tulpini bacteriene, fenomenul de re
zistenţă bacteriană a apărut din cauza utilizării lor exagerate. Tulpinile bacteriene, datorită faptului că
posedă factorul R pentru rezistenţă faţă de aceste antibiotice, sintetizează enzime capabile de acilare şi
fosforilare. Din acest motiv eforturile depuse În cercetarea aminoglicozidelor sunt orientate spre identi
ficarea de noi antibiotice sau modificarea celor existente, rezistente la inactivarea lor de către enzimele
bacteriene. De asemenea, se Încearcă găsirea de agenţi antibacterieni cu toxicitate mai scăzută decât cea
a antibioticelor descoperite anterior.
Streptomicine
Reprezintă un grup de antibiotice aminoglicozidice cu valoare terapeutică foarte mare, fiind active
asupra unor coci gram-pozitivi, gram-negativi şi bacili acidoalcoolorezistenţi (bacilul tuberculozei).
Streptomicina a fost izolată din mediile de cultură ale ciupercii Streptomyces griseus, Ord.
Actynomicetae, În 1944, de Waksman, prezentând un mare interes din cauza activităţii sale in vivo şi in
vitro, fiind primul antibiotic eficace În meningita tuberculoasă. Ea poate fi produsă cu randamente mai bune
de o altă actinomicetă, Streptomyces bikinensis.
NH
II
NH-C-NH2
o O NH
Streptoza r(r(-"') HO II
R'-H2 CH Streptidina
NH-C-NH2
OH O
R"-O
N-metil-L-glucozamina
Streptomicina (formula generala)
149
CHIMIE FARMACEUTiCA
Streptomicina este o pulbere aibă, higroscopică, fără miros, stabilă la aer şi lumină, uşor solubilă În
apă, formând soluţii neutre sau slab acide. Este uşor solubilă În alcool şi insolubilă În majoritatea sol
ventilor organici.
REACŢII DE DEGRADARE ALE STREPTOMICINEI:
1) Prin hidroliză acidă, streptomicina se scindează În doi compuşi bazici, streptidină şi strepto
biozamină. În molecula streptidinei sunt prezente două grupări guanidinice; prin hidroliză alcalină strepti
dina se poate transforma Într-un derivat de uree, apoi prin eliminare de dioxid de carbon şi amoniac se
formează streptamina, un compus bazic (1 ,3-diamino-2,4,5,6-tetrahidroxiciclohexanul). Streptamina se
transformă prin acetilare În derivat hexaacetilat care, prin Încălzire la 230°C (piroliză) se degradează În
2,4-diacetilaminofenol.
Faza I de degradare a streptomicinei:
NH2
H20(H6J
_ ~OH
HO NH2
-co. HO
-NH) HO
Streptamina
Hexaacetilderivat N,N'-Dibenzoilstreptamina
N-metilglucozamina
+ HIO (- HCOOH
1
NHCOCH)
1
CH=O
I
C6HsOCNH-CH
I
Q-NHCOCH' H-C-OH
C6HsOCNH-CH
I
I
OH CH=O
2,4- Diaceti laminofeno1
1 Br21H20
COOH
I
C6H50CNH-CH
I
H-C-OH
I
C6HsOCNH-CH
I
COOH
Acid 2,4-Dibenzoilamino
-3-hidroxiglutaric
150
IV. Antibiotice
II) Prin tratarea streptomicinei cu etilmercaptan În prezenţă de acid clorhidric se obţin streptidină şi
trietilmercaptoderivatul streptobiozaminei.
Prin desulfurarea tetraacetilderivatulului trietilmercaptostreptobiozaminei cu Ni Raney, urmată de
hidroliză În mediu acid, a fost izolată N-metil-L-glucozamina şi o oză numită didezoxistreptoza, În structura
căreia au fost puşi În evidenţă doi radicali metil şi două grupări hidroxilice. Aceasta prin oxidare cu acid pe
riodic şi apoi hidroliză În mediu acid, a condus la acetoină şi aldehidă glicolică.
Hidroliza tetraacetiltrietilmercaptostreptobiozaminei În prezenţa clorurii mercurice conduce la
tetraacetilstreptobiozamină care, prin oxidare cu apă de brom urmată de hidroliză În mediu acid, pune În
libertate monolactona acidului streptozonic. Lactona reacţionează cu două molecule de acid periodic
formând acid glioxilic, acid oxalic şi acetaldehidă.
Faza II de degradare a streptomicinei
NH
II
: NH-C-NH2
~~OH NH
rHO,~ II
H3f{° 0, H~:_, =:ptidina NH-C-NH,
L:,
.
O :,
J
N-metilglucozamina
1 C2H,SH (HCI)
O SC2HS
NH
II
NH-C-NH2
+ HO~OH ~H
HO~NH-C-N~
HO
HO-H2C Streptidina
HO
OH
Trietilmercaptostreptobiozamina
lacetilare
151
1 acetilare
SC2H5
CH20H O=C-CH3
HlO4 I
I + H-C-OH
2) + H2O/H® CH=O I
Aldehida CH3
glicolica Acetoina
OH OH
Didesoxistreptoza N-metilglucozamina
I HgCl2(H20)
t ~~~H
HiH o HO-C-H
~
O
OH HO-? COOH I
COCH3 H-C
I
O-H2C ~H3
H3COCO Monolactona
acidului streptozonic
Tetraacetil-streptobiozamina
12HI0 4
COOH COOH CH=O

1+1 + I
CH=O COOH CH3
acid acid aldehida
glioxilic oxalic acetica
CH=O Obţinerea acestor compuşi, produşi de degradare,

I
H-C-OH demonstrează formula de structură a streptozei care
I corespunde 3-formil-3-dezoxi-L -lixozei.
o =CH -c -OH III) Prin hidroliza În mediu alcalin (fierbere În NaOH
I
OH-CH diluat), are loc scindarea legăturilor glicozidice din molecula
I streptomicinei, rezultând ca produşi de degradare
CH3 streptidina, N-metil-glucozamina şi un compus nou, numit
Streptoza maltol, care corespunde la 2-metil-3-hidroxi-y-pirona, cu
3-formil-5-dezoxi-L-lixoza proprietăţi slab acide.
152
IV. Antibiotice
Faza III de degradare a streptomicinei
NH
II
NH--C-NH2
Streptoza~: , OH NH
II
O O: HO NH-C-NH2
: HO
H3 \ _ .. , Streptid ina
L:,
O :,
.•••• __ •••• __ •• _.J
-L Streptobiozamina
••• _J
N-metilglucozamina
I NaOHdil.
t (HOH)
NH
I
NH--C-NH2 H3C))0
I
HO~H NH
II +
HO
HO NH-C-NH2
HO O
N-Metilglucozamina Maltol
Streptidina
Maltolul rezultă În urma hidrolizei streptomicinei În mediu alcalin, când streptoza trece În maltol, con
form reacţiilor următoare:
OH
HC/ CH=O
I "C~::~::--CH-CH=O
CH3 I I
OH OH
Streptoza
153
CHIMIE FARMACEUTiCA
OH
~I O
II
/ HC
HC'-....... 'CH-OH
I C-CH/
CH3 II I
O OH
o
~~::()
II
o
Maltol
(2-metil-3-hidroxi-gama-pirona)
IV) Prin oxidarea streptomicinei cu apă de brom, gruparea aldehidică din restul streptozei este
transformată În gruparea carboxilică, obţinându-se acidul streptomicinic.
Acid streptomicinic
V) Prin hidrogenare catalitică (oxid de platină), streptomicina trece În dihidrostreptomicină datorită

fixării a doi atomi de hidrogen la gruparea aldehidică, ce trece În alcool primar.
Dihidrostreptomicina
154
IV. Antibiotice
S-a constatat că ascomiceta Streptomyces griseus produce şi alţi compuşi asemănători strepto
micinei, dintre care: dihidroxistreptomicina, manozidostreptomicina, hidroxistreptomicina şi cicloheximida,
dar nici unul dintre aceştia nu a atins valoarea terapeutică a streptomicinei. Termenul de streptomicină A a
fost utilizat pentru a se referi la ceea ce În mod obişnuit se numeşte streptomicină, iar manozidostrepto
micina a fost numită streptomicina 8.
Hidroxistreptomicina diferă de streptomicină printr-o grupare hidroxil În locul unui atom de hidrogen
al grupării metil de la streptomicină (R' = -OH).
Manozidostreptomicina are un rest de manoză ataşat legăturii glicozidice prin gruparea hidroxil la C4
de la N-metilglucozamină (R' = -OH).
Dihidrostreptomicina se obţine prin hidrogenarea catalitică a streptomicinei, având În loc de gruparea

aldehidă gruparea alcool (R=CH20H). Ca agent chimioterapic, streptomicina are acţiune bacteriostatică,
atât in vitro, cât şi in vivo, asupra unui mare număr de bacterii gram-pozitive şi gram-negative. Este activă
În toate formele de tuberculoză evolutivă, fără a produce vindecarea organismului, dar este un adjuvant
valoros, fiind asociată cu alte medicamente tuberculostatice (PAS, HIN, etc.) pentru a evita apariţia re
zistenţei bacteriei la aceşti agenţi.
În urma utilizării streptomicinei În tratamentul unor infecţii bacteriene, apar tulpini rezistente chiar
numai după câteva zile de la administrare, de aceea În tratamentele de lungă durată se asociază cu alte
medicamente chimioterapice.
După administrarea neraţională a streptomicinei pot apărea efecte secundare, dintre care cele mai
importante sunt reacţiile alergice şi efectele neurotoxice, prin lezarea perechii a opta de nervi cranieni,
determinând apariţia de tulburări vestibulare şi chiar surditate totală, ireversibilă. În astfel de cazuri, trata
mentul trebuie Întrerupt imediat.
Reacţiile adverse nu apar la tratamentele rationale şi nici la administrare orală, numai la administrare
injectabilă prelungită. Aceste efecte pot fi diminuate prin asociere, În timpul tratamentului, cu acid
pantotenic şi vitamina 86.
În terapie se foloseşte sulfatul de streptomicină, o pulbere aibă sau uşor gălbuie, solubilă În apă. Se
administrează intravenos sau intramuscular sub formă de soluţii injectabile, preparate steril, În momentul
Întrebuinţării. Se poate folosi şi prin administrare orală În doze de 2-4 g pe zi.
Asocierea streptomicinei cu acid pantotenic diminuează reacţiile adverse, dar nu şi pe cele ototoxice
cronice.
CHzOH
I
H 3 C - CI - CH 3
HC-OH
I
CO - NH - CH z - CH 2 - COOH
Neomicine, Mycifradin®, Neobiotic"

În cercetările efectuate În scopul găsirii unor antibiotice mai puţin toxice decât streptomicina,
Waksman şi Lechevalier (1949) au izolat din actinomiceta Streptomyces fradiae un nou produs căruia i-au
dat denumirea de Neomicină.
155
CHIMIE FARMACEUTICA
Neomicina bază este o pulbere aibă sau uşor gălbuie, fără miros, solubilă În apă, stabilă la un pH
cuprins Între 2 şi 9. Cu acizii minerali formează săruri, este higroscopică şi fotosensibilă.
Neomicina nu este un produs unitar, ci un amestec de substanţe cu structură apropiată Între ele,
care au fost denumite neomicina A, B şi C.
Neomicina A, denumită neamină, poate fi obţinută prin metanoliza neomicinelor B şi C, timp În care
partea glicozidică dintre deoxistreptamină şi D-riboză este ruptă, de aceea neamina este o combinaţie Între
deoxistreptamină şi neozamina C legată a-glicozidic În poziţia 4 a deoxistreptaminei.
Neomicina B diferă de neomicina C prin natura zahărului ataşat terminal la D-riboză, numit neo
zamina B, care diferă de neozamina C prin stereochimia sa.
2 - Desoxistreptamina
Neozamina B = 2,6-didesoxi-2,6-diamino-a-L-idoză. Aceasta este legată a-glicozidic la C3 de o

moleculă de riboză, formând neobiozamina B.
Neozamina C = 2,6-didesoxi-2,6-diamino-a-D-glucoză şi ea fiind legată a-glicozidic la C3 al
ribozei, formând neobiozamina C.
Neomicina A (Neamina) : R = H
Neomicina B : R = neobiozamina B (neozamina B + D-riboza)
D-Riboza
NH2
NeozaminaB
Neomicina C : R = neobiozamina C (neozamina C + D-riboza)
D-Riboza
Neozamina C
156
IV. Antibiotice
Neomicina este considerată a fi antibioticul cel mai folosit În tratamentul infecţiilor gastroinestinale,
dermatologice, peritonitelor bacteriene acute. De asemenea, este folosită În chirurgia abdominală pentru a
reduce sau evita complicaţiile datorate infecţiilor provocate de agenţii bacterieni existenţi În intestin. Are un
spectru larg de activitate, având acţiune faţă de numeroşi germeni gram-pozitivi şi gram-negativi, asupra
bacilului Koch rezistent la streptomicină. Activitatea ei este mai puternică În mediu alcalin, nefiind
influenţată de acesta, nici de sucul digestiv, enzime sau produse patologice.
Este foarte uşor absorbită din tractul gastrointestinal, după administrare orală, fără a produce efecte
secundare nedorite, de aceea se administrează numai oral. La administrare parenterală are acţiune
nefrotoxică şi neurotoxică similară cu cea produsă de streptomicină şi kanamicină.
Tratamentul nu poate dura mai mult de 5-7 zile pentru a nu favoriza dezvoltarea Candidei albicans.
Neomicina este contraindicată În insuficienţa renală, ocluzii intestinale,stări neurotoxice, abdomen acut.
Se poate Întrebuinţa şi extern sub formă de pulbere sterilă, soluţii 1 % - 1 %0, sau sub formă de un-
guent 0,5% În infecţii oftalmologice şi ale urechii interne.
Paromomicine, Humetin", 0-2,6-Diamino-2,6-didesoxi-beta-L-idopiranosil-(1~3)-O-beta-D-ribofuranosi/~

[1~5J-o-[2-am ino-2-desoxi-alfa-D-gl ucopiranosil-( 1~4) J-2-desoxistreptamina
Acest antibiotic a fost izolat În 19~6 din diferite specii de Streptomyces, mai ales din Streptomyces
rimosus var. paromomycinus.
Deşi paromomicina a fost extrasă, ca şi oxitetraciclina, din aceeaşi specie de Streptomyces, totuşi
ea se aseamănă mai mult cu neomicina şi streptomicina. Paromomicina nu este un produs unitar, este un
amestec de doi izomeri, paromomicina I (În cantitate mare) şi paromomicina II.
Structura generală a paromomicinei este asemănătoare cu cea a neomicinei B, cu excepţia faptului
că paromomicina conţine D-glucozamină În loc de 6-amino-6-dezoxi-D-glucozamină existentă În neomicina
B. Aceeaşi relaţie de structură se Întâlneşte şi Între paromomicina II şi neomicina C. Deci structura
chimică a paromomicinelor I şi II este foarte asemănătoare cu cea a neomicinelor B şi C, deosebirea dintre
ele fiind prezenţa unei grupe hidroxilice În locul grupei aminice de la Ca al restului de neozamină C din
componenţa neomicinei.
D-glucosamina O
HO~O\' CHPHţ:1
RJ
O Desoxistreptamina
HO~O OH ~ NH2 _
D-riboza
NeosaminaB
Paromomicina
Paromomicina 1
Paromomicina II
157
•••
În urma hidrolizei, ca şi neomicinele B şi C, paromomicinele I şi " pun În libertate paromamina

formata dintr-un rest de 2-dezoxi-2-amino-a-D-glucoză legată a-glicozidic 1-4 de 2-dezoxistreptamină şi de
biozaminele respective, care sunt identice cu neobiozamina B şi C.
HO
HO
o 2-Desoxistreptamina
2-Desoxi -
2-amillo-alfa-D-glucoza
Paromamina
Paromomicina se prezintă sub formă de pulbere aibă, solubilă În apă, formează săruri stabile cu
acizii minerali.
În terapeutică se utilizează sulfatul de paromomicină, foarte solubilă În apă. Are un spectru larg de
activitate, fiind folosită În tratamentul infecţiilor gastrointestinale provocate de Sa/mone/a, Shige/a şi E. coli
şi preoperator În intervenţiile chirurgicale pe intestin. Are acţiune slabă asupra bacilului Koch.
Se administrează numai oral, deoarece pe această cale se absoarbe puţin, 1,5-3 g/zi În doze
fractionate, la interval de 4-6 ore, timp de 5 zile.
Ca şi celelalte antibiotice cu structură asemănătoare (streptomicina, neomicina, kanamicina), paro
momicina are acţiune nefrotoxică şi neurotoxică foarte accentuată după administrare parenterală.
Kanamicine (DCI), KantreJ!, Kantrim®, 0-3-amino-3-desoxi-alfa-O-g/ucopiranosil-(1 ~6)-O-[6-amino-6-

desoxi-alfa-O-g/ucopira nosi/( 1~4 )-2-desoxi-O-streptamina
Kanamicina a fost izolată În 1957 de Umezava şi colaboratori din culturile de Streptomyces
kanamyceticus.
Desoxistreptamina
D-glucoza
(substituita)
6'
Kanosamina
Kanamicinele
R, R2
Kanamicina A -NH2 -OH

Kanamicina B - NH2 -NH2
Kanamicina C -OH - NH2
158
IV. Antibiotice
Cercetările efectuate pentru stabilirea structurii kanamicinei au arătat, prin cromatografie, că nu este
vorba de un produs unitar, ci de un amestec de trei antibiotice cu structuri foarte apropiate şi anume
kanamicinele A, B şi C. Ele se diferenţiază numai prin natura zahărului ataşat la oxigenul glicozidic, la
poziţia 4 de la desoxistreptamină. Trebuie menţionat că În structura kanamicinei nu există molecula de
O-riboză, prezentă la neomicine şi paromomicine. Probabil că această diferenţă structurală este semni
ficativă pentru toxicitatea mai mică observată la kanamicine.
Fragmentul de kanozamină legat glicozidic În poziţia 6 a desoxistreptaminei este 3-amino-3-desoxi
O-glucoză (3-0-glucozamină) la toate cele trei kanamicine.
Structura kanamicinelor a fost dovedită prin sinteza totală.
Se poate vedea că ele diferă prin natura O-glucozei substituite, legată glicozidic În poziţia 4 a
desoxistreptaminei.
Kanamicina A conţine 6-amino-6-desoxi-a-D-glucoză.
Kanamicina B conţine 2,6-diamino-2,6-didesoxi-a-D-glucoză.
Kanamicina C conţine 2-amino-2-desoxi-a-D-glucoză.
Dintre cele trei kanamicine, kanamicina A este mai puţin toxică, este bazică, formează săruri cu
acizii minerali, solubilă În apă. În terapeutică se foloseşte sub formă de sulfat de kanamicină, este foarte
stabilă la căldură şi la pH cuprins Între 2 şi 11.
Kanamicina este utilizată În tratamentul infecţiilor cu germeni gram-pozitivi şi gram-negativi, infecţii
gastrointestinale (dizenteria bacilară, diferite infecţii sistemice, etc.), este activă şi asupra bacilului Koch,
dar nu este activă faţă de streptococi, clostridii, fungi, virusuri şi majoritatea protozoarelor.
Este puţin absorbită din tractul gastrointestinal, de aceea este folosită pentru tratarea infectiilor
sistemice grave prin administrare parenterală i.m. sau i.v. Injecţiile sunt destul de dureroase, de aceea se
recomandă asocierea cu un anestezic local. Tratamentul nu trebuie să depăşească 7-10 zile (doza maximă
este de 15 g) din cauza toxicitătii sale.
lndicatia principală o constituie infecţiile stafilococice grave care nu răspund la tratamentul cu alte
antibiotice, infecţii respiratorii, urinare şi intestinale.
După tratamente prelungite şi cu doze mari apar efecte secundare foarte grave, ireversibile,
ototoxice şi nefrotoxice.
Se poate administra şi extern sub formă de unguente 0,5-1 %.
Amikacina (DCI), Amikin®, 1-N-"(-Amino-a.-hidroxibutirilkanamicinaA; 0-3-amino-3-desoxi-alfa-D-gluco

piranosi/(1 ~6)-O-[6-amino-6-desoxi-alfa-D-glucopiranosil( 1~4 )-N 1-(4-amino-2-hidroxi-1-oxobutil)-2-desoxi-D
streptamină
Este un antibiotic aminoglicozidic obţinut prin semisinteză În Japonia, prin acilarea simplă a grupării
amina de la desoxistreptamină, din molecula kanamicinei, cu acid L-y-amino-a-hidroxibutiric (L-AHBA).
Acest derivat acilat prezintă aproximativ 50% din activitatea kanamicinei A asupra tulpinilor bacililor
gram-negativi. Derivatul L-AHBA este mult mai activ decât izomerul D.
6
2
o OH
4 II I
NH - C - C - CH - CH - NH
122 2
Amikacina
159
Trăsătura caracteristică a amikacinei este că prezintă rezistenţă la acţiunea majorităţii enzimelor

bacteriene care produc inactivarea unor antibiotice, ea fiind eficace Împotriva bacteriilor rezistente la alte
aminoglicozide, inclusiv gentamicină şi tobramicină. De fapt, amikacina este rezistentă la actiunea tuturor
enzimelor care inactivează aminoglicozidele amintite În această grupă, cu excepţia aminotransferazei, .care
este capabilă să producă acetilarea grupării 6-amino din structura aminoglicozidelor.
Amikacina este utilizată În tratamentul infecţiilor bacteriene grave cauzate de bacterii rezistente la
alte aminoglicozide (În special În tratamentul infecţiilor cu bacili gram-negativi). Această precauţie În
utilizarea amikacinei se ia pentru a preveni apariţia de tulpini bacteriene rezistente la acest antibiotic.
Cercetările clinice au pus În evidenţă faptul că efectele secundare produse de amikacină sunt mai
puţin intense decât cele care apar În urma tratamentului cu kanamicină sau gentamicină, cu referire mai
mult asupra ototoxicităţii,
Gentamicine (DCI), Garamicin~, Genoptic®, 0-3-desoxi-4-C-metil-3-(metilamino)- {3-L-arabino

piranozil-( 1-;. 6)-O-[2,.6-diamino-2, 3, 4, 6-tetradeoxi-a-D-eritro-hexapiranozil-( 1-;.4 )-2-desoxi-D
streptamină
Gentamicina este un aminoglicozid izolat În 1959 de Lauderman şi colaboratori din mediile de
cultură ale ciupercii Micromonospora purpurea şi introdusă În terapeutică În 1963 de Weistein. Studiile au
arătat că gentamicina nu este un produs unitar, ci un amestec de antibiotice cu structură glicozidică,
gentamicinele A, S, C, D. Structura lor chimică este analoagă altor aminoglicozide din această grupă:
neomicine, kanamicine şi paromomicine, având ca produs comun de hidroliză 2-dezoxistreptamina. Prin
hidroliză acidă pune În liberatate paromamină şi gentosamină (o metiiaminopentoză) legată glicozidic la C6
al dezoxistreptaminei.
Paromamina
2-Desoxi-2-amino-
_ ~ _-~=g_l~c_o~~
° 0
NH2 Desoxistreptamina
Gentosamina
Gentamicina
Gentamicina C l
Gentamicina C 2
Gentamicina C la
Gentamicinele A şi S nu sunt utilizate În terapeutică, structurile lor chimice fiind asemănătoare

gentamicinei C.
160
IV. Antibiotice
În terapeutică se foloseşte gentamicina sulfat, care este un amestec de săruri ale gentamicinelor el,
e2 şi ela, sub formă de pulbere aibă, foarte solubilă În apă, insolubilă În alcool, acetonă şi benzen.
Soluţiile sale sunt stabile la pH alcalin şi pot suporta sterilizare la temperaturi ridicate, sub presiune.
Gentamicina are spectru larg de activitate, fiind folosită În tratamentul infecţiilor datorate multor
bacterii gram-pozitive şi gram-negative. Un interes deosebit ÎI prezintă gradul său ridicat de activitate ma
nifestat În infecţiile produse de Pseudomonas aeruginosa şi alţi bacili enterici gram-negativi. Este indicată
În infecţii grave ale căilor respiratorii, septicemii, infecţii ale aparatului genito-urinar, pielii şi ţesuturilor.
Se administrează parenteral, i.m. sau i.v. Soluţia injectabilă care conţine 40 mg gentamicină sulfat la
1 mL apă distilată sterilă, poate fi folosită În tratamentul infecţiilor sistemice grave produse de bacterii
gram-negative, În special Pseudomonas, Enterobacter şi Serratia.
Datorită dezvoltării unor tulpini rezistente la alte antibiotice cu spectru larg, gentamicina se foloseşte
frecvent În tratamentul lnfectillor intraspitaliceşti cauzate de astfel de bacterii.
De menţionat este faptul că gentamicina este incompatibilă cu carbenicilina, de aceea este
recomandat ca aceste două antibiotice să nu fie administrate i. v. prin dizolvarea lor În aceeaşi soluţie.
De asemenea, gentamicina trebuie administrată cu prudentă din cauza efectelor nefrotoxice şi
ototoxice asemănătoare cu cele produse de streptomicină, kanamicină şi paromomicină, datorită Inrudirilor
chimice, de aceea tratamentul nu trebuie să dureze mai mult de 7-10 zile.
Tobramicina (Del), Nebcin®, Tobrex®, 0-3-amino-3-desoxi-a.-D-glucopiranozil-(1~4)-0-[2,6-

diamino-2,3, 6-tridesoxi-a.-D-ribo-hexopiranozil-(1 ~6)-2-desoxi-L-streptamină
HO
'4 NHz
3 NHz
o NHz Desoxistreptam ina
Tobramicina
Tobramicina a fost introdusă În terapeutică În 1976, fiind considerat cel mai activ dintre antibioticele
cu structură aminoglicozidică, izolat din mediile de cultură ale speciei Streptomyces tenebrarius, cunoscută
si sub denumirea de Nebramicină. În complexul nebramicinic au fost identificaţi cinci compuşi chimiei dintre
care:
- compuşii 4 şi 4' sunt un amestec de 6"-O-carbamoilkanamicina B + kanamicină
- compuşii 5' şi 6 sunt un amestec de 6"-O-carbamoiltobramicină + kanamicină
- compusul 2 este apramicină, un aminoglicozid tetraciclic cu structură neobişnuită, având un inel
central biciclic.
Tobramicina şi kanarnlcina nu apar În produsul de fermentaţie, dar se formează În urma hidrolizei
erivatilor 6"-O-carbamoil În timpul procesului de izolare.
Însuşirea cea mai importantă a tobramicinei constă În actiunea sa Împotriva majorităţii tulpinilor de
Pseudomones aeruginosa, depăşind-o pe aceea a gentamicinei de 2-4 ori. Unele tulpini bacteriene
"'eZistente la gentamicină sunt sensibile la tobramicină, dar altele sunt rezistente la ambele antibiotice. S-a
161
constatat că există anumiţi bacili gram-negativi şi stafilococi care sunt mai sensibili la gentamicină decât la
tobramicină.
Tobramicina se aseamănă mai mult cu kanamicinele din punct de vedere al structurii chimice (este
3-dezoxikanamicina B).
Spectinomicina (DCI), Spectem", Trobicin~, Decahidro-4a,7-9-trihidroxi-2-metil-6,8-bis(metil

amino)-4H-pirano[2, 3b][1,4]benzodioxin-4-onă (diclorhidrat)
OH
• 2HCl
o
Spectinomicina
Acest antibiotic aminoglicozidic a fost izolat din Streptomyces spectabilis şi denumit Actinospectocin
de către Lewis şi Clapp. Structura chimică şi stereoizomeria au fost confirmate recent prin cristalografie cu
sulf. Se foloseşte sub formă de clorhidrat de spectinomicină cristalizat cu cinci molecule de apă. Se
prezintă sub formă de pulbere aibă, foarte solubilă În apă; soluţiile apoase hidrolizează uşor, de aceea
trebuie ca soluţiile injectabile să fie preparate În momentul Întrebuinţării şi să fie folosite În 24 de ore. Se
admnistrează parenteral, ca injecţii intramusculare profunde.
Spectinomicina este un antibiotic cu spectru larg de activitate, fiind folosit pentru actiunea sa mo
derată Împotriva multor bacterii gram-pozitive şi gram-negative. În ceea ce privesc proprietăţile chimice şi
actiunea antibacteriană, diferă de streptomicină şi de alte aminoglicozide care conţin streptamină. Ca şi
streptomicina, spectinomicina interferă cu legătura dintre ARN-t şi ribozomi, de aceea interferă şi cu
iniţierea sintezelor proteice.
Spre deosebire de streptomicină sau antibioticele care conţin streptamină, spectinomicina nu
determină erori de citire a mesajului genetic. Spectinomicina exercită acţiune bacteriostatică inferioară altor
aminoglicozide pentru majoritatea infecţiilor sistemice. Este recomandată ca o alternativă de asociere cu
sărurile penicilinei G În tratamentul gonoreei necomplicate, după care s-a observat o vindecare mai rapidă
În procent de 90%. Este, de asemenea, eficace şi În tratamentul sifilisului.
LlNCOMICINE
Sunt antibiotice izolate din tulpinile ciupercii Streptomyces lincolnensis, care conţin În molecula lor
un atom de sulf, fiind cel mai activ şi mai utilizat compus obţinut prin fermentaţie. Eforturile depuse pentru
modificarea structurii chimice a lincomicinei pentru obţinerea de compuşi cu activitate antibacteriană mai
bună şi cu proprietăţi farmacologice superioare au condus la prepararea unui derivat, 7-cloro-7-
desoxilincomicina, denumit Clindamicină.
Lincomicinele sunt antibiotice cu structură aminoglicozidică, având acelaşi spectru de activitate şi
mecanism biochimic de acţiune, fiind active asupra bacteriilor gram-pozitive, În special asupra cocilor,
162
"----- --
IV. Antibiotice
bacteriilor anaerobe, actinomicete, micoplasma şi anumite specii de plasmodium. Lincomicina se leagă de

subunitatea ribozomală 50S inhibând sinteza proteică, aceasta explicând actiunea bacteriostatică şi
bactericidă care depinde de o varietate de factori, printre care şi concentraţia de antibiotic.
Lincomicina (DCI), Lincociti", Meti/-6,8-didesoxi-6-trans-(1-meti/-4-propil-L-2-piro/idin-carbox

amido)-1-tio-D-eritro-a.-D-ga/acto-octopiranozid
Acest antibiotic, care diferă din punct de vedere chimic de alte antibiotice din această clasă, a fost
izolat de Mason şi colaboratori, iar formula a fost stabilită de Hoeksema şi colaboratorii. Sinteza totală a
acestui antibiotic a fost realizată În 1970 de cercetătorii din Anglia şi Statele Unite. În structura lincomicinei
intră o componentă bazică, pirolidina, care poate forma săruri solubile În apă, şi un zahăr, rnetil-o-tiolincoz
amină.
Lincomicina
Lincomicina se prezintă sub formă de pulbere cristalină, stabilă, solubilă În apă şi alcool, soluţiile
apoase sunt stabile la temperatura camerei. Este uşor degradată În soluţii acide, dar este bine absorbită
din tractul gastrointestinal. Lincomicina difuzează bine În lichidul peritoneal şi pleural şi este excretată prin
urină şi bilă. Se administrează sub formă de capsule pentru administrare orală şi injectabil, sub formă de
clorhidrat de lincomicină.
Lincomicina este utilizată În tratamentul infecţiilor cauzate de bacterii gram-pozitive, În special
stafilococi, streptococul p-hemolitic şi pneumococi. Este destul de bine absorbită după administrare pe cale
orală şi bine difuzată În ţesuturi. Se obţin concentraţii ridicate În tratamentul local al osteomielitei, dar nu
se obţin rezultate În tratamentul meningitelor. .
Lincomicina a fost considerată ca fiind un antibiotic lipsit de toxicitate, care nu produce după
administrare reacţii adverse, rareori au apărut reacţii alergice, tulburări gastro-intestinale (diaree, vomă).
Clindamicina (DCI), C/eocin®, 7S-C/oro-7S-desoxi/incomicină; Metil-7-c/oro-6,7,8-tridesoxi-6-(1-meti/

trans-4-propi/-L-2-piro/idin-carboxamido)-1-tio-L-treo-alfa-D-ga/acto-octopiranosid
Clindamicina
163
CHIMIE FARMACEUTiCA
A fost descoperită În 1967 de Magerlein şi colaboratori, fiind un derivat de semisinteză care, din
punct de vedere chimic, este 7-c1oro-7-dezoxilincomicină.
Experienţele clinice au demonstrat că acest compus este superior Lincomicinei. Este mai bine
absorbită, realizând concentratii tisulare ridicate faţă de Lincomicină. Modificările structurii chimice la C7,
de exemplu 7-S-cloro şi 7-R-OCH3, precum şi la grupa alchil de la C4, influenţează activitatea terapeutică
a compusului. Pe de altă parte, modificările la a-tiolincozamina au influenţă asupra activităţii, evidenţiată
fiind portiunea 2-dezoxi lincomicină şi 2-O-metillincomicina. Excepţie fac esterii grupului 2-hidroxilinco
rnicină şi c1indamicină cu acidul fosforic, care hidrolizează uşor in vivo, punând În liberatate antibioticul
bază.
Clindamicina este recomandată În tratamentul unor variate afecţiuni ale aparatului respirator, pielii şi
ţesuturilor determinate de diferite bacterii, printre care stafilococi, streptococi, pneumococi, bacterii
anaerobe, În special Bacteroides.
După administrare pot apărea tulburări gastrointestinale (diaree, colită), În funcţie de starea generală
a pacientului, care dispar la Întreruperea tratamentului.
Clindamicina poate fi utilizată În tratamentul lnfectiilor stafilococice ale ţesuturilor şi osteomielitelor la
pacienţii care prezintă alergii la tratamentul cu peniciline, de asemenea, În tratamentul infectiilor severe cu
bacterii anaerobe localizate pe sistemul nervos.
Nu poate fi folosită În tratamentul infectiilor aparatului respirator determinate de bacterii sensibile la
alte antibiotice. Clindamicina este repede absorbită după administrare orală prin tractul gastro-intestinal.
Clorhidratul de c1indamicină se prezintă sub formă de pulbere aibă, cristalină, solubilă În apă, folosit
pentru administrare orală, iar esterii săi cu acidul palmitic şi acidul fosforic sunt utilizaţi sub formă de soluţii
injectabile.
IV.4. Tetracicline
Tetraciclinele sunt antibiotice cu spectru larg de acţiune obţinute pe cale naturală din tulpinile
produse de unele specii de Streptomyces, cât şi prin semisinteză. Structura lor chimică a fost stabilită În
urma reacţiilor de degradare, confirmată prin sinteza a trei antibiotice izolate În 1948-1953 şi considerate
tetracicline naturale: Clortetraciclina, Oxitetraciclina şi Tetraciclina. Cele mai importante antibiotice din
această clasă sunt derivati ai unei hidrocarburi aromatice formată din 4 cicluri condensate liniar, nucleul de
bază fiind octahidronaftacenul (tetracenul). De la acest sistem tetraciclic provine şi denumirea de tetra
cicline. Spectrul de activitate antibacteriană şi proprietăţile chimice ale acestor antibiotice sunt foarte ase
mănătoare, dar nu identice.
/CH3
N
H : <, CH
, 3
OH
CO-~
OH
Tetracicline
164
IV. Antibiotice
TABELULIV.4
Exemple de tetracicline (în funcţie de natura radicalilor existenţi pe nucleul de bază)
R1 R2 R3 ~
Tetraciclina H - CH3 - OH H
Clortetraciclina CI - CH3 - OH - H
Oxitetraciclina H - CH3 - OH - OH
Demeclociclina CI H - OH H
Metaciclina H )CH2 - - OH
Doxiciclina H H - CH3 - OH
Minociclina - N(CH3h H H H
Pe nucleul de bază sunt prezenţi diferiţi substituenţi dintre care:

- la C1 şi C11 - două grupări cetonice
- la C2 - o grupare carboxamidică
- la C3 şi C12 - două grupări enolice
- la C4 - o grupare dimetilaminică
- la C1Q - o grupare fenolică
- la C6 şi C12a - două grupări alcoolice dintre care a doua este orientată În spatele planului
Stereoizomeria tetraciclinelor este foarte complexă, atomii de carbon din poziţiile 4, 4a, 5, 5a, 6 şi
12a sunt asimetrici, În funcţie de substituenţii existenti În molecula lor. Oxitetraciclina şi doxiciclina, fiecare
având câte un substituent 6-a-hidroxi, au 6 centri asimetrici, În timp ce altele nu prezintă asimetrie la C6,
dar au la C5. Determinarea stereoizomeriei complete la tetracicline este o problemă foarte dificilă. Prin
difracţie cu raze X s-a stabilit că formula stereochimică de mai sus şi detaliată În Tabelul 11.4. reprezintă
orientările găsite atât În molecula tetraciclinelor naturale, cât şi la cele obţinute prin semisinteză.
Prin reducere energică se obţine ca produs final hidrocarbura aromatică de bază amintită mai sus,
tetracenul. Reacţia este comună celor trei tetracicline naturale şi demonstrează prezenţa scheletului hidro
carburii aromatice tetraciclice.
Tetracen
Tetraciclinele sunt substanţe cristaline, galbene, fără miros, cu gust amar, sunt sensibile la lumină,
foarte puţin solubile În apă, mai solubile În unii solvenţi organici.
Analizând formula generală rezultă că tetraciclinele sunt compuşi cu caracter amfoter, formând săruri
atât cu bazele, cât şi cu acizii.
Sărurile obţinute cu bazele (hidroxizii de Na sau K), la funcţiile fenolică şi enolică, nu sunt stabile, În
soluţie apoasă hidrolizând puternic alcalin, descompunându-se În acest mediu, motiv pentru care acestea.
nu sunt utilizate În terapeutică.
Sărurile obţinute cu acizii, la funcţia dimetilamino, sunt mult mai stabile, În soluţie apoasă hidroli
zează acid, imprimă soluţiei un pH acid (1,5-3), de aceea nu pot fi administrate parenteral, numai oral.
165
CHIMIE FARMACEUTiCA
Natura substituentilor prezenţi pe nucleul de bază al tetraciclinelor conduce la valori diferite ale
constantelor de aciditate pentru soluţiile apoase ale sărurilor acide respective. Fragmentele din molecula
tetraciclinelor responsabile pentru fiecare valoare pKa termodinamică au fost determinate de Leeson şi
colaboratori, după cum se poate vedea În formula de mai jos:
:H3C CH
R:
: \+1' 3
2· NH
..... Oi-i·········
CI-
OH
Valorile pKa aproximative pentru fiecare dintre aceste porţiuni În cele şase tipuri de tetracicline
utilizate mai frecvent, sunt rnentionate În Tabelul 11.5.
TABELUL IV.5
Valorile pKa ale clorhidraţilor În soluţii apoase 25%
Nr. crt. Tipul de tetraciclină pKa1 pKa2 pKa3

1 Tetraciclina 3,3 7,7 9,5
2 Clortetraciclina 3,3 7,4 9,3
3 Oemeclociclina 3.3 7,2 9.3
4 Oxitetraciclina 3,3, 7,3 9,1
5 Ooxiciclina 3,4 7,7 9,7
6 Minociclina 2,8 7,8 , 9,3
o proprietate interesantă a tetraciclinelor constă În posibilitatea lor de a se epimeriza la atomul de

carbon din poziţia 4 (are loc inversarea configuraţiei la C4), formând izomeri numiţi epitetracicline, inactive
din punct de vedere terapeutic.
C-NH
II 2
OH O
Epitetraciclina
Sub influenţa unor factori ca pH, temperatură, timp şi natura antibioticului, epimerizarea este
reversibilă, stabilindu-se un echilibru Între izomer şi compusul natural. Structurile partiale arătate mai jos
menţionează cele două forme ale perechii epimerice. Epitetraciclinele au putut fi izolate şi caracterizate.
166
IV. Antibiotice
S-a constatat că tetraciclina şi clortetraciclina sunt epimerizate mai uşor decât oxitetraciclina, care
este mai rezistentă, acesta fiind un avantaj, deoarece la extracţie se poate obţine un compus mai pur,
orice epimer format În timpul procesului tehnologic constituind o impuritate pentru produsul final,
conducând la scăderea activităţii antibiotice.
(CH3~OH
~CONH2
O
Acizii şi bazele puternice atacă tetraciclinele prin pierderea unei molecule de apă Între gruparea
hidroxil de la C6 şi atomul de hidrogen de la C5a. Dubla legătură formată Între C5 şi C6 produce o
schimbare a poziţiei dublei legături Între grupările functionala de la Cll şi Clla, formând cel de-al doilea
ciclu aromatic (C) şi obtinăndu-se anhidrotetracicline inactive din punct de vedere terapeutic şi mai toxice.
OH OH
.....:---
CONHz CONH2
OH OH O
1 H@ IH08
~
CH3
OH OH
CONHz CONH2
OH OH O
5,6-Anhidrotetracicline Izotetracicline
În mediu slab alcalin are loc izomerizarea tetraciclinelor În izotetracicline complet inactive, prin
ruperea legăturii Cl1 - Clla a ciclului C, migrarea hidrogenului grupei hidroxilice de la C6 la Cl1a şi formarea
unei structuri lactonice. În acelaşi timp are loc tautomeria funcţiei enolice de la C12.
Tetraciclina formează cu ionii multor metale complecşi monometalici şi bimetalici inactivi (calciu,
magneziu şi fier) datorită grupărilor cetonice şi fenolice prezente În moleculă; la formarea lor iau parte
grupa cetonică de la Cll şi grupa enolică de la C12, uneori chiar şi grupa cetonică de la Cl.
Complecşii tetraciclinelor cu metalele (numiţi chelati) sunt greu solubili În apă,' prin această
proprietate fiind explicat mecanismul de acţiune al acestor antibiotice care pot fixa ioni esenţiali pentru
activitatea enzimelor.
167
/CH3
N
"CH3
OH OH
CaNH2 CaNH2
I
aH a a a a
\/ \ /
Me Me
S-a constatat că afinitatea tetraciclinelor pentru calciu conduce la formarea de complecşi cu calciu,
care se pot depune pe oasele În curs de formare la copii şi pe dinţi, sub formă de complecşi tetra
ciclină-calciu ortofosfat. Aceste depozite fixate pe dinţi determină colorarea lor În galben, culoare care, În
urma unor reacţii fotochimice, se intensifică În timp.
Tetraciclinele, după administrare, traversează bariera feto-placentară, de asemenea, difuzează În
laptele matern având influenţă negativă În formarea oaselor şi dinţilor la copil. Ţinând seama de aceste
efecte, se recomandă ca tetraciclinele să nu fie administrate În timpul sarcinii şi nici la copiii preşcolari (sub
8 ani).
Pe baza formării acestor complecşi, Albert presupune că proprietăţile antibacteriene s-ar datora
fixării ionilor esenţiali de metale din structura bacteriei.
Explicarea mecanismului de acţiune al tetraciclinelor a permis elucidarea rolului specific al ionului
Mg2+ În procesele moleculare afectate de aceste antibiotice la bacterii, tetraciclinele fiind inhibitori specifici
ai sintezelor proteice la bacterii. lonii de magneziu (Mg2+) leagă subunitatea ribozomală 30 S şi previn
astfel transferul aminoacil-ARNt la ARNm. Legarea ARNt-aminoacid şi legarea tetraciclinelor la ribozom
necesită prezenţa ionilor de magneziu. Toxicitatea selectivă a tetraciclinelor asupra bacteriilor este depen
dentă de capacitatea de autodistrugere a celulelor bacteriene pentru a concentra aceşti agenţi În celule.
Încorporarea activă a tetraciclinelor În bacterii este un proces care necesită consum de energie, ATP şi ioni
de Mg2+. Fenomenul de rezistenţă bacteriană la actiunea tetraciclinelor pare a rezulta din incapacitatea
compuşilor de a penetra peretele celular bacterian. Pierderea capacităţii de a transporta tetraciclinele În
mod activ şi prezenţa proteinelor transportoare de tetracicline pe suprafaţa celulei sunt implicate În me
canismul Irnpiedicării pătrunderii În peretele celular la tulpinile bacteriene rezistente. Nu s-a semnalat faptul
că enzimele produse de bacterii pot inactiva tetraciclinele.
Tetraciclinele au un spectru foarte larg de acţiune, fiind antibioticele cele mai utilizate; sunt active
Împotriva unei mari categorii de bacterii gram-pozitive şi gram-negative, spirochete, micoplasme, ricketsii şi
chlamidii, precum şi asupra virusurilor mari. Nu sunt active asupra virusurilor mici, micobacteriilor, fungilor,
unele specii de Proteus şi bacilul piocianic. Efectul bacteriostatic constituie un dezavantaj În ceea ce
priveşte utilizarea lor În tratamentul unor infecţii grave (septicemii, endocardite, meningită), când sunt pre
ferate, În general, aminoglicozidele pentru infecţii produse de bacterii gram-negative şi penicilinele pentru
infecţiile produse de bacterii gram-pozitive.
Datorită absorbţie! incomplete şi acţiunii asupra florei intestinale, tetraciclinele pot induce suprain
fecţii cauzate de drojdii, Candida albicans, etc. Rezistenţa la tetracicline a germenilor patogeni se insta
lează lent. Suprainfecţiile produse de Stafilococul auriu şi Pseudomonas aeruginosa datorate rezistenţei lor
la tetraciciină, sunt cauzate de folosirea tetraciclinei timp Îndelungat. Deşi ele au un spectru larg de
acţiune, utilizarea lor este relativ redusă, deoarece faţă de unii germeni sunt mai puţin active decât alte
antibiotice.
Tetraciclinele se administrează oral, sub formă de drajeuri sau capsule operculate, fiind bine
absorbite şi realizând concentraţii sanguine ridicate. Tratamentul nu trebuie să depăşească 5-7 zile. După
168
IV. Antibiotice
tratamente Îndelungate pot apărea fenomene secundare manifestate prin tulburări digestive, carenţe de
vitamine, alterări micotice ale mucoaselor (stomatite, glosite, vaginite) produse de Candida albicans.
Tetraciclinele pot fi administrate şi local, sub formă de unguente sau pulberi În afecţiuni dermato
logice şi oftalmologice.
S-au efectuat numeroase cercetări asupra tetraciclinelor privind relaţia structură chimică-activitate
terapeutică În vederea obţinerii, prin sinteză, de noi compuşi mai valoroşi din punct de vedere
farmacologic.
Din analiza formulei generale a tetraciclinelor s-a constatat că toţi derivatii care au mai puţin de
patru cicluri sunt inactivi din punct de vedere terapeutic. Cel mai simplu derivat al tetraciclinei care păs
trează activitatea caracteristică de spectru larg .de acţiune este 6-demetil-tetraciclina (Demeciclina).
OH
Modificările făcute la atomii de carbon 5, 6 şi 7 nu influenţează esenţial activitatea antimicrobiană,

dar sunt foarte importanţi substituentii la aceşti atomi de carbon. Prezenţa grupei hidroxil la carbonul 5
(Oxitetraciclină) determină o activitate pronunţată asupra Bacilului piocianic, faţă de alte tetracicline care
sunt mai puţin active.
De asemenea, s-a constatat că pot fi făcute modificări uşoare asupra substituenţilor ciclului A, fără o
modificare esenţială a activităţii antibacteriene.
Modificările efectuate la C6, În ceea ce priveşte natura substituenţilor, conduc la compuşi cu activi
tate foarte bună. Astfel, eliminarea grupei hidroxilice conduce la compuşi mult mai stabili, iar demetilarea
conduce la obţinerea de compuşi cu acţiune prelungită, foarte activi din punct de vedere terapeutic.
Înlocuirea amidei de la C2 cu alte grupări, fie aldehidă, nitril, etc., reduc sau anulează activitatea
acestor antibiotice. Monoalchilarea la atomul de azot conduce la produşi cu activitate terapeutică scăzută,
proporţional cu mărimea grupei alchil, Aminoalchilarea atomului de azot amidic realizată În urma reacţiei
Mannich formează derivaţi mai solubili În apă decât tetraciclinele şi care sunt hidrolizaf in vivo (Rolitetraciclina).
Gruparea dimetilamino din poziţia 4 trebuie să fie orientată a: 4-epitetraciclinele sunt mult mai puţin
active decât izomerii naturali. Schimbarea poziţiei dimetilamino reduce activitatea antibacteriană mai mult.
Activitatea se menţine când substituenţii sunt amine primare şi secundare, dar scade repede În cazul
alchilaminelor cu număr mare de atomi de carbon În moleculă.
Gruparea hidroxil alcoolic la C12a, orientată În spatele planului, este esenţială În menţinerea acţiunii
antibiotice. Toţi esterii formaţi la hidroxilul alcoolic de la C12a sunt inactivi, cu excepţia esterului cu acidul
formic, care hidrolizează În soluţii apoase. Alchilarea la C11a determină formarea de compuşi inactivi,
aceasta demonstrând importanţa celor două grupări cetonice la C11 şi C12.
Configuraţia atomilor de carbon din poziţiile 4, 5 şi 6 este esenţială, epimerizarea la aceste nivele
conducând la compuşi mult mai puţin activi sau total inactivi. Dehidrogenarea Între atomii C5a şi C11a, cu
formarea unei duble legături şi aromatizarea ciclului C pentru a rezulta anhidrotetraciclinele, scade mult
activitatea antibacteriană. O grupare hidroxil la C5, cum este la oxitetraciclină şi doxiciclină, poate influenţa
proprietăţile farmacocinetice fără să producă modificări ale acţiunii antibacteriene, după cum se observă la
compuşii 5-dezoxi. Epitetraciclinele 5a obţinute prin sinteză totală, deşi sunt foarte active in vitro, sunt mai
puţin active in vivo.
6-Desoxitetraciclinele stabile În mediu acid şi 6-demetil-6-desoxitetraciclinele au fost utilizate ca
materie primă pentru obţinerea unor derivaţi mono- şi disubstituiţi, prin substituţie electrofilă la C7 şi Cg ai
ciclului D.
169
Rezultatele cele mai bune au fost obţinute prin introducerea substituentilor la C7, astfel un atom de
halogen (Clortetraciclina, Bromtetraciclina, Meclociclina) determină o activitate bacteriană intensă asupra
cocilor gram-pozitivi, dar şi toxicitatea este mai pronunţată comparativ cu tetraciclinele care nu au
substituenti la acest atom de carbon. Prezenţa grupei nitro la C7 nu determină o activitate mai bună
(Nitrociclina), Însă gruparea dimetilamino imprimă o acţiune intensă asupra stafilococilor rezistenţi la alte
tetracicline şi o acţiune prelungită (Minociclina). Introducerea unei grupe nitro sau dimetilamino la C7 a fost
posibilă numai la tetraciclinele de semisinteză rezistente În mediu acid, În special la 6-dezoxitetracicline,
6-desoxi-6-demetiltetracicline şi la 6-metilentetracicline, deoarece substituţia electrofilă pe ciclul aromatic
decurge numai În mediu puternic acid (În care celelalte tetracicline se descompun).
Efectul obţinut În urma introducerii substituenţilor la Ca nu a fost studiat pentru că această poziţie nu
poate fi direct substituită şi din acest motiv derivaţii 8 substituiti se obţin numai prin sinteză totală.
Poziţia cea mai potrivită pentru substituentii pe nucleul tetraciclinelor este C6. Nici 6-a-metil, nici
6-~-hidroxil nu sunt esentiale pentru acţiunea antibacteriană a tetraciclinelor. De fapt, doxicilina şi
metaciclina sunt mai active in vitro, Împotriva majorităţii tulpinilor bacteriene decât oxitetraciclina. Conversia
Oxitetraciclinei la Doxiciciină, care poate fi realizată prin reducerea Metaciclinei, dă un amestec 1: 1 de
Doxiciciină şi Epidoxiciclină (Ia care metilul este orientat În ~) unde, dacă este folosit derivatul C11a-a-f1uoro
al Metaciclinei, epimerul ~-metil este format exclusiv.
6-Epidoxiciclina este mult mai puţin activă decât Doxiciclina, 6-demetil-6-desoxitetraciclina sintetizată
prin hidrogenarea catalitică a grupărilor 7-cloro şi 6-hidroxi la 7-cloro-6-demetiltetraciclinei obţinută prin
fermentarea unei tulpini mutante de Streptomyces aureofaciens este mai puţin activă decât tetraciclina. Din
punct de vedere clinic este mai activă 6-demetil-6-dezoxi-7-dimetilaminotetraciclina (Minociclina) datorită
activităţii sale Împotriva tulpinilor bacteriene rezistente la tetraciciină.
6-Desoxitetraciclinele prezintă avantaje farmacologice importante faţă de compuşii lor 6-oxi. Spre
deosebire de ultimele, ele sunt incapabile să formeze anhidrotetracicline la pH acid pentru că ele nu pot
elimina o moleculă de apă Între atomii de carbon din poziţiile 5 şi 6. Sunt mai stabile În mediu bazic pentru
că nu se supun imediat modificării grupei cetonă, urmată de lactonizare, pentru a forma izotetraciclinele. În
ciuda faptului că lipseşte gruparea 6-hidroxi, metaciclina are aceeaşi instabilitate ca şi 6-oxitetraciclinele.
Reducerea grupării 6-hidroxi determină o modificare a solubilităţii tetraciclinelor, efect reflectat În valoarea
ridicată a coeficientului ulei/apă a 6-dezoxitetraciclinelor, În comparaţie cu tetraciclinele.
Solubilitatea mare În lipide a compuşilor 6-dezoxi are consecinţe farmacocinetice semnificative. De
aceea, doxiciclina şi minociclina sunt mult mai bine absorbite pe cale orală, realizând concentraţii mai
ridicate În plasmă, iar clearance-urile renale sunt mai scăzute decât la 6-dezoxitetracicline.
Substituenţii polari la C5 şi C6 determină o scădere a solubilităţii lor În lipide, faţă de solubilitatea lor
În apă. Substituţia efectuată cu grupare hidroxil la C6 conduce la compuşi mai solubili În apă decât dacă
substituţia s-ar efectua la C5. Din acest motiv Doxiciclina (6-dezoxi-5-oxitetraciclina) are un coeficient de
partaj mult mai ridicat decât orice altă tetraciciină sau oxitetraciciină.
Astfel, substituenţii nepolari, de exemplu 7-demetilamino, 7-cloro şi 6-metil au efect opus. Din acest
motiv, coeficientul de partaj al clortetraciclinei este mult mai mare decât al tetraciclinelor şi puţin mai mare
decât al demeclocinelor. Interesant este faptul că Minociclina (5-demetil-6-dezoxi-7-demetilamino-tetra
ciclina) are cea mai mare valoare a coeficientului de partaj dintre tetraciclinele obişnuite.
Absorbţia orală cea mai slabă a unor compuşi, dintre care Tetraciclina şi Oxitetraciclina, poate fi
atribuită pe de o parte dificultăţii lor de penetrare prin membranele lipidice, iar pe de altă parte, tetra
ciclinele polare având, probabil, o mai mare posibilitate de a forma complecşi cu ionii unor metale şi
degradării sub actiunea pH-ului acid al sucului gastric. Absorbţia orală mai slabă, asociată cu excreţia
biliară a unor tetracicline, este probabil cauza incidentelor mai mari manifestate prin infecţii grave datorate
tulpinilor microbiene rezistente.
S-a constatat că tetraciclinele polare sunt excretate În concentratii mai mari În urină (70% tetracicline
şi 60% oxitetracicline) decât majoritatea compuşilor solubili În lipide (33% doxiciclină şi numai 11 %
minociclină). Resorbţia tubulară renală pasivă, asociată cu concentraţii ridicate de proteine de legătură
(transportoare), contribuie la un clearance mult mai scăzut şi durată de acţiune mai lungă la Doxiciciină şi
170
IV. Antibiotice
Minociclină În comparaţie cu alte tetracicline, În special Tetraciclina şi Oxitetraciclina. Deşi toate tetracicli
nele sunt distribuite În ţesuturi, cele mai polare difuzează şi sunt distribuite În cantităţi mai mari decât cele
nepolare. Tetraciclinele mai solubile În lipide se distribuie mai bine În ţesuturile slab vascularizate. De asemenea,
se presupune că distribuţia Doxiciclinei şi Minociclinei În oase este mai scăzută decât la alte tetracicline.
Din cercetările efectuate În seria tetraciclinelor În scopul obţinerii, prin biosinteză dirijată, prin
semisinteză sau prin sinteză, a unor compuşi mai stabili, mai solubili şi mai activi din punct de vedere
terapeutic, s-au putut stabili unele relaţii Între structura lor chimică şi activitatea antibacteriană. După cum
s-a menţionat mai sus, relaţiile structură chimică-activitate farmacologică la cornpuşii 8-substituiţi nu au fost
epuizate şi suficient studiate. Mai mult, 6-tiatetraciclinele (de fapt, 6-tiaizoesterul 6-dezoxi-6-demetil
tetraciclinei) au fost prezentate, În unele lucrări, ca fiind superioare tuturor celorlalte tetracicline, sinteza
6-tiatetraciclinei fiind propusă a se efectua cât mai repede, În ideea obţinerii unor compuşi cu proprietăţi
terapeutice îmbunătătite faţă de cei obţinuţi până În prezent.
În concluzie, s-a constatat că se pot efectua modificări de substituenti la C4, C5, C6 şi C7 fără ca
activitatea antibacteriană să poată fi modificată esenţial. De asemenea, se pot face substituiri la funcţia
carboxamidică prin introducerea unor grupări care să imprime derivatilor o solubilitate mai mare În apă, În
vederea obţinerii unor soluţii injectabile. Nu sunt posibile modificări În molecula tetraciclinei pe care sunt
grefate gruparea fenolică, grupări enolice şi cetonice, fără pierderea activităţii antibacteriene, deoarece
aceste grupări conferă capacitatea acestor antibiotice de a forma complecşi cu metalele.
În cele ce urmează vom prezenta câteva tetracicline naturale sau obţinute prin semisinteză şi
sinteză, utilizate În tratamentul unor infecţii bacteriene care nu răspund la tratament cu alte antibiotice.
Tetraciclina (DCI), Achromicin~, Cyclopet". Panmycin®, Tetrecyti"; 4-(Dimetilamino)-1,4,4a,5,5a,6, 11,

12a-octahidro-3,6,10,12, 12a-pentahidroxi-6-metil-1, 11-dioxo-2-naftacencarboxamida
CONH2
OH
A fost obţinută În 1955 de Conover, prin hidroliza catalitică dirijată a Clortetraciclinei. Mai târziu a
fost obţinută prin extracţie din mediile de cultură ale speciilor de Streptomyces. Din punct de vedere
chimic, Tetraciclina este 4-dimetilamino-1 ,4,4a,5,5a,6, 11, 12a-octahidro-3,6, 1 0,12, 12a-pentahidroxi-6-metil-
1,11-dioxo-2-naftacencarboxamida.
Se prezintă sub formă de pulbere cristalină, galbenă, stabilă la aer, dar care se Închide la culoare În
timpul expunerii la lumină, stabilă la pH > 2, mai stabilă În soluţii alcaline decât clortetraciclina, dar soluţiile
respective Îşi pierd activitatea antibacteriană foarte repede. Tetraciclina bază este solubilă 1 :2500 În apă şi
1:50 În alcool. Se foloseşte sub formă de clorhidrat, care este solubil 1:10 În apă şi 1:100 În alcool.
Tetraciclina este cel mai utilizat antibiotic din această grupă, atingând concentraţii sanguine mari şi de
durată, precum şi În lichidul cefalorahidian.
Se administrează 1 g pe zi, (doza maximă fiind 4 g pe zi), oral, repartizat În prize egale la intervale
de 6 ore, sub formă de drajeuri şi capsule operculate. Se foloseşte şi extern În oftalmologie şi În dermato
logie, sub formă de unguent.
De asemenea, se foloseşte un număr foarte mare de combinaţii ale tetraciclinei cu diferite substanţe,
care cresc concentraţia sanguină. Astfel, se foloseşte ca adjuvant clorura de magneziu hexahidratat
(Panmycin), sau un complex tetraciciină fosfat (Tetrex), obţinut din amestecul unei soluţii de tetraciclină
clorhidrat cu o soluţie de metafosfat de sodiu. Nu se cunoaşte mecanismul de acţiune al acestor substanţe
adjuvante, dar s-a constatat că ele măresc concentraţia sanguină faţă de cea obţinută de tetraciclina bază
171
administrată pe cale orală. Studiile efectuate de Remmers şi colaboratorii au arătat că un efect foarte bun
În ceea ce priveşte nivelul sanguin al tetraciclinei, a fost obţinut prin asociere cu qluconati de aluminiu
calciu, care pot fi administraţi oral, i.rn, şi i.v.
Clortetraciclina (DCI), Aureomycin~; 7-c/oro-4-dimeti/amino-1,4,4a,5,5a,6, 11, 12a-octahidro-3,6, 10, 12, 12a

pentahidroxi-6-meti/- 1, 11-dioxo-2-naftacencarboxamida
A fost izolată În 1948 de Duggar din Streptomyces aureofaciens, fiind primul antibiotic din seria
tetraciclinelor utilizat cu succes În tratamentul infecţiilor bacteriene.
Se foloseşte sub formă de c1orhidrat, care se prezintă ca pulbere cristalină, galben deschis (din
acest motiv i s-a dat numele de aureomicină), stabilă la aer, uşor fotosensibilă, de aceea trebuie
conservată la Întuneric, fără miros, cu gust acrişor, solubilă În apă 1 :7,5, soluţiile apoase având pH = 3.
Este mai puţin solubilă În alcool şi insolubilă În alţi solvenţi organici.
Clorhidratul de clortetraciclină se administrează oral, sub formă de capsule, sau parenteral (injecţii i.v.).
Analogul său, 7-bromotetraciclina, a fost izolat din specii de Streptomyces însămânţate pe un mediu
de cultură bogat În ioni de brom. Acest compus are proprietăţi antibacteriene foarte asemănătoare cu ale
c1ortetraciclinei.
Oxitetraciclina (DCI), Terremyciti"; 4--(Dimetilamino)-1,4,4a,5,5a,6, 11, 12a-octahidro-3,5,6, 10, 12,

12a-hexahidroxi-6-meti/-1,11-dioxo-2-naftacencarboxamidă
A fost izolată de Finley şi colaboratori În 1950 din culturile de Streptomyces timosus, având
proprietăţi antibacteriene asemănătoare clortetraciclinei. Structura chimică a Oxitetraciclinei a fost elucidată
de Hochstein şi col., având ca punct de plecare structura celorlalte tetracicline.
Se foloseşte sub formă de c1orhidrat,fiind un compus cristalin, colorat galben deschis, cu gust acru,
solubil În apă şi alcool, nu are miros, este stabil În aer, În prezenţa luminii se Închide la culoare. Se dizolvă
În apă 1 :2. În prezenţa hidroxizilor alcalini şi soluţiilor acide cu pH < 2 este inactivată.
Se administrează pe cale orală, sub formă de capsule, tablete sau suspensii, precum şi parenteral
(injecţii i.v. sau i.m.), având acelaşi spectru antimicrobian cu cel al clortetraciclinei.
Metaciclina (DCI), Rondomyciti"; 4--(Dimetilamino)-1,4,4a,5,5a,6, 11, 12a-octahidro-3,5, 10, 12, 12a-

pentahidroxi-6-metilen-1, 11-dioxo-2-naftacencarboxamidă; 6-Desoxi-6-demetil-6-metilen-5-oxitetra-
cic/ină
Acest antibiotic a fost obţinut prin sinteză de Blackwood şi colaboratori În 1961, prin modificări
chimice făcute pe Oxitetraciciină. Din punct de vedere chimic este 6-dezoxi-6-demetil-6-metilen-5-hidroxi
tetraciciină. Se foloseşte sub formă de clorhidrat de Metaciciină.
172
IV. Antibiotice
OH O
Se prezintă sub formă de pulbere cristalină, cu gust amar, uşor solubilă În apă, greu solubilă În alcool,
soluţia apoasă 1 % având un pH = 2-3. Trebuie păstrată ferită de lumină şi la temperatură foarte ridicată.
Stabilitatea mai mare a metaciclinei, atât in vivo cât şi in vitro, este rezultatul modificării' efectuate la
Ce. Natura grupării de la Ce determină creşterea marcată a stabilităţii ciclului C, atât la actiunea acizilor, cât
şi a bazelor, prevenind formarea anhidrotetraciclinelor (sub acţiunea acizilor) şi izotetraciclinelor (sub
actiunea bazelor).
Spectrul de acţiune antibacteriană al Metaciclinei este asemănător celorlalte tetracicline, dar este
mai activă În infecţii ale cailor respiratorii superioare şi inferioare produse de bacterii gram-negative şi
gram-pozitive, păstrându-şi activitatea faţă de bacteriile producătoare de penicilinaze. Poate fi utilizată ca
protector antibacterian În infecţiile virotice ale căilor respiratorii, inclusiv gripa şi pneumonia atipică primară.
Se administrează oral, sub formă de capsule şi suspensie, În doze de 600 mg pe zi În două sau
patru reprize. În infecţiile grave doza poate fi mărită. S-a constatat că după administrare orală, 75-80% din
cantitatea absorbită se leagă de proteinele serice, comportându-se ca o tetraciclină retard.
Demeclociclina (DCI), Dec/omycin®, Ledermicin~, 6-Demeti/-7-c/orotetracic/ină; 7-c/oro-4-(dimetil

amino-1,4,4a, 5, 5a, 6, 11, 12a-octahidro-3, 6,10,12, 12a-pentahidroxi-1,11-dioxo-naftacencarboxamida
A fost izolată În 1957 de McCormick şi colaboratori dintr-o tulpină mutantă de Streptomyces
aureofaciens. Din punct de vedere chimic este 7-cloro-4-dimetilamino-1 ,4,4a,5,5a,6, 11, 12a-octahidro-
3,6,10,12, 12a-pentahidroxi-1, 11-dioxo-2-naftacen-carboxamidă, de aceea diferă de clortetraciciină numai
prin absenţa grupării metil de la Ce, ceea ce imprimă o stabilitate mai mare ciclului C atât la actiunea
acizllor, cât şi a bazelor.
CI OH
OH O
Demeclociclina este o pulbere cristalină, galbenă, fără miros, cu gust acru, greu solubilă În apă,
soluţia apoasă 1 % având un pH = 4,8.
Spectrul antibacterian este asemănător celorlalte tetracicline, dar activitatea asupra majorităţii micro
organismelor este mai slabă. Se pare că Demeclociclina favorizează apariţia unor reacţii secundare mai
frecvente decât celelalte tetracicline. Prin expunere la soare, după tratament cu demeclociclină pot apărea
eriteme şi alte reacţii adverse mai frecvente decât produc celelalte tetracicline.
Doxiciclina (DCI), Vibramicin®, 4-(Dimetilamino)-1,4,4a, 5, 5a, 6, 11, 12a-octahidro-3,5, 10, 12, 12a-
pentahidroxi-6-metil-1,11-dioxo-2-naftacencarboxamidă
A fost obţinută prima dată În 1958 de Stephens şi colaboratori prin transformări chimice ale oxi
tetraciclinei. În prezent se obţine prin hidrogenarea catalitică a metaciclinei sau prin reducerea cu Ni Raney
a derivatului mercaptobenzilmetaciciină. Din punct de vedere chimic, Doxiciclina este a-6-dezoxi-
5-hidroxitetraciclina. Se foloseşte sub formă de clorhidrat şi hidrat.
173
OH
OH O
Important este faptul că gruparea 6-metil este orientată a, deci diferit faţă de cea de la tetracicline,
ceea ce determină creşterea activităţii antimicrobiene de 3 ori mai mult faţă de epimerul ~. Diferenţa de
orientare a grupărilor metil determină o schimbare semnificativă a efectului biologic. De asemenea, ca şi
metaciclina, prin absenţa grupei hidroxil rezultă un compus foarte stabil În acizi şi baze. Este foarte bine
absorbită la nivelul tractului gastrointestinal, permiţând astfel administrarea unei doze mai mici. După
administrare se obţin niveluri tisulare crescute, iar spre deosebire de alte tetracicline, doxiciclina nu se
acumulează la pacienţii cu funcţia renală alterată. De aceea este preferată pentru pacienţii uremici cu in
fecţii mai grave. Datorită clearance-ului renal mai scăzut, eficacitatea sa În tratamentul infecţiilor urinare
este limitată.
Spectrul de activitate antibacteriană este asemănător celorlalte tetracicline, având acţiune prelungită
deoarece se leagă de proteinele serice În proporţie de 82-93%. După administrarea unei singure doze pe
zi, se obţin rezultate terapeutice comparabile cu ale altor tetracicline care necesită doze zilnice multiple.
Clorhidratul de doxiciclină este solubil În apă, În timp ce hidratul respectiv este greu solubil În apă,
de aceea se administrează sub formă de capsule.
Minociclina (DCI), Minocin®, Vectrin®,. 4,7-bis(dimetilamino)-1,4,4a,5,5a,6, 11, 12a-octahidro-

3,10,12, 12a-tetrahidroxi-1, 11-dioxo-2-naftacencarboxamidă
A fost obţinută de McCormick În 1960, apoi de Church În 1971 prin semisinteză, pornind de la
6-dimetil-6-dezoxitetraciciină. Din punct de vedere chimic este 7-dimetilamino-6-demetil-6-dezoxitetraciclina.
OH O OH O
Din moment ce Minocliclina, ca şi Doxiciclina, nu are o grupare hidroxil, este stabilă la actiunea
acizi lor.
Este bine absorbită prin administrare orală, nivelurile sanguine şi tisulare fiind ridicate.
Minociclina este cea mai puternică tetraciclină, fiind foarte activă În infecţiile produse de bacterii
rezistente la alte tetracicline, În general bacterii gram-pozitive, În special stafllococi şi streptococi. Este o
tetraciclină retard, deoarece peste 90% din cantitatea absorbită după administrare orală se leagă de
proteinele serice. Se administrează 200 mg În prima zi de tratament şi 100 mg În zilele următoare.
Minociclina se recomandă În tratamentul bronşitelor cronice şi a altor infecţii ale tractului respirator
superior, În ciuda clearance-ului renal relativ scăzut, parţial compensat de nivelurile serice şi tisulare
ridicate. De asemenea, este utilizată În tratamentul infecţiilor urinare. S-a dovedit a fi eficace În tratamentul
meningitelor asimptomatice provocate de Neisseria meningitidis.
174
IV. Antibiotice
Rolitetraciclina (Del), Syntetrin®, Reverin®, Solvocilin®, 4-(Dimetilamino)-1,4,4a, 5,5a,6, 11, 12a-octa

hidro-3,6, 10, 12, 12a-pentahidroxi-6-metil-1, 11-dioxo-N-(1-pirolidin-metil}-2-naftacencarboxamidă
A fost introdusă În terapeutică pentru utilizare parenterală, i.rn. şi i.v, Această tetraciciină a fost
obţinută prin condensarea tetraciclinei cu pirolidină şi formaldehidă În soluţie alcoolică, printr-o reacţie de
tip Mannich. Din punct de vedere chimic este N-pirolidinmetiltetraciclina.
H3C CH3
\ /
N
,
OH
OH
Este un compus galben, microcristalin, uşor solubil În apă (1:1), solubil În alcool, acizi dlluati şi
soluţii alcaline, formând săruri stabile.
Spectrul de activitate al rolitetraciclinei este asemănător celorlalte tetracicline, având totuşi o acţiune
mai bună asupra stafilococilor rezistenti. Se administrează parenteral, l.v, şi i.rn., realizând concentraţii san
guine iniţiale de zece ori mai ridicate decât la o administrare pe cale orală. Rolitetraciclina este utilizată În
tratamente de urgenţă, În afecţiuni acute, În cazurile În care administrarea orală nu este indicată.
Limeciclina (Del), L-Lizinmetiltetracic/ină

Se obţine prin condensarea tetraciclinei cu formaldehida şi L-lizina, În mediu alcoolic, prin reacţie de
tip Mannich.
OH
OH
OH O
Spectrul de activitate antibacteriană este asemănător celorlalte tetracicline, având o distribuţie
tisulară mai bună, asigurând o concentraţie antibiotică mai ridicată În parenchimuri decât În sânge şi
orientare preferenţială spre plămâni, căile renale şi hepato-biliare. Aceste calităţi se datorează L-lizinei,
aminoacid prezent În structura chimică a IimeciclineL Este utilizată În tratamentul infecţiilor grave ale căilor
respiratorii, urinare, hepato-biliare, afecţiunilor dermatologice şi ginecologice.
Guamecicl ina (Del), Xantocic/in~, N-[[4-(amidino-amidino)-1-piperazinilj-metilj-4-( dimetilamino)-

1,4, 4a, 5, 5a, 6,11, 12a-octahidro-3,6, 10,12, 12a-pentahidroxi-6-metil-1, 11-dioxo-2-naftacencarboxamida
H3C CH3
\ /
'N
OH
CONH-C~-N
r=.N-C-NH-C-N~
\__j II II
NH NH
175
Este o tetraciclină de semisinteză obţinută printr-o reacţie tip Mannich, În structura căreia intră un
nucleu piperazinic şi o componentă biguanidinică.
Spectrul său de activitate este asemănător celorlalte tetracicline, fiind Întrebuinţată În tratamentul
lnfectiilor respiratorii prin administrare orală.
IV.5. Antibiotice polipeptide
Dintre antibioticele cu acţiune antibacteriană fac parte şi acelea care posedă o structură
polipeptidică. Multe dintre ele au fost izolate, dar utilizarea lor clinică a fost limitată datorită reacţiilor ad
verse nefavorabile, În special datorită nefrotoxicităţii. Principalele surse ale acestor importante antibiotice
au fost diferitele varietăţi ale genului Bacillus. O mulţime au fost izolate din alte bacterii, dar nu au fost
utilizate În practica medicală. Trei antibiotice cu structură polipeptidică au fost izolate din specii de
Streptomyces.
Antibioticele cu structură polipeptidică sunt de trei tipuri: neutre, acide şi bazice.
Dintre cornpusii neutri un rol important ÎI ocupă gramicidina, care are structură ciclopeptidică, fără
grupări amina sau carboxil libere.
Compuşii cu caracter acid au În structura lor grupe carboxil libere, având cel puţin o parte a structurii
sale neciclică.
Compuşii bazici au În structura lor grupări amina libere şi sunt neciclici la cel puţin o parte a
moleculei.
Unele antibiotice din această clasă, ca Gramicidina, sunt active numai asupra bacteriilor gram
pozitive, altele, În special polimixinele, sunt active asupra organismelor gram-negative, ocupând un loc
special În terapia antibacteriană.
Gramicidine
A fost obţinută din Tirotricină, un amestec de polipeptide uzuale izolate prin extracţie din culturile de
Bacillus brevis. Tirotricina a fost izolată În 1939 de Dubos, În scopul găsirii unui antibiotic activ asupra
germenilor patogeni la om. Având o utilizare limitată, aceasta prezintă interes numai din punct de vedere
istoric, fiind prima din seria antibioticelor moderne. Tirotricina este o pulbere aibă, lucioasă sau alb-gălbuie,
fără miros şi fără gust, practic insolubilă În apă, insolubilă În alcool şi acizi diluati. Suspensia folosită În
terapeutică se prepară adăugând o soluţie alcoolică la o cantitate calculată de apă sau soluţie de ser
fiziologic.
Tirotricina este un amestec de două antibiotice din acest grup, Gramicidina şi Tirociclina.
Gramicidina este cea mai activă dintre cele două componente ale Tirotricinei şi se găseşte În
proporţie de 10-20% În amestecul respectiv, putând fi separată şi utilizată pentru aplicaţii locale În afecţiuni
dermatologice care necesită tratament cu antibiotice.
Au fost identificate cinci tipuri de gramicidine: A3, A2, 81, 82 şi C, iar structurile lor au fost stabilite şi
apoi confirmate prin sinteză de Sargos şi Witkop. Gramicidina A diferă de Gramicidina 8 prin substituirea
triptofanului cu L-fenilalanină. In molecula Gramicidinei C, tirozina este Înlocuită ce triptofan. Tntre pere
chile celor două tipuri de Gramicidină, A şi 8, diferenţa constă numai În faptul că aminoacidul de la capătul
lantului (catenei) de care este fixată grupa formil neutră, este diferit (L-valină sau L-izoleucină).
Dacă acest aminoacid este valina, compusul este fie valin-gramicidina A, fie valin-gramicidina 8, iar
dacă aminoacidul este izoleucina, compusul este izoleucin-gramicidina A sau 8.
Tirociclina este un amestec de tirocicline A, 8, C şi D, ale căror structuri au fost stabilite de Craig şi
colaboratori.
176
IV. Antibiotice
OH
I
COO ~~h
L- tal-GIi-L-Ala-D-LeU-L-Ala-D- Val-L- Val-D- Val-L- Tri-D-Leu-L- Tri-D-Leu-L- Tri-D-Leu-L- jri-NH
Gramicidina A - Valina
OH
i
CHO (CH2)2
L-lieu-GIi-L-Ala-D-Leu-L-Ala-D- Val-L- Val-D- Val-L- Tri-D-Leu-L- Tri-D-Leu-L- Tri-D-Leu-L- ~ri-NH
Gramicidina A - Izoleucina
OH
I
COO ~~h
I . I
L- Val-GIi-L-Ala-D-Leu-L-Ala-D- Val-L- Val-D- Val-L- Tri-D-Leu-L-Phen-D-Leu-L- Tri-D-Leu-L- Tri-NH
Gramicidina B - Valina
OH
I
CHO (CH2)2
L-IJeu-Gli-L-Ala-D-Leu-L-Ala-D- Val-L- Val-D- Val-L- Tri-D-Leu-L-Phen-D-Leu-L- Tri-D-Leu-L~ Tri-NH
Gramicidina B - Izoleucina
L- Val ____.. L-Om _____. L- Leu ____.. X _____. L- Pro
r
L-Tyr..__ Glu""""01(-- L-Asp ..••01([---
1
Z ..••01([--- Y
I I
NH2 NH2
x y Z
Tlroclcllna A D - Phe D - Phe D - Phe
Tirociclina B D - Phe L - Trv D - Phe
Tirociclina C D - Trv L - Trv D - Phe
Tirociclina D D - Try L - Try D - Try
Sinteza tirociclinei A a fost realizată de Ohno şi colaboratorii.

Tirotricina şi gramicidina sunt efectiv active asupra microorganismelor gram-pozitive. Ele sunt folosite
strict pentru aplicaţii locale.
Datorită faptului ca tirotricina produce liza eritrocitelor, aceasta nu este folosită În tratamentul infec
ţiilor sistemice.
177
Bacitracina
A fost izolată În 1945 de Johnson, Anker şi Meleney din Bacillus subtilis, iar Margaret Tracy i-a dat
denumirea de bacitracină.
Bacitracina A
Ca şi tirotricina, primul antibiotic obţinut din culturi bacteriene, bacitracina este un amestec de
polipeptide. Astfel, cel puţin zece polipeptide au fost izolate prin tehnica distribuţiei În contracurent, dintre
care: A, p,:, B, C, O, E, Fl, F2, F3 şi G. Acestea reprezintă produsul comercial cunoscut sub numele de
bacitracină, un amestec În care bacitracina A este componenta principală alături de B, O, E şi F În cantităţi
reduse.
Produsul oficial se prezintă sub formă de pulbere alb-gălbuie, fără miros, puţin solubilă În apă,
solubilă În alcool, insolubilă În acetonă, cloroform, eter şi alţi solvenţi organici. În stare uscată este stabilă,
dar În soluţii apoase şi la temperatura camerei este foarte instabilă, degradându-se repede. Datorită
faptului că este higroscopică, trebuie conservată În flacoane bine Închise şi la temperaturi scăzute, de
preferat la frigider. Soluţiile acide sau neutre sunt stabile timp de 1 an la temperatură cuprinsă Între O-SoC.
Dacă pH-ul soluţiei este 9, inactivarea sa este extrem de rapidă. Pentru a se asigura o stabilitate Înaltă,
pH-ul soluţiei de bacitracină trebuie ajustat la 4-5 prin simplă adăugare de acid. Săruriie cu metalele grele
precipită bacitracina din aceste soluţii, urmată de inactivarea ei. În orice caz, EOTA inactivează bacitracina.
Spectrul de acitivitate cuprinde majoritatea bacteriilor gram-pozitive şi gram-negative, inclusiv
Treponema pallidum. Actiunea bactericidă se datorează acţiunii sale asupra peretelui bacterian prin
178
IV. Antibiotice
inhibarea procesului de regenerare a fosfolipidelor membranare, la nivelul cărora se formează precursorul

peptoglicanului din structura peretelui.
Din cauza toxlcităţii sale, se Întrebuinţează mai mult pentru aplicaţii locale sub formă de uilguente
oftalmice, pulbere sau soluţii utilizate În dermatologie. Deseori se asociază cu Neomicina sau Polimixina,
pentru tratamentul infecţiilor locale. Poate fi administrată şi parenteral, numai În infecţii grave, din cauza
neurotoxicităţii şi nefrotoxicităţii. Prin administrare orală prezintă efect numai În tratamentul infecţiilor
amibiene.
Polimixine
Polimixina, izolată În 1947 din culturile de Bacil/us polymyxa de 8enedict şi Langlycke şi, indepen
dent de aceştia, de Stansly, nu este un produs unitar, ci un complex de cinci antibiotice cu acţiune
microbiologică foarte apropiată, şi anume A, 8, C, D şi E. De asemenea, din culturile de Bacil/us
aerosporus a fost izolat un antibiotic cu acţiune asemănătoare numit Aerosoprină, care s-a constatat că
este identic cu polimixina A. La Început au fost utilizate polimixinele A şi D, dar din cauza nefrotoxicităţii
s-a renunţat la ele, astăzi fiind folosite polimixinele 8 şi E, sub formă de sulfati,
Structura chimică a acestor antibiotice şi proprietăţile lor chimice au fost stabilite de Vogler şi Studer.
Dintre toate, Polimixina 8 sulfat este utilizată În medicină. Se prezintă sub formă de pulbere gălbuie,
stabilă, solubilă În apă 2,5%, puţin solubilă În alcool. Este stabilă şi la cald, la pH = 3-5, dar În mediu
puternic alcalin sau acid se inactivează foarte repede.
NH CO
I I
C6HsCHz-CH CH-(CHzhNHz
I I
CO NH NHz NHz
I I I I
NH CI O (CI HZ)2 (CI HZ)2 CIH3
H3C, I
CH-CHz-CH CH- NHCO-CH- NHCO-CH- NHCO-CH- NHCO-(CHz)4-CH-CHzCH3
H C/ I I / \
3 O T T Hz HO CH3
NH CHz
I I
HzN(CHz)z-CH NH
I I
CO co OH
I I I
NH CH-CH-CH3
I I
HzN(CHz)z-CH NH
~co/
Polimixina B
Hausman şi Craig, În studiile lor, au constatat că Polimixina 8 nu este un compus unitar, reuşind
prin tehnica distribuţiei În contracurent să izoleze două fracţiuni 81 şi 82 a căror structură diferă numai prin
natura acidului alifatic. Polimixina 81 conţine ca acid alifatic acidul (+)-6-metiloctan-1-oic (acid izopelargonic),
alături de acid a,y-diaminobutiric, L-treonină, D-feniialanină şi L-leucină. Polimixina 82 conţine aceiaşi
aminoacizi ca şi Polimixina 81, dar ca acid alifatic este prezent acidul 6-metilheptan-1-oic (acid izooctanoic).
Formula de structură a polimixinei 8 a fost verificată prin sinteză În 1964 de Vogler şi În 1965 de
Studer.
Polimixina 8 este activă asupra bacililor gram-negativi din tubul digestiv ca E. coli, Klebsiel/a,
Enterobacter, Salmonel/a, Pasteurel/a, Bordetel/a, Pseudomonas aeruginosa, Shigel/a. Nu are acţiune
asupra germenilor gram-pozitivi.
179
COOH COOH COOH

I I I
CH-NH2 CH-NH2 CH-NH2
I I I
CH-OH CH2 CH2
I I I
CH3 C6Hs CH
/\
H3C CH3
Treonina Fenilalanina
Leucina
COOH
I
CH-NH2
I
CH2
I
CH2-NH2
Acid 6-metiloctanoic Acid 6-metilheptanoic Acid 2,4-diaminobutiric

(acid izopelargonic) (acid izooctanoic)
Se administrează oral În dispepsiile colibacilare la sugari şi copii, dizenteria bacilară acută şi cronică,
deoarece ea nu se absoarbe din intestin, având acţiune localizată. Se Întrebuinţează atât În tratamentul
infecţiilor intestinale, cât şi În cadrul pregătirii preoperatorii În vederea intervenţiilor pe intestin.
Se utilizează, de asemenea, pentru aplicaţii locale În otite, infecţii oculare superficiale provocate de
Pseudomonas, tratamentul sau profilaxia infecţiilor pielii, plăgilor, arsurilor. Sub formă de aerosoli se
foloseşte pentru tratamentul sau profilaxia infecţiilor traheo-bronşice cu germeni gram-negativi.
Se poate administra parenteral În infecţii severe determinate de Pseudomonas şi Enterobacter, când
acestea sunt rezistente la aminoglicozide. Poate fi administrată cu prudentă şi intrarahidian, În meningitele
cauzate de Pseudomonas, Haemophyllus influenzae, E. coli.
Rezistenţa la Polimixina B apare rar şi este cauzată de incapacitatea sa de a pătrunde prin
membrana exterioară a bacteriei pentru a ajunge la membrana citoplasmatică.
Polimixina prezintă efecte toxice mai ales la utilizarea sistemică, În special nefrotoxicitate, neuro
toxicitate; de asemenea, poate produce iritaţii locale, reacţii meningeale după administrare intrarahidlană,
mai rar reacţii alergice.
Colistina (Del), Coly-Mycin®, Colimicină®, Polimixină ~

A fost izolată În 1951, de Koyama şi colaboratorii, din Aerobacillus colistinus (B. polymyxa var.
Colistinus), de aceea i s-a dat denumirea de Colistin. Este un antibiotic cu structură de polipeptidă, un
produs unitar alcătuit din două fracţiuni: colistina A şi colistina B, componenta majoră fiind colistina A, care
diferă de polimixina B1 numai prin substituirea cu D-leucină În loc de D-fenilalanină. Colistina A şi B au
structura chimică şi activitate antibiotică foarte apropiate. Structura chimică a colistinei A a fost confirmată
prin sinteză de Vogler În 1965.
Cele două forme de colistină se folosesc sub formă de săruri, sulfat sau metansulfonat, prima fiind
Întrebuinţată sub formă de suspensie pentru uz pediatric, iar a doua pentru administrare parenterală.
În stare uscată sărurile sunt stabile, iar soluţiile apoase sunt relativ stabile la pH = 2-6, dar sunt mai
puţin stabile la pH > 6.
Sulfatul de colistină este o pulbere aibă sau gălbuie, higroscopică, fără miros, foarte solubilă În apă,
puţin solubilă În alcool, insolubilă În acetonă şi eter.
Este activă asupra germenilor gram-negativi, Pseudomonas aeruginosa, E.coli, Aerobacte
aerogenus, Klebsiella, Shigella, H. Influenza, Bordetella, Salmonella.
180
IV. Anfibiotice
HC NH CO
3 -, I I
CH-CH2-CH CH-(CH2)zNH2
C/ I I
H3 CO NH NH2 NH2
I I I I
NH CIO (CI H2)2 (CI H2)2 CIH3
H3C" I
CH-CH2-CH CH- NHCO-CH- NHCO-CH- NHCO-CH- NHCO-(CH2)4 -CH-CH2CH3
H C/ I I / \
3 O T T H2 HO CH3
NH CH2
I I
H2N(CH?)z-CH NH
- I I
CO CO OH
I I I
NH CH-CH-CH3
I I
H2N(CH2)2-CH NH
~CO/
Colistina A (Polimixina E1)
După administrare orală nu este absorbită de tubul digestiv, ea având efect numai asupra florei
patogene intestinale, fiind indicată În infecţiile digestive şi În cadrul pregătirii preoperatorii, În vederea
intervenţiilor chirurgicale pe tubul digestiv.
Colistinmetansulfonat de sodiu, Coly-Mycin-tvfJ, Pentasodium colistin metansulfonat, Sodium

colistinmetansulfonat
În colistină, fragmentul terminal din grupul celor cinci aminoacizi, şi anume acidul y-aminobutiric
poate fi alchilat cu radicalul metansulfonat de sodiu (-NH-CHrS03Na). Acest produs este o pulbere aibă
sau gălbuie, amară, foarte solubilă În apă, insolubilă În alcool şi alţi solventi organici. Este activ asupra
tuturor germenilor gram-negativi, cu excepţia unora: Brucella, Neisseria şi Proteus. Acest compus se
administrează numai parenteral, intramuscular sau intravenos, intrarahidian, intraarticular.
IV.6. ANTIBIOTICE CU STRUCTURI CHIMICE DIVERSE
Cloramfenicol (DCI), Amphicol", Chloromycetiti", 2-D-treo(-)-2,2-dicloro-N-{/3-hidroxi-a-(hidroxi

metil)-p-nitrofenetilj-acetamidă
Cloramfenicolul a fost izolat pentru prima dată În 1947 de Ehrlich şi colaboratorii din mediile de
cultură ale ciupercii Streptomyces venezuelae, ulterior el fiind izolat din numeroase specii de
Streptomyces, dintre care amintim: S. lavandulae, S. omiyamensis, etc. Structura chimică a fost stabilită În
1949 de Controlius, Rebstock şi Crooks, prin reacţiile de degradare, apoi verificată prin sinteză. Acest fapt
a deschis calea obţinerii Cloramfenicolului În cantităţi mari numai prin sinteză.
Este o pulbere cristalină aibă, cu gust amar, puţin solubilă În apă (1 :400), foarte solubilă În alcool,
acetonă, puţin solubilă În cloroform şi eter. Soluţia apoasă are reacţie neutră sau slab acidă.
181
CHIMIE FARMACEUTiCA
Molecula cloramfenicolului posedă doi atomi de carbon asimetrici vecini şi cu substituenţi diferiţi,
ceea ce conduce la existenţa a patru izomeri optic activi (două perechi de enantiomeri) care formează doi
racemici şi anume:
± cloramfenicol - forma .eritro"
± cloramfenicol - forma .treo"
De menţionat este faptul că formele eritro şi treo sunt În raport configurativ cu eritroza şi treoza.
Configuraţiile celor doi racemici definesc şi apartenenţa la seria L sau O, deoarece (+)-cloram-
fenicolul se Încadrează În seria L, iar (-)-cloramfenicolul În seria O.
Toţi aceşti izomeri au fost obţinuţi prin sinteză, dar s-a constatat că din punct de vedere al activităţii
antibiotice cel mai activ este O(-)-treo-cloramfenicolul, iar L(+)-eritro-cloramfenicolul are acţiune anti
biotică mai slabă, primul fiind mai activ de 50-100 de ori decât al doilea. O(-)-treo-cloramfenicolul este
singurul din cei patru izomeri optici care corespunde produsului natural şi este folosit ca medicament.
Ceilalţi doi izomeri sunt lipsiţi de activitate antibiotică.
Prin hidroliză alcalină sau acidă, În funcţie de diferiţi factori, cloramfenicolul pune În libertate acid
dicloroacetic şi o substanţă cu caracter bazic şi anume 1-(p-nitrofenil)-2-aminopropan-1,3-diol, iar la
hidroliza bazică având pH 7 se formează un a,a-dihidroxiderivat.
C~CH-CO-
9 9
HO-CH
NH-CH
I
I
HC-OH
I
HC-NH-CO-CHC~
I
CH20H CH20H
L (+) D (-)
Forma eritro
C~CH-CO- NH-CH
9 9
HC-OH
I
I
HO-CH
I
HC- NH-CO-CHC~
CH20H I
CH20H
L (+) D (-)
Forma treo
Sinteza cloramfenicolului se realizează prin numeroase metode, dar cea mai utilizată este aceea
elaborată de Long şi Troutman În 1949, care foloseşte ca materie primă p-nitroacetofenona. Aceasta, prin
tratare cu brom În acid acetic glacial, se bromurează la catena laterală, obţinându-se bromo-p
nitroacetofenona care, În prezenţa hexametilentetraminei, formează o sare cuaternară de amoniu care, la
rândul său, prin hidroliză acidă, conduce la co-amino-p-nitroacetofenonă. Are loc apoi acetilarea grupării
aminice (cu anhidridă acetică În prezenţă de acetat de sodiu, la Încălzire). Se obţine compusul acetilat
182
IV. Antibiotice
care, prin tratare cu aldehidă formică În prezenţa acetatului de sodiu sau a carbonatului acid de sodiu,
este hidroximetilat, obţinându-se a-acetamido-~-hidroxi-p-nitropropiofenona.
Grupa carbonil va fi tranformată În grupă hidroxil prin reducere selectivă, formând 1-p-nitrofenil-
2-acetamido-1,3-propandiol, compus care conţine doi atomi de carbon asimetrici (este un amestec de
forme racemice treo şi eritro În. care predomină forma treo), Prin recristalizări fracţionate are loc separarea
racemicilor, după care racemicul treo este dezacetilat, rezultând un produs dedublat În cei doi enantiomeri
(cu ajutorul acidului tartric). Se obţine D-(- )-treo-1-p-nitrofenil-2-amino-1 ,3-propandiol care, prin
Încălzire cu dicloroacetat de metil, trece În D-(-)-treo-c1oramfenicol.
Cloramfenicolul este un antibiotic cu spectru larg de acţiune, fiind activ asupra germenilor
gram-negativi şi pozitivi. Este recomandat În tratamentul infecţiilor severe cauzate de bacterii care au
căpătat rezistenţă la penicilina G şi ampicilină: Haemophylus influenzae, Salmonel/a typhi, Streptococcus
pneumoniae şi Neisseria meningitidis. Deoarece c1oramfenicolul penetrează În sistemul nervos central,
aceasta fiind o particularitate a sa, este folosit ca alternativă În tratamentul meningitelor. Nu este reco-
N
(N~
N0N
p-Nitroacetofenona Bromo-p-nitroacetofenona
Sarea cuatemara de amoniu (J) -Amino-p-
a p-nitroacetofenonei nitroacetofenona
+(CH3CO)2
(acetilare)
A
Y + CH,O (NaHC03)
(hidroximetilare)
A
Y AKOC3H')3
(izopropoxid de Al)
rJ:;
Y
C=O C=O HO-CH
I I I
CHTNHCOCH3 * CH- NHCOCH3 HC- NHCOCH3
I I
Compus acetilat CH20H CH20H
a -~cetami?o B -hidroxi l-p- Nitrofenil-2-acetamido-
p-nitropropiofenona 1 ,3-propandiol (racemic)
+ HOH(HCl) Â
Y Y
,qCH-COOCH3 ~
-CH3COOH -CH3COOH
HO-CH HO-CH
I I
HC- NH2 HC- NHCOCHCl2
I I
CH20H CH20H
D (-)-treo-l-p-nitrofenil- D (-)-treo-Cloramfenicol
2-amino-l,3-propandiol
183
mandat În tratamentul infecţiilor tractului urinar deoarece numai 5-10% este excretat prin urină sub formă
conjugată, inactivă.
Din nefericire, datorită efectelor toxice pe care le produce, nu este recomandat pentru tratamentul
infecţiilor care ar putea fi combătute folosind alte antibiotice.
Metabolizarea cloramfenicolului are loc la nivelul ficatului prin formarea unui compus inactiv, conjugat
cu acidul glucuronic, 3-0-glucuronida. De asemenea, reacţii minore pot determina transformarea grupei
nitro În amină aromatică, apoi hidroliza amidei şi hidroliza grupei a-hidroxiacetilat.
Rezistenţa la cloramfenicol se dezvoltă lent din cauza unei enzime, cloramfenicolacetiltransferaza,
care produce acetilarea la o grupă hidroxil sau la ambele, formând 3-acetoxicloramfenicol şi 1,3-diacetoxi
cloramfenicol, metaboliţi lipsiţi de activitate antibiotică.
Un număr mare de analogi structurali ai cloramfenicolului au fost obţinuţi prin sinteză datorită
structurii chimice simple, susceptibilă la multe modificări, stabilindu-se astfel şi unele relaţii Între structura
chimică şi activitatea antibacteriană.
Înlocuirea grupei nitro cu alte grupe ca: -OH, OR, -NH2, -NHR, -N(R2), -COOH, -CONH2, -CN, -SR,
alchil, arii, heterocicli, halogeni, conduce la compuşi lipsiţi de activitate sau cu activitate mai redusă decât a
cloramfenicolului.
De asemenea, prin Înlocuirea grupei nitro cu grupa acetil s-a obţinut Cetofenicolul, cu grupa
sulfamoil, Tevenalul şi cu metilsulfonil, Tiamfenicolul, toţi fiind mai activi decât cloramfenicolul, dar şi mult
mai toxici.
CH3
I
C=O
QNH2 QCHl
Q
HO-CH
I
HO-CH
I
HO-CH
I
HC- NHCOCHCb HC- NHCOCHCb HC- NHCOCHCI2
I I I
CH20H CH20H CH20H
Cetofenicol Tevenal Tiamfenicol
Dacă grupa nitro va ocupa alte poziţii pe nucleul aromatic, se vor obţine compuşi cu activitate scăzută.
Dacă În diferite poziţii pe nucleul aromatic se grefează diferiţi substituenţi, se obţin derivaţi complet
inactivi.
Prin Înlocuirea nucleului benzenic cu alte nuclee (ciclopentil, ciclohexil, naftil, chinolil, furii, etc.) se
obţin compuşi inactivi.
Reducerea grupei hidroxil de la C1 determină micşorarea activităţii antibiotice, iar oxidarea acestei
grupe şi transformarea În grupă cetonică conduce la cloramfeniconă (Nicetină), compus cu acţiune
antifungică puternică, În special faţă de Candida a{bicans, dar lipsit de activitate antibacteriană.
Q C=O
I
HC- NHCOCHCb
I
CH20H
Cloramfenicona
184
IV. Antibiotice
Substituirea grupei acetil cu grupe alchil, aroil, radicali arilici, alchilici, heterociclici, conduce la
compuşi lipsiţi complet de activitate antibacteriană sau cu activitate mult mai redusă.
Un atom de clor din catena laterală reduce mult activitatea antibiotică (cu 40%), În timp ce prezenţa
a 3 atomi de clor o reduce şi mai mult (10%). Dacă atomii de clor sunt Înlocuiţi cu alţi halogeni sau cu alte
grupe, se obţin compuşi cu rezultate bune, de exemplu Bromamfenicolul, care are aproximativ 80% din
activitatea Cloramfenicolului, şi Azidamfenicolul, cu activitatea cea mai scăzută.
Dacă lanţul de atomi de carbon se prelungeşte, activitatea antibacteriană scade.
Prin transformarea grupei -CH20H prin reacţii de reducere, oxidare sau eterificare se obţin compuşi
inactivi. Prin esterificarea grupei -OH de la C3 cu acizi graşi superiori (palmitic, stearic), aminoacizi, acizi
dicarboxilici se obţin derivaţi inactivi in vitro, dar care sunt activi in vivo, deoarece În organism sunt supuşi
hidrolizei enzimatice, punând În libertate cloramfenicol.
Esterii cloramfenicolului sunt de două feluri:
- solubili, care sunt administraţi pe cale parentarală (hemisuccinat de cloramfenicol, glicinat de
cloramfenicol, glicinat de tiamfenicol);
- insolubili, care sunt administraţi pe cale orală (tiamfenicol, stearatul şi stearoilglicolatul de cloram
fenicol, palmitatul de cloramfenicol).
Cloramfenicolul şi compuşii săi se administrează oral În doze de 12,5 mg/kg la 6 ore, doza maximă
pe zi fiind 100 mg/kg.
Se utilizează pentru aplicaţii locale, În tratamentul afecţiunilor oculare (conjunctivite) În concentraţii
de 0,5% pentru colire, câte o picătură la 1-4 ore, sau unguent aplicat la 3 ore.
Vancomicina (DCI), Vancomycin®, Vanco/ecf, vencociri", vencoi", Acid (Sa)-(3S,6R,7R,22R,23S,26S,

36R, 38aR)-44[[2-0-(3-amino-2,3, 6-tridesoxi-3-C-meti/-a.-L-/ixo-hexa-piranosi/)-~-D-g/ucopira nosil]-oxi]-3-carbamoi/
metil)-10, 19-dic/oro-2, 3, 4, 5, 6, 7,23,24,25,26,36,37,38, 38a-tetra-decahidro-7,22, 28,30, 32-pentahidroxi-6-[(2R)
-4-meti/-2-(meti/amino)-va/eramido]-2,5, 24, 38,39-pentaoxo-22H-8-11: 18, 21-dieteno-23,36-(iminometano)-13,
16:31,35-dimetano-1 H, 16H-[1, 6, 9]-oxadiazacic/ohexadecino[4,5mJ[1 0, 2, 16]-benzoxadiazacic/otetracosine-26-
carboxi/ic monoc/orhidrat; Acid [3S-[3R*,6S*(S*), 7S*, 22S*, 23R*, 26R*, 36S*, 38aS*]]-3-(2-amino-2-oxoeti/)-
44-[[2-0-(3-amino-2, 3, 6-tridesoxi-3-C-meti/-a-L -lixo-hexopiranosi/)-~-D-g/ucopiranosi/]-oxi]-10, 19-dicloro-2,3, 4,
5,6,7,23,24,25,26,36,37,38, 38a-tetrahidro-7, 22, 28,30,32-pentahidroxi-6-[[4-meti/-2-(meti/amino)-1-oxopentil}
amin0]-2, 5, 24, 38, 39-pentaoxo-22H-8,11: 18, 21-dieteno-23,36-(iminoetan)-13, 16:31, 35-dimetano-1 H, 16H-[1,
6, 9]-oxadiazacic/ohexadecino-[4,5m] [10,2, 16]-benzoxadiazacic/ohexadecino[4,5mJ[10, 2, 16]-benzoxa
diazacic/otetracosine-26-carboxilic monoc/orhidrat.
Este un antibiotic glicopeptidic triciclic, izolat din Streptomyces orientalis În 1956, de McCormick şi
colaboratorii şi introdus În terapeutică În 1958, fiind activ Împotriva cocilor gram-pozitivi, În special strepto
coci, stafilococi şi pneumococi.
Este considerat un antibiotic antistafilococic de rezervă Împotriva germenilor penicilino- şi
meticilino-rezistenţi.
Mecanismul de acţiune este asemănător antibioticelor ~-Iactamice, adică inhibă sinteza polimerilor
peptidoglicanici şi a fosfolipidelor din structura peretelui celular. Poate să acţioneze şi prin Împiedicarea
sintezei acidului ribonucleic. Este activă şi faţă de protoplaşti, cărora le alterează membrana citoplas
matică.
Vancomicina penetrează lichidul pleural, pericardic, peritoneal şi sinovial. Se administrează paren
teral, i.m. sau i.v. Prin administrare orală este foarte puţin absorbită din intestin, eliminându-se ca atare
prin fecale. După administrare i.v. se elimină 90% nemodificată, prin urină.
Este indicată pentru tratamentul infecţiilor grave. În urma tratamentului cu vancomicină, prin
administrarea unei perfuzii rapide, pot apărea reacţii de tip anafilactic; de asemenea, pot apărea trombo
flebite (flebite locale), tulburări oto- şi nefrotoxice, leucopenie, eozinofilie.
Se foloseşte de obicei clorhidratul de vancomicină, pulbere fină, gălbuie, relativ stabilă În stare
uscată, În soluţie este stabilă la pH acid.
185
CHIMIE FARMACEUTiCA
HO HO
HO
Vancomicină
Novobiocina (DCI), Albamyein®, Streptomviciti", 7-[4'-(earbamoiloxi)-tetrahidro-3'-hidroxi-5'-

m etox i-6, 6' -di m e tiIPira n - 2-il-o xiJ-4-h idro xi-3 -[4-h idro x i-3 - (3-m e ti1- 2 -b ute nil) -be n z ami doJ-8 -m e tile uma rin ă;
N-7 -[[3-0-( a mi noea rboni 1) -6-de oxi-5- C -meti 1-4-0-metil-beta -L -lixohexo-pira nosiIJoxiJ-4-hid roxi-8-
metil- 2-oxo- 2H-1-be nzopira n-3 -il}-4-h id roxi-3-(3-metil- 2 -bute nil) -be nza m idă.
În cadrul noilor antibiotice se Înscrie şi Novobiocina, care a fost izolată din diferite specii de
Streptomyees. Prima dată a fost menţionată În 1935, când produsul a fost izolat din culturile specii lor S.
spheroides şi S. niveus. Structura chimică a fost stabilită de Shunk şi Hoeksema şi, independent de
aceştia, de Caron şi Hinman, aceasta fiind confirmată apoi de Spencer şi colaboratorii.
Novobiocinaare o structură chimică unică, ca şi alte antibiotice, aceasta având o moleculă de zahăr
legat glicozidic. Partea glucidică este 3-0-carbamoilnovioza, o aldoză având configuraţia L-lixozei.
Agliconul este acidul novobiocic: N-[3-(izopent-2'-enil)-4-hidroxibenzoil]-3-amino-4,7-dihidroxi-
8-metilcumarina.
OCONH2 : OH ,
,
CH30tl' 4' 3'OH,)(6 ~5 4~3 NH~OUJ4
H3C '7
, ~8
2: I I CH3
:::::,__O: ~ 3 OH lCH
H3C 6' O 2' O, , 3
l' , ,
, CH3
3-0-Carbamoilnovioz~ , :, Acid 3-izopentenil-4-hidroxibenzoic
. 3-Amino-4,7-dihidroxi-
~ ----...•..----...
-8-metilcumarina
... ......._.....
Acid novobiocinic
186
-
IV. Antibiotice
Novobiocina este o pulbere galben-pal, fotosensibilă, solubilă În metanol, etanol şi acetonă, dar
greu solubilă În solvenţi mai puţin polari. Solubilitatea În apă este influenţată de pH. Este solubilă În soluţii
alcaline, În care este inactivată, şi este precipitată În soluţiile al căror pH este acid. Se comportă ca un
diacid, formând două tipuri de săruri. Hidroxilul enolic din molecula cumarinei se comportă ca un acid tare
şi este grupa disponibilă pentru formarea sărurilor de sodiu şi calciu. Grupa hidroxil fenolică din molecula
de benzamidă se comportă ca un acid, dar este mai slab decât primul. Au fost preparate sărurile disodice
ale Novobiocinei. Sarea de sodiu este stabilă la aer uscat, dar În prezenţa umidităţli activitatea scade.
Sarea de calciu este complet insolubilă În apă şi este folosită numai la prepararea suspensiilor pentru
administrare orală. Datorită caracteristicilor acide ale acesteia, Novobiocina se combină cu antibioticele
bazice pentru a forma o sare complexă. La unele săruri a fost cercetat efectul lor antibiotic combinat, dar
nu au fost comercializate deoarece nu prezintă un avantaj.
Activitatea antibiotică a Novobiocinei este dovedită În primul rând asupra organismelor gram-pozitive
şi Proteus vulgaris. Din cauza structurii sale unice, aceasta se pare că Îşi exercită acţiunea Într-un alt mod
(necunoscut), diferit de alte mecanisme antiinfecţioase. Aceasta se poate datora capacităţii sale de a lega
magneziul, determinând o deficienţă intracelulară a acestui ion, care este necesar pentru menţinerea
integrităţii membranei celulare. Deşi la microorganisme rezistenţa la Novobiocină poate fi dezvoltată, rezis
tenţa Încrucişată cu alte antibiotice nu s-a manifestat. Din acest motiv, utilizarea Novobiocinei este
rezervată pentru tratamentul infecţiilor cu germeni rezistenţi la alte antibiotice, În special cu stafilococi,
precum şi pacienţilor care prezintă fenomene alergice la alte antibiotice.
Siropul sau suspensia cu sarea de calciu a Novobiocinei este disponibilă pentru uz pediatric. Sarea
de sodiu a Novobiocinei este Întrebuinţată pentru administrare parenterală şi orală sub formă de capsule.
Se administrează la adulţi 250-500 mg la 6 ore, sau 500 mg-1 g la 12 ore, continuând Încă 48 de ore
după ce temperatura revine la normal. Doza pentru administrarea parenterală la adulţi este de 500 mg la
12 ore şi se poate trece la tratament oral, dacă este posibil.
Oxazolidine
Datorită rezistentei bacteriilor patogene gram-pozitive la agenţii antimicrobieni, clinicienii s-au axat
pe aplicarea tratamentelor alternative la pacienţii cu infecţii grave determinate de acest tip de bacterii, ele
fiind principala cauză de infecţii, mai ales În spitale.
Alternativele de tratament al infecţiilor datorate bacteriilor gram-pozitive multirezistente menţionează
combinaţiile de streptogramine, celolide, glicopeptide mai recente (Vancomicină şi Teicoplamină) şi
oxazolidine. Primele oxazolidine au fost utilizate la sfârşitul anilor 1980, Însă toxicitatea lor, evidenţiată pe
animalele de laborator, a stagnat utilizarea lor chimică. Totuşi, au fost studiaţi doi
(S)-5-acetamido-2-metilderivaţi, Eperezolid şi Linezolid, utilizaţi apoi şi În clinică, deoarece nu au
manifestat efecte toxice majore.
x= -NC(O)CH20H Eperezolid
X=O Linezolid
În ceea ce priveşte mecanismul de acţiune, s-a constatat că oxazolidinonele inhibă formarea
proteinelor bacteriene. Linezolidul şi Eperezolidul inhibă formarea complexului de iniţiere 70s prin legarea
de subunitatea ribozomală 50s, la interfaţă, cu subunitatea 30s.
187
CHIMIE FARMACEUTiCA
Linezolidul, Zivoxid este activ atât pe Staphylococus aureus, sensibil la Meticilină, inhibând toate
tulpinile bacteriei, cât şi pe streptococi (inclusiv S. Pyogenes) şi pneumococi, dar este mult mai puţin activ
Împotriva bacteriilor aerobe gram-negative.
Dintre majoritatea agenţilor care inhibă sinteza proteinelor bacteriene, oxazolidinonele sunt agenţi
bacteriostatici. Bacteriile devin rezistente la oxazolidinone prin schimbarea părţii ribozomale ţintă a
agentului antimicrobian.
Linezolidul poate fi administrat oral şi parenteral (i.v.), fiind absorbit complet şi rapid, iar eliminarea
se face pe cale renală. Se administrează 400 mg oral sau i.v. Ia interval de 12 ore, În infecţiile severe. La
copii se administrează 10 mg/kgcorp de 2 ori pe zi.
Linezolidul s-a dovedit a fi eficient şi În tratamentul colonizării nazale cu S. Aureus. La doze de 200,
400 sau 600 mg pe zi, timp de 3-5 zile, Linezolidul a eradicat colonizarea la 45 din 48 pacienţi trataţi
(94%).
În general, Linezolidul este bine suportat de pacienţi, cea mai frecventă reacţie adversă o reprezintă
tulburările gastrointestinale (diaree, greaţă), urmate de dureri de cap şi urticarie. În acest caz se Întrerupe
tratamentul. Dacă tratamentul durează mai mult de 2 săptămâni, poate determina apariţia trombocitopeniei.
Nu s-au semnalat tulburări cardiace şi respiratorii.
Se recomandă administrarea cu prudenţă şi controlată a Linezolidului şi a altor oxazolidinone,
deoarece pot conduce la fenomenul de rezistenţă care se instalează foarte rapid. Ar trebui să fie utlizat
numai pentru tratarea unor infecţii severe sau complicate, cauzate de bacterii gram-pozitive rezistente la
alţi agenţi antimicrobieni.
Datele experimentale arată că oxazolidinonele pot fi utile şi În tratarea infecţiilor, inclusiv cele deter
minate de M. Tuberculozis, care este multirezistent.
Modificarea structurii chimice a nucleului de oxazolidinonă poate conduce la compuşi mai activi
decât Linezolidul şi cu un spectru de activitate mai larg.
v. MEDICAMENTE UTILIZATE ÎN TRATAMENTUL
TUBERCULOZEI
Tuberculoza, afecţiune foarte răspândită din cele mai vechi timpuri, determinată de o bacterie acido
rezistentă, Înrudită cu bacilul leprei, cunoscută sub numele de Mycobacterium tuberculosis, descoperită În
1882 de R. Koch, are o evoluţie diferită faţă de alte infecţii bacteriene. Din acest motiv, În tratamentul
tuberculozei trebuie să se ţină seama de natura agentului patogen, precum şi de complexitatea leziunilor
pe care le produce acest agent patogen. Este important ca această infecţie să fie diagnosticată timpuriu
pentru a se institui un tratament rapid şi eficace În faza incipientă a bolii.
Studiile cu privire la tratamentul tuberculozei au Început În 1938, când s-a observat că sulfanilamida
are efect inhibitor slab În tuberculoza indusă experimental la animale de laborator. Mai târziu a fost
descoperită activitatea sulfonelor şi anume Dapsona (4,4'-diaminodifenilsulfonă) care, deşi are acţiune
apreciabilă, s-a dovedit a fi foarte toxică din cauză că trebuie să fie administrată În doze mari, ea fiind
astăzi considerată unul din cele mai eficiente medicamente folosite În tratamentul leprei şi În tratamentul
unor forme rezistente de malarie.
Descoperirile făcute În chimioterapia antituberculoasă au fost reprezentate iniţial de streptomicină În
1944 de Waksman, apoi de utilizarea acidului p-aminosalicilic (PAS) şi, În final, de activitatea izoniazidei
(HIN), În 1952. Ulterior au fost descoperite alte medicamente antituberculoase, primul agent obţinut prin
sinteză fiind etambutolul, urmat de rifampicina, antibiotic obţinut prin semisinteză.
Astăzi, terapia combinată a devenit o practică medicală standard, care utilizează două sau mai multe
medicamente pentru a reduce apariţia speciilor de Mycobacterium tuberculosis rezistente la tratament.
Alegerea unei combinaţii antituberculoase eficiente depinde de o varietate de factori şi anume: 10-
calizarea bolii (pulmonar, urogenital, gastrointestinal), rezultatele testelor de sensibilitate, tipul de rezis
tenţă, condiţia fizică, vârsta pacientului şi toxicitatea agenţilor antiinfecţioşi folosiţi.
Asocierea Între izoniazidă şi etambutol, cu sau fără streptomicină, a devenit o alternativă preferată
de unii clinicieni pentru tratamentul tuberculozei. Se foloseşte, de asemenea, asocierea dintre etambutol şi
streptomicină, alături de rifampicină, cicloserină, kanamicină, viomicină, etc.
Un progres important În tratamentul tuberculozei a fost acela de a reduce perioada de tratament.
Studiile recente au arătat că folosirea rifampicinei, În combinaţie cu izoniazida şi etambutolul, a condus la
o scurtare semnificativă a perioadei de tratament de la 2 ani la 6-9 luni.
Numărul mare de medicamente utilizate În tratamentul tuberculozei a determinat clasificarea lor, În
funcţie de diferite criterii, după cum urmează:
1. După provenienţă
- Produse naturale
- Produse de semisinteză
- Produse de sinteză (chimioterapice)
II. După eficacitate
- Tuberculostatice majore
- Tuberculostatice minore
III. După modul de utilizare
189
CHIMIE FARMACEUTiCA
- Tuberculostatice c1asice sau de bază - din această clasă fac parte tuberculostaticele majore
- Tuberculostaticele de rezervă sau de releu - utilizate În cazul În care tuberculostaticele de bază
nu mai sunt eficace
IV. După valoarea terapeutică
- Tuberculostatice cu eficacitate ridicată
- Tuberculostatice cu eficacitate mijlocie
- Tuberculostatice cu eficacitate redusă
Trebuie menţionat faptul că, pe lângă un tratament medicamentos adecvat, este obligatoriu şi un
regim igieno-dietetic şi, În anumite cazuri, un tratament chirurgical adecvat.
Acid p-arnlnosallcilic, PAS, Parasal, Pamisyl, Acid 4-aminosalicilic

Se prezintă sub forma unor cristale albe sau uşor gălbui, fără miros, cu gust acru, puţin solubile În
apă (0,1%), mai puţin solubile În alcool, solubile În soluţii alcaline, sensibil la actiunea luminii.
Acidul p-aminosalicilic se poate obţine fie pornind de la m-aminofenol, fie de la p-nitrotoluen, con
form reacţiilor de mai jos:
eOOH
1)
QOH ~
e02 16-8 atm
(carboxilare)
r. Kolbe-Schmitt
OH
NH2
NH2
m-aminofenol acid p-aminosalicilic
COOH
2)
H2S04
(sulfonare) --ox.
(reducerea
grupei N02)
N02 N02
p-nitrotoluen acid 2-metil-5-nitro
benzensulfonic
COOH COOH
OH
KOH/3000C
topire alcalina
(inlocuirea gr. -SO)H
cuOH)
acid p-aminosalicilic
Acidul p-aminosalicilic utilizat ca medicament nu trebuie să conţină m-aminofenol, rezultat În urma

decarboxilării datorită conservării necorespunzătoare sau prin păstrare timp mai Îndelungat, şi nici acid
5-aminosalicilic care ar putea rezulta ca produs secundar În unele metode de preparare.
V. Medicamente utilizate În tratamentul tuberculozei
Acidul p-aminosalicilic este utilizat În tratamentul tuberculozei pulmonare, renale, gastrointestinale şi

a laringelui.
Până nu de mult, PAS-ul a fost considerat ca fiind unul din cele mai valoroase medicamente folosite În
chimioterapia tuberculozei, singur sau asociat cu izoniazidă şi streptomicină. Totuşi, introducerea unor agenţi
mai eficienţi şi, În general, mai bine toleraţi, etambutolul şi rifampicina, l-au clasificat ca medicament alternativ.
Acest medicament se administrează oral, 15-20 g/zi, În doze fracţionate timp de mai multe luni şi,
pentru a nu produce iritaţii gastrointestinale severe, se folosesc tablete, capsule sau granule tamponate.
Poate fi administrat şi În perfuzii intravenoase, sub supraveghere medicală. Soluţiile injectabile nu pot fi ste
rilizate deoarece se decarboxilează cu formare de p-aminofenol, motiv pentru care trebuie preparate aseptic.
PAS-ul se leagă de proteinele plasmatice În proporţie de 50-70%, de aceea sunt necesare cantităţi
mari comparativ cu rezultatele obţinute in vitro. În urma procesului de metabolizare, la nivelul ficatului se
formează N-acetil-PAS,iar al rinichilor, acidul 2-hidroxi-4-aminohipuric,produşi care nu au efect tuberculostatic.
Studiile efectuate asupra modificărilor structurale au arătat că activitatea maximă se obţine când
grupa hidroxil este În poziţia 2, iar grupa amino liberă, În poziţia 4.
Acidul p-aminosalicilic este repede şi complet absorbit după administrare orală, fiind distribuit egal În
majoritatea ţesuturilor şi lichidelor din organism cu excepţia lichidului cerebrospinal, unde valorile sunt mult
mai scăzute. Se elimină prin urină, atât ca atare, cât şi sub formă de metaboliţi, timpul de lnjurnătătire bio
logic fiind de 2 ore.
Mecanismul de acţiune al acidului p-aminosalicilic se bazează pe faptul că el Înlocuieşte fragmentul
de acid p-aminobenzoic din structura acidului folic, acesta din urmă fiind factor de creştere pentru
microorganisme şi care, Împreună cu acidul folinic formează o coenzimă F diferită de cea naturală, care nu
mai poate Îndeplini rolul În formarea acizilor nucleici. Metabolismul normal al celulei bacteriene este
inhibat, nu mai are loc multiplicarea celulei, deci ea se lizează şi moare.
Dintre sărurile şi derivaţii acidului p-aminosalicilic mai importanţi menţionăm:
p-Arnlnosallcllatul de sodiu, ParasaI sodium", Pesem-Ne", Perepes-Ne", Peremlnose", 4-Amino

salicilat de sodiu
Acest compus este o sare dihidratată, sub formă de pulbere albă-gălbuie, fără miros, foarte solubilă
În apă, solubilă În alcool, soluţiile apoase au pH = 7,25 şi se descompun destul de repede, viteza depin
zând de temperatură şi valoarea pH-ului.
Se Întrebuinţează sub formă de soluţii 4,8% administrate În perfuzii. Pentru a se preveni oxidarea şi
decarboxilarea substanţei se adaugă soluţiei, ca agent de conservare, sulfit de sodiu 1 %.
p-Amlnosallcilatul de potasiu, Paskalium®, Paskate®, 4-Aminosalicilat de potasiu

Acest compus are aceleaşi proprietăţi cu ale p-aminosalicilatului de sodiu. Folosirea lui este mai
indicată, deoarece ionul NaEB trebuie menţinut la nivele scăzute În organism.
p-Arnlnosallcilatul de calciu, Parasa Cetcium", 4-Aminosalicilat de calciu

Se prezintă sub trei forme: pulbere, granule şi capsule. Are aceeaşi acţiune ca şi acidul p-amino
salicilic, dar reduce mult iritaţiile gastrointestinale.
Benzoilpas calciu, Benzapas
coo
191
••
CHIMIE FARMACEUTiCA
Este sarea de calciu a acidului N-benzoilaminosalicilic, insolubilă În apă, la hidroliză totală pune În
libertate 47,4% PAS. Aceste modificări au fost făcute cu scopul de a evita incidenţa iritatiei gastrice
produsă de PAS.
Izoniazida (DCI), Rimifon®, Hlf'.f, Hidrazida acidului izonicotinic

Se prezintă sub forma unor cristale aproape incolore, foarte solubile În apă şi alcool. Soluţiile
apoase pot fi sterilizate la 120°C timp de 30 minute.
hO
cfNH-NH
6'
COOH COOR
6 N
acid izonicotinic
+ROH
H2S04
6
N
H2N - NH2
-ROH
esterul acidului izonicotinic

....0
N
Se prepară prin tratarea unui ester, metilic sau etilic, al acidului izonicotinic cu hidrat de hidrazină.
Medicamentele antituberculoase au fost studiate Încă de când Robert Koch a identificat bacilul
tuberculozei "Mycobacterium tubercuiosis". Până În 1952, primii compuşi utilizaţi În tratamentul tuberculo
zelor au fost sulfamidele, diferite sulfone, acid p-aminosalicilic, streptomicină, dihidrostreptomicină şi tibionă.
Tibiona este tiosemicarbazona p-acetamidobenzaldehidei. Ţinând seama de aceste observaţii, au
fost preparate şi studiate c-, ~-, y-nicotinaldehide. Dintre toţi aceşti analogi piridinici ai tibionei, a este
inactiv, iar ~ şi y sunt superiori tibionei.
În metodele utilizate pentru sinteza y-nicotinaldehidtiosemicarbazonei, izonicotinilhidrazina (izo
niazida) era doar un intermediar.
'6 6,
COOH COOCH3 CONH-NH2
I _C_H_30_~
•. I H2N-NH2 ~ +C,H,-SO,C1
_,
N
-'N - H20
_ CH30H
lNJ -HCI
CON=NH CHO
6 N 6
N
S
II
S
II 6N_NH_C_NH2
+ H2N-NH-C-NH2
tiosemicarbazona
gama-piridinaldehidei
192
Izoniazida este un medicament foarte eficient, astăzi fiind considerat unul din principalele medica
mente (alături de streptomicină şi rifampicină) utilizate În chimioterapia tuberculozelor, fiind folosită În toate
formele de tuberculoză, chiar şi În meningita tuberculoasă. Este bine absorbită la 1-2 ore după adminis
trare orală şi excretată rapid, 50-70% din doză fiind eliminată În urină, la 24 de ore de la administrare. Se
excretă atât nemodificată, cât şi sub formă de metaboliţi. Principalii metaboliţi sunt: izonicotinilhidrazona,
acidul piruvic, acid a-cetoglutaric, acetilizoniazida, acidul izonicotinic şi acidul izonicotinuric.
Deşi metabolismul izoniazidei este destul de complex, principala cale de inactivare o reprezintă
acetilarea azotului primar din molecula hidrazinei. Izoniazida formează cu compuşii care au grupări
carboxilice hidrazone, dintre care cele mai importante sunt cele pe care le formează cu acidul piruvic şi
acidul a-cetoglutaric, ambii metaboliţi având acţiune tuberculostatică.
Medicamentul acţionează numai asupra dezvoltării bacililor şi nu asupra formelor rezistente
(izoniazida produce rezistenţa bacilului şi după scurt timp devine ineficace). Se administrează oral În doze
de 5-10 mg/kgc, dar se poate administra şi injectabil subcutanat, i.m., i.v., intrapleural,
În ceea ce priveşte mecanismul de acţiune al izoniazidei, nici până În prezent nu s-a putut da o
explicaţie satisfăcătoare. Există păreri care presupun că izoniazida exercită un efect prin interferenţă cu
sistemele enzimatice, având drept coenzimă piridoxalfosfatul, care sunt inhibate de hidrazida acidului
izonicotinic după mecanismul de formare a unei izonicotinoilhidrazone a fosfopiridoxalului:
o
O=C-H ~-NH-N= GI
HO))~-O-PO~ AHO~~-O-POt~
+
~C
I
~
N
---~-O~
lJ N ~C
r: N
Principalele efecte toxice sunt nevritele periferice şi tulburările gastroi-ntestinale, acestea fiind legate
de dozele administrate. Nevritele periferice se manifestă cu formele determinate de deficienta de piri
doxină. Din acest motiv se urmăreşte ca tratamentul cu izoniazidă să se facă concomitent cu adminis
trarea, În cantităţi apreciabile, de piridoxină.
Deoarece apare destul de repede rezistenţa bacilului Koch la izoniazidă, aceasta se asociază cu
streptomicina, uneori putându-se administra chiar trei medicamente asociate.
Nici unul dintre derivaţii izoniazidei nu prezintă un efect terapeutic mai bun decât izoniazida. Orice
schimbare a structurii izoniazidei conduce la scăderea activităţii şi chiar la anularea sa totală.
Din cauza acţiunii concomitente a izoniazidei şi alcoolului asupra sistemului nervos central, aso
cierea este contraindicată, deoarece poate produce comă şi moarte.
S-au efectuat numeroase studii În vederea obţinerii de noi derivaţi ai hidrazidei acidului izonicotinic,
care să prezinte activitate mai bună şi toxicitate scăzută, prin substituiri la cel de-al doilea atom de azot al
hidrazinei. Aceste studii au condus la obţinerea de numeroşi derivati, puţini dintre ei fiind utilizaţi deoarece
s-a constatat că activitatea lor este datorată scindării lor În organism cu punerea În libertate a izoniazidei,
care-şi exercită actiunea proprie asupra bacilului Koch.
Pasiniazida (Dcl), FintozicfJ, p-Aminosalicilatul hidrazidei acidului izonicotinic

Este o sare obţinută prin asocierea acidului p-arninosalicilic cu izoniazida care, În soluţie,
nedisociată, se află În echilibru cu fiecare componentă În parte, precum şi cu cationul izoniazidic şi anionul
PAS.
Acest produs este folosit În toate formele de tuberculoză, putând fi activ În cazurile În care bacilul
tuberculozei este sensibil la izoniazidă. După administrare produce aceleaşi efecte secundare ca fiecare
193
o
II
c
NH-N~Q-C:OHOH
6 N
+ I
h
NH 2
componentă luată separat, de aceea trebuie să se prescrie concomitent vitaminele B6 şi B1. Acest compus
se foloseşte numai În asociere cu un alt tuberculostatic pentru a preveni apariţia rezistenţei microbiene.
Actiunea sa este antagonizată de acidul p-aminobenzoic. De asemenea, este incompatibil cu alcoolul şi
sulfamidele.
Aetoxidum (Del), Eioxld", N,N'-bis-[p-etoxifenil)-tiouree

Se prezintă sub formă de pulbere cristalină aibă sau uşor gălbuie, insolubilă În apă şi alcool, solubilă
În cloroform.
NH-C-NH
NH2 II
S
p- F enetid ina
Aetoxid
Se obţine prin condensarea clorhidratului sau sulfatului de fenetidină cu tiocianat de amoniu.
Are acţiune tuberculostatică foarte bună.
Butomelid (Del); N-p-(1-Metilpiperazinil-4-fenil)-N'-(p-butoxifenil)-tiouree
NH-C-NH
II
S
Pulbere cristalină aibă, insolubilă În apă, solubilă sub formă de clorhidrat, dar instabilă, de aceea
trebuie preparată În momentul Întrebuinţării.
Butomelidul are acţiune tuberculostatică asupra bacilului tuberculozei.
Etionamida (Del), Treostot", Nlzotiti", 2-Etiltioizonicotinamidă

Acest medicament se prezintă sub formă de substanţă cristalină, galbenă, foarte puţin solubilă În
apă, solubilă În acetonă fierbinte sau În dicloroetan, puţin solubilă În alcool.
194
s~
'\::C-NH
?
(iC H,
N
2
.
Etionamida
Spre deosebire de derivaţii obţinuţi prin modificările efectuate În molecula izoniazidei, care nu
prezentau calităţi superioare faţă de compusul de bază, modificările făcute În structura tioizonicotinamidelor
au condus la obţinerea de compuşi mai activi decât compusul de bază. Dintre aceştia, derivatul 2-etilic a
fost cel mai interesant dintre toţi compuşii sintetizaţi.
Etionamida este un medicament secundar utilizat În chimioterapia tuberculozelor, Întrebuinţat În spe
cial În tratamentul tuberculozei pulmonare rezistente la tratament cu izoniazidă sau când pacientul nu
suportă tratamentul cu izoniazidă. Rezistenţa bacilului Koch apare după 6-8 săptămâni de tratament dar, În
urma unui tratament asociat, rezistenţa se instalează lent. Este folosită În asociere cu streptomicina, izo
niazida, cicloserina, viomicina.
Etionamida se administrează oral, sub formă de drajeuri enterosolubile, sau local sub formă de
pulbere. După administrare orală, etionamida difuzează bine În lichidele organismului, se metabolizează
foarte repede astfel, după 24 de ore nu se mai poate identifica În sânge. În urină au fost puşi În evidenţă
metaboliţi care apar În urma unor procese ca: S-oxidare, N-metilare, desulfurare şi dezaminare.
Acid 2-etilizonicotinic
Etionamidsulfoxid
Dintre compuşii de metabolizare numai sulfoxidul are acţiune tuberculostatică aproape egală cu a
Etionamidei.
Protionamida (IiCl), Ektebin®, Peteha®, Trevintls", Tuberemin", Tuberes", 2-propiltioizonicotinamidă

Substanţă cristalină, solubilă În etanol, metanol, greu solubilă În eter, cloroform, practic insolubilă În
apă.
Este un medicament secundar folosit În tratamentul tuberculozei pulmonare, având efecte asemănă
toare cu cele ale etionamidei. Se foloseşte În asociere cu izoniazida, streptomicina, cicloserina, viomicina.
Rezistenţa se instalează lent.
195
Pirazinamida (DCI), Aldinamid~, Pyrazincarboxamid~, Amida acidului pirazin-2-carboxilic
Este o pirazină analoagă cu nicotinamida, având aspectul unei pulberi albe cristaline, practic inso
lubilă În apă, puţin solubilă În alcool, acetonă şi cloroform.
Se obţine prin condensarea o-fenilendiaminei cu glioxalul, după schema următoare:
ox.(KMn04)
NaOH
(X N COOH
(CH,CO),O
N COOH
0- fenilendiamina glioxal chinoxalina acid pirazin

2,3-dicarboxilic
O
N" "
C"", CHpH
(N::r COOCH,NH 3/ tOC (JC-NH, ~
(Xl N C
II
(xOOCH,
N COOH
tOC
- CO2 N
,0
esterul metilic al acid ului

N
-:;:/
Pirazinamida
O pirazincarboxilic
anhidrida acidului monoesterul metilic al acidului
pirazin-2,3-dicarboxilic 2,3-pirazindicarboxilic
Este un medicament foarte activ asupra bacilului Koch, Însă prezintă dezavantajul unor efecte
hepatotoxice grave, mai ales după tratamente mai Îndelungate de trei luni. Este indicată În special În
cazurile În care infecţiile cu bacilul tuberculozei au devenit rezistente la alte medicamente tuberculostatice.
Se Întrebuinţează de obicei În asociaţie cu alte medicamente din această grupă (izoniazida, etionamida,
streptomicina).
Se administrează 1 g/zi În primele zile de tratament, după mese, În zilele următoare dozele
mărindu-se progresiv până la 3 g/zi.
Tiocarlid (DCI), tzoxll", 4,4'-Diizoamiloxitiocarbanilidă
A,H,,(iZOA,H,,(izO)
yy NH--C--NH
II
S
Se prezintă sub formă de pulbere aibă sau slab-gălbuie, insolubilă În apă, greu solubilă În alcool,
solubilă În acetonă, eter, cloroform.
196
v. Medicamente utilizate În tratamentul tuberculozei
Acest produs are o puternică acţiune tuberculostatică, fiind activ şi În infecţiile cu bacil Koch re
zistent la alte medicamente tuberculostatice. Se administrează singur sau În asociaţie cu alte tuberculo
statice, ca izoniazida şi streptomicina. Este mult mai eficace decât acidul p-aminosalicilic, pe care ÎI poate
Înlocui, Împiedicând apariţia rezistenţei bacteriei la medicamentele cu care este asociat.
Etambutolul (DCI), EMB®, MyambutofY, (+ )-2,2'-(Etilendiamino)-di-1-butanol, (+)-N,N'-bis(Hidroxi

metilpropil)-etilendiamină
Este o pulbere aibă, cristalină, foarte solubilă În apă, puţin solubilă În alcool etilic, higroscopică. Se
foloseşte sub formă de diclorhidrat.
CH3
I
CH2
Etl I
CI H2 - NH2 - CH - CH20H
• 2 CI e
Etl
CH - NH - CH - CH OH
2 2 I 2
CH2
I
CH3
Datorită faptului că molecula conţine doi atomi de carbon asimetrici cu substituenţi identici, produsul
prezintă izomeri optici: dextro, levo, mezo; activitatea lor variază considerabil, iar toxicitatea lor este
aceeaşi. Izomerul dextrogir este de patru ori mai activ decât streptomicina şi de 16 ori mai activ decât
izomerul mezo, iar izomerul levo este mai puţin activ decât izomerul mezo şi nu este folosit În practică. În
plus, lungimea catenei alchilice şi natura substituenţilor de la atomul de azot determină apariţia unui efect
pronunţat al medicamentului asupra infecţiei.
Etambutolul se absoarbe rapid după administrare orală, iar concentratia maximă În sânge se atinge
În aproximativ 2 ore de la administrare. Se administrează 1-3 g/zi În orice formă de tuberculoză, În special
În tuberculoza pulmonară evolutivă şi cronică rezistentă la alte tuberculostatice. Se Întrebuinţează În
asociaţie cu izoniazidă, acid p-arninosalicilic, streptomicina. Se excretă repede, mai ales prin urină, până la
80% nemodificat, restul fiind excretat ca acid 2,2'-(etilendiimino)-dibutiric şi dialdehida corespunzătoare.
Antibiotice utilizate În tratamentul tuberculozei
Cicloserina (DCI), Seromyciti", Tebemicin~, D-(+)-4-Amino-3-izoxazolidin-onă
Cicloserina
Cicloserina este o substanţă cu structură simplă, având acţiune antibiotică. A fost izolată din trei
specii diferite de Streptomyces: S. orchidaceus, S. garyphalus şi S. lavandulus. Este un compus cristalin,
incolor, uşor solubil În apă, solubil În alcool metilic. Are caracter amfoter, fiind stabil atât În soluţii acide
diluate, cât şi În cele alcaline.
197
În soluţii apoase, cicloserina va forma un ion dipolar care, În repaus, va dimeriza formând
2,5-bis-(aminoximetil)-3,6-dicetopiperazină:
A fost sintetizată de Stammer şi colaboratori din serină. Din punct de vedere structural, cicloserina
seamănă cu D-serina, dar forma L are activitate antibiotică similară. Cel mai interesant este faptul că
racemicul este mai activ decât oricare enantiomer, subliniind că perechea de izomeri acţionează sinergie.
Este Întrebuinţată În septicemiile cu stafilococ, rezistente la alte antibiotice. Se administrează oral
0,5-1 g pe zi În doze fracţionate, la interval-de 6 ore. În urma tratamentului cu cicloserină apar fenomene
secundare destul de grave: greaţă, vomă, diaree, tulburări nervoase (astenie, cefalee, agitaţie psihomotorie
- În acest caz se administrează concomitent cu 0,1 g pe zi luminal).
Deşi cicloserina manifestă activitate antibiotică in vitro Împotriva unui spectru larg de organisme
gram-pozitive şi gram-negative, puterea ei relativ scăzută şi reacţiile toxice frecvente limitează folosirea ei
În tratamentul tuberculozei. Este recomandată În cazurile În care nu există răspuns la alte medicamente
tuberculostatice sau În situaţiile În care este vorba de infecţii provocate de microorganisme rezistente la alţi
agenţi antiinfectiosi.
Viomicina (DCI), Viocin®

Viomicina este o peptidă ciclică izolată din numeroase specii de Streptomyces. Viomicina este o
bază tare, care formează cu acizii săruri cristaline dintre care sulfatul şi pantotenatul de viomicină sunt
folosite În terapeutică.
CH20H CH?OH
I I -
NH-CH-CO-NH-CH
I L LI
NH? co CO
I - I I
H2N - (CH2)3 - CH - CH2 - CO - NH - CH L NH NH - CO - NH
L I I / 2
CH? C=C
I - LI'"
NH-CO-CH-NH-CO H
HO
t'J N
I
H
NH2
Viomicina sulfat
Sulfatul de viomicină este un compus cristalin, purpuriu, solubil În apă, puţin solubil În alcool, eter. În
mediu acid sau alcalin se inactivează. Este indicată În tratamentul tuberculozei În care are rolul de
substituent al streptomicinei, actiunea sa fiind inferioară streptomicinei, dar toxicitatea este mai mare prin
afectarea celui de-al VIII-lea nerv cranian şi rinichilor.
198
v. Medicamente utilizate În tratamentul tuberculozei
Au fost obţinute cel puţin două componente din S. vinaceus, numite vinactine A şi B. De asemenea,
a mai fost izolată o substanţă Înrudită cu acestea, denumită Vinactina C. Se pare că vinactina A este
componenta majoră a viomicinei. Studiile efectuate de Haskell şi Mayer au arătat că vinactina A nu are
grupe a-aminice libere şi, prin hidroliză acidă puternică eliberează dioxid de carbon, amoniac, uree,
L-serină, acid a-, p-diaminopropionic, p-lizină şi un compus guanidic.
Se presupune că structura vinactinei A este următoarea:
CHJOH
H2 Hz H2 H
O
II
1- H CH OH
./C, ./C, /C~N, ~ ./CH~N, / 2
H2N ~ CH II CH ~ II CH
2 I O I O }=O
NH2 HzC"
N H-
H/I I
C'- /N~N~NH2
O'l ):N: ~ ~~
~N)""NH
HO H
Vinactina A
Viomicina nu se absoarbe pe cale orală, ci numai prin administrare parenterală i.m., atingând o
concentratie maximă În sânge după 1-2 ore şi se menţine până la 8 ore. Se elimină prin urină după 24 ore
În proporţie de 60-90%. Este considerat un tuberculostatic de rezervă, folosit În tratamentul tuberculozei În
cazurile de rezistenţă la streptomicină şi izoniazidă. Întrebuinţarea sa este limitată din cauza toxicităţii,
deoarece produce tulburări renale grave şi neurologice care conduc la surditate. Trebuie evitată asocierea
cu streptomicina pentru a nu se cumula efectele toxice ale celor două antibiotice.
Pantotenat de viomicină
Se obţine prin tratarea sulfatului de viomicină cu acid pantotenic, produsul prezentând o toleranţă
mai bună, iar efectele secundare sunt mai reduse. În tratamentul tuberculozei, În cazul rezistenţei la alte
tuberculostatice, se Întrebuinţează şi amestecul de pantotenat şi sulfat de viomicină, numit Vinactan. Nu se
asociază cu streptomicină sau kanamicină din cauza ototoxicităţii crescute prin acumulare.
Capreomicină sulfat (DCI), Sulfat de capreomicină, Capastat sulfafY

. O CH2R O NH2
" I H Hz " I Hz
H2N '~~N./~yN ,~/C'N~C./~'C./C'C./ NH2
l H 6 A H Hz H2 H2
N HN O
H~~ ./N~N~NH2
O ~2 ~"
O ~ II
O
R = OH Capreomicina IA
R= H Capreomicina 1 B
199
Capreomicina este o peptidă ciclică puternic alcalină izolată din tulpini de Streptomyces capreolus,
În 1960, de Herr. Are structura chimică şi efectul farmacologic asemănătoarei viomicinei. Este un agent de
linia a doua, folosit În asociaţie cu alte medicamente tuberculostatice. Poate fi folosită În locul strepto
micinei când pacientul este sensibil la aceasta sau când speciile de M. tuberculosis sunt rezistente la
streptomicină. Ca şi viomicina, este un medicament care prezintă toxicitate acţionând asupra celui de al
VIII-lea nerv cranian şi asupra rinichilor. Au fost izolate 4 capreomicine din S. capreolus: 1A, 1B, IIA şi IIB.
Agentul folosit În terapie conţine capreomicina 1A şi 1 B. Studiile efectuate asupra structurii lor chimice au
stabilit relaţia strânsă Între capreomicinele 1 A şi 1 B şi viomicină.
RIFAMICINELE
Rifamicinele reprezintă un grup de antibiotice Inrudite din punct de vedere chimic izolate din mediile
de cultură ale ciupercii Streptomyces mediterranei. Ele aparţin unei clase noi de antibiotice care conţin un
nucleu macrolidic legat În poziţia 2, neadiacentă, a unui nucleu aromatic. Au fost obţinute patru rifamicine
(B, 0, S şi SV) cu structuri foarte asemănătoare, dintre care rifamicina B are cea mai slabă activitate
antibacteriană şi toxicitatea cea mai mică.
CH3 CH3
18
O~ /~
OH o ~C ~
/
NH
Rifamicina S
Rifamicina B
]8
Rifamicina SV
200
Rifamicina SV este cea mai activă dintre toate rifamicinele şi are toxicitate scăzută, ea fiind utilizată În
ctică sub formă de sare de sodiu solubilă. Se obţine pornind de la rifamicina B care, În soluţie apoasă şi
- prezenţa unor substanţe oxidante se transformă În rifamicină S, care prin reducere trece În rifamicină Sv.
Toate rifamicinele sunt active din punct de vedere biologic. Unii dintre derivatii de semisinteză ai
. amicinei B sunt inhibitori puternici ai sintezei de ADN, sinteză controlată de enzima ARN-polimerază. La
oacterii, actiunea lor este bactericidă.
În ceea ce priveşte rifamicina SV, are un spectru de activitate destul de larg, fiind activă asupra
Tlicroorganismelor gram-pozitive, stafilococi, streptococi, pneumococi, bacilul tuberculozei, iar În concen
natii mari este activă asupra germenilor gram-negativi, E. coli şi Proteus sp.
Poate fi administrată local, În tratamentul tuberculozei, În caverne, 50-150 mg/zi, În fistule tubercu
ase 100-200 mg sol. 5%, instilaţii endo-bronşice 100-150 mg. Se pare că rifamicina SV este mai puţin
activă decât izoniazida şi streptomicina.
S-au obţinut numeroşi derivaţi prin semisinteză, rezultaţi atât prin modificări În portiunea alifatică din
structura lor şi cât şi În porţiunea aromatică, produşii rezultaţi fie că nu au prezentat interes, fie că aveau acti
vitate foarte bună, dar cu Întrebuinţare limitată datorită unei absorbţii foarte reduse prin administrare orală.
Rifampin (DCI), Rifadin®, Rimectene", Rifampicin®, 3-(4'-Metilpiperaziniliminometil)-rifamicina SV;

5,6,9,17, 19,21-hexahidroxi-23-metoxi-2, 4, 12, 16, 18,20, 22-heptametil-8-[N-( 4-metil-1-piperazinil)formimidoil]-
2, 7-(epoxi-pentadeca[1, 11, 13]trienimino)nafto[2,1-b]furan-1,11 (2H)-dionă-21-acetat.
Se prezintă sub formă de pulbere portocalie, uneori brun-roşietică, cristalină, solubilă În alcool, greu
solubilă În apă. Este stabilă sub formă solidă, dar În soluţie suferă diferite modificări În funcţie de pH;
astfel la pH alcalin se oxidează la chinonă În prezenţa oxigenului, iar În soluţii acide este hidrolizată la
3-formiirifamicină SV. Chiar şi la pH neutru au loc reacţii de hidroliză lentă la funcţiile estero
Rifampicina se obţine prin tratarea 3-formilrifamicinei SV cu N-amino-N'-metil piperazină În mediu de
tetrahidrofuran.
3-Formilrifamicina SV a fost sintetizată prin tratarea rifamicinei S cu formaldehidă, conform reacţiilor
de mai jos.
Rifampicina are acelaşi spectru de activitate ca şi rifamicina, dar este mai bine suportată de orga
nism. Se Întrebuinţează În tratamentul tuberculozei, singură sau În asociaţie cu alte medicamente anti
tuberculoase. O cantitate mică de rifampicină (5j.lg/ml) este activă asupra Mycobacterium tuberculosis, dar
fenomenul de rezistenţă al bacteriilor la acest medicament se instalează repede. Din acest motiv rifam
picina este folosită mai mult În combinaţie cu alţi agenţi antibacterieni.
O
OH O ~~
/ OH O OH
NH
NH
+ HCHO
CH=O
CHO
OH
3-Formilrifamicina SV
Rifamicina S
201
CH3 ~H3
,, ,,
OH
-, CH3 O~CHJ
CH3O . .
'CH3OH OH NH
CH=N-N
r=.N-CH 3
\_j
Rifampicina
Rifampicina este folosită În unele boli asimptomatice determinate de Neisseria meningitidis pentru a
preveni manifestările acute şi bruşte ale meningitei În zonele cu risc crescut de meningită, cum ar fi de
exemplu locurile unde populaţia trăieşte În aglomeraţii. Este folosită, de asemenea, În infecţii ale căilor
biliare, urinare, cutanate şi ca antibiotic de protectie În timpul intervenţiilor chirurgicale. Nu se adminis
trează bolnavilor cu afecţiuni hepatice.
202
VI. MEDICAMENTE ANTIHELMINTICE
Antihelminticele sunt medicamente care au capacitatea de a produce eliminarea paraziţilor, adică au

acţiune vermifugă, sau îi pot distruge, aceasta fiind acţiune vermicidă.
Helmintiazele sunt foarte răspândite pe întreg globul, reprezentând o problemă majoră de sănătate,
mai ales În ţările slab dezvoltate. Paraziti! helminţi pot fi clasificaţi În nemathelminţi sau nematode, din
care fac parte: Oxiuris vermicularis, Ankylostona duodenale, Ascaris lumbricoides, Trichuris trichiura,
Strongyloides stercoralis şi plathelminţi, care se Împart În cestode (Taenia saginata, Taenia solium,
Hymenolepis nana şi Bothriocephalus latus) şi trematode (Schistosoma haematobium, S. mansoni şi S.
japonicum).
Prezenţa acestor paraziţi În organismul omului poate provoca tulburări grave, dintre care amintim:
• Scad cantităţile de substanţe nutritive din organism;
• Produc leziuni sau obstructii intestinale grave, putând determina ocluzii intestinale;
• Substantele toxice pe care le secretă pot fi absorbite de organismul gazdă;
• Pot favoriza apariţia infectiilor În organismul gazdă.
Tratamentul cu aceste medicamente trebuie făcut cu mare atenţie deoarece majoritatea lor prezintă
toxicitate pentru organismul gazdă.
VI.1. Medicamente care au actiune

, asupra nematodelor
Santonina
Este o sesquiterpenă care se extrage din capitulele florale de Arlemisia cina, familia Asteraceae
(impropriu numite .Sernen contra"). Se prezintă sub formă de pulbere aibă, fără miros, cu gust amar, care
În prezenţa luminii se colorează În galben, foarte puţin solubilă În apă, solubilă În alcool fierbinte şi În
c1oroform.
În molecula sa este prezentă o grupare cetonică şi un inel lactonic.
0---'
Santonina, deşi are o acţiune foarte bună asupra ascarizilor, fiind un antihelmintic vermifug, se
utilizează mai puţin datorită faptului că este toxică pentru om. În timpul tratamentului trebuie eliminate
grăsimile din alimentaţie deoarece produsul, fiind solubil În ulei creşte pericolul de intoxicaţie.
203
Timol, 2-lzopropil-5-metilfenol
Pulbere cristalină sau cristale incolore, cu miros caracteristic, cu gust arzător, foarte puţin solubilă În
apă (1/1100), uşor solubilă În alcool, eter, cloroform, soluţii de hidroxizi alcalini. Este antrenabil cu vapori
de apă. Este sensibil prin expunere la lumină.
Se obţine fie prin extracţie din speciile de Thymus şi Origanum, fie prin sinteză, care se realizează
prin condensarea m-crezolului cu alcool izopropilic În prezenţă de acid sulfuric concentrat sau cu clorură
de izopropil În prezenţă de AICI3 anhidră, la -10cC.
Este utilizat În tratamentul helmintiazelor produse de nematode (Trichuria trichiura, Oxyuris
vermicularis, Ankylostona duodenale) şi a celor produse de cestode (Taenia saginata şi solium), fiind un
antihelmintic vermifug. Se administrează 0,25-4 g pe zi. Pentru tenie se administrează 0,25 g pe zi
dimineaţa pe nemâncate timp de 4 zile, după care este expulzat, apoi se continuă tratamentul Încă 4 zile
pentru eliminarea totală, iar pentru oxiuri tratamentul durează patru săptămâni.
Tirnolul fiind solubil În uleiuri grase şi În alcool, este interzisă ingerarea băuturilor alcoolice şi grăsi
milor care favorizează absorbţia sa În organism, putând provoca intoxicaţii.
La eliminare din organism colorează urina În roşu.
Piperazina (DCI), Arthritium, Dietiiendiamină, Dispermină, Hexahidropirazină

Se prezintă sub forma unor cristale incolore, volatile, uşor solubile În apă sau glicerol, fără miros sau
miros slab de amină, cu gust leşios. Substanta este cristalizată cu şase molecule de apă.
Se obţine prin sinteză, prin mai multe metode, dintre care vom aminti numai două:
1. Condensarea etilendiaminei cu oxalat de dietil, se formează 2,3-dicetopiperazină, care prin
reducere conduce la formarea piperazinei
C2HSO", H
C2HsO
/
C=O
I
C=O CJ N
H
Piperazina
2. Prin Încălzirea clorurii de etilenă cu amoniac În soluţie alcoolică:

H
2CHrCH2 + 6NH3
I
CI CI
I CJ N
H
Piperazina
204
VI. Medicamente antihelmintice
Piperazina este un medicament folosit În tratamentul helmintiazelor determinate de Enterobius

vermicularis, Oxyuris şi Ascaris lumbricoides, atât la adulţi cât şi la copii. Se administrează sub formă de
soluţie 20% sau sirop În doze de 2 9 pe zi. Fiind foarte solubilă, piperazina se elimină foarte uşor din orga
nism, motiv pentru care s-au efectuat cercetări În vederea obţinerii unor produse cu acţiune mai prelungită.
Citrat de piperazină, Antepar citrat, Multifuge citrat, Parazine citret, Papazin citrat, Dicitrat de
piperazină
Este o pulbere aibă, cristalină, cu miros slab, insolubilă În alcool, solubilă În apă, soluţia 10% având
=
un pH 5-6.
2$ 39
(H':J H2C - COo9

I
HO-C-COO
I
9
NH2 H2C - COO9

3 2
Se administrează oral 550 mg, care reprezintă echivalentul a 500 mg de piperazină hexahidrat.
Fosfat de piperazină, Antepar, Vermizin

Este un compus format din piperazină 1 moi şi acid fosforic 1 moi; soluţia 1/100 are pH-ul = 6-6,5.
Atât piperazina cât şi sărurile sale acţionează ca medicament paralizant, viermii intestinali fiind
eliminaţi Înainte ca efectul medicamentului să treacă.
Dietilcarbamazina (DCI), Hetrazan, Loxuran, N,N-Dietil-4-metil-1-piperazin carboxamidă; 1-Dietil

carbamoil-4-metilpiperazină
Este o substanţă solidă, incoloră, cristalină, foarte solubilă În apă, alcool şi cloroform, insolubilă În
majoritatea solvenţilor organici. În terapeutică se foloseşte citratul de dietilcarbamazină.
H2C - COOH
I 9
• HO-C-COO
I
H2C - COOH
Acest compus este utilizat Împotriva ascaridozei, anchilostomiazei, tricocefalozei, trichinozei şi

filariozei, administrat În doze de 15 mg/kgc, timp de patru zile Într-o singură priză.
Clorura de metilrozanilină (DCI), Oxiuran, Violet de genţiana, Violet de metil, Pioctanină
cr-
/ =O
H3C", ~~
N / CH3
+/
H~ //Ve - =N"'CH3
R,/\d-
R = R' = - CH 3 Hexametilrozanilina (Cristal violet)
R = H ., R '= - CH 3 Pentametilrozanil ina
R = R' =H Tetrametilrozanilina
205
CHIMIE FARMACEUTiCA
Pulbere cristalină, verde Închis cu reflexe metalice, fără miros, cu gust amar, solubilă În apă, alcool,
cloroform, insolubilă În eter. Este un colorant trifenilmetanic alcătuit dintr-un amestec de cloruri de
hexametil-p-rozanilină (cristal violet), pentametil- şi tetrametil-p-rozanilină.
Violetul de genţiana este folosit În tratamentul oxiurilor, administrat În doze de 10 mg pe zi pentru
fiecare an de vârstă, timp de cinci zile consecutiv. Este eficient şi În infestările cu strongiloide, sub formă
de tablete enterice, administrate Înainte sau În timpul meselor de 3 ori pe zi timp de 16-18 zile.
Violetul de genţiana este folosit şi ca antiseptic extern, foarte rar intern, fiind activ asupra germenilor
gram-pozitivi şi asupra ciupercilor.
Oxantel pamoat (DCI), Te/opar, Feno/-[2-(1,4,5,6-tetrahidro-1-metil-2-pirimidinil)-vinil}-pamoat
s-:
OH CH cy:COOH
I
3
. ~
~
I
""=
."...:;.
"" I CH=CH--;f) . CH, OH

~OH
~COOH
Chimioterapicul este activ În ascaridoză şi oxiurază, realizând o vindecare În proporţie mare; este
avantajos În infecţiile mixte cu cele două tipuri de heiminţi.
Se administrează oral În doză unică de 1 mg/kgc (fără a depăşi 1 g). În oxiurază se recomandă
repetarea dozei după două săptămâni. Trebuie administrat cu prudentă la pacienţii cu afecţiuni hepatice şi
la femeile Însărcinate.
Pirvinium pamoat (DCI), Pamoat de pirvinium, Povan, Vermiga/, 6-(Dimeti/amino)-2-[2-(2,5-dimeti/-

1-feni/piro/-3-i/)-vinilj-1-metilchino/iniu-4, 4' -metilen-bis-[3-hidroxi-2-naftoatj
Este un compus colorat roşu, insolubil În apă şi eter, solubil În acid acetic la cald, greu solubil În
cloroform.
e
eoo
OH
OH
e
2 eoo
Se foloseşte În terapia infestărilor cu oxiuri, o singură doză fiind eficientă În expulzarea paraziţilor la
adulţi şi copii. Se administrează 5 mg/kgc timp de 5-7 zile. Medicamentul fiind greu solubil şi puţin absorbit
din tractul intestinal, poate provoca iritatii locale, greaţă şi vomă. Colorează fecalele şi urina.
206
Pirantel pamoat (Del), Pamoat de pirantel, Antiminth, Helmex, trans-1,4,5,6- Tetrahidro-

1-metil- 2-[2(2-tienil)-vinilJ-pirimidinpamoat
COOH
W h-
CH2
OH
OH
COOH
Acest medicament este activ Împotriva helminţilor lungi sau plati, acţiunea sa fiind explicată prin
blocarea musculară a parazitului. Mai mult de jumătate din cantitatea administrată se elimină ca atare prin
fecale şi doar 7% prin urină.
Befeniul naftoat (Del), Hidroxinaftoat de befeniu, Alcopar, N-benzil-N-dimetil-(2-fenoxietil)

amoniu-3-hidroxi-2-naftoat
Se prezintă sub formă de pulbere galbenă, cristalină, cu gust amar, insolubilă În apă, puţin solubilă
În alcool.
e
eoo
OH
Acest medicament este util În tratamentul helmintiazelor datorate unor paraziţi tropicali şi a unor
helrninf plati sau rotunzi În doze de 2,5 g pe zi timp de 2 zile. Se administrează oral 5g, În doză unică. Nu
este nevoie de un purgativ şi nici de regim alimentar. Din cauza gustului amar este indicat a fi amestecat
cu lapte, suc de fructe, ingerarea alimentelor nefiind permisă decât după 2 ore de la administrarea
antihelminticului.
Tiabendazol (Del), Mintezol, 2-(4-Tiazolil)-benzimidazol

Este un compus stabil atât sub formă solidă cât şi soluţie, formând complecşi coloraţi cu ionii
metalelor, ca fierul. Nu are miros, nici gust. Are pKa bazic, fiind puţin solubil În apă, dar pe măsură ce
pH-ul creşte sau scade devine mai solubil, atingând maximum de solubilitate la pH = 2,5.
(~):J()H ~
N~I
N ~
Tiabendazolul este activ În tratamentul numeroaselor helmintiaze, având un grad Înalt de eficacitate
asupra helminţilor plati şi Înguşti, mai puţin asupra celor rotunzi. Are acţiune În trichinoze, producând
207
CHIMIE FARMACEUTiCA
scăderea febrei, dar nu este sigur că elimină Trichinella spira/is adultă. Se administrează sub formă de
suspensie 1,5%, după mese.
Mebendazol (DCI), Vermox, Meti/-5-benzoi/-2-benzimidazo/-carbamat; (5-Benzoi/-1 H-benzimi

dazo/-2-i/)- carbamat-metilester
o-~ °
Este un medicament antihelmintic cu spectru larg de acţiune, fiind activ asupra paraziţilor plaţi. Este
stabil la lumină şi temperatură normală.
Acest compus este contraindicat administrării femeilor Însărcinate deoarece, În urma experienţelor
efectuate pe animale de laborator, s-a dovedit a avea acţiune teratogenă. Nu se administrează la copii mai
mici de 2 ani.
Se administrează sub formă de tablete de 100 mg În infestările produse de trichuriasis. Medica
mentul acţionează prin blocarea absorbţiei glucozei de către heiminţii sensibili la aceasta.
Flubendazol (DCI), F/umoxa/, F/uverma/, Metil-5-(4-fluorobenzoil)-2-benzimidazo/-carbamat
F
-0- 0J):N 11
C
I
~ N
}-NH-COOCH3
Este o pulbere cristalină, p.t. = 260°C.

Flubendazolul este un antihelmintic activ faţă de numeroase specii de heiminti dintre care: Syphacia
muris, Strongy/oides ratti, Trichinella spiralis, Syngamus trachea, Ascaris suum, Trichuris vu/pis, Trichuris
muris, Trichinella spira/is, Cysticercus fa scio/aris, Cysticercus hydatidis, Echinococcus granu/osus.
Telramizol (DCI), Riperco/, Nilverm, Anthe/vet, Levamiso/, Nemicid, Tamiso/, Keterax, Decaris,
c/orhidrat de (±)-2,3,5,6- Tetrahidro-6-feni/imidazo/-(2,1,b)-tiazo/
N S
'--J"HCI
Este o pulbere microcristalină aibă, foarte solubilă În apă, putin solubilă În alcool.
Acest medicament este eficient Împotriva unui mare număr de nematode, acţionând prin inhibarea
stereospecifică a fumaratreductazei prezentă În organismul parazitului. Se administrează oral În doză unică
de 150 mg pentru adulti, iar la copii, proportional cu greutatea corporală. Nu este necesar nici un regim
alimentar şi nici un purgativ.
208
Niridazol (Del), Ambilhar, 1-(5-Nitro-2-tiazolil)-2-oxo-tetrahidroimidazol; 1-(5-Nitro-2-tiazolil)-

2-imidazolidinonă
rlN~NII
~ /: \_.-NH
ON2
S II
O
Pulbere cristalină galbenă, puţin solubilă În apă. Este un compus activ În infecţiile determinate de
Schistosoma haelmatobium (Schistosomiaza urinară) şi are efect moderat asupra schistosomiazei intesti
nale (S. mansoni). Este utilizat şi ca medicament eficient În tratamentul amibiazei intestinale, fiind bine tolerat.
Se administrează 500 mg pe zi oral, tablete. Studiile efectuate pe animalele de laborator au
semnalat prezenţa unei activităţi mutagene şi carcinogene.
V1.2. Medicamente cu actiune

, asupra cestodelor
Bitionol (Del), Actamer, Bitin, Lorothidol, 2,2'- Tio- bis(4,~diclorofenol)

Acest produs a fost remarcat datorită proprietăţilor sale antimicrobiene, fiind utilizat În cosmetică
pentru obţinerea unor săpunuri medicinale. Datorită faptului că provoca dermatite de contact s-a renunţat
la el.
OH OH
CI S CI
CI CI
Studiile efectuate asupra acestui compus au pus În evidenţă faptul că este un bun agent anti
helmintic, putând fi folosit În tratamentul infecţiilor provocate de diferiţi paraziţi ca Fascio/a hepatica şi
Paragonimus westermani, fiind un antihelmintic fasciolicid şi teniacid. Se administrează 30-50 mg/kgc pe
zi, câte 10-15 doze.
Diclorofen (Del), Anthiphen, 2,2'-Metilen-bis-(4-clorofenol)

Este un bifenol cu aspect de pulbere crem, are miros slab de fenol, puţin solubil În apă, solubil În
solvenţi organici.
OH OH
CI CI
209
Diclorofenul a fost utilizat atât datorită spectrului larg de activitate antimicrobiană, cât şi datorită
proprietăţilor antifungice semnificative. Astăzi este folosit În tratamentul parazitozelor determinate de tenii.
După tratament pot apărea tulburări gastrointestinale, care dispar odată cu Întreruperea tratamentului.
Niclosamid (DCI), Yomesan, Cestocide, Mansonil, N-(2'-C/oro-4'-nitrofeni/)-5-c/orosalicilamidă

OH
~-NH9-N02
o
CI
CI
Are aspectul unei pulberi alb-gălbui, fără gust, fără miros, insolubilă În apă.
Are acţiune antihelmintică puternică asupra Taenia saginata, T. so/ium şi Diphyllobothrium /atum,
acţionând prin dezintegrarea lor. Pătrunderea niclosamidului În diferite cestode este usurată de sucurile di
gestive ale organismului gazdă. Se administrează oral dirnlneaţa, pe nemâncate, două doze, câte 1 9 la in
terval de o oră. Niclosamidul este eliminat prin fecale ŞI nu produce iritati! la nivelul mucoasei gastro
intestinale. După unii autori este recomandată administrarea unui purgativ la interval de 1-2 ore de la
ingestia medicamentului, după alţii nu este necesară administrare de purgative, decât În cazurile de
constipaţie.
Albendazol (DCI), Va/bazeI, Metil-5-(propiltio)-2-benzimidazol-carbamat
Are acţiune asupra oxiurilor, limbricilor şi teniilor. Se administrează În doze de 400 mg (doză unică)
pentru limbrici, 400 mg timp de trei zile la rand pentru tenie şi 400 mg, 5 zile, pentru giardia.
Albendazol oxid (DCI), Metil-5-(propi/sulfinil)-2-benzimidazol-carbamat
Are aceleaşi întrebuinţări ca şi Albendazolul.
VI.3. Medicamente cu actiune

, asupra trematodelor
Tartrat de stibiu şi potasiu, Emetic

Cristale incolore sau pudră aibă, fără miros, eflorescentă, solubilă În apă 1/14, În glicerol 1/15,
insolubilă În alcool.
210
o, O
"'''t,' " ~
,
H_C_O_Sb-OH
H-C; /
:-0
,
,,
C
O~'':' " OH
'-----
Nu are o structură bine stabilită având mai multe formulări, printre care şi cea de mai sus. Studiile
efectuate au arătat că tartratul de stibiu şi potasiu dimerizează repede În soluţie, definind poziţia moleculei
de apă de cristalizare, justificând proprietăţile stibiului. A fost primul derivat al stibiului utilizat În schisto
somiaze, leishmanioze, tripanosomiaze, trichinoze şi filarioze. Se administrează parenteral i.v. soluţie 5%
În doze progresive 0,03-0,09 g, doza totală fiind 1,5 g. Se administrează şi oral ca expectorant, 3 mg, şi
vomitiv energic.
Deoarece este toxic se foloseşte din ce În ce mai rar.
5tibofenul (DCI), Fuadin, Sarea de sodiu a acidului antimoniu-bis-pirocatechin-2,4-sulfonic

Acest compus este o pulbere cristalină aibă, fără miros, foarte solubil În apă, aproape insolubil În
alcool şi eter, sensibil la lumină.
Stibofenul este utilizat În tratamentul schistosomiazelor şi leishmaniozelor sub formă injectabilă. Este
mai puţin activ decât tartratuI de stibiu şi potasiu, dar şi mai puţin toxic.
Lucantona (DCI), 1-(2'-Oietilaminoetilamino)-4-metilxanten-9-onă

Este un compus galben, cristalin, uşor solubil În apă, mai puţin solubil În alcool. Soluţiile apoase
sunt neutre şi colorate În roşu. Se foloseşte sub formă de clorhidrat.
<±l _/C2Hs
O NH-CH2CH2-NH,
C2HS
e
CI
Acest medicament este utilizat În tratamentul schistosomiazelor şi anume este activ În S.

hematobium, mai puţin activ În S. mansoni şi inactiv În S. japonicum. Se administrează sub formă de
injecţii i.m. şi i.v. 10-20 mg/kgcorp, timp de zece zile.
Este eficace şi prin administrare orală. Colorează pielea şi urina În galben.
211
Stibocaptat de sodiu (DCI), Astiban, Dimercaptosuccinat de sodiu şi stibiu

Acest compus este un derivat al acidului 2,3-dimercaptosuccinic cu stibiul trivalent, sub formă de
sare de sodiu. Este solubil În apă.
COONa COONa
Isi
H2--- '" /S-CH
I Sb-S-CH-CH-S-Sb I
HC---s/ I I '" CH
IOON NaOOC COONa S-I
C a COONa
Este utilizat În tratamentul celor trei forme de schistosomiaze.

Se administrează i.rn. sub formă de soluţie 3,6% În propilenqlicol. Datorită toxicităţii sale trebuie
folosit cu mare atenţie.
Amidantel (DCI), BAYD 8815, 4'-[[1-(dimetilamino)-eti/idenj-aminoj-2-metoxiacetani/ida

Se prezintă sub formă de pulbere aibă, solubilă În apă, alcool etilic, insolubilă În eter.
CH3 CH
I / 3
N=C-N"
CH3
NH - CO - CH2 - OCH3
Amidantelul este un medicament cu acţiune antihelmintică foarte bună În infecţiile provocate de

nematode, tilarieni şi cestode.
Difezil (DCI), Diphezy/, N-(3-acetil-5-c/oro-2-hidroxibenzil)-N,N-dimeti/-N-(-fenoxietil)-amoniuhidroxi

naftoat
cooe
ffi I
OH
Este o pulbere cristalină de culoare galben deschis, fără miros, cu gust amar, insolubilă În apă, eter,
benzen, greu solubilă În alcool, solubilă În acetonă, p.t. = 94-96°C.
Difezilul este un antihelmintic cu spectru larg de acţiune, având efect asupra oricărui tip de helminţL
212
VII. MEDICAMENTE ANTIAMIBIENE
Amibiaza a fost considerată, În general, o boală tropicală, dar este destul de frecvent întâlnită În
unele zone temperate, acolo unde condiţiile igienice sunt deficitare. Un agent ideal Împotriva amibiazelor
ar trebui să fie eficient Împotriva agentului determinant, Entamoeba histolytica, iar tratamentul să fie făcut
ţinând seama de diferitele forme ale infecţiei. Entamoeba histolytica se poate localiza În lumenul colonului,
peretele colonului, extraintestinal, chiar şi În ficat, plămâni, piele.
Medicamentele folosite În tratamentul amibiazelor au fost Împărţite În două categorii:
- medicamente care acţionează Împotriva formelor extraintestinale;
- medicamente eficiente Împotriva formelor intestinale.
Acestea acţionează fie asupra amibelor hematofage, ca Entamoeba histolytica, fie asupra amibelor
care produc dizenterie, dintre care Entamoeba dysenterica, şi amibelor vegetative sau chistice din bolul fe
cal; având acţiune locală În tubul digestiv ele distrug parazitul prin contact direct.
Deşi antibioticele şi sulfamidele neresorbabile nu au acţiune antiamibiană, ele distrug asociaţiile
microbiene care conduc la complicaţii grave. În cadrul acestora menţionăm tetraciclinele, unele macrolide,
paromomicina şi sulfaguanidina.
Emetina
Este un alcaloid obţinut fie prin extracţie din planta Uragoga ipecacuanha, Fam. Rubiaceae, fie prin
sinteză, prin metilarea cefalinei naturale.
Emetina bază se prezintă sub formă de pulbere aibă, insolubilă În apă, solubilă În alcool, eter şi
cloroform, sensibilă la lumină, este levogiră. Datorită celor doi atomi de azot din moleculă formează săruri
solubile În apă, cele mai folosite fiind clorhidratul şi brornhidratul. Clorhidratul este solubil În apă (1:4) şi În
alcool.
O-CH 3
O-CH3
CHP
. 2Cle
CH3
Diclorhidratul de emetina
Emetina are acţiunea amibicidă puternică, acţionând prin degenerarea nucleului şi structurii cito
plasmei amibelor, producând scăderea promptă a simptomelor produse În amibiaza intestinală acută
213
provocată de E. histolytica. Este indicată În formele grave acute de amibiază intestinală şi hepatică. S-a
constatat că emetina vindecă numai 10-15% din cazuri, motiv pentru care a fost Înlocuită cu alte
medicamente.
Se administrează parenteral, intramuscular sau subcutanat, 0,05-0,1 9 pe zi. Dacă este administrată
oral, câte 10-20 mg, are acţiune emetizantă datorită faptului că produce iritarea mucoaselor membranare la
ingestie.
Ca efecte secundare produce reacţii neplăcute la locul injectării, tulburări gastrointestinale, muscu
lare, cardiovasculare, uneori destul de grave, ceea ce impune Întreruperea tratamentului. Este contrain
dicată bolnavilor cu afecţiuni renale şi cardiace, atât vârstnicilor cât şi copiilor.
Cercetările efectuate pentru sinteza emetinei au arătat că În timpul acestui proces se obţine şi
dehidroemetina, care s-a constatat că este activă În amibiaza intestinală şi hepatică (de 6 ori mai activă
decât emetina), iar efectele secundare apar numai după administrarea unor doze mai mari. Se adminis
trează cu prudentă copiilor, vârstnicilor şi bolnavilor cu afecţiuni hepatice şi cardiace.
Cliochinol (DCI), Vioform, Cifoform, lodoc/orohidroxichinolină; 5-Cloro-7-iodo-8-hidroxichinolină
CI
1
OH
Se prezintă sub formă de pulbere alb-gălbuie, insolubilă În apă, alcool, sensibilă În prezenţa luminii.
Acest medicament este foarte activ În amibiaza intestinală, fiind administrat oral În doze de 250 mg,
după fiecare masă, În total 750 mg pe zi, timp de zece zile. Nu poate fi administrat bolnavilor cu afecţiuni
hepatice şi tuberculoză pulmonară evolutivă. Dacă este administrat timp Îndelungat produce iodism.
Cliochinolul poate fi utilizat atât ca antiseptic local, având acţiune bactericidă asupra germenilor
gram-pozitivi şi gram-negativi, cât şi ca antifungic, sub formă de unguent 2-3%, emulsie şi ovule.
Diiodohidroxichinolina (DCI), lodochinol, Diiooquin, 5,7-0iiodo-8-hidroxichinolină

1
1
OH
Este o pulbere microcristalină, fără gust, fără miros, puţin solubilă În apă, alcool şi eter.
Se foloseşte În tratamentul dizenteriei amibiene şi infestare cu Trichomonas intestinalis. Se adminis
trează oral 2 9 pe zi, timp de 15-20 zile, tratamentul putând fi reluat numai după trei săptămâni. Deoarece
este puţin solubilă În apă se absoarbe greu În organism şi toxicitatea este mai mică.
Poate fi utilizată şi extern În micoze.
Broxichinolina (DCI), 5,7-0ibromo-8-hidroxichinolină

Broxichinolina este folosită În tratamentul amibiazei acute şi cronice, În colite postamibiene şi În
enterocolitele infecţioase neamibiene.
214
VII. Medicamente antiamibiene
Br
Br
OH
Carbarsona, Acid N-carbamoilarsanilic, Acid p-ureidobenzenarsonic

Pulbere aibă, cristalină, puţin solubil, În apă şi alcool, insolubilă În eter, solubilă În soluţii de hidroxizi
alcalini. Se obţine prin condensarea uretanului cu acid arsanilic.
o o O
H N--o~
2
lisI - OH HN-~-NH-O~
2
1S-0H
I
- OH - OH
Uretan Acid arsanilic Carbarsona
Carbarsona se Întrebuinţează În tratamentul amibiazelor intestinale; se administrează oral 250 mg

de 2-3 ori pe zi timp de zece zile, sub formă de capsule.
Este bine absorbită În tractul gastrointestinal, apoi este eliminată lent prin urină.
Glicobiarsol, Milibis, (Hidrogen-N-glicoloilarsanilat)-oxobismuf, N-Glicoloil arsanilaf de bismutil

Pulbere galbenă-roşietică, foarte puţin solubilă În apă, alcool, instabilă la temperatură mai ridicată.
Este un amestec de nitrat de bismut şi p-N-glicoloil arsanilat.
NH- CO- CH20H
HO- As - O - Bi = O
"
O
Acest compus este utilizat În tratamentul amibiazelor intestinale.

Datorită formării sulfurii de bismut imprimă fecalelor culoare neagră. Se administrează oral, sub
formă de tablete, În doze de 500 mg de trei ori pe zi timp de 7-10 zile. Poate fi folosită extern sub formă
de supozitoare vaginale În tratamentul vaginitelor.
215
VIII. MEDICAMENTE ANTIVIRALE
Încă din anii 1980, diversificarea chimioterapicelor antivirale, apariţia şi diversificarea unor metode tot
mai performante pentru depistarea antigenică rapidă a antigenelor şi acizilor nucleici virali, ca şi progresele
metodologice şi tehnice privind izolarea şi identificarea virusurilor, au creat condiţii pentru diagnosticarea
precoce a virozelor.
După cum se ştie, viruşii diferă fundamental de bacterii şi fungi prin faptul că ei reprezintă entităţi
infecţioase, submicroscopice, fără organizare celulară. Ei sunt alcătuiţi dintr-o macromoleculă de acid nu
cleic, (ADN sau ARN), Înconjurată de un Înveliş numit capsidă, alcătuit din numeroase unităţi proteice
numite capsomere. Ei nu sunt capabili de a se reproduce independent, ci numai În celula vie pe care o
parazitează. După ce pătrunde În celula gazdă, pierde Învelişul proteic (se decapsidează) şi se poate rep
lica, fie independent de cromozomul celulei gazdă, fie prin integrare În acesta, multiplicându-se sincron cu
el, determinând astfel sinteza de acid nucleic specific virusului.
Viruşii pot fi grupaţi astfel:
- viruşi mari (consideraţi de unii cercetători ca viruşi neadevăraţi), care răspund puţin la tratamentul
cu sulfamide şi antibiotice, acest grup fiind reprezentat de un număr mic de specii;
- viruşi mici (viruşi adevăraţi), care reprezintă un grup mare şi care, cu excepţia virusului herpes
simplex, nu răspund la tratamentul făcut cu unii agenţi chimioterapeutici.
Este cunoscut faptul că viruşii sunt implicaţi Într-o mare varietate de afecţiuni cronice şi degenerative
Întâlnite la om. Lupta Împotriva infecţiilor virale este dificilă deoarece replicarea virală este un proces
intracelular intim, având legătură strânsă cu metabolismul celulelor infectate.
În chimioterapia antivirală se pare că există două probleme majore: pe de o parte, relaţia strânsă
care există Între multiplicarea viruşilor În celula gazdă, iar pe de altă parte, faptul că multe boli provocate
de viruşi pot fi diagnosticate când este deja prea târziu pentru a fi aplicat un tratament eficace.
Pentru obţinerea de agenţi antivirali cu acţiune profilactică este necesară descoperirea unor
substanţe care să prevină pătrunderea virusului În celula gazdă sau să inducă sinteza interferonului in
vivo, acesta din urmă fiind o proteină antivirală produsă de celula gazdă ca mod de apărare Împotriva
infecţiei virale.
Majoritatea Încercărilor de a produce inhibârea multiplicării viruşilor fără a produce distrugerea ce
lulei gazdă au fost lipsite de succes, deoarece multiplicarea lor este intim legată de metabolismul celulei
gazdă.
Se presupune că prin modificări aduse unor enzime care intervin În activitatea viruşilor, la nivelul
nucleotidelor implicate În replicarea lor, a fost posibilă obţinerea unor substanţe denumite antagonişti, care
constituie punctul de plecare În sinteza noilor agenţi antivirali.
Una dintre cele mai frecvente viroze este gripa, virusul respectiv aparţinând clasei Orthmyxoviridae.
Replicarea virusului gripal are loc În celula gazdă şi depinde, În cea mai mare măsură, de enzima
transcriptază, prezentă În ARN-ul specific virusului, şi de trei proteine complexe produse de genele virale:
hemaglutinina (HA), neuramidaza (NA) şi proteinele M2; hemaglutinina şi neuramidaza, fiind formate de
glicoproteinele de suprafaţă, sunt ancorate În membrana virală, În timp ce proteinele M2 sunt proteine
transmembranare.
217
CHIMIE FARMACEUTiCA
Hemaglutinina (HA) este exprimată posttranslational ca precursor inactiv HAo, care este scindat
proteolitic În două subunităti polipeptidice HA1 şi HA2. Lanţul HA1 mediază ataşarea virală de receptorii de
acid sialic din membranele celulei gazdă (etapa 2), În timp ce peptida de fuziune, responsabilă pentru
inducerea fuziunii dintre virus şi membranele endozomale (etapa 4), este localizată la azotul terminal al
lanţului HA2.
Neuramidaza (NA) scindează legătura glicozidică terminală a resturilor de acid sialic. Ea joacă un rol
important În ciclul de replicare gripală, facilitând eliberarea descendentului viral din membranele celulei
gazdă (etapa 8) şi prevenind autoacumularea virală.
Proteinele Mz. sunt canale ionice tetramerice care reglează pH-ul din compartimentele endozomale
intracelulare şi din veziculele Golgi, fiind implicate În identificarea nucleocapsidei virale dependentă de pH
(etapa 5).
ARN-transcriptaza multifuncţională catalizează sinteza unui nou ARN viral răsucit (etapa 6 a) şi
transcripţia acestuia din (-) În (+) (etapa 6 b). Subunitatea PB2 din ARN-transcriptază este capabilă de
scindarea unei secvenţe primare din ARN-m gazdă, care este apoi utilizată pentru sinteza unui ARN-m viral.
S-a constatat că patogenitatea şi infectarea cu virusul gripal se bazează pe scindarea proteolitică a
hemaglutininei HAc În lanţuri HA1 şi HA2 cu o protează gazdă specifică argininei şi similară tripsinei.
În urma investigaţiilor efectuate asupra unui număr apreciabil de inhibitori ai proteazei oxigenate s-a
constatat că un inhibitor al serinproteazei, numit Camostat, are efecte puternice in vivo şi in vitro, urmat de
Nafamostat mesilat, Gabexat mesilat şi Aprotinina, cel mai selectiv fiind Camostatul.
Pentru obţinerea de noi medicamenteantigripalesunt propuşi acei agenţi antivirali care vor acţiona asupra
unei ţinte virale specifice, ca de exemplu inhibitori ai fuziunii celulare virale, inhibitori ai transcriptazei şi
endonucleazei ARN, precum şi inhibitori ai neuramidazei. În prezent, singura măsură practică şi eficientă
Împotriva infecţiilor gripale este vaccinarea, tehnologia producerii vaccinurilor fiind În continuă dezvoltare.
În prezent, unul dintre viruşii cei mai studiaţi este virusul imunodeficienţei umane (HIV) sau .Human
Immunodeficiency Virus". Acest virus face parte din familia retroviruşilor, (compus ARN), capabil să para
ziteze sistemul imunologic uman, determinând aparitia unei maladii infecţioase cunosută sub denumirea de
Sindromul Imunodeficienţei Dobândite {SIDA) sau .Acquired Immuno Deficiency Sindrome" (AIDS).
HIV se deosebeşte de ceilalţi viruşi deoarece atacă şi distruge sistemul imunologie, care este
punctul principal de atac În organismul uman.
Unele dintre componentele sistemului imunologig sunt limfocitele T, care atacă direct microorga
nismul invadator. Între limfocitele T există o clasă numită T4 (TCD4+ sau auxiliarii - T), cu rol foarte impor
tant În creşterea răspunsului imunitar şi În coordonarea acestui răspuns, acestea fiind principalele
obstacole Împotriva virusului HIV. Virusul HIV, prin infectarea limfocitelor TCD4+, determină pertubarea
funcţiei lor, având drept consecinţă lipsa coordonării sistemului imunologic şi inoperabilitatea sa progresivă,
În final instalându-se imunodeficienţa organismului.
Problema cea mai importantă este aceea de cunoaştere a modului În care virusul HIV infectează
organismul uman, pentru a putea obţine medicamente eficace pentru combaterea sa.
Infectarea unei celule apare atunci când virusul HIV se leagă de un receptor celular (un limfocit
TCD4+) prin intermediul proteinei sale gp 120. Virusul pătrunde prin membrana celulară, este decapsidat şi
astfel este eliberat În citoplasma celulei gazdă. Enzima virală reverstranscriptaza catalizează formarea unei
copii a ADN-ului, având ca model ARN-ul viral HIV. Copia ADN-ului format este transportată În nucleul
celulei, unde a doua enzimă a virusului catalizează încorporarea ADN-ului viral În materialul genetic al
celulei gazdă. Urmează apoi procesul de transcriere a informaţiei genetice de la ADN-ul virusului HIV, de
către ARN, urmată de sinteza proteinelor virale. Aceste proteine reprezintă precursori ai poliproteinelor,
unităţi lungi alcătuite din enzime virale şi proteine structurale ataşate. Proteinele Împreună cu ARN-ul viral
se deplasează spre membrana celulei gazdă, pe care o rupe şi se Înconjoară de Înveliş viral extern. Viruşii
recent formaţi, datorită celei de a treia enzimă a virusului, proteaza, care transformă proteinele virale În
proteine şi enzime functionale, reprezintă, În Întregime, noi agenţi capabili să infecteze alte celule vii.
De asemenea, enzima reverstranscriptaza s-a dovedit a fi o sursă importantă pentru obţinerea
medicamentelor anti-HIV, primul fiind sintetizat În 1964 de Horwitz, prin reacţia dintre timidină, forma
enolică, cu un puternic agent de deshidratare (dietilaminosulfură de tetrafluor = DAST), când rezultă un
218
VIIJ. Medicamente antivirale
eter ciclic, care implică şi hidroxilul fenolic. Acest compus, În prezenţă de azidă de sodiu, prin deshidra
tarea ciclului, conduce la 3-azido-3'-desoxitimidina (Azidotimidina, Zidovudin, AZT, Retrovir), compus
trodus În terapeutică În 1986.
Zidovudin
PRINCIPALELE MEDICAMENTE ANTIVIRALE
Medicamentele antivirale pot fi Împărţite În patru grupe:

1. Medicamente care împiedică penetrarea şi decapsidarea virusului;
2. Medicamente care intervin În timpul replicării acidului nucleic (încorporarea în cursul sintezei a
acidului nucleic viral). Din această categorie fac parte:
a) inhibitori prin competitie cu un nucleotid natural sau prin oprirea alungirii catenei de acid nucleic;
b) inhibitori nonnucleosidici ai enzimelor virale;
3. Medicamente care împiedică maturarea virusului (inhibitori de proteaze);
4. Medicamente care împiedică eliberarea noilor viruşi formaţi În celula gazdă.
VIII.1. Medicamente care Împiedică penetrarea si

,
decapsidarea virusului
Amanladina (DCI), Symetrel, Mantadix, 1-Aminoadamantan
Se foloseşte sub formă de c1orhidrat: Clorhydratde amin<r-L-adamantan, Clorhidrat de adamantanamină.
H
219
Se prezintă sub formă de pulbere aibă, cristalină, solubilă În apă 5%, insolubilă În alcool sau cloro
form, cu gust amar.
Se obţine prin bromurarea adamantanului, hidrocarbură policiciică alcătuită din cicluri saturate, cu
şase atomi de carbon, rezultând 1-bromoadamantan, care prin tratare cu acetonitril, În mediu de acid sul
furie concentrat, formează 1-acetilaminoadamantan, compus care prin hidroliza alcalină pune În libertate
1-aminoadamantan.
Br
e
I
N=C_CH3
Br
Adamantan
+ Br2
- HBr
l-bromadamantan
+NC-CH,
e +HOH
------31-
- HBr
°II
NH-C-CH
A
V
1)~'OH
2)HCl
I-acetilam inoadamantan Amantadina (clorhidrat)
Se foloseşte ca agent profilactic asupra viruşilor gripali A şi B, efectul său manifestându-se prin
prevenirea penetrării virusului În celula gazdă. Prezintă avantajul că este mai activ la administrare orală
decât parenterală.
Acest medicament este activ În gripa asiatică, dar nu are nici un efect asupra virusului dacă acesta
a pătruns În celula gazdă. Este util şi În tratamentul altor viroze respiratorii. Se administrează sub formă de
capsule sau sirop 1 %, În doze de 200 mg pe zi.
Amantadina este uneori folosită În ameliorarea simptomelor bolii Parkinson la pacienţii care nu
suportă tratamentul cu levodopa.
Moroxidina (DCI), Virugon, Virustat, N,N-anhidro-bis(2-hidroxietilj-biguanid; 4-morfolinocarboximidoilguanidină

Este o pulbere cristalină aibă, foarte solubilă În apă. Se obţine prin tratarea morfolinei (clorhidrat) cu
cianguanidină la 170-180°C.
Moroxidina este un agent antivirotic folosit În profilaxia şi tratamentul gripei şi altor afecţiuni virotice,
În special În herpes cu localizări diferite. Tratamentul se face profilactic, prin administrare orală a 0,2-0,3 g
pe zi, sau 0,4-0,8 g pe zi, timp de 7-10 zile curativ.
~:)'Cle
C-NH-C-NH
III
+ N
II
NH
2 ( 0) N
I
ele
Morfolina Cianguanidina C-NH-C-NH

II I 2
NH7 NH
EB -
Moroxidina
220
VIII. Medicamente antivirale
VIII.2. Medicamente care intervin În timpul replicării

acidului nucleic
Datorită asemănării structurale a acestor medicamente cu componentele acizilor nucleici, acestea

acţionează prin capacitatea lor de a Împiedica replicarea acidului nucleic viral din cauza Incorporării lor În
structura acestuia.
Medicamentele din această grupă pot fi clasificate În:
a) inhibitori prin competiţie cu un nucleotid natural sau inhibitori prin oprirea alungirii catenei acidului
nucleic viral;
b) inhibitori non-nucleosidici ai enzimelor virale, medicamente care pot fi încorporate direct În acidul
nucleic viral.
a) Inhibitori prin competiţie cu un nucleotid natural sau inhibitori prin oprirea alungirii catenei
acidului nucleic viral
Pentru Înţelegerea modului de acţiune al acestor inhibitori sunt necesare câteva noţiuni de bază
referitoare la structura chimică a nucleosidelor, nucleotidelor, aditia unui nucleotid la o catenă a ADN-ului,
În timpul replicării, şi mecanismul inhibării sintezei de ADN-viral prin competiţie.
5'
HO-CH2
y -Y O baza azotata (B)
(purinicasau pirimidinica)
f-i
OH
Nucleosid
O O O
II II II 5'
00- P-O- P-O- P-0-CH2 O baza azotata (B)
I
08
I
08
I
if'
Y-Y
P
OH
Nucleotid trifosfat
Nucleoside purinice
Desoxiadenosina Desoxiguanosina
221
CHIMIE FARMACEUTiCA
Nucleoside pirimidinice
Desoxicitidina Desoxitimidina
Catena de ADN Catena de ADN
O
I
I
0=P-00
O-ţy&
I
ADN-polimeraza
O
II
O-P-O-P-O
O
II e
I 00
I
00
OH
O O O
j Pirofosfat
I II I
00-p-0-P-0-P-0-CH2 O Bx+l
I
0° 0°
I I
CfJ r
Y-Y
Catena de ADN
N ucleotid tritosfat
OH la care s-a adaugat un nucleotid
.
Schema aditiei unui nucleotid
Catena de ADN
la o catenă de ADN În cursul sintezei
Catena de ADN
Bx Bx
B"'I
HO
~B"'2
Analog nucleosidic trifosforilat
t
~B~'
Nucleotid HO
Competitie Terminare
Mecanismele de inhibare a sintezei ADN-ului viral (competiţie şi terminare).
222
ANALOGI AI BAZELOR AZOTATE CARE INTRĂ ÎN

STRUCTURA ACIZILOR NUCLEICI
Idoxuridina (DCI), Stoxil, Dendrid, Herplex, IDU, Iduviran, 2'-desoxi-5-iodouracil; 5-iodo-

2'-desoxiuridină; lodo-uracil-desoxiribozid; 1-(2-desoxi-{3-D-ribofuranozil)-5-iodouracil.
a
ol'}r'
HO-CH2~
aH
Pulbere aibă, puţin solubilă În apă şi alcool, insolubilă În eter şi cloroform, puţin solubilă În alcool.
Soluţiile apoase sunt puţin acide şi stabile timp de un an la temperatură scăzută. Este sensibilă În
prezenţa luminii, de aceea trebuie conservată la Întuneric.
Idoxuridina acţionează ca antimetabolit care intervine În structura acizilor nucleici, ceea ce explică
puterea sa de a bloca metabolismul viruşilor ADN, având o acţiune virustatică, mecanismul lor de acţiune
fiind asemănător cu cel exercitat de sulfamide asupra metabolismului bacteriilor.
Acest compus s-a dovedit a fi un agent antiviral eficient În herpesul de cornee şi alte viroze oculare,
fiind administrat sub formă de colir sau unguent. Ca efecte secundare poate să producă prurit local,
fotofobie şi reacţii alergice. Nu se administrează intern din cauza toxicitătii sale foarte pronunţate.
Cuterpes (DCI), Ibacitabină, 5-lodo-2'-desoxicitidină

Se foloseşte sub formă de pudră, pentru aplicaţii locale de trei până la zece ori pe zi, În caz de her
pes ocular.
Trifluridina (DCI), Viroptic, Virophta, Trifluorotimidina, 2'-Desoxi-5-trifluorometiluridină

a
HN~CF3
'a~N)
HO_CH2~
aH
223
CHIMIE FARMACEUTICA
Acest compus este utilizat sub formă de soluţie apoasă 1 % pentru tratarea keratoconjunctivitelor
datorate virusului herpes simplex, chiar şi În cazurile de rezistenţă la tratament cu idoxuridină. Soluţiile
sunt sensibile la lumină, ele fiind conservate la Întuneric şi loc răcoros (4-8°C).
Se administrează câte 1 picătură la 2 ore, În timpul puseului, timp de cel puţin zece zile, maximum
21 zile.
Ca efecte secundare pot apărea senzaţii de arsură; este toxic pentru cornee În urma unui tratament
prelungit.
Isoprinosina (DCI), Inosiplex

Acest compus reprezintă un amestec În proporţie 1:3 de inosină şi sarea acidului 4-acetamido
benzoic cu 1-(dimetilamino)-2-propanol. Este un agent antiviral activ Împotriva unei diversităţi de
desoxiriboviruşişi riboviruşi, având spectru larg de acţiune datorită fie stimulării simultane a celulelor gazdă T,
(limfocit T), răspunzătoare de imunitate, fie inhibării directe a replicării viruşilor. Este folosit În tratamentul
virozelor herpetice, gripei şi virozelor respiratorii.
o
HN~J N N
o o
CH3-C-II-o-~
NH _ I
C-OH •
HO-H2~
2
HO OH
ANALOGI AI PĂRŢII GLUCIDICE CARE INTRĂ ÎN STRUCTURA ACIZILOR NUCLEICI
Vidarabina (DCI), Vira A, Ara-A; 9-{j-D-Arabinofuranosiladenină, Adeninarabinoza

Acest compus a fost obţinut În 1960, având un spectru larg de activitate Împotriva desoxi
riboviruşilor. Este folosit În tratamentul keratitei herpetice şi encefalitelor herpetice, fiind administrat sub
formă de injectii i.m. sau perfuzii şi extern sub formă de gel dermic 10% În herpesul genital.
f5t-J
HO-H2C
N N
OHH
Prin dezaminare sub actiunea adenozindezaminazei, se formează un derivat hipoxantinic mai puţin
activ, numit hipoxantinarabinozidă (ara-H).
224
Efecte secundare: mialgii, tulburări digestive, dureri abdominale, diaree, anorexie, letargie, somno
lenţă, trombopenie.
Ribavirina (DCI), Rebeto/, Virazo/, 1-{3-D-Ribofuranozil-triazo/-3-earboxamidă
H2N . .. 0
'c""
it)
OH OH
Este un nucleotid izosteric cu 1-p-D-ribofuranozil-imidazol-carboxamida, precursor al unor sinteze

de nucleotide purinice, analog guanosinei.
Este un agent antiviral cu spectru larg de acţiune, fiind activ atât împotriva desoxiriboviruşilor, cât şi
asupra riboviruşilor. Ribavirina este eficientă împotriva infecţiilor herpetice cutanate şi gripelor.
Se administrează i.v. în cazurile care acuză febră, hemoragii datorate virusului Hantaan. Se poate
utiliza sub formă de aerosoli sau pe cale orală, singur sau asociat cu interferon.
Efecte secundare: tulburări hematologice, astenie, convulsii, hepatotoxicitate, iritatii ale pielii.
Acicloguanosina (DCI), Aeie/ovir, Aetivir, Cye/oviran, Maynar, Sifivira/, Vie/ovir, Vipra/, Virmen, Zovirax,
9-(2-hidroxietoximeti/)-guanosină; 2-amino-1, 9-dihidro-9-[(2-hidroxietoxi)-meti/j-6H-purin-6-onă
Se prezintă sub formă de cristale greu solubile în apă.
Acest compus are proprietăţi antivirale foarte pronunţate faţă de herpesul simplu I şi II, mai puţin
faţă de herpesul zoster. Efectul său apare numai după ce are loc fosforilarea sa în celulele gazdă, datorită
timidinkinazei; se formează mai întâi monofosfatul, apoi di- şi trifosfataciclovirul sub influenţa enzimelor
celulare virale. Aciclovirtrifosfatul inactivează desoxinucleicpolimeraza virală, întrerupând ciclul de multi
plicare al virusurilor.
Se administrează sub formă de comprimate orale, suspensie buvabilă, cremă şi pomadă oftalmică.
Efecte secundare: erupţii cutanate, tulburări neurologice, cefalee, oboseală, tulburări digestive. Nu
se administrează bolnavilor cu insuficienţă renală. De asemenea, trebuie administrat cu precauţie când
bolnavul utilizează alte medicamente nefrotoxice.
225
CHIMIE FARMACEUTiCA
Valaciclovir (DCI), Zelitrex, Esterul valinei cu aciclovir

Este considerat ca fiind promedicament al aciclovirului. Se administrează sub formă de comprimate
de 500 mg de 1-6 ori pe zi, În timpul mesei, sau Între mese.
O
'~N H,C CH,

H NANĂN)I \C~
2 I I
C~ C~ O CH
"0/ "CH( "'c/ "NH2
"
O
Efecte secundare: cefalee, senzaţie de vomă, diaree alternând cu constipatie.
Ganciclovir (DCI), Cymevan, Cytovene,DHPG, Virgan, Vitrasert, 9-(1,3-dihidroxi-2-propoximetil)-guanină

O
HN~N
H2N~NĂN)1
0 .....1
HO-CHz...._ / CH2
HC .
CH2
I
OH
Ganciclovirulul este folosit În tratamentul simptomelor produse de infecţiile datorate citomegalo

virusului (CMV) la ochi, persoanelor cu sistem imunitar deficitar, respectiv persoanelor cu sindromul
imunodeficitar (SIDA). Tratamentul se face numai sub strictă supraveghere medicală.
Se utilizează sub formă de capsule sau pulbere liofilizată administrată i.v. 500 mg pe zi sau gel
oftalmie 0,15%, În funcţie de virus, localizare şi vârsta pacientului.
Efecte secundare: trombopenie, anemie, cefalee, convulsii, febră, senzaţie de vomă. Nu se
administrează concomitent cu alte medicamente.
Valganciclovir (DCI), Valcyte, Esterul valinei cu ganciclovir

Este un promedicament al ganciclovirului, având aceeaşi acţiune şi efecte secundare cu acesta.
Zidovudine (Del), Retrovir, AZT, Azydotimidină, 3'-Azidcr3'-desoxitimidină

O
HNYyCHl
oANJ
HO_rp
N3
226
Se întrebuinţează sub formă de comprimate 300 mg, gelule 100 şi 250 mg şi soluţie buvabilă 10 mg/
mL, în timpul meselor sau între mese.
Efecte secundare: cefalee, hematotoxicitate, miopatie.
Didanosine (Del), Videx, ddl, 2',3'-Didesoxiinosină
Didanosina (cunoscută şi sub denumirea de DDI), se foloseşte în tratamentul infecţiei cauzate de

virusul imunodeficienţei umane (HIV).
Didanosina nu poate preveni sau vindeca infecţia cu HIV (SIDA), Însă ajută la împiedicarea reprodu
cerii şi la încetinirea distrugerii sistemului imunitar. Aceasta conduce la întârzierea apariţiei problemelor
care ţin de infecţiile cu HIV (SIDA). Didanosina nu Împiedică transmiterea HIV la alte persoane.
Se administrează sub formă de comprimate a 25, 50, 100 şi 150 mg, soluţii injectabile de 400 mg şi
250 mg, între mese, sau cu 30 minute înainte de masă, sau la 2 ore după masă.
Efecte secundare: pancreatită, hepatită, neuropatii periferice, tulburări gastrointestinale, însoţite de
diaree.
Zalcitabina (Del), HIVID, ddC, 2',3'-Didezoxicitidina
Zalcitacina este folosită În tratamentul infecţiilor cauzate de virusul imunodeficienţei umane (HIV).
Acest medicament nu poate vindeca sau preveni infecţia cu HIV, dar împiedică reproducerea
virusului în organism.
Se foloseşte sub formă de comprimate a 0,375 9 şi 0,750 mg sau 2,25 mg pe zi în 3 prize.
Se administrează, fie în timpul meselor, fie între mese.
Efecte secundare: neuropatie periferică, pancreatită, ulceraţii bucale.
Stavudine (Del), Zerit, d 4T, 2',3'-Didehidro-3'-didesoxitimidină

Stavudina se foloseşte în tratamentul infecţiilor cauzate de virusul imunodeficienţei umane (HIV). ea
şi alte medicamente antivirale, stavudina nu vindecă şi nu previne infecţia cu HIV, dar împiedică repro
ducerea virusului respectiv şi încetineşte distrugerea sistemului imun.
227
Se utilizează sub formă de pudră pentru obţinerea unei soluţii buvabile 1 mg/mL. Se administrează
la tineri cu Y:z ore Înaintea meselor.
Efecte secundare: neuropatie periferică, pancreatită, hepatotoxicitate, tulburări gastrointestinale. Nu
se asociază cu medicamente susceptibile de a induce neuropatie periferică.
Lamivudine (DCI), Epivir, 3TC, 2'-Desoxi-3'-tiacitidină
Lamivudina se foloseşte În tratarea infecţiilor cu HIV. Se foloseşte În asociere cu zidovudina (AZT)

sau cu alte medicamente folosite pentru tratarea infecţiilor cauzate de acest virus. De asemenea, se
foloseşte pentru tratarea hepatitei B .
. Lamivudina nu vindecă şi nici nu poate preveni infecţia cu HIV.
Se Întrebuinţează sub formă de comprimate a 150 mg sau soluţie buvabilă În prize, În timpul sau
între mese. În general este bine tolerat, însă după Întrebuinţare îndelungată produce tulburări hemato
logice.
Efecte secundare: idem AZT şi 3 TC.
Cidofovir (DCI), Vistide, Forvade, HPMC, (S)-1-(3-Hidroxi-2-fosfonil-metoxipropil)-citosină
Cidofovirul este un agent antiviral utilizat pentru tratarea infecţiilor produse de virusuri. Se între
buinţează pentru tratarea infecţiilor cauzate de citomegalovirus (CMV) localizate la nivelul ochilor (retinită
228
VII/. Medicamente antivirale
CMV) la pacienţii cu sindromul imunodeficitar (SIDA). Acest medicament nu vindecă infecţia oculară, dar
poate Împiedica agravarea simptomatologiei.
Având În vedere gravitatea infecţiilor cauzate de acest virus şi dificultatea tratamentului, acest medi
cament se eliberează numai pe bază de prescripţie medicală.
Se foloseşte sub formă de soluţie injectabilă 375 mg sau gel dermic 1 %.
Efecte secundare: tulburări renale cu creşterea creatininei, proteinurie, neuropatie periferică, oboseală.
Penciclovir (DCI), PVC, 9-(4-hidroxi-3-hidroximetilbutil)-guanină

O
HN~N
H2N~N)lN)
HO-CH2....... ........CH2 <, 1

HC....... CH2
CH2
I
OH
Penciclovirulface parte din familia medicamentelorantiviraleutilizateÎn tratarea infecţiilorcauzatede virusuri.

Se utilizează numai extern, sub formă de cremă, În ameliorarea simptomelor determinate de
herpesul simplu, În special cel localizat În jurul cavităţii bucale. Poate fi aplicat numai pe buze sau pe faţă.
Famciclovir (DCI), Orevir, derivat diacetilat al desoxipenciclovirului
Promedicament pentru Penciclovir, se foloseşte pentru tratarea herpesului zoster şi herpesului geni
tal. Nu vindecă infecţia virală, dar diminuează durerea şi senzaţia de înţepătură, ajută la vindecarea
pustulelor, Împiedicând formarea altora.
Se prezintă sub formă de comprimate a 500 mg. Se administrează câte un comprimat de 3 ori pe zi,
În cursul meselor sau Între mese.
Efecte secundare: tulburări digestive, diaree, anorexie, dureri abdominale, tulburări SNC (cefalee,
somnolenţă, febră, prurit, artralgii).
*
* *
După descoperirea Zidovudinei (AZT) ca medicament anti-HIV, au mai fost sintetizati numeroşi
analogi ai acestuia, În vederea obţinerii unor medicamente mai eficace. În urma studiilor efectuate pentru
stabilirea relaţiei dintre structura chimică şi actiunea farmacologică, În 1991 au fost sintetizati noi compuşi,
analogi ai nucleozidelor, anti-HIV, dintre care au prezentat importanţă următorii: ddl, ddA, d4 T şi ddC.
229
Cu ocazia celei de a 11-a Conferinţe Internaţionale despre SIDA (1996), a fost propus un amestec
de compuşi care micşorează de 100 de ori ritmul de multiplicare a virusului, În comparaţie cu irnunoterapia.
Această combinaţie foloseşte medicamente capabile să inhibe diferite etape ale replicării virale. Ţinând
seama de enzimele virale pe care le inhibă, aceste medicamente au fost clasificate astfel:
HN:J(~ t):>
NH2
NJyCHl
NH2
N
~
NH
jl
lN N oANJ OAN
HOYJ HOYJ =: =:
ddI ddA d4T ddC
(Didanosina) (Stavudina) (Zalcitabina)
1. Inhibitori nucleosidici - nucleotidici ai reverstranscriptazei

2. Inhibitori non - nucleosidici ai reverstranscriptazei
3. Inhibitori de proteaze
1. INHIBITORI NUCLEOSIDICI :- NUCLEOTIDICI AI REVERSTRANSCRIPTAZEI
Dintre medicamentele anti-HIV capabile să inhibe enzima reverstranscriptaza amintim: AZT

(Zidovudina, Retrovir), d4T (Stavudina), ddC (Zalcitabina), 3TC (Lamivudina), ddl (Didanosina), ABC
(Abacavir) şi Tenofovir diizopropil (Viread).
NH2
N~
O
AjlN
Ho~j
3 TC ABC Tenofivir diizopropil
(Lamivudina) (Abacavir) (Viread)
Pentru a avea activitate antivirală, acţionând asupra enzimei reverstranscriptaza, este necesar ca
nucleosidele să fie fosforilate În organism cu ajutorul enzimelor celulare, denumite kinaze, Întrerupând
astfel replicarea virală:
230
HO
~
° B
kinaza °
II~B
80-r-0 kinaza
08
Reverstranscriptaza
Capatul terminal al catenei de ARN vira~-----
Pornind de la aceste considerente, s-au obţinut noi medicamente anti-HIV, având structura chimică
asemănătoare cu 3TC (Lamivudina) şi puternică activitate anti-HIV.
Dintre acestea menţionăm câteva:
NH2 CH3
!-IN
dOTC Emtricitabina
[(-) FTC]
ce O<, /0'YJ0
PI
°
~
°
Ciclosaligenil (d 4 TMP)
N
(BCCH - 10652)
R= - CH20COQCH3)3
bis (POM) - PMEA
Adefovir dipivoxil
R = - CH2CH2SCOCf-I3 Amdoxovir
[bis(SATE)ddAMP] (-)-6-D-2,6-diaminopurina-dioxolan
bis(S- acetil-2- tioetil)- fusfu triester (DAPD)
231
În urma testărilor c1inice efectuate s-a constatat că dintre compuşii menţionaţi mai sus Ciclosaligenil
(d4TMP) şi Ariloxifosforamida (d4T) poseda activitate puternică împotriva virusului HIV 1 rezistent la alte
medicamente anti-HIV, în timp ce [bis-(SATE) ddAMP] s-a dovedit a fi de o mie de ori mai puternic
împotriva virusului HIV 1 în comparaţie cu ddA, iar Amoxovirul s-a dovedit a fi activ împotriva virusului
HIV1 rezistent la AZT sau la 3TC. Toţi aceşti compuşi sunt încă în faza de testări c1inice.
2. INHIBITORI NON-NUCLEOSIDICI AI REVERSTRANSCRIPTAZEI
Din această categorie fac parte următoarele medicamente: Nevirapine (Viramune), Efavirenz
(Sustiva) şi Delavirdina (Rescriptor).
Nevirapine (DCI), Viramune, 11-Cic/opropil-5, 11-dihidro-4-meti/-6H-dipirido-[3,2 b : 2',3eJ-[1,4J

diazepin-6-onă
&iJ
N N N
A
Nevirapina se foloseşte pentru tratamentul infecţiei cu virusul imunodeficienţei la om (HIV),
întotdeauna asociat cu cel puţin un medicament antiviral pentru a reduce concentraţia virusului în sânge.
Nevirapina nu poate vindeca şi nici nu poate diminua numărul de îmbolnăviri cu HIV. De asemenea,
nu împiedică transmiterea HIV la alte persoane.
Ca efecte secundare, nevirapina poate determina alterări severe, chiar fatale, ale ficatului. După
administrare pot apărea următoarele simptome: oboseală excesivă, tulburări digestive, anorexie, icter. De
asemenea, poate să apară roşeaţă intensă la nivelul pielii, însoţită de febră mare, dureri musculare şi la
nivelul articulaţiilor.
Din acest motiv tratamentul trebuie făcut cu mare atenţie şi sub supraveghere medicală.
Efavirenz (DCI), Sustiva, (-) 6-C/oro-4-cic/opropiletinil-4-trifluorometil-1 ,4-dihidro-2H-3, 1-

benzoxazin-2-onă
Efavirenz se foloseşte în tratamentul infecţiilor produse de virusul imunodeficienţei umane (HIV). Nu

poate vindeca sau preveni infecţia HIV, însă ajută la întârzierea reproducerii virusului şi la Încetinirea
distrugerii sistemului imunitar.
232
Se administrează oral, sub formă de comprimate, dar numai la recomandarea medicului, deoarece
upă administrare apar efecte secundare destul de grave.
Oelavirdina (DCI), Rescriptor, 1-(5-Metansulfonamido-1 H-indol-2-il-carbonil)-4-[3-(1 metiletil

amino)-piridinilj-piperazină.
Delavirdina se foloseşte, În combinaţie cu alte medicamente, În tratamentul infecţiilor produse de

HIV. Acest medicament nu poate vindeca sau preveni infecţia cu HIV, dar ajută la întârzlerea reproducerii
virusului În organism şi la Încetinirea distrugerii sistemului imunitar, fapt ce conduce la întârzierea apariţiei
tulburărilor produse de infecţie. De asemenea, Delavirdina nu Împiedică transmiterea HIV la alte persoane.
Pacienţii care folosesc acest medicament pot prezenta În continuare complicaţiile datorate acestei boli.
Se administrează sub formă de comprimate numai sub supraveghere medicală.
VIII.3. Medicamente care Împiedică maturarea virusului

(inhibitori de proteaze)
Medicamentele din această clasă acţionează ca inhibitori peptidici mimetici ai proteazei virusului HIV.
Cele mai cunoscute medicamente capabile să inhibe enzima proteaza sunt: Metisazona, Saquinavir
(Fortovase), Ritonavir (Norvir), Indinavir (Crivixan), Lopinavir, Nelfinavir (Viracept), Amprenavir (Prozei).
Metisazona (DCI), Marboran, 1-Metilisatin-3-tiosemicarbazonă

S
n---r? + (CH3)2S04
(KOH)
n---r? _H_2N_-_N_H_-_c_1
-_N_H_2_1
~"T)~ N O
~N)~O - HP
H I
CH.,
Metisazona
233
Este o pulbere foarte fină, galben-portocalie, insolubilă În apă, solubilă 4% În acetonă, foarte puţin
solubilă În alcool şi cloroform.
Se obţine prin metilarea isatinei cu sulfat.de dimetil (În mediu alcoolic şi În prezenţă de hidroxid de
potasiu), iar N-metilderivatul rezultat se condensează cu tiosemicarbazida, În soluţie hidroalcoolică.
Activitatea acestui compus Împotriva diferitilor dezoxiriboviruşi depinde de gradul de dispersare a
substanţei; cu cât este mai fin pulverizată, cu atât este mai activă. EI acţionează prin inhibarea sintezei
proteinei virale, prin formarea unor complecşi chelaţi cu metalele. Se administrează oral sub formă de
tablete, 3 g pe zi, sau sub formă de suspensie orală 10-20% În sirop.
Acest compus este sensibil la actiunea luminii.
Saquinavir (DCI), Inviraze şi Saquinavir SGC, Fortovase, N-terţbutil-decahidro-2-[2(R)-hidroxi-

4-fenil-3(S)-[[N-(2-chinolil-carbonil)-L-asparaginil}-aminoj-butilj-(4as,8as)-izochinolin-3(S)-carboxamidă
(metansulfamat)
Saquinavir este utilizat, de obicei În combinaţie cu alte medicamente, În tratamentul infecţiei cauzate
de virusul imunodeficientei la om (HIV), care determină apariţia sindromului de imunodeficienţă (SIDA).
Capsule sau gelule a 200 mg administrate la 2 ore după masă.
Efecte secundare: tulburări digestive, ulceratii ale mucoasei bucale.
Acest medicament nu vindecă şi nici nu previne infecţia cu HIV, dar, câteodată, opreşte repro
ducerea virusului respectiv şi reduce fenomenul de scădere a imunităţii organismului.
Ritonavir (DCI), Norvir, Tiazol-5-il-metil-[(1S, 2S, 4S)-1-benzil-2-hidroxi-4-[[(2S)-3- metil-2-

[[metil-[[2-(1-izopropil)-tiazol-4-ilj-metil}-carbamoilj-aminoj-butanoilj-aminoj-5-fenil-pentil]-carbamat
Este utilizat În tratamentul infectiei produsă de virusul imunodeficienţei (HIV), fiind un inhibitor de
proteaze. Se administrează asociat cu alte medicamente antivirale.
234
Capsule a 100 mg (conservate la 40°C), sau soluţie buvabilă a 80 mg/mL, administrate în timpul
meselor, la intervale de 12 ore (de 2 ori pe zi).
Efecte secundare: tulburări gastrointestinale, neuropatie periferică, parestezie peribucală.
Indinavir (DCI), Crivixan, (2S)-1-[(2S, 4R)-4-benzil-2-hidroxi-fr[[(1S, 2R)-2-hidroxi-2,3-dihidro-

1H-inden-1-ilj-aminoj-froxopentilj-N-terţbutil)-4-(piridin-3-iI-metil)-piperazin-2-carboxamidă
H
N~
HONJ
Indinavirul se foloseşte pentru tratarea infecţiilor cu virusul imunodeficienţei (HIV) la adulţi. Aparţine
clasei .inhibitori ai proteazei" care împiedică răspândirea infecţiei în organism.
Se administrează, de obicei, asociat cu alte medicamente antivirale. Acest medicament nu vindecă
şi nu poate scădea numărul de îmbolnăviri cu HIV şi nici nu împiedică transmiterea bolii la alte persoane.
Nelfinavir (DCI), Viracept, [3S-[2(2S,3S), 3a, 4a{3, 8a{3jj-N-(terţbutil)-decahidro-2-[2-hidroxi-

3-[(3-hidroxi-2-metil-benzoil)-aminoj-4-(feniltio)-butilj-3-izochinolin-carboxamidă
Nelfinavirul este folosit în combinaţie cu alte medicamente, cum ar fi Zidovudina (AlT), pentru
tratarea infecţiei cu HIV. Face parte din clasa medicamentelor numite .Jnhibitori ai proteazei", care înce
tinesc răspândirea infecţiei cu HIV în organism. Efectul acestui medicament asupra infecţiei cu HIV rămâne
de stabilit, deoarece părerile sunt împărţite.
Lopinavir (DCI), Kaletra, ABT-378/r, N-(4(S)-(2-'(2,6-Dimetilfenoxi)-acetilamino)-3-(S)-hidroxi

frfeni/-1(S)-benzilpentil)-3-metil-2(S)-(2-oxo-(1,3-diazaperhidroinil)-butanamină
235
Se foloseşte, asociat cu ritonavir, pentru tratarea infecţiei cu HIV. Face parte din clasa de medica
mente .Jnhibitori ai proteazei", Acţionează prin Încetinirea răspândirii HIV În organism. În această com
binaţie, ritonavirul are rolul de a creşte concentraţia de lopinavir În organism, astfel Încât acesta din urmă
să poată acţiona mai eficient. Cele două medicamente asociate nu reprezintă o formă de tratament şi nu
pot diminua numărul de Îmbolnăviri cu HIV. De asemenea, nu Împiedică transmiterea HIV altor persoane.
Aprenavir (DCI), Agenerase, (3S)- Tetrahidro-3-furil-N[(S, 2R)-3-(4-amino-N-izobutilbenzen

sulfon-amido)-1-benzil-2-hidroxipropilj-carbamat
OH
Aprenavirul se foloseşte În combinaţie cu alte medicamente antivirale pentru tratarea infecţiei provo
cate de virusul imunodeficienţei umane (HIV). Fiind un inhibitor de protează acţionează prin Încetinirea răs
pândirii infecţiei cu HIV În organism. Acest medicament este prescris uneori şi pentru tratarea altor afecţiuni.
Se administrează sub formă de capsule sau solutie, de 2 ori pe zi, Înainte sau În timpul meselor. Se
recomandă evitarea administrării acestui medicament cu alimente ce conţin grăsimi.
Aprenavirul sub formă lichidă se foloseşte numai În cazul În care nu pot fi administrate capsule sau
alţi agenţi antiretrovirali.
De asemenea, aprenavirul lichid nu se administrează nou-născutilor sau copiilor sub vârsta de 4 ani,
femeilor În timpul sarcinii, bolnavilor cu insuficienţă hepatică, renală sau persoanelor cărora li se
administrează disulfiram (Antabuse) sau metronidazol (Flagyl).
Datorită faptului că viruşii HIV sunt capabili să devină rezistenţi la aceşti compuşi, au fost desco
periţi noi inhibitori de protează nonpeptidici, dintre care Mozenavir (DMP-450), Tripanavir (PNU-140690),
Atazanavir (BMS-232632).
Mozenavir
(DMP-450)
Tripanavir (Del)
N-[3-[1-[5,6--dihid~hidroxi-2-oxo-6-(2-feniietil)-propiI-2H-piran-3-i/hJropi~feni~5-(trifluorometiI)-2-piridi~sulfonamidă
236
Atazanavir (DCI)
Esterul dimetilic al acidului (3S, as, 9S, 12S)-3, 12-bis(1, 1-dimetiletil)-B-hidroxi-4, 11-dioxo-9-benzil-
6-[[4-(2-piridil)-fenil]-metil}-2, 5, 6, 10, 13-pentaazatetradecandioic
Pornind de la aceste date şi având ca obiectiv principal obţinerea de medicamente mai active, cu
proprietăţi farmacologice mai bune, efecte secundare mai puţine şi spectrul de activitate mai amplu faţă de
diferiţi viruşi HIV rezistenti la majoritatea medicamentelor anti-HIV, au fost elaborate diferite strategii
bazate pe conceperea de noi compuşi capabili să inhibe diferite puncte unde are loc replicarea virală.
Aceşti compuşi se Împart În patru grupe:
a) Inhibitori de fuziune
b) Inhibitori de proteină nucleocapsidică
c) Inhibitori de integrază
d) Inhibitori ai enzimei de transcriere
a) INHIBITORI DE FUZIUNE
Inhibitorii de fuziune reprezintă o nouă cale de combatere a replicării virusului HIV În organism.
Pentru ca un virus HIV să aibă un ciclu reproductiv complet este necesar ca acesta să se ataşeze unui
limfocit T, unde depozitează Întreaga sa informaţie genetică, dând naştere la noi viruşi. În timp ce inhibitorii
de protează şi reverstranscriptază vizează Întreruperea procesului de replicare virală Într-o fază În care
HIV deja a infectat celula Iimfocitară ţintă, inhibitorii de fuziune Împiedică virusul să reuşească să pătrundă
În limfocite şi să iniţieze infecţia.
În procesul de apropiere şi fuziune limfocitară, HIV eliberează două complexe de mediatori distribuiţi
pe suprafaţa membranei sale externe, care determină apropierea membranelor celulei şi a virusului,
permiţând ca materialul genetic viral să pătrundă În celula gazdă.
Dintre compuşii polianionici capabili să blocheze replicarea virusului HIV, interferând fuziunea acestuia
cu membrana celulară, pot fi menţionaţi cosalanul şi analogii săi, ce conţin un număr variabil de grupe carboxil.
OH
CI
Cosalan
237
Aceste grupe hidrofilice nu penetrează membrana celulară sau Învelişul viral, Impiedicând astfel
fuziunea virusului HIV cu celula gazdă.
COOH
HOOC
HOOC~ .
~O
CI
Analog al Cosalanului
S-au mai obţinut compuşi În cadrul acestei grupe, dar sunt În faza de experimentare clinică.
COOH COOH
OH
---~ Portiunea hidrofila a cosalanului
CI CI si analogilor sai
-----+--.. Portiunea hidrofoba a cosalanului

si analogilor sai
Ipoteza modului de actiune a cosalanului si analogilor sai
b) INHIBITORI DE PROTEINĂ NUCLEOCAPSIDICĂ
Proteina nucleocapsidică este esenţială În diferite etape ale replicării virale, fiind importantă În etapa
care implică enzima reverstranscriptaza, ce participă la formarea ARN-ului. Azodicarboxamida (ADA) este
un compus capabil să inactiveze această proteină cu ajutorul complexului format cu atomii de zinc,
Împiedicând astfel replicarea virală.
238
H2N y N=N y NH2
O O
Azodicarboxamida
c) INHIBITORII DE INTEGRAZĂ
Integraza este o enzirna fundamentală În procesul de replicare virală, fiind responsabilă de

integrarea ADN-ului viral În cromozomul celulei gazdă, permiţând astfel continuarea ciclului de replicare
virală.
Acidul L-quicoric (Kicori, Chiconic) este capabil să in hibe activitatea enzimei integraza specifică
diferitelor tipuri de viruşi HIV rezistenţi la alte medicamente antivirale. Astfel, a fost studiat un dicetoacid,
L-731988, care s-a dovedit capabil să inhibe această enzimă.
In ~ il HO~
~
GOOC
0>-<
COoG ~OH
~/gg'OH HO h- ~ O~
I
h- OH
o o
FA)
L 731988 Acidul L - quicoric
d) INHIBITORI AI ENZIMEI DE TRANSCRIERE
Procesul de transcriere constă În sinteza de ARN, fiind realizat de un complex enzimatic a cărui
enzimă cheie este o ARN-polimerază capabilă să producă proteinele virale sub formă de precursori de
poliproteine, unităţi lungi, compuse din enzime virale şi proteine structurale ataşate.
Fluorochinonele reprezintă o clasă de compuşi de sinteză cu puternică activitate antimicrobiană. În
prezent, aceşti compuşi au fost identificaţi ca fiind capabili să interfereze procesul de transcriere virală,
împiedicând astfel replicarea. Fluorochinolona K-37 a dat rezultate foarte bune În inhibarea acestei
enzime. Alţi compuşi capabili să inhibe această enzimă de transcriere şi În celulele infectate cronic sunt:
Temacrazina şi Flavopiridolul.
O
COOH
K - 37
239
Deşi nu s-a rezolvat definitiv problema vindecării SIDA, s-a reuşit totuşi să se transforme o infecţie
absolut letală Într-o maladie cronică şi controlabilă. Tratamentul acestei maladii cu ajutorul chimioterapiei a
făcut progrese mari În ultimii ani, persoanele seropozitive putând avea o viaţă normală şi productivă.
Temacrazina
HO
OH O
Flavopiridol
Cercetările continuă pentru obţinerea unor medicamente mai eficace pentru diferitele tipuri de viruşi
HIV rezistenţi la cele mai multe medicamente anti-HIV, având efecte secundare cât mai reduse.
VIII.4. Medicamente care Împiedică eliberarea noilor virusi,

formaţi În celula gazdă
INHIBITORI AI NEURAMINIDAZEI
Zanamivir (DCI), Relenza, 4-Guanidino-Neu 5Ac2en, Acid 4-guanidino-2,3-dehidro-N-acetil-

neuraminic; Acid 5-acetilamino-4N-guanidino-2,6-anhidro-3,4,5-trideoxi-D-glicero-D-ga/actonon-
2-enonic
HO COOH
NH
)-NH2
HN
240
Acest medicament este folosit În tratamentul infecţiilor cauzate de virusul gripal A şi virusul B. EI poate
-educe simptomele gripale (slăbiciune, cefalee, febră, tuse, inflamaţia gâtului), Într-o perioadă de 1-2 zile.
Zanamivirul nu previne infecţia gripală. Tratamentul trebuie Început la cel puţin 2 zile de la debutul
simptomatologiei menţionată mai sus. Nu Împiedică transmiterea bolii la alte persoane. Se administrează
sub formă inhalatorie: 2 pulverizaţii pe zi la interval de 12 ore.
Oseltamivir (DCI), Tamiflu, Esterul etilic al acidului (3R, 4R, 5S)-4-Acetamido-framino

~(1-etilpropoxi)-1-ciclohexan-1-carboxilic
Medicamentul aparţine clasei de medicamente antivirale folosite În tratarea infecţiilor produse de

viruşii gripali A şi B.
Oseltamivirul poate să reducă simptomele gripei, manifestate prin stări de slăbiciune, cefalee, febră,
tuse, lnflarnatii În gât, după o zi de tratament. S-a demonstrat că previne infecţia gripală la persoanele care
au venit În contact direct cu bolnavii.
Se administrează oral sub formă de capsule sau suspensie şi se eliberează numai cu prescripţie
medicală.
241
IX. MEDICAMENTE ANTIFUNGICE SI
,
ANTITRICOMONAZICE
IX.1. MEDICAMENTE ANTIFUNGICE
Ţara noastră este situată Într-o zonă geografică În care micozele predominante erau dermatofiţiile şi
candidozele superficiale. Patologia actuală se confruntă astăzi cu micoze profunde şi sistemice foarte
frecvente. Acestea au apărut datorită unor mutaţii produse de numeroşi factori, dintre care:
- utilizarea terapiilor imunodepresive sau imunosupresive şi extinderea infectiel cu virusul imuno
deficienţei umane;
- accesul rapid şi În creştere prin mijloace moderne de transport spre forme endemice şi dinspre
astfel de zone, pentru anumite micoze;
- ameliorarea investigaţiilor micologice.
Dintre numeroasele specii de fungi microscopice, numai câteva determină micoze. Unele specii, prin
specificul necesităţilor nutritive şi eficienţa barierelor antimicrobiene, Îşi limitează Înmulţirea În straturile
superficiale ale pielii, În fanere (fungii dermatofiţi) sau pe mucoase (Candida albicans). Alţii Îşi manifestă
potenţialul patogen când sunt inoculati accidental În ţesutul subcutanat.
Majoritatea fungilor sunt organisme saprofite care trăiesc pe materia organică moartă.
Prin caracterele microscopice şi ale coloniilor se diferenţiază trei categorii de fungi:
- levurile, care au celulele ovale sau sferice, Înmugurite, colonii rotunde, bombate, asemănătoare
cu multe bacterii;
- fungi filamentoşi, numiţi şi mucegaiuri, formează hife Întreţesute Într-un miceliu căruia Îi dis
tingem două părti: miceliu vegetativ cu creştere submersă În mediul de cultură şi miceliu aerian, care
creşte exact la suprafaţa mediului, formând unele dintre organele purtătoare de spori, iar coloniile lor sunt
mari, catifelate, pufoase, lânoase sau prăfoase;
- fungi dismorfi, În ţesuturile gazdei sau În culturi la 3rC, cresc ca levuri (faza parazitară), iar În
culturi la 22-30°C, sau În sol, au creştere micelială (faza saprofită).
Împotriva lnfectiilor provocate de fungi (micozele), au fost folosite multe substanţe antifungice.
Majoritatea acestor infecţii implică invazia superficială a pielii sau mucoaselor, ele fiind împărţite În mod
convenţional În două grupe:
- dermatofitoze (ex. tricofitii), care sunt infecţii superficiale ale epidermei, contagioase, determinate
de diferite specii: Epidermophyton, Microsporum şi Trichophyton;
- micoze produse de drojdii patogene saprofite contagioase, fiind infecţii superficiale ale pielii şi
membranelor mucoaselor. Unele specii de drojdii saprofitice: Aspergillus, Blastomyces, Candida, Coccidioides,
Cryptococcus, Histoplasma, sunt capabila În anumite condiţii, să invadeze cavităţile mai profunde ale corpu
lui, provocând micoze sistemice. Unele dintre aceste infecţii se pot agrava, având uneori un sfârşit letal.
Clasificarea substanţelor antifungice de interes terapeutic actual În micoze profunde interne se face
după următoarele criterii:
243
CHIMIE FARMACEUTiCA
1. După origine:
- Antimicotice naturale
- Antimicotice de sinteză
2. După structura chimică:
- Antimicotice poliene (Amfotericina B, Nistatina, Natamicina)
- Derivaţi de imidazol (Clotrimazol, Miconazol, Ketoconazol)
- Derivaţi de bistriazol (Fluconazol)
- Derivaţi de triazol (Itraconazol)
- Derivaţi de pirimidină (Flucytosina)
- Antimicotice superficiale (Griseofulvina)
3. După modul de acţiune:
- Fungistatice;
- Fungicide.
4. Din punct de vedere farmacologic:
- Antifungice de contact
- Antifungice de uz sistemic
Structura chimică, criteriu important de clasificare, arată În prezent o predominanţă a derivaţilor
imidazolici (cloroimidazolici) În terapia micozelor interne, a diferitelor substanţe din foarte multe grupe
terapeutice: poliene, baze pirimidinice, aminochinoline, derivaţi guanidinici, derivati acridinici.
În toate grupele, mai ales În cea a derivaţilor imidazolici, se observă obţinerea continuă de substanţe
noi prin modificarea structurii celor vechi, constituind generaţii succesive.
Cunoaşterea structurii chimice, cu Încadrarea unei substanţe Într-o grupă sau alta, explică unele
acţiuni similare utile În terapie: alergie Încrucişată Între derivaţii imidazolici, chimiorezistenţă Încrucişată
Între poliene.
Cunoaşterea farmacocineticii şi a biodisponibilităţii substanţelor terapeutice dă posibilitatea de a
efectua monitorizarea eficienţei terapeutice, monitorizare care trebuie privită astăzi nu numai ca o urmărire
a efectelor adverse care implică ajustarea dozelor sau oprirea unor terapii toxice (Amfotericina B), dar şi
controlul eficienţei terapiei etiotrope.
5. Pe baza criteriului provenienţei distingem două mari categorii de antimicotice:
- Antimicotice provenite prin biosinteză, În culturile unor microorganisme cum ar fi: griseofulvina,
nistatina, natamicina, amfotericina B;
- Antimicotice de sinteză, caracterizate printr-o mare diversitate de structuri.
6. Pe baza criteriului aplicabilităţii, antimicoticele se clasifică În:
- Antimicotice de uz local destinate tratamentului micozelor superficiale, localizate pe piele sau
pe mucoase (orală, intestinală, uretrală, vaginaIă);
- Antimicotice destinate tratamentului micozelor viscerale care reclamă difuzarea şi accesul me
dicamentului pe cale sistemică.
.
SUBSTANTE ANORGANICE
Antimicoticele de uz local destinate tratamentului micozelor localizate pe piele sau mucoase sunt
reprezentate de un număr foarte mare de compuşi. În acest grup sunt incluse antimicoticele cu acţiune
nespecifică care posedă activitate antibacteriană, fiind utilizate şi ca antiseptice; din acest grup de
antimicotice fac parte substanţele anorganice ca: halogenii, sulful, cornpuşii zincului.
Halogenii
Dintre halogeni, o importanţă deosebită revine iodului şi prodrogului său, povidon iodat. Ca anti
micotic, iodul se utilizează sub formă de soluţie apoasă (soluţia Lugol), soluţie alcoolică sau tinctură de iod,
soluţie de iod În solvenţi nevolatili miscibili cu etanolul, propilenglicol, glicerină, soluţie Sabourand, formă
244
IX. Medicamente antifungice şi antitricomonazice
nică foarte apreciată În care este asociat cu acidul salicilic. Povidone-iodul este comercializat sub di
~ . e denumiri: Traumasept, Betadine, Bataisodon, fiind condiţionat sub formă de soluţii apoase, unguente,
le sau comprimate cu un conţinut de 200-250 mg substanţă activă.
Sulful
Sulful este utilizat sub formă de unguent 10%, ca atare sau În asociere cu sulfatul de zinc,
...nguentum sulfuris, preparat indicat şi ca paraziticid. Se mai asociază În pulberi compuse cu oxidul de
. c, talcul, stearatul de zinc sau În suspensii cu oxidul de zinc şi acidul salicilic.
Compuşii zincului
Oxidul de zinc şi sulfatul de zinc se utilizează sub formă de soluţii: soluţia Alibour sau Aqua zincii cuprica
În care, alături de sulfatul de zinc, se asociază şi sulfatul de cupru prezentând importanţă ca antimicotic.
SUBSTANTE
, ORGAN.CE
Substanţele organice au o vastă aplicabilitate În terapia antimicotică; cele care se utilizează pentru
uz local, destinate tratamentului micozelor superficiale, localizate pe piele sau pe mucoase sunt: compuşii
organo-mercurici, halogenofenolii, halogenochinolinele, acizii fenoli, derivaţii de nitrofuran.
Compuşi orqano-mercurlcl
Utilizarea cea mai largă ca antimicotic din seria compuşilor organo-mercurici revine boratului de
fenilmercur sub formă de aplicaţii locale, soluţiilor apoase (Merfen, Fenosept), sub formă de pudre,
unguente. În asociere cu vitamina A, cu rol epitelizant, sub formă de soluţie uleioasă În ulei de peşte este
comercializat sub denumirea de Vita-Merfen. De asemenea, intră În compoziţia comprimatelor de Fenosept
cu 0,3 mg barat de fenilmercur, utilizaţi ca antiseptici bucofaringieni.
Fenoli. Halogenofenoli. Halogenochinoline

Majoritatea fenolilor, halogenofenolilor şi halogenochinolinelor posedă activitate antibacteriană şi
antimicotică.
Mai frecvent se utilizează În acest scop soluţiile apoase 1-10% de rezorcină, soluţia cloroformică
3%, soluţia de tlrnol,
Hexaclorofenolul este condiţionat Într-o mare varietate de forme farmaceutice: săpunuri, pudre,
loţiuni, unguente 0,5-3% şi este indicat În tratamentul dermatozelor de etiologie bacteriană şi micotică.
Dintre halogenochinoline prezintă interes, din punct de vedere al aplicabilităţii ca antimicotice, În
special Vioformul care, asociat cu clorura de clomifen, intră În componenţa specialităţii Bradex-Vioform şi
Diprosept; Clorochinalodolul, componenta activă a produsului Saprosan.
Acizi fenoli
Se evidenţiază: acidul salicilic, În specialitatea Locasalein, unguent 1 %, În care este asociat cu
flumetazonă şi nipaester.
Coloranţi
Coloranţii menţionaţi ca antiseptici sunt: albastrul de metilen, violet de genţiana şi au o frecventă aplica
bilitate şi ca antimicotice, În practica farmaceutică lntâlnindu-se În special sub forma unor prescripţii magistrale.
Derivaţi de nitrofuran
Dintre derivatii de 5-nitrofuraldehidă se utilizează ca antimicotice, nitrofuralul şi mai ales oxima
acestuia, 5-nitrofuraldehida. Intră În compoziţia preparatului Micofur.
Nitrofuratelul, cu proprietăţi antifungice, antitricomonazice şi antibacteriene este condiţionat sub
formă de comprimate de uz oral, cu 200 mg substanţă activă, sub denumirea Macmiror şi În asociere cu
245
CHIMIE FARMACEUTiCA
Nistatinul, sub formă de ovule vaginale (2S0 mg/SOO mg) şi pomadă vaginală: Nitrofuratel 10 mg + Nistatin
3000000 u.i. Ia SOO g, În preparate; Macmiror complex.
Acid propionic
Este lichid incolor, cu miros caracteristic, solubil În apă şi alcool. Are efect fungicid şi nu este toxic.
Se foloseşte singur sau sub formă de săruri.
În 1933 s-a descoperit că acizii graşi continuti În transpiraţie au proprietăţi fungistatice, iar anumiţi
acizi graşi cu număr mare de atomi de carbon au efect bacteriostatic.
S-a constatat că numeroşi acizi graşi şi sărurile lor au acţiune fungicidă, dar cei mai utilizaţi au fost
acizii propionic, caprilic şi undecilenic.
Propionat de zinc
Se prezintă sub formă de cristale aciculare, este uşor solubil În apă şi greu solubil În alcool. Prin
conservare În condiţii necorespunzătoare, În special la umezeală, se descompune punând În libertate acid
propionic. Are acţiune fungicidă asupra fungilor şi bacteriilor.
Acid caprilic
Se găseşte În stare naturală În numeroase uleiuri vegetale, cum ar fi cel extras din nuca de cocos.
Ca şi acidul propionic, este un component al lichidului rezultat prin transpiraţie, având proprietăţi anti
fungice. Se prezintă sub formă de lichid uleios de culoarea chihlimbarului, are miros dezagreabil, este
insolubil În apă, puţin solubil În alcool.
Se foloseşte sub formă de sare de sodiu solubilă În apă, greu solubilă În alcool, are aspect granulos
de culoare galben deschis.
Capri/atul de sodiu este un agent antifungic cu acţiune asemănătoare propionaţilor, fiind eficient În
infecţiile determinate de tricofitoni, microsporoni şi Candida albicans. Se foloseşte sub formă de soluţie,
pudră sau unguent.
CH3-(C-H2)s-C008NaEil
Capri/atul de zinc este o pulbere aibă, fină, insolubilă În apă şi alcool. Se descompune uşor În
prezenţa aerului şi umidităţii cu eliberare de acid caprilic, Se utilizează ca fungicid. De asemenea, se folo
sesc şi sărurile de aluminiu şi cupru, având acelaşi efect ca şi caprilatul de zinc.
Acid undecilenic, CH2=CH-(CH2)s-COOH

Se poate obţine din acid ricinoleic prin distilare la presiune redusă, prezent sub formă de gliceridă În
uleiul de castor.
pres.
CH3 - (CH2)s - CHOH - CH2 - CH = CH(CH2)7 - COOH
CH3 - (CHz)s - CHO + CH2 = CH - (CH2)g - COOH

n-heptilaldehida acid undecilenic
Este un lichid colorat galben, cu miros caracteristic, cu gust amar-acru, care la temperaturi mai joase
(21-22°C) congelează, iar la 24°C se topeşte, este insolubil În apă, miscibil cu alcoolul, cloroformul, eterul,
benzenul, uleiurile volatile. Este un acid organic foarte slab. Acidul undecilenic este unul dintre cei mai
buni agenţi fungistatici, din categoria acizilor graşi. Se foloseşte sub formă de soluţii 10%, emulsii,
adsorbant sub formă de pudră sau unguente. După aplicaţii locale repetate pot apărea iritaţii la locul
respectiv. Se poate folosi şi intern sub formă de capsule În doze de 7,S-10 9 pe zi pentru tratamentul
psoriazisului şi neurodermatitelor.
Se folosesc şi săruriie de zinc, cupru şi potasiu ale acidului undecilenic, având aceleaşi întrebuintări.
246
Triacetina (DCI), Enzactin, Fungacetin, Triacetat de glicerină

Este triesterul glicerinei cu acidul acetic, lichid uleios, incolor, cu miros slab şi gust amar, solubil În
apă 6:100, solubil În solventi organici şi miscibil cu alcoolul.
Triacetina este un agent antifungic local datorită acidului acetic care rezultă În urma hidrolizei
enzimatice lente, sub actiunea esterazelor existente În piele. Nu este iritantă pentru piele.
Acid salicilic, Acid orto-hidroxibenzoic

A fost descoperit În 1839. Se găseşte În natură liber sau sub formă de combinatii (săruri sau esteri).
Este un compus cristalin, care sublimează. La Încălzire puternică trece În fenol, deoarece are loc
ecarboxilarea sa.
OH
CrCOOH
Este Întrebuinţat, datorită acţiunii sale antiseptice şi antifungice, singur sau asociat cu alte substanţe
medicamentoase sub formă de solutii alcoolice sau unguente pentru aplicaţii locale.
Paraclormetaxilenol, PCMX, p-Cloro-m-xilenol; 4-Cloro-3,5-dimetilfenol

OH
CI
Este un antiseptic local, având şi acţiune antifungică importantă. Se utilizează sub diferite forme
farmaceutice În tratamentul infecţiilor cu tricofiţie.
Acrisorcin (DCI), Akrinol, 4-Hexilrezorcinolat de 9-aminoacridină
OOH
-:
N
Acest compus se prepară din 9-aminoacridină şi 4-hexilrezorcinol.

Se prezintă sub forma de cristale galbene, greu solubile În apă, solubile În alcool. Acrisorcina este
folosită În tratamentul tricofiţiei veziculare (datorate ciupercii Malassezia furfur). Tratamentul durează cel
puţin 6 săptămâni.
Haloprogin, Halotex, 3-lodo-2-propinil-2,4,5-triclorofenileter
Cl~O - CH2 - C =..C - 1
Cl~Cl
247
Se utilizează sub formă de cremă sau soluţie 1 % pentru tratamentul infecţiilor fungice superficiale
ale pielii. Este sensibil la lumină, de aceea trebuie conservat la rece şi ferit de lumină.
ANTIMICOTICE DE UZ LOCAL CU ACŢIUNE SPECIFiCĂ
Buclosamide (DCI), Buc/osamid, N-Butil-4-c/orosa/ici/amidă
CO-NH-C4H9
OH
CI
Pulbere microcristalină, aibă sau uşor gălbuie, foarte greu solubilă În apă, solubilă În soluţii alcaline.
Buclosamida se obţine prin condensarea 4-clorosalicilatului de butil În butiiamină. Acidul p-arnino
salicilic, sub formă de sare de sodiu, se diazotează după metoda clasică, iar sarea de diazoniu obţinută se
trece peste un amestec care conţine clorură cuproasă (Reacţia Sandmayer), rezultând acidul 4-cloro
salicilic brut. Prin esterificarea acestui acid cu butanol, În cataliză acidă (H2S04), se obţine 4-clorosalicilatul
de butil, care se condensează cu butilamina prin Încălzire la 80°C timp de 4 ore. Produsul brut se recrista
Iizează din tetraclorură de carbon.
COOH COOH COOH

OH
HN02 OH OH
CuCI/HCI
(NaN02IHCI) - N2
NH2 <VN":::N]CI8 - CuC}z CI
acid p-amino sarea de diazoniu acid 4-c1oro

salicilic a acidului p-amino salicilic
salicilic
COOC4H9
OH H2N-C4H9
- C4H90H
CI CI
4-clorosalicilat N-butil-4-cloro
de butil salicilamida
(Buclosamid)
Are acţiune antimicotică şi este recomandat În tratamentul micozelor ca: dermatomicoze (epidermo
fiţia interdigitaIă), onicomicoze; când afecţiunile micotice sunt Însoţite de fenomene inflamatorii, se aso
ciază buclosamidul cu corticosteroizi.
248
Loflucarban (DCI), F/uoni/ida, 3,5-Dic/oro-4'-f1uorotiocarbani/idă

Pulbere alb-gălbuie, sensibilă la lumină, foarte greu solubilă În apă, solubilă În propilenglicol.
CI
F~NH-C-NH_n
~- I ~-
S CI
Lofluocarbanul are acţiune antifungică, fiind eficient În candidoze ale tractului digestiv.
Se utilizează sub formă de unguent, pulbere, spray 1-5%.
Tolnaftat (DCI), Tinactin, 0-2-Nafti/-N-metil-N-(3-tolil-tiocarbamat)
ccr O-C-N~~
II I
S CH3 -
CH~ .)
Pulbere microcristalină, alb-cenuşie, foarte puţin solubilă În apă. Este un ester al [)-naftolului, cu
acţiune antifungică marcantă, fiind utilizat În tratamentul micozelor tegumentelor şi mucoaselor. Se folo
seşte sub formă de soluţii 0,5-1-5% În alcool izopropilic sau propilenglicol, creme sau pudre.
Ciclopiroxolamina (DCI), Batrafen, Bactrafen, Dafnegin, Derivat de 6-cic/ohexi/-1-hidroxi-4-meti/

piridinonă cu 2-aminoetano/
Ciclopiroxolamina prezintă acţiune antimicotică, incluzând tulpini de Candida, Epidermophyton,

Microsporum şi unele bacterii, fiind utilizată În tratamentul onicomicozelor, infectiilor cutanate cu derrnatofiti,
eczeme interdigitale macerative sub formă de soluţii 1 %, creme 1 %, pudre 1 % sau ovule 100 mg. După
administrare pot apărea fenomene neplăcute ca: iritaţie locală, Însoţită de senzaţie de arsură şi prurit.
Naftifin (DCI), Exoderif, Naftin®, Suadian®, N-meti/-N-(3-fenil-2-propenil-1-nafta/enmetanamină

(clorhidrat); (E)-N-cinamil-N-meti/-1-nafta/enmeti/amină. (clorhidrat).
CH3
cO_N-CH~>~CD I
. Hei
249
Naftifina este un derivat de natilalchilarnină, agent antimicotic activ Împotriva fungilor cu localizare
cutanată, dermatofiţi (tricofiton, microsporon, epidermofiton), levuri (Candida sp., Pityriasis versicolor),
ciuperci (Aspergillus sp.), fungi (Sporothrix schenkii). În funcţie de tipul de tulpină are atât acţiune
fungicidă, cât şi fungistatică.
De asemenea, are şi acţiune antibacteriană asupra bacteriilor grampozitive şi gramnegative. Are
mare afinitate pentru piele, o penetrează rapid. Substanţa activă este eliberată lent din stratul cornos,
rămânând aproximativ 80% nemetabolizată după 24 ore.
Naftifina este indicată În infecţiile micotice cutanate (Tinea sp.), micoze interdigitalice, micoze ale
unghiilor (Candida sp., Pityriasis versicolor), dermatoze inflamatorii. se aplică local o dată pe zi.
Terbinafin (DCI), Lemlsil", N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-metil-naftalenmetanamină; (E)-N-(6,6-

dimetil-2-hepten-4-inil)-N-metil-1-naftalenmetilamină.
CH3 H CH3
I I I
CH-N-CH-C=C-C-C-C-CH
2 I I 3
o) ~
H CH3
Terbinafina este un antifungic de sinteză cu structură alilaminică, având spectru larg de acţiune.
Terbinafina inhibă sinteza ergosterolului, prin inhibarea scualen-epoxidazei din membrana celulei fungice.
Aceasta duce la acumularea intracelulară de scualen şi În final la moartea celulei fungice. Biotrans
formarea are loc În ficat, rezultând metaboliţi lipsiţi de acţiune antifungică. Eliminarea lor se face prin urină.
Terbinafina este indicată În tratamentul infectiilor fungice ale pielii şi unghiilor, produse de dermatofiti
(Trichophyton sp., Microsporum sp., Epidermophyton). Se administrează oral, sub formă de comprimate, şi
local, sub formă de cremă.
De asemenea, se foloseşte În infecţiile pielii produse de levuri (Candida albicans, Pityriasis, sau
Tinea versicolor).
Tratamentul durează 2-6 săptămâni, În funcţie de agentul patogen care a determinat apariţia infecţiei.
Terbinafina are tendinţa de a se acumula În piele, unghii şi ţesuturi grase, din cauza lipofiliei
crescute a substanţei active.
ANTIMICOTICE UTILIZATE PREPONDERENT ÎN MICOZE SISTEMICE

În arsenalul terapeutic, În afara azolilor de tip Miconazol, Ketoconazol, Fluconazol, etc., care au
dobândit o semnificaţie deosebită În combaterea micozelor sistemice, dar care se utilizează şi În
tratamentul micozelor superficiale, un rol deosebit ÎI are antibioticul Amfotericina B şi Flucitozina, folosite
preponderent În combaterea micozelor sistemice.
Flucitozina (DCI), Ancobon, 5-Fluorocitozină, 5-F.C.
250
Este un derivat f1uorurat de pirimidină.

Obţinerea Flucitozinei se face pornind de la 5-fluorouracil, care se c1orurează. Dicloroderivatul obţi
nut prin reacţii succesive va duce la Înlocuirea unuia dintre atomii de clor cu funcţia amino, iar Înlocuirea
celui de-al doilea atom de clor prin hidroliză va duce la formarea derivatului hidroxilat corespunzător.
- HeI
5-FIuorouracii 2,4-dicloro-5- 4-amino-2-cloro-5-

fluoropirimidina fluoropirimidina
4-amino-2-hidroxi-
S-Fluorocitozina
5-fluoropirimidina
Actiunea puternică antimicotică a fost pusă În evidenţă după ce acest produs a fost utilizat cu
succes În tratamentul cancerului, dar din cauza toxicităţii utilizarea sa ca citostatic a fost abandonată, în
prezent fiind folosit numai ca antifungic.
Se pare că actiunea sa antifungică se datorează încorporării lui În macromoleculele de ARN ale
fungilor, determinând inhibarea biosintezei proteinelor ribozomale din celulă, exercitându-şi prin aceasta
efectul antimicotic.
Este un agent antifungic activ prin administrare orală, indicat În tratamentul unor infecţii sistemice
grave, cauzate de Candida albicans şi Cryptococcus neoformans, cum ar fi endocardite, meningite şi, mai
ales, candidozele urinare.
După administrare, substanta este bine absorbită, difuzează larg În organism şi se elimină rapid,
nemodificată, prin urină.
AZOLII
Progrese remarcabile s-au realizat în domeniul medicamentelor antimicotice prin sinteza unor compuşi
heterociclici cu structură azolică.
A) IMIDAZOLI
Clonidazol (DCI), 1-p-C/orobenzil-2-metilbenzimidazol

Este un medicament antimicotic foarte mult utilizat În tratamentul unor infecţii sistemice destul de
grave. Prezintă şi acţiune antihistaminică şi antiinflamatoare.
251
CHIMIE FARMACEUTiCA
Clemizol (DCI), C/omizo/, 1-p-C/ororbenzil-2-(1-piro/idinmeti/)-benzimidazo/
(X)-CH -{J
I
2
CHz
I
Q CI
Obţinerea Clemizolului se poate face pe mai multe căi şi anume:

1) O primă variantă are ca punct de plecare o-fenilendiamina, care se tratează cu acid rnonocloro
acetic, când rezultă derivatul de 2-cloro metilbenzimidazol. Acesta se supune unei reacţii cu pirolidină, iar
intermediarul sub formă de sare de argint, sub actiunea clorurii de 4-clorobenzil, va forma Clemizolul.
Q
~NHZ
~NHZ
0- fenilendiamina
+
HOOC-CHzCI -------;,.~
-2HzO O: N
N)lCHCI
H z -HCI
H
2-clorometilbenzimidazol
l'-pirolidinometilbenzimidazol
l-p-c1orobenzil-2-( 1 '-pirolidinometil)
benzimidazol
(Clemizol)
2) Altă variantă porneşte de la 2-nitroclorobenzen şi 4-clorobenzilamină după următoarea succe

siune de reacţii:
252
N02
Q: CI
2-nitroclorobenzen
+ I-hN-CH2-Q-CI
4-clorobenzilamina
-HCI
I-p-clorobenzilamino
-2-nitrobenzen
Q H
l-p-clorobenzil-2-( I'-pirolidincetometil)
l-p-clorobenzil-o Clemizol
benzimidazol
diaminobenzen
Clemizolul este considerat un medicament de elecţie În tratamentul dermatomicozelor.
Clotrimazol (DCI), 1-(~C/oro-a,a'-difenilbenzy/)-imidazo/; 1-[(2-C/orofeni/)-difeni/metilj-1H-imidazo/
Din punct de vedere chimic Clotrimazolul este un derivat imidazolic N-substituit cu un rest voluminos
de trifenilmetan.
Clotrimazolul este o pulbere microcristalină, aibă sau alb-gălbuie, fără miros, sensibilă la lumină,
insolubilă În apă, solubilă În alcool. Se metabolizează În ficat.
Clotrimazolul se obţine prin sinteză din difenilmetan care, având gruparea metilen activă, reacţio
nează cu o-diclorobenzen, iar În etapa următoare trifenilmetanul, prin tratare cu derivatul de imidazol
sodat, va forma produsul final 1-[(2-clorofenil)difenilmetil]-1 H-imidazol, conform schemei de mai jos:
CI
+CI~
h -HCI -NaCI
Difenilmetan o-clorobenzen 2-Clorofenil-difenilmetan Clotrimazol
253
Miconazol (DCI), Monistat, Mica- Tin, 1-[2,4-Dicloro-{3-[(2,4-diclorobenzil)oxij-fenetilj- imidazol; 1

[2(2, 4-Diclorofenil)-2-[(2, 4-diclorofenil)metoxij-etilj-1 H-imidazol mononitrat; 1-[2-bis-(2,4-Diclorofenil)
metoxietilj-1 H-imidazol mononitrat
Se foloseşte sub formă de nitrat de miconazol. Este o pulbere cristalină, puţin solubilă În apă. Se
absoarbe puţin după ce se aplică pe piele sau pe mucoase. Este unul dintre compuşii cei mai activi
dintr-un număr mare de agenţi antifungici imidazolici obţinuţi prin sinteză. Posedă un spectru antimicrobian
larg, incluzând tulpini de Epidermophyton, Tricophyton, Candida, Aspergillus, Malassezia furfur, Histo
plasma, Coccidioides immitis.
Acest compus este folosit În tratamentul local al candidozei, În pitiriazis vezicolor, tricofiţii, moniliază,
prin administrare locală. În cazul administrării parenterale pot surveni tahicardii sau aritmii. Asocierea cu
amfotericina B este contraindicată datorită posibilităţii de antagonizare a efectelor.
Interacţiuni medicamentoase pot avea loc În cazul administrării parenterale a miconazolului conco
mitent cu antidiabetice orale, antiepileptice sau anticoagulante, când are loc potenţarea acţiunii acestora,
ceea ce impune reducerea dozelor.
Oxiconazol (DCI), Myfungar, Oceral, RO 13-8996, 1-[(2,4-Diclorofenil)-2-(1 H-imidazol-1-i1-etanon)

(Z)-o-(2,4-diclorofenil)-metilj-oximă; (Z)-1-(2,4-Diclorofenil)-2-[1H-imidazol-1-i1)-o-(2,4-diclorobenzil)
etanonoximă (mononitrat)
le;
~H2 h
t=N-O-CHr-\=.!_~ CI
CI
CI
Datorită caracterului bazic formează cu uşurinţă săruri.

Oxiconazolul se obţine din 2,4-dicioroacetofenonă care se bromurează, apoi se tratează cu imidazol
În mediu bazic, iar cetona care apare ca intermediar este transformată În oximă, care se alchilează apoi În
mediu bazic, sub acţiunea clorurii de 2,4-diclorobenzil.
254
Este un antimicotic activ faţă de Aspergillus fumigans, Cryptococcus neoformans, Candida albicans,
Tricophyton metagrophytos, fiind utilizat pentru combaterea micozelor superficiale. Nitratul se foloseşte În
aplicaţii locale, sub formă de creme, soluţii şi spray-uri.
N
le)1
CH3 CH2Br ~
I I CH2
qCI
I
C=O
~Cl _:~, ~Cl + H2N-OH

- NaBr -H20
CI CI
CI
2,4-d icloroacetofenona
2,4-dicloro-cetometil oxima
imidazol
CI
le)
N
C~H,--b-CI CH2
I
I~
C~N-O-CH2 _';=-1- CI
-HCI s-: CI CI
CI
Oxiconazol
Bifonazol (DCI), BiazofID, Myco-Flusemidon®, Mycospof'Y, 1-(1,4-Bifenilbenzil)-imidazol; 1-([1,1'-bifenil}-

4-il-fenilmetil)-1H-imidazol
Din punct de vedere chimic, Bifonazolul este Înrudit cu Clotrimazolul, el fiind un derivat de bifenil
fenil-metan.
Prezintă un spectru larg de acţiune, fiind activ pe derrnatoflti, levuri, fungi, in vitro este activ pe unii
coci gram-pozitivi şi pe Corynebacterium sp. Se administrează sub formă de creme, geluri, soluţii,
spray-uri. După administrare pot apărea efecte secundare manifestate prin senzaţie de arsură, prurit,
reacţii alergice, durere, care dispar după Întreruperea tratamentului.
255
CHIMIE FARMACEUTiCA
Eco~a 01 (DCI), Amiceî", Ecomi", Econ®, Peveryl", 1-[2,4-Dic/or0-j3-(4-c/orobenzi/oxi)-feniletilj

imidazo/; 1-[ -[(4-c/orofenil)- metoxi]- 2-(2,4-dic/orofenil)-etil]-1 H-imidazo/.
Econaz lui, Înrudit cu Miconazolul, de care diferă numai prin absenţa unui atom de clor, este un
antimicotic a cărui aplicabilitate se referă numai la utilizarea topică. Nu se absoarbe prin piele şi prin
mucoasa vaginală. Este activ faţă de Epydermophyton, Microsporum, Ma/assezia, Candida. Econazolul
este una antimicotic cu spectru larg de acţiune, care se foloseşte În candidoze, pitiriazis versicolor,
epidermofiţie, tricofiţie. Se administrează sub formă de cremă, ovule, spumă.
Isoconazol (DCI), Travogen®, tzocori", ovocoti", 1-[2,4-Dic/or0-j3-(2,6-dic/orobenzil-oxi)-feniletilj

imidazo/; 1-[2-(2,4- dic/orofenil)-2-[(2, 6-dic/orofenil)-metoxi]-etil-1 H-imidazo/
le)
CH2
~I -t>CI
fj ~
9-
CH-O-CH2 _
CI CI
CI
Izoconazolul este un isomer al Miconazolului a cărui aplicabilitate se restrânge Însă numai la

combaterea infecţiilor superficiale, localizate pe piele sau pe mucoase. Are efect fungicid asupra speciilor
Tricophyton, Epidermophyton, Microsporum, Candida, Aspergillus, Nocardia şi bactericid pentru cocii
gram-pozitivi ca Streptococcus şi Staphy/ococcus.
Isoconazolul este un derivat de imidazol cu spectru larg de acţiune, eficace Împotriva derrnatofitllor,
levurilor, fungilor şi bacteriilor grampozitive.
Are acţiune fungistatică datorită inhibării biosintezei ergosterolului, element esenţial care intră În
structura membranei fungilor.
Isoconazolul este indicat În infecţii micotice ale vaginului şi În tratamentul micozelor superficiale ale
pielii acoperite cu păr, sau neacoperite, produse de dermatofite, levuri, ciuperci. Se administrează seara,
câte un ovul profund intravaginal. In infecţiile pielii se administrează local, o singură aplicare pe zi, timp de
6 săptămâni.
Isoconazolul se absoarbe prin piele sau mucoase, În proportie foarte mică, şi se metabolizează
complet. Se elimină prin urină şi fecale sub formă de acid 2,4-dicloromandelic şi acid 2-(2,6-dicloro
benzoiloxi)-2-(2,4-diclorofenil)-acetic.
256
Ketoconazol (Del), Nizorel", Sosta/in®, (/)-cis-1-Aceti/-4-[4-(2,4-dic/orofeni/)-2-(imidazo/-1-i/-meti/)-

1,3-dioxo/an-4-i/) metoxifenilj-piperazină
Ketoconazolul se prepară pornind de la 2,4-dicioroacetofenonă, ca şi oxiconazolul, care se supune

bromurării. Derivatul bromurat obţinut se tratează cu imidazol (în mediu alcalin), iar cetona obţinută se
tratează cu clorofenesină, când se obţine cetalul corespunzător. Acesta, la tratare cu N-monoacetil
piperazină, trece în Ketoconazol.
- NaBr
2,4-dicloro
acetofenona
2,4-diclorocetometil
imidazol
le) N
6
I
CH2O-CH-CH2-0
< -~H2
-o-~ -
CI
HN
r=.N-COCH,
\_/
- HeI
.
I CI
h-
CI
cetal
257
CHIMIE FARMACEUTiCA
le)1 N
I
-o-~ r=.N-COCH3
_'<:r <I
I O-CH-CHz-O
CHz
./:/
C~Hz
CI
-
N
\_j
CI
ketoconazol
Ketoconazolul este unul dintre cele mai valororase medicamente antimicotice din seria azolilor, care
a apărut ca urmare a cercetărilor efectuate În vederea creşterii lipofiliei acestei molecule şi a optimizării
absorbţiei după administrare orală. Ketoconazolul distruge fungii prin suprimarea capacităţilor de creştere
şi reproducere. Absorbţia digestivă este mai mare În prezenţa alimentelor, dar redusă după administrare
de medicamente antiacide; se elimină pe cale digestivă şi urinară.
Are efect antifungic asupra speciilor Candida, Cryptococcus, Pityrisporum, B/astomyces, Epidennophyton.
Ketoconazolul are un spectru larg de activitate, fiind utilizat atât În tratamentul micozelor viscerale,
având avantajul, faţă de Miconazol, de a putea fi administrat oral. După administrare pot apărea reacţii
alergice, tulburări digestive, hepatotoxicitate, tulburări endocrine, oligospermie. La administrare simultană
cu antiacide (antihistaminice H2) şi Rifampicină se observă scăderea resorbtiei sale, potenţarea acţiunii
Fenitoinei sau a altor compuşi cu acţiune asupra SNC şi anticoagulantelor orale.
În privinţa mecanismului de acţiune, ketoconazolul interacţionează cu 14-alfa-demetilaza, enzimă din
categoria citocromului P450 necesară pentru conversia lanosterolului În ergosterol. Aceasta duce la
inhibarea sintezei ergosterolului, având drept consecinţă creşterea permeabilităţii celulelor fungice. De
asemenea, determină inhibarea respiratlei endogene, inhibă sinteza tromboxanului şi sterolilor (aldosterol,
cortizol, testosteron), interacţionează cu membranele fosfolipidice.
Biotransformarea are loc În ficat, iar T1/2 este dependent de doză.
Se elimină, după 4 zile de la administrare, prin urină şi fecale.
Tioconazol (DCI), 1-[2,4-Dic/or0-{3-[(2-c/oro-3-tenil)-oxi}-feniletil}-imidazo/; 1-[(2-c/oro-3-tienil)-metoxi}-

2-(2,4-dic/orofeni/)-etilj-1 H-imidazo/
le) N
I
CHz
I
cH-o-cH zJCJI
<:rCI CI S
CI
Tioconazolul este utilizat ca atare, ca antimicotic local, fiind condiţionat sub formă de pudre, loţiuni,
emulsii, spray-uri, creme În concentraţii de 1 %, cremă vaginală 2%, unguent vaginal, ovule având 100 mg
substanţă activă. Intră În componenţa produselor farmaceutice Fungibacid şi Trosyd.
Alţi derivaţi ai imidazolului sunt utilizaţi În tratamentul micozelor.
258
Butoconazol (Del), 1-[4-(p-Clorofenil)-2-[(2, 6-diclorofenil)-tioj-butilj-1 H-imidazol mononitrat
Pulbere cristalină aibă, insolubilă În apă, putin solubilă În alcool metilic, alcool etilic, acetonă. Este
indicat În tratamentul candidozelor vaginale.
Cisconazol (Del), 1-[[(3-[(2,6-Difluorofenil)-metoxij-5-f1uoro-2,3-dihidro-benzo-[bj-tien-2-ilj

metilj-1 H-imidazol (cis)
Este utilizat, ca şi tioconazolul, În tratamentul micozelor de diferite origini.
Doconazol (Del), 1-[[4-[([1,1 '-Bifenil]-4-il-oxi)-metil]-2-(2,4-diclorofenil)-1 ,3-dioxo/an-2-ilj-metilj-

1H-imidazol (cis)
Se utilizează ca pesticid.
259
Enilconazol (IiCl), 1-[2-(2,4-Diclorofenil)-2-(2-propenil-oxi)-etilj-1H-imidaz01; (±)-1-[â-(Aliloxi)-

2,4-diclorofenilj-imidazol
Este utilizat ca pesticid.
Fenticonazol (Del), 1-[2-(2, 4-Diclorofenil)-2-[[4-(feniltio)-fenilj-metoxij-etilj-1 H-imidazol mononitrat
NCJN_CH2Q-CH_OCH2-O-s-O
- '-':: CI
I ~ • HN03
CI
Pulbere cristalină aibă, greu solubilă În apă, solubilă În metanol, cloroform, DMF.
Este indicat În tratamentul infecţiilor determinate de Candida sp. şi Malassezia furfur. Are şi acţiune
antibacteriană şi antitricomonazică.
Orconazol nitrat (DCl), 1-[2-(4-C/orofenil)-2-[(2,6-diclorofenil)-metoxij-eti/j-1 H-imidazol

CI
Q- 2'-0-CI
CH -O
CHrCH fj
I _
~
• HN03
CI
N
1(_11
Este utilizat ca pesticid.
Se pare că ar avea şi acţiune antitumorală. S-a constatat, că prin administrare intraperitoneală, se
foloseşte În tratamentul leucemiei.
Sulconazol nitrat (Del), 1-[2-[[(4-Clorofenil)-metil}-tio}-2-(2,4-diclorofenil)-etiI]-1 H-imidazol mononitrat
S-CH~CI
CI--Q-tH-I~' -
N"-r • HN03
CI IC ~
Pulbere cristalină aibă, solubilă În apă, etanol, cloroform.
Este indicat În tratamentul dermatofiţiilor, candidozelor, unor forme de tinea, pitiriazisului.
260
B) TRIAZOLI
Fluconazol (DCI), Diflazon®, Diflucan®, Flucovlm", Mycomax®, Sysceri", Alcool 2,4-difluoro-a,a

bis( 1 H-1,2,4-triazol-1-il-metil)-benzilic
Din punct de vedere structural diferă de compuşii menţionaţi anterior, fiind derivati de 1,2,4-triazol
fixaţi pe o catenă alifatică de 2-propanol.
Sinteza sa se realizează pornind de la 1,3-dicioroacetonă, după următoarea succesiune de reacţii:
F
.~,-b-, le) ______..

bromura de 2,4-
difluorofenil magneziu t~2
N F
BrMg-o-t Ij '\; F
I _
CH2
I
NLJ
/N)
Fluconazol
Fluconazolul este un inhibitor specific al sintezei sterolilor care participă la formarea peretelului celu
lar al fungilor.
Absorbţia digestivă este bună, neinfluenţată de alimente; concentraţiile plasmatice de echilibru se
ating după 15 zile de la administrare. Distribuţia este bună În toate ţesuturile şi urnorile, inclusiv În LCR,
eliminarea este renală, medicamentul rămânând nemodificat.
Fluconazolul este activ pe speciile de Candida, Cryptococcus neoformans, Coccidioides immitis
(inclusiv În infecţiile intracraniene), Histoplasma capsulatum, Tricophyton sp., Blastomyces dermatitides.
Se utilizează atât În micozele grave sistemice ale peritoneului, plămânului, căilor urinare, meningita
cauzată de criptococi, cât şi În candidozele superficiale ale mucoaselor bucală şi orofaringiană.
261
CHIMIE FARMACEUTiCA
Itraconazol (DCI), cis-4-[4-[4-[2-(2,4-Dic/orofeni/)-2]-1 H-1,2,4-triazo/-1-i/-metil]-1, 3-dioxo/an-

4-il-metoxifenil-1-piperazinilj-fenilj-2, 4-dihidro-2-( 1-metil propil)-3H-1, 2, 4-triazo/-3-onă
ClvyCl
V
N
0/2
~ O
><
CH?
O
'-=N \ /
~CH0--O-~ N/"\N--O-~ NAN
H 2 _ \_/ _ \_~
li 'CH-CH2CH2
O I
CH3
Itraconazolul are structură chimică apropiată de cea a ketoconazolului.

După administrare orală, datorită lipofiliei ridicate a moleculei, se distribuie larg În toate ţesuturile,
realizând concentraţii tisulare care depăşesc de zeci de ori concentraţia plasmatică. Acest produs este
activ În dermatomicozele cauzate de Tinea corporis, Tinea pedis sau Tinea capitis, Candida a/bicans,
Aspergillus.
Itraconazolul este indicat În tratamentul candidozelor uretro-vaginale, În stomatite cu candida refrac
tare la tratamente locale, unele dermatofitoze, blastomicoză pulmonară şi extrapulmonară. După adminis
trare pot apărea tulburări digestive (greaţă, dispepsie, dureri abdominale), tulburări neurologice (cefalee,
ameţeli), oboseală.
Terconazol (DCI), (cis)-1-4-[2-(2,4-Dic/orofenil)-2-(1H-1,2, 4-triazo/-1-i/-meti/)-1,3-dioxo/an-4-ilj

metoxifenilj-4-izopropilpiperazină
CI
Din punct de vedere structural este Înrudit cu Ketoconazolul, diferenţa constând din faptul că din
punct de vedere terapeutic se utilizează numai ca antimicotic local.
Au mai fost .sintetizati şi alţi agenţi antifungici triazolici care prezintă o importanţă deosebită În trata
mentul micozelor, fiind eficace asupra infecţiilor determinate de Aspergillus la pacienţii cu imunodeficienţă.
Dintre aceştia amintim Saperconazolul şi SCH-42427, care au o caracteristică comună În ceea ce priveşte
structura chimică. Se pare că anumite părţi lipofilice ale acestor compuşi determină o mărire substanţială a
spectrului lor de activitate.
262
Saperconazol (DCI), 1-sec-Butil-4-[4-[4-(2-(2,4-Difluorofeni/)-2j-1H-1,2, 4-triazo/-1-il-metil}-

1, 3-dioxo/an-4-i/-metoxifenilj-1-piperazini/fenilj-1, 2,4-triazolin-5-onă
Substanta se prezintă sub formă de pulbere aibă, puţin solubilă În apă, solubilă În grăsimi. Este
utilizată În tratamentul micozelor produse de Aspergillus sp.
SCH-42427
Azaconazol (DCI), 1-[[2-(2,4-Dic/orofeni/)-1 ,3-dioxo/an-2-il}-metilj-1 H-1 ,2, 4-triazo/
CI
CI
Azaconazolul este un antifungic utilizat ca pesticid pentru combaterea dăunătorilor care invadează
lanurile de cereale şi alte plante alimentare
ANTIBIOTICE ANTIFUNGICE
1) Antibiotice cu structură polienică

- Nistatină
- Amfotericină
263
CHIMIE FARMACEUTiCA
- Candicidină
- Natamicină
2) Antibiotice cu structuri diferite
- Griseofulvină
- Lomofungin
- Lydimycin
- Ambruticin
- Sinefungin
1) ANTIBIOTICE CU STRUCTURĂ POLIENICĂ
Nistatină (DCI), Mycostatin, Stamicin

Este un antibiotic izolat din mediile de cultură ale speciei Streptomyces noursey, având structură
polienică, glicozidică, În care partea glucidică este 3,6-didezoxi-3-amino-D-manoza, numită micozamină, iar
agliconul este un macrociclu polienic cu şase duble legături şi o grupare lactonică, numit nistatinolidă.
Nistatinolida este o lactonă cu un inel de 38 de atomi de carbon, având 3 grupări metil, opt grupări
hidroxil alcoolice, o grupare cetonică şi una carboxilică. Este legată -glicozidic de micozamină. Are un
singur cromofor tetraenic şi dienic.
OH
HO 28 O /.__ Nl-I? --- OH
~ ~ ~ ~ ~ VO-=::::Z_CH 3
29
OH Micozamina
OH
O 13
COOH
II II
O OH OH OH OH O OH
N istatinoiida
Nistatina
Nistatina este o pulbere cristalină galbenă, higroscopică, cu miros slab, sensibilă la lumină şi
căldură, foarte greu solubilă În apă, puţin solubilă În alcool, insolubilă În cloroform şi eter. Soluţia apoasă
=
are pH-ul 6,5-8, dar este stabilă la un pH 2-9. =
Nistatina este activă asupra ciupercilor patogene, care determină apariţia micozelor, În special
Candida albicans, Blastomyces dermatidis, Coccidioides immitis, Cryptococcus neoformans şi Hystoplasma
capsulatum. Este indicată În tratamentul candidozei bucale şi esofagiene la sugari, copii şi adulţi. Este
folosită şi În profilaxia infecţiilor intestinale cu fungi datorate administrării antibioticelor cu spectru larg. Se
administrează oral, sub formă de tablete sau suspensie şi local sub formă de pudră, cremă sau gel.
Amfotericina B (DCI), Fungizone, Acid 33-[(3-amino-3,6-didesoxi-j3-D-manopiranozi/)-oxij-

1,3,5,6,9,11,17,37-octahidroxi-15, 16, 18-trimetil-13-oxo-14,39-dioxa-bicic/o[33, 3,1jnonatriaconta-19, 21,2
3,25,27,29,31-hepten-36-carboxilic
Este un antibiotic cu structură polienică având acţiune antifungică puternică. A fost izolat În 1956 de
Gola şi colaboratori dintr-o specie de Streptomyces din Venezuela denumită S. nodosus. S-a constatat că
acest antibiotic conţine mai multe substanţe Inrudite denumite Amfotericine A şi B, dintre care compusul B
s-a dovedit a fi mai activ, având un spectru larg de acţiune asupra unui număr important de infecţii
264
sistemice cauzate de ciuperci. Nu este activă asupra bacteriilor, protozoarelor sau virusurilor. Este
insolubilă În apă. Pentru tratamentul infecţiilor sistemice cu fungi se administrează intravenos sub formă de
suspensie coloidală cu dezoxicolat.
Structura chimică este asemănătoare cu cea a nistatinei, având agliconul format dintr-un inel lactonic
alcătuit din 38 atomi de carbon cu aceiaşi substituenti, partea glucidică fiind tot micozamina. Spre
deosebire de nistatină, cromoforul polienic este o heptenă total conjugată.
OH
OH
HO
eOOH
23 21
~()J
N:_j)
OH
Amfotericina B
Amfotericina B are acţiune antifungică datorată alterării perrneabilităţii membranelor celulare ale
ciupercii, determinând pierderea unor constituenti celulari esentiali, având afinitate mare pentru sterolii
existenti În membranele celulelor ciupercii.
Amfotericina este puţin absorbită din tractul gastrointestinal, de aceea se administrază intravenos
sub formă de soluţie 5% În dextroză, preparată În momentul Întrebuinţării.
Candicidina (DCI), Candeptin

Este tot un antibiotic cu structură polienică, macrolidică, izolat În 1953 de Lechevalier şi colaboratori
din Streptomyces griseus. Este utilizat În tratamentul infecţiilor aparatului genital cu monilia. Are o structură
chimică mai puţin cunoscută, fiind un rnacrolid heptenic Înrudit cu amfotericina B. Se administrează extern
sub formă de tablete vaginale sau unguente vaginale.
Natamicina (DCI), Natacyn, Myprozine, Pimaricină, Acid 22-[(3-amino-3,6-dideoxi-j3-D-mano

piranozil)-oxij-1 ,3,26-trihidroxi-12-meti/-1 O-oxo-6, 11, 28-trioxatri-cic/o[22,3, 1, Oj-octacosa-8, 14, 16, 18,20-
penten-25-carboxilic
OH
J'-oJ
N::-Y
OH
265
CHIMIE FARMACEUTiCA
Acest antibiotic a fost izolat În 1958 din Streptomycesnatalensis,având o structură rnacrolidică,polienică,

ce constă dintr-un inel lactonic cu 26 atomi de carbon, conţinând un cromofor tetraenic, o dublă legătură
conjugată cu grupa carbonil lactonică, 3 grupe hidroxil, o grupă cetonică, o grupă epoxi şi una carboxil.
Natamicina este utilizată În tratamentul keratozelor micotice. Se foloseşte deseori şi sub formă de
suspensie oftalmică.
2) ANTIBIOTICE CU STRUCTURI DIFERITE
Griseofulvina (DCI), Fulvicin, Grisactin, Grifulvin

Acest antibiotic a fost izolat din tulpinile de Penicillium griseofulvum şi, mai târziu, din alte specii de
Penicillium ca: P. urticae şi P. palulum. La Început a fost utilizată În tratamentul infectiilor fungice, iar prin
anii 1980 a fost utilizată ca agent puternic pentru tratamentul herpesului.
Din punct de vedere chimic, griseofulvina are la bază un sistem triciclic numit "grisan" şi este
7-cloro-2,4,6-trimetoxi-6'-metilspiro-[benzofuran-2(3H), l' -[2]-ciclohexen]-3,4' -dionă sau 7-cloro-4,6,2'-tri
metoxi-6'-metilgris-2-en-3,4'-diona. În această structură se găsesc doi atomi de carbon asimetrici, 2 şi 6'.
Griseofulvina
Este un compus alb, cu gust amar, termostabil. Poate avea şi aspectul unor cristale aciculare. Este
solubilă În alcool, cloroform şi acetonă, foarte greu solubilă În apă.
Griseofulvina este un medicament care are acţiune asupra infecţiilor determinate de specii din
genurile Trichophyton, Micosporum şi Epidermophyton, Împotriva micozelor corpului, unghiilor, pielii capu
lui. Se adminstrează oral, fiind bine absorbită din tractul gastrointestinal. După ce trece În circulaţia
sanguină, se concentrează În keratina unghiilor, pielii şi părului. Pe măsură ce ţesuturile bolnave se refac,
actiunea fungistatică a griseofulvinei continuă pentru a preveni apariţia altei infecţii. Se administrează oral
0,5-1 g pe zi repartizat În 3-4 doze, iar la copii 0,25-0,5 g pe zi.
Interesant este faptul că valoarea efectului terapeutic depinde de diametrul particulelor compusului
utilizat. Produsul este bine suportat, deşi uneori produce greaţă, cefalee, urticarie, fenomene care dispar
după întreruperea tratamentului. De asemenea, nu este activă asupra bacteriilor, fungilor şi altor ciuperci.
Lomofungin (DCI), Esterul metilic al acidului 1-carbometoxi-5-formil-4,6,8-trihidroxifenazin-5-formil-

4, 7,9-trihidroxi-1-fenazin-carboxilic; Esterul metilic al acidului 6-formil-4,7,9-trihidroxi-1-fenazin-carboxilic.
H3CO /0
" CI OH
9:: OH
OH
266
Se prezintă sub formă de pulbere galbenă, solubilă În apă, la pH = 9-12, alcool metilic, acetonă,
ciclohexan, dimetilformamidă (DMF), p.t. = 320°C (cu descompunere).
Lomofunginul este un antibiotic fenazinic izolat din Streptomyces lomendensis, care inhibă creşterea
şi dezvoltarea fungilor, În funcţie de doza administrată. De asemenea, inhibă sinteza proteinelor din
citoplasmă. Are şi acţiune antibacteriană, fiind activ În tratamentul infecţiilor produse de bacterii gram
negative şi grampozitive. Studiile efectuate de S.C. Kuo şi col., D. Gottlieb, M. Cannon, au arătat că acest
antibiotic inhibă creşterea şi dezvoltarea multor microorganisme prin inhibarea sintezei acidului ribonucleic
şi a enzimei ARN-polimeraza din speciile Saccharomuces cerevisiae şi Escherichia coli.
Lydimycin (DCI), Acid (E)-5-[(3aR,6S,6aS)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahidrotieno[3,4-d]imidazo/-6-i/]

pent-2-enoic.
ş~NyO
HT---t-NH
HF\ H
CH2
\
CH=CH-COOH
Antibiotic izolat din tulpinile de Streptomyces Iydicus, care inhibă creşterea şi dezvoltarea fungilor,
bacteriilor şi drojdiilor.
Ambruticina (DCI), Alfa-dehidrobiotină, Acid 6-[2-[2-[5-(6-eti/-3,6-di-hidro-5-metil-2H-piran-2-i/)-

3-meti/-1,4-hexadienil}-3-metilcic/opropil]-eteni/]-tetrahidro-4,5-dihidroxi-2H-piran-2-acetic
CH3
CH3 CH3
CH3
OH
OH
Antibioticul cunoscut sub denumirea de ambruticin a fost izolat din specia Polyangium cellulosum
var. fulvum şi reprezintă o nouă clasă de antibiotice; a fost izolat dintr-o mixobacterie care se găseşte În
sol, pe coaja copacilor şi anumite animale. Aceste organisme nu pot fi detectate prin metode uzuale În
culturi de bacterii şi fungi, dar s-au folosit În acest scop tehnici speciale pentru izolarea lor.
Din punct de vedere chimic, ambruticina este un acid ciclopropil-polien-piran, care, În aparenţă,
reprezintă o nouă clasă de antibiotice.
Se prezintă sub formă de pulbere aibă, sau uşor gălbuie, insolubilă În apă, solubilă În solventi polari
(metanol şi etanol), ca şi În solvenţi nepolari (cloroform, eter de petrol). Sarea de sodiu a ambuticinei este
solubilă În apă, este termostabilă la 100°C timp de 30 minute, deci poate suporta sterilizarea.
Ambruticina este un agent antifungic cu spectru larg de acţiune În infecţiile sistemice produse de
Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum şi Blastomyces dermatitidis ca şi de alţi fungi filamentoşi.
Este inactiv asupra majorităţii bacteriilor grampozitive şi gramnegative şi are activitate antibacteriană
moderată "in vitro" În infecţiile produse de Streptococcus pyogenes, Diplococcus pneumoniae şi Bacillus
cereus. Mecanismul de acţiune al acestui antibiotic nu este pe deplin elucidat.
Ambruticina este utilizată şi ca pesticid, alături de un număr important de fungicide, făcând parte din
clase diferite ca: fenilpiroli (pyrolnitrin şi fludioxonil), dicarboximide (Vinclozolin, iprodiona şi procymidona)
267
CHIMIE FARMACEUTiCA
şi hidrocarburi aromatice (chloroneb şi quintozene), pentru protejarea culturilor de efectele dezastruoase

produse de fungi.
Sinefu ng i n (DCI), Adenosilornitrină, 5'-Desoxi-5'-( 1, 4-diamino-4-carboxibutil)-adenosină.

NH2
t~j
N N
OH OH
Se prezintă sub formă de pulbere aibă sau gălbuie, solubilă În apă.
Sinefungin este un nuclesid natural izolat din culturi de Streptomyces incarnatus şi S. griseolus,
fiind activ prin inhibarea şi dezvoltarea diferitelor tipuri de fungi şi viruşi, dar acţiunea principală este anti
helmintică (este activ În infecţiile produse de anumiţi paraziţi ca Trypanosoma sp. şi Leishmania sp.).
În ceea ce priveşte mecanismul de acţiune, sinefunginul blochează metilarea bazelor azotate care intră
În structura acizilor nucleici, cum ar fi 5-metilcitozina sau N6-metiladenosina, sugerând rolul său În expresia
genei. În plus, sinefunginuleste implicat În proceselefiziologiceale Îmbătrâniriiorganismuluişi În carcinogeneză.
Inhibarea metilării produsă de sinefungin este Însoţită deseori de alterarea dezaminării citozinei, care
este asociată cu mutatiile de tranziţie din ADN. De asemenea, sinefunginul inhibă activitatea virală Ep
stein-Barr, aceasta fiind legată de modificarea produsă În metilarea ADN-ului şi expresia genei. Aceasta
poate determina schimbări În activitatea ADN-endonucleazelor.
Cercetările efectuate În această direcţie au arătat că majoritatea medicamentelor utilizate În terapia
antifungică au acţiune limitată şi nu întotdeauna specifică, motiv pentru care se impune descoperirea de
noi agenţi antifungici.
După cum se ştie, peretele celular este partea esenţială pentru viabilitatea drojdiilor şi fungilor, de
aceea un inhibitor al acestuia ar conduce la moartea sa. Printre diferiţii componenţi ai peretelui celular
fungic, cei mai importanţi sunt chitina şi glucagonul.
În acest scop studiile au fost îndreptate şi spre sinteza de inhibitori ai peretelui celular fungic. Astfel,
produşii naturali Nicomicina şi Polioxina, inhibitori de chitină cunoscuţi, acţionează drept inhibitori
competitivi, probabil datorită similarităţii lor structurale, cu substratul enzimatic UDP-N-acetilglucozamină,
necesar sintezei de chitină.
o
HO
O H COOH
HN
cllN
:}R
Nicomicina
N
H
OH NH2
OH OH
268
o OH O H
II ~ J___ )l Polioxina
~~O' Y Y "~
OH NHz
Ha a aH
II a~/
/'p <, /p <,
-: I a a
a aH
NHcaCH3 aH OH
UDP - N - acetil-glucozamina
(substrat pentru chitinsintetaza)
~ chitinsintetaza
Ha
Ha
/
a
a
NHcaCHJ
NHcaCHJ n
Chitina
Pornind de la aceste date, au fost sintetizaţi numeroşi derivaţi de nicomicină şi polioxină activi
asupra speciilor de Candida.
Pentru sinteza uracilpolioxinei C se porneşte de la Polioxina D cu izotiocianat de fenil, rezultând un
compus În care se găseşte tioureea, compus care prin hidroliză acidă conduce la Polioxina C. Grupa
carboxil din molecula uracilului poate fi pusă În libertate prin tratare cu bisulfit de sodiu (NaHS03). În
continuare, pentru obţinerea uracilpolioxinei C au fost sintetizaţi noi aminoacizi care au fost cuplaţi cu
Polioxina C, aceştia făcând parte din grupa inhibitorilor sintezei de chitină, conform reacţiilor ce urmează.
Prin această metodă s-au obţinut numeroşi compuşi, dintre care unii prezintă rezistenţă la actiunea
enzimelor, alţii au efect antifungic mai bun.
Din studiile efectuate asupra compuşilor obţinuţi, s-a constatat că pentru ca un inhibitor să fie activ,
trebuie să aibă pe lângă activitate enzimatică şi stabilitate faţă de proteazele fungice.
269
o OH O H
H2NĂO~N
OH NH H
2
OH·OH
A-CO-X
. ca, j NiliSO, ~
HN~
H COOH cflNjJ
OH OH
R=H sau - COOH
A = diferiti aminoacizi
270
IX.2. Medicamente antitricomonazice
Tricomonaza este o afecţiune vaginală provocată de protozoarul Trichomonas vaginalis, parazit

facultativ anaerob, creşterea sa fiind inhibată la tensiuni ridicate de oxigen, datorită lipsei catalazei.
Metronidazol (DCI), F/agy/, 1-(2'-Hidroxietil)-2-meti/-5-nitroimidazo/

Este cel mai activ medicament antiprotozoaric. Se prezintă ca pulbere aibă sau uşor gălbuie, cu gust
amar, sensibilă la lumină, solubilă În apă 1 %, În alcool 2%, cloroform şi eter, stabilă În prezenţa aerului,
dar se Închide la culoare În prezenţa luminii.
02N
)(Jl~ CH3
CH2CH20H
Compuşii rezultaţi În urma oxidării grupelor metil şi hidroxietil sunt inactivi.

Metronidazolul este folosit În tratamentul vaginitei produsă de Trichomonas vaginalis, fiind adminis
trat oral şi local, atât În fazele acute cât şi cronice ale bolii. Este inactiv faţă de Candida a/bicans.
Tratamentul se face timp de zece zile, În doze de 0,5-1 9 pe zi, asociat cu tratamentul local sub
formă de comprimate vaginale, În doze de 0,5 9 pe zi. După o pauză de zece zile se reia tratamentul,
dacă este cazul. Este absolut necesar ca tratamentul să fie făcut de ambii parteneri. Se elimină prin urină,
care se Închide la culoare după administrarea unor doze mai mari.
Nu se administrează bolnavilor cu afecţiuni ale sistemului nervos şi În primele luni de sarcină la
femei. De asemenea, nu trebuie administrat după ingestia de băuturi alcoolice, deoarece produce tulburări
asemănătoare cu cele provocate de disulfiram.
Tinidazol (Del), Fasigyn, 1-(2'-Eti/sulfoni/etil)-2-meti/-5-nitroimidazo/

Este un medicament foarte activ În tratamentul infecţiilor urogenitale datorate protozoarului
Trichomonas vaginalis.
°2N
~J
I CH3
CH2CH2 - S02 - CHFH3
Se administrează doză unică 2 9 pe zi, oral, după masă, sau timp de 5 zile, oral 150 mg, de două ori
pe zi. Tratamentul trebuie efectuat de ambii parteneri, dar nu este necesară asocierea cu tratament local.
Tinidazolul este foarte activ şi În tratamentul dizenteriei amibiene acute produsă de Entamoeba
histo/ytica, prin administrare de 2 9 pe zi timp de 2-3 zile. De asemenea, se foloseşte şi În tratamentul
giardiozei În aceleaşi doze.
Are aceleaşi contraindicaţii ca şi metronidazolul.
Aminitrazol (DCI), Acinitrazo/, Nitazolum, Nithiamide, Trichocid, Trichlolava/, Trinex, 2-Acetilamino-

5-nitrotiazo/; N-( 5-nitro-2-tiazolil}-acetamidă
271
CHIMIE FARMACEUTiCA
Este o pulbere cristalină galbenă, cu reflexe verzui, foarte puţin solubilă În alcool.
Se obţine prin acilarea 2-aminotiazolului cu acid acetic În prezenţa acidului sulfuric concentrat şi
nitrarea acilderivatului cu nitrat de amoniu.
CH3COOH
(H2S04)
2-Aminotiazol Derivatul acetilat al Aminitrazol

2-aminotiazolului
Are acţiune asupra infecţiei produsă de Trichomonas vaginalis.
Secnidazol (DCI), 1-(2'-Hidroxipropil)-2-metil-5-nitroimidazo/
Secnidazolul este Înrudit structural cu tinidazolul şi metronidazolul. Acţionează Împotriva rnicroorqa

nismelor anaerobe, având efecte În tratarea tricomonazei şi altor vaginite bacteriene. Mecanismul de
acţiune nu este cunoscut, dar se consideră că acţionează ca ceilalţi nitroimidazoli, prin distrugerea lantu
rilor de ADN ale microorganismului sau prin inhibarea sintezei acestora. Este absorbit repede şi complet
după administrare orală, câte 2 9 la adulţi (doză unică) şi 30 mg/kgc la copii; se elimină greu din organism
(17-29 ore) faţă de alte medicamente din această clasă.
Ornidazol (DCI), 1-(2-C/oropropil}-2-metil-5-nitroimidazo/
Este un produs antiinfecţios utilizat pentru tratarea tricomonazei, amibiazei, giardiazei şi altor infecţii
provocate de bacterii anaerobe. Absorbţia ornidazolului În celulele bacteriene se efectuează pe cale
pasivă, cum este cazul altor nitroimidazoli. Absorbţia În celulele bacteriene printr-un sistem redox de tip
ferodoxin duce, pe de o parte, la creşterea concentraţiei intracelulare şi, pe de altă parte, la formarea de
rnetaboliţi toxici pentru celula bacteriană, care se leagă de ADN şi ÎI distruge. Astfel se explică efectul
bactericid al nitroimidazolilor.
După administrarea orală a 500 mg (doză unică), ornidazolul poate atinge În trei ore o concentraţie
plasmatică de 7-11 mg/L, eliminarea făcându-se În aproximativ 13 ore.
272
x. MEDICAMENTE ANTIMALARICE
Malaria, afecţiune produsă de un agent patogen reprezentat de patru specii de protozoare care fac
parte din genul Plasmodium, familia Plasmodidae, are un caracter endemic, fiind un factor determinant În
evoluţia civilizaţiei umane. Şi În zilele noastre mor În fiecare an, aproape un milion de copii din Africa, de
această boală. Schmidts şi Roberts, În urma studiilor efectuate, au remarcat că o singură zi de febră
produsă de malarie reprezintă echivalentul caloric a două zile de muncă grea şi hrană corespunzătoare.
Datorită faptului că protozoarele care produc malaria devin rezistente la medicamentele antimalarice utili
zate În mod curent, impactul malariei asupra omului probabil va continua. Se pare că aceste specii de
protozoare Îşi petrec jumătate din ciclul de viaţă În corpul tântarului Anopheles femelă, considerat a fi
vectorul agentului patogen. Ţântarul Anopheles mascul nu se hrăneşte cu sânge de vertebrate. Pentru re
producţia şi ciclul de viaţă a plasmodiilor, omul este o gazdă intermediară În care parazitul Îşi Îndeplineşte
ciclul asexuat şi se reproduce printr-un proces de schizogonie.
Ciclul asexuat începe atunci când un ţânţar infectat introduce în organismul omului, prin înţepături,
odată cu saliva sa, sporozoiţi, care se localizează În macrofage şi În alte celule reticulo-endoteliale, unde
cresc, se segmentează şi sporulează. Acesta este stadiul exoeritrocitar al dezvoltării, în care bolnavul nu
prezintă nici un simptom al bolii. După un interval de 1-2 săptămâni de evoluţie exoeritrocitară, carac
teristică fiecărei specii, plasmodiile sunt eliberate din celulele reticulo-endoteliale şi invadează hematiile.
Faza eritrocitară Începe atunci când parazltii, cunoscuţi sub denumirea de trofozoiţi, invadează
hematiile, unde se înmulţesc. După ce are loc diviziunea materialului cromozomial este atins stadiul de
schizont. Ca urmare a creşterii şi diviziunilor succesive, eritrocitele sunt distruse, se sparg şi eliberează în
curentul circulator numeroase organisme denumite merozoiţi. Aceste fenomene sunt Însoţite de frison
caracteristic malariei, febră, datorită eliberării proteinelor străine şi a produselor celulare. Merozoiţii eliberaţi
invadează din nou hematiile şi procesul de schizogonie este repetat. După un număr variabil de cicluri, unii
merozoiţi care invadează eritrocitele, nu mai urmează calea asexuată de reproducere şi se diferenţiază În
paraziţi masculi şi femeii, adică gametociţi. Aceştia cresc, nu se mai divid şi nu mai produc simptome de
malarie. Ei rămân liberi În sângele purtătorului uman, de unde sunt luaţi de tăntarul Anophel femelă prin
înţepătură. Astfel, insecta ingerează parazitul odată cu sângele şi devine infectată după 1-3 săptămâni.
Ciclul sexuat. Acesta se desfăşoară În tăntarul femelă, care este atât vector cât şi gazda definitivă,
reproducerea realizându-se prin sporogonie, iar fecundarea are loc În stomacul insectei, după care formele
sexuate se transformă în ziqoti, care după Înmulţire şi migrare ajung ca sporozoiti în toate celulele
tăntarulul, mai ales În celulele şi canalele glandei salivare. Prin înţepătura tântarului, sporozoiţii sunt
eliberaţi În sângele victimei, reîncepănd ciclul asexuat. Medicamentele nu sunt active În această fază.
Medicamentele antimalarice sunt active numai În fazele de skizonţi sau gametociţi astfel:
• medicamentele schizonticide primare ca: primachina, pirimetamina, cloroguanilul, cicloguanilul (În
faza exoeritrocitară)
• medicamentele schizonticide secundare (în faza exoeritrocitară): primachina
• au acţiune schizonticidele eritrocitare dintre care unele sunt mai active (clorochina, chinina,
amodiachina), altele au acţiune mai slabă (cloroguanidul, pirimetamina, sulfonamidele, cicloguanil)
• medicamentele gametocide: primachina
273
CHIMIE FARMACEUTiCA
CD,, ®, Q)
,,
,
Sporozoiti ----~---l~
(sunt introdusi in corp
"
1(';l
Schizonti primarl-i --)Io~
(ficat)
Merozoiti -_____''''' Schizonti secundari
(ficat) (ficat)
prin intepaturi, odata lS I
'u ,
cu saliva tatarului)
~ .g
(';l
g
Merozoiti
r
Oocitl
~
(sange)
~
(epiteliul stomacului) (patrund in eritrocite) .@
r
Zigo_!!
~ ."5
~
1(';l
g
~ /
Merozoiti
(perioada 3 - 4 zile)
'<
(multiplicarea si dezvoltarea
merozoitilor sau gametocitik
(stomac) 'i::
~ .~ (femela)
<.
Gametociti ..-- __
./
(eritrocit/
distruse)
Fecundatie: ~
,
,
Gametociti /
(mascul)
t
Antigene (resturi)
i ~
Friguri, febra
Fig. 1 - Ciclul de viaţă al protozoarului Plasmodium sp. În corpul omului.
Cele patru specii de Plasmodium sunt următoarele:

Plasmodium vivax produce forma de malarie tertă benignă la care ciclul de evoluţie al parazitului
este de 48 de ore, accesul de febră şi frisoane repetându-se la trei zile. Această specie nu produce atât
de mulţi merozoiţi ca Plasmodium falciparum, Însă mulţi reintră În celulele hepatice, formând schizoiti
secundari care pot determina recidive timp de mai mulţi ani. Pentru un tratament corect, pacientului trebuie
să i se administreze medicamente specifice acestei etape.
Plasmodium malariae produce malaria cuartă, la care ciclul evolutiv este de 72 de ore, accesul
febril apărând după 4 zile. Recidivele pot apărea şi după câteva decenii.
Plasmodium ovale este o specie mai rară şi produce o formă de malarie mai puţin comună, etapa
schizontoid secundară este de lungă durată.
Majoritatea cercetărilor efectuate asupra speciilor de protozoar care produc malarie subliniază
dependenţa biochimică a acestora de eritrocite. Protozoarele care produc malaria au nevoie de eritrocite
gazdă pentru a-şi sintetiza (replica) propriul ADN şi ARN, necesari pentru producerea rapidă a unui mare
număr de merozoiţi. Deşi aceştia Îşi pot sintetiza propriile lor baze azotate pirimidinice (citozina, uracilul,
timina), ei trebuie să obţină baze azotate purinice (adenina şi guanina) din eritrocitele gazdă. De
asemenea, fosfatul este obţinut tot de la gazdă. S-a stabilit că hemoglobina este digerată de protozoarele
malariei şi utilizată ca sursă pentru numeroşi aminoacizi, deşi ele Îşi pot sintetiza anumiţi aminoacizi
proprii. Se pare că protozoarele malariei sunt dependente de gazdă deoarece aceasta este sursa lor de
pentoze necesare sintezei acizilor nucleici (ADN şi ARN).
Malaria, fiind o maladie cu caracter endemic pe regiuni Întinse ale globului pământesc, necesită
metode care se aplică concomitent pentru a fi combătută şi anume:
274
X. Medicamente antima/arice
- distrugerea larvelor ţânţarilor cu ajutorul insecticidelor, precum şi popularea bălţilor cu peştişori

care se hrănesc cu aceste larve;
- dezanofelizarea prin pulverizarea insecticidelor pe regiuni Întinse;
- prevenirea Intepăturllor cu ajutorul insectifugelor;
- chimioterapia corectă a infecţiilor.
Deoarece Încă nu se cunoaşte un medicament care să acţioneze asupra parazitului În toate etapele
lui de dezvoltare, iar diferitele specii de Plasmodium nu sunt la fel de sensibile faţă de acelaşi agent te
rapeutic, tratamentul malariei este destul de dificil. În acest sens se urmăreşte profilaxia cauzală, trata
mentul supresiv, combaterea accesului clinic, cura radicală şi terapia gametocidă.
Profilaxia cauzală se face pentru prevenirea infecţiei prin administrare de medicamente care au
acţiune asupra sporozoiţilor sau asupra stadiilor exoritrocitare de dezvoltare ale parazitului şi durează atâta
timp cât individul rămâne Într-o regiune bântuită de malarie.
Tratamentul supresiv urmăreşte inhibiţia stadiului eritrocitar de dezvoltare a paraziţilor, prin adminis
trare de medicamente, care Înlătură manifestările clinice ale bolii.
Accesul clinic poate fi combătut prin administrare de medicamente care întrerup ciclul schizogonic
eritrocitar al parazitului.
Cura radicală urmăreşte eradicarea paraziţilor eritrocitari şi a celor exoeritrocitari ai infectie! provo
cate de protozoar, aplicând un tratament combinat cu medicamente care acţionează sinergic.
Terapia gametocidă urmăreşte distrugerea formelor sexuate ale paraziţilor malariei din sânge, uti
lizând medicamente care acţionează asupra gametociţilor. După acest tratament, bolnavul devine nein
fecţios pentru tăntarl, astfel sursa de contaminare este distrusă.
Majoritatea medicamentelor folosite În chimioterapia malariei acţionează atât În etapa eritrocitară, cât
şi exoeritrocitară. Deoarece simptomele clinice severe ale malariei apar În faza eritrocitară, medicamentele
specifice (Clorochina, Amodiachina, Pirimetamina, Chinina, unele sulfamide), sunt foarte utile În tratarea
celor patru tipuri de malarie şi În prevenirea simptomelor clinice ale bolii. Vindecarea după tratament se
poate obţine numai la malaria provocată de Plasmodium falciparum, celelalte trei specii de Plasmodium
prezintă o etapă secundară exoeritrocitară (schizont secundar), care poate să elibereze periodic noi
rnerozoiti timp de ani sau decade. Un alt medicament eficient, care trebuie administrat când pacientul
părăseşte zona endemică, este primachina.
Deosebit de important este faptul că, În multe zone geografice, tulpinile speciilor de Plasmodium (În
special P falciparum) sunt rezistente la medicamentele folosite În tratamentul malariei. Astfel, P falciparum
sau P vivax sunt rezistente la clorochină, În unele faze; P falciparum este rezistent la chinină, În alte
zone.
De asemena, o problemă tot mai frecvent Intâlnită este aceea că anumite specii de Anophel sunt
rezistente la insecticidele folosite pentru distrugerea lui.
Majoritatea agenţilor antimalarici au din punct de vedere al structurii chimice, o caracteristică co
mună, nucleul chinolinic, acridinic, sau o grupare metoxi fixată pe nucleul chinolinic. Niciunul, cu excepţia
alcaloizilor izolaţi din coaja arborilor diferitelor specii de Cinchona, Fam. Rubiaceae, şi anume C. calisaya,
C. ledgeriana, C. succiruba, nu are un nucleu chinuclidinic.
600~3 7CC0
7~
5
I
4
N"'-: 2
6~
8 9
~
N"'-:
1
~2 1
.,.-:::::: 3
8 1 5 4
Chinolina Acridina Chinuclidina
275
X.1. Agenti, antimalarici cu nucleu chinolinic
Chinina
Este un alcaloid izolat din coaja arborilor de chinină (coajă de China) În 1818 de Pelletier şi
Caventou, obţinut În stare pură, punându-I În valoare ca medicament.
Structura chininei este cunoscută din 1908 şi demonstrată, prin sinteză totală În 1945, de Woodward şi
Doering, ea reprezentând modelul structural pentru toate medicamentele antimalarice cu structură chinolinică.
Chinina, ca şi ceilalţi alcaloizi care o Însoţesc În produsul vegetal: chinidina, cinconina, etc., sunt
derivaţi ai rubanului; rubanul este alcătuit dintr-un nucleu chinolinic şi un nucleu chinuclidinic uniţi printr-o
grupare metilenică. Nucleul chinuclidinic este compus dintr-un sistem biciclic hidrogenat, Înrudit cu piperidina.
1'
Ruban Chinina
y CHOH
Chinidina Meflochina
5 5
6 6
Cinconidina Epichinina
276
X. Medicamente antimalarice
H2C=CH H2C=CH
H\
Epichinina Cinconina
Chinina este 6'-metoxi-3-vinil-9-hidroxiruban. Formula de constituţie a chininei a fost stabilită prin

reacţiile de degradare până la compuşi cunoscuţi şi confirmată prin sinteză şi prin spectre În infraroşu.
Chinina
- Prin Încălzire În prezenţă de hidroxid de potasiu, la temperatura de peste 300°C (fuziune alcalină)
au fost izolaţi următorii compuşi:
.......::
N
6-metoxichinolina 6-metoxilepidina
3-etilpiridina 3-etil-4-metilpiridina
- Prin oxidare cu permanganat de potasiu În mediu acid, gruparea vinilică se transformă În grupare
carboxilică, rezultând chinotenina (chitenina) şi acid formic.
277
Chinotenina (chitenina)
- Prin oxidare cu permanganat de potasiu În mediu alcalin a fost izolat acidul 2,3,4-piridintri
carboxilic:
eOOH
HOOCx)
HOOe N
- Prin oxidare cu acid azotic s-a obţinut acidul cincomeronic:
eOOH
Hooc{J
N
- Prin oxidare cu acid cromic (oxidare menajată) gruparea hidroxil se transformă În grupare
cetonică, cu formare de chininonă care, prin tratare cu nitrit de amil, În prezenţa etoxidului de sodiu, con
duce la acid chinic (acid 6-metoxichinolin-4-carboxilic) şi oxima vinilchinuclidonei:
Acid chininic Oxima vinilchinuclidonei

Chininona
- Prin hidroliza alcalină a vinilchinuclidonei se obţine Merochinen:
HOOru N
H
278
- Prin hidrogenarea catalitică a dublei legături vinilice din molecula chininei se obţine hidrochinină:
- Prin Încălzirea chininei (Ia temperatura mai mare de 100°C), În prezenţa acidului fosforic, acidului
acetic sau altui acid oxigenat se obţine chinotoxina. Are loc o izomerizare când funcţia hidroxil, prin
dehidrogenare, se transformă În funcţie cetonică, iar nucleul chinuclidinic se rupe (În prezenţa hidracizilor
această reacţie nu are loc):
lJ(r N
H
- Grupa hidroxil de la Cg a fost pusă În evidenţă prin reacţii de acilare, astfel cu anhidrida acetică
s-a obţinut esterul acetic al chininei, iar cu clorura de benzoil s-a obţinut esterul benzoic al chininei.
o
II~
R-C-9
CH
N
H
În urma efectuării unor reacţii de degradare, s-a stabilit că atât chinina cât şi chinidina au confi
guraţie identică la C3 şi C4, În timp ce configuraţia de la Ca este deosebită, astfel: la chinină, grupa legată
la Ca are orientare .trans" faţă de puntea C2 - C3, iar la chinidină, aceeaşi grupă are orientare .cis". Din
acest motiv numai chinidina poate forma un eter ciclic. Asimetria de la atomul Ca determină deosebirile
Între chinină şi chinidină.
Chinina, cristalizată cu trei molecule de apă, este o pulbere microcristalină, incoloră, eflorescentă, cu
=
gust amar, p.t. 3rC; În stare anhidră (prin Încălzire la 12S°C) este o pulbere aibă, p.t. = 17rC.
Chinina hidratată este puţin solubilă In apă rece, 1/1600 şi la fierbere 1/760, solubilă În benzen 1/80,
cloroform 1/1,2. Soluţia apoasă are pH alcalin, iar cu acizii diluaţi formează săruri. Având În structura sa
doi atomi de azot, poate forma două feluri de săruri bazice şi neutre, ultimele fiind mai solubile În apă
decât cele bazice.
Cu acizii halogenaţi concentrati formează produşi de aditie la dubla legătură vinilică, la care carbonul
care poartă halogenul devine asimetric, formând doi stereoizomeri.
279
CHIMIE FARMACEUTiCA
CI
°UtH-CH3
HCII N *
H
Chinina, În soluţii foarte diluate de acid sulfuric, prezintă o f1uorescenţă albastră, care dispare la
adăugare de acid clorhidric.
Chinina are acţiune antimalarică, atacând formele libere şi asexuate ale parazitului, deci efect
schizonticid, exercitând o acţiune toxică asupra protoplasmei organismelor inferioare; suspendă mişcările
amiboide şi mişcările browniene, precum şi activitatea de migrare a leucocitelor.
Chinina, fiind un medicament antimalaric clasic, este luată ca termen de comparaţie pentru eva
luarea activităţii antimalaricelor de sinteză.
Pe lângă acţiunea antimalarică, chinina are şi acţiune antipiretică, scăzănd temperatura ridicată
peste normal, acţiune care se datorează, pe de o parte, efectelor sale inhibitoare asupra metabolismului
celular, deoarece Împiedică oxidările şi astfel scade producerea căldurii şi, pe de altă parte, efectelor sale
asupra centrilor termici.
În doze mari produce vasodilataţie, deci scade presiunea arterială prin inhibiţia ganglionilor intra
cardiaci şi depresiunea fibrelor miocardului.
Chinina măreşte tonusul, frecvenţa şi amplitudinea contracţiilor uterului, În special a uterului gravid,
de aceea nu se administrează femeilor În timpul sarcinii şi nici celor care alăptează. Administrată În doze
mari, chinina este toxică.
Chinina se foloseşte Întotdeauna sub formă de săruri, fie bazice, fie neutre, dintre care sulfatul bazic
de chinină, sulfatul neutru de chinină, clorhidratul bazic şi neutru de chinină, bromhidratul de chinină,
valerianatul de chinină şi etilcarbonatul de chinină (Euchinina). Toate sărurile au aceeaşi acţiune ca cea a
chininei bază, la care se adaugă şi actiunea specifică anionului. Astfel, bromhidratul de chinină este anti
malaric, antipiretic şi sedativ, iar valerianatul de chinină, pe lângă acţiunile mentionata mai sus, este şi
antispasmodic.
RELAŢII STRUCTURĂ CHIMiCĂ ŞI ACŢIUNE FARMACOLOGICĂ

Chinina şi derivatii săi au fost studiaţi pentru a se stabili rolul componentelor structurale din molecula
sa, În vederea obţinerii prin sinteză a unor compuşi cu moleculă mai simplă şi acţiune farmacologică
superioară. Aceste studii au condus la următoarele constatări:
- chinina are patru atomi de carbon asimetrici (Ca, Cg, C3 şi C4); chinidina este diastereoizomerul
format prin inversarea Ca şi Cg;
- schimbarea poziţiei grupării chinidinice de la atomul de carbon din poziţia 4' În altă poziţie pe
nucleul chinolinic determină dispariţia activităţii antimalarice şi creşterea toxicităţii:
- gruparea -OCH3 de la atomul de carbon 6' de pe nucleul chinolinic are o importanţă deosebită
pentru acţiunea antimalarică, dar nu reprezintă un factor hotărâtor;
- hidrogenarea grupării vinilice duce la compuşi la fel de activi, dar mai toxici;
- prin adiţia de hidracizi la dubla legătură a grupării vinil, actiunea antimalarică scade foarte mult;
- Înlocuirea grupării hidroxil la atomul de carbon din poziţia 9 cu alte grupări, ca de exemplu
-CH3, -COOH, halogeni, duce la compuşi mult mai toxici şi complet lipsiţi de activitate;
- nucleul chinuclidinic, greu de sintetizat, poate fi Înlocuit cu catene liniare dialchilaminoalchil care,
din punct de vedere teoretic, pot fi considerate ca provenind din ruperea acestui nucleu În diferite puncte.
Aceste catene -(CH2)n-NR2 (R=alchil; n=3-5), dacă se leagă de nucleul chinolinic prin intermediul unei
grupări aminice la atomul de carbon din poziţia 4' sau 8' conduce la obţinerea unor derivati cu acţiune
antimalarică foarte bună;
280
- s-a constatat că la derivaţii dialchilaminoalchilici, nucleul chinolinic poate fi Înlocuit cu un nucleu

acridinic, legătura făcându-se prin intermediul grupării aminice la atomul de carbon din poziţia 9 a acridinei.
Pe baza studiilor efectuate asupra chininei şi derivatilor săi, ale căror rezultate au fost prezentate
mai sus, s-au obţinut prin sinteză numeroase medicamente antimalarice, compuşi dialchilaminoalchilici,
care pot fi grupate În trei categorii:
- derivati ai 4-aminochinolinei;
- derivaţi ai 8-aminochinolinei;
- derivati ai 9-aminoacridinei.
X.2. Derivati, ai 4-aminochinolinei
Clorochina (DCI), 7-C/oro-4-(4'-dietilamino-1'-metilbuti/amino)-chinolină
/C2H5
H3C-CH-(CH2)3- N<,
I C2Hs
NH
CI
Pulbere cristalină, aibă sau slab gălbuie, fără miros, cu gust amar, puţin solubilă În apă, solubilă În
acizi diluati, cloroform, eter. Prin expunere la lumină se colorează.
Clorochina este absorbită rapid din tractul gastro-intestinal. Concentraţiile plasmatice maxime sunt
atinse În 3-4 ore, nivelurile sanguine scăzând rapid după Întreruperea administrării. Aproape jumătate din
cantitatea de substanţă este legată de proteinele plasmatice. Aceste medicamente au tendinţa de a se
281
CHIMIE FARMACEUTiCA
concentra În ficat, splină, inimă, rinichi şi creier. Timpul de înjumătăţire al clorochinei este de aproximativ trei
zile, după administrarea uneia singure doze şi şapte zile după administrarea zilnică timp de două săptămâni.
Se foloseşte şi sub forma de Fosfat de clorochină, Ara/en, Resochin, Fosfat de 7-C/oro-4-

(4'-dietilamino-metilbutilamino)-chino/ină
CI
clorochina fosfat
Pulbere cristalină, aibă, fără miros, cu gust amar, uşor solubilă În apă, insolubilă În alcool, benzen,
cloroform, eter. Soluţia apoasă 1 % are pH-ul 4,5.
Clorochina este unul dintre cele mai bune medicamente antimalarice schizonticide, fiind aproape de
trei ori mai activ decât chinina.
Se administrează 1 g doză şoc pentru tratament, apoi 0,5 g doză de Întreţinere.
Poate fi utilizată şi În tratamentul amibiazei, larnbliazei şi teniazei.
Hidroxiclorochina (DCI), P/aquenil, 7-C/oro-4-(4'-etil-4'-hidroxietilamino-1 '-metilbutilamino)-chino/ină

Se prezintă sub formă de pulbere cristalină, aibă, fără miros, cu gust amar, uşor solubilă În apă,
soluţiile apoase având un pH=4,5, insolubilă În alcool, eter, cloroform. Se foloseşte sub formă de fosfat sau
sulfat. Se administrează În doze de 0,4-0,8 g pe zi În malaria tertă benignă şi malignă, În artrita
reumatoidă În doze de 0,1-0,2 g pe zi şi În lupusul eritematos 0,2-0,4 g pe zi.
Hidroxiclorochina a fost utilizată cu rezultate bune În controlul şi tratamentul bolilor de colagen,

datorită toxicităţii sale mai scăzute.
Amodiachina (DCI), Camoquina, Miachina, 4-[(7-C/oro-4-chinolil)-aminoj-a-(dietilamino)-o-crezo/

Pulbere cristalină galbenă, fără miros, cu gust amar, solubilă În apă, greu solubilă În alcool, foarte
puţin solubilă În eter, cloroform şi benzen. Soluţia apoasă 1 % are un pH cuprins Între 4-4,8.
NH-n-OHCH_
~ 4 @j
CH2-NH
2 )
.2ClE)
amodiachina
\
@~ C H-
CI N 2 )
H
282
Se foloseşte sub formă de clorhidrat. Acest compus are acţiune antimalarică schizonticidă. Amo
diachina suprimă puternic infecţiile produse de Plasmodium vivax şi P. falciparum, fiind de 3-4 ori mai
activă decât chinina. Nu are efect curativ decât asupra P. falciparum. Se administrează oral 0,6 9 În prima
zi, apoi 0,4 9 În zilele următoare, intramuscular 150 mg sau i. v. lent 150-300 mg În soluţie 5%. Este mai
puţin toxică decât clorochina. Amodiachina realizează nivele plasmatice mai mici În comparaţie cu alţi
compuşi din această grupă.
Ciclochina
Este un medicament utilizat În tratamentul malariei, având acţiune schizonticidă.
Se Întrebuinţează În profilaxia şi tratamentul malariei.

TABEL X.1
Derivaţi de 4·aminochinolină
Nr. crt. Denumirea compusului R1 R2
1 Cloroehină
CH3
I /CZH5
H
.
-C-CH?CHzCHz- N
- --CZH5
CH
I 3 /CZH4OH
2 Hidroxieloroehină -C-CH?GhCH?- N __ H
- - - CZH5
3 Cieloehină
-0-' CH _N .......... C2H5
OH
'C,Hs
. . . . . C2H5
H
CH2-N .........
C2H5
4 Amodiaehină
--Q- OH
/C2H5
H
CHz-N <,
CZH5
283
Derivaţii 4-aminochinolinei sunt eliminaţi din organism prin urină, nemetabolizaţi.

Toxicitatea acestor compuşi este scăzută. Efectele secundare se manifestă prin ameţeală, anorexie,
crampe abdominale, diaree, dureri de cap, prurit şi urticarie. S-a observat că după administrare de doze
mari timp Îndelungat, pot apărea tulburări grave de vedere. De asemenea, aceste medicamente trebuie
administrate cu prudenţă la pacienţii cu tulburări hepatice.
X.3. Derivati, ai 8-aminochinolinei
Pamachina (DCI), Plasmochină, 6-Metoxi-8-(4'-dietilamino-1 '-metilbutilamino)-cf1inolină (pamoat)

Pulbere cristalină de culoare galben-roşcat, cu gust amar. Se foloseşte sub formă de sare a acidului
embonic (acidul pamoic). Acidul pamoic este din punct de vedere chimic acid 4,4'-metilen-bis-2-hidroxi
naftoic.
Este un medicament antimalaric de sinteză, care acţionează asupra gameţilor. Este folosit datorită
efectului său asupra agentului patogen al febrei terte benigne (Plasmodium vivax) şi febrei maligne
(Plasmodium falciparum). Se administrează În doze de 20-40 mg pe zi. Trebuie administrat cu prudentă
deoarece prezintă toxicitate pronunţată provocând tulburări gastrointestinale, hepatice, cardiace, etc.
Primachina (DCI), 6-Metoxi-8-(4'-amino-1 '-metilbutilamino)-chinolină; 8-[(4-amino-1-metilbutil)-

aminoj-6-metoxi-chinolină
Se foloseşte sub formă de fosfat sau clorhidrat.
G
• H2P04 G
sau CI
Fosfatul de primachină este o substanţă cristalină, de culoare roşu-portocaliu, cu gust amar, solubilă
În apă, insolubilă În cloroform şi eter; soluţiile apoase au reacţie acidă.
Primachina este cel mai bine tolerată şi cea mai eficientă substanţă dintre derivaţii de 8-amino
chinolină. Are acţiune asemănătoare cu pamachina, dar toxicitatea este mai scăzută. Este activă asupra
formelor exoeritrocitare În infecţiile cu P. vivax, fiind de 4-6 ori mai activă decât pamachina. Dacă se
administrează 15 mg zilnic timp de 14 zile se obţin vindecări radicale ale majorităţii infecţiilor provocate de
P. vivax. De asemenea, s-au obţinut succese Împotriva tulpinilor rezistente la P. vivax prin administrarea
284
unei doze de 45 mg, o singură dată pe săptămână, timp de 8 săptămâni, administrând simultan 300 mg
clorochină. Acest tratament micşorează efectele toxice produse la indivizii sensibili la primachină.
Pentachina (DCI), 6-Metoxi-8-(5'-izopropilaminopentametilamino)-chinolină

Se foloseşte sub formă de fosfat, care se prezintă sub formă de pulbere galbenă, cristalină, fără
miros, cu gust amar, solubilă În apă 3%, soluţiile apoase având pH-ul 6, iar după alcalinizare la pH=9 se
formează baza liberă.
Pentachina are acţiune gametocidă, În special În infecţiile cu P. vivax. Pentru tratamentul curativ se
administrează 0,1 g pe zi, În asociaţie cu chinina.
Isopentachina (DCI), 6-Metoxi-(5'-izopropilamino-izopentilamino)-chinolină

Are aceeaşi acţiune ca şi Pentachina.
Plasmocid, 6-Metoxi-8-(3'-dietilaminopropilamino)-chinolină
Se prezintă sub formă de pulbere cristalină, galben-brună, fără miros, cu gust amar, greu solubilă În
apă, În alcool la rece, mai solubilă la cald. Se foloseşte sub formă de sare a acidului metilendisalicilic.
OH
H3CO -:? ~ e
I - -:? I COO
~ N/- ~
COOH
Plasmocidul. este un medicament antimalaric cu acţiune gametocidă, utilizat În malaria tertă şi ma
laria cuartă. Se administrează asociat cu mepacrina, câte 60 mg pe zi.
TABEL X.2
Derlvaţl de 8·amlnochlnolină
Nr. crt. Denumirea compusului R
CH
I 3 /C2Hs
1 Pamachină
. -CH-CH2CH2CH2- N ---C2HS
285
CH3 H
2 Primachină I "./
-CH-CH2CH2CH2- N_H
./'H CH
3 Pentachină -CH2CH2CH2CH2CH2-N --CH/ 3
<, .... 'CH3
CH3 H
I ./' CH
4 Isopentachină -CH-CH2CH2CH2- N--CH/ 3
<, CH3
"./C2Hs
5 Plasmocid -C.HzCH2CH2- N-.C
2HS
Derivaţii 8-aminochinolinei sunt medicamente care se absorb repede din tractul gastrointestinal În
proporţie de 85-95% la două ore după administrare orală, concentratia plasmatică maximă fiind atinsă la
două ore după ingerare, apoi substanta dispare rapid din sânge. Se pare că proprietăţile antimalarice ale
acestor medicamete se datorează produsilor rezultaţi În urma metabolizării lor.
Efectele toxice ale 8-aminochinolinelor afectează În special SNC şi sistemul hematopoietic şi se
manifestă prin anorexie, dureri abdominale, vomă, cianoză, anemie hemolitică, leucopenie, methemoglo
binemie. Trebuie evitată administrarea simultană a derivaţilor de 8-aminochinolină cu chinacrină.
În ceea ce privesc căile de administrare şi dozarea lor menţionăm primachina În special pentru a
preveni recidivele datorate formelor exoeritrocitare ale paraziţilor. De obicei se administrează oral, sub
formă de comprimate ce conţin săruri ale acesteia, clorhidrati sau fosfaţi.
Pamachina se foloseşte sub formă de sare cu metilen-bis-hidroxinaftoat (sau pamoat), deoarece sub
această formă solubilitatea produsului este scăzută şi, ca urmare, absorbţia este lentă, ceea ce face ca
nivelurile sanguine să fie menţinute uniform perioade mai lungi de timp.
Printre derivatii chinolinei cu acţiune antimalarică semnificativă este şi Mefloquina.
Mefloquina (DCI), a-2-Piperidinil-2,8-bis(trifluorometil)-4-chinolinmetanol
Mefloquinona (amestecul celor 2 izomeri)
Această substanţă face parte dintr-un grup de medicamente antimalarice noi. S-a dovedit a fi efi
cientă În tratarea malariei produsă de Plasmodium falciparum multirezistent, aparent activ În faza eritroci
tară a ciclului de viaţă.
Efectele secundare sunt nesemnificative. Se pare că acest compus are acţiune profilactică supresivă
atât asupra malariei indusă de P. falciparum, cât şi asupra celei induse de P.vivax. Se administrează 1 g
Într-o singură doză În tratamentul malariei produsă de P. falciparum, iar doze săptămânale de 250-500 mg
pentru vindecarea malariei produsă de P. falciparum şi P. vivax.
286
X.4. Derivati, ai acridinei
Mepacrina (DCI), Atebrina, Chinacrina, 2-Metoxi-6-c/oro-9-(1'-metil-4'-dietil aminobutilamino)-acridină

(dic/orhidrat), 6-C/oro-9-[4-(dieti/amino)-1-metilbutil amino)-2'-metoxiacridină
o
CI
Mepacrina este unul dintre cele mai utilizate medicamente antimalarice din această clasă.
Este o pulbere cristalină, galbenă, cu gust amar, fără miros, sensibilă la lumină, greu solubilă În apă
(1 :35) şi În alcool. Soluţia apoasă 1: 100 are un pH=4,5 şi prezintă o fluorescentă verzuie. Diclorhidratul
este solubil În apă, dar nu este stabil, de aceea nu poate fi păstrat un timp mai Îndelungat. Dimetan
sulfonatul formează soluţii mai stabile, dar nici acestea nu pot fi conservate o perioadă mai lungă de timp.
Mepacrina are acţiune antimalarică superioară chininei, fiind un medicament schizonticid, care acţio
nează asupra tuturor formelor de malarie lntâlnită la om, atât preventiv, cât şi curativ. De asemenea, are şi
acţiune antihelmintică, (fiind activă În teniază şi lambliază) şi antitricomonazică. Prezintă o oarecare
eficienţă ca medicament gametocitic În infecţiile produse de P. vivax şi P. ma/ariae. Colorează tegumentele
şi urina În galben, fenomen care dispare după Întreruperea tratamentului.
Ca şi derivaţii de 4-aminochinolină, mepacrina poate fi utilizată În tratamentul dermatozelor foto
sensibile, ca lupusul eritematos.
Se administrează În prima zi 0,8 g doză şoc, apoi câte 0,3 g pe zi, doză de Întreţinere, timp de
câteva zile. Preventiv se administrează 0,6 g pe săptămână.
Nu este recomandată bonavilor cu afecţiuni renale şi tulburări nervoase.
X.5. Inhibitori ai sintezei tetrahidrofolatului
Este bine cunoscut rolul pe care-I au acidul folic, dihidrofolic, tetrahidrofolic şi acidul folinic (cofactor)
În sinteza ADN-ului. S-a constatat că protozoarele care produc malarie nu pot transforma acidul folie În
acid folinic, dar pot transforma acidul dihidrofolic În acid folinic.
Studiile efectuate de Ferone În 1968 şi 1970 au arătat că dihidrofolatreductaza malarică are struc
tură diferită de cea a mamiferelor şi este de aproximativ 2000 de ori mai sensibilă la actiunea medica
mentelor antimalarice. Protozoarele malarice nu pot folosi nucleosidele pirimidinice ale organismului gazdă,
dar le pot utiliza pe cele purinice, deci trebuie să-şi sintetizeze propriile nucleoside. Sinteza nucleosidelor
timidinice necesită acid folinic. Astfel, orice medicament care poate inhiba biosinteza acidului dihidrofolic de
către protozoarele malarice sau care poate inhiba selectiv dihidrofolatreductaza acestor protozoare, poate
conduce la oprirea creşterii acestora, deci la distrugerea lor.
287
CHIMIE FARMACEUTiCA
Acid p-aminobenzoic
, ,,
Folatreductaza , ~
Acid folie -----~ Acid dihidrofolic ------- Acid tetrahidrofolic
J -------,.. in protozoarele rnalarice , Cofactori ai
l ·
Acid
folinic acidului tetra
la om hidrofolic
Numeroase substanţe cu structură moleculară simplă s-au dovedit a fi foarte eficiente În fenomenul
de inhibare competitivă a uneia dintre etapele implicate În formarea acidului tetrahidrofolic la protozoarele
malarice. Deoarece inhibitorii sintezei de acid tetrahidrofolic au acţiune lentă, aceştia sunt, de cele mai
multe ori, asociaţi cu un medicament antimalaric chinolinic În tratamentul formelor acute de malarie. Uneori
sunt folosite diferite combinaţii ale inhibitorilor sintezei acidului tetrahidrofolic, Însă trebuie să se ţină seama
de faptul că utilizarea lor neraţională conduce la apariţia de tulpini rezistente, ca orice alt medicament
antimalaric, ale protozoarelor malarice şi bacteriene.
Biguanidele, diaminopirimidinele şi dihidrotriazinele sunt inhibitori selectivi ai dihidrofolatredutazei
malarice. Sulfamidele şi sulfonele blochează competitiv încorporarea acidului para-aminobenzoic În acidul
dihidrofolic al protozoarelor malarice prin acelaşi mecanism ca cel Întâlnit la bacterii.
După cum se observă, examinând ciclul de viaţă al protozoarelor care produc malarie, pirimetamina
şi proguanilul sunt eficienţi atât În faza primară de schizonti (exoeritrocitară), cât şi cea eritrocitară, În timp
ce sulfamidele şi sulfonele sunt eficace numai În faza eritrocitară. Astfel, toate aceste medicamente pot
vindeca infecţiile produse de P/asmodium fa/ciparum, dar nu şi pe cele produse de P. vivex, ma/ariae sau
ova/e. Ele pot suprima Însă simptoamele clinice produse de toate cele patru specii. Atât pirimetamina, cât şi
proguanilul pot fi, teoretic, eficiente ca medicamente profilactice, deoarece acţionează în faza de schizonţi
primari, dar actiunea lentă şi timpul de înjumătăţire scurt al proguanilului limitează utilizarea sa În acest scop.
X.6. Derivati ai pirimidineiI
Cercetările efectuate la sfârşitul anilor 1940 au arătat că unele 2,4-diaminopirimidine au o potenţială

acţiune antimalarică. În consecinţă s-a sintetizat un număr mare de 2,4-diamino-5-fenilpirimidine, activitatea
maximă obtinăndu-se atunci când o grupare atrăgătoare de electroni era prezentă În poziţia şase a ciclului
pirimidinic şi un atom de clor se afla În poziţia para a ciclului aromatic. Dacă cele două cicluri sunt sepa
rate de un atom de oxigen sau de carbon, actiunea antimalarică scade. Cel mai eficient medicament din
această serie de compuşi este cel cunoscut sub denumirea de pirimetamină.
Pirimetamina (DCI), Daraprim, 2,4-Diamino-6-p-c/orofeni/-6-etilpirimidină
CI
288
Este un compus alb, cristalin, fără miros, insolubil În apă, puţin solubil În alcool (0,9%), puţin solubil
- acid clorhidric diluat (0,5%), solubil În acid acetic, insolubil În soluţii alcaline.
Pirimetamina este un medicament antimalaric schizonticid eritrocitic eficient asupra tuturor tipurilor
de malarie Întâlnite la om. De asemenea, are şi acţiune de schizonticid exoeritrocitic primar În majoritatea
. fecţiilor produse de aceste protozoare. Este de zece ori mai puternic decât clorochina. Prezintă avantajul
că este lipsit de toxicitate şi nu are gust amar. Pirimetamina este absorbită lent, dar complet, din tractul
gastrointestinal. Se concentrează în ficat, plămâni, rinichi şi splină şi este eliminată lent prin urină sub
formă metabolizată şi numai 15-20% nemetabolizată.
Se administrează oral o doză unică pe săptămână, de 25 mg profilactic şi 25-50 mg pe zi pentru
tratament curativ. În doze mici este bine suportată şi de copii.
Dacă este Întrebuinţată timp mai Îndelungat determină apariţia rezistenţei agentului patogen. Este
contraindicată femeilor gravide deoarece are acţiune avortivă şi teratogenă.
Trimetoprim (DCI), 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimetoxibenzil)-pirimidină
Se întrebuinţează ca atare sau În combinaţie cu sulfamidele (sub denumirea comercială de Bactrin,

Septra, etc.), ca antibacterian la Început, apoi ca medicament antimalaric. Studiile efectuate de Ferone au
arătat că acest medicament nu este la fel de selectiv ca pirimetamina asupra dihidrofolatreductazei
protozoarelor. Ca urmare, când este utlizat ca antimalaric, este asociat, de obicei, cu un alt medicament
antimalaric. Un alt factor care limitează utilizarea sa ca antirnalaric este timpul de Înjumătăţire mult mai
scurt (aproximativ 24 ore) decât al pirimetaminei. '
X. 7. Derivati, biguanidinici si
, dihidrotriazinici
Deşi biguanidele prezintă o oarecare acţiune antimalarică asupra multor specii de protozoare,
acestea sunt considerate prodroguri pentru rnetabolitii lor activi, dihidrotriazinele. De exemplu, clorguanilul
(proguanilul) este rapid metabolizat la dihidrotriazină antimalarică, cicloguanil.
Dihidrotriazinele, ca cicloguanilul, sunt metabolizate atât de repede, Încât, cu o singură excepţie -
cicloguanil pamoat - nu pot fi utilizate În infecţiile provocate de protozoarele malarice la om. Cielo
guanilpamoatul este un preparat injectabil retard care se administrează intramuscular şi poate asigura
protecţie antimalarică pentru o perioadă de câteva luni, prin administrarea unei singure doze.
Cercetările efectuate asupra numeroşilor agenţi biguanidici şi dihidrotriazinici au pus În evidenţă
relaţii structură chimică - acţiune farmacologică foarte importante ca:
- substituţia unui halogen din poziţia para a nucleului aromatic creşte semnificativ acţiunea anti
malarică;
289
CHIMIE FARMACEUTiCA
- clorul este prezent În proguanil (clorguanil), dar şi compusul bromurat este, de asemenea, foarte
activ;
- un al doilea atom de clor adăugat În poziţia trei a ciclului aromatic a proguanilului determină
creşterea activităţii antimalarice, dar creşte şi toxicitatea.
În ceea ce priveşte absorbţia, biguanidele sunt absorbite foarte repede, dar nu la fel de repede ca
chinina sau clorochina. Se concentrează În ficat, plămâni, splină şi rinichi, dar nu traversează bariera
hematoencefalică. Aproximativ 75% se leagă de proteinele plasmatice. Sunt În mare parte metabolizate În
organism şi eliminate foarte repede, În special prin urină, ca urmare este necesară administrarea
frecventă. În urma tratamentului cu biguanide pot apărea tulburări gastrointestinale dacă medicamentele
sunt administrate Înainte de masă. În doze mari, 19 pe zi, se ajunge la tulburări renale, ca hematurie şi
albuminurie.
Proquanll (DCI), Paludrina, Pladmin, Cloroguanid, Clorhidrat de N1-(p-clorofenil)-N5-izopropil

biguanid; 1-(p-Clorofenil)-5-izopropil-biguanid (HCI)
NH NH
HN~ / -. ~
"=C C
I I
NH /NH. HCI
HC
CI H3C
/"'-. CH3
Se prezintă sub formă de pulbere aibă, cristalină, fără miros, cu gust amar, greu solubil În apă (1 :75)
şi alcool (1 :30). Este stabil la aer, dar prin expunere la lumină se Închide la culoare.
Proguanilul are puternică acţiune antimalarică, fiind Întrebuinţat În toate formele de paludism. Este
activ mai ales asupra schizonţilor şi este folosit atât profilactic cât şi curativ. Se administrează În doze de
0,3-0,6 g pe zi, doză de atac, timp de mai multe zile şi 0,1 g pe zi doză de Întreţinere, fiind necesar un
tratament de câteva luni. Profilactic se administrează 0,1-0,2 9 pe zi de două ori pe săptămână. Dacă este
Întrebuinţat timp Îndelungat, agentul patogen devine rezistent, dar rămâne sensibil la derivaţi de 4-amino
chinolină.
Clorproguanil (DCI), 1-(3,4-0iclorofenil)-5-izopropil-biguanid (HCI)
NH NH
HN~ / -, ~
"=C C
-1 I
CIVNH NH. HCI
'/" I HC/
~ /"'-.
CI H3C CH3
Introducerea unui al doilea atom de clor pe ciclul aromatic din molecula proguanilului măreşte mult
activitatea antimalarică, dar şi toxicitatea.
290
X. Medicamente antima/arice
Cicloguanil (DCI), Camo/ar, C./.-501, Cic/oguanil embonat, 4,6-Diamino-1-(p-c/orofenil)-

1, 2-dihidro-2, 2-dimetiltriazină (pamoat)
COOH
OH
.. ...,.. •
OH
2
COOH
Acest medicament a fost izolat din urina animalelor tratate cu Proguanil, ca produs rezultat în urma
metabolizării sale. Are la bază un nucleu dihidrotriazinic, rezultat prin dehidrociclizarea enzimatică a
catenei laterale a proguanilului.
Se administrează intramuscular, o singură doză putând asigura protecţia împotriva celor patru tipuri
de malarie întâlnită la om, timp de câteva luni. Ca şi la celelalte medicamente antimalarice, eficacitatea sa
depinde de faptul că tulpina nu trebuie să fie rezistentă la acest medicament, sau la cornpusii tnruditi struc
tural, cum ar fi, de exemplu, Proquanllul, Acest medicament prezintă dezavantajul că, după administrare,
rezistenţa se dezvoltă repede şi produce durere la locul injectării. Aceste neajunsuri nu pot fi rezolvate
semnificativ prin combinare cu alte antimalarice.
Sulfamide
H2N-0-S02NH-R Formula generala
R=
-p
H3CO
•. Sulfalena
R=
--u
H3CO
N\
OCH3
•. Sulfadoxina
R= -{) •. Sulfadiazina
291
CHIMIE FARMACEUTiCA
Unele sulfamide, ca Sulfadoxina, sunt utilizate În terapia malariei asupra tulpinilor rezistente la
antimalaricele clasice. Aceste sulfamide sunt eficiente În fazele eritrocitare ale protozoarelor malarice.
Sulfamidele cu durata de acţiune medie sau lungă au fost utilizate În tratamentul malariei, În special
sulfadiazina, sulfadoxina şi sulfalanul. Fiecare dintre acestea este mult mai eficientă atunci când se
administrează În combinaţie cu Pirimetamina.
Sulfone
Este cunoscut faptul că 4,4'-diaminodifenilsulfona, Dapsona, este eficientă În tratamentul malariei,
Insa actiunea sa este inferioară altor antimalarice, totuşi este un bun medicament chimioprofilactic În
infecţiile produse de Plasmodium falciparum rezistente la clorochină.
Eficacitatea Dapsonei a stimulat cercetările În vederea sintezei unor compuşi cu structură asemănă
toare, dar cu activitate superioară şi durată de acţiune mai lungă.
4,4'-diamino-difenilsulfona N,N'-diacetil-4,4'-diamino-difunilsulfona
(DDS, Dapsona) (DADDS)
Dintre compuşii obţinuţi prin sinteză, un interes deosebit ÎI prezintă N,N-diacetil-4,4'-diamino

difenilsulfona (DADDS), având acţiune prelungită şi toxicitate mai scăzută faţă de Dapsonă. Se pare că
aceste avantaje se datorează transformării sale lente atât În Dapsonă, cât şi În derivatul său monoacetilat,
ambii acţionând ca agenţi antimalarici.
Datorită pericolului apariţiei de tulpini rezistente la majoritatea medicamentelor antimalarice, se
Încearcă asocierea acestora cu unele antibiotice, dintre care tetraciclinele, Clindamicina.
Recent s-a descoperit că anumite naftochinone substiuite şi unii derivaţii ai fenantrenului au acţiune
antimalarică mai intensă decât compuşii amintiţi anterior asupra tulpinilor de P. falciparum.
S-a demonstrat că 3-hidroxi-1,4-naftochinonele-2-substituite au activitate antimalarică, acestea
având următoarea structură:
o
În care R este un radical alchil cu 1-10 atomi de carbon (şi sărurile acestora); sunt preferaţi
compuşii În care R este alchil cu 1-4 atomi de carbon şi cu catenă normală, radicalii metil sau etil fiind cei
mai indicaţi.
Compuşii care se Încadrează În formula de mai sus includ: 2-(4'-terţ-butilciclohexil)-3-hidroxi-
1,4-naftochinonă şi 2-hidroxi-3-(4'-terţ-pentilciclohexil)-1 ,4-naftochinonă, cu izomerii lor .cls" şi .trans",
sau amestecul acestora.
De asemenea, s-a constatat că dintre compuşii fenantrenici, clorhidratul de 1-[1,3-dicloro-6-
trifluorometil-9-fenantril]-3-di(n-butil)-aminopropanol, cunoscut sub denumirea de Halofantrină, are acti
vitate antimalarică atât asupra tulpinilor de P. Falciparum sensibile la clorochină, cât şi asupra tulpinilor
rezistente la acest medicament.
292
Aceşti compuşi corespund următoarei formule structurale:
HO-CH-CHzCH2-N [(CH2)3 CH3]2

CI
·HCI
CI
Dintre compuşii din această clasă mai studiaţi, menţionăm:

a) 1-[1 ,3-dicloro-6-trifluorometil-9-fenantril]-3-di(n-butil)-aminopropanolchinat la care R1 =R2 =
n-butil;
b) 1-[1 ,3-dicloro-6-trifluorometil-9-fenantril]-3-di(n-butil)-aminopropanolchinat la care R1 = H şi R2
= n-butil.
Compusul În care R1 este hidrogen sau radical alchil cu 1-6 atomi de C, iar R2 este un radical alchil
cu 1-6 atomi de C prezintă o pronunţată activitate antimalarică.
Compuşii respectivi se obţin În urma reacţiei dintre acidul chinic (acid 1,3,4,5-tetrahidroxiciclo
hexancarboxilic), substanta bază având următoarea formulă:
OH
Acid chinic
R1 şi R2 fiind menţionaţi mai sus.

Cercetările efectuate au pus În evidenţă faptul că aceşti compuşi sunt foarte activi, dozele utilizate
fiind cuprinse Între 125-1000 mg pe zi, administrate Într-o singură priză sau repartizate, În mod egal, În trei
părţi, sub formă de comprimate, capsule gelatinoase sau supozitoare.
În afară de chinati pot fi utilizaţi şi clorhidrati, tartraţi, oxalati şi glicerofosfaţi.
293
XI. MEDICAMENTE ANTINEOPLAZICE
Chimioterapia afecţiunilor antineoplazice a căpătat o importanţă deosebită În ultimii ani, deşi, cu

toate eforturile făcute, nu a Înregistrat nici un rezultat spectaculos, aşa cum a fost descoperirea penicilinei
pentru terapia antibacteriană. S-au Înregistrat progrese substantiale În anumite laturi ale cercetării În acest
domeniu, cum ar fi înţelegerea mecanismului biologic al tumorii, aceasta permiţând elucidarea meca
nismului de acţiune al medicamentelor antineoplazice şi favorizând astfel obţinerea unor noi agenţi
antineoplazici mai activi. Astăzi s-a reuşit ca cel puţin zece tipuri diferite de neoplasm să fie tratate prin
chimioterapie la majoritatea pacienţilor, tratamentul constând de fapt Într-o prelungire a vieţii. Dintre
acestea amintim leucemia acută la copii, limfomul Burkitt, coriocarcinomul la femei, sarcomul Ewing, boala
Hodgkin, limfosarcomul, micozele fungice, rabdomiosarcomul, retinoblastomul la copii şi carcinomul
testicular, care răspund foarte bine la tratament. S-au făcut, de asemenea, progrese considerabile În
tratarea cancerului de sân, În timp ce pentru carcinoamele de pancreas, colon, ficat şi plămân rezultatele
sunt sumbre. Cea mai frecventă ameliorare aşteptată la majoritatea pacienţilor cu afecţiuni neoplazice
constă în obţinerea de remisiuni pe perioade de timp diferite.
În evoluţia cancerului se disting trei etape:
- prima fază, faza locală, În care are loc invadarea şi distrugerea ţesuturilor din imediata vecinătate
a nodulului neoplazie:
- a doua fază, faza de extensie regională, care se realizează pe cale limfatică, determinând inva
darea ganglionilor limfatici din apropiere;
- a treia fază, faza de generalizare, se produce metastazarea.
În afecţiunile neoplazice se produc perturbări celulare diferite, datorate diviziunii anarhice a celulelor,
ceea ce determină formarea unui număr destul de mare de forme de cancer.
Tumorile canceroase se pot împărţi În carcinoame şi sarcoame, primele fiind tumori epiteliale, iar
cele din urmă sunt formate din celule de origine mezodermală, tinere, nediferenţiate.
Leucemia este considerată a fi cancer al sângelui.
Tratarea afecţiunilor canceroase este mult mai dificilă decât tratarea infecţiilor bacteriene, deoarece
Între celulele umane şi cele bacteriene există diferenţe calitative. Astfel, celulele bacteriene, spre deosebire
de cele umane, au perete celular, iar ribozomii acestora diferă de cei ai celulelor umane, În timp ce Între
celulele umane şi cele neoplazice diferenţele sunt numai de ordin cantitativ. O altă diferenţă constă în
aceea că mecanismele imune ale organismelor gazdă sunt foarte importante În distrugerea bacteriilor şi
altor celule străine, În timp ce În distrugerea celulelor canceroase au un rol neglijabil.
Prin Însăşi natura lor, celulele neoplazice reuşesc să înfrângă sistemul de supraveghere sau de con
trol al organismului. Ar trebui ca agenţii chimioterapici să distrugă toate celulele maligne, deoarece chiar
una singură poate reface - tumora, ceea ce este foarte greu de realizat deoarece agenţii antineoplazici
omoară celulele după o cinetică de ordinul 1, adică distrug numai o fracţiune constantă din numărul de ce
lule bolnave. De exemplu, la un pacient există foarte multe celule (milioane) leucemice. Un medicament
antineoplazic ar putea reduce această populaţie de 10 000 de ori, simptomele bolii vor fi diminuate, iar
pacientul se va afla În stare de remisie. Cele câteva celule leucemice rămase se vor Înmulţi foarte repede,
ajungând la numărul iniţial dacă tratamentul va fi oprit. Mai mult, ar exista o proporţie mare de celule
295
CHIMIE FARMACEUTiCA
rezistente, ceea ce ar Însemna că reluarea tratamentului cu acelaşi medicament să conducă la un răspuns

mai slab decât Înainte, motiv pentru care sunt folosite numeroase combinaţii medicamentoase pentru a re
duce cât mai mult numărul celulelor neoplazice. Pentru tratamentul leucemiei se folosesc patru medica
mente antineoplazice asociate, având moduri de acţiune diferite. Utilizarea imunostimulantelor În schema
terapeutică ajută mecanismele naturale de apărare ale organismului pentru identificarea şi eliminarea pu
ţinelor celule canceroase rămase după aplicarea tratamentului.
Agenţii antineoplazici utilizaţi în prezent acţionează fie prin blocarea biosintezei sau transcriptiei
acizilor nucleici, fie prin împiedicarea mitozelor celulare, acţionând împotriva formării fusului de diviziune,
celulele în timpul mitozei fiind mai sensibile la acţiunea acestor agenţi.
Majoritatea medicamentelor antineoplazice sunt toxice pentru bolnav, doza activă fiind foarte apro
piată de doza letală, ele necesitând a fi administrate cu multă precauţie deoarece acţionează nefavorabil
asupra inimii, plămânilor, rinichilor şi altor organe interne. În general, chimioterapia este importantă acolo
unde nu se poate interveni chirurgical, datorită apariţiei metastazelor. De asemenea, este utilizată foarte
mult şi postoperator pentru a avea certitudinea că nu a rămas nici o celulă care ar putea regenera tumora
iniţială.
.Datorită toxicităţii chimioterapicelor, cancerele de piele, tumorile cu localizare precisă, chiar şi unele
tumori în mare măsură diseminate sunt tratate prin radioterapie. Chimioterapia afecţiunilor maligne a
început în 1941, când Haggins a arătat că administrarea hormonilor estrogeni a produs regresia cancerului
de prostată rnetastazat, Mai târziu, Gilman şi colaboratorii au efectuat studii clinice asupra azotiperitelor şi
au constatat că mecloretamina (clormetina) este eficientă În limfosarcom şi boala Hodgkin. Aceste maladii,
în 1949, au mai fost tratate cu acetat de cortizon, obţinându-se remisiuni temporare. Următoarea etapă
constă În descoperirea antimetaboliţilor: metotrexat (în 1949), 6-mercaptopurina (în 1952) şi 5-fluorouracilul
(în 1957). A urmat apoi descoperirea altor agenţi antineoplazici, dintre care melfalanul şi ciclofosfamida,
precum şi unele produse naturale ca actinomicina, mitomicina, alcaloizii din diferite specii de Vinca.
În perioada anilor 1960 s-au descoperit noi agenţi antineoplazici ca citozinarabinoza, bleomicina,
doxorubicina, carrnustina, procarbazina, dacarbazina, cis-platina, etc.
Este. important de subliniat faptul că un diagnostic precoce şi un tratament chimioterapic adecvat au
condus la o creştere semnificativă a numărului de pacienţi amelioraţi.
Cele mai multe medicamente din această clasă acţionează printr-un mecanism de alchilare a
macromoleculelor acizilor nucleici şi proteinelor, întrerupând diviziunea celulară, motiv pentru care au fost
denumite citostatice. Deoarece efectele lor sunt asemănătoare celor obţinute prin energie radiantă, ele se
numesc şi radiomimetice.
XI.1. Agenti, de alchilare
Clormetina (DCI), Azotiperita, Mecloretamina, Mustargen, 2,2-Dicloro-N-metildietilamină

Încă din secolul al 19-1ea au fost descrise efectele toxice ale iperitei, care a fost utilizată ca gaz de
luptă în primul război mondial. În urma examenelor medicale efectuate s-a constatat că victimele
prezentau, pe lângă mari zone de ţesuturi distruse, (fiind un agent vezicant), unele efecte sistemice, printre
care leucopenie, aplazie medulară, ulceraţii ale tractului gastrointestinal. Acest lucru a fost confirmat şi în
al doilea război mondial, ceea ce a condus la folosirea iperitei pentru tratarea leucemiilor.
Din cauza toxicităţii sale nu a putut fi întrebuinţată, însă după numeroase încercări de a se obţine
noi derivaţi s-a ajuns la azotiperite, care sunt folosite În tratamentul diferitelor forme de cancer.
Acest compus se obţine prin tratarea metilaminei cu oxid de etilenă şi clorurarea metildietanolaminei
cu clorură de tionil. Produsul se foloseşte sub formă de clorhidrat.
296
XI. Medicamente antineoplazice
/CH2CH2Cl
+ SOCl2
H3C - NH2 + 2 C~ jH 2
-----i_ H C-N
3 ""
O CH2CH2Cl
Clormetina
Se prezintă sub formă de lamele higroscopice, foarte solubile În apă. În stare uscată este stabila la
emperaturi de până la 40°C. Substanta este foarte iritantă pentru mucoase şi pentru ochi.
Mecanisme de inactivare ale clormetinei:
A) În soluţie apoasă sau alcoolică substanta este instabilă, una dintre catenele 2-cloroetil transfor
mându-se intramolecular Într-o grupare cicllcă de etilenimoniu cu mare reactivitate chimică. Produsul
rezultat reacţionează cu apa foarte energic Într-o reacţie de substituţie nucleofilă unimoleculară (SN1), prin
intermediul unui carbocation, formând aminoalcoolul respectiv. Acelaşi lucru se Întâmplă cu a doua grupare
2-cloroetil, formându-se a doua catenă de aminoalcool, compusul final fiind complet inactiv, după cum
reiese din reacţiile redate mai jos.
Cle CI
CH3-N 0~__
\ /CH2
CH2
sare de imoniu
(instabila) carbocation
(foarte activ)
CH'-N~
- Hei
OH
carbocation derivat de etilenimoniu aminoalcoollipsit de activitate
clorhidrat de bis-beta-hidroxietilmetilamina
(produs inactiv)
B) De asemenea, În soluţie apoasă, clormetina se poate dimeriza cu formarea unui derivat de

piperazină inactiv.
CI
01\~
dimerizare
H'5\-_j~-CH' 2Cle
CI clorhidrat de N,N'-dimetil
dicloroetilpiperaziniu
297
CHiMiE FARMACEUTiCA
. OH
~/\~
H3~\_J~-CH3 2 C?
-2 HCI
HO clorhidrat de N,N'-dimetil
dihidroxietilpiperaziniu
Clormetina are acţiune citostatică foarte bună, Împiedicând multiplicarea celulelor, intervenind În
mecanismele fundamentale de creştere. Este eficientă În boala Hodgkin, În limfosarcom, leucemia cronică
şi carcinomul bronşic, În doze de 0,1 mg/kgcorp. Opreşte diviziunea celulară printr-un mecanism de
alchilare, conform reacţiilor următoare:
Cle CI ®
Cle CI
®rJ C~ HO-R
CH3-N~
H CI -HCI
• CH3- ~ V • CH3-N~
CI -HCl
•
Sare de imoniu Carbocation
R
I R
H2N-CH-COOH I
RO~~~NH-CH-COOH
H
8i
CI CH3
Acest produs acţionează prin ionii de etilenimoniu şi carbocationii pe care-i formează, intră În reacţie
cu grupele active ale substanţelor proteice şi acizilor nucleici provocând denaturarea ADN şi modificări
ireversibile În macromoleculele nucleoproteinelor, care produc leziuni biochimice îrnpiedicând multiplicarea
celulelor. Se formează legături În cruce .cross-linkinq" Între clormetină şi macromoleculele proteice sau
enzime, În prezenţa grupelor -OH, -NH2, -COOH, -SH, provocând tensiune În lanţul macromoleculelor
proteice şi denaturându-Ie.
Clormetina se administrează uneori În asociere cu alţi agenţi, printre care amintim Vincristina
(Oncovin), Procarbazina şi Prednison. Trebuie administrată cu prudentă, deoarece actiunea citotoxică nu
este selectivă şi se poate extinde şi asupra celulelor normale. Cel mai grav efect toxic este deprimarea
medulară care rezultă din leucopenie şi trombocitopenie. De asemenea, pot apărea tulburări diferite, ca
ameţeli, anorexie, tulburări gastrointestinale, ce pot fi prevenite prin administrarea unui barbituric de scurtă
durată şi de proclorperazină.
Se administrează intravenos În perfuzii cu soluţie izotonică de clorură de sodiu pentru a micşora
concentratia produsului la intrarea În venă. Trebuie manipulată cu foarte mare atenţie deoarece, sub orice
formă de prezentare, are acţiune vezicantă şi foarte iritantă asupra 'mucoaselor nazale şi oculare.
Clormetin-N-oxid, (DCI), N-oxidul azotiperitei, Mitomen®, Mitromin®

Se obţine din azotiperită prin tratare cu peroxid de hidrogen şi anhidridă acetică În soluţie eterică. Se
foloseşte sub formă de clorhidrat, care se prezintă sub formă de pulbere aibă, cristalină. solubilă În apă.
298
/CH2CHFI
HC-N +HCI
3 I~
t CHFH2CI
O
Clormetina Clormetin N-oxid
Produsul are acţiune antitumorală şi toxicitate scăzută. Actiunea se datorează atât azotiperitei de la
care provine, cât şi formării unui ion ciclic de oximoniu din N-oxid, printr-un mecanism de reacţie descris la
azotiperită. lonul de oximoniu este foarte reactiv, alchilând grupele active ale substantelor proteice şi
acizilor nucleici.
În apă se inactivează după aceeaşi schemă ca şi c1ormetina.
Clormetin-N-oxidul este utilizat În tratamentul leucemiei cronice şi acute şi cancerului mamar. Se
administrează oral, intravenos şi intraperitoneal. După administrare pot apărea tulburări digestive şi
leucopenie.
Triclormetina, (DCI), Sina/osfID, Trimian®, 2,2,2- Tric/oroeti/amină, Tri-(2-C/oroeti/)-amină

Se foloseşte sub formă de clorhidrat.
Acest medicament trebuie folosit cu mare atenţie datorită faptului că este foarte toxic atât În timpul
tratamentului, cât şi după Încetarea lui, motiv pentru care este mai puţin Întrebuinţat.
Clorambucil (DCI), Leukeran®, Cioremlnoteti", NSC-3088, Acid p-(di-2-c/oroeti/)-aminofenilbutiric

/CH2CH2CI
N"
QCH2CH2CI
CH2CH2CH2COOH
Se obţine prin tratarea acidului p-aminofenilbutiric cu etilenoxid, urmată de clorurare cu clorură de

tionil.
Este un compus cristalin, p.t. = 63°C, solubil În eter şi În soluţii alcaline.
Azotiperitele arilsubstituite, cum este Clorambucilul, sunt relativ stabile pentru formarea ionului azi
ridiniu deoarece ciclul aromatic scade nucleofilia atomului de azot. Stabilitatea acestui medicament permite
administrarea sa pe cale orală, În timp ce Clormetina se administrează i.v. sub formă de soluţii preparate
În momentul Întrebuinţării.
Clorambucilul acţionează lent şi este cel mai puţin toxic dintre toţi derivaţii care au În structura lor
radicalul 2-cloroetilamină. Este indicat-În tratamentul leucemiei limfoide cronice, mielomului multiplu, limfo
sarcomului, bolii Hodgkin, cancerului mamar şi ovarian. În timpul tratamentului pot apărea, ca fenomene
secundare, limfopenie progresivă dar reversibilă şi neutropenie, de asemenea, reversibilă. Din aceste mo
tive se verifică săptămânal formula sanguină pentru a determina numărul de leucocite şi nivelul hemo
globinei.
299
CHIMIE FARMACEUTiCA
Alkirom, I.O.B. - 82, Acidul bis(2'-cloroetil)amino-4-metilbenzoic

Acest medicament a fost sintetizat de cercetătorii Institutului de Oncologie Bucureşti.
COOH
l' 2'
/CH2CH2Cl
N'CH2CH2Cl
CH3
Este un compus cristalin, insolubil În apă, solubil În solvenţi organici.

Este utilizat În tratamentul cancerelor mamare, ovariene, sarcoamelor, mieloamelor, bolii Hodgkin,
cancerelor pulmonare şi hepatice.
Se administrează intravenos, intraperitoneal, intrapleural, intralimfatic. Provoacă dureri la injectare.
Melfalan (Del), Alkeran®, SarcolizinifiY(L), L-PA~, MSC-8808, p-Bis(2-Cloroetil)amino-L-fenilalanină

/CH2CH2Cl
N"
<3:,CH,Cl
CH?-CH-COOH
- I
NH2
Acest compus se obţine prin tratarea esterului etilic al L-N-ftalimido-p-aminofenilalaninei cu etilen

oxid, apoi cu oxiclorură de fosfor, iar În final are loc hidroliza În mediu acid, cu acid clorhidric.
(b) o
CX:
Q CH?
I -
o
~o
(anhidrida fialica)
HC-N~h
I -
COOH
Fenilalanina p-Nitrofenilalanina
p-Nitro-N-ftalilalanina Esterul etilic al p-nitro-N
-ftalilalaninei
Esterul etilic al p-amino-N

-ftalilalaninei N- ftal i l-p-( d ihidroxieti 1)
-aminofcnilalanina
300
/CH2CH2CI
N-......_
(g)
QCH'CH'C!
- HCI
CH,
Melfalan
I -
HC-NH,
I -
COOH
p-bis-(2-Cloroetil)
-aminofenilalanina
Este folosit sub formă de clorhidrat, pulbere cristalină, solubilă În apă şi alcooli. Compusul are un
atom de carbon asimetric, izomerul levogir fiind mult mai activ decât izomerul dextrogir. Absorbţia orală
este bună, medicamentul prezentând aceeaşi eficienţă ca la administrarea intravenoasă.
Este Întrebuinţat În formele maligne neoperabile. Toxicitatea este mai scăzută decât a altor cito
statice, totuşi s-a observat că În timpul tratamentului produce leucopenie, trombocitopenie, agranulocitoză,
etc., de aceea trebuie verificată sistematic formula sanguină.
Uramustin (DCI), Ureclt-musterd", Urectuosî", NSC-34462, 5-bis(2-C/oroeti/)amino-uraci/,

2,6-Dihidroxi-5-bis(2-cloroeti/)amino-pirimidină
Timina
Uramustin
Acest compus se obţine prin tratarea 5-aminouracilului cu etilenoxid, apoi cu clorură de tionil pentru
clorurare. Se prezintă sub formă solidă, cristalină, solubllă În apă.
Este folosit În tratamentul leucemiei limfoide cronice, limfosarcomului, limfoamelor foliculare, bolii
Hodgkin. Produce efecte secundare frecvente, În funcţie de doza administrată. Trebuie verificată formula
sanguină În fiecare săptămână, În timpul primei luni de tratament.
Ciclofosfamida (DCI), Endoxan®, N,N-bis(2-c/oroetil)tetrahidro-2-oxid-2H-1,3,2-oxazaforforin-

2-amină; 2-[bis(2- c/oroeti/)-aminoj-tetrahidro-2H-1, 3,2-oxazafosforin-2-oxid
Se obţine prin tratarea diclorurii de bis(2-cloroetil)fosforamidă cu propanolamină În mediu de dioxan.
301
Diclorura bis(2-cloroetil)fosforamidei se obţine din bis(2-cloroetil)amină cu oxiclorură de fosfor.
Ciclofosfamida
Monohidratul este foarte solubil În apă. Ciclofosfamida prezintă avantaje faţă de alţi agenţi alchilanti
prin faptul că este activă, atât prin administrare orală, cât şi parenteral În mielomul multiplu, leucemia
limfoidă cronică, leucemia acută la copii. În combinaţie cu alţi agenţi chimioterapici a dat remisiuni com
plete şi chiar vindecări ale limfomului şi leucemiilor limfoblastice acute la copii. Pot apărea efecte
secundare ca: tulburări gastrice, leucopenie pronunţată, alopecie, fenomene care dispar după Întreruperea
tratamentului.
Mecanismul de acţiune se explică prin faptul că În metabolismul foarte intens al celulelor canceroase
se produc unele enzime, ca fosforamidaza şi fosfataza, care transformă ciclofosfamida, prezentă În orga
nism, după administrare, Într-o formă activă, cu acţiune intensă la nivelul celulelor canceroase.
a) Transformarea ciclofosfamidei În organism are loc astfel:
H
HOH r;,N
• \..:!_;P-OH +
enzime
••
-uct
forma activa a ciclofosfamidei
302
În continuare, În prezenţa apei are loc hidroliza, formându-se sarea esterului propanolaminofosforic
cu N,N-(2-hidroxi-etil-2-cloroetil)-amina, formă mai puţin activă.
forma inactiva
b) Ciclofosfamida mai poate fi transformată În organism conform schemei de mai jos:
CH2-NH2
/ OH ® »<: _CI enzime
CH _ / --A »< - <:>
\2 O /p-u-. H2N~CI -HCI
CH2-O
forma activa
1l
_,.. . __ /OH
®/ ~
• H2N ..••0IIII(f----
~Cl
forma inactiva
S-a constatat că, În urma proceselor metabolice din organism, ciclofosfamida este convertită de
citocromul hepatic P-450 În derivatul 4-hidroxilat, care este o carbinolamină În echilibru cu forma amino
aldehidă cu lanţ deschis. Descompunerea neenzimatică a aminoaldehidei determină formarea fosforamidei
iperitei şi acroleinei.
Ciclofosfamida 4-Hidroxietilciclofosfamida
(carbinolamină)
303
CHIMIE FARMACEUTiCA
CHO
-H
e I
OI(
+ CH
- HCI I
CH2
Fosfamida mustard Acroleina
ion aziridiniu (Fosforamida iperitei)
(sare de imohiu)
Activarea ciclofosfamidei
Studii recente efectuate folosind izotopul 13p În RMN au demonstrat că baza conjugată a fosforamidei
iperitei se ciclizează cu formare de ion aziridiniu, care este principalul agent alchilant pentru formarea
legăturilor În cruce, cross-linking, format În urma metabolizării ciclofosfamidei. Ciclizarea are loc În procent
mai ridicat, la pH=?,4. Se pare că toxicitatea selectivă a ciclofosfamidei asupra celulelor canceroase se
bazează pe pH-ul anormal de scăzut al acestor celule, ceea ce ar permite formarea mai lentă a ionilor
aziridiniu care s-ar acumula pentru un timp mai Îndelungat, datorită inactivării scăzute de către ionii hidroxil.
Atomul de fosfor din molecula ciclofosfamidei este substituit asimetric, ceea ce determină trans
formarea sa În antipozi optici care au fost testaţi farmacologic, stabilindu-se că forma levogiră este de
două ori mai activă decât cea dextrogiră.
În afară de administrare orală şi intravenoasă se poate administra şi intraarterial, intrapleural,
intraperitoneal, intrarectal şi direct În tumoare. Tratamentul trebuie suspendat dacă la controlul sanguin se
observă că apare leucopenie pronunţată.
Ifosfamida, izomerul ciclofosfamidei În care unul din substituenţii 2-cloroetil este fixat la atomul de
azot din ciclu, prezintă activitate antitumorală. Aceasta poate fi activată de către enzimele hepatice, dar
metabolizarea sa este mai lentă decât a ciclofosfamidei.
/CH2CH2Cl
N .
~\\_--O-""""':,,_NH - CH2CH2Cl
O
Ifosfamida
Manomustin (DCI), DegranofID, 1, 6-Bis-(2-C/oroetilamino)-1, 6-didesoxi-D-manitof (dicforhidrat)
+
CH2NH? - CH2CH2Cl
I -
HOCH
I
HOCH
I • 2 CI-
HCOH
I
HCOH
I
CH2NH2 - CH2CH2CI
+
Manomustin
304
Acest medicament a fost obţinut prin introducerea grupărilor de semiazotiperităÎn molecula manitolului.
Este o pulbere aibă, cristalină, foarte solubilă în apă, insolubilă În alcool şi alţi solvenţi organici,
stabilă În solutii apoase. Acest medicament are actiune antineoplazică foarte puternică şi este mult mai
puţin toxic decât azotiperita. Soluţia apoasă 1 % nu are efecte iritante asupra pielii, iar după o utilizare
prelungită nu produce leziuni hepatice sau renale. Este utilizată În leucemia cronică, leucemia mieloidă,
limfosarcom, Iimfogranulomatoză. Se administrează intravenos. Trebuie controlată formula sanguină În
timpul tratamentului.
XI.2. Derivati, ai etileniminei (derivati, de aziridină)
Aceşti compuşi care au În structura lor 2-cloroetilamină, suferă În organism modificări intramole
culare În timpul metabolizării, transformându-se În derivaţi ciclici de etilenimoniu foarte reactivi, care produc
modificări ireversibile asupra proteinelor. Aceste resturi de etilenimină (aziridină) au fost grefate pe diferite
molecule, obţinându-se compuşi cu acţiune antineoplazică semnificativă.
Aziridina se poate obţine prin tratarea clorhidratului de 2-cloroetiiamină cu hidroxid de sodiu.
CH2 - CH2 2 NaOH H2C--CH2
+1 1 • CI- \ /
NH3 CI - 2 H20 N
- 2 NaCI H
Aziridina
Dintre agenţii antitumorali care conţin În structura lor grupări etileniminice amintim: Trietilen
melamina, Hexametilolmelamina, Improquon, Triaziquon, TEPA, TIOTEPA, etc.
Tretam ina (DCI), T. E.M.®, 2,4,6- Trietilenimino-1,3,5-triazină, Trietilenmelamină
Este o substanţă aibă, cristalină, uşor solubilă În apă.

Medicamentul este întrebuinţat În boala Hodgkin, leucemie cronică.
Se administrează oral şi intravenos, dar În timpul tratamentului trebuie controlată hemoleucograma.
Hexametilolmelamina (DCI), Cilag 61®, Cealysin®

CHpH
1
N-C~OH
N~N
HOCH2 I ,01 / CHpH
~N~N0N
/ ""
HOCH CH20H
2
305
CHIMIE FARMACEUTiCA
Este tot un derivat de melamină care nu are În moleculă grupări etileniminice. Se prezintă sub formă
de pulbere aibă, foarte solubilă În apă.
Acest compus este folosit În tratamentul unor forme de cancer inoperabil. Se administrează oral şi
intravenos. Efectele secundare neplăcute apar foarte rar.
Improquonul (DCI), E 39®, 2,5-Bis(Etilenimino)-3,6-bis(propoxi)-1,4-benzochinonă
o
Produs cristalin, colorat roşu-brun, insolubil În apă, solubil În polietilenglicol.
Se obţine prin tratarea tetraclorochinonei (Cioranil) sau tetrabromochinonei (Bromanil) cu etilenirnină
şi propoxid de sodiu.
Acest medicament este folosit În tratamentul tumorilor maligne inoperabile şi metastazelor extinse,
determinând Încetinirea evoluţiei metastazelor şi chiar regresia lor.
E·39 solubil
o
Se obţine prin Înlocuirea catenelor laterale n-propoxi din molecula Improquonului cu catene
metoxietoxi. Se prezintă sub formă de pulbere colorată roşu-brun, solubilă În apă. Are activitate citostatică
similară cu Improquonul.
Triaziquonul (DCI), Trenimoti", 2,3,5-Trietileniminobenzochinonă

o
o
Este indicat În tratamentul limfoblastomului, limfosarcomului, leucemiei mieloide, cancerului ovarian
şi mamar, tumorilor maligne inoperabile şi pentru prevenirea recidivelor şi metastazelor postopreatorii. Se
administrează oral şi intravenos, actiunea sa fiind foarte rapidă. Ca efecte secundare pot apărea leu co
penie, tulburări digestive şi hepatice.
306
T.E.P.A., N, N', N"- Trietilenfosforamidă

Această substanţă a fost sintetizată În 1950, grefând pe un rest de acid fosforic grupele etilenimi
nice. Este un compus cristalin, foarte solubil În apă şi unii solventi organici.
\7
N
I
O=P-N~
I
N
U
Are o puternică acţiune antineoplazică, fiind Întrebuinţat În tratamentul unei largi varietăţi de cancer,
cu rezultate bune În special În cancerele de sân, ovarian, bronşic şi În limfomul malign.
Se administrează intramuscular. În timpul tratamentului trebuie controlată formula sanguină deoarece
este toxic puternic pentru măduvă.
Tiotepa (DCI), Girostan®, TSPA®, NSC-6396, N,N',N"-Trietilentiofosforamidă
\7
N
I
S=P-N:j
I
N
U
Se prezintă sub formă de pulbere aibă, cristalină, fără miros, solubilă În apă, eter, benzen, insolubilă
În acetonă.
Se obţine prin actunea triclorurii de fosfor asupra aziridinei,În prezenţatrietilaminei, În mediu de benzen.
Este un medicament antineoplazic alchilant polifunctional, În organism fiind metabolizat În TEPA prin
Înlocuirea sulfului cu oxigen. Tiotepa este mai activ, indicat În diferite forme de cancer, printre care
cancerul de sân, ovar, de prostată, boala Hodgkin, leucemia mieloidă. Se administrează intravenos, intra
muscular, intratumoral, sub supraveghere medicală.
S-a Încercat utilizarea epoxizilor ca agenţi de Cross - linking În chimioterapia cancerului, În special
diepoxizi simpli ca 1,2 : 3,4-diepoxibutanul, care s-a dovedit a fi activ În boala Hodgkin. De asemenea, se
află În studii clinice dibromomanitolul, datorită faptului că formează diepoxidul 1,2 : 5,6-dianhidro-D
manitol, stabil la pH = 8, fiind activ În tumorile experimentale prin mecanism alchilant.
CH2Br
I o~
HO-C-H
o I
HO-C-H HO-C-H
I
H-C-OH
I
H-C-OH
o
1,2,3,4-Diepoxibutan
I
I
H-C-OH
CH2Br
Dibromomanitol
ba
1,2,5,6-Dianhidro-D-manitol
(diepoxid)
307
XI.3. Esteri ai acidului metansulfonic
Această grupă de medicamente antineoplazice cuprinde compuşi cu structură diferită de cele

studiate anterior.
Busulfanul (DCI), Citosulfan®, Myleran®, NSC-750, 1,4-Bis(Metilsulfoniloxi)-butan
Este un compus alb, cristalin, insolubil În apă, solubil În acetonă şi alcool. Se obţine prin tratarea
1,4-butandiolului cu clorura acidului metansulfonic, În mediu de piridină.
Busulfanul este bine absorbit prin administrare orală şi metabolizat rapid.
Este activ În leucemia cronică mieloidă. Acest medicament acţionează prin alchilarea grupărilor ac
tive ale substantelor proteice În urma' unor reacţii de substituţie nucleofilă bimoleculară (SN2).
După prima etapă de tratament cu busulfan, se observă remisii la 85-90% din pacienţi. Efectele
secundare se limitează la mielosupresie, În care depleţia trombocitelor poate să producă hemoragii. Din
acest motiv numărătoarea sanguină trebuie efectuată săptămânal.
XI.4. Derivati, ai metilhidrazinei
Aceşti compuşi au fost introduşi În terapeutică În 1963, având efect foarte bun şi relativ specific În
boala Hodgkin.
Procarbazina (DCI), tbenzmetiztne", Natulan®, Mlrf, NSC-77213, 1-Metil-2-(p-izopropilcarbamoil

benzil)-hidrazină; N-izopropil-a-(2-metilhidrazino)-p-toluamidă (clorhidrat).
Procarbazina
Este un derivat al metilhidrazinei, compus alb, cristalin, solubil În apă, Se obţine prin condensarea
esterului metilic al acidului p-bromometilbenzoic cu N-metil-N,N'-bis-benziloxicarbonilhidrazina, În mediu de
dimetilformamidă şi În prezenţa hidrurii de sodiu. Se Întrebuinţează sub formă de clorhidrat.
308
Procarbazina este relativ stabilă la pH = 7, dar În prezenţa aerului are loc oxidarea ei, trecând În
azoprocarbazină, reacţia având loc cu viteză mare În prezenţa metaloproteinelor. Izomerizarea acestui
compus azoic la hidrazona corespunzătoare, urmată de hidroliză, duce la formarea metilhidrazinei şi
p-formil-N-izopropil benzamidei. Formarea metilhidrazinei din procarbazină a fost pusă În evidenţă În
organismele vii. Se ştie că metilhidrazina poate fi oxidată la metildiazină, care se poate descompune În
azot, radical metil şi hidrogen radical.
CH3
O2 )10 CH3-N=N-CH2~CO-NH-C~
~- -. CH3
Procarbazina Azoprocarbazina
H CH3
"C-o-~ CO-NH-C~
~ '\
O - CH3
Metildiazina Metilhidrazina
p-Formil-N-izopropilbenzamida
Gruparea metil din structura procarbazinei este Incorporată În macromolecula ARN-ului citoplas
matic. Metabolizarea procarbazinei este un proces complex ce implică mai multe etape. În organismul
uman, conversia procarbazinei În azoprocarbazină este foarte rapidă, procarbazina având un timp de În
jurnătătire cuprins Între 7-10 minute, metabolitul major fiind acidul N-izopropiltereftalic iar gruparea N-metil
se transformă În C02 sau metan.
Procarbazina are activitate antineoplazică foarte bună, fiind utilizată În boala Hodgkin, leucemie,
diferite sarcoame. Uneori este folosită În combinaţie cu alţi agenţi antineoplazici ca vincristina, clormetina
şi prednison. La majoritatea pacienţilor apar efecte neurologice şi dermatologice. Este contraindicată admi
nistrarea concomitentă de procarbazină şi alcool, precum şi În afecţiuni hepatice şi renale.
Dacarbazina (DCI), DTIC-Dome®, DIG, NSG-45388, 5-(3,3-Dimetiltriazenil)-1H-imidazo/-4-carboxamidă

Acest compus se prepară prin tratarea sării de diazoniu, obţinută din 5-aminoimidazol-4-carboxa
midă, cu dimetilamină, În mediu de alcool rnetilic,
NXCONH2
~ CH3
N N=N-N/
H 'CH3
Dacarbazina
Se prezintă sub formă de pulbere cristalină, incoloră sau sidefie, foarte sensibilă la lumină. Nu se
topeşte, dar se descompune la 250°C cu explozie. Este solubilă În apă.
Dacarbazina a fost considerată a fi un antimetabolit datorită asemănării cu 5-aminoimidazol-4-
carboxamida, un intermediar În biosinteza purinelor, dar se pare că este un agent alchilant. Izolarea unui
metabolit N-demetilat a sugerat ideea că ar putea exista o secvenţă În care acest metabolit este hidrolizat
309
CHIMIE FARMACEUTiCA
la metildiazohidroxil, un precursor al ionului metilcarboniu, dar s-a dovedit că acest metabolit este mai puţin
activ decât produsul iniţial asupra tumorii pulmonare Lewis. Se pare că modul de acţiune este alternativ şi
dacarbazina suferă o hidroliză acidă la ionul diazoniu, care poate reacţiona sub această formă sau se
poate descompune În ionul carboniu corespunzător. În sprijinul acestui mecanism de acţiune stă corelaţia
dintre vitezele de hidroliză ale dimetiltriazinelor fenilsubstituite şi activităţile lor antitumorale. Până În
prezent nici un mod de acţiune al diferiţilor agenţi antitumorali asupra celulelor canceroase nu a fost pe
deplin elucidat. Ipoteza actuală susţine că majoritatea agenţilor alchilanţi produc efecte citotoxice, rnu
tagene şi carcinogene prin reacţii cu ADN-ul, ARN-ul şi proteinele celulare.
NXCONH2
~NXCONH2
~ /CH3
N N=N-N N 0)
H 'CH3 H
Dacarbazina
+ HO-N=N-CH3
Activarea dacarbazinei
Acest medicament este indicat În tratamentul melanomului malign metastazat. Asocierea sa cu alte
medicamente antineoplazice prezintă avantaje faţă de utilizarea singulară. În urma tratamentului apar
frecvente reacţii secundare ca anorexie, ameţeli, vomă, Însoţite de leucopenie şi trombocitopenie, fiind
necesară verificarea formulei sanguine pe timpul perioadei de tratament. Se administrează parenteral timp
de zece zile, tratamentul reluându-se la un interval de 4 săptămâni.
În concluzie, cei mai activi agenţi alchilanti utilizaţi În terapeutică sunt cornpuşii bifuncţionali capabili
să realizeze legături În cruce (cross-linking) cu macromolecula de ADN. Agenţii ca metilnitrozoureea, care
acţionează prin alchilare simplă, sunt puternic mutageni. Procesul de legare În cruce se poate realiza fie
prin răsucire internă, fie Între două molecule, ultimele putând fi verificate prin denaturarea sau renaturarea
ADN. Când macromolecula de ADN este încălzltă În apă, cele două catene ale sale se separă. Prin răcire
are loc renaturarea ADN. adică refacerea macromoleculei, lent şi destul de greu. Dacă cele două catene
sunt afectate de legăturile În cruce nu pot fi separate prin Încălzire.
Lanţurile inter-răsucite apar În urma tratamentului cu mecloretamina (clormetina), iar busulfanul
formează legături intra-răsucite.
În macromolecula de ADN, atomul de azot din poziţia 7 a guaninei este În mod special susceptibil la
alchilare prin actiunea clormetinei şi altor compuşi similari.
Molecula alchilată are o sarcină pozitivă În inelul imidazolic care face legătura Între guanină-riboză,
capabilă de scindare, având ca efect eliminarea guaninei, În timp ce legătura riboză-fosfat a acidului lipsit
de guanină este uşor hidrolizată. Alchilarea inelului imidazolic ÎI activează, de asemenea, prin scindarea
legăturii Între poziţiile 8 şi 9.
310
a
-~-al=!a
I
oe
aH
a
I
Alte consecinţe ale structurii purinice Încărcată cu sarcină pozitivă sunt schimbarea poziţiei atomului
de hidrogen din poziţia 8 şi o schimbare În ciclul pirimidinic, forma enolică, acesta fiind tautomerul preferat.
De asemenea, se presupune că alchilarea guaninei conduce la formarea de perechi de baze azotate
anormale, cum ar fi 0-6-etilarea produsă de etilmetansalfonat. Acest derivat formează pereche cu timina,
pe când guanina se împerechează cu citozina În mod normal, după cum se vede În formula de mai jos:
Alte poziţii ale bazelor azotate din molecula de ADN, atacate de agenţii alchilanţi, sunt atomul de
azot din poziţia 3 a guaninei, N3, N1 şi N7 al adeninei, oxigenul din poziţia 6 a timinei şi N3 al citozinei.
Atomii de oxigen ai grupărilor fosfat din structura ADN pot fi alchilati În mare măsură, dar semnificaţia
acestei reacţii nu este pe deplin cunoscută. Deoarece molecula de ADN alchilată cu mitomicina C nu are
un atom de hidrogen uşor de Înlocuit În poziţia 8 pe guanină, se pare că legătura apare la oxigenul din
poziţia 6 a guaninei, mai sigur decât la N7.
Agenţii alchilanti interacţionează, de asemenea, cu enzimele şi alte proteine. Astfel, ADN-nucleotidil
transferaza celulelor leucemice L1210 a fost inhibată de către carmustină (BCNu), lomustină (CCNu) şi
2-cloroetilizocianat. Deoarece 1-(2-cloroetil)-1-nitrozoureea a fost un inhibitor slab al acestei enzime, s-a
presupus că interacţiunea principală cu enzima s-a datorat carbamoilării cu alchilizocianaţii qenerati prin
descompunerea carmustinei şi lomustinei.
311
Agenţii alchilanţi pot altera ţesuturile cu indici mitotici scăzuti, dar sunt citotoxici asupra ţesuturilor cu
proliferare rapidă. Acizii nucleici sunt susceptibili procesului de alchilare, când structurile lor sunt afectate
sau procesul de replicare nu are loc. Alchilarea la un anumit grad poate apărea În orice fază a ciclului
celular, dar toxicitatea rezultată este mai rapidă când celulele se află În faza S. Agenţii alchilanţi sunt mai
eficienţi În faza G1 târzie sau faza S. Progresul său În ciclu este blocat În faza premitotică G2, ca urmare
diviziunea celulei este oprită.
G1 Go
(sfarsitul
G2 interfazei) (interfaza)
(premitoza)
Fig. lX.1 - Ciclul celular.
Dacă celulele pot reface ADN-ul alterat Înaintea următoarei diviziuni celulare, efectul alchilării nu se
va manifesta prin distrugerea lor. Celulele au un metabolism complex pentru a realiza refacerea ADN,
aceasta datorându-se prezenţei unei enzime de recunoaştere a regiunii ADN afectată, cauzată de o
endonuclează care determină o fragmentare cu o singură răsucire În ADN. Intervine apoi o exonuclează
care Îndepărtează un segment mic de ADN ce conţine bazele azotate alterate. În final, ADN revine la
structura sa normală prin Înlocuirea bazelor azotate şi reunirea cu lanţul răsucit. Este evident că celulele
tumorale având mecanisme de refacere eficiente vor fi rezistente la actiunea agenţilor alchilanţi. Celulele
tumorale aflate În faza de repaus (interfază) vor avea un interval destul de mare pentru a-şi reface ADN-ul.
Astfel, tumorile cu creştere lentă nu ar trebui să răspundă la tratamentul cu agenţi alchilanţi, fapt ce a fost
pus În evidenţă În timpul studiilor clinice efectuate În acest scop.
X1.5. Derivati, de n-alchil-n-nitrozuree
Un alt agent alchilant, oarecum diferit de cei menţionaţi mai sus, este N-alchil-N-nitrozoureea,
compuşii din această clasă fiind mai puţin stabili În soluţie apoasă, În condiţii fiziologice. Ei formează ioni
de carboniu foarte reactivi, denumiţi şi ioni de carbeniu, care se pot alchila, şi izocianaţi, care pot stimula
formarea de ioni carboniu. De exemplu, metilnitrozoureea se descompune iniţial pentru a forma acid
izocianic şi metildiazohidroxid, care se descompune apoi cu formare de ion metildiazoniu, pentru ca În final
să se formeze ion metilcarboniu capabil să reacţioneze ca agent alchilant.
Substituenţii de la atomul de azot ai nitrozoureei influenţează modul descompunerii lor În apă, ceea
ce determină formarea ionilor respectivi şi capacitatea de a controla efectele biologice ale compusului
iniţial.
312
o
II
CH3-N-C-NH2 + H20 ---;)Io~ CHrN=N-OH + O=C=NH
I
N=O
Metildiazohidroxid
Metilnitrozoureea
1
®
+ CH3-N:::N + HOG
ion metilcarboniu ion metildiazoniu
Carmustina (DCI), NSC-409962, 1,3-Bis(2-C/oroeti/)-1-nitrozouree

Acest compus a fost sintetizat prin tratarea 1,3-bis(2-cloroetil)ureei cu nitrit de sodiu şi acid formic.
o
I
CI-CH2CHr N -C- NH-CH2CH2-CI
*=0
Se prezintă sub formă de pulbere aibă cu punct de topire scăzut, care trece prin fază de lichid uleios
la 2rC, acesta fiind un semn de descompunere, conform reacţiilor de mai-jos.
Carmustina suferă o descompunere În urma căreia oxigenul din molecula ureei deplasează un atom
de clor pentru a forma un compus intermediar ciclic care, la rândul său, se descompune În vinilcarboniu şi
2-cloro-etil-izocianat. Ultimii compuşi conduc la formarea 2-cloro-etilaminei, agent alchilant cunoscut.
I
II
CI-CH2-CH2- N-C-NH-CH2-CH2-Cl
N Ct -N-CH2-CH2-Cl +CIG -----l ••
~
O=N o=J compus intermediar ciclic
-----l)lo~ H2C=CH-N=N-OH + O=C=N-CH2-CH2-Cl
!
2-c1oroeti lizoc ianat
H,O
(±) G
H2C=CH + N2 + OH C02 + H2N-CH2-CH2-Cl
vinilcarboniu 2-cloroetilamina
Descompunerea carmustinei
Carmustina este mai stabilă În ulei de petrol sau În apă, la pH=4. Se administrează intravenos,
metabolizarea ei fiind foarte rapidă. Datorită capacităţii sale de a traversa bariera sânge-creier, este
folosită În tratamentul tumorilor creierului. Este, de asemenea, folosită În terapia secundară, În combinaţie
cu alţi agenţi, În boala Hodgkin şi alte limfoame. Mielomul multiplu răspunde la o combinaţie de carmustină
şi prednison. S-a observat că după 4-6 săptămâni de tratament apare efectul secundar grav, mielosu-
313
CHIMIE FARMACEUTiCA
presia, urmată de leucopenie. De asemenea, după 2 ore de la administrare apar tulburări digestive. În
timpul tratamentului este necesar controlul formulei sanguine.
Lomuslina (DCI), GeeNu®, GGNU, NSG-79037, [1-(2-Gloroetil)]-3-ciclohexil-1-nitrozouree

Compusul a fost obţinut prin tratarea etil-5-(2-cloroetil)-3-nitrozohidantoatului cu ciclohexilamină,
urmată de nitrozarea intermediarului rezultat, [1-(2-cloroetil)]-3-ciclohexiluree.
Lomustina se prezintă sub formă de pulbere galbenă, solubilă În etanol absolut, puţin solubilă În
apă. Poate fi administrată oral, fiind stabilă la actiunea aciditătii sucului ,gastric. Solubilitatea sa crescută În
lipide îi permite să traverseze rapid bariera hematoencefalică, de aceea este folosită atât În tratamentul
tumorilor cerebrale primare, cât şi al celor metastazate şi, ca terapie secundară, În boala Hodgkin. Cele
mai frecvente reacţii adverse sunt greaţa, voma, ameţeala, trombocitopenia şi leucopenia.
Se administrează oral, la interval de 6 săptămâni. Trebuie efectuată hemoleucograma În timpul
tratamentului.
Există substanţe alchilante, dintre care prezintă interes carbinolaminele aflate În Maitasină şi vinilogii
carbinolaminelor aflate În diesterii pirolizinei, după cum se poate vedea În formulele următoare:
o
II
O-C-NH-CH3
,
O...2.C-NH-CH3
\'g
Vini logul carbinolaminei
Diesterul pirolizei
O~
OY
II
O
I N
<,
CH O
CI \ 3 O
N
, ::::--...
N \ O
\ H:
CH3 \_?H //
~-- ~
Carbinolamina
Maitansine
314
Un alt tip de agenţi alchilanţi se Întâlneşte la cornpuşii ş.ş-nesaturati care se pot conjuga prin adiţie
nucleofilă.
Nu - H - + CH2=CH - COR ~ Nu - CH2 - CH2 - COR
Deşi acest tip de compuşi care să fie stabili nu există, mulţi produşi naturali activi În tratamentul
tumorilor experimentale pe animalele de laborator conţin funcţiile lactonă a-metilată sau cetonă
a,p-nesaturată, cum este helenalina, o sesquiterpenă care prezintă În structura sa ambele funcţii:
OH
Helenalina
X1.6. Antimetaboliti ,
Antimetaboliţii sunt compuşi care Împiedică biosinteza sau utilizarea rnetaboliţilor celulari normali.
Aceştia se aseamănă foarte mult cu metabolitul antagonizat, din punct de vedere structural. Mulţi
antimetaboliţi substituie competitiv produsii naturali, denaturând şi inhibând reacţiile biochimice, producând
scăderea metabolismului, având ca urmare oprirea mitozelor. Antimetaboliţii acţionează În primul rând
asupra celulelor cu ritm rapid de dezvoltare. cum sunt celulele canceroase. Un antimetabolit şi produsii săi
de transformare pot inhiba un număr important de enzime diferite. Astfel, 6-mercaptopurina şi derivatii săi
interacţionează cu aproximativ 20 de enzime, ei putând fi lncorporati În acizii nucleici, deci efectul lor
antitumoral rezultă ca urmare a perturbării metabolismului datorită disfunctiei acizilor nucleici.
Plecând de la formularea teoriei antimetaboliţilor de Woods şi Fildes În 1940, au fost obţinuţi anti
metaboliţi. Primul derivat purinic care avea activitate antitumorală pe tumori provocate experimental la
şoareci, a fost 8-azaguanina, obţinută de Robin În 1945 şi la care s-a renunţat În favoarea unor compuşi
mai eficienţi, ca 6-mercaptopurina şi 6-tioguanina, sintetizaţi de Elion şi Hitchings În 1952.
o
II
HN~\<
~)L_ /
HN N N
2
8-Azaguanina
315
CHIMIE FARMACEUTiCA
ANTIMETABOLITI
, AI DERIVATILOR
, PURINEI SI
, PIRIMIDINEI
6.Mercaptopurina (DCI), Putinetoi"

Compus cristalin, solubil 1 % În apă fierbinte şi În soluţii alcaline. Se obţine prin tratarea hipoxantinei
cu pentasulfură de fosfor.
OH SH
t~)
N N
+ P2SS -~. t~)
N N
H H
Pentru a fi activă asupra tumorilor maligne, 6-mercaptopurina trebuie transformată În ribonucleotida

corespunzătoare, 6-tioinozina, de către o enzimă numită hipoxantinguaninfosforiboziltransferaza. Tumorile
care nu posedă această enzimă nu reacţionează la acest medicament. 6-Tioinozina este un inhibitor al
conversiei 5-fosforibozilpirofosfat În 5-fosforibozilamină. Acesta inhibă şi transformarea acidului inozinic În
acid adenilic În două etape:
1) reacţia acidului inozinic pentru a da acidul adenilsuccinic
2) eliminarea acidului fumaric din acidul adenilsuccinic pentru a forma acidul adenilic conform
schemei următoare:
(Mg2+) NH2 NH
_H________
2 1 - COOH HPlpO
N - CO - CH CH CH2 - 2- _2_----;~
acid glutamic
HO OH
5 - fosforibozilpirofosfat 5 - fosforibozilamina
NH"-./H
( I
,f' NH O
O
HOOC - CHz - NH2
5,lO-meteniltetrahidrofolat HP3P
ATP; Mg2+
HO OH HO OH
formilglicin
ribonucleotid
I Glutamina; ATP
, Mg2+
H
N
HN
j 'CH
/0
fi
I
formilglicin-amidin
1 ribonucleotid
316
. f
, • ~~f
.•.. . - ~'
~
NH~H
ATP NH
~ C NH O
II
Mg2+, K+ O
HO OH
form i Ig I icinam idin-ribon ucleotid
i H2
HOOC-CH-CHz-COOH;ATP
~ "HOOC - CH = CH - COOH
HO OH HO OH
5 - aminoimidazoI -
4 - carboxamid - ribonucleotid
o
II N
HN~l
~AN
lO-formiltetrahidrofolat
-HOH
HO OH HO OH
Acid inozinic
HOOC-CH-CH2-COOH COOH
I
NH2 I
CH
+ II
CH
I
COOH
Acid fumaric
Acid adenilsuccinic Acid adenilic (AMP)
317
CHIMIE FARMACEUTiCA
Pe de altă parte, acidul adenilic inhibă oxidarea acidului inozinic la acid xantilic, conform schemei:
o o
II N II N
HN~l
~NAN
HN~l
~lNĂN
oxigenaza
O H
(ATP)
O
HO OH HO OH
Acid inozinic Acid xantilic
HO OH
Acid guanilic (GMP)
În continuare, modul de acţiune al 6-mercaptopurinei este complicat, datorită faptului că anaboliţii

săi, ribozodifosfat şi ribozotrifosfat, sunt şi ei inhibitori enzimatici activi. Şi mai complexă este capacitatea
6-tioinozinatului de a acţiona ca substrat pentru o metiltransferază, formând S-adenozilmetionina, pe care
o transformă apoi În 6-metil-tioinozinat, acesta fiind responsabil de activitatea antimetabolică a 6-mercapto
purinei.
SR
" "_---N
-
O
I N
J R=H 6 - Tioinozina
O-p-O R = - CH 3 6 - Metiltioinozina
I
OH
Degradarea metabolică a 6-mercaptopurinei sub actiunea guanazei duce la 6-tioxantiriă, care este
oxidată de către xantinoxidază pentru a forma acid tiouric. Alopurinolul, un inhibitor al xantinoxidazei, mă-
318
reşte actiunea terapeutică a 6-mercaptopurinei, dar creşte şi toxicitatea sa, Însă cea mai importantă utili
zare a sa este ca adjuvant În chimioterapie, deoarece Împiedică apariţia efectului toxic al acidului datorită
punerii În libertate de purine din celulele canceroase distruse.
Acid 6-tiouric Alopurinol
6-Mercaptopurina este folosită În primul rând pentru tratarea leucemiei acute la copii, obţinându-se
remisiuni la SO% dintre bolnavi. Principalul efect toxic este leucopenia, la doze mari apar trombocitopenii şi
sângerări. În timpul tratamentului cu 6-mercaptopurină trebuie efectuată numărătoarea leucocitelor.
Azatioprina, (DCI), tmureti", 6-(1-Metil-4-nitro-5-imidazolil)-mercaptopurină

SH
(:cJ _tO_C
.•
-HCI
t-r N02
'NAS
N N
H CH3 I
N~N
l~)
N N
H
Azatioprina
Este un compus cristalin, care se obţine prin condensarea S-cloro-1-metil-4-nitro-imidazolului cu

6-mercaptopurina.
Azatioprina prezintă activitate antitumorală asemănătoare cu cea a 6-mercaptopurinei, formă În care
se metabolizează lent şi total În organism. Deşi nu are acţiune antitumorală semnificativă, azatioprina are
şi acţiune imunosupresivă, de aceea este folosită În transplant de organe, În special de rinichi.
Tioguanina (DCI), Thioguanin®, Teblokf", 6-Tioguanina, T. G., 2-Aminopurin-6-tio/

Acest compus se obţine prin tratarea guaninei cu pentasulfura de fosfor, În mediu de piridină.
OH SH
H
2
N~N
N)._'N~N)I
H
H2N A N:CN N
I
N/
H
II
319
CHIMIE FARMACEUTiCA
Tioguanina este transformată În ribonucleotidul său de aceeaşi enzimă care acţionează asupra
6-mercaptopurinei. Ea este convertită În di- şi trifosfaţi, care inhibă majoritatea enzimelor inhibate de
6-mercaptopurină.
Tioguanina se foloseşte În tratamentul leucemiei acute, În special În asociere cu citarabina. Tio
guanina şi mercaptopurina prezintă rezistenţă Încrucişată. Principalul efect toxic se manifestă prin depri
mare medulară tardivă, manifestată prin leucopenie şi eventuali prin trombocitopenie şi sângerări. Spre
deosebire de mercaptopurină, tioguanina poate fi administrată În continuare atunci când alopurinolul este
folosit pentru a inhiba formarea acidului uric.
Studiile efectuate asupra derivaţilor purinici au demonstrat că mulţi analogi purinici sunt activi În
tratamentul diferitelor forme de cancer. Printre aceştia se numără selenoguanozina, a-2'-desoxitio
guanozina şi un nucleozid triciclic, având structurile de mai jos:
Se S
:(Je-J HN~N
~_Jl_)
NH
H
2
N
O
N /
NIl,
N
hl N
H~O/
HO OH HO OH
Selenoguanozina alfa-2 '-Desoxitioguanozina Nuc1eosid triciclic
Fluorouracilul (DCI), b-Huoroureat", Fluorouracil Ampuls, Ftuoroplex", Efudex®, 5-FU, 5-Fluoro-2,4-

(1H, 3H)-pirimidindionă, 2,4-dioxo-5-fluoropirimidină
Acest compus a fost preparat prin condensarea bromurii de S-etilizotiouroniu cu sarea de potasiu a
2-fluoro-2-formilacetatului de etil. De asemenea, se mai poate obţine prin fluorurarea directă a uracilului.
5 - Fluorouracil
Descoperirea 5-tluorouracilului În 1957 de Heidelberg, ca antimetabolit al uracilului, a reprezentat un

progres În terapia cancerului. Pornind de la observatla că În anumite tumori uracilul era mai frecvent decât
. acidul orotic, ca bază azotată pirimidinică ce intră În structura acizilor nucleici, Heidelberg s-a decis să
sintetizeze un antimetabolit al uracilului cu o singură modificare În structura sa, alegând poziţia 5 pentru un
substituent, cu scopul de a bloca conversia uridilatului În timidilat, diminuând astfel biosinteza de ADN.
Ca substituent În poziţia 5 a fost ales fluerul, deoarece aciditatea mărită datorată efectului său
inductiv determină legarea puternică a moleculei sale de enzime. Prin metabolizare, 5-tluorouracilul este
activat la acid 5-fluoro-2'-desoxiuridilic, transformare ce poate avea loc pe două căi. Intr-una din ele,
320
5-fluorouracilul reacţionează cu ribozo-1-fosfat pentru a forma nucleozida sa, care este fosforilată de către
uridinkinaza. Compusul rezultat, acidul 5-fluorouridilic, este transformat În 2'-dezoxiderivatul său de către
ribonucleotidreductaza. 5-Fluorouracilul mai poate fi transformat direct În acid 5-fluoro-uridilic de către o
fosforiboziltransferază prezentă În anumite tumori. Acidul 5-fluoro-2'-desoxiuridilic rezultat este un inhibitor
competitiv puternic al enzimei timidilatsintetaza, care transformă acidul 2'-desoxiuridilic În acid timidilic.
Acest mod de blocaj este probabil cel mai important efect antitumoral al 5-fluorouracilului şi metabolltilor
săi. În reacţia de inhibare, gruparea -SH a unui rest de cisteină din structura enzimei se fixează la poziţia 6
a moleculei de 5-fluorouracil. Apoi poziţia 5 se leagă de gruparea metilen a 5,1 O-metilentetrahidrofolat. În
mod obişnuit această etapă ar fi urmată de transferul hidrogenului din poziţia 5 a uracilului la gruparea
metilenică rezultată la formarea timidilatului şi dihidrofolatului. În orice caz, 5-fluorul este stabil la transfer şi
rezultă un produs final ce implică enzima, cofactorul şi substratul, toţi fiind legaţi covalent.
a a a a
HNJyF HN Ă ./F HN~F HN Ăj./F
aJi~~1 -..... a~NJl -..... ~ a~Njl .•.•. - a~N TI
H Haya~ ea-afHaya~ Haya~
5-Fluorouracil H j--l j--l
Ha OH Ha Ha
5-Fluorouracil ribozid Acid 5-tluorodezoxiuridilic 5-Fluorouracil-2- desoxiribozid
NH2 NH2
HN~N HN~N
Acid 5-fluoro-2'
SH
I .
enzuna
O~Nfl
~~. HN
o FOYNH
(Y
Q
desoxiribozid
R2 R2
Acidul 5,1 O-metilen
tetrahidrofolic
o
eo-rVO~
e0)--J
HO
5-Fluorouracilul determină o reducere considerabilă a tumorilor la bolnavii cu cancer de colon şi rect,

sau care nu pot fi trataţi prin alte metode. Formele farmaceutice pentru uz extern sunt folosite cu rezultate
bune În tratamentul keratozelor premaligne ale pielii şi carcinomului superficial al celulelor bazale. După
321
administrare parenterală apar efecte toxice manifestate prin leucopenie, hemoragii gastrointestinale,
stomatite, ameţeli, vomă, diaree şi, mai rar, alopecie.
Floxuridina (DC/), FUDR, NSC-27640, 2'-Desoxi-5-f/uorouridină
HN:JrF
OĂN
HO-CţO~
\pJ
HO
Floxuridina este folosită În tratamentul paliativ al adenocarcinomului gastrointestinal metastatic la
pacienţii care nu pot fi operaţi sau trataţi prin alte metode. Datorită faptului că floxuridina este rapid meta
bolizată la f1uorouracil, dă aceleaşi reacţii toxice ca şi acesta.
Tegafur (DCI), 5-F/uoro-1-(tetrahidro-2-furani/); 2,4 (1 H, 3H)-Pirimidinonă; 5-f1uoro-1-(tetrahidro-3-furi/)-uraci/
Este un chimioterapic folosit În diferite tipuri de cancer. Se administrează oral de 3 ori pe zi timp de
4 săptămâni, 7 zile pauză, apoi se reia tratamentul. Este asociat cu uracilul, acesta mărindu-i eficacitatea.
La administrarea unei capsule, medicamentul este asimilat de celulele neoplazice, transformându-se
lent cu eliberare de 5-Fluorouracil, care va fi menţinut În celulele bolnave mai mult timp atingând concen
traţii mai mari de 5-FU decât atunci când aceeaşi doză este administrată i. v.
Efectele secundare se manifestă prin tulburări gastrointestinale (greaţă, vomă), ameţeli, rezistenţă
scăzută la infecţii, sângerări, anemie, alopecie, eritem, tulburări hepatice. Aceste tulburări dispar după
Întreruperea tratamentului.
Citarabina (DCI), Cyioser-U", Ara-C®, Citosin-arabinoza®, NSC-63878, 1-a-D-Arabinofuranozilcitozină
322
•••
Se obţine din uracil-arabinozidă pe o cale ce implică acetilare, tratare cu pentasulfură de fosfor şi

Încălzire cu amoniac.
Se Întrebuinţează sub formă de pulbere sterilă liofilizată. Este indicată, În primul rând, pentru a in
duce remisia leucemiei acute la adulţi şi la copii. Remisiile au fost obţinute cu succes, fără a fi nevoie de
tratament de Întreţinere şi nici să fie administrată În asociere cu alţi agenţi antineoplazici. În urma trata
mentului apar efecte secundare, dintre care cele mai grave sunt leucopenia, trombocitopenia şi anemii se
vere.
ANTIMETABOLlŢI AI ACIDULUI FOLIC
Acidul folic este un metabolit care intră În structura unor enzime ce intervin În sinteza acizilor
nucleici, urmată de diviziunea celulară. De asemenea, acidul folic stimulează formarea globulelor albe şi
roşii din sânge. După stabilirea rolului pe care acidul folic ÎI are În organism, s-a pus problema găsirii unor
substanţe cu acţiune opusă, capabile să intervină În procesul de creştere exagerată a numărului globulelor
albe, oprindu-1.
Acidul folic are În structura sa o componentă pteridinică, un rest de acid p-amino-benzoic şi un rest
de acid glutamic.
Toate substanţele obţinute au o grupare aminică În locul grupei hidroxil a componentei pteridinice din
molecula acidului folic. Dintre aceste substanţe, o importanţă deosebită o prezintă aminopterina şi
metotrexatul, consideraţi a fi cei mai activi antagonişti ai acidului folic.
NADH
dihidrofolicreductaza
Acid dihidrofolic Acid tetrahidrofolic

NH,
I -
/. HO-CH2-CH-COOH
~ridoxalfosfat
H2N-CHrCOOH
Acid 5,1 O-meteniltetrahidrofolic Acid metilentetrahidrofolic
323
Acid 10-formiltetrahidrofolic Acid 5-formiltetrahidrofolic

(Acid folinic)
Intereonversia derivaţilor aeidului folie
Antagoniştii acidului distrug celulele prin inhibarea sintezei ADN În faza S a ciclului celular, ei fiind
mai eficienţi În faza de creştere a celulei. Efectul lor asupra sintezei ADN rezultă parţial din inhibarea
dihidrofolicreductazei, care produce depleţia rezervei de acid tetrahidrofolic. Acidul folic este redus treptat
la acid dihidrofolic şi tetrahidrofolic, ştiind că dihidrofolicreductaza catalizează ambele etape. După cum se
vede În schema interconversiei derivatilor acidului folie, acidul tetrahidrofolic acceptă atomul de carbon din
poziţia ~ a serinei Într-o reacţie ce necesită piridoxalfosfat, pentru a forma acidul N5, N10_ metilentetra
hidrofolic. Ultimul compus transferă o grupare metil la 2'-dezoxiuridilat pentru a rezulta timidilat, Într-o
reacţie catalizată de timidilatsintetază. În această reacţie se formează acid dihidrofolic, care trebuie redus
la acid tetrahidrofolie Înainte ca o altă moleculă de timidilat să fie sintetizată.
Faptul că analogii acidului folie inhibă sinteza de ADN şi distrug celulele canceroase se datorează,
În parte, efectului lor de limitare a sintezei timidilatului.
Inhibarea dihidrofolicreducatzei produce alte limitări În biosinteza acizilor nucleici, astfel acidul N5,
N10-metilentetrahidrofolie este oxidat la derivatul metenil corespunzător care, În urma hidrolizei pune În
libertate acid N1°-formiltetrahidrofolie. Ultimul compus este un donor de grupări formil către 5-aminoimi
dazol-4-carboxamid-ribonucleotid În biosinteza purinelor.
Aminopterina (Del), Acidul 4-aminopteroilglutamic
NH2
N~N:rCH"NH--O-CONH-TH-CH2CH2COOH
H2N'/l,.NJlN'" COOH
Acest antagonist al acidului folie se obţine prin condensarea 2,4,5,6-tetraaminopirimidinei cu

2,3-dibromopropionaldehida şi cu acidul p-aminobenzoil-glutaric, urmată de dehidrogenarea intermediarului,
folosind acidul cromic ca agent de oxidare.
(J "
NH
N=C" aditie C"CH2

+ /CH2
N=C/ ciclizare
guanidina dinitrilul acidului

., /b)
HN'/~'N/ '-.::NH
malonic ~H
2,4,6-triaminopirimidina
instabil
324
HO-N=O
N}h
N~N=O
A ..N Jl NH
Br,
HC/CH-CH2Br
" 2 3-dibromo-
o p~opionaldehida N Y
:i NHZ
H
NJCHzBr
-HzO
HzN 2
-HBr
- H20
A
H2
:--..
N
I
N
/-
+
2,4,6-triamino-S-nitrozo 2,4,S,6-tetraamino
pirimidina pirimidina
?OOH
1) + 02 (Cr203)
+ H2N -{)- CO-NH-CH-CH2CH2-COOH
2) -HBr, -H20
acid p-arninobenzoilglutaric
NH2 COOH
N N"Ţ-CH2-tl-{)-CO-NH-tH-CH2CH2-COOH
H2N
A N N
J
Am"moptenna
.
Aminopterina este activă În leucemia acută la adulţi şi copii, realizând remisiuni importante după
aplicarea unui tratament de câteva săptămâni. Se administrează oral sau intramuscular timp de 2-3
săptămâni. Fiind destul de toxică se impune urmărirea hemoleucogramei pe toată perioada tratamentului.
Metotrexatul (DCI), Ametopterinif', Metilaminopterinif', NSC - 74o®, Acid 4-amino-N10-metil-pteroil

glutamic
Se obţine prin condensarea 2,4,5,6-tetraaminopirimidinei cu 2,3-dibromopropionaldehida şi cu acidul

p-metilaminobenzoilglutamic.
Este un compus cristalin, solubil În soluţii alcaline, În care se şi descompune.
Metotrexatul a fost primul medicament care a produs remisia substanţială, deşi temporară, a leuce
miei, acţionând prin inhibarea enzimei dihidrofolicreductaza, legându-se strâns de aceasta. Este folosit În
tratamentul leucemiei acute şi carcinomului la femei. De asemenea, este folosit În chimioterapia combinată
pentru tratamentul paliativ al cancerului de sân şi pulmonar. Tratamentul impune controlul permanent al
hemoleucogramei.
După cum se vede, toţi antagoniştii acidului folie au activitate antineoplazică satisfăcătoare, dar
majoritatea lor produc efecte secundare nedorite, În special leucopenie şi tulburări digestive. Pentru ate
nuarea fenomenelor toxice sistemice se intervine cu administrare de Leucovorină (DCI), acid folinic, acid
N5-formiltetrahidrofolic.
325
Acest compus poartă grupa formilamino- cu rol În biosinteza de formiminoglicină, un precursor al

purinelor.
URETANII
Etiluretanul
Este un compus cristalin, incolor, solubil În apă, alcool, glicerină, cloroform, eter, uleiuri.
Acest produs este folosit În tratamentul leucemiei şi mielomului multiplu. Se pare că el interferează
cu biosinteza pirimidinelor.
XI.? Antibiotice CU actiune

, antitumorală
Utilizarea antibioticelor ca medicamente antineoplazice este foarte recentă, deşi unii compuşi din
această clasă sunt cunoscuţi de mult timp. Astfel, Dactinomicina (Actinomicina D) a fost izolată pentru
prima dată În 1940 de către Waksman şi Woodruf, dar activitatea antineoplazică a fost pusă În evidenţă În
1958. Apoi a fost descoperită Mitramicina, precum şi alţi agenţi antibacterieni.
Dactinomicina (DCI), Cosmeqeti", Actinomicina O®, Actinomicina cr.

Actinomicina ,IJY, NSC-305~
Actinomicinele cuprind un număr mare de structuri foarte Inrudite, toate având la bază acelaşi
cromofor, acidul 3-fenoxazon-1,9-dicarboxilic, cunoscut sub denumirea de Actinocin. Fiecare din grupările
carboxil este legată de o lactonă pentapeptidică prin gruparea amina a unei unităţi de L-treonină a acestei
pentapeptide. Gruparea hidroxil a L-treoninei formează o parte a lactonei alături de L-metilvalină, al
cincilea aminoacid din acest compus. D-valina sau D-aloizoleucina este al doilea aminoacid, iar al patrulea
este sarcolizina. Cel de-al treilea aminoacid variază, fiind reprezentat de L-prolină, L-hidroxiprolină,
L-oxoprolină sau alţi produşi obţinuţi prin biosinteză controlată. Actinomicinele care au două lactone
1--
L-Me-Val
I
Sar
L-7,-
Sar
vall
I I
O L-Pro L-Pro O
L
I
D-Val
I
L-Thr
C=O
I
I
D-Val
I
L-Thr
C=O
I
J
N ~
lO~NH2
O 5~ 3~O
4
CH3 CH3
Dactinomicina
326
pentapeptidice identice sunt numite anizoactinomicine. Ladonele pentapeptidice individuale sunt numite
alfa şi beta, În funcţie de ataşarea lor la acizi 9- sau 1-carboxilici.
Oadinomicina (Actinomicina O, Actinomicina C1) este o izoadinomicină cu o secvenţă de aminoacizi
de L-treonină, O-valină, L-prolină, sarcozină şi L-N-metilvalină. Actinomicina C3 diferă de actinomicina O
printr-o unitate O-aloizoleucina În locul O-valinei, atât În lanţul a, cât şi p. Se obţine din culturi de
Streptomyces parvullus. Este solubilă În alcool, amestec de apă-alcool, soluţiile fiind descompuse sub
actiunea luminii.
Acţiunea actinomicinelor se datorează faptului că ele se intercalează În molecula de AON şi helixul
se desface parţial pentru a permite antibioticului să se ataşeze Între perechile de baze azotate comple
mentare. Perechile G-C se potrivesc În mod special, deoarece grupările 2-amino ale guaninei se pot lega
prin punţi de hidrogen cu gruparea carbonil a treoninelor din actinomicină. Schimbarea substituenţilor din
structura actinomicinelor influenţează legarea acestora de AON, făcând-o mai puţin eficientă. Principala
consecinţă a intercalării adinomicinelor În molecula de AON este inhibarea sintezei de AON şi ARN, având
ca rezultat depletia AON şi a proteinelor, ceea ce conduce la "moarte celulară".
S-au obţinut rezultate bune În tratamentul bolii Hodgkin, carcinomului rezistent la metotrexat,
limfosarcomului, mielomului multiplu, dar marea sa toxicitate Împiedică utilizarea sa pe scară largă.
ANTIBIOTICE ANTITUMORALE OBŢINUTE DIN ACTINOMICETE
Daunorubicina (OCI), Cetubkiiti", Deunomicins", RubidomicintfID, NSC-82151

Acest antibiotic face parte dintr-o familie mare şi complexă de antibiotice, antracicline, fiind obţinut
prin fermentarea culturilor speciei de Streptomyces peuceticus. Se foloseşte sub formă de clorhidrat,
compus cristalin, de culoare roşie, solubil În apă şi alcool. Soluţia apoasă are culoare roz şi devine
albastră la pH alcalin.
Oaunorubicina are ca aglicon Oaunomicinona (derivat tetrahidrotetracenchinonic) legată a-glicozidic
de o desozamină numită Oaunozamină, care· este 3-amino-5-metil-2,3-didesoxi-a-L-lixoza, forma
piranozică.
OH O
1113 14
9 C-CH3
3 5
I
OCH30 OH O
H3C p:l OH
Oaunorubicina este folosită În tratamentul leucemiilor acute, leucemiei mieloide, bolii Hodgkin, limfo
sarcomului. Poate fi folosită şi În asociere cu alte medicamente antineoplazice ca vincristina, 6-mercapto
purina, ciclofosfamida, etc. Acest antibiotic are puternică acţiune antitumorală, interferând procesele
celulare de sinteză a acizilor nucleici. Este mai puţin toxic decât alte medicamente antineoplazice, totuşi
pot apărea unele reacţii adverse ca: aplazie medulară, accidente cardiovasculare, stomatită ulceroasă,
alopecie reversibilă. Doza maximă este 600 mg/m2.
327
Daunoxome (DCI), Oaunorubicina® /iposoma/ă

Este utilizată În tratamentul sarcomului Kaposi evolutiv asociat cu SIDA, care prezintă leziuni
cutanate sau viscerale întinse.
Idarubicina (DCI), Zevedos", Oemetoxidaunorubicină

OH
10
2
Se obţine prin sinteză totală,

Se întrebuinţează În tratamentul leucemiei mieloblastice acută şi leucemiei limfoblastice acute.
Doze maxime: 93 mg/m2 pentru copii; poate fi administrată oral sub formă de capsule gelatinoase
sau sub formă de perfuzii. Nu se asociază cu heparina deoarece formează precipitate.
Doxorubicina (DCI), Adrib/astine®, Adriamycina®, USC-123127, 14-Hidroxidaunomicină
OH O
"
C-CHzOH
5
I
OCH30 OH O
H3C -r-0 1
~
OH
Acest compus se obţine din culturi de Streptomyces peuceticus var. caesius sau prin semisinteză
pornind de la Daunorubicină. Se foloseşte sub formă de c1orhidrat,compus cristalizat sub formă aciculară,
de culoare roşie-portocalie, solubilă În apă şi alcool. Soluţiile apoase portocalii devin albastru-violete la pH 9.
Doxorubicina este unul din cei mai eficienţi agenţi antitumorali. A fost folosită cu succes pentru a
produce regresii În leucemia acută, boala Hodgkin, limfoame, neuroblastom, sarcom, carcinoame, având
un spectru larg de acţiune.
Doza maximă: 500 mg/m2•
Efectele toxice dependente de doza administrată sunt mielosupresia şi cardiotoxicitatea. În timpul
tratamentului trebuie urmărită hemoleucograma.
Epirubicina (DCI), Fermorubicinii", 4-Epidoxorubicină

Se obţine prin semisinteză pornind de la Doxorubicină.
328
OH
10
2
5
II
OCHJO~o~
4'~
NH2
Are aceleaşi indicaţii ca Doxorubicina; efectele cardiotoxice şi hematotoxice sunt mai slabe decât ale
Doxorubicinei. Doze maxime: 900 mg/m2•
Pirarubicina (DCI), TheprubicinEf, 4'- Tetrahidropiranildoxorubicină

OH
2
5
I
OCH30 OH 6
o- O~
NH2
Se obţine prin semisinteză, având ca punct de plecare Doxorubicina.

Are aceleaşi indicaţii ca Doxorubicina, efectele cardiotoxice şi hematotoxice fiind mai slabe decât ale
acesteia.
Se foloseşte În tratamentul cancerului de sân metastazat.
Doza maximă este de 900 mg/m2•
Mitomicine. Reprezintă un grup de antibiotice izolate din mediile de cultură ale speciei
Streptomyces caespitosus. Se cunosc trei mitomicine A, B şi C. Au fost descoperite În Japonia În jurul
anilor 1950, structurile lor prezentând o asociere de trei părţi diferite: chinonă, carbamat (uretan) şi
aziridină (etilenimină). Dintre ele numai mitomicina C prezintă importanţă din punct de vedere terapeutic.
o
x ..,__----('
/CH20CONH2
X~-OCHJI
Y=H
Mitomicina A
'N-Y
...-
X=-N~
Y=H _j Mitomicina C
329
CHIMIE FARMACEUTiCA
o
x /CH20CONH2
'r--~
OH x = -OCH3 Mitomicioa B
x = -NH2 Mitomicioa C
Mitomicina C, Mitamycin, NSC-26980
o o OH o
II
CH2-O-C- NH2 I
H2N CH2-O-C-NH2
OCH3
~_-_NH H3C -_-_NH
OH
!
OH
H2N CH~
DNA
__--_NH
Activarea mitomicinei C si alchilarea ADN-ului
Se prezintă sub formă de cristale colorate albastru-violet, solubile În apă şi În solvenţi organici polari.
Când mitomicina C suferă un proces de reducere enzimatică obţinăndu-se hidrochinona sa, urmată
de eliminare spontană de alcool metilic, va determina obţinerea sistemului carbinolamină - vinilog.
Pierderea grupării carbamoiloxi duce la formarea unui ion carboniu capabil să alchileze macromolecula de
ANO. Ciclul aziridină din structura mitomicinei C furnizează al doilea grup capabil de alchilare care,
Împreună cu vinilogul carbinolaminei permit mitomicinei să realizeze legături În cruce, cross-link, la macro
molecula ANO-ului. Se pare că Mitomicina acţionează printr-un mecanism de alchilare .bioreductiv".
Mitomicina este un agent antineoplazic foarte puternic, fiind utilă În tratamentul adenocarcinoamelor
diseminate de sân, pancreas, colo-rectale. Este folosită În combinaţie cu fluorouracil, ciciofosfamidă, adria
micină, În cancerul pulmonar. Recent s-au obţinut remisii complete la 60% dintre pacienţii cu carcinom.
Toxicitatea este dependentă de doză şi constă În mielosupresie, febră, anorexie, ameţeli, vomă. Este
administrată prin cateter intravenos, fiind necesară efectuarea hemoleucogramei În timpul tratamentului.
Bleomicina, (DCI), Blenoxeri", NSC-125066

Este un amestec de glicopeptide citotoxice izolate dintr-o tulpină de Streptomyces verticillus.
Principalul component este bleomicina A2, alături de bleomicina B2. Se prezintă sub formă de pulbere aibă,
uşor solubilă În apă (sulfatul de bleomicină), de culoare albastră.
Bleomicinele şi analogii lor se găsesc În mod natural sub formă de complecşi chelaţi de cupru,
acesta fiind factorul cheie pentru modul lor de acţiune. În interiorul celulei formează un complex chelat cu
ionul Fe (II).
330
R=OH
R = NH (CH2)3S (CH3h
R = NH (CH2)4 - NH - C - NH2
I
Nil
Bleomicina este folosită În tratamentul paliativ al carcinomului. Principalele efecte toxice ale bleo
micinei se manifestă la nivelul plămânilor şi pielii. S-au obţinut remisii la pacienţii trataţi pentru boala
Hodgkin.
Peplomicin sulfat, Bleomycinamid-N1-[3-[(1-feniletil)-aminopropilj-sulfat
331
CHIMIE FARMACEUTiCA
Este un analog al bleomicinei, obţinut prin semisinteză, un amestec de diferite antibiotice glico
peptidice bazice izolate din tulpini de Streptomyces verticillus. Actiunea antitumorală este explicată prin
formarea de complecşi cu fierul ce reduc oxigenul molecular la superoxid şi radicali hidroxil ce determină
ruperi ale legăturilor simple şi duble din structura ADN-ului.
Peplomicina este mai activă decât bleomicina, dar utilizarea sa este limitată datorită efectelor
secundare şi toxicitătii sale.
Efectele secundare se manifestă prin: eriteme, stomatite, tulburări ale funcţiei renale, fibroză pulmo
nară, cardiomiopatie. Se pare că are şi efecte teratogene.
Talisomicina, Bleomicinamida, N1-[4-amino-fr[[3-[( 4-aminobutil)-aminoj-propi/j-carbamoiljpenti/j13-

[(4-amino-4, 6-didesoxi-a-L-talopiranozil)-oxij-19-demetil-12-hidroxi-bleomicinamidă
Talisomicina este un antibiotic antitumoral care are structura chimică asemănătoare cu cea a
bleomicinei; ea conţine doi aminoacizi noi şi un zahăr specific numit 4-amino-4,6-didesoxi-L-taloza.
Deşi mecanismul prin care talisomicina produce ruperea moleculei de ADN ar fi similar cu cel produs
de bleomicină, adică formarea complexului cu Fe (II) şi oxigen, urmată de formarea radicalilor liberi, există
diferenţe Între două antibiotice antitumorale care pot determina modificări importante În ceea ce privesc
acţiunile lor citostatice şi antitumorale.
332
Mitramicina (UCl), Mithracin®, Acid eureolki", NSC-24559, Plicamicină

CH3
HO~O\ Olivoza
HO~
I~O\
CH3
Olivoza
HO~
OCH30H
,,
O 5
OH
OH OH O
Cromomicina
Olivozs
D-Micaroza
Acest antibiotic se obţine din culturi de Streptomyces plicatus sau Streptomyces argillaceus, sub
formă de pulbere galbenă, solubilă În solventi organici polari şi În soluţii alcaline se oxidează În soluţii
alcaline concentrate. Mitramicina formează complecşi cu magneziul sau alţi ioni metalici divalenţi,
complecşi care afectează rotaţia optică a produsului.
Având acţiune citostatică faţă de anumite neoplazii maligne, este indicată În tumori testiculare,
amigdaliene, reticulosarcoame, melanoame În stadii de diseminare. Principala utilizare În prezent este În
boala Paget, În care acţionează prin reducerea activităţii fosfatazei alcaline; de asemenea, se foloseşte În
hipercalcemie şi hipercalciurie, tulburări ce apar la pacienţii cu metastaze osoase.
ea efecte toxice pot apărea şi tulburări hepatice, renale, medulare, cardiovasculare.
5treptozocina (Del), Zenoset", 2-Desoxi-2-(3-metil-3-nitrozoureido)-glucopiranoză

CH20H
O OH
NH-C-N-CH3
I I
O N=O
333
Se obţine din culturi de Streptomyces acromogenes var. Steptozoticus.

Structura sa este D-glucozamină având gruparea N-metilnitrozouree.
Se prezintă sub forma unor cristale de culoare galbenă, foarte solubile În apă, mai puţin solubile În
alcooli.
Acest antibiotic are un spectru antibacterian destul de larg. Este utilizată În tratamentul tumorilor
maligne de pancreas, prin administrare i.v, Principalele efecte toxice sunt cele hematologice şi renale.
Streptonigrina (DCI), Bruneomicina, Acid 5-amino-6-(7-amino-5,8-dihidro-6-metoxi-5,8-dioxo-

2-chinolil)-4-(2-hidroxi-3,4-dimetoxifenil)-3-metilpicolinic
o
H3CO
~
~ COOH
H2N N
O
H2N CH3
HO
H3CO
OCH3
Este un antibiotic izolat din Streptomyces f1occuus, cristalizat, p.t. = 275°C (descompunere), solubil
În dioxan, piridină, DMF. Are acţiune antitumorală, fiind folosit În tratamentul diferitelor forme de cancer.
Acest antibiotic este mai bine tolerat prin administrare orală decât parenteral, doza uzuală fiind de
0,2-0,4 mg pe zi, iar pe cale i.v, 5-7 Ilg/kg pe o perioadă de şase zile.
Ca efecte secundare menţionăm: confuzii mintale, reacţii alergice, depresie prelungită a funcţionării
normale a măduvei osoase. Cercetările efectuate confirmă că esterul metilic al streptonigrinei este mai
puţin toxic, având indice terapeutic mai favorabil decât antibioticul însuşi.
Antramicina (DCI), 3 - (5,10,11,11a-Tetrahidro-9, 11-dihidroxi-8-metil-5-oxo-1H-pirolo[2, 1-c]

(1,4)-benzodiazepin-2-i1)-2-propenamidă; (E)-5, 10,11,11 a- Tetrahidro-9, 11-dihidroxi-8-metil-5-oxo-1 H
pirolo[2, 1-c][1, 4]-benzodiazepin-2-acrilamidă
Antibiotic izolat din Streptomyces refuineus, având În structură un heterociclu benzodiazepinic şi un
lanţ lateral acrilamidic. Are activitate accentuată În leucemie şi tumori canceroase experimentale.
OH
OH
~~CONH2
~_j .
O
Prin recristalizare dintr-un amestec de metanol-apă şi acetonitril, antramicina este transformată

parţial În 11-antramicinmetileter, existând deci doi produşi care, În diferiţi solventi, se pot transforma unul În
altul. Metilantramicina inhibă energic sinteza ADN-ului din diversele celule tumorale şi, de asemenea,
ARN-ul din celulele leucemice.
334
Activitatea antitumorală a acestui antibiotic, in vivo şi in vitro, se explică prin formarea unui complex
mitramicină-ADN, foarte stabil, care nu poate fi descompus prin mijloace comune fizico-chimice.
Antramicinele A şi B, izolate din Streptomyces atratus, conţin un rest de L-ramnoză legată
a-glicozidic de hidroxilul fenolic. Agliconii din antramicinele A şi B sunt anguciclinone cunoscute sub
numele de 3-desoxirabelomicină şi ochromicinonă.
3-Dezoxirabelomicina Ochromicinona
Antramicinele sunt active În tratamentul leucemiei.
XI.8. Angucicline
Rezistenţa bacteriilor la majoritatea antibioticelor şi aparitia unor infecţii foarte grave, greu de tratat,
au condus la studiul unor noi clase de antibiotice de urgenţă. Din această categorie fac parte anguciclinele
chinoide care, spre deosebire de antraciclinele lnrudite condensate linear, manifestă nu numai activitate
antitumorală, dar şi o multitudine de activităţi biologice, având şi proprietăţi antibacteriene. Sinteza chimică
a acestor compuşi a Început din 1991.
Rohr şi Tiericke au clasificat anguciclinonele tinând seama de gradul lor de oxigenare şi de formare
a C-glicozidelor, astfel:
Tipul tetrangomicina Tipul SS-228Y
Tipul SF-2315
Tipul benzantrina
335
CHIMIE FARMACEUTiCA
Tipul urdamicina Tipul acvaiamicina
În afară de această clasificare, autorii menţionează şi unele trăsături structurale suplimentare, foarte
importante pentru sinteză, dintre care menţionăm câteva:
Rubiginona 82 este o anguciclină simplă cu structură aromatică (8), fără grupă alcool tertiar la C3.
În ciuda acestei structuri simple, au o activitate de potentare a citotoxicităţii vincristinei.
Grupul de antibiotice benzo[a]antrachinonice este reprezentat de Tetrangomicină şi Tetrangulol,
izolate În 1965 de Kunstman şi Mitscher.
2
OH
NaOH IN
sau H+
OH OH O
Tetrangomicina Tetrangulol
Rubiginona B2
OH O
Acvaimicina
CH3
I
CO-NH-CH-COOH
CH3
OH OH
"0
HO
5 CH3
HO\,--O, 9 NHCH
HO~ 3
HO
Pradimicina A
336
Tetrangomicina nu are grupă hidroxil fenolică la C6, dar posedă o grupă alcool terţiar instabilă la
C3, care este blocată rapid de o bază slabă sau prin tratare cu un acid, conducând la 1,8-dihidroxibenzo
[a]antrachinonă, simplă, denumită Tetrangulol.
În structura ecveiemicinei, un inhibitor al tirozin- şi dopaminhidrolazei, o glucida .(olivoză) este
ataşată În poziţia arta a grupei fenolice la Ca. Aceasta face parte tot din seria anguciclinelor deoarece nu
are o glucidă hidrolizabilă. Este un compus folosit ca model pentru un grup foarte larg de angucicline
glicozidice, cum sunt multe urdamicine, P-1894 (un inhibitor al prolilhidrolazei) sau Pi-083 (un inhibitor al
agregării plachetare).
În structura sa mai sunt caracteristice cele două grupe cis-hidroxi la C4 şi C12b, precum şi dubla le
gătură Între C5 şi C6.
Tot din grupa antibioticelor cu structură de benzo[a]naftacenchinonă fac parte şi prodimicinele, având
efect antifungic foarte important, deşi nu sunt angucicline În sens strict.
În ultimii cinci ani au fost descoperite mai multe angucicline. Folosind diferite metode de cercetare,
s-a dovedit că unele structuri neobişnuite se pot obţine prin biosinteză din anguciclinonele tipice. Este evi
dent faptul că Înainte de scheletul tipic al moleculei anguciclinonelor, forma tetraciclică derivată din benzo
[a]antracene a jucat un rol dominant În căile de biosinteză ale polichetidelor de tip II, În timp ce grupa
anguciclinelor depăşeşte numeric grupele de decachetide tetraedrice.
Analizând noile structuri, se constată că acestea sunt clasificate pe baza caracteristicelor biosintezei,
conducând la elemente structurale comune tipice de aglicon, respectiv jumătatea C-glicozidică şi atomi de
oxigen angulari localizatl la unirea inelelor A şi B (C4 şi C12b).
CLASIFICAREA ANGUCICLINELOR
1. Jumătate tipică de benzo[a]antracen derivată de la aglicon

1. lip tetrangomicina
- Fără oxigen angular
- Fără jumătate C-glicozidică
2. lip SS-228Y
- Cu oxigeni angulari
- Fără jumătate C-glicozidică
3. lip urdamicină B
- Fără oxigeni angulari
- Cu jumătate C-glicozidică
337
4. TIp acvaiamicină
- Cu oxigeni angulari
- Cu jumătate C-glicozidică
II. Jumătate aglicon atipică

1. TIpul kinamicină (conţine N) (după rearanjare)
2. TIpul jadomicină
3. TIpul emicina (după modificare prin oxigenare)
4. TIpul WP 3688-4
Anguciclinonele tipice şi cele lipsite de oxigen atât la fuziunea inelelor AB, cât şi În partea C-glico
zidică reprezintă subgrupa de angucicline noi şi cele mai simple din punct de vedere al structurii chimice.
Inelele aromatice tetraciclice au fost prezente În Clortetrangulol. Se crede că atomul de clor de la
C13 influenţează o iniţiere neobişnuită a biosintezei cloroacetatului.
Homatorubicina D
338
Au fost obţinute prin sinteză numeroase angucicline sau anguciclinone, În majoritatea lor tipice, care
posedă un ciclu A parţial saturat şi un cromofor antrachinonic (ciclurile B-O), dintre care amintim:
homatorubicine A-O şi antramicinele A şi B,.
R1 R2 R3 R4 Rs
Hornatorublcina Â o H OH CH3 H
Homatorubicina B o H H CH3 OH
Homatorubicina C a-H H H CH3 OH
~ - OH
o H OH H
Homatorubicina A H'~
HO
OH HO
a-L-ramnozil
o H H H
Homatorubicina B H'~
HO
OH HO
a-L-ramnozil
Compusul 34-1 H, OH OH H CH3 H
I (stereochimia
nedeterminată)
Dintre angucicline sau anguciclinone cu caracter puternic aromatic de tip tetrangomicin, menţionăm:
COOH
BE - 23254
CI
OH
R1 R2 R3
Clorotetrangulol H CI H ~
WP - 4669 H OH CH3
Homatorubicinele, izolate din Streptomyces sp., sunt antibiotice antitumorale, care cresc cito
toxicitatea colchicinei asupra celulelor neoplazice (În carcinom).
Compusul notat convenţional 34-1 este cel mai nou antibiotic, activ În infecţiile produse de bacterii
gram-pozitive, izolat din Streptomyces fradiae, tulpina 34.
Compusul 34-1
339
CHIMIE FARMACEUTiCA
Datorită extinderii studiilor biosintezei Landomicinei A, au fost reviziute şi structurile landornicinelor

izolate din Streptomyces cyanogenus S-136. Astfel s-a constatat că lanţurile de desoxizaharoză sunt le
gate la hidroxilul din poziţia 8, nu la cel din poziţia 11, cum s-a crezut anterior.
Landomicina A are molecula cu cel mai lung lanţ dezoxizaharidic.

Acest antibiotic are acţiune antitumorală remarcabilă, În special În cancerul de prostată. Se pare că
activitatea sa se datorează unei interferenţe cu ADN-ul din celula tumorală.
X1.9. Agenti, antineoplazici obtinuti

, , din plante superioare
ALCALOIZI
Utilizarea plantelor superioare În tratamentul neoplasmului datează Încă din Antichitate, chiar
Dioscorides descriind folosirea colchicinei În acest scop În secolul 1. În ultimii ani oamenii de ştiinţă au
Încercat să selecţioneze plantele presupuse a avea principii active cu acţiune antitumorală. Astf.el a fost
izolată podofilotoxina din Podophylum peltatum şi P. emodi (Fam. Berberidaceae) care s-a dovedit a avea
340
activitate antineoplazică, dar aceasta este foarte toxică. Cei mai importanţi agenţi antitumorali izolaţi din
plante sunt alcaloizii izolaţi din specii de Vinca şi anume: vincristina, vinblastina, vinrosidina şi vinleurozina.
Dintre aceştia prezintă importanţă vincristina şi vinblastina, obţinute prin extracţie, ei acţionând asupra
fusului de diviziune distrugându-I, oprind ireversibil mitozele În metafază.
De asemenea, s-au obţinut prin semisinteză vinblastina şi vinorelbina, având ca punct de plecare
catharantina şi vindolina, ambele rezultate prin extracţie.
N
I -. OCOCH3
CH3HO COOCH3
Catharantina Vindolina
Vinblastina (DCI), Velban®, vlnceteucobtestins", VLB, NSC-49842
OH
Carbometoxivelbanamina
(partea indolica)
Vindolina
(partea dihidroindolica)
R = -CH3 : Vinblastina (VLB)

R = -CHO: Vincristina (VCR)
Acest alcaloid antitumoral a fost izolat din Vinca rosea Linnaeus, Fam. Apocinaceae. Se întrebuln-"
tează sub formă de pulbere liofilizată.
Vinblastina este un compus cristalin, insolubil În apă, solubil În alcool, acetonă, cloroform. Structura
sa este alcătuită dintr-un nucleu indolic şi un nucleu dihidroindolic. Se foloseşte sub formă de sulfat solubil
În apă. A fost folosită În tratamentul paliativ al multor forme de cancer. Este unul din cei mai eficienţi agenţi
În boala Hodgkin folosit singur, În special În formele generalizate. Poate fi folosit În chimioterapia combi
nată la pacienţii cu recidive. Este activ În limfosarcom, reticulosarcom, micoze fungice, sarcomul Kaposi,
coriocarcinom rezistent la tratament hormonal.
Toxicitatea se manifestă prin leucopenie, simptome gastrointestinale şi neurologice, În funcţie de
doza administrată. Tratamentul se face sub strictă supraveghere hematologică.
Vincristina (DCI), Oncovlri", Leucocristin~, VCR, LCR, NSC-67574

Alcaloid extras din aceeaşi specie de Vinca, având structură moleculară apropiată de vinblastină. Se
foloseşte sub formă de sulfat, produs cristalin, solubil În apă.
341
CHIMIE FARMACEUTiCA
Vincristina este eficientă În leucemia acută. În combinaţie cu prednison produce remisia completă la
90% din cazurile de leucemie Iimfoblastică acută la copii. În combinaţie cu alţi agenţi antineoplazici are
efecte satisfăcătoare În limfosarcom, rabdomiosarcom, neuroblastom. Vincristina are efect mielosupresiv
mai slab decât vinblastina. Ca fenomene secundare apar tulburări neurologice cu parestezii, pierderea
reflexelor, durere şi slăbiciune musculară. Aceste simptome sunt reversibile după întreruperea tratamen
tului. Actiunea rapidă a vincristinei de distrugere a celulelor canceroase poate determina apariţia hiper
uricemiei, complicaţie care poate fi prevenită prin administrare de allopurinol.
Vindesina (DCI), Eldisine®, Oesacetilvinblastinamidă

Se obţine prin semisinteză plecând de la vinblastină, prin hidroliză, urmată de amidare la C16.
OH
Este utilizată În tratamentul leucemiilor acute, limfoame, tumori de uter şi sân (tumori solide). Ca
efecte toxice pot apărea tulburări hematologice şi neurologice mai crescute decât după administrare de
vinblastină.
Vinorelbina (DCI), Navelbine®, 5'-Noranhidrovinblastină
" OCOCH3
COOCH3
Se obţine prin semisinteză utilizând ca materie primă monomeri obţinuţi prin extracţie, ca de
exemplu catharantina şi vindolina.
342
Este utilizată În cancerul pulmonar şi de sân cu metastaze, fiind administrată oral şi injectabil (i.v.).
Toxicitatea este mai scăzută decât la vinblastină.
Elipticina (DCI)
.Este un alcaloid izolat din Ochrosia elliptica sau alte specii de Ochrosia, Fam. Apocynaceae.
R
R=H : ellipticina
R = -OCH3 : 10-metoxiellipticina
Are acţiune anticanceroasă, dar se utilizează mai frecvent substanţele analoage obţinute prin
sinteză, printre care Celiptium (acetat de eliptium).
HO
Se Întrebuinţează În tratamentul cancerului de sân cu metastaze, În special În metastaze osoase.

Toxicitatea este crescută, prezentând risc de nefrotoxicitate şi tulburări hemolitice grave.
Colchicina
R = - COCH3 Colchicina
R = -CH3 Demecolcina
Este un alcaloid izolat din Colchicum autumnale, Fam. Liliaceae. Se prezintă sub formă de pulbere
cristalină, gălbuie, fără miros, cu gust amar, solubilă 1:2 În apă, foarte solubilă În alcool şi cloroform.
Colchicina este un alcaloid În structura căruia intră un nucleu tropolonic, adică 3,5,7-ciclo
heptatrien-t-ol-z-onă.
Colchicina este cunoscută de mult timp pentru activitatea sa antitumorală, Însă astăzi nu este
folosită pentru acest scop, principala sa utilizare constă În combaterea atacurilor acute de gută.
Colchicina este toxică, de aceea utilizarea sa este limitată.
Demecolcina (DCI), Colcemid", N-Dezacetil-N-metilcolchicină

Este un derivat al colchicinei izolat tot din Colchicum autumnale, dar se poate obţine şi prin
semisinteză, aceasta fiind mai puţin toxică. Este activă În leucemia mieloidă şi În boala Hodgkin. Inhibă
diviziunea celulară În metafază prin dezorganizarea fusului de diviziune.
343
HORMONI
În unele forme de cancer, anumiţi hormoni, cum ar fi hormonii steroizi, incluzând estrogenii,
androgenii, progestativele şi glucocorticoizii, acţionează favorabil la celulele ţintă corespunzătoare
transcripţiei AON, efectul lor fiind distrugerea celulelor tumorale prin imposibilitatea lor de a se multiplica.
Celulele ţintă conţin În citoplasma lor receptori specifici proteici cu afinitate foarte mare pentru hormoni.
Legarea hormonului de receptor determină o transformare În structura receptorului, care este urmată de
migrarea complexului rezultat În interiorul nucleului, unde interacţionează cu un situs acceptor pentru
influenţarea transcripţiei. Celulele ţintă normale şi cele neoplazice bine diferenţiate posedă un număr de
receptori pentru hormoni şi depind de hormoni pentru stimulare. Celulele neoplazice mai puţin diferenţiate
devin independente de controlul hormonal şi Îşi pierd receptorii specifici. Astfel, unele neoplasme sunt
dependente de hormoni şi răspund la terapia pe bază de hormoni, În timp ce altele sunt independente şi
nu răspund la tratament. Numărul de receptori hormonali prezenţi În celulele neoplazice ar trebui să fie
mare pentru a se obţine un răspuns favorabil la tratament.
Administrarea de hormoni estrogeni la femeile În premenopauză cu cancer de sân metastazat a avut
ca rezultat remisii În aproximativ 30% din cazuri. Hormonii androgeni sunt şi ei activi În cancerul de sân
metastazat la 20% din femeile În premenopauză. Mecanismul lor de acţiune nu este pe deplin elucidat.
Estrogenii pot fi folosiţi pentru inducerea remisiilor cancerului de prostată diseminat.
Progesteronul şi analogii săi sunt activi Împotriva anumitor tipuri de neoplasme stimulate de
estrogeni, ei având efecte antiestrogenice, dar mecanismul nu este cunoscut.
Glucocorticoizii au activitate pronunţată În ţesuturile limfoide, deci sunt utilizaţi În tratamentul leuce
miei şi bolii Hodgkin, când se obţin remisii temporare profunde după administrare de derivaţi ai cortizonului
şi ACTH. În acest scop este utilizat prednisonul În combinaţie cu alte chimioterapice cum ar fi clormetina,
vincristina, procarbazina, combinaţii eficiente pentru obţinerea şi menţinerea remisiilor În multe cazuri.
Glucocorticoizii mai sunt folosiţi În tratarea cancerului de prostată metastatic la pacienţii cu recidive după
castrare. Ei inhibă eliberarea de ACTH din hipofiză, ceea ce duce la atrofie adrenală şi scăderea de
hormoni androgeni. Prednisonul şi acetatul de cortizon sunt utilizaţi În tratamentul cancerului de sân
metastazat. Valoarea lor, În acest caz, nu rezultă din efectul antineoplazic pe care-I posedă, ci din amelio
rarea complicaţiilor specifice acestei boli, ca hipercalcemia şi anemia.
Mitotan (OCI), Lysodren®, o,p-ooo, CB-133, 1,1-oic/oro-2-(o-c/orofeni/)-2-(p-c/orofeni/)-etan

Acest compus se obţine ca fiind un constituent al cunoscutului produs comercial OOT, care se
prepară prin condensarea 2,2-dicloro-1-(o-clorofenil)-etanol, clorobenzen şi acid sulfuric. Se prezintă sub
formă de cristale solubile În alcool şi alţi solventi organici.
CI
6-TH~CI CHCl2
Mitotan
Mitotanul este unic printre agenţii antitumorali pentru efectul său. foarte selectiv asupra cortico
suprarenalei, el având acţiune toxică directă asupra celulelor corticale suprarenale, alterând profund mito
condriile, ducând la moarte celulară şi atrofia glandei tumorale. Este indicat numai În tratamentul
carcinomului cortical suprarenal inoperabil.
Efectele secundare sunt destul de frecvente şi se manifestă prin disfuncţii gastrointestinale, de
primarea SNC, toxicitate cutanată. Se administrează zilnic 8-10 9 pe zi, divizat În 3-4 doze.
344
Dromostanolon (propionat) (Del), Drolban®, Propionet de 17-j3-Hidroxi-2-a-metil-Sa-androstan-3-onă

Este hormon androgen semisintetic care se obţine din dihidrotestosteron pe o cale ce implică
condensarea cu formiat de etil, urmată de hidrogenare, ajungându-se la derivatul 2-a-metilic, care apoi se
tratează cu anhidridă propionică.
Dromostanolonul este indicat În tratamentul cancerului de sân datorită efectului antiestrogenic

marcat. Este contraindicat la femeile În premenopauză şi În carcinomul de sân la bărbaţi. Efectul secundar
cel mai frecvent este virilizarea, deşi aceasta este mai puţin intensă decât cea produsă de propionatul de
testosteron. Ocazional apar şi edeme, care sunt trecătoare.
Testolactona (Del), Teslec", D-Homo-17a-oxa-androsta-1,4-dien-3,

17-dionă; 1-Dehidrotestolactonă
o~
Se obţine prin transformarea microbiană a progesteronei. Este solubilă În alcool şi puţin solubilă În
apă. Se foloseşte sub formă de suspensie sterilă sau comprimate.
Testolactona este folosită În tratamentul paliativ al cancerului de sân diseminat sau avansat la
femeile În postrnenopauză. Este contraindicată În cancerul de sân la bărbaţi. Administrat În doze uzuale
este lipsit de activitate androgenică.
Megestrol acetat (Del), Megace®, Niagestin®, Acetat de 17-hidroxi-6-metilpregna-4,6-dien-3,20-dionă

Acest compus se obţine prin sinteză, În mai multe etape, din 17-a-hidroxi-pregnadienolonă.
CH3
I
C-O
CH3 - OCOCH
_- - 3
345
Acetatul de megestrol este indicat În tratamentul paliativ al carcinomului de sân sau de endometru
avansat, atunci când alte metode de tratament nu sunt adecvate. Nu au fost semnalate efecte secundare
sau grave. Totuşi există un risc crescut de anomalii la copiii ale căror mame folosesc acest medicament În
timpul primelor patru luni de sarcină. Se comercializează sub formă de tablete divizate, colorate albastru
inchis.
Tamoxifen (DCI), Nolvadex®, (Z)-2-[4-(1,2-Difenil-1-butenil)-fenoxij-N,N-dimetil-etil-amină (citrat)

Se obţine prin tratarea 2-etildeoxibenzoinei cu bromură de 4-[(2-N,N-dimetilamino)-etoxi]-fenil
magneziu, urmată de deshidratarea şi separarea izomerilor E şi Z. Citratul izomerului Z este solubil În apă.
Tamoxifenul este un compus derivat de la Clomifen. Prezintă izomerie E şi Z; izomerul Z are activi
tate antiestrogenică, iar izomerul E are activitate estrogenică.
Clomifen
Tamoxiferul are activitate antiestrogenică marcată. Se fixează pe receptorii tisulari ai estrogenilor

antagonizând estradiolul. Este indicat În cancerul de sân hormonodependent şi la femeile În postmeno
pauză. Inductor de gonadotrofine, care favorizează secretia de estrogeni În asociere cu un progestagen
antigonadotrop (megestrol), poate bloca producţia de gonadotrofine antagonizând estrogenii la nivel
mamar.
Efectele secundare cele mai frecvente sunt ameţeli, vomă, bufeuri, care necesită reducerea dozelor.
Se comercializează sub formă sub formă de tablete.
Tamoxifen
X1.10. Imunoterapie
Este cunoscut faptul că celulele cu potenţial neoplazic se produc continuu În organismul uman şi că
sistemul nostru imunitar are capacitatea de le distruge. Dezvoltarea tumorilor implică faptul că acest sistem
nu funcţionează corect. Probele acestei disfuncţii În carcinogeneză includ o proporţie mare de cancer la
346
pacienţii cu transplant de organe, ale căror sisteme imunitare sunt deprimate de tratamentul medicamentos
(azatioprina), existând şi o corelaţie Între cancer şi bolile imunodeficiente. Stimularea sistemului imunitar al
organismului trebuie să furnizeze o metodă de tratament al cancerului, deoarece acesta este capabil de
eradicarea completă a celulelor neoplazice. Cercetările În acest domeniu se extind, având rezultate promi
tătoare.
Prima Încercare de imunoterapie a fost făcută În 1890 de Cohy, care a infectat toxine bacteriene la
pacienţii cu cancer. Astăzi se foloseşte un vaccin Împotriva bacteriei tuberculozei numit Bacillus
Calmette-Guerin (BCG), administrat la anumiţi pacienţi care prezintă un sistem imunitar funcţional, deter
minat de sensibilitatea la dinitroclorobenzen. S-au obţinut remisii În melanomul malign, cancer de sân şi
leucemie. Din nefericire, BCG produce o serie de efecte nedorite incluzând febră, hipersensiblitate şi
disfuncţii hepatice.
Alte imunostimulante cu structuri chimice mai simple, au rezultate mai bune. Unul dintre aceştia este
Levamisolul, un agent antihelmintic descoperit a avea şi proprietăţi imunostimulante de Renoux În 1972.
Levamisol (2,3,5,6- Tetrahidro-6-fenil[2,1 b]-imidazo-tiazol)
Se pare că este cel mai eficient la pacienţii cu tumori mici, acţionând prin stimularea răspunsului
limfocitelor la antigeni tumorali. Avantajele Levamisolului constau şi În faptul că poate fi administrat oral şi
că efectele secundare sunt absente.
Tiloron, 2, 7-bis[2-(Dietilamino)-etoxij-fluoren-9-onă (diclorhidrat)

Este un compus al unei mari familii de medicamente ce prezintă activitate imunostimulantă.
HC
S 2'N-(CH) O
HsC{.... 22
Trloronul stimulează producerea de interferon, ceea ce determină activitate antivirală. Efectul său
este mai mult general. Principala cauză a acţiunii sale antitumorale pare să fie efectul asupra celulelor "T"
originare În timus. Efectele secundare se manifestă prin ameţeli, dureri de cap, tulburări gastro-intestinale.
XI.11. Amestecuri de compusi,
Cispaltin, Ptsiinol", NSC 119875

Se obţine prin tratarea cloroplatinatului de potasiu cu amoniac. Este o substanţă aibă, solubilă În
apă 1 mg/1 mL. Este condiţionat În fiole conţinând 10 mg cisplatin sub formă liofilizată. Pentru utilizare se
adaugă 10 mL apă distilată, iar soluţia rezultată este diluată În 2 litri dextroză 5%.
~~ '~~I13
:
<:1./ '".~tI3
Pt (Il) :
Cisplatin
347
CHIMIE FARMACEUTiCA
Cisplatin se foloseşte În combinaţie cu bleomicina şi vinblastina pentru tratarea tumorilor meta

statice. Această combinaţie determină o ameliorare semnificativă a tratamentelor cu alte medicamente.
Singur sau În asociere cu doxorubicina, cisplatin se foloseşte pentru remisia tumorilor ovariene meta
stazate. Este utilizat, de asemenea, În cancerul celulelor mici pulmonare, cancerul cervical, cancerul de gât
şi cap.
Toxicitatea majoră constă În apariţia insuficienţei renale, mielosupresie, ameţeli, vomă, ototoxi
citate.
Doza uzuală pentru tumorile testiculare metastatice este de 20 mg/m2 i.v. zilnic, timp de 5 zile, o
dată la 3 săptămâni. Tumorile ovariene metastazate sunt tratate cu 50 mg/m2 i.v. o dată la 3 săptămâni. În
ambele cazuri este necesară hidratarea pacientului Înainte de Începerea tratamentului.
Hidroxiuree, Hydrea®, Hidroxicerbemkie", NSC-32065

Acest compus a fost obţinut din clorhidrat de hidroxilamină şi cianură de potasiu.
o
II
HO - NH - C - NH2
Este o substanţă solidă, cristalină, solubilă În apă. Se administrează sub formă de capsule conţi
nând 500 mg hidroxiuree.
Hidroxiureea este activă asupra melanomului, leucemiei mieloide cronice şi carcinomului ovarian
metastatic. Se foloseşte În combinaţie cu radioterapie pentru cancerul de cap şi gât. Principalele efecte
toxice sunt deprimare medulară, leucopenie, anemie şi trombocitopenie.
Pipobroman, vercyte", NSC-25154, 1,4-Bis-(3-Bromopropionil}-piperazină

Se obţine din piperazină şi bromură de 3-bromopropionil.
Se utilizează sub formă de tablete conţinând 10 mg sau 25 mg.

Pipobromanul se foloseşte În primul rând În tratamentul policitemiei vera. De asemenea, se folo
seşte la pacienţii cu leucemie granulocitară cronică, refractară la busulfan. În timpul tratamentului pot
apărea reacţii secundare manifestate prin vomă, crampe abdominale, diaree şi erupţii cutanate.
Leucogenul, Leijogen, Leukogen, Acid 2-(a-Etoxicarbonilbenzil)-tiazolidin-4-carboxilic

Pulbere cristalină, aibă sau uşor gălbuie, practic insolubilă În apă, foarte greu solubilă În alcool,
solubilă În soluţii de hidroxizi alcalini.
HOOC
l,J:rD COOC2H5
Leucogenul este un medicament antineoplazic utilizat În special În tratamentul diferitelor forme de

leucemie, În boala Hodgkin, sarcoame, mieloame, etc.
348
Spirobromina (Del), N,N"'-di([3-Bromopropioni/)-N,N"-di-spiro-tri-piperazin dic/orură
Nr=er=er>. J 2(t)
e
rBrCH2CH2-C-
g \_/
N N
\_j
N -C-CH2CH2Br
\_/ g
.2CI
Substanţă cristalină, aibă, nu are punct de topire net, solubilă În apă, insolubilă În solvenţi
organ ici.
Acest medicament este activ În formele de cancer inoperabil.
X1.12. Diverse
Teroxirone, 1,3,5- Triazin-2,4,6-(1 H, 3H, 5H)-trionă; 1,3,5- Tri-(Oxiranil metil)-[1 (R"), 3(R"), 5(S*) (±)
o
o
[>;--CH2- N
)l N-CHr--<J
o
II OANAO II
I
HX'
.0
Teroxiron este un triepoxid aparţinând grupului de medicamente alchilante de sinteză. Are activitate
citotoxică În tipurile de leucemie P388 şi L 1210 rezistente faţă de alţi agenţi alchilanţi.
Se administrează i. v. timp de 5 zile consecutiv, apoi se reia tratamentul după 4 săptămâni. Efectele
secundare se manifestă prin flebită, reacţii cutanate, ameţeli, vomă şi mielosupresie.
Teniposide, Furo[3',4':6, 1]-nafto-[2,3-d]-1,3-dioxo/-6(5aH)-onă; 5,B,Ba,9- Tetrahidro-5-(4-Hidroxi-

3,5-dimetoxifenil)-9-[[4,6-0-(2-tienilmeti/en)-[3-D-g/ucopiranozil}-oxi]-[5R-[5a, 5a[3, Bea, 9[3 (R")]]
'c __
H
OCH2
101/\~
S' OH O \\
0 \
OH H\
OH
349
Antineoplazic care interferă cu creşterea celulelor canceroase, Încetinind-o. Se foloseşte În trata

mentul leucemiei limfoblastice acute la copii. Este contraindicat În sindromul Down, deprimare medulară,
afecţiuni hepatice, nivele scăzute de albumină, sarcină.
Reacţii adverse: alergii (dificultăţi În respiraţie, inflarnatia feţei, limbii, buzelor, urticarie), diminuarea
funcţiei măduvei, tulburări sanguine. De asemenea, În timpul tratamentului cu Teniposid este contraindicată
administrarea de vaccinuri.
Sparsom ici nă, 2-Propenam id-N-{ 1-(hidroximetil)-2-{{ metiltio)-l7}etilj-sulfinilj-etilj-3-( 1 ,2,3, 4-tetra

hidro-6-metil-2,4-dioxo-5 pirimidil)-{S-{E)j
H3C
°
HC=CH
CH20H
ICONH-9-CH2-
:
°
II
S-CH2-S-CH3
,,
H
Este, ca şi edeina sau pactamicina (puromicina) un antibiotic universal, care inhibă sinteza proteică
În majoritatea organismelor. Din acest motiv nu se utilizează ca agent antiinfecţios, ci ca medicament
antitumoral. Alături de aceasta, este un material excelent pentru studiul diferitelor etape ale sintezei
proteice. Actiunea inhibitoare a acestui compus este, În ciuda studiilor de structură efectuate, Încă neeluci
dată. Poziţia sparsomicinei pe subunitatea SOS a fost dedusă de grupul de cercetători alcătuit din Yonath,
Fucini şi Steitz. Ei au demonstrat că sparsomicina se fixează pe aceeaşi bază azotată din ARNr, dar pe
latura opusă acesteia.
Actiunea primară a sparsomicinei se bazează pe interacţiunea cu situsul P al ARNt, ceea ce este În
concordanţă cu studiile biochimice anterioare care demonstrau că sparsomicina măreşte afinitatea ARNt
pentru situsul P (ARNt rămâne fixat pe situsul P, blocând translocarea şi astfel blochează sinteza proteică).
350
XII. MEDICAMENTE CU ACTIUNE
, ASUPRA
SISTEMULUI NERVOS CENTRAL
XII.1. Anestezice generale
Anestezia generală reprezintă deprimarea controlată, reversibilă a activităţii functionala a sistemului

nervos central, care determină pierderea senzaţiilor şi conştienţei.
Anestezicele generale sunt medicamente care, administrate În doze terapeutice, deprimă SNC
nespecific (producând pierderea cunoştinţei, a capacităţii de a reacţiona la stimulii senzitivi, inclusiv
dureroşi) şi relaxează musculatura.
Deprimarea seqmentelor SNC se face În ordinea inversă apariţiei lor filogenice: scoarţa emisferelor
cerebrale, centrii subcorticali, măduva spinării. Aceste modificări sunt temporare şi reversibile În ordine
inversă.
În doze toxice, aceste medicamente produc o deprimare a bulbului cu inhibarea centrilor bulbari vitali
(respirator şi vasomotor), urmată de moarte prin oprirea respiraţiei.
Anestezia generală cuprinde trei perioade:
1) Perioada de inducţie care se desfăşoară În două etape:
- faza de analgezie - care constă În inhibiţia centrilor corticali ai durerii de la nivelul lobului parietal,
manifestăndu-se prin suprimarea perceperii durerii şi durează de la administrare până la dispariţia
cunoştinţei;
- faza de excitaţie - care reprezintă consecinţa inhibiţiei centrilor motori subcorticali, iar manifestările
constau În: midriază, mişcări automate şi intense ale globilor oculari, miotonie, hipertensiune arterială,
respiraţie neregulată. Durata este considerată din momentul pierderii cunoştinţei până la instalarea
respiraţiei regulate automate şi abolirea reflexelor palpebrale; este o fază nedorită şi neplăcută, atât pentru
pacient cât şi pentru medic, deoarece acum se produc majoritatea accidentelor şi deceselor prin anestezie
generală.
2) Perioada de anestezie generală propriu-zisă:
- faza de somn superificial, când are loc deprimarea centrilor subcorticali, extinzându-se spre mă
duva spinării şi durează de la abolirea reflexelor palpebrale, până la Încetarea mişcării automate de rotire a
globilor oculari;
- faza de somn profund - are loc deprimarea măduvei spinării, abolirea reflexelor cornean, cutanat
şi diminuarea altora (ex: cel peritoneal); globii oculari sunt ficşi, uşoară midriază, tensiunea arterială şi
pulsul sunt relativ normale, respiraţia este regulată. Această fază durează de la fixarea globilor oculari
până la apariţia pulsului accelerat.
- faza de alarmă (pretoxică) - se caracterizează prin diminuarea progresivă a respiraţiei toracica, cu
menţinerea mişcării respiratorii abdominale; reflexele sunt absente, pulsul este accelerat, midriază şi
miorelaxare intensă.
3) Perioada toxică - are o singură fază, faza de supradozare, când are loc paralizia bulbară, cu
inhibiţia centrilor bulbari vitali, respirator şi vasomotor, oprirea respiraţiei, hipotensiune arterială şi colaps,
351
CHIMIE FARMACEUTiCA
toate reflexele sunt abolite, puls imperceptibil, midriază intensă, piele palidă, rece, sfincterele se relaxează,
golirea vezicii urinare şi rectului.
Automatismul cardiac se păstrează câteva minute după oprirea respiratiei; după 1-5 minute de la
oprirea respiraţiei survine moartea. În cazul În care respiraţia s-a oprit trebuie intervenit de urgenţă prin
respiraţie artificială.
Fazele anesteziei generale se deosebesc, din punct de vedere al duratei şi vitezei de succesiune, În
funcţie de tipul anestezicului general, calea de administrare, tehnica de anestezie şi pacient.
Anestezia generală poate rezulta În urma administrării unei singure substanţe sau a mai multora.
Revenirea din anestezia generală are loc după Întreruperea administrării unei doze terapeutice;
revenirea la starea funcţională normală a segmentelor SNC se realizează În ordine inversă avansării
narcozei, iar viteza de revenire depinde de durata narcozei şi de anestezic (după gaze - câteva minute;
după lichide volatile - În funcţie de volatilitatea acestora).
CLASIFICAREA ANESTEZICELOR GENERALE
A. Anestezice generale administrate prin inhalaţie:

1) Gazoase: Protoxid de azot, Ciclopropan
2) Volatile: Eteri, Hidrocarburi halogenate
B. Anestezice generale administrate intravenos:
1) Derivaţi barbiturici: Tiopental, Hexobarbital, Metohexital
2) Benzodiazepine: Midazolam
3) Alte structuri: Hidroxidionă, Propofol, Ketamină, Propanidid
Deşi din punct de vedere al structurii chimice aceste substanţe diferă foarte. mult, ~Ie sunt
asemănătoare din punct de vedere al proprietăţilor lor fizice, adică lipofilia înaltă, respectiv coeficientul de
partiţie lipide/apă este foarte mare.
A. ANESTEZICE GENERALE DE INHALA ŢIE
Sunt substanţe care se administrează pe cale respiratorie. Pentru a putea fi utilizată ca anestezic
general, o substanţă trebuie să Îndeplinească anumite condiţii: .
- să se găsească În stare gazoasa la temperatura de 20°C, sau să fie un lichid uşor volatil cu punct
de fierbere sub 100°C şi temperatură de vaporizare mare;
- să nu fie infiamabilă;
- să fie stabilă din punct de vedere chimic;
- să aibă o toxicitate minimă;
- conservarea să nu creeze probleme;
- să nu lase urmări asupra cordului, respiratiei, alterări hepatice sau renale;
- să producă o anestezie plăcută, profundă, trezire rapidă, etc.
Protoxid de azot, N20

Se obţine prin descompunerea termică a azotatului de amoniu.
tOC
-__;)Io~ N 20 + H20
352
XII. Medicamente cu acţiune asupra sistemului nervos central
În timpul reacţiei de descompunere este posibilă formarea monoxidului şi a dioxidului de azot,

compuşi toxici. Pentru purificare, protoxidul de azot este spălat cu carbonat de sodiu pentru Îndepărtarea
dioxidului de azot şi cu sulfat feros pentru Îndepărtarea monoxidului de azot.
Este un gaz incolor, inodor, destul de solubil În apă (1: 13), solubil În lipide.
Are caracter oxidant. Este stabil, nu arde dar Întreţine arderea; la temperaturi mari se descompune
În azot şi oxigen.
2N2 + 02 (Întreţine arderea)
În ceea ce priveşte puritatea, acest produs nu trebuie să conţină dioxid de carbon, alţi oxizi de azot
(toxici), acizi, baze, amoniac.
Este utilizat ca anestezic general de inhalaţie, În amestec cu oxigenul (50-70% N20) pentru a nu se
ajunge la asfixie. Acest amestec este numit "aer artificial".
Utilizarea sa prezintă avantajele unei faze de inducţie scurte, faza de excitaţie este foarte scurtă,
trezirea este rapidă, produce o anestezie profundă.
Se foloseşte În chirurgie şi astăzi, uneori asociat cu un alt anestezic general În concentraţie mică,
pentru a realiza o relaxare musculară mai bună.
HIDROCARBURI
Hidrocarburile, În general, saturate şi nesaturate, deşi majoritatea lor au acţiune anestezică generală
destul de bună, nu mai sunt folosite În acest sens fie datorită toxicităţii lor (etena, propena, butenele), fie
datorită pericolului de manipulare (acetilena deşi produce anestezie generală profundă şi relaxare muscu
lară bună, poate provoca o explozie violentă În prezenţa oxigenului).
Dintre hidrocarburile ciclice saturate s-a constatat că acţiunea anestezică generală creşte de la
ciclopropan, butan, hexan, apoi scade deoarece se schimbă starea fizică a lor.
Ciclopropan, Trimetilen
Este un gaz introdus În anestezia generală În 1934, folosit şi astăzi destul de frecvent. Nu are miros, nici
gust, p.f. = -33°C, se Iichefiază la presiune de 4-6 atm. Este foarte periculos datorită faptului că face explozie
din cauza tensiunii În ciclu. În amestec cu oxigenul din aer face explozie, dar mai puţin decât acetilena.
Se administrează În amestec cu oxigen 20% şi dioxid de carbon.
Este utilizat deoarece perioada de inducţie este foarte scurtă, după 2-3 minute de la administrare se
instalează somnul, iar revenirea din anestezie se face instantaneu, după Întreruperea administrării. Pro
duce relaxare musculară bună. Nu are efecte nedorite asupra cordului, respiratiei, ficatului şi rinichilor. Se
administrează cu mască.
ETERI
Eter etilic, Dietileter
353
CHIMIE FARMACEUTiCA
A fost folosit pentru prima dată ca anestezic general În chirurgie, În 1842.

Este un lichid incolor, inflamabil, cu miros specific eterat, cu gust puţin arzător, p.f. 36°C, foarte puţin
solubil În apă (8%). În prezenţa aerului, eterul formează un amestec mai dens decât aerul, se propagă ca
o undă care, când ajunge În prezenţa unui obiect fierbinte, produce explozie datorită peroxidului de etiliden
format. Trebuie manipulat şi conservat cu mare atenţie deoarece, fiind foarte inflamabil, produce accidente
mortale.
O2
~ IcH3-CH-0-C2H~ CH3-9H~
L 6-0-H J -C2HSOH ( o-o n
hidroperoxid de etiliden peroxid de etiliden
(instabil) (puternic exploziv)
1- H,O,
CH2=CH-0-C2HS
eter vinilic
Hidroperoxidul poate forma prin descompunere şi aldehidă acetică, ce se poate oxida mai departe la
acid acetic.
ox.
CH2=CHOH ~ CH3CHO--~CH3COOH
acetaldehida acid acetic
Aceste reacţii de autooxidare pot fi evitate prin adăugare de substanţe reducătoare (sulfit de sodiu),
sau inhibitori (benzidină sau difeniiamină).
Se administrează prin inhalaţie, producând analgezie, excitaţie, somn, anestezie generală profundă
şi o relaxare musculară foarte bună. Nu afectează respiraţia şi cordul, iar eliminarea se face imediat după
Întreruperea administrării. Uneori se asociază cu kelen sau cloroform pentru a realiza o anestezie mai
profundă şi mai prelungită.
Pentru anestezia generală se foloseşte "Eter proanestezis" neutru şi pur.
Se conservă În flacoane brune de 150 mL, Închise cu dop de plută Învelit În staniol şi tot flaconul
este apoi Învelit În hârtie brună, ferit de lumină şi căldură. Sticla Începută nu se mai foloseşte pentru că
este impurificată cu peroxizi.
Vinileter, Divini/oxid
CHz=CH-O-CH=CHz
Este un lichid volatil, p.f. = 28°C, exploziv.

Ca anestezic general este utilizat pentru intervenţii chirurgicale scurte, perioada de inducţie fiind de
30 secunde. Nu poate fi folosit pentru intervenţii mai complicate deoarece este toxic hepatic.
Metoxifluran (DCI), Penuveti", 2,2-Dic/oro-1, 1-difluorometi/eter; Metil-fi-dic/oro-a-difluoroetileter

CHClz-CFz-O-CH3
Metoxifluranul a fost introdus În terapeutică În 1962, este un lichid volatil, cu p.f. 104°C, nu este
inflamabil şi nici exploziv (chiar În amestec cu oxigenul), este stabil la lumină.
354
Produce anestezie generală foarte bună şi analgezie prelungită (chiar 24 de ore după administrare).
Prezintă avantajul unei relaxări musculare bune. Deoarece acest produs are punctul de fierbere destul de
ridicat, perioada de inducţie a anesteziei este lentă, motiv pentru care, de cele mai multe ori, se Începe
anestezia cu pentobarbital.
Enfluran (DCI), Ethrane®, 2-C/oro-1-(difluorometoxi)-1, 1, 2-trifluoroetan; 2-C/oro-1, 1, 2-trifluoroetil

difluorometileter
F F F
I I I
HC-O-C-CH
I I I
F F CI
Enfluranul este lichid incolor, are stabilitate chimică mare (nu necesită adăugare de antioxidantl), nu
este inflamabil, iar proprietăţile fizice şi farmacologice sunt asemănătoare halotanului.
F H F
I I I
F-C-C-O-CH
I I I
F CI F
Induce rapid anestezia (4-6 minute).
Fluoroxen (DCI), Ftuoromet", 2,2,2- Trifluoroetilvini/eter

F3C-CHrO-CH=CH2
Este lichid incolor, volatil, p.f. 42°C, inflamabil şi exploziv. Produce anestezie generală asemănătoare
cu cea produsă de eterul etilic, Însoţită de relaxare musculară bună.
Se foloseşte În amestec cu aerul, În concentraţie de 3-8%.
În timpul anesteziei se impune un control permanent al respiratiei deoarece poate produce oprirea
acesteia.
Isoflurane (DCI), Aerrane®, Ethrane®, Forene", 1-C/oro-2,2,2,-trifluoroetil-difluorometil eter
F H F
I I I
F-C-C-O-CH
I I I
F CI F
Lichid incolor, p.f. 48-49°C, neinflamabil, miscibil cu solventi organici. Este utilizat ca anestezic de
inhalaţie În intervenţii chirurgicale, În amestec 1,2-2% protoxid de azot sau 2-3% oxigen. Se administrează
cu ajutorul unor dispozitive speciale.
Desflurane (DCI), Suprane®, 2,2,2- Trifluoro-1-fluoroetil-difluorometileter;2-(difluorometoxi)-1, 1, 1,2-tetrafluoroetan

F F
I I
F C-CH-O-CH
3 I
F
Derivat din clasa eterilor halogenţi, are Însuşiri anestezice generale. Lichid limpede, incolor, nu este
inflamabil, este foarte volatil, nu este explozibil. Se administrează prin inhalaţie, cu ajutorul unor dispozitive
speciale, În intervenţii chirurgicale. Perioada de inducţie este scurtă, iar revenirea din anestezie este rapidă.
355
CHIMIE FARMACEUTiCA
Sevoflurane (DCI), sevorene"; 1,1, 1,3, 3, 3-Hexaf/uoro-2-(fluorometoxi)-propan; F/uorometi/-

2,2,2-trif/uoro-1-(trif/uorometil)-etileter.
CF3-CH-CF3
I
OCH2F
Lichid clar, incolor, fără miros, miscibil cu etanol, eter, c1oroform, puţin solubil În apă.
Este indicat pentru inducerea anesteziei generale la adultii şi copiii supuşi intervenţiilor chirurgicale
În condiţii speciale sau ambulator. Se administrează cu ajutorul unui vaporizator calibrat specific pentru
Sevofluran. Nu produce iritatii ale căilor respiratorii.
După anestezia cu sevofluran revenirea este rapidă. Este bine suportat de pacienţii cu insuficienţă
hepatică, insuficienţă renală. Administrarea acestui anestezic trebuie efectuată numai de personal calificat
pentru administrare de anestezice generale. Efectul sevofluranului nu este influenţat sau modificat, În cazul
asocierii cu alte medicamente, dintre care: medicamente cu acţiune asupra SNC, SNV, antispastice,
chimioterapice, hormoni, medicamente cardiovasculare.
După administrare, sevofluranul, ca şi alte anestezice inhalatorii, poate determina, În funcţie de
doză, deprimare cardiorespiratorie. Au mai fost semnalate unele reacţii adverse ca: hipotensiune arterială,
agitaţie, somnolentă, frisoane, bradicardie, ameţeli, hipertensiune arterială, febră, spasme laringiene, tuse,
vertij. Sevofluranul este metabolizat prin citocromul P 450 cu formare de hexafluoroizopropanol şi eliberare
de dioxid de carbon şi fluorură anorganică. Metabolitul principal se conjugă cu acidul glucuronic şi este
eliminat prin urină.
DERIVATI HALOGENATI AI HIDROCARBURILOR

• •
Aceşti compuşi au activitate anestezică mult mărită datorită prezenţei halogenilor În moleculă.
Actiunea anestezică creşte În ordinea următoare: metan < clorură de metil < diclorometan < c1oroform <
tetraciorură de carbon.
Prezintă avantajul că au stabilitate chimică (legătura carbon-fluor este foarte stabilă) faţă de oxidanf
şi substanţe alcaline, au temperatura de vaporizare mare, sunt lichide la temperatura camerei. Toxicitatea
crescută limitează utilizarea lor În anestezia generală.
Clorura de etil, C/oroetan, Ke/en®
Este un gaz la temperatură obişnuită, p.f. 12-13°C, la uşoară răcire se lichefiază (lichid cu miros
eterat, cu gust dulce arzător, puţin solubil În apă, solubil În solventi organici). Este inflamabil şi În prezenţa
aerului produce explozie.
Clorura de etil poate fi utilizată ca anestezic general şi local.
Ca anestezic general se administrează prin inhalatie (aproximativ 15 mL clorură de etil produc o
anestezie generală care durează 15-20 minute), produce anestezie generală profundă şi relaxare
musculară bună, fără să lase urmări neplăcute. Dacă este asociat cu 3 mL eter şi 2 mL cloroform se obţine
o anestezie generală mai prelungită.
Ca anestezic local produce anestezie prin detentă, adică aplicat pe piele se evaporă imediat,
răceşte suprafaţa pielii, producând anestezie locală superficială.
Se păstrează În fiole de 50 mL prevăzute cu un tub capilar care se secţionează şi, datorită căldurii
mâinii, kelenul iese cu presiune prin tubul capilar şi se proiectează pe piele, producând anestezie locală.
356
Amestecul În cantităţi egale de kelen şi cloroform produce o răcire mai puternică a suprafeţei pe
care se aplică, deci o anestezie mai profundă.
Halotan (DCI), Huothene", Nercoteti", 2-Bromo-2-c/oro-1,1, 1-trifluoroetan

Br F
I I
HC--C-F
I I
CI F
Halotanul se obţine pornind de la 1, 1-dicioroetilenă, pe două căi:
Halotan
--JIo- F3C-CH2Br
400 atm 5000C
Halotanul astfel obţinut este purificat prin trecere printr-o soluţie alcalină, apoi, soluţie de perman
ganat de potasiu (pentru eliminarea derivaţilor etilenici şi a urmelor de acizi), În final spălat, uscat şi distilat.
Se prezintă sub formă de lichid incolor, puţin solubil În apă, rniscibil cu solvenţi organici (Iipofilitate
netă), uşor volatil la temperatura camerei, cu p.f. 50°C. Nu este inflamabil şi nu formează compuşi
explozibili la amestecare cu oxigen. Este sensibil la lumină. Prezintă stabilitate chimică mare faţă de carbo
natul de sodiu (folosit În aparate de anestezie cu circuit închis) şi oxigen (în prezenţa aerului şi luminii se
descompune lent cu formare de acid clorhidric, acid bromhidric şi brom). Se conservă În flacoane colorate,
cu adaos de stabilizant (0,01% timol).
Halotanul se Întrebuinţează numai ca anestezic general, fiind de 4 ori mai puternic decât eterul etilic
şi de 2 ori mai puternic decât cloroforrnul. Este folosit În concentraţii de 1-2%, În amestec cu oxigen sau
oxigen şi protoxid de azot. Prezintă avantajul unei perioade de inducţie scurtă, fără fază de excitaţie. Re
venirea din anestezie este rapidă (10-15 minute după întreruperea administrării). Dezavantajele halotanului
sunt: relaxarea musculară incompletă, deprimarea cardiovasculară (bradicardie, hipotensiune) şi respira
torie, precum şi toxicitatea hepatică.
TABEL XI1.1
Anestezice generale gazoase şl lichide
Nr.
Denumirea produsului Starea fizică Tipul de anestezic Mod de administrare
crt.
1 Protoxid de azot Gaz Anestezic general lnhalatie
2 Ciclopropan Gaz Anestezic general Inhalaţie
3 Clorură de etil Gaz Anestezic local Aplicare locală
(utilizat foarte puţin ca anestezic general)
4 Eter etilic Lichid Anestezic _general lnhalatie
5 Eter vinilic Lichid Anestezic _g_eneral lnhalatie
6 Halotan Lichid Anestezic _g_eneral lnhalatie
7 Enfluran Lichid Anestezic _g_eneral lnhalatie
8 Metoxifluran Lichid Anestezic general lnhalatie
9 Fluoroxen Lichid Anestezic general Inhalaţie
357
CHIMIE FARMACEUTiCA
B. ANESTEZICE GENERALE ADMINISTRATE INTRAVENOS
1. DERIVATI BARBITURICI
I
Hexobarbital (DCI), Evipen", Acid 5-(1'-ciclohexenil)-1,5-dimetilbarbituric

Substanţă solidă aibă, cristalină, cu p.t.=143-145°C, fără gust, fără miros, solubilă În apă, alcool,
cloroform, eter.
/0
/
ICD
NH-C CH
/ \ / 3
O=C\
N-C
I "
CH3 °
Sarea de sodiu a hexobarbitalului (hexobarbitalul sodic) se prezintă sub formă de pulbere aibă,
cristalină, foarte higroscopică.
(±)
Na
Se foloseşte sub formă de soluţie 10% În lnjectii i.v. lente, pentru anestezie generală În intervenţii de
scurtă durată.
Metohexital sodic, Brieiel", BrevitaF sadic, Sarea de sodiu a acidului a-(±)-1-metil-5-alil-

5-(1-metil-2-pentinil)-barbituric
Acest compus a fost introdus În practica medicală În 1960, ca anestezic general, administrat i.v. În
intervenţii chirurgicale de scurtă durată. Induce anestezia mai rapid decât tiopentalul şi revenirea este mai
bună. Nu produce relaxare musculară, de aceea este necesară asocierea sa cu un anestezic general de
inhalatie care să aibă şi acţiune de relaxare musculară.
358
Tiobutabarbital (DCI), Brevinercoti", Inactin®, Acid 5-etil-5-secbutiltiobarbituric
Se foloseşte numai sarea de sodiu a Tiobutabarbitalului, deoarece numai sub această formă pro
dusul are acţiune anestezică generală; fiind solubilă În apă poate fi administrată sub formă injectabilă i.v.
/0
/
NH-C C2H-
l+)..y A.. / \ / )
~Na -s-C C
\\ / "CH-CH2-CH3
N-C I
'O CH3
Prezintă dezavantajul că este higroscopică, iar În prezenţa aerului se carbonatează, fapt pentru care
este indicat să se dizolve În apă numai În momentul Întrebuinţării. Se conservă În f1acoane bine Închise.
După administrare se instalează anestezia generală, dar care este de scurtă durată.
Tiopental sodic (DCI), Pentotet", Acid 5-etil-5-(1 '-metil-n-butil)-2-tiobarbituric
NH-C
~ ° CH
/ \ / 2 5
S=C
\
NH-C
/
C
-, CH-C~-C~-C~
\'0 tH3
Substanţă aibă, cristalină, cu p.t.=126-130°C, greu solubilă În apă, solubilă În alcool, eter, cloroform.
Se foloseşte numai sarea de sodiu deoarece este solubilă În apă.
Tiapental sadic
Soluţiile obţinute au un pH = 10,5-11,5, acesta constituind un dezavantaj al substanţei. Este un anestezic

general foarte bun, folosit În intervenţii chirurgicale de scurtă durată, administrat i.v. În soluţie 1,2-2,5%.
Anestezia se instalează după 30 secunde de la administrare şi durează 10-30 minute.
Deoarece toţi derivaţii barbiturici sunt toxici hepatici şi renali, acest medicament nu trebuie adminis
trat bolnavilor cu insuficienţă hepatică şi renală.
359
Tiamylal sodic, Surital sodic, Sarea sodică a acidului 5-alil-5-(1-metilbutil)-2- tiobarbituric
/0
NH-C/
. C+L a / \ /CH2-CH=CH2
-Na ::;-C C
\\ / "CH-CH2CH2CH3
N-C I
'o CH3·
A fost introdus ca anestezic general În 1952, În intervenţii chirurgicale de scurtă durată.

Substanţa este solubilă În apă, de aceea se foloseşte sub formă de soluţii 5-10%.
Anestezia generală se instalează În 20-60 secunde de la administrare şi durează 10-30 minute.
Forma nesterilă a Tiamylalului sodic poate fi folosită pentru instilaţii reetale.
2. DERIVATI DE BENZODIAZEPINĂ
I
Midazolam (DCI), Domvcutt", HypnoveP, 8-Cloro-6-(crfluorofenilj-1-metil-4H-imidazcr[1,5a]-[1,4j-benzodiazepină
Pulbere cristalină aibă sau uşor gălbuie, p.t. = 158-160°C, solubilă În metanol, mai solubilă În etanol
şi acetonă, insolubilă În apă.
Se foloseşte sub formă de clorhidrat sau maleat.
Compus utilizat ca premedieaţie În anestezia generală, având şi proprietăţi anxiolitice, sedative, mio
relaxante, anticonvulsivante. Induce somnul la 30-90 de secunde după administrare parenterală (i.v.).
3. ANESTEZICE GENERALE CU STRUCTURI DIVERSE ADMINISTRATE I.V.
Propanidid (DCI), Epontof, Esterul n-propilic al acidului 3-metoxi-4-(dietilcarbamoilmetoxi)

fenilacetic; 3-Metoxi-4-(dietilcarbamoilmetoxi)-fenilacetat de propil
1'0
O-CH2-C, /C2Hs
Q-oCHJ N"C H 2 5
CH2-COOC3H7
360
Substanţă uleioasă, uşor gălbuie, cu p.f. = 210-212°C/0,7 mmHg, insolubilă În apă, solubilă În alcool
şi cloroform (distilă foarte bine la presiune scăzută).
Deşi este solubil În apă, se prepară soluţii injectabile 20% cu ajutorul unui dizolvant special numit
.Cremophor", derivat polioxietilenic obţinut cu ajutorul uleiului de ricin, acesta având rol de agent de solubi
lizare foarte bun.
Este un anestezic general foarte bun, utilizat În intervenţii chirurgicale de scurtă durată.
Ketamină (DCI), Keielet", 2-(o-Clorofenil)-2-metilaminociclohexanonă (clorhidrat)
CI
NHCH3 (HCI)
Clorhidratul de ketamină se prezintă sub forma unei substanţe albe, cristaline, solubilă În apă, cu
p.t.=262-263°C.
Ketamina clorhidrat a fost introdusă În 1970 ca anestezic general cu acţiune rapidă şi durată scurtă
de acţiune. Se administrează i.v. sau i.m., ca anestezic În intervenţiile chirurgicale de scurtă durată, sub
formă de soluţii 0,05-0,5%. Perioada de inducţie este scurtă (2-5 minute), iar durata de acţiune este de
5-10 minute.
Metabolizarea are loc În ficat, unde, prin demetilare, se formează norketamina, care se elimină prin
bilă şi rinichi.
Etomidate (DCI), Hypnomkiete", (+)-Etil-1-(a-metilbenzil)-frimidazol carboxilat

N
~\JC)I
HSC20
/C
H3C
N
I
/CH -o~ _
Pulbere cristalină, p.t. = 6rC, puţin solubilă În apă, solubilă În propilenqlicol. Este administrat
intravenos, fiind indicat pentru inducerea anesteziei generale; este un anestezic puternic de scurtă durată.
Se recomandă asocierea sa cu un analgezic adecvat, deoarece nu are Însuşiri analgezice. Doza trebuie
ajustată individual, În funcţie de răspunsul clinic.
Propofol (DCI), Diptiveri", Disoproîoi", Diizoproolltenoţ"; 2,6-Diizopropilfenol
Lichid, cu p.f. = 136°C., insolubil În apă. Soluţiile injectabile sunt emulsii În ulei de soia 1 % sau În
glicerol 2,5%.
Propofolul este un anestezic intravenos, cu acţiune de scurtă durată, utilizat pentru inducerea
anesteziei generale. De asemenea, poate fi utilizat pentru sedarea pacienţilor În cursul intervenţiilor chi
rurgicale. Se foloseşte sub formă de soluţie injectabilă, având ca solvent uleiul de soia. Administrarea se
face, În general, prin asociere cu agenţi analgezici suplimentari.
361
Acid gama-hidroxibutiric (DCI), Somseniî", Natrium oxybutyricum
~O
CH2-CHrCH2-C
I <,
OH OH
Sarea de sodiu a acidului gama-hidroxibutiric
Pulbere cristalină aibă sau slab gălbuie, higroscopică, uşor solubilă În apă, solubilă În alcool etilic.
Se foloseşte sarea de sodiu, adică hidroxibutiratul de sodiu, care pătrunde uşor În SNC, având
acţiune sedativă şi miorelaxantă centrală, iar În doze mari este anestezic. Se utilizează În chirurgie, fiind
administrat i.m. În doze de 120-150 mg/kgc, sau i.v. În doze de 10-120 mg/kgcorp.
Hydroxydionă sodium succinat (DCI), Presureti", ViadriF, 21-(3-Carboxi-1-oxopropoxi)-

5-f3-pregnan-3,20-dionă (sare de sodiu)
o
Pulbere cristalină aibă, solubilă În apă.
Este utilizat ca anestezic atunci când este contraindicată administrarea barbituricelor. De cele mai
multe ori se asociază cu eter, protoxid de azot, halotan pentru a potenţa actiunea acestora. Se adminis
trează i.v. În doze de 0,5% şi 5%.
XII.2. Medicamente hipnotice si

, sedative
Hipnoticele, sau somniferele, sunt remedii deprimante neselective ale SNC care administrate la
doze terapeutice hipnotice determină inhibiţia sa, asemănător cu cea produsă de somnul fiziologic. Ele
acţionează prin pierderea cunoştinţei, Încetinirea activităţii psihice şi scăderea funcţiilor fiziologice la un
nivel bazal. Se administrează seara, Înainte de culcare.
Sedative le sunt remedii deprimante ale SNC, care la doze terapeutice sedative determină di
minuarea hiperexcitabilităţii psihomotorii şi senzitive, produc o stare de liniştire, de calm şi pot fi adminis
trate În timpul zilei.
Actiunea lor depinde foarte mult de dozele utilizate şi de căile de administrare, astfel, la doze mici
au efecte sedative, la doze mari pot produce anestezie generală, iar la doze mult depăşite produc somn
narcotic, urmat de comă şi sfârşit letal.
Efectele hipnotic, sedativ, tranchilizant nu apar brusc si nici nu sunt exclusive pentru preparatele
medicamentoase incluse În aceste grupe; ele predomină la unele substanţe, se modifică În funcţie de doză
sau se pot intrica. De exemplu, În doze mici, hipnoticele au efecte sedative, sedativele au efecte
anxiolitice, iar tranchilizantele induc somnul.
Un bun hipnotic trebuie ca după 30 minute-1 oră de la administrare să producă un somn cât mai
apropiat de cel fiziologic normal, care să permită reconfortarea generală a organismului, iar deşteptarea să
se facă cu bună dispoziţie, fără senzaţie de oboseală sau alte simptome neplăcute.
362
1. După structura chimică, hipnoticele se Împart În:

1) Derivaţi barbiturici: Fenobarbital, Amobarbital, Ciclobarbital, Pentobarbital, Secobarbital
2) Ureide aciclice: Bromizoval, Carbromal
3) Piperidindione: Glutetimidă, Metilpriionă, Methypylon
4) Chinazolone: Metaqualonă, Etaqualonă, Mecloqualonă
5) Alcooli: Etclorvinol, Metilpentinol, Etinamat, Clorbutanol, Amilenhidrat
6) Aldehide şi derivaţi: Cloralhidrat, Paraldehidă, Metacloral, Cloralbetaină, Clorhexadol, Peticloral,
Triclofos
7) Imidazopiridine: Zolpidem, Alpidem
8) Ciclopirolone: Zopiclon, Suriclon
9) Benzodiazepine: Nitrazepam, Flunitrazepan, Nimetazepam, Flurazepam, Doxefazepam, Quaze
pam, Temazepam, Lormetazepam, Halazepam
10) Benzodiazepine cu un heterociclu suplimentar: Haloxazolan, Estazolam, Triazolam, Alprazolam,
Loprazolam, Brotizolam, Etizolam
II. După durata de acţiune:
1) Durată lungă de acţiune (8-10 ore): Fenobarbital, Barbital, Clordiazepoxid, Diazepam, Flura
zepam
2) Durată medie de acţiune (4-7 ore): Etaminal, Barbamil, Nitrazepam, Secobarbital, Clonazepam,
Lorazepam, Fenibut, Oxibutirat de sodiu, Cloralhidrat, Bromizoval
3) Durată scurtă de acţiune (2-3 ore): Ciclobarbital, Pentobarbital, Oxazepam, Triazolam
4) Durată ultrascurtă de acţiune: Tiopental, Hexenal, Temazepam, Ketazolam, Hexobarbital
DERIVAŢI BARBITURICI
Este o clasă de compuşi care derivă de la acidul barbituric (hexahidropirimidin-2,4,6-trionă sau

2,4,6-trihidroxipirimidină) lipsit de interes din punct de vedere farmacologic, Însă derivaţii săi de substituţie
la Cs (metilen activ), numiţi şi .ureide ciclice" sau .ureide cu lanţ Închis", au deosebită importanţă
terapeutică. Sunt activi numai derivaţii disubstituiti la Cs.
//
o
/-,
NH-C
/
Rl
O=C
-,NH-C / C -, R 2
\\
O
Acid barbituric Acid 5,5-dialchilbarbituric
Acidul barbituric poate exista În mai multe forme tautomere:
/0 O ~O OH
NH--C/ N_C'l N-CY N-C/
/
O=C ,,/
-, CH2 ~HO-C // -, CH? ---- HO-C // -, // ,,,-
"// _.......-- "/ / CH2-----
----- HO-C -,/ /"CH
NH--C NH--C N==C N==C
'O 'o "OH <, OH
2,4,6- Trihidroxipirimidina
363
Derivaţii barbiturici substituiţi la C5 sunt acizi slabi şi pot exista şi ei În mai multe forme tautomere,
formând săruri uşor solubile În apă.
RELATII
, ÎNTRE STRUCTURA CHIMiCĂ SI
, ACTIUNEA
, FARMACOLOGICĂ
Analizând structura chimică a derivaţilor barbiturici care răspund la formula generală menţionată mai
sus, se constată că cei doi radicali R1 şi R2 pot fi alchilici, arilici sau heterociclici. Atomul de oxigen din
poziţia 2 poate fi înlocuit cu un atom de sulf rezultând derivaţi tiobarbiturici. Atomul de azot din poziţia 3
poate fi substituit cu metil rezultând derivaţi N-alchilbarbiturici care determină creşterea activităţii hipnotice
şi scăderea duratei de acţiune; prin această substituire proprietăţile anestezice şi anticonvulsivante apar
mai pronunţate. Natura radicalilor din poziţia 5 condiţionează intensitatea activităţii (care variază de la
hipnotică la anestezică) şi natura activităţii (hipnotică, anticonvulsivantă).
Derivaţii nesubstituiţi la C5 sau monosubstituiţi la C5 nu prezintă acţiune farmacologică; de ase
menea, derivaţii disubstituiţi la C5 cu grupe metil sunt lipsiţi de activitate farmacologică.
Compuşii sunt mai activi când radicalii sunt diferiţi şi când au împreună cel puţin patru atomi de car
bon; activitatea creşte proporţional cu creşterea numărului acestor atomi de carbon până la 8-9, apoi
începe să scadă sau dispare, uneori compuşii devenind toxici.
Introducerea grupelor hidroxil, carbonil, carboxil, amină pe substituenţii alchilici duce la o scădere a
activităţii hipnotice.
Acidul barbituric se obţine prin condensarea diesterului acidului malonic disubstituit cu uree, În
prezenţa etoxidului de sodiu. Rezultă sarea de sodiu a derivatului barbituric, solubilă În apă. Prin acidulare
precipită derivatul barbituric care, pentru purificare, se recristalizează din alcool. Prin Înlocuirea ureei cu
tiouree se obţin derivati N-alchiltiobarbiturici.
H" /COOC2H5 R1-X RI" COOC2H5 R2-X RI" /COOC2Hs
H
/
C
-, COOC 2Hs NaOC2H5
H
/
C/
-, COOC H2 5
-HX
R2
/~
C
COOC2H5
~
ester dietilmalonic monoalchildietil malonat dialchildietil malonat
O o\\ O
\\
II C-NH C-NH
H2N-C-NH2 Rl" / \
Rl" / \ 8_ ®
C C-O-Na C C=O
R2/ \ II / \ /
C-N R2 C-NH
O-'l O-'l
5,5-dialchilbarbiturat de sodiu acid 5,5-dialchilbarbituric
Barbituricele sunt substanţe cristalizate, incolore, inodore, cu gust mai mult sau mai puţin amar,
puncte de topire nete, puţin solubile În apă, solubile În alcool, eter.
364
Proprietăţile chimice ale derivaţilor barbiturici depind de:

a) Reacţii comune derivaţilor barbiturici;
b) Reacţii care se referă la natura celor doi radicali (R1 şi R2) de la C5;
a) Dintre reacţiile chimice comune menţionăm aciditatea. 8arbituricele formează soluţii apoase
acide datorită tautomeriei lactam-lactimă, care permite două posibilităţi de ionizare:
pH < 10,5
pH>12
Ca urmare, barbituricele prezintă aciditate slabă (pKa = 7,2-7,8) şi foarte slabă (pKa = 11,7-12,5).
Acest tip de ionizare În soluţii apoase explică comportamentul diferit al barbituricelor, astfel:
- faţă de baze: la pH < 10,5 barbituricele se comportă ca acizi monobazici slabi, iar la pH > 12 se
comportă ca acizi dibazici foarte slabi. Acest fapt are două consecinţe: pe de o parte, sărurile monobazice
sunt solubile În apă şi sunt utilizate pentru prepararea formelor farmaceutice parenterale iar, pe de altă
parte, există posibilitatea determinării cantitative protometrice În mediu anhidru;
- cu sărurile metalelor grele, barbituricele formează săruri dibazice care precipită În mediu neutru.
Precipitatele albe sunt solubile În hidroxid de amoniu şi dau reacţia de identificare cu reactivul Milion;
- aborbţia În UV: la pH < 7 absorbţia este slabă deoarece barbituricele nu ionizează; la pH > 7
absorbţia este intensă la lungimi de undă variabile În funcţie de pH (Ia pH = 10, Amax = 238 nm; la pH = 13,
Amax = 280 nm).
Această diferenţiere În absorbţie şi efectul batocrom servesc la caracterizarea barbituricelor şi la
dozarea lor spectrofotometrică pe baza celor două maxime de absorbţie.
Formarea de complecşi (Reacţia Parri): În soluţie de metanol absolut, barbituricele formează cu ionul
cobalt (II), În prezenţă de amoniac gaz sau dietilamină, un complex cobalto-aminat colorat (fugace) violet.
Reacţia de complexare cu săruri de cupru, În mediu de piridină, conduce la formarea unui complexviolet.
Reacţia de hidroliză În mediu alcalin: barbituricele tratate cu hidroxizi alcalini (ex. KOH), la cald, se
degradează cu formare de carbonat anorganic, amoniac şi acid organic (reacţia serveşte la identificare).
Reacţia de precipitare cu xanthidrolul conduce la formarea unui derivat dixantilat caracteristic:
Rl\ R2
O / RI R2 O
"C · C, "C//0 O \ /
\\ C <, II
I I C c
I I
IOH HIN"c/N
II '-----'
. . . . /N
C
O II
O
xanthidrol xanthidrol derivat dixantilat
365
b) Reacţii care se referă la natura radicalilor de la C5 (R, şi R2):

- reacţii datorate radicalilor aromatici: reacţia de diazotare şi cuplare cu p-naftol (se formează un
azoderivat de culoare roşie) şi reacţia de nitrozare cu formarea derivatului nitrozat galben-portocaliu;
- pentru derivaţii tiobarbiturici:
1) oxidarea sulfului la sulfat sub acţiunea oxidului de azot sau apei de brom;
2) reacţia de formare a unor complecşi cu sărurile de cobalt (II) (reacţia Parri modificată prin
folosirea hidroxidului de litiu În soluţie alcoolică În loc de amoniac) cu formarea unei coloratil
verzi (derivatii barbiturici formează complecşi de culoare albastră sau roz);
3) reacţia cu sulfat de cupru, În mediu de piridină şi cloroform, cu colorarea stratului organic În
verde (derivatii barbiturici determină colorarea În violet a stratului organic);
= =
4) spectre de absorbţie: În UV la pH 10, A.max 305 nm şi În IR banda caracteristică la 1500 crn".
Derivatii barbiturici sunt acizi .slabi- iar În organism se găsesc În cea mai mare parte, sub formă
neionizată, liposolubilă.
Natura radicalilor de la C5, cât şi prezenţa atomului de sulf sau a unui radical la atomul de azot (N,)
condiţionează:
- gradul de liposolubilitate al formei neionizate, care influenţează absorbţia şi difuziunea prin mem
brane;
- viteza de metabolizare hepatică, care influenţează intensitatea şi durata acţiunii. Dacă radicalii de
la C5 au cinci atomi de carbon, efectul depresiv asupra SNC este maxim; dacă prezintă o catenă nesa
turată, efectul este mai rapid şi mai puternic (ex. secobarbital, vinilbarbital); dacă radicalii au catenă rami
ficată, efectul hipnotic este de scurtă durată.
Derivatii tiobarbiturici sunt mai liposolubili, se distribuie În ţesuturile adipoase, se fixează În encefal.
Derivatii substiutltl la azot (ex. hexobarbital) au acţiune foarte rapidă şi de scurtă durată.
După durata acţiunii, derivaţii barbiturici se clasifică În:
a) derivaţi barbiturici cu acţiune de durată lungă (> 8 ore);
b) derivati barbiturici cu acţiune de durată medie (3-8 ore);
c) derivaţi barbiturici cu acţiune de durată scurtă « 3 ore);
d) derivati barbiturici cu acţiune de durată foate scurtă (10-20 minute).
NH~O
3 4 Rl
X 5
1 6 R2
N
R3/ ~O
Structura generala
a) Derivaţi barbiturici cu acţiune de durată lungă (> 8 ore)
Nr. oct Denumire comercială R1 R2 R3 X

crt.
1 Barbital Veronal C2H5- C2H5- H O
2 Mephebarbital Mebaral
. C2H5- CSH5- CH3- O
3 Metharbital Germenii C2H5- C2H5- CH3- O
4 Phenebarbital Luminal C2H5- CSH5- H O
5 Mezebarbital Rutenal CH3- CSH5- H O
366
b) Derivaţi barbiturici cu acţiune de durată medie (3-8 ore)

Nr. crt. DCI Denumire comercială R1 R2 R3 X
1 Butalbital Sandoptal CH2=CH-CH2- I (CHJhCH-CHr H O
2 Amobarbital Amytal C2H5- (CHJllCH-CH2-CH2- H O
Eunoctal
3 Aprobarbital Alurate CH2=CH-CH2- I (CHJhCH- H O
4 Butabarbital Butisol C2H5- (i)C4Hg- H O
Soneryl
5 Butallylonal Pernocton CH2=C(Br)-CH2 CHJCH2- CH- H O
I
CHJ
6 Butethal - C2H5- I (n)C4Hg- H O
7 Allobarbital Dial CH2=CH-CH2- •• . CH2=CH-CH2- H O
8 Probarbital - C2H5- L(CH:»2CH- H O
9 Talbutal Lotusate CH2=CH-CH2- CH3 H O
I
CH3CHz-CH-
10 Vinilbarbital Optanox CH2=CH- CHJCH2CH2 - CH- H . , O
I
CHJ
11 Vinbarbital - C2H5- CHJCH2CH=C- H O
I
CHJ
c) Derivaţi barbiturici cu acţiune de durată scurtă « 3 ore)

1
Ciclobarbital Phanodorm C2H5-
o- H O
2
Acid ciclopentenilalil
barbituric
Cyclopal
.
CH2=CH-CHr
ID- H O
4
Heptabarbital
Hexetal
Medomin
Ortal
I.
C2H5-
C2H5- CH3(CH2)5-
o- H
H
O
5 Penthobarbital (Na) Nembutal (Na) C2H5- CHJCH2CH2 - CH- H O

Mebubarbital I
CHJ
6 Secobarbital Seconal CH2=CH-CH2- CHJCH2CH2 - CH- H O

I
CH3
7 Tiobutabarbital Inactin C2H5- CHJCH2-CH- H S

Brevinaren I
.' CH3
d) Derivaţi barbiturici CU acţiune de durată toate scurtă (10-20 minute)

1 Tlabarbltal Kemithal CH3-CH=CH2-

o- H S
367
2 Tiopental Pentotal C2Hs- CH3CH2CH2 - CH- H S

I
CH3
3 Tiamital Surital CH3-CH=CH2- CH3CH2CH2 - CH- H S
I
CH3
4 Hexobarbital
Actiunea
Evipan CH3-
hipnotică a derivaţilor barbiturici depinde

o-
de natura radicalilor
CH3-
de la C5,
o
somnul insta
lându-se la K- Y:z oră de la administrare.
Derivaţii barbiturici au şi acţiune sedativă, anticonvulsivantă şi analgezică.
Ca sedative, aceste substanţe sunt utilizate În' deliriurn tremens, stări de tensiune nervoasă şi În
hipertiroidism.
Ca anticonvulsivante, sunt utilizate În crizele de epilepsie, convulsiile tetanice (tratament simpto
matic), convulsiile determinate de hemoragii cerebrale şi În convulsiile datorate intoxicatiilor cu stricnină.
Absorbţia derivaţilor barbiturici este bună la administrare orală, intramusculară şi intrarectală, iar
viteza de absorbţie este mai mare când sunt folosite săruri de sodiu administrate pe stomacul gol.
În ceea ce priveşte distribuţia, compuşii liposolubili cu acţiune de scurtă durată se leagă În proporţie
de 35-45% de proteine, se distribuie rapid spre creier, apoi relativ repede spre alte ţesuturi, În timp ce
compuşii mai puţin solubili În grăsimi se leagă mai puţin de proteine şi se distribuie mai lent spre creier şi
apoi spre alte ţesuturi.
Metabolizarea are loc În ficat pentru preparatele cu durată scurtă de acţiune şi parţial pentru cele
cu durată lungă de acţiune. În ficat are loc oxidarea, hidroxilarea şi N-dezalchilarea, cu formare de
metaboliţi primari şi secundari, care se conjugă ulterior cu acidul glucuronic. La administrare Îndelungată
provoacă inductia enzimelor microzomale, cu creşterea inactivării barbituricelor şi a altor remedii.
Eliminarea se realizează preponderent prin intermediul urinei, sub formă de rnetaboliti, sau ne
schimbată (filtrare urinară şi reabsorbţie tubulară, care depind de fluxul urinar şi pH-ul urinei); alcalinizarea
urinei duce la creşterea eliminării fenobarbitalului şi mai puţin a altor barbiturice; diureza forţată măreşte
eliminarea barbituricelor de 5-6 ori. Cantităţi mici se elimină prin bilă, intestin, lapte.
Intoxicaţia acută cu barbiturice apare la supradozări voluntare, În scop de sinucidere. Dozele toxice
sunt de aproximativ 5 ori dozele hipnotice, iar dozele letale sunt de aproximativ 10 ori dozele hipnotice.
După 10-60 minute de la ingerare se instalează starea de precomă, cu vorbire incoerentă, confuzie
mintală, cefalee, greaţă, vomă, Încordare motorie. Coma se instalează brusc, apar relaxarea musculară,
bradipnee, hipotensiunea arterială până la colaps, dilatarea pupilei (mai rar mioza), hipotermie, oligurie,
sudoratie, lnhibitia centrului respirator.
Tratament. Se administrează lichid abundent şi se provoacă voma numai dacă bolnavul este con
ştient; se face toaleta căilor respiratorii superioare, intubaţia şi ventilatia asistată. Se alcalinizează urina cu
carbonat de sodiu, se administerază manitol pentru sporirea eliminării barbituricelor. În hipotensiune se
administerază noradrenalină şi hidrocortizon În soluţie de glucoză 5%. De asemenea, se administerază
analeptice respiratorii şi antibiotice, ultimele pentru profilaxia frecvenţei complicaţiilor bacteriene.
Efecte adverse. 8arbituricele produc dependenţă fizică şi psihică la administrare continuă, tulburări
cutanate (urticarie, eritem), crize de porfirie acută prin interferarea anabolismului porfirinelor (stimu
lează alaninsintetaza cu producere crescută de porfirine). Sunt contraindicate persoanelor cu porfirie
intermitentă.
Interacţiuni medicamentoase. Efectul hipnotic este potentat de alcool şi de alte deprimante cen
trale. Accelerează biotransformarea multor medicamente cărora le scade eficacitatea (fenitoina, contracep
tive estro-progestative, antivitamine K). În cazul asocierii cu anticoagulante orale trebuie ajustată posologia
acestora În funcţie de nivelul protrombinei.
368
a) Derivaţi barbiturici cu acţiune de durată lungă (> 8 ore)
Barbital (DCI), veronet", Acid 5,5-dietilbarbituric

Se obţine din uree, prin condensare cu diesterul disubstiuit al acidului malonic, la Încălzire, În
prezenţa etoxidului de sodiu, cu eliminare de două molecule de alcool.
/0
NH-C/
/ . \ /C2H5
O=C C,
\ / C2H5
NH-C
"
°
Acid 5,5-dietilbarbituric
Se prezintă sub formă de cristale incolore, sau pulbere microcristalină aibă, fără miros, gust slab
amar, p.t. = 189-191°C, puţin solubilă În apă rece (1 : 170), solubilă În apă la fierbere (1 : 13), alcool etilic
(1 : 10), eter (1 : 40), cloroform (1 : 75). Se dizolvă În soluţii de hidroxizi şi carbonaţi alcalini.
Barbitalul poate fi deosebit de alţi derivaţi barbiturici prin faptul că prin dizolvare. În acid sulfuric, În
prezenţa aldehidei formice nu prezintă fluorescenţă şi nici coloraţie.
În prezenţa hidrcxizilor alcalini diluati sau metoxidului de sodiu formează sarea sodică, solubilă În
apă, cunoscută sub numele de Medinal (Veronal sodic) care nu poate fi conservată sub formă de soluţie,
deoarece hidrolizează uşor, rezultând sarea de sodiu a acidului ureincarboxilic, produs inactiv.
Medinal Sarea de sodiu a acidului ureincarboxilic
Se administrează 0,3-0,6 9 pe zi seara, somnul instalându-se după 30 minute de la administrare şi

durează 8-12 ore. Nu are acţiune analgezică, de aceea se asociază cu medicamente analgezice. Barbitalul
nu este toxic.
Mephobarbital (DCI), Mebaraf, Acid 5-etil-1-metil-5-fenilbarbituric
Pulbere cristalină, aibă, p.t. = 176-181°C, fără miros, fără gust, greu solubilă În apă şi alcool, uşor
solubilă În cloroform.
Produsul are acţiune sedativă de lungă durată (32-100 mg de 3 ori pe zi), dar este şi un bun
hipnotic. Se administrează oral ca anticonvulsivant, pentru prevenirea crizelor "grand mal" şi .petlt mal" În
epilepsie, În doze de 400-600 mg pe zi.
369
CHIMIE FARMACEUTiCA
Methabarbital (DCI), Getmonil", Acid 5,5-dieti/-1-metilbarbituric
Produce sedare mai slabă decât fenobarbitalul, dar este mai frecvent folosit ca anticonvulsivant În
controlul crizelor epileptice de "grand mal" şi .petit mai", În doze de 100 mg de 1-3 ori pe zi iniţial, pu
tându-se ajunge chiar la 800 mg pe zi.
Phenobarbital (DCI), Fenobarbita/, Luminel, Acid 5-etil-5-feni/barbituric

Pulbere cristalină aibă, fără miros, cu gust amar, p.t. = 174-178°C, uşor solubilă În alcool etilic,
foarte greu solubilă În apă. Se dizolvă În soluţii de hidroxizi şi carbonati alcalini.
/0
NH-C/
/ \ /C2Hs
O=C C,
\ / C6Hs
NH-C
"
Fenobarbitalul
°
poate fi diferenţiat de ceilalţi derivaţi barbiturici, care nu au nucleu aromatic În
=
moleculă, prin reacţia de nitrare, când rezultă acid 5-etil-5-nitrofenil barbituric, colorat galben, având p.t.
279°C. Nitrofenobarbitalul, prin reducere, se transformă În aminofenobarbital, care poate fi diazotat şi
cuplat cu betanaftolul cu formarea unui azoderivat roşu. Dacă se cuplează cu fenolul va rezulta un
azoderivat brun.
Este un medicament sedativ şi hipnotic de lungă durată, mai puternic decât barbitalul, având durata
de acţiune cuprinsă Între 10-16 ore, trezirea din somn fiind mai dificilă. Are şi acţiune anticonvulsivantă.
Se administrează În doze de 15-30 mg de 2-3 ori pe zi, ca sedativ; 100-200 mg seara la culcare, ca
hipnotic şi 50-100 mg de 2-3 ori pe zi ca anticonvulsivant În crizele de epilepsie de tip "grand mal" şi .petit
mai". Poate fi administrat şi la copii, ca anticonvulsivant În tratamentul epilepsiei. Se foloseşte sub formă
de tablete.
Se poate administra şi injectabil, sub formă de sare de sodiu, care este solubilă În apă, Phenobarbi
tai sodic (subcutanat, intramuscular sau intravenos).
370
·
b) Derivaţi barbiturici CU acţiune de durată medie (3-8 ore)
Amobarbital (DCI), AmytaF, Acid 5-etil-5-izopentilbarbituric
Este indicat În insomnie, stări anxioase, hiperexcitaţie nervoasă, În preanestezie şi anestezie gene
rală pentru pregătirea intervenţiilor chirurgicale.
Se administrează În doze de 25-50 mg de 2-3 ori pe zi ca sedativ; 100 mg pe zi ca hipnotic seara la
culcare şi 200-400 mg ca anticonvulsivant. Perioada de latenţă şi durată sunt de 30 minute şi 5-7 ore.
Efecte secundare: alergie sau intoleranţă la barbiturice, porfirie hepatică, insuficienţă respiratorie,
provoacă leziuni miocardice grave.
Se administrează cu prudentă la bătrâni şi copii, Produce somnolentă după trezire.
Administrarea pe o perioadă mai lungă conduce la instalarea dependenţei fizice.
Amobarbital sodic (DCI), AmitaI sodic®

Sarea de sodiu a amobarbitalului, fiind solubilă În apă, poate fi administrată oral, rectal, intramuscu
Iar sau subcutanat, având acelaşi efect sedativ şi hipnotic. Ca hipnotic se administrează oral, i.rn. sau i.v.
65-200 mg seara Înainte de culcare; ca sedativ: oral, i.rn, sau i.v. 30-50 mg de 2-3 ori pe zi.
Aprobarbital (DCI), Alurate®, Acid 5-alil-5-izopropilbarbituric
/0
NH-C/
/ \ CH2CH=CH2
O=C C/
\ / 'CH(CH3)2
NH-C
-,
°
Se prezintă sub formă de cristale, cu gust amar, cu p.t. 140-141°C, insolubile În apă, solubile În
alcool, acetonă, cloroform.
Acest medicament este utilizat ca sedativ şi hipnotic În doze de 20-160 mg pe zi, administrate oral.
Butabarbital sodium (DCI), Butisol sodium, Sarea de sodiu a acidului 5-sec-butil-5-etilbarbituric

Se Întrebuinţează ca hipnotic şi sedativ. Se administrează În doze de 100-200 mg ca hipnotic şi 8-60
mg pentru acţiunea sa sedativă. Este bine suportat de organism şi nu produce efecte secundare. Durata
de acţiune este de 5-6 ore.
Talbutal (DCI), Lotusete", Acid 5-alil-5-sec-butilbarbituric

A fost introdus În terapeutică În 1955 ca hipnotic şi sedativ cu durată de acţiune medie. Se admi
nistrează În doze de 30-50 mg pe zi ca sedativ şi 120 mg ca hipnotic. Actiunea se instalează la 15-30
minute după administrare.
371
c) Derivaţi barbiturici CU acţiune de durată scurtă « 3 ore)
Pentobarbital sodium (DCI), Nembutal sodic, Sarea de sodiu a acidului 5-etil-5-(1-metilbutil)-bar

bituric
Pentobarbital este un derivat barbituric cu acţiune de scurtă durată, folosit ca hipnotic şi sedativ. Se
administrează 15-200 mg pe zi oral şi injectabil i. v. 50-200 mg pe zi. Ca sedativ se administrează 30 mg
de 3-4 ori pe zi.
Ciclobarbital (DCI), Phenodorm", Acid ciclohexeniletilbarbituric; 5-Ciclohexenil-5-etilmaloniluree

Pulbere cristalină aibă, fără miros, cu gust amar, p.t. = 173-175°C, solubilă În alcool etilic (1 : 5),
cloroform (1 : 20), foarte greu solubilă În apă ( : 800), se dizolvă În soluţii de hidroxizi şi carbonaţi alcalini.
//
o
NH-C C2H5
O=C CD/
\
NH-C
\
/
/
"O
Prin Încălzire În prezenţa acidului sulfuric formează o coloraţie galbenă, care trece În brun. Această
reacţie îl diferenţiază de barbital şi fenobarbital.
În medii acide la cald, ciclobarbitalul dă o coloraţie roşie, reacţie ce ÎI deosebeşte de hexobarbital.
Derivat barbituric cu acţiune hipnotică foarte puternică, dar de durată scurtă. Are şi acţiune sedativă.
Se administrează 0,1-0,2 g pe zi ca hipnotic cu 15 minute Înainte de culcare şi 0,05-0,1 g pe zi ca sedativ.
Actiunea se instalează la 30 minute după administrare şi durează 2-3 ore. Se utilizează o perioadă scurtă
de timp pentru a preveni apariţia obişnuinţei şi dependenţei.
Secobarbital (DCI), Seconeî", Acid 5-alil-5-(1-metilbutil)-barbituric
Are acţiune hipnotică şi sedativă. Se administrează În doze de 100 mg seara, Înainte de culcare, ca
hipnotic şi 30-50 mg de 3-4 ori pe zi ca sedativ, oral sau rectal. Poate fi administrat şi parenteral În doze
de 100 mg pe zi.
372
XII. Medicamente cu acţiune asupra sistemului neNOS central
d) Derivaţi barbiturici CU acţiune de durată foarte scurtă (10-20 minute)
Hexobarbital (DCI), EVipan®, Acid 5-(1'-cic/ohexeni/)-1,5-dimeti/barbituric
//
o
NH-C CH3
o=\_)~~/
I "
CH, .)
O
Este un hipnotic cu acţiune rapidă, bine tolerat de organism; produce un somn adânc, Însă de du
rată foarte scurtă. Se administrează În doze de 0,25-0,50 g pe zi. Trebuie folosit cu atenţie deoarece are şi
acţiune depresivă asupra centrului respirator.
Tiopental (DCI), Pemotel", Acid 5-etil-5-(1 '-mefi/-n-buti/)-2-tiobarbituric
/0
NH-C/
/ \ /C2H5
S=C C
\ / 'CH-CH2CH2CH3
NH-C I
"O CH3
Are acţiune hipnotică foarte bună, dar de foarte scurtă durată. Este contraindicat bolnavilor cu insu
ficienţă hepatică sau respiratorie.
MEDICAMENTE SEDATIVE ŞI HIPNOTICE NONBARBITURICE

Numeroase medicamente, având structură chimică diferită, sunt capabile să producă sedare sau
hipnoză, care se aseamănă, ca efect, cu cele produse de derivatii barbiturici.
Factorii care determină selecţia medicamentelor nonbarbiturice cu acţiune hipnotică-sedativă sunt
aceiaşi ca şi la derivaţii barbiturici, aceştia referindu-se la timpul necesar pentru instalarea efectului
deprimant, durata, incidenta şi natura efectelor adverse.
Printre aceste medicamente, ureidele aciclice au Însuşiri hipnotice şi sedative destul de importante.
Ureidele sunt derivaţi acilaţi ai ureei În care restul acil aparţine unui acid alifatic cu catenă ramficată,
având În structură un halogen.
Ureidele sunt de două feluri:
a) Ureide cu lanţ deschis având formula următoare:
NH-C-R
/ II
O=C
-, NH 2
O
În care dacă:
• R este un lanţ normal, compuşii au acţiune hipnotică-sedativă slabă;
• R este ramificat, compuşii au acţiune hipnotică mai puternică;
• R conţine un halogen, compuşii sunt mult mai activi.
b) Ureide cu lanţ Închis (din această clasă fac parte derivatii barbiturici)
373
UREIDE ACICLICE
Bromizovalul (DCI), Bromovaf, a-Bromo-izovaleriluree; 2-Bromo-3-metilbutiluree
Este o ureidă cu lanţ deschis, care se prezintă sub formă de pulbere cristalină aibă, fără miros, cu
gust amar, p.t. = 145-153°C, solubilă În alcool, eter, cloroform, greu solubilă În apă.
Este un bun hipnotic şi sedativ, având şi slabă acţiune anticonvulsivantă. Ca hipnotic se adminis
trează seara, cu 30 minute Înainte de culcare, În doze de 0,2-0,6 g, producând un somn de 5-6 ore, iar ca
sedativ se administrează oral 2-3 comprimate pe zi.
Se pare că efectul anticonvulsivant se datorează prezenţei atomului de brom din moleculă.
Eliminarea din organism se face lent, iar după administrare repetată este posibilă cumularea sa.
Mecanismul de acţiune se explică prin eliminarea ionului Cle din lichidul extracelular.
PIPERIDINDIONE (IMIDE)
Unele imide ciclice, cunoscute şi sub denumirea de piperidindione, au fost studiate din punct de
vedere al acţiunii lor asupra SNC deoarece În structura lor chimică se regăsesc elementele structurale
caracteristice derivaţilor barbiturici, În special fenobarbitalului. Astfel, s-a dovedit că aceşti compuşi pot fi
folosiţi ca medicamente hipnotice şi sedative.
Glutetimida (DCI), Dorideti", 3-Etil-3-fenilglutarimida, 3-EtiI-3-fenilpiperidin-2,6-dionă
o® H
A fost introdusă În terapeutică În 1954 ca medicament hipnotic şi sedativ. Este o pulbere aibă,
solubilă În alcool şi alţi solvenţi organici, insolubilă În apă.
Somnul se instalează după 30 minute de la administrare şi durează 4-8 ore. Produce un somn
plăcut şi nu are urmări neplăcute. Glutetimida este folosită pentru inducerea somnului În cazul insomniilor
simple şi ca sedativ În stări de anxietate şi tensiune nervoasă. Are şi acţiune anticonvulsivantă.: de aceea
este utilizată În tratamentul epilepsiei.
Methyprylon (DCI), Notuaet", 3,3-0ietil-frmetil-2,4-piperidindionă
H5C
H5C2
2g 3
345
2 1 6
~ N
O
CH
H
O H
A fost introdus În terapeutică În 1955.
374
XII. Medicamente cu acţiune asupra sistemului neNOScentral
Se prezintă sub formă de pulbere aibă sau cristale incolore, cu p.t. 74-7rC, solubilă in apă, alcool,
benzen, cloroform.
Acest medicament este utilizat pentru inducerea somnului, fiind administrat seara, cu 15-30 minute
Înainte de culcare, În doze de 0,25-0,40 g, având durată medie de acţiune.
DERIVAŢI DE CHINAZOLONĂ
Methaqualona (DCI), Quaa/ude®, Perest", Sopot", 2-Meti/-3-orto-to/i/-4(3H)-chinazo/inonă
• Hei

Introdusă În terapeutică În 1965, se prezintă sub formă de pulbere aibă, insolubilă În apă (clorhi
dratul este solubil), solubilă În alcool, eter, cloroform.
Este un medicament hipnotic şi sedativ de durată medie, foarte bine suportat de organism. Se adminis
trează oral sau rectal, În doze de 0,10-0,30 g ca hipnotic şi 0,10 g ca sedativ. Are şi acţiune anticonvulsivantă.
Utilizat un timp Îndelungat poate produce dependenţă fizică şi psihică.
Etaqualona (DCI), 2-Meti/-3-(o-eti/feni/)-4(3H)-chinazo/inonă
Acest compus se utilizează ca hipnotic şi sedativ, acţiunea fiind asemănătoare cu cea a Metaqualonei.
Mecloqualona (DCI), 2-Meti/-3-(o-c/orofenil)-4(3H)-chinazo/inonă
Se pare că prezenţa atomului de clor pe radicalul fenil face ca acţiunea hipnotică şi sedativă să fie
mai pronunţată.
ALCOOLI
Actiunea hipnotică şi sedativă a alcoolilor este influenţată de o serie de factori, astfel:
- actiunea hipnotică creşte proporţional cu numărul atomilor de carbon din moleculă, fiind maximă la
C6-CS, dar creşte şi toxicitatea (alcool metilic < alcool etilic < alcool propilic, etc);
375
- În ceea ce priveşte natura atomului de carbon de care se leaga grupa hidroxil, actiunea hipnotică
creşte de la alcool primar la alcool secundar, apoi la alcool tertiar;
- actiunea hipnotică scade pe măsură ce creşte numărul grupelor hidroxil din moleculă (alcoolul
hexilic este un hipnotic puternic, În timp ce manitolul este lipsit de activitate);
- actiunea hipnotică creşte În cazul alcoolilor nesaturaţi (alcool saturat < alcool nesaturat);
- prezenţa halogenilor În moleculă determină creşterea acţiunii hipnotice.
Amilenhidrat (DCI), Hidrat de ami/en, Alcool amilic terţiar, 2-Metil-2-butanol
Este un lichid incolor, cu miros camforat, cu gust arzător, p.f. = 97-103°C, rniscibil cu apa şi majo
ritatea solvenţilor organici.
Are acţiune hipnotică destul de intensă, la doze de 2-4 g pe zi, administrate sub formă de poţiuni,
siropuri, capsule, şi sedativă, de aceea este utilizat În tusea convulsivă la copii. Are şi acţiune anticon
vulsivantă.
Se utilizează foarte puţin deoarece este iritant pentru mucoasa gastrică, iar folosirea repetată pro
duce obişnuinţă.
Clorbutanol (DCI), Cloreton~, 1,1,1- Tricloro-2-metilpropan-2-ol
CH3
I
CCI3-C-CH1
I .)
OH
Este o substanţă solidă, cu p.t. 80°C, cu miros camforat, greu solubilă În apă, uşor solubilă În alcool,
eter, ci oroform, glicerină, uleiuri grase. Deşi nu este solubil În apă, este antrenabil cu vapori de apă,
metoda fiind folosită pentru purificare.
Prin Încălzire În mediu alcalin se descompune În acetonă şi cloroform. Este Întrebuinţat ca hipnotic,
administrat oral În doze de 0,5-1 g pe zi, provocând un somn asemănător cu cel fiziologic, care durează
5-8 ore. În doze mai mici este utilizat ca antivomitiv.
Clorbutanolul poate fi utilizat şi extern, sub formă de soluţii, unguente sau pulberi, pentru proprietă
ţile sale antiseptice şi anestezice locale.
Ethchlorvynol (DCI), Placidyfi>, 1-Cloro-3-etil-1-penten-4-in-3-ol
H1C-H2C
.) " C
/
OH
CI..... . / """"""C=CH
H/ C=CH -
A fost introdus În terapeutică În 1955. Este un lichid gălbui, În prezenţa aerului şi luminii se Închide
la culoare, nu este rniscibil cu apa, dar este miscibil cu majoritatea solventilor organici.
Este sedativ, hipnotic şi anticonvulsivant. Ca hipnotic se administrează În doze de 0,30-1 g oral, cu
15-30 minute Înainte de culcare, iar somnul durează 5-6 ore. Ca sedativ se administrează câte 0,1-0,2 g
pe zi.
376
ALDEHIDE ŞI DERIVAŢI
Compuşii acestei clase au fost printre primii utilizaţi ca hipnotice, cloralul fiind introdus În terapeutică
În 1869, iar paraldehida În 1882. Analogii şi derivaţii acestora, ca şi cloralbetaina şi petricloralul, au fost
introduşi În terapeutică cu scopul de a reduce sau de a Înlătura dezavantajele pe care le prezintă cloralul.
Cloralhidrat (DCI), Noctec", Chlorel", Tricloroacetaldehidă monohidrat, 2,2,2-Tricloro-1,1-etandiol
CCbCH(OH)2
Acest compus este, de fapt, un hidrat de aldehidă. Datorită celor trei atomi de clor din moleculă,
hidratul de aldehidă este instabil. Se prezintă sub formă de cristale incolore, transparente, sau pulbere
cristalină aibă, cu miros caracteristic şi gust amar, cu p.t. = 52-54°C, solubilă În apă, alcool, eter,
cloroform, uleiuri grase.
Cloralul anhidru (CCI3CHO) este un lichid uleios, incolor, cu miros iritant, p.f. = 97,6°C, iar la tratare
cu apă În cantităţi echimoleculare se formează cloralhidrat.
Se obţine prin barbotarea unui curent de clor gazos În alcool. Reacţia are loc la Început la rece, apoi
are loc o Încălzire progresivă până la aproximativ 100°C, conform reacţiei care urmează:
+ CI2(oxidare) O /OC2Hs + 3CIz (clorurare)

CHrCHz-OH ----___.. CH -C'i
3 'H CHrCH'-....
-2HCI OC2Hs - 3HCI
alcool etilic aldehida acetica acetalul etilic al
acetaldehidei
tricloroacetalul etilic semiacetalul etilic

al acetaldehidei al aldehidei tricloroacetice
(alcoolat de cloral)
/0
---l.~ CCb-C':::
H
cloral anhidru cloralhidrat
Produsul final trebuie foarte bine purificat deoarece, după cum se vede mai sus, din reacţii rezultă şi
produşi secundari: acid clorhidric, clorură de etil şi aldehidă acetică, care pot fi izolaţi. Aldehida acetică,
prin clorurare, formează clorura de acetil care, prin adiţionarea unei molecule de alcool etilic conduce la
acetat de etil, compus care poate impurifica cloralhidratul.
o + CI2 O
CH -C'i CH~-C'i
3 'H -HCI .) 'OC2Hs
aldehida acetica clorura de acetil acetat de etil
Purificarea se face prin recristalizare din cloroform sau benzină uşoară.
377
Cloralhidratul,În prezenţa aerului şi luminii, se descompune cu formare de acid tricloroacetic,acid formic,

cloroform şi acetaţi, produşi care pot impurifica compusul iniţial, În caz de conservare necorespunzătoare.
- -<;;
O2 (OX.)
CC1,-C<:: acid tricloroacetic (acid foarte tare)
scindare cloroform formiat de potasiu

haloforma
Cloralhidratul este un hipnotic şi sedativ, foarte puternic, administrat oral sau rectal, În doze de
0,50-4 g. Somnul se instalează după 30 minute de la administrare şi durează 5-8 ore. Produce un somn
uşor, apropiat de somnul fiziologic. Ca sedativ, efectul apare după 10-15 minute. Actiunea sa analgezică
este destul de slabă. Este utilizat În intoxicati! cu stricnină, În nevralgii, colici hepatice datorită proprietăţilor
anticonvulsivante şi antispasmodice.
Datorită toxicitătii sale hepatice, renale şi cardiace, cloralhidratul are Intrebuinţări limitate.
Se foloseşte şi extern ca antiseptic şi antipruriginos.
Chloralbetaine (DCI), Beie-Cblot", Cloralhidrat betaina

/OI-I (t) e
CClrCH • (CH3)3NCH2COO
-aH
Este o combinaţie chimică a cloralhidratului cu betaina, având proprietăţi hipnotice şi sedative egale
cu cantitatea de cloralhidrat inclusă În acest amestec (Ia o tabletă având concentraţia de 850 mg, cores
pund 500 mg de cloralhidrat). Acest compus este superior cloralhidratului deoarece nu are gust, iar efec
tele secundare neplăcute sunt mereu diminuate. Se pare că uneori produce iritaţie gastrică. .
Petrichloral (DCI), Pentaeritritol clorel", 1,1 '-[2, 2-bis(2,2, 2- Tricloro-1-hidroxietoxi)-metilj-

1, 3-propandiol-bis-(oxi)-bis-[2, 2, 2-tricloroetanolj
OH
I
0-CH-CCI3
I
CH2
I
CCJrCH-0-CH2- C-CH2-O-CH-CCb
I I I
OH CH2 OH
I
O-CH-CCb
I
OH
A fost introdus În terapeutică În 1955 şi este semiacetalul rezultat Între pentaeritrol si cloral. Are
acţiune hipnotică şi sedativă. Ca sedativ se administrează oral 300 mg În timpul zilei, iar ca hipnotic În
doze cuprinse Între 0,6-1,2 9 seara, cu 30 minute Înainte de culcare.
Chloralodol (DCI), ChlorhexadoF, 2-Metil-4-(2',2', 2'-tricloro-1 '-hidroxietoxi)-2-pentanol

CH3
I
CC~CH-a-CH-Cfu-C-C~
I I - I
OH CH3 ou
Clorhexadolul, asemănător cu petricloralul, este un semiacetal format din cloral şi un alcool. În

stomac este hidrolizat cu eliberare de cloral, dar este mai bine suportat de bolnavi datorită gustului şi
mirosului caracteristic. La 1,6 9 clorhexadol corespunde 1 9 cloralhidrat. Este hipnotic şi sedativ.
378
Triclofos (DCI), Hipnogaf, 2,2,2- Tricloroetil-dihidrogensodiu fosfat; Sarea monosodică a mono

esterului fosforic al alcoolului trictoroetilic
o
CCI~-CH2-0-
II
P-O
e Na(F)
.) I
OH
Acest compus este repede hidrolizat În organism la tricloroetanol, care imprimă o activitate sedativă
şi hipnotică. Ca hipnotic se administrează oral 1,5-4 g pe zi, seara, cu 15-30 minute Înainte de culcare.
Produce un somn profund şi odihnitor. Ca sedativ se administrează oral 0,50 g În timpul zilei. Produsul
este bine tolerat de organism, nu este toxic, iar eliminarea se face repede.
Paraldehida (DCI), 2,4,6- Trimetil-1 ,3,5-trioxan
CH3
I
CH
O""" 'O
I I
H3C- HC........ /CH-CH3
O
A fost introdusă În 1882 şi folosită ca hipnotic şi sedativ. Se obţine În urma trimerizării acetaldehidei,
În prezenţă de acid sulfuric În cantitate foarte mică, sau de ZnCI2, la temperatură de aproximativ 10°C.
Este un lichid incolor, cu miros caracteristic, respingător sau Înţepător, cu gust arzător, puţin solubil
În apă, miscibil cu majoritatea solvenţilor organici.
Are acţiune hipnotică şi sedativă bună, toxicitate scăzută, dar prezintă dezavantjul că are gust
neplăcut şi miros caracteristic persistent. Ca hipnotic se administrează În doze de 4-10 mL. Are şi acţiune
anestezică.
Sub actiunea luminii şi oxigenului se descompune În acetaldehidă şi acid acetic, de aceea trebuie
atenţie la modul de păstrare.
IMIDAZOPIRIDINE
Aceşti compuşi rezultă În urma condensării unui nucleu imidazolic cu unul piridinic, modelul struc
tural servind pentru obţinerea unui număr important de derivaţi, având acţiune hipnotică şi sedativă. Dintre
aceştia amintim: Zolpidem şi Alpidem.
Zolpidem (DCI), Stilnox®, N,N,6- Trimetil-2-p-tolil-imidazo-[1 ,2-aj-piridin-3- acetamidă (tartrat).
Se prezintă sub formă de pulbere microcristalina aibă, cu p.t.=193-19rC, insolubilă În apă. Se

foloseşte sub formă de tartrat acid, solubil În apă. Baza este stabilă la căldură şi lumină, În timp ce soluţia
apoasă obţinută din tartratul respectiv este stabilă la un pH cuprins Între 1,5-7,4.
379
CHIMIE FARMACEUTiCA
Acest compus are acţiune hipnotică rapidă, acţionând prin fixare de receptori benzodiazepinici. Este
indicat În tratamentul de scurtă durată a insomniei. Dozele uzuale sunt cuprinse Între 10-20 mg, adminis
trate oral seara, cu puţin timp Înainte de culcare, deoarece acţionează rapid. Nu produce obişnuinţă.
Efectele secundare sunt asemănătoare celor produse de benzodiazepine.
Zolpidemul este contraindicat În miastenia gravis, insuficienţă hepatică severă, insuficienţă respira
torie. De asemenea, trebuie administrat cu prudentă la pacienţii care prezintă simptome de depresie.
Nu este recomandată folosirea acestui compus pe termen lung, iar durata tratamentului nu trebuie
să depăşească 4 săptămâni.
Acest compus nu se administrează concomitent cu alcool, deoarece efectul său este potentat În
urma acestei asocieri. Absorbţia este rapidă, timpul de înjumătătire este scurt (2, 4 ore), iar durata de
acţiune este de 6 ore. Metabolizarea se realizează moderat la primul pasaj hepatic, toţi rnetabolitii fiind
inactivi farmacologic, iar eliminarea lor se face prin urină (56%) şi fecale (37%).
Alpidem (DCI), AnanxyF, 6-C/oro-2-(p-clorofenil)-N, N-dipropilimidazo-[1, 2-a]-piridin-3-acetamidă
A fost introdus În terapeutică În 1987, ca sedativ şi hipnotic.

Se administrează oral În doze de 50-75-150 mg pe zi.
CICLOPIROLONE
Sunt compuşi care prezintă În structură un inel de 2-pirolonă condensat cu un heterociclu la

legătura CrC4.
Zopiclon (DCI), ttnovene", Esterul acidului 4-metil-1-piperazincarboxilic cu 6-(5-cloro-2-piridi/)-

6,7-dihidro-7-hidroxi-5H-pirolo [3,4-b]-pirazin-5-onă
Zopiclon se leagă la nivelul receptorilor GABA-ergici centrali la un situs diferit de al benzodiaze

pinelor. Nu are afinitate pentru receptorii GABA-ergici periferici. Are acţiune hipnotică, sedativă, miorela
xantă, anticonvulsivantă. Efectul se instalează rapid. Produce un somn profund şi de durată. Este indicat În
hiposomnii produse de anxietate, excitaţii emoţionale, insomnii datorate tulburărilor psihice majore. Se
administrează oral 7,5 mg pe zi ca hipnotic.
Efecte secundare: somnolentă la trezire, ameţeală, uneori excitaţie, cefalee, astenie. După admi
nistrare prelungită apare sindromul de abstinenţă.
Durata tratamentului nu trebuie să depăşească 4 săptămâni. Este contraindicat În insuficienţă respi
ratorie decompensată, insuficienţă hepatică severă, miastenia gravis. În timpul tratamentul se evită adminis
trarea băuturilor alcoolice; de asemenea, nu se administrează concomitent cu medicamente blocante
neuromusculare, În special miorelaxante nedepolarizante, neuroleptice şi alte depresive ale SNC.
380
Suriclon (DCI), Esterul acidului 4-metil-1-piperazincarboxilic cu (±)-6-(7-cloro-1,8-naftiridin-2-i1)-

2,3,6,7 -tetrahidro-7 -hidroxi-5H-p-ditiino-[2,3-c ]-pirol-5-onă
Actiunea terapeutică şi indicaţiile sunt asemănătoare celor menţionate la Zopiclon.
BENZODIAZEPINE
Reprezintă o clasă de compuşi organici biciclici, care rezultă În urma fuzionării unui nucleu benzenic
cu un heterociclu cu şapte atomi (diazepina).
912
------;~~ 8(J(N ~
7 : : :-. .
I 3 C H2
/
=N
6 5 4
benzen 1,4-diazepina
, 3H-1 ,4-benzodiazepina
Există mai mulţi izomeri de poziţie:

a) 3H-1,4-benzodiazepine c) 3H-2,3-benzodiazepine
b) 3H-1,5-benzodiazepine
1
a N
N
5
'"
/
CH2
Dintre aceşti izomeri cel mai utilizat este 3H-1,4-benzodiazepina. 1,4-Benzodiazepin-2-onele intră În
structuraunui număr mare de compuşi. Ele se deosebesc unele de altele prin substituenţiidin poziţiileurmătoare:
~-z
R
/
O
CH-R'
x -N
Ar
N1: R poate fi: hidrogen, metil, ciclopropil;

C3: R' = alcool secundar, carboxil, ester;
Cs: Ar = fenil, care poate avea un subtituent (CI sau F);
Cl: X = clor, fluor, nitro.
381
În funcţie de modul În care este substituit nucleul 1,4-benzodiazepin-2-ona există mai multe tipuri
de compuşi:
a) 1,4-Benzodiazepin-2-one nesubstituite la C3 (Flunitrazepam)
b) 1,4-Benzodiazepin-2-one substituite la C3 (Temazepam)
c) 1,4-Benzodiazepin-2-one substituite cu grupare metilen la C2 (Medazepam)
Benzodiazepinele, la temperatura de 100°C, În prezenţă de acid clorhidric, se descompun cu for
marea 2-aminobenzofenonei, care poate fi identificată şi dozată. În funcţie de prezenţa sau absenţa unui
substituent la N1, reacţiile de identificare şi dozare sunt diferite:
- În cazul derivaţilor fără substituent la N1, după hidroliza acidă are loc reacţia de cuplare a
2-aminobenzofenonei rezultate cu fenol sau cu ~-naftol, În soluţie alcalină, conform reacţiei următoare:
~NH2
°
.~ " .. HCIIlOO C
- H2N-CH-COOH X~C=O
I I
R Ar
1) NaN02/HCl (O-soC) ~ N=N-o-~OH

2) C6H50H ~-
X~C=O
I
Ar
azoderivat colorat
- În cazul derivaţilor substituiţi la N1, după hidroliza acidă, 2-aminobenzofenona rezultată sub actiunea
carbonatului de potasiu, la temperatura de 100°C, se ciclizează la acridonă, compus intens fluorescent:
-H2N-CH-COOH
I
R
x x
o
Acridona
Benzodiazepineleacţionează asupra receptorilorbenzodiazepinici.Actiunea farmacologicăeste de 3 tipuri:

- sedativ, hipnotic şi anxiolitic; aceste efecte depind de natura substituentului de la C7 şi de doza
administrată. La doze mici, benzodiazepinele scad electiv agresivitatea, fără a avea efect sedativ, deci sunt
anxiolitice, iar la doze mari au efect sedativ şi hipnotic, În special cele care au În structură gruparea -N02
(Nitrazepam, Flunitrazepam);
382
- miorelaxant, acţionează prin deprimarea reflexelor medulare, la doze egale cu cele anxiolitice;
- anticonvulsivant - În toate formele de convulsii.
Benzodiazepinele sunt indicate ca sedative şi hipnotice, În insomniile de natură emoţională (În locul
barbituricelor). Se administrează seara, la culcare. De asemenea, se administrează În stări de anxietate,
hiperemotivitate, stări depresive.
Sunt contraindicate În miastenie datorită efectului miorelaxant.
DERIVAŢI AI 1,4-BENZODIAZEPINEI
Nitrazepam (DCI), Mogadon®Num; 1 ,3-Dihidro-7-nitro-frfenil-2H-1 ,4-benzodiazepin-2-onă
NH--ţ °
3CH2
4/
02N N
C6Hs
Substanţă cristalină aibă, p.t. = 224-226°C, insolubilă În apă, solubilă În alcool, acetonă şi cloroform.
Se obţine prin condensarea 2-aminobenzofenonei cu esterul etilic al acidului aminoacetic, În mediu
de piridină. Intermediarul rezultat este supus nitrării, folosind ca agent de nitrare azotatul de potasiu În
prezenţă de acid sulfuric concentrat.
Esterul etilic al
2-Aminobenzofenona acidului aminoacetic
Nitrazepamul are acţiune hipnotică de lungă durată, producând un somn apropiat de cel fiziologic,
profund. Este indicat În insomniile provocate de suprasolicitare nervoasă, deprimare psihică. Se adminis
trează 5-10 mg seara, Înainte de culcare.
Are şi acţiune miorelaxantă slabă şi tranchilizantă.
Este contraindicat femeilor Însărcinate, conducătorilor auto şi persoanelor care consumă alcool. De
asemenea, este contraindicat În miastenia gravis.
Flunitrazepam (DCI), Hunicoc", Hypnodorm", Nlllum", Ronlpnol", fr(o-Fluorofenil)-

1,3-dihidro-1-metil-7-nitro-2H-1, 4-benzodiazepin-2-onă
CH3 °
~-\ CH2
/
02N -N
383
Acest compus a fost introdus În terapeutică În 1976, se prezintă sub formă de cristale aciculare, de
culoare galben-deschis, cu p.t. = 166-16rC.
Are acţiune hipnotică, sedativă, anticonvulsivantă, miorelaxantă, tranchilizantă.
Se administrează oral câte 0,5-2 mg, Înainte de culcare.
Flunitrazepamul este indicat În tratamentul msornniei de scurtă durată, În special În dificultăţi de
adormire, durata tratamentului fiind scurtă (câteva zile, până la două săptămâni). Este contraindicat În
miastenia gravis, insuficienţă respiratorie, insuficienţă hepatică. Se recomandă evitarea consumului de
alcool pentru a evita potenţarea efectului său sedativ şi a efectelor secundare. De asemenea, se evită
administrarea concomitentă de neuroleptice, antidepresive, analgezice narcotice, antiepileptice, anestezice
şi sedative, antihistaminice, deoarece potentează efectul acestora.
Reacţiile adverse produse de flunitrazepam apar la Începutul tratamentului şi se manifestă prin:
somnolenţă, oboseală, cefalee, ameţeală, slăbiciune musculară, fenomene ce dispar după administrare
repetată, sau la Întreruperea tratamentului.
După administrare orală, se absoarbe integral, iar biodisponibilitatea este de 85%. Metabolizarea are
loc la primul pasaj hepatic, rezultând următorii rnetaboliti: 7-amino-flunitrazeparn şi N-desmetilflunitra
zepam, ultimul fiind activ din punct de vedere farmacologic. Ambii metaboliţi se elimină pe cale renală.
Nimetazepam (DCI), Elimin®, Hypnon®, 1 ,3-Dihidro-1-metil-7-nitro-5-fenil-2H-1 ,4-benzodiazepin-2-onă
Pulbere cristalină, de culoare galben-deschis, p.t. =

156-15rC.
Are acţiune hipnotică şi sedativă. Ca hipnotic se administrează oral, În doze de 3-5 mg, Înainte de
culcare.
Flurazepam (DCI), Delmsne", Benoziî", 7-C/oro-1-[2-(dieti/amino)-etil}-5-(o-f1uorofenil)-1,3-dihidro-2H-

1,4-benzodiazepin-2-onă
CI
A fost introdus În terapeutică În 1970. Se prezintă sub formă de pulbere cristalină aibă sau slab
gălbuie, fără miros, solubilă În apă, uşor solubilă În alcool, insolubilă În eter. Se foloseşte sub formă de
monoclorhidrat sau diclorhidrat.
Se utilizează În terapeutică În doze de 10-30 mg, ca hipnotic, administrat seara, Înainte de culcare.
384
Doxefazepam (Del), Doxans®, 1-(2-Hidroxieti/)-3-hidroxi-7-c/oro-1, 3-dihidro-5-(o-fluorofeni/)-

2H-1,4-benzodiazepin-2-onă
CI
Este utilizat În terapeutică pentru efectul său hipnotic foarte intens şi toxicitatea redusă. Acest medi
cament este de 2-4 ori mai activ decât FlurazepamuL
Quazepam (IiCl), Temodel", 7-C/oro-1-(2, 2,2-trifluoroeti/)-5-(o-fluorofenil)-1, 3-dihidro-

2H-1,4-benzodiazepin-2-tionă
CI
În terapeutică se foloseşte ca hipnotic. În organism se metabolizează transformându-se În 2-0xo-

quazepam şi N-dezalchil-2-oxoquazepam, identic din punct de vedere chimic cu N-dezalchilflurazepam.
Se pare că efectul terapeutic este determinat de 2-oxoquazepam.
Se administrează doze de 7,5-15 mg, seara, cu 30-60 minute Înainte de culcare ..
Temazepam (Del), Normisori", Levenoxol", Ulizepem", 7-C/oro-1,3-dihidro-3-hidroxi-1-metil-

5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-onă
CH3 O
~--\ CH-OH
/
CI -N
C6H5
A fost introdus În terapeutică În 1970, sub denumirea de LevanoxoL

Se prezintă sub formă de pulbere cristalină aibă, fără miros, insolubilă În apă, puţin solubilă În
alcool, uşor solubilă În cloroform.
Este utilzat În terapeutică pentru Însuşirile sale sedative, hipnotice, anxiolitice şi miorelaxante.
ea hipnotic se administrează oral câte 10-30 mg, Înainte de culcare.
385
CHIMIE FARMACEUTiCA
Lormetazepam (DCI), Loremeî", Nocetmid", Pronocteti", 7-Cloro-5-(o-clorofenil)-1,3-dihidro-

3-hidroxi-1-metil-2H-1,4-benzodiazepin-2-onă
CH3 °
~-\ CH-OH
/
CI -N
O-el
Are acţiune hipnotică. Se administrează oral În doze de 0,5-2 mg, seara, Înainte de culcare.
Halazepam (DCI), Alapryf, Pecinone", Pexipem", 7-C/oro-1,3-dihidro-5-fenil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-

2H-1,4-benzodiazepin-2-onă
CH2CF3
I ,....:;0
N~
CH2
/
CI -N
C6H5
Are acţiune hipnotică. Prin metabolizare se transformă În N-metildiazepam (Nordazepam).
Se administrează oral, În doze de 20-40 mg, de 3 ori pe zi.
BENZODIAZEPINE CU UN HETEROCICLU SUPLIMENTAR
DERIVATI
, AI BENZODIAZEPINEI
Triazolobenzodiazepine
R=H; Estazolam (Nuetalon)
R = -CH3; Ar = (O)CI-C6H4- Triazolam (Hale ion)

R = -CH3 Ar = C6HS- Alprazolam (Xanax)
Aceşti compuşi sunt 1,4-benzodiazepine care prezintă o punte Între atomii N1 şi C2•
386
XII. Medicamente cu acţiune asupra sistemului nervos .central
e
Se obţin prin Înlocuirea atomului de oxigen de la 2 din molecula benzodiazepinei corespunzătoare
cu un atom de sulf, sub acţiunea pentasulfurii de fosfor, iar compusul rezultat se condensează cu o
N-acilhidrazină:
S R'tN'N
PzSs ~NH--< R-CO-NH-NHz ~N~

• I /CHz I CHz
Cl:::::-"" -N -HzO ~ /
-H2S CI -N
Ar Ar
Spectrul de activitate al triazolobenzodiazepinelor este asemănător cu cel al l,4-benzodiazepinelor,

adică au efecte sedative, hipnotice intense, anxiolitice, anticonvulsivante, miorelaxante, fără efecte ne
plăcute la trezire, ca În cazul hipnoticelor.
Sunt indicate În insomnii datorate stărilor de anxietate şi contraindicate În miastenie şi sarcină.
Estazolam (Del), Domnetnid", Eurodin®, Nuctelon", Tesetieri", B-C/oro-fr.feni/-4H-S-triaz%

[4,3-aJ-[1, 4J-benzodiazepină
A fost introdus În terapeutică În 1978, sub numele de Eurodin. Se foloseşte ca hipnotic, În doze de
1-2 mg, seara, Înainte de culcare.
Triazolam (DCl), Helcicti", Novodorm", Sonqet", 8-C/oro-6-(o-c/orofenil)-1-metil-4H-S-triaz%

Această substanţă are proprietăţi sedative, hipnotice, tranchilizante şi miorelaxante.

Se administrează În doze de 250 mg, Înainte de culcare, pentru tratarea insomniilor datorate unor
cauze diverse.
387
Alprazolam (DCI), A/prox®, Frontiri", He/ex®, Xanax®, Ta fi,", Trenkimeziti", Zolerem", 8-C/oro-
1-metil-6-fenil-4H-S-triaz%-[4,3-a ]-[1, 4]-benzodiazepină
Este o triazolobenzodiazepină cu acţiune hipnotică, dar şi sedativă, tranchilizantă, miorelaxantă,

anticonvulsivantă.
Se administrează oral În doze de 0,25-0,5 mg pe zi seara, Înainte de culcare, pentru tratarea
insomniilor datorate stresului sau stărilor anxioase.
Aprazolamul produce efecte depresive adiţionale ale SNC când este asociat cu alte medicamente
psihotrope, anticonvulsivante, antihistaminice şi alcool.
Reacţiile adverse se manifestă prin sornnolentă, ameţeală; uneori apar tulburări de vedere, cefalee,
insomnie, anxietate, tremor, tulburări de memorie. Aceste tulburări apar, de obicei, la Începutul tratamentu
lui şi dispar În cursul tratamentului, la reducerea dozelor sau la Întreruperea tratamentului. După admi
nistrare orală, concentratia plasmatică este atinsă În 1-2 ore de la administrare, iar T1/2 este de 12-15 ore.
În urma oxidării, În organism, rezultă alfa-hidroxialprazolam şi o benzofenonă, primul având jumătate din
actiunea biologică a alprazolamului, iar ultimul fiind complet inactiv.
Eliminarea se face prin urină.
Loprazolam (DCI), Dormonocî", Hevlene", Sonin®, 6-(o-C/orofeni/)-2,4-dihidro-2-[(4-metil-

1-piperazinil)-metilen ]-8-nitro-1 H-imidazo-[1, 2-a]-[1,4 ]-benzodiazepin-1-onă
Datorită Insuşirilor sale este folosit ca sedativ, hipnotic, anxiolitic, miorelaxant, În doze de 1-2 mg,
administrat seara, Înainte de culcare, pentru tratarea simptomatică a insomniilor.
388
Brotizolam (DCI), Lendormlri", 2-Bromo-4-(o-c/orofenil)-9-metil-6H-tieno-[3,2-f}-S-triazo/o

[4,3-aJ-[1,4J-diazepină
Br
Acest medicament este utilizat ca hipnotic În doze de 125-250 mg, Înainte de culcare.
Etizolam (DCI), Depes", 4-(o-C/orofeni/)-2-eti/-9-meti/-6H-tieno-[3,2-f}-S-triazo/o-[4,3-aJ-

[1,4J-diazepină
Este utilizat pentru proprietăţile sale sedative, hipnotice şi anxiolitice, În doze de 0,5-1 mg, de 3 ori
pe zi, ca sedativ.
Haloxazolan (DCI), Sotneîui", 1 O-Bromo-11 b-(o-f/uorofenil)-2,3, 7, 11b-tetrahidrooxazo/o-[3,2-dJ

[1,4J-benzodiazepin-6(5H)-onă
Br
Este o pulbere cristalină incoloră, cu p.t. 185°C, insolubilă În apă.

Se foloseşte ca hipnotic În doze de 5-10 mg, Înainte de culcare, pentru tratarea insomniilor.
389
CHIMIE FARMACEUTiCA
XII.3. Medicamente tranchilizante (anxiolitice)

Anxietatea este o stare afectivă patologică, caracterizată prin agitaţie psihomotorie, teamă nedeslu
sită fără o cauză reală, şi prin multiple reacţii vegetative care o Însoţesc.
Anxietatea poate apărea la persoane aparent sănătoase, este de durată scurtă şi de intensitate
redusă. Mecanismul de producere este complex, fiind declanşat de factori de mediu sau factori endogeni.
Tranchilizantele propriu-zise, numite şi tranchilizante minore, anxiolitice sau ataractice, sunt medica
mente ce Înlătură selectiv starile de spaimă, frică, Încordare emoţională, dezadaptare la mediul ambiant,
fiind eficace În nevroze şi În stările intermediare.
Actiunea lor constă În diminuarea anxietătii, reducerea agitaţiei psihomotorii, a stării de tensiune
psihică, a reacţiilor ernotionale, echilibrarea comportamentului afectiv. Aceste medicamente nu influenţează
facultăţile intelectuale, funcţiile senzoriale, nu produc o deprimare generală, nu produc somn; potentează alte
deprimante selective ale SNC (anestezice generale, hipnotice, analgezice, anticonvulsivante) sau ne
selective.
În funcţie de structura chimică, tranchilizantele se clasifică În:
1) Derivati ai 1,3-propandiolului
2) Derivaţi ai difenilmetanului
3) Derivaţi ai benzodiazepinei
4) Derivaţi cu structuri diverse
1) DERIVAŢI AI 1,3-PROPANDIOLULUI (CARBAMAŢI)
Studiile efectuate asupra unor derivaţi ai glicerolului au condus la sinteza compusului

2-metil-2-propil-1,3-propandiol din care, prin transformarea grupelor hidroxil din poziţiile 1,3 În carbamat,
s-a obţinut 2-metil-2-propil-1 ,3-propandiol-dicarbamat.
Esterii carbamici se obţin pornind de la fosgen, care se tratează cu alcool la temperatură scăzută
(10°C), şi o amină tertlară (trialilamină). Cloroformiatul de alchil rezultat se tratează cu amoniac pentru a
rezulta carbamatul de alchil. Fiind esteri, hidrolizează uşor, mai Întâi funcţia ester, apoi acidul carbamic, cu
eliberarea aminei şi a dioxidului de carbon.
Prin hidroliză acidă se formeză sarea respectivă a aminei, alcoolul şi dioxidul de carbon.
Hidroliza alcalină conduce la formarea aminei primare volatile, a carbonatului anorganic şi alcoolului
primar, conform schemei ce urmează:
R-NH-C-O-R
II
O
În această grupă intră următorii compuşi:
390
XII. Medicamente cu actiune asupra sistemului nervos central
Meprobamat (DCI), Andaxin®, Carbaxin®, Equanif, Miltown®, Meprotam®, 2-Metil-2-propiltrimetilen

dicarbamat; 2-Metil-2-propil-1, 3-propandioldicarbamat; 2, 2:""Oi-(carbamoil oximetil)-pentan
Se obţine pornind de la două molecule de propanaldehidă care, prin condensare crotonică În mediu
bazic, formează o aldehidă nesaturată. Metil-2-pentenaldehida rezultată formează, prin hidrogenare cata
litică, 2-metil-propanaldehidă, care este condensată cu aldehida formică pentru a forma 2-hidroximetil
propanaldehidă, iar aceasta este hidrogenată catalitic la 2-propil-1,3-propandiol. Acesta este tratat cu
fosgen, iar intermediarul rezultat se tratează cu amoniac pentru a obţine Meprobamat.
-2HC!
Se prezintă sub formă de pulbere aibă, insolubilă În apă, cu gust amar, p.t. = 105-106°C, solubilă În
solvenţi organici.
Meprobamatul produce relaxarea musculaturii scheletice prin blocarea interneuronală la nivel spinal.
De asemenea, are acţiune tranchilizantă, anticonvulsivantă. Ca tranchilizant se foloseşte În stările de
anxietate, angoasă, stări de tensiune nervoasă. Doza uzuală este 400 mg, de 3 ori pe zi. Are acţiune
rapidă, uşor hipnotică (În funcţie de doză). Induce frecvent somnul şi uneori provoacă vertij. Actiunea
asupra SNC a alcoolului şi meprobamatului se potentează reciproc la doze slabe, determinând apariţia
unor tulburări psihomotorii importante. La administrare de doze mari pot apărea reacţii alergice, greaţă,
vomă, diaree.
Carizoprodol (DCI), Cerisone", Sotne", Rela®, Flexartraf, 2-Metil-2-propil-1,3-propandiol-3-

carbamat-1- izopropilcarbamat
A fost introdus În terapeutică În 1959, datorită proprietăţii sale de relaxant muscular.

Dificultatea sintezei constă În prezenţa celor două grupe carbamoil diferite. Ca urmare, trebuie efec
tuate două carbarnoilări succesive. Se porneşte de la 2-metil-2-propil-1,3-propandiol.
Este o pulbere cristalină aibă, inodoră, cu gust amar, p.t. = 92-93°C, foarte puţin solubilă În apă,
solubilă În majoritatea solvenţilor organici, solubilă În soluţii diluate de acizi şi hidroxizi alcalini.
391
-2HCI
1) COCI2
Carizoprodol
Carizoprodolul, datorită prezenţei unui substituent la unul din cei doi atomi de azot, are efect mio
relaxant puternic, de aceea este indicat În tratamentul acut al contracturilor dureroase datorate unor afec
ţiuni vertebrale degenerative, torticolis, dorsalgii, lombagii. Se administrează 0,7-1,4 9 pe zi. Are şi acţiune
tranchilizantă, dar mult mai scăzută.
Principalul efect secundar al acestui medicament este somnolenţa.
Nivelul maxim În sânge este atins la 1-2 ore după administrare.
Mebutamat (DCI), Ceple", O,O-Dicarbamoil-2-metil-2-(sec)butil-1,3-propandiol

CH2-OCO- NH2
I
CH3CH2-CH-C-CH3
I I
CH3 CH2-OCO- NH]
Acest compus se obţine prin Înlocuirea radicalului n-propil din molecula Meprobamatului cu un radi
cal sec-butil. Această modificare menţine acţiunea tranchilizantă a produsului, caracteristică esterilor carba
mici, dar apare şi o puternică acţiune antihipertensivă, care se instalează rapid. Este folosit ca medicament
hipotensiv, efectul său tranchilizant acţionând favorabil În acest sens.
Tybamat (DCI), Tybatran®, N-butil-2-metil-2(n)-propil-1,3-propandiol dicarbamat; 2-Metil-

2-propil-trimetilenbutilcarbamat carbamatul; 2-Hidroximetil-2-metilpentilbutilcarbamat carbamat
Tybamatul este un analog N-butil substituit al Meprobamatului, intodus În terapeutică În 1965 pentru
actiunea sa tranchilizantă şi sedativă.
Se administrează oral 250-500 mg, de 3-4 ori pe zi.
Felbamate (DCI), Taloxa®, 2-Fenil-1,3-propandiol dicarbamat.
Are aceleaşi întrebuintări ca şi Meprobamatul; este bine tolerat de organism, toxicitatea sa fiind
foarte scăzută. De asemenea, are şi acţiune anticonvulsivantă.
392
Methocarbamol (DCI), Lumire/ax®; 1,2-Propandio/-3-(2-metoxifenoxi)-1-carbamat; 3-(o-Metoxi

fenoxi)-1,2-propandio/-1-carbamat
Se foloseşte ca tranchilizant În stările de anxietate, tensiune nervoasă, fiind bine suportat de organism.
2) DERIVAŢI AI DIFENILMETANULUI
Hydroxizin (DCI), Atarax®, Atazin~, Durex", Hidroxiztri", Mu/tipax®, N-(p-c/orobenzhidril)
N'-(2-hidroxietoxieti/)-piperazină
CI
-o CH-N
HsC! \._j
;--\
N-C~C~OC~C~OH
Se foloseşte sub formă de diclorhidrat de hidroxizină, este o pulbere aibă, cu gust amar, p.t. =
139°C, puţin solubilă În apă, mai solubilă În acetonă, cloroform şi eter.
De asemenea, hidroxizina poate fi utilizată şi sub formă de embonat, o pulbere galben deschis,
insolubilă În apă, cloroforrn, eter şi alcool metilic, foarte puţin solubilă În alcool etilic.
Hidroxizina este utilizată ca tranchilizant, antihistaminic, miorelaxant. Este utilizată pentru tratarea
tulburărilor nevrotice, În stări de anxietate. Se administrează oral 25-100 mg pe zi şi parenteral, În doză de
50-200 mg pe zi, i.m. sau i.v. Se va evita consumul băuturilor alcoolice, deoarece se potentează reciproc.
Trebuie administrat cu prudenţă la bolnavii cu insuficienţă renală, glaucom cu unghi Închis. Este bine
suportat de organism, rareori produce somnolenţă.
3) DERIVAŢI AI BENZODIAZEPINEI
După cum s-a menţionat la capitolul "Medicamente hipnotice şi sedative" derivaţii benzodiazepinei
sunt foarte importanţi ca medicamente, pentru acţiunea lor tranchilizantă, anticonvulsivantă, anxiolitică,
antipsihotică, hipnotică şi sedativă; datorită bunei toleranţe de către organism sunt foarte mult folosiţi.
Benzodiazepine - structuri generale;
9 1 2
8~N )3 ~N)
7~=N
654
~N=
(CN
3H-l,4-benzodiazepine 3H-l,5-benzodiazepine 5H-2,3-benzodiazepine
Indicatii terapeutice: anxiolitice, anticonvulsivante, hipnotice, miorelaxante.
393
CHIMIE FARMACEUTiCA
CLASIFICARE:
1. 1,4-Benzodiazepine
1) Seria 5-fenil:
• Clordiazepoxid
• 1,4-Benzodiazepine nesubstituite la C3: Diazepam, Prazepam, Nordazepam, Flunitrazepam
• 1,4-Benzodiazepine substituite la C3: Oxazepam, Temazepam, Lorazepam, Lormetazepam,
Loflazepat
2) Seria 5-(2-piridi/): Bromazepam
3) Seria 5-cic/ohexeni/: Tetrazepam
4) Seria triezoio: Estazolam, Triazolam, Alprazolam
5) Seria imidazo: Loprazolam, Midazolam
6) Seria tienodiazepine: Clotiazepam
II. 1,5-Benzodiazepine: Clobazam
III. 2,3-Benzodiazepine: Tofisopan
După cum am menţionat la "Medicamente hipnotice şi sedative", există mai multe grupe de
1,4-benzodiazepin-2-one:
a) nesubstituite la C3
b) substituite la C3
TABEL XI1.2
1,4-Benzodiazepin-2-one nesubstituite la C3 (seria 5-fenil)
Nr. crt. D.C.1. Denumire comercială R Ar X

1 Diazepam Valium CH3 - C6Hs - CI
2 Prazepam Lysanxia, Verstran [>-CH 2- C6Hs - CI
4
Bromazepam
Flunitrazepam
Lexomil
Rohypnol CH3
H
-
-o F
Br
N02
5 Nordazepam Demadar, Traxilium, H

--b CI
Nordaz, Vegesan
-b
6 Delorazepam H CI
7 Halazepam Alapryl, Paxipam - CH2 - CF3 C6Hs - CI

8 Fludiazepam Rohypnol, Narcozep CH3 - F CI
9 Pinazepam Domar, Duna - CH2 - C es CH

--b
C6Hs - CI
394
TABEL XII.3
1,4-Benzodiazepin-2-one substituite la C3 (seria 5-fenil)
Nr. crt. D.C.1. Denumire comercială R Ar X Y

1 Oxazepam Seresta H C6Hs - CI OH
2 Lorazepam Temesta, Equitam H CI CI OH
3 Temazepam Normison CH3-

-bC6Hs - CI OH
4
5
Loflazepat
Clorazepat
Victan
Tranxene
CH3
H
-
-oC6Hs -
CI
CI
OH
-COOK
6 Camazepam Limpidon, Paxor CH3 - C6Hs - CI /CH3
-OCO- N
'-...CH3
Profilul farmacocinetic al benzodiazepinelor este dependent de gradul de lipofilie, timpul de eliminare

al substanţei active şi a metaboliţilor săi. Absorbţia orală este bună, cea intramusculară mai scăzută, iar tra
versarea barierei hemato-encefalice este mai rapidă pentru benzodiazepinele mai lipofile (ex. Diazepam).
În urma biotransformării apar În organism metaboliţi activi, ca: Nordazepam (N-desmetildiazepam),
metabolitul activ pentru multe benzodiazepine tip Diazepam, Oxazotam şi Oxazepam.
Mecanismul principal de acţiune constă În potenţarea transmisiei inhibitoare mediată de GABA, prin
activarea unui situs din subunitatea alfa a complexului receptor. postsinaptic GABA-A, cu creşterea
frecvenţei de deschidere a canalelor de clor, cu hiperpolarizare şi inhibiţie neuronală.
Mecanismul secundar constă În inhibarea recaptării adenozinei În neuroni şi glie. Adenozina
eliberată de neuronii stimulaţi este inhibitoare a celulelor neuronale.
Receptorii benzodiazepinici sunt de două tipuri, unul implicat În actiunea anxiolitică şi altul implicat În
acţiunile de sedare şi ataxie, ambele fiind localizate În cortexul cerebral.
În ceea ce priveşte farmacotoxicologia, trebuie subliniat că fenomenele toxice sunt comune tuturor
tranchilizantelor şi se manifestă prin: somnolenţă, ameţeli, astenie, ataxie, anxietate, stări depresive, reacţii
de furie şi chiar urticarie.
La benzodiazepine este specific efectul teratogen, dacă acestea sunt administrate În primele trei luni
de sarcină.
Toleranţa benzodiazepinelor apare uşor la efectul sedativ şi mai rar la cel anxiolitic, dar ulterior, după
administrare prelungită de doze medii, se instalează dependenţa, iar Întreruperea bruscă a tratamentului
duce la apariţia sindromului de abstinenţă de intensitate mică, manifestat prin cefalee, greaţă, vomă,
astenie, insomnie, tremurături. Dacă se aplică un tratament prelungit cu doze mari, sindromul de absti
nenţă apare la 4-8 zile, fiind accentuat, În sensul că simptomele menţionate mai sus se menţin, dar apar
hipotensiune posturală, hipertermie, contracturi musculare, convulsii, psihoze confuzionale. Din aceste mo
tive, Întreruperea tratamentului trebuie făcută treptat. Antidotul utilizat În cazul intoxicaţiei cu benzodiaz
epine este Flumazenilul.
395
CHIMIE FARMACEUTiCA
Flumazenil (DCI), Anexate®, Esterul etilic al acidului 4H-imidazo-[1,5-a]-[1,4]-benzodiazepin-

8-f1uoro-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-3-carboxilic
A fost introdus În terapeutică În 1980, În urma unor studii pentru găsirea de noi liganzi ai receptorilor
benzodiazepinici cu acţiune mai selectivă decât benzodiazepinele.
Este utilizat ca antidot În cazul intoxicaţiilor cu benzodiazepine. Acţionează printr-un antagonism
competitiv al benzodiazepinelor pentru situsul benzodiazepinic.Se administrează i.v. În doze de 0,1 mg pe zi.
1. 1,4-BENZODIAZEPINE
1. SERIA 5-FENIL
Clordiazepoxid (DCI), Librium®, Nepoioti", Clorhidraf de 7-Cloro-2-(metilamino)-5-fenil-3H-

1,4-benzodiazepin-4-oxid
fi
A fost introus În terapeutică În 1960 pentru tratamentul anxietăţii şi stărilor tensionate.

Clordiazepoxidul se obţine ca şi benzodiazepinele hidroxilate la C3, având un intermediar comun,
chinazolin N-oxidul, care rezultă În urma tratării 2-amino-5-clorobenzofenonei cu hidroxiiamină şi apoi cu
clorura acidului monocloroacetic. Derivatul chinazolinic se condensează cu metilamina În mediu alcalin,
când are loc concomitent şi o transpoziţie cu lărgire de ciclu, formându-se sistemul diazepinic, un hetero
ciclu cu inel de şapte atomi, dintre care doi sunt azot.
2 o
NH-C';:::'
1) H2N-OH
~~H2 ~ ""'CH2CI
2) CICH2COCI
CI~C=O - H20 CI~C=N-OH
I - HCI I
Ar Ar
2-Amino-5-cloro Oxima corespunzatoare
benzofenona
396
o
rr " ~H ",N.OH
CI~) Ar ~o
Cl~N
Ar ~O
Chinazolin N-oxid
I (CH CO)20
t 3
Transformare Polonowski t H2N-CH, (HO-)
(YN= SHCHl
Cl~N
Ar ~O
Clordiazepoxid
(Ar = C6Hs)
Oxazepam
(Ar = C6Hs)
Este o pulbere cristalină aibă, solubilă În apă şi alcool, insolublă În eter şi cloroform.
Prin hidroliză acidă menajată (pH = 4,8; SO°C), urmată de tratare cu hidroxid de sodiu, sub actiunea
luminii, clordiazepoxidul conduce la un epoxid a cărui fluorescentă poate fi măsurată:
El NaOH
H
(lumina)
Epoxid fluorescent
Clordiazepoxid
În ceea ce priveşte actiunea clordiazepoxidului s-a observat că blochează reflexele spinale la o doză
egală cu o zecime din doza de Meprobamat necesară, de aceea este un relaxant muscular cu eficienţă
moderată. S-a constatat că doze mai mari decât cea necesară pentru blocarea reflexelor spinale depre
sează activitatea sistemului reticular la fel ca şi Meprobamatul. Aceşti factori plasează Clordiazepoxidul În
clasa depresivelor centrale medii, cu un efect relaxant asupra musculaturii scheletice, mediat central.
Produsul este indicat În stări de tensiune nervoasă şi psihică, anxietate, irascibilitate. Se administrează oral
20-40 mg pe zi, dar poate fi administrat şi parenteral (i.v. sau i.m.). Se pare că tratamentul pe termen lung cu .
doze mai mari decât cele uzuale ar trebui evitat, deoarece poate conduce la dependenţă fizică şi psihică.
Clordiazepoxidul este absorbit rapid din tractul gastro-intestinal, iar nivelul maxim sanguin este atins
În 2-4 ore. Excreţia se face lent, iar timpul de înjumătătire În plasmă este de 20-40 ore.
397
CHIMIE FARMACEUTiCA
Diazepam (DCI), Va/ium®, Seduxeti", Va/inifi), 7-C/oro-1-metil-frfenil-3H-1,4-benzodiazepin-2-onă
Pulbere aibă, cu gust amar, p.t.=12S-126°C, insolubilă În apă, solubilă În alcool, uşor solubilă În
acetonă, benzen, cloroform.
Se obţine din 2-amino-Ş-cJorobenzofenon-p-oximă şi clorura acidului monocloroacetic, În prezenţă
de hidroxid de- sodiu; 2-cloroacetamido-S-clorobenzofenon-p-oxima rezultată se ciclizează la 7-cloro
S-fenil-3H-1 ,4-benzodiazepin-2(1 H)-ona--4-oxid, care prin metilare cu diazometan În eter trece În
7-cloro-1-metil-S-fenil-3H-1 ,4-benzodiazepin-2(1 H)-ona--4-oxid; ultimul compus se tratează cu triclo
rură de fosfor pentru a rezulta 7-cloro-1-metil-S-fenil-3H-1,4-benzodiazepin-2-onă (Diazepam).
+
NaOH
CI
n ' NH-C/
/0
C=N-OH
I
CH2C1_-..
- HCI
C6HS
PCb ("nJ~
CI~N
C6HS
Diazepam
oi
Are acţiune anxiolitică intensă asemănătoare cu cea a clorodiazepoxidului, fiind indicat În stările de
tensiune psihică, anxietate. De asemenea, este utilizat şi ca anticonvulsivant şi miorelaxant.
Se administrează oral 2-1S mg pe zi, uneori chiar 40 mg pe zi, dar numai sub supraveghere medicală.
Efectele secundare se manifestă prin somnolenţă, deprimare respiratorie. Nu se administrează la
conducători auto. Eliminarea se face renal şi blliar, sub formă de metabolit glucoronoconjugat.
Biotransformarea are loc cu formare de doi metaboliţi astfel:
- prin demetilare se obţine Nordazepam
- prin 3-hidroxilare se obţine oxazepam (3-hidroxidiazepam).
Trebuie evitată asocierea cu băuturi alcoolice şi prudentă În asociere cu barbiturice, analgezice
narcotice, anestezice generale, antidepresive, IMAO.
Reacţiile adverse apar destul de rar şi se manifestă prin sornnolentă, vertij, stări confuzionale la
bătrâni. Utilizarea prelungită poate conduce la dependenţă de tip barbituric.
Nordazepam (DCI), N-desmetildiazepam, 7-C/oro-1,3-dihidro-frfenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-onă

O
c,D;) C6HS
398
Este principalul metabolit al Diazepamului, fiind folosit În tratarea stărilor de anxietate, administrat pe
cale orală În doze de 7,5-15 mg pe zi. Timpul de înjumătăţire este mai lung decât cel al diazepamului
(30-90 ore).
Prazepam (Del), Lysanxia®, Verstran, ® 7-C/oro-1-( cic/opropilmeti/)-1, 3-dihidro-frfeni/-2H-1, 4-benzo

diazepin-2-onă

Este o pulbere cristalină aibă, insolubilă În apă, solubilă În alcool, cloroform. Are acţiune asemănă
toare Diazepamului. Se administrează oral câte 10 mg de 3 ori pe zi, doza putând creşte până la 60 mg
pe zi.
Delorazepam (Del), 7-C/oro-fr(o-c/orofeni/)-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-onă
o
NH)
CI -N
CI
ti
Este un derivat al Diazepamului (clorodemetildiazepam) utilizat În tratarea stărilor anxi oase şi

afecţiunilor psihonevrotice. Se administrează oral În doze de 0,5-2 mg, de 2-3 ori pe zi, sau parenteral
(i.m. sau i.v.).
Halazepam (DCf), A/apryfY, Paxipam®, 7-C/oro-1,3-dihidro-5-fenil-1 (2,2,2-trifluoroetil)-2H-

1,4-benzodiazepin-2-onă
F3C-CH2 O
~)
CI -N
C6HS
Acest compus se transformă În urma metabolizării În N-desmetildiazepam (Nordazepam). Are
acţiune asemănătoare Diazepamului, fiind utilizat În stări de anxietate. Are şi efect miorelaxant. Se
administrează oral În doze de 20-40 mg de 3 ori pe zi.
399
Fludiazepam (DCI), 7-C/oro-5-(o-f/uorofenil)-1, 3-dihidro-1-meti/-2H-1, 4-benzodiazepin-2-onă
CH3 o
h)
CI -N
F
Are aceeaşi acţiune cu Diazepamul.
Pinazepam (DCI), Domet", Dune", 7-C/oro-1,3-dihidro-5-fenil-1-(2-propinil)-2H-1,4-benzo

diazepin-2-onă
Are aceeaşi acţiune ca Diazepamul, Însă de durată mai lungă.

Se administrează oral 2,S-10 mg pe zi În stări anxioase.
Oxazepam (DCI), A/epam®, Durezepem", Novoxepem", Seresta®, 7-C/oro-1,3-dihidro-3-hidroxi-

5-fenil-2H:""1,4-benzodiazepin-2-onă
Compus cristalin, insolubil În apă, solubil În alcool, cloroform, dioxan, p.t. = 20S-206°C.
Se prepară pornind de la 2-amino-S-clorobenzofenonă, se formează oxima corespunzătoare, apoi
chinazolin N-oxidul, care cu hidroxid de sodiu conduce la Închiderea ciclului benzodiazepinic, iar la tratare
cu anhidridă acetică (transpoziţie Polonowski), urmată de hidroliză, se obţine Oxazepam (conform schemei
de reacţie de la clordiazepoxid).
Oxazepamul este un anxiolitic benzodiazepinic, având efecte sedative, hipnotice, miorelaxante, anti
convulsivante. Actiunea tranchilizantă se instalează mai repede, decât la ceilalţi derivaţi benzodiazepinici,
şi este de scurtă durată.
Oxazepamul este indicat În stări de anxietate, agitaţie, insomnie, fiind bine suportat de vârstnici şi
persoane cu afecţiuni hepatice.
Se administrează seara, înainte de culcare, oral, atât la adulţi cât şi la copii, În funcţie de vârstă şi
de afecţiune.
Este contraindicat În colaps, insuficienţă pulmonară acută, depresie respiratorie, miastenia gravis.
Reacţiile adverse se manifestă prin sornnolentă, anorexie, cefalee, hipotensiune, oboseală, stări de
agitaţie, tulburări neurologice, greaţă, vomă, edeme, leucopenie, disfunctie hepatică. Trebuie evitată aso-
400
cierea CU alcool, analgezice narcotice, barbiturice, antihistaminice H1' neuroleptice deoarece efectul oxaze
pamului este potentat de acestea. Se absoarbe bine din tubul digestiv şi este metabolizat În ficat.
Oxazepamul formează cu succinatul de sodiu un compus solubil În apă, având aceleaşi proprietăţi
farmacologice şi utilizare ca şi Oxazepamul.
(jrNH--s.-OCOCH2CH2COONa
Cl~N
C6Hs
Oxazepam succinat de sodiu
Temazepam (Del), Levenoxol", Li/izepam®, Normisieti", Restorll", 7-C/oro-1,3-dihidro-3-hidroxi-

1-metil-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-onă
A fost introdus În terapeutică În 1970. Este o pulbere cristalină aibă, fără miros, insolubilă În apă,
puţin solubilă În alcool, solubilă În cloroform. Are acţiune sedativă, tranchilizantă şi miorelaxantă. Se
administrează oral În doze de 10-30 mg, Înainte de culcare, În insomnii. Uneori dozele pot fi mărite până
la 60 mg.
Lorazepam (DCI), Activan®, A/mazine®, A/zapam®, Anxia'®, /da/prem®, Lotiveri", Lorens", Merlir,
• SedativafJ, Temesie", 5-C/oro- 5-(o-c/orofenil)-1 ,3-dihidro-3-hidroxi-2H-1, 4-benzodiazepin-2-onă
°
NH-<;-OH
CI -N
CI
A fost introdus În terapeutică În 1972. Este o pulbere aibă, fără gust şi miros, insolubilă În apă, puţin
solubilă În alcool şi cloroform.
Lorazepamul este un tranchllizant puternic din grupa benzodiazepinelor Înrudit cu Oxazepamul, fiind
un dicloroderivat (spre deosebire de Oxazepam care are un singur atom de clor În structura sa). Datorită
lipofilităţii sale ridicate, Lorazepamul necesită o doză mai mică decât Oxazepamul pentru a avea efecte
farmacologice bune În tratamentul anxietăţii. Nivelul maxim În plasmă este atins la 2 ore de la adminis
trarea orală. În organism, medicamentul se conjugă cu acidul glucuronic la grupa hidroxil din poziţia 3,
formând metabolitul major, glucuronat de Lorazepam, care nu are acţiune asupra sistemului nervos central.
Timpul de înjumătătire al Lorazepamului liber este de aproximativ 12 ore, iar al glucuronatului de
Lorazepam este de aproximativ 18 ore.
401
Medicamentul se leagă În proporţie de aproximativ 11 % de proteinele plasmatice.

Actiunea este asemănătoare cu cea a Diazepamului. Se administrează oral 2-6 mg pe zi În doze
divizate.
Lorazepamul este indicat În tensiuni psihice, anxietate, agitaţie.
Folosirea Îndelungată poate provoca dependenţă. Trebuie administrat cu prudentă la pacienţii cu
insuficienţă renală sau hepatică, insuficienţă cardiacă şi respiratorie. Se recomandă evitarea băuturilor
alcoolice. Nu se asociază cu medicamente care acţionează asupra SNC (neuroleptice, tranchilizante,
antidepresive, hipnotice, analgezice, narcotice, anestezice) deoarece potenţează acţiunea acestora.
Reacţiile adverse se manifestă prin: oboseală, hipotensiune, tulburări gastrointestinale, constipaţie,
tulburări de vedere, cefalee, retentle urinară, depresie, confuzie, ameţeală.
Clorazepat (DCI), Trenxene", Trenxilum", Sarea de potasiu a acidului 7-cloro-2,3-dihidro-2-oxo-

5-fenil-1 H-1 ,4-benzodiazepin-2-onă-3-carboxilic
Se obţine prin condensarea 2-amino-5-clorobenzofenonei cu aminomalonatul de dietil, care a

rezultat În urma nitrozării malonatului de dietil, urmată de reducerea nitrozoderivatului respectiv:
KOH
o . OH
NH-< KOH NH+OK
)-COOK )-COOK
CI -N CI -N
C6H5 C6H5
Clorazepat monopotasic Clorazepat dipotasic
A fost introdus În terapeutică În 1972 şi folosit ca sedativ şi În stări de anxietate, ca şi celelalte

benzodiazepine. În urma metabolizării sale În organism, este decarboxilat, atingând nivelul plasmatic de
nordiazepam (Nordazepam) Într-o oră. Principalul său metabolit, nordazepamul, are timpul de Injurnătătire
de 24 ore.
Are efecte anxiolitice intense, miorelaxante şi sedative mai reduse.
Se administrează oral, fie 15 mg o singură doză pe zi, fie 7,5 mg de 3 ori pe zi.
Fenotiazinele, alcoolul şi alte depresive ale sistemului nervos central pot intensifica efectele
Clorazepatului.
402
Loflazepat (DCI), Victan®, Acid 7-cloro-2,3-dihidro-2-oxo-5-o-fluorofenil-1 H-1 ,4-benzodiazepin-

2-onă-3-carboxilic
o
NH--<)-COOH
CI -N
F
Actiunea şi utilizarea sa sunt asemănătoare Clorazepatului.
Camazepam (DCI), Esterul dimetil carbamic al 7-cloro-1,3-dihidro-3-hidroxi-1-metil-5-fenil-

2H-1,4-benzodiazepin-2-onei
Camazepamul este utilizat În tratamentul stărilor de anxietate, În doze de 10 mg, de 2 ori pe zi,
uneori chiar 20 mg de 3 ori pe zi.
Medazepam (DCI), Ansi/an®, Glortum", Lasazepam®, Megasedan®, Nobtiutti", Resmlî", Roporsri",

RUdotef, 7-Cloro-2,3-dihidro-1-metil-5-fenil-1 H-1, 4-benzodiazepină
CH3
I
CI~-:> C6Hs
A fost introdus În terapeutică În 1969. Este o pulbere cristalină, fără miros, insolubilă În apă, solubilă
În alcool, cloroform şi eter.
Materia primă de la care se porneşte pentru a se obţine Medazepam este cea folosită la prepararea
majorităţii benzodiazepinelor, adică a 2-amino-5-clorobenzofenonei, care se tratează cu etilenimina
(aziridina) În prezenţa clorurii de aluminiu anhidre, iar intermediarul format este metilat, utilizând ca agent
de metilare iodura de metil În mediu alcalin.
(A1C13 anh.)
-H20
2-amino-clorobenzofenona
403
Medazepamul este un derivat de 1,4-benzodiazepină cu proprietăţi anxiolitice, sedative şi hipnotice.

Administrat În doze mari are şi efecte anticonvulsivante şi miorelaxante. Este repede absorbit, după
administrare orală, atingând o concentraţie plasmatică maximă după 1-2 ore.
Medazepamul este indicat În stări de anxietate, tensiune psihică, agitaţie. Se administrează 20-30 mg
pe zi, oral, În 2-3 prize sau În doză unică seara. Tratamentul se face timp de 2 săptămâni, dar se poate
continua, dacă este absolut necesar, Însă nu trebuie să depăşească 2 săptămâni. Nu se administrează la
pacienţii cu afecţiuni hepatice grave, insuficienţă respiratorie decompensată, miastenia gravis şi nici la
persoane care au consumat băuturi alcoolice. De asemenea, trebuie administrat cu prudenţă În cazuri de
intoxicaţii acute cu alcool etilic. Nu se asociază cu hipnotice, analgezice narcotice, neuroleptice, antide
presive, glaucom.
Reacţiile adverse se manifestă prin: sornnolentă, oboseală, vertij, apatie, cefalee; la persoanele
vârstnice poate apărea hipotonie musculară. Aceste manifestări dispar la Întreruperea tratamentului sau
după reducerea dozelor. Timpul de înjumătăţire al medazepamului este de 2 ore. Efectul terapeutic este
explicat prin faptul că În urma metabolizării sale rezultă următorii compuşi acitivi: desmetilmedazepam, di
azepam, demetildiazepam şi oxazepam. Din diazepamul rezultat, prin metabolizare la nivel hepatic, se vor
forma alţi metaboliţi activi: desmetildiazepam, temazepam şi oxazepam. Eliminarea se face pe cale renală
şi biliară.
2. SERIA 5-(2-PIRIDIL)
Bromazepam (DCI), Brozeni", Celmeperti", Durezenil", Lexomiî", Lexotan®, 7-Bromo-1,3-dihidro-
5-(2-piridil)- 2H-1,4-benzodiazepin-2-onă
o
NH-)
Br -N
Are acţiune asemănătoare Diazepamului. Este indicat ca anxiolitic, sedativ, hipnotic şi miorelaxant.
Timpul de lnjurnătăţire este de 10-20 ore pentru substanta activă. Se administrează oral În doze de 3-
18 mg pe zi, potenţa fiind mai mare.
Bromazepamul nu trebuie administrat pacienţilor dependenţi de consumul băuturilor alcoolice,
droguri sau alte medicamente, decât numai sub strictă supraveghere medicală. De asemenea, trebuie
administrat cu prudentă la pacienţii cu miastenia gravis, din cauza slăbiciunii musculare preexistente.
Efectul bromazepamului poate fi potenţat de alcool, sau În urma asocierii cu medicamente depresive
ale SNC (neuroleptice, tranchilizante, antidepresive, hipnotice, analgezice, anestezice).
În general, bromazepamul este bine tolerat; numai la doze mari pot apărea reacţii adverse manifes
tate prin: oboseală, somnolentă, uneori slăbiciune musculară. În urma reducerii dozei sau după Întreru
perea tratamentului aceste simptome dispar.
Metabolizarea are loc În ficat, rezultând doi rnetaboliti: 3-hidroxi-bromazepam şi 2-(2-amino-5-bromo-
3-hidroxibenzoil)-piridină, ambii fiind excretaţi prin urină.
404
3. SERIA 5-CICLOHEXENIL
Tetrazepam (DCI), MusaniF', Myo/astan®, Penos", Relexem", 7-Cloro-1-metil-1,3-dihidro-
5-ciclohexenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-onă
CI
Cristale galben-brune, p.t. = 144°C. Derivat de benzodiazepină cu acţiune anxiolitică, sedativă,

hipnotică şi miorelaxantă. După administrare orală absorbţia este bună. Metabolizarea are loc În ficat, cu
formare de nortetrazepam, iar eliminarea se face renal. Se administrează oral 50 mg seara, Înainte de
culcare, până la 100 mg pe zi seara.
Tetrazepamul este contraindicat În caz de insuficienţă respiratorie şi miastenie. Trebuie administrat
cu prudentă la pacienţii cu afecţiuni renale, hepatice, musculare (miastenia gravis), sarcină şi alăptare.
Reacţiile adverse se manifestă prin: sornnolentă, diminuarea reflexelor, tulburări de memorie, erupţii
cutanate, vertij.
4. SERIA TRIAZOLO
Del Denumire comercială R1 R2

Estazolam Nuctalon, Eurodin, Tasedan H H
Triazolam Halcion, Novodorm, Songar CH3- CI
Alprazolam Xanax, Tafil, Trankimazin CH3- H
Estazolam (DCI), Domnemkl", Eurodin®, Nucteloti", Tesederi", 8-Cloro-6-fenil-4H-S-triazo/o

Introdus În terapeutică În 1975 În Japonia, se utilizează ca hipnotic, sedativ şi anxiolitic În doze de
1-2 mg pe zi.
405
Triazolam (OCl), Helcioti", Novooomi", Songal", 8-C/oro-6-(o-c/orofeni/)-1-meti/-4H-S-triazo/o

Are proprietăţi hipnotice, sedative, tranchilizante şi miorelaxante. Se administrează oral În doze de
250 mg pe zi, uneori doza putând creşte până la 500 mg, dar există riscul apariţiei efectelor secundare.
Alprazolam (Del), Tafif, Trenkimeziri", Xanax®, 8-C/oro-1-meti/-6-feni/-4H-S-triazo/o-[4,3-aj

[1,4J-benzodiazepină
Pulbere cristalină aibă, insolubilă În apă, solubilă În alcool, uşor solubilă În cloroform.
Are proprietăţi sedative, anxiolitice, cu latenţă şi durată de acţiune scurte, şi miorelaxante, de aceea
este folosit În tratarea stărilor anxioase. Se administrează oral În doze de 0,25-0,50 mg de trei ori pe zi, iar
În cazurile severe se pot administra chiar 4 mg pe zi. Absorbţia este rapidă şi completă. Biotransformarea
are loc În ficat, prin hidroxilare la alfa-hidroxialprazolam, care este parţial activ. Timpul de În jurnătătire este
de 10-12 ore pentru metabolitul parţial activ.
5. SERIA IMIDAZO
Loprazolam (Del), Dormonoci", Ha/vane®, Soniti", 6-(o-C/orofeni/)-2,4-dihidro-2-[(4-meti/-

1-piperazinil)-meti/enJ-8-nitro-1 H-imidazo-[ 1, 2-a J-1, 4-benzodiazepin-1-onă
CH-N
r=.N-CH 3
O II \_j
Y"N
N)-N
CI
Posedă însuşiri anxiolitice, hipnotice, sedative şi miorelaxante. Se administrează oral În doze de

1 mg pe zi, uneori 2 mg pe zi, pentru tratarea stărilor de anxietate, nevroze şi insomnii.
Midazolam (Del), Dormicum", Hyţmovel", 8-C/oro-6-(o-fluorofeni/)-1-metil-4H-imidazo-[1,S-aJ-

1,4-benzodiazepină
CI
406
Pulbere cristalină, uşor gălbuie, insolubilă În apă, uşor solubilă În alcool şi acetonă, solubilă În
metanol. Face parte din grupa benzodiazepinelor hipnotice.
! de Absorbţia este bună şi distribuţia rapidă. În organism este transformat, prin hidroxilarea grupei metil,
are. În a-hidroximidazolam, compus activ, eliminat din organism sub formă de glucuronoconjugat.
Acest compus are proprietăţi anxiolitice, sedative, miorelaxante şi anticonvulsivante. A fost introdus
În terapeutică În 1978. Se administrează i. v.
6. SERIA TIENODIAZEPINE
Clotiazepam (DCI), Clozeri", Disienserî", Rizeti", TienofID, 5-(o-C/orofeni/)-7-etil-1,3-dihidro-

1-meti/-2H-tieno-[2, 3eJ-1,4-diazepin-2-onă
jf-
Are proprietăţi tranchilizante şi miorelaxante, fiind utilizat În tratamentul stărilor de anxietate. Se

administrează oral, În doze de 10-15 mg pe zi. Se poate mări doza până la 30 mg pe zi.
II. 1,5-BENZODIAZEPINE
Clobazam (DCI), Clopex", Frisin®, Karidium®, Urbenil", 7-C/oro-1-metil-5-feni/-1H-

1,5-benzodiazepin-2, 4-(3H, 5H)-dionă
A fost introdus În terapeutică În 1976, datorită proprietăţilor sale anxiolitice şi miorelaxante. Este
utilizat În tratarea stărilor anxioase, administrându-se oral câte 20-30 mg pe zi, iar În cazuri severe se pot
administra până la 60 mg pe zi.
CHIMIE FARMACEUTiCA
III. 2,3-BENZODIAZEPINE
Tofisopam (DCI), Greruiexiti", 1-(3,4-dimetoxifeni/)-5-eti/-7,8-dimetoxi-4-meti/-5H-2,3-benzodiazepină
Tofisopamul este un derivat de 2,3-benzodiazepină, care diferă de celelalte benzodiazepine, atât prin
structura chimică, cât şi al acţiunii farmacologice. Este un agent anxiolitic de elecţie, având perioada de
latenţă şi durata de acţiune scurte. Nu are efect sedativ, anticonvulsivant şi miorelaxant. Deoarece nu are
acţiune miorelaxantă este util pacienţilor cu afecţiuni neuromusculare. În doze terapeutice, tofisopamul nu
potenţează efectul alcoolului şi nu prezintă efect cardiodepresiv.
Se administrează oral, pentru adulţi, În doze de 50-300 mg pe zi repartizată În 1-3 prize. Nu se
administrează la pacienţii cu psihopatii agresive.
Reacţiile adverse se manifestă prin: greţuri, dureri epigastrice, uneori agresivitate, simptome care
dispar la Întreruperea tratamentului, sau la scăderea dozelor. Absorbţia este rapidă şi completă, iar bio
transformarea are loc În ficat, rezultând metaboliţi inactivi.
" 4) ALTE ANXIOLITICE
Buspironă (DCI), Buspet", Spitomin®, Stressigaf'Y, Tensispes", B-[4-[4-(2-pirimidini/)-

1-piperazini/]-buti/]-B-azaspiro-[ 4, 5]-decan-7, 9-dionă (c/orhidrat)
Sedarea este slabă, iar potenţarea deprimării SNC la asociere cu alcool este mai puţin gravă, În
comparaţie cu benzodiazepinele .
. Este un anxiolitic non-benzodiazepinic, fără efecte sedative, miorelaxante, anticonvulsivante. Acţio
nează asupra receptorilor serotoninergici 5-HT1. Este indicat În tratamentul tuturor formelor de anxietate,
fiind administrat intravenos În doze de 15-60 mg pe zi, repartizate În trei prize. Nu este eficace În atacurile
de panică.
Efecte secundare: cefalee, vertij. Prin asociere cu benzodiazepine, efectul anxiolitic nu este in
fluenţat şi nici efectele secundare nu sunt înlăturate.
Buspirona nu este indicată la pacienţii epileptici şi la pacienţii care sunt trataţi cu inhibitori ai mono
aminooxidazei. Se recomandă administrarea cu precauţie În cazul În care pacientul utilizează alte medica-
408
mente psihotrope sau alte medicamente active asupra SNC. Absorbţia este rapidă, atingând concentraţia
maximă plasmatică În 60-90 de minute de la ingerare. Este metabolizată prin oxidare, rezultând câţiva
derivaţi hidroxilaţi şi 1-pirimidinil-piperazina. Se elimină În procent de 29-63% renal, În 24 de ore, şi 18-
38% prin fecale.
Etifoxine (DCI), Stresetri", 6-C/oro-2-(eti/amino)-4-meti/-4-feni/-4H-3,1-benzoxazină
Pulbere cristalină, incoloră, p.t. = 90-92°C. Este un medicament tranchilizant, utilizat În tratarea unor
stări anxioase.
Captodiame (DCI), Covetine", Ceptoâretniti", C/orhidrat de [(p-Buti/tio)-a-feni/benzi/tioj

N,N-dimetiletilamină
Are acţiune inhibitoare la nivel subcortical şi, posibil, la nivel limbic.

Este indicat În tratamentul anxietăţii, În tulburări psihosomatice legate de starea de anxietate a pa
cientului.
• Efecte secundare: sornnolentă matinală, uneori poate produce insomnii şi, rar, tulburări ale gustului.
Se administrează pe cale orală În doze de 50-150 mg pe zi, În mai multe prize, iar eliminarea se
face prin urină, În interval de 24 ore.
XII.4. MEDICAIVIENTE NEUROLEPTICE
Agenţii antipsihotici, denumiţi şi "tranchilizante majore" sau .neuroleptice", se numesc .antipsihotice"

deoarece elimină semnele şi simptomele psihozelor, .franchilizante majore" deoarece pot calma pacienţii
agitaţi şi .neuroleptice" deoarece au efecte neurobiologice adverse, care determină mişcări anormale ale
corpului. Se preferă denumirea de .neuroleptice" deoarece aceasta descrie cu acurateţe utilizarea mai
largă a preparatelor, inclusiv În afecţiunile nepsihiatrice.
Aceste substanţe acţionează prin deprimarea unor formaţii ale sistemului nervos central, influenţează
stările psihice (se mai numesc psihotrope), diminuează fenomenele de excitaţie psihomotorie şi de
agresivitate, cât şi sindroarnele psihotice acute şi cronice. Ca rezultat al acestor acţiuni se instalează o
stare de indiferenţă la solicitările mediului exterior (acţiune atarctică), dispare senzaţia de teamă (acţiune
anxiolitică), urmate de o stare de linişte psihică (acţiune tranchilizantă).
409
Neurolepticele sunt larg folosite În afecţiunile psihiatrice, ca şi În cele nepsihiatrice; ele pot contn
simptoamele psihotice (ex. deziluzii, halucinaţii, tulburări de gândire) care pot apărea În cadrul schiz
freniei, maniei, paranoiei şi a altor psihoze, acestea fiind tulburări de ordin calitativ ale proceselor psihi
În care bonavul nu este conştient de boala sa.
Neurolepticele pot ajuta În tratamentul dereglărilor psihiatrice (ex. demenţă, delir, psihoze induse p
stimulare) şi pot seda pacienţii agitaţi. Pe lângă utilizarea lor În afecţiunile psihice, neurolepticele mai po
folosite În tratamentul hipertensiunii arteriale, ca hipotermizante, antivomitive, pentru potentarea efect
analgezicelor şi analgezicelor preoperatorii, În controlul durerii, etc.
CLASIFICAREA NEUROLEPTICELOR
1. fn funcţie de structura chimică:

1) Derivaţi ai iohimbanului: Alcaloizii din Rauwolfia (Rezerpina)
2) Derivaţi ai fendliazinei:
- Derivaţi aminoalchilici: Promazina, Clorpromazina, Triflupromazina, Metapromazina, Acep
mazina, Levomepromazina, Cyamemazina, Alimenazina, Prometazina
- Derivaţi piperazinilalchilici: Proclorperazina, Trifluoperazina, Tioproperazina, Perphenazina
Fluphenazina, Butaperazina, Tietilperazina, Acetophenazina, Carfenazina, Thiopropaza:.
Dixyrazina
- Derivaţi piperidilalchilici: Periciazina, Perimetazina, Metopimazina, Tioridazina, Mesoridazina
Piperacetazina, Pipotiazina
3) Neuroleptice triciclice înrudite structural cu fenotiazinele
- Derivaţi ai tioxantenei: Chlorprotixena, Flupentixol, Tiotixen, Clopixol
4) Derivaţi de dibenzotiazepină: Clotiapina, Metiapin, Quetiapin
5) Derivati de dibenzoxazepină: Loxapina, Amoxapina
6) Derivaţi de dibenzodiazepină: Clozapin
7) Derivaţi ai butirofenonei: Haloperidol, Trifluoperidol, Pipamperon, Fluanison
8) Derivaţi de benzimidazolina: Droperidol, Benperidol
9) Derivaţi ai difenilbutilpiperidinei: Penfluridol, Fluspirilen
10) Derivati ai indolului: Carbidin, Molindone, Oxypertin, Sertindol
11) Derivaţi ai benzamidei: Sulpirid, Sultoprid, Tiaprid, Amsulprid, Veraliprid, Remoxiprid
12) Structuri diverse: Spiperone
II. fn funcţie de acţiunea farmacologică:
1) Neuroleptice sedative: Fenotiazine
2) Neuroleptice .Jncisive":
- Benzamide (Sulpirid)
- Butirofenone (Haloperidol)
- Difenilbutilpiperidină (Pimozid)
- Fenotiazine piperazinalchilice (Flufenazină)
MECANISMUL DE ACŢIUNE AL NEUROLEPTICELOR
Neurolepticele au capacitatea de a influenţa diferite sisteme de mediatori, manifestând următoarele

acţiuni: dopaminolitică (Clorpromazina, Haloperidol, Trifluoperazină), serotoninolitică, adrenoblocantă mani
festată prin depleţia catecolaminelor (dopamină, adrenalină, noradrenalină), actiunea a~-adrenolitică cen
trală (bulb, hipotalamus) şi periferică (arteriole periferice, M-colinoblocantă, cu hiposalivatie, Cbnstipaţie,
dificultăţi de micţiune, tulburări de vedere şi antihistaminică H1). I
410
În general, acţiunile blocante sunt centrale şi periferice, predominând cele centrale. Sunt blocaţi re
ceptorii postsinaptici şi presinaptici care reglează procesul de eliberare a mediatorului după principiul
. feed-back. Ca urmare, la administrarea neurolepticelor, receptorii postsinaptici sunt blocaţi, iar În fanta
sinaptică este surplus de mediator.
Este cunoscut faptul că anumite amine biogene, catecolaminele, norepinefrina, dopamina şi indol
aminserotonina se produc În cantităţi apreciabile atât În sistemul nervos central, cât şi În sistemul nervos
periferic. Multe amine sunt cunoscute pentru rolul lor de substanţe neurotransmiţătoare În sistemul nervos
periferic, dar foarte puţine pentru rolul lor În sistemul nervos central. Prin analogie cu rolul lor periferic, se
presupune că dezechilibrul care se produce În sinteza, distribuţia şi metabolizarea acestor amine În sis
temul nervos central poate conduce la modificări ale funcţiei creierului manifestate prin alterări semni
ficative de comportament şi dispoziţie.
Norepinefrina se găseşte În numeroase zone ale creierului, având cea mai mare concentraţie În
zona hipotalamică. În contrast cu aceasta, epinefrina se găseşte În creier În concentraţii foarte mici În
comparaţie cu norepinefrina.
Dopamina este În concentraţie mare În ganglionii bazali şi concentraţie mai scăzută În oricare altă
zonă a creierului.
Serotonina se află atât În creier, cât şi În ţesuturile periferice, În cantităţi apreciabile.
Norepinefrina, cunoscută mai mult pentru funcţia periferică, serveşte ca model general pentru expli
carea modificărilor de comportament induse de interacţiunile neurohormonale declanşate de medicamente.
În general, medicamentele care produc concentraţii Înalte de norepinefrină În SNC, produc excitaţie sau
stimulare.
Medicamentele care acţionează prin eliminarea şi inactivarea norepinefrinei În SNC, produc sedare
sau depresie.
Norepinefrina se sintetizează din tirozină, cu formarea 3,4-dihidroxifenilalaninei (Dopa) şi 3,4-di
hidroxifenetilaminei (Dopamină). Prin hidroxilarea dopaminei la atomul de carbon ~ se obţine norepinefrină.
O mare varietate de analogi structurali poate servi ca substrat pentru una sau mai multe etape ale
sintezei, de exemplu L-a.-metil-m-tirozina, L-a.-metildopa, substanţe care dau nişte .false transmisii",
care În general sunt mult mai slabe În ceea ce priveşte acţiunea neurohormonală. Norepinefrina este
depozitată În nerv, În granulele intraneuronale, şi poate fi eliberată intracelular prin acţiunea alcaloizilor din
Rauwolfia sau a derivaţilor benzochinolizidinici de sinteză. Norepinefrina eliberată intracelular poate fi
inactivată, În special prin intermediul monoaminooxidazei (MAO) mitocondriale, cu formare de metaboliţi
catecolici dezarninaţi, ca acidul 3,4-dihidroximandelic, Înainte de eliminarea sa din celulă. Această descăr
care a unei forme fiziologic active de norepinefrină este asociată cu proprietăţile sedativ-hipotensive ale
alcaloizilor rezerpinici. Inhibitorii monoaminooxidazei (MAO), care blochează inactivarea intracelulară a
norepinefrinei, acţionează cu medicamente stimulante (fig. 1).
Norepinefrina este eliberată din terminaţiile nervoase sub formă fiziologic activă, fie numai prin
impulsuri nervoase, fie prin actiunea unor medicamente simpatomimetice. Se presupune că efectul stimu
lant este produs prin acţiune directă, fie ca neurohormon În receptorii adrenergici centrali, fie ca regulator
al transmisiei sinaptice prin medierea eliberării altor transmiţători chimiei, ca acetilcolina.
Unele medicamente cu acţiune centrală pot exercita un efect direct asupra acestor receptori. Deri
vaţii fenotiazinici acţionează, probabil, prin blocarea interacţiunii efective dintre norepinefrină şi receptorii ei.
Norepinefrina eliberată În fanta sinaptică este inactivată prin reabsorbţia celulară sau prin metilarea
enzimatică a grupei 3-hidroxil, de catecol-O-metiltransferază, cu formarea norepinefrinei mai puţin activă.
Antidepresivele triciclice, prin inhibiţia reabsorbţiei celulare a norepinefrinei produc stimulare, astfel pre
lungindu-şi existenţa şi actiunea În fanta sinaptică.
Rolul central al dopaminei şi serotoninei este mai puţin elucidat. Serotonina se sintetizează În urma
decarboxilării 5-hidroxitriptofanului şi, la fel ca norepinefrina, se găseşte În neuroni sub formă liberă.
Serotonina este metabolizată În prezenţa MAO, formând acid 5-hidroxiindolacetic.
Reactiile adverse ale neurolepticelor sunt: principale (obişnuinţa şi dependenţa fizică) şi secundare.
411
- - ,~'~
Tenninalic nervoasă adrenergică Spaţiu sinapric Receptor adrenergic

!;il? NE
....-NE --~-- W NE~====.NE
-NE-~ NE~===;"
'NE
~
<, !BID NE ~===;"NE
i
[ COl\'rrj
Metaboliti catccolici
dezaminati t
Normetanefrina
Fig. 1 - Modalităţi de inactivare a norepinefrinei.
COMT = catecol O-metiltransferază; MAO = monoaminoxidază; NE = norepinefrină; PT = fenotiazină; TCA = antidepresant triciclic
Obişnuinţa apare datorită efectului sedativ-hipnotic, iar dependenţa fizică constă În sindromul de
abstinenţă, numai după întreruperea unui tratament de lungă durată, cu doze mari de neuroleptice
puternice; sindromul de abstinenţă se manifestă prin insomnie, dischinezie de tip coreiform.
Efectele secundare sunt de două categorii:
- efecte neurologice de tip extrapiramidal, comune tuturor neurolepticelor clasice;
- efecte psihice, vegetative, endocrine, specifice fiecărei grupe de neuroleptice.
În aceste cazuri se impune întreruperea tratamentului cu neuroleptice şi administrarea de miorela
xante (Dantrolen) şi agonişti dopaminergici (Bromocriptina).
ALCALOIZI DIN RAUWOLFIA
Speciile de Rauwolfia, În special Rauwolfia serpentina, Familia Apocynaceae, sunt folosite În India
de aproximativ cinci secole, În tratarea diferitelor afecţiuni şi anume: dizenterie, holeră, insomnie şi tulbu
rări nervoase grave.
În 1952 a fost izolată rezerpina şi utilizată pentru efectul său sedativ În tratarea anxietăţii şi a unor
forme de psihoze cronice, manifestate prin comportament impulsiv-agresiv şi hiperactivitate.
Rezerpina (DCI), Esterul metilic al acidului 18p-hidroxi-11,17a-dimetoxi-3p,20a-iohimban-

16p-carboxilic-3,4, frtrimetoxibenzoic
9 6
5
OCH3
~
18
oco
~
R OCH3
OCH3 OCH3
Este o substanţă aibă, cristalină, cu p.t. 262-266°C, foarte solubilă În cloroform, solubilă În benzen,
puţin solubilă În acetonă, alcool, eter, insolubilă În apă.
412
Rezerpina este un alcaloid derivat al iohimbanului, având două grupe metoxil (Ia C11 şi C17), o
grupă carbometoxil la C16 şi o funcţie alcoolică esterificată cu acidul trimetoxibenzoic la C18.
Rezerpina are acţiune sedativă, tranchilizantă, de lungă durată, producând diminuarea tensiunii
psihice. Este un neuroleptic folosit În tratamentul psihozelor, anxietăţii, insomniilor. Se administrează oral
0,5-2 mg, chiar 5 mg pe zi În unele psihoze. .
Rezerpina are şi acţiune hipotensivă, care se instalează lent şi este de durată. De asemenea, pro
duce bradicardie.
Efecte secundare: greaţă, depresie, congestia feţei, etc.
Dintre derivaţii rezerpinei menţionăm: Metoserpidina, Deserpidina, Sirosingopina, Rescinamina.
Metoserpidina (DCI), Decaserpil, esterul metilic al acidului 18-beta-hidroxi-10,17alfa-dimetoxi-

3-beta-20-alfa-iohimban-16beta-carboxilic-3, 4, 5-trimetoxibenzoic
OCH3
oco-Q-OCH 3
OCH3
Se deosebeşte de rezerpină prin faptul că grupa metoxil este la C10. Schimbarea poziţiei grupei
metoxil conduce la creşterea acţiunii hipotensive şi scăderea acţiunii asupra sistemului nervos central.
Deserpidina (DCI), 11-Demetoxirezerpină
Deserpidina are aceeaşi acţiune ca şi rezerpina, dar de intensitate mai scăzută.
Sirosingopina (DCI), Singoserpil
_Ă
OCO~OCO-CH2CH3
H3
OCH3
413
Prin modificările aduse În structura acidului aromatic cu care este esterificată funcţia alcoolică de la
C18 a rezerpinei, se obţine un compus la care efectele secundare sunt mai rare decât la rezerpină.
Rescinamina (DCI), Metil-18~-hidroxi-11, 17a.-dimetoxi-3~, 20a.-iohimban-16~-carboxilat-3,4, 5-

trimetoxi-cinamic
OCH3
OCO-CH=CH-QOCHl
OCH3
Funcţia alcoolică de la C18 este esterificată cu acidul 3,4,5-trimetoxicinamic. Acţiunea este asemă
nătoare rezerpinei.
Mecanismul de acţiune al rezerpinei şi derivaţilor săi se explică prin asemănarea structurală cu
serotonina, având comun nucleul indolic.
HO~CH2CH2NH2
~N)I
H
Serotonina
Cercetările au arătat că numai alcaloizii care au acţiune sedativă afectează nivelul serotoninei din
creier. Un analog rezerpinic, esterul acidului m-dimetilaminobenzoic, care are efect mai prelungit la nive
lurile noreplnefrinei din creier faţă de serotonina din creier, prezintă efecte depresive care modifică În
paralel nivelul serotoninei.
Alcaloizii din Rauwolfia şi analogii lor sintetici sunt folosiţi În prezent pentru calmarea simptomelor
stărilor de agitaţie psihotică (ex. schizofrenia), În primul rând la indivizii care nu tolerează fenotiazinele sau
derivaţii înrudiţi, sau la pacienţii care necesită medicaţie antihipertensivă.
Introducerea În 1954 a Clorpromazinei ca prim agent fenotiazinic cu acţiune tranchilizantă, a limitat
utilizarea alcaloizilor din Rauwolfia În tratamentul psihozelor.
DERIVAŢI AI BENZOCHINOLlZINEI
Instalarea lentă a acţiunii terapeutice, durata prelungită şi efectele secundare semnificative produse
de alcaloizii din Rauwolfia şi derivaţii lor au stimulat cercetările pentru obţinerea unor compuşi cu pro
prietăţi antipsihotice asemănătoare. Au fost sintetizate şi testate numeroase structuri parţiale ale rezerpinei,
dar cele mai interesante s-au dovedit a fi cele care au avut ca model emetina, alcaloid amibicid puternic,
dar toxic, care nu se găseşte În speciile de Rauwolfia. Încercările de a realiza sinteza sa au condus la o
benzochinolizină substituită, numită tetrabenazină, ca intermediar, care s-a dovedit a avea proprietăţi
farmacologice foarte asemănătoare rezerpinei. Tetrabenazina este eficientă ca antidepresant, mai slab
decât rezerpina, dar acţiunea se instalează rapid, iar durata de acţiune este mai scurtă decât a rezerpinei,
fiind rapid metabolizată În organism.
414
~._-------------------------------------------- ,
,,
,
Portiunea de
benzochinolizina
Emetina
o
Tetrabenazina
Benzquinamida (DCl), Emete-con, C/orhidrat de N,N-dietil-2-acetoxi-9,10-dimetoxi-

1,3,4,6,7,11b-hexahidro-9, 10-dimetoxi-2H-benzo[a]quinolizin-3-carboxamidă
Clorhidrat de benzquinamida
Benzquinamida, la fel ca rezerpina şi tetrabenazina, are efect depresiv asupra sistemului nervos
central dar, spre deosebire de alţi analogi, nu produce modificări ale nivelului serotoninei şi norepinefrinei
din creier. Aceasta indică posibilitatea ca efectul neuroleptic să fie separat de efectul de descărcare al
aminelor din creier şi de alte efecte secundare.
Se administrează parenteral În tratamentul stărilor de greaţă şi vomă asociate cu anestezie şi
chirurgie. Nivelul sanguin şi activitatea antiemetică apar la 15 minute după administrarea i.m. Aproximativ
10% din doza administrată este excretată nemodificată, iar restul este convertit În metaboliţi eliminaţi prin
urină, bilă şi fecale. Timpul de înjumătăţire În plasmă este de aproximativ 40 minute.
Doza i.m. uzuală este 50 mg şi poate fi repetată după 1 oră la interval de 3-4 ore. Doza unică de 25 mg
administrată l.v. trebuie efectuată lent, iar dozele ulterioare se recomandă a fi administrate i.v. Doza orală
uzuală este de 200 mg de 3 ori pe zi.
415
DERIVAŢI AI FENOTIAZINEI
În timpul celui de al doilea război mondial s-au preparat numeroşi derivaţi ai fenotlazinei, printre care o
serie de 10-(2-dimetilaminoalchil)-fenotiazine, având puternice proprietăţi antihistaminice şi 10-(2-dimetil
aminopropil)-fenotiazina (Prometazina) care, printre numeroasele sale proprietăţi farmacologice, s-a do
vedit a avea şi acţiune sedativă. S-au sintetizat numeroşi analogi structurali ai Prometazinei cu scopul de a
descoperi derivaţi cu acţiune depresivă centrală mai marcată; dintre aceştia menţionăm Clorpromazina,
obţinută În 1950 de Charpentier.
fYSY) ~ Prometazina: R = -CH2CH(CH3)-N(CH3h;

-CH2-CH2-CH2-N(CH3h;
R' =H
~NA/- Clorpromazina: R = R' = CI
I
R
Între anii 1951 şi 1954, Clorpromazina a fost mult utilizată În Europa sub numele de Largactil. În
1951, Clorpromazina a fost folosită pentru prima dată asociată cu Meperidona şi Prometazina, pentru a
produce "hibernare artificială" Înaintea unor intervenţii chirurgicale. În 1952, acest medicament a fost
Întrebuinţat pentru liniştirea şi controlul pacienţilor psihotici hiperactivi. Clorpromazina a fost introdusă În
SUA În 1954 ca antiemetic, pentru efectul său de potenţare a anestezicelor generale, analgezicelor şi
sedativelor, precum şi În tratamentul unor afecţiuni ale SNC. Din 1954 au fost introduşi În terapeutică
numeroşi analogi din această serie, care În prezent au o largă utilizare terapeutică. Aceste substanţe au
fost obţinute prin substituiri la atomul de azot cu diferite grupe amino-alchil şi la atomul de carbon din
poziţia 2 a inelului fenotiazinic cu atomi de halogen sau cu grupe alcoxil.
La fel ca şi alcaloizii din Rauwolfia, derivaţii fenotiazinici produc o reducere controlată a fluxului la
nivelul hipotalamusului. La doze mari, efectele secundare apar frecvent şi includ simptome extrapiramidale
similare parkinsonismului: tremor, spasme, contracţie muşchilor capului şi umărului. Aceste simptome sunt
reversibile la reducerea dozelor şi administrarea temporară şi discontinuă a medicamentului. Revenirea la
normal se poate realiza mai repede prin administrarea unor medicamente antiparkinsoniene, sau prin
administrare sub formă injectabilă de cofeină şi benzoat de sodiu.
Derivaţii fenotiazinici pot produce şi hipotensiune severă, care necesită măsuri imediate, ce constau
În folosirea i.v. a medicamentelor vasopresoare, ca Levarterenol. Nu se utilizează epinefrina În aceste
situaţii, deoarece derivaţii fenotiazinici determină inversarea acţiunii sale, generând o scădere suplimentară
a presiunii sanguine. De asemenea, s-a semnalat la 1 % din pacienţii trataţi cu Clorpromazină apariţia
icterului, iar la un procent şi mai mic s-a evidenţiat agranulocitoza. La pacienţii cărora li s-au administrat
doze mar) de fenotiazină timp Îndelungat, s-au Înregistrat tulburări oculare, printre care opacitatea
cristalinului şi corneei.
În ceea ce priveşte acţiunea farmacologică, derivaţii fenotiazinici au puternică acţiune neuroleptică,
antiparkinsoniană şi antihistaminică, Însă În acest capitol ne vom referi numai la prima lor acţiune.
OBTINEREA
, NUCLEULUI FENOTIAZINIC
1) Se Încălzeşte difenilamina cu sulf, În prezenţă de iod sau clorură de aluminiu anhidră. Această
metodă se aplică derivaţilor substituiţi sau nu În poziţia 2.
416
n
+ SII2 sau AlCI3 M

1400C (X S ~
I
difeniIamina
Legătura C-N a difenilaminei se poate roti liber, rezultând În cazul difenilaminelor substituite, doi
izomeri de poziţie ai fenotiazinei, care pot fi separaţi fie prin recristalizare fracţionată, fie În momentul
obţinerii nucleului fenotiazinic, sau imediat după grefarea catenei dialchilamino- la atomul de azot din
poziţia 10.
~YyX
(X s~
(X~YIl
s'T X
Când X este clor, metoxi sau tioalchil se formează fenotiazina În poziţia 2.
2) O altă metodă de preparare foloseşte sulfura de difenil, obţinută prin condensarea amino
tiofenolului cu un o-cloronitrobenzen substituit:
În funcţie de caracterul donor sau acceptor de electroni al substituentului X, există două posibilităţi
de ciclizare a sulfurii de difenil:
a) Ciclizarea directă pentru cazul substituentilor electrono-acceptori. În acest caz se porneşte de la
sulfura de difenil care prezintă substituentul electrono-acceptor (X) aflat În para faţă de gruparea nitro. În
mod normal, dubletul de electroni al grupării amina atacă atomul de carbon la care se găseşte gruparea ni
tro, cu eliminare de acid azotos. În cazul unui substituent electrono-acceptor (sulfonil, nitril, trifluorometil,
tioalchil) atacul nucleofil va avea loc la atomul de carbon la care se găseşte atomul de sulf. În acelaşi timp
are loc rotirea cu 180 a nucleului purtător al grupării nitro (transpoziţia Smiles):
0
~yYX
(X sA,)
417
b) Ciclizarea indirectă prezintă avantajul posibilităţii de izomerizare. Substituentul X se află În poziţia

meta şi conservă această poziţionare după ciclizare. Singura problemă o constituie obţinerea interme
diarului bromurat, care se realizează În trei etape: În prima etapă se diazotează sulfura de difenil, apoi se
substituie gruparea de diazoniu cu brom (reacţie Sandmeyer) şi, În final, se hidrogenează catalitic gru
parea nitro a sulfurii de difenil.
~YyX
- HBr (X sA/
3) După obţinerea nucleului fenotiazinic, substituentul din poziţia 2 poate fi introdus prin:
- Substituţie directă În poziţia 2; atomul de azot din poziţia 10 se acilează folosind anhidridă acetică,
astfel unul din nucleele aromatice este dezactivat, fiind astfel uşurată substituţie electrofilă În poziţia 2;
(XsA/
H
NY')
1) RCOClIAIC13
2) NaOH (XI H
NyY
COR
~ sA/
- Modificarea grupării funcţionale din poziţia 2; se porneşte de la 2-clorofenotiazină, la care atomul
de clor este substituit cu o grupare nitro, prin tratare cu CuCN.
OBTINEREA
, CATENEI LATERALE
Catena laterală poate proveni de la un aminoalcool sau de la o aminociorură. Pentru obţinerea

aminoclorurii, se obţine mai Întâi aminoalcoolul corespunzător. Principala problemă constă În obţinerea
aminoalcoolilor de diferite tipuri.
a) Catenă ~-aminoetilică
Pentru catena liniară, se condensează o amină secundară cu etilenoxid sau cu clorhidrina glicolului.
Condensarea se realizează prin atacul nucleofil al atomului de azot asupra grupei metilen cu cea mai
scăzută densitate de electroni (În cazul clorhidrinei, grupa metilen este purtătoarea atomului de clor).
R
HN/
<, R'
sau
HO-(CH2h-Cl
Pentru catena neliniară, se condensează amina secundară cu propilenoxid.
418
b) Catenă y-aminopropilică
/R
HO-CHrHC=CH2 + HN
'R'
Aminoalcoolul linear se obţine În urma reacţiei dintre alcoolul alilic şi amina secundară.
Pentru obţinerea catenei ramificate, se tratează amina secundară cu metacrilat de metil, iar grupa
ester este redusă la hidroxil prin tratare cu hidrură de litiu-aluminiu.
/R /R
H3C-OOC-C=CH2 + HN ----,)Io~ H3C-OOC-CH2-CH-CH2-N ~
I 'R' I 'R'
C~ C~
Amina secundară folosită poate fi o amină alifatică secundară, piperidină sau piperazină mono
substituită.
FIXAREA CATENEI LATERALE LA AZOTUL NUCLEULUI FENOTIAZINIC
a) Metoda aminoalcoolilor presupune folosirea unei aminocloruri sau a unui ester carbamic. Atomul
de azot din nucleul fenotiazinic este foarte slab bazic deoarece perechea de electroni neparticipanţi ai
azotului intră În rezonanţă cu electronii p ai nucleelor aromatice. La tratarea fenotiazinei cu o bază
puternică, ca amidura de sodiu sau etoxidul de sodiu, se formează sarea de sodiu a anionului fenotiazinei,
care poate reacţiona cu halogenura de aminoalchil, rezultând fenotiazina substituită În poziţia 10.
. ~Nae ~
((~xYl S
::::-...
X NaNH2
- NH::::-...
3
((1 xYl N
S
::::-...
X +RX
-NaX::::-...
((1 N
S
xYl ::::-...
X
Folosind un ester carbamic, azotul fenotiazinic este acilat sub actiunea fosgenului, iar clorura de
carbamoil rezultată este tratată cu aminoalcoolul corespunzător. Esterul carbamic rezultat suferă decarbo
xilare cu obţinerea fenotiazinei substituite În poziţia 10.
COCI
OC ~DX S::::-"
I +COCI2
-HCI
~NyYXR_OH
~sA/
l
-HCI
COOR
I
~ OC DI
N X
::::-.. -co?-
s
419
b) Metoda prin elaborare progresivă este interesantă pentru obţinerea derivaţilor care au atomul de
azot terminal inclus Într-un ciclu piperazinic sau piperidinic. Metoda se aplică În cazul catenelor lineare. Se
condensează Întâi fenotiazina cu 1-bromo-3-cloropropan, apoi se condensează amina secundară cu
derivatul clorurat la catena laterală.
/R
HN
'R'
-HeI •
Izomerizarea catenei laterale are loc numai În timpul fixării unei catene laterale ramificate. În timpul
reacţiei de condensare se formează un ion de etilenimoniu. Anionul fenotiazinic poate reacţiona cu cationul
intermediar fie la carbonul care prezintă grupa metil, fie la grupa metilen. În primul caz, se formează În
proporţie de 80% fenotiazina cu catena laterală transpusă. În cealaltă situaţie, rezultă În proporţie de 20%
fenotiazina cu catena laterală nemodificată. Amestecul celor doi izomeri trebuie separat.
anionul fenotiazinic
20% 80%
Derivaţii aminoalchilaţi ai fenotiazinelor sunt baze insolubile În apă, dar pot exista sub formă de săruri
solubile În apă şi insolubile În solventi organici. Aceşti derivaţi formează săruri numai la azotul din catena
laterală. Sărurile se prezintă sub formă de pulberi albe, fotosensibile (se colorează În roz). Bazicitatea este
datorată exclusiv grupării alchilamino din catena laterală. Derivaţii cu catenă laterală alchiiaminică şi
piperidinică prezintă monobazicitate, iar cei piperazinici dibazicitate. Atomul de azot din poziţia 10 nu este
bazic deoarece perechea de electroni neparticipanţi participă la rezonanta aromatică a nucleului fenotiazinic.
420
Derivaţii fenotiazinici precipită CU diferiţi reactivi ai aminelor şi alcaloizilor; astfel, cu acidul picric
formează picraţi care au puncte de topire nete, proprietate utilizată pentru identificarea compuşilor res
pectivi. Cu acidul silicotungstic formează silicotungstaţi.
Oxidanţii acţionează În para faţă de atomul de azot fenotiazinic şi conduc la formarea unor compuşi
coloraţi. În cazul fenotiazinei, oxidarea conduce la formarea succesivă a 3-hidroxifenotiazinei, fenotiazi
nonei şi, În final, a tionolului.
(X s~ MY'1 [O]
(X ~~
S~OH
Fenotiazina 3- Hidroxifenotiazina
N~
(X S~O
Fenotiazinona Tionol
În funcţie de tăria oxidantului, coloratia dezvoltată este mai mult sau mai puţin stabilă. Acidul azotic
conduce la formarea unui derivat a cărui culoare trece de la portocaliu la roşu şi apoi la galben. Acidul
sulfuric determină formarea unui compus colorat roşu intens, datorită urmelor de sare ferică sau di
cromat de potasiu. Acidul percloric conduce la o coloraţie roşie, care se intensifică la adăugare de clorură
ferică.
Reacţia de hidroliză, efectuată la reflux, În prezenţa acidului bromhidric, are loc la nivelul legăturii din
poziţia 10 cu punerea În libertate a fenotiazinei, care poate fi caracterizată prin punctul de topire net.
Dozarea fenotiazinelor se face acido--bazic,În mediu neapos, cu acid percloric, În mediu de acid acetic.
Toţi reprezentanţii acestei clase prezintă proprietăţi asemănătoare, variabile, În funcţie de natura
substituenţilor din poziţiile 2 şi 10; prezintă trei tipuri de acţiuni:
- antihistaminică H1' foarte marcată;
- anestezică locală (complementară efectului antihistaminic);
- neuroleptică, tradusă prin efect psihodeprimant central; la acestea se adaugă efecte simpato- şi
parasimpatolitice.
În funcţie de natura catenei laterale şi a substituentului din poziţia 2, predomină una din cele trei
acţiuni menţionate mai sus, ceea ce condiţionează indicaţia terapeutică principală şi efectele adverse. Ca
urmare, există mai multe grupe terapeutice În seria derivaţilor aminoalchilaţi, de unde efectul lor antihista
minic H1 sau neuroleptic.
DERIVAŢI AI FENOTIAZINEI
CARACTERISTICI STRUCTURALE
Un număr mare de varietăţi structurale Întâlnite În seria fenotiazinei a rezultat din stabilirea relaţiilor
Între structura chimică şi activitatea farmacologică.
421
CHIMIE FARMACEUTiCA
cx:XJ H
(cantitate mica)
Difenilamina
m-substituita
Câteva consideraţii asupra derivaţilor fenotiazinici cu catenă laterală aminopropilică:
Activitatea farmacologică depinde de natura substituentului din poziţia 2 a nucleului fenotiazinic şi de

cea a catenei laterale. Intensitatea efectului neuroleptic este influenţată de caracterul electronegativ al
substituentului din poziţia 2, aceasta scăzând În ordinea următoare:
-S02N(CH3)2 > CF3 > CI > -OCH3.
Înlocuirea atomului de hidrogen din poziţia 2 (R2) cu clor (Clorpromazină), trifluorometil (Trifluopro
mazină) sau grupă dimetilsulfonamidă determină creşterea activităţii farmacologice. Compusul ce conţine
grupa trifluorometil este, În general, mai puternic decât compusul care conţine clor, dar este Însoţit de
intensificarea simptomelor extrapiramidale.
Acţiunea neuroleptică este menţinută de o varietate de substituenţi din poziţia 2, ca de exemplu,
tioalchil (Tioridazină, Tioetilperazină) şi grupe acil (Butaperazină, Acetofenazină, Carfenazină). Şi derivaţii
2-tioalchilici produc efecte extrapiramidale secundare.
Catena laterală cu 3 atomi de carbon legată la atomul de azot al nucleului fenotiazinic şi partea ba
zică a catenei laterale datorată atomului de azot terminal substituit, au rol foarte important pentru actiunea
neuroleptică.
Dacă numărul atomilor de carbon din catena laterală este mai mare de 3, activitatea neuroleptică
dispare, compuşii de acest tip având proprietăţi antitusive.
Ramificarea catenei laterale În poziţia p, (R3), cu un radical mic (ex. metil), determină schimbări va
riabile ale activităţii neuroleptice. În general, radicalul metil intensifică efectele antihistaminice (Trimepra
zina) datorită respingerii sterice dintre grupa metil din poziţia p şi atomii de hidrogen "peri" din poziţiile 1 şi
9 ale nucleului fenotiazinic, provocând o scădere a coplanarităţii inelului benzenic. Se pare că această
substituţie exercită şi un efect asupra orientării conformaţionale În determinarea nivelului de manifestare a
efectului neuroleptic şi antihistaminic.
Dacă substituentul de la carbonul din poziţia p al catenei laterale are atomul de carbon inclus Într-un
ciclu (Metdilazina), compusul are acţiune antipruriginoasă.
422
Substituţia la catena laterală cu o grupare mare sau polară, ca fenil, dimetilamină sau hidroxil, con
duce la pierderea activităţii neuroleptice.
Importanţa catenei laterale este accentuată de existenţa stereoizomeriei, izomerul levogir fiind mult
mai activ decât cel dextrogir În cazul derivaţilor care conţin grupa metil la atomul de carbon din poziţia
beta. Înlocuirea cu radicalul -CH2CH20H a grupei metil terminale la piperazină (Perfenazină, Flufenazină),
determină o creştere a acţiunii. Se pare că, În general, derivaţii dimetilaminei produc sindromul parkinso
nian (tremor, rigiditate, salivaţie), În timp ce derivaţii piperazinei produc În plus reacţii diskinetice, care
implică muşchii faciali şi ai gâtului.
Cuaternizarea atomului de azot al catenei laterale produce o scădere a liposolubllitătii, ceea ce
determină scăderea penetrării SNC şi pierderi virtuale ale efectelor centrale.
Actiunea neuroleptică a derivaţilor fenotiazinici se explică prin blocarea receptorilor dopaminergici din
diferitele structuri ale SNC. Neurolepticele sunt folosite pentru tratamentul diferitelor tipuri de psihoze.
Acţiunea lor se manifestă În trei moduri:
- sedativă, cu inducerea stării de indiferenţă psihomotorie (scăderea agresivităţii şi agitaţiei); este
utilă În tratamentul psihozelor excitomotorii;
- antihalucinogenă, utilă În tratamentul psihozelor excitomotorii şi schizofreniei;
- dezinhibitorie, utilă În tratamentul schizofreniei.
Din acest punct de vedere se pot distinge două tipuri de neuroleptice:
a) sedative, care prezintă o importantă componentă sedativă, alături de o activitate mai mult sau mai
puţin importantă;
b) incisive, care au o componentă principală dezinhibitorie, alături de o importantă activitate anti
halucinogenă.
Alte efecte: antiemetic, hipotermizant, simpatolitic şi parasimpatolitic.
Efectele secundare sunt datorate acţiunilor multiple şi se manifestă prin: tulburări neurologice, din
cauza acţiunii lor asupra SNC, exprimate prin: somnolentă, sindrom extrapiramidal (tremurături ale extremi
tăţilor, crize excitomorii), tulburări neurovegetative, datorită acţiunii lor asupra SNV: hipotensiune orto
statică, uscăciunea gurii, tulburări de vedere, tulburări endocrine datorită acţiunii asupra hipotalamusului,
manifestate prin amenoree, galactoree.
DERIVATI, AMINOALCHILICI
Promazina (DCI), Celmotel", Delezlti", Livrenot", Neuropleqil", Romtiezinş", 10-(3-dimetil

aminopropil)- fenotiazină (hidrogenomaleat sau clorhidrat)
Clorhidratul de prometazină se prezintă sub formă de pulbere cristalină aibă, fără miros, solubilă În
apă, metanol, etanol, cloroform.
Este un bun neuroleptic, cu spectru larg de acţiune, utilizat În tratamentul de Întreţinere al psiho
zelor, În stări de agitaţie, În toxicomanii acute. Efectele extrapiramidale sunt slabe.
Se administrează oral, În doze de 0,15-0,20 9 pe zi, sau i.m., având o bună toleranţă terapeutică.
423
CHIMIE FARMACEUTiCA
Clorpromazina (Del), Aminazin®, C/orde/azin®, Fenectiţ", Largactif, Pleqomeziti", Prozui",

Thorezine", 2-C/oro-1 0-(1'-dimetilamino-3'-propi/)-fenotiazină (c/orhidrat sau hidrogenoma/eat)
Acest produs este folosit sub formă de clorhidrat sau hidrogenomaleat de clorpromazină.
Clorhidratul de clorpromazină este o substanţă aibă, cristalină, cu p.t. 138-142°C, solubilă În apă la
cald (1 :20).
Se obţine prin tratarea anilinei cu metaciorofenilamină, rezultând N-fenil'!7etaciorofenilamină din
care, prin Încălzire la temperatura de 170-180°C, În prezenţă de suit şi iod, se obţin doi izomeri: 2-cloro
fenotiazină şi 4-clorofenotiazină. După separare, izomerul 2-clorofenotiazină reacţionează cu 1-cloro-
3-dimetilaminopropan În prezenţă de amidură de sodiu, obţinându-se clorpromazina bază, care prin tratare
cu acid clorhidric concentrat se transformă În clorhidrat de clorpromazină; se pot obţine şi alte săruri
(maleat sau embonat de clorpromazină).
anilina m-clorofenilamina
o.». H
N-fenil-m-clorofenilamina
CI
O(x) H
+ ~SY')
~N~Cl
H
4-Clorofenotiazina 2-Clorofenotiazina
OCNX) +HCI
I 0__..R 8
CHrCH2 - CI-h- N • CI
H "R
Clorhidrat de clorpromazina Clorpromazina
Clorhidratul de clorpromazină a fost introdus ca neuroleptic În terapeutică În 1954. Este antipsihotic,

efectul instalându-se progresiv, În 1-3 săptămâni de tratament; este sedativ de intensitate moderată;
această acţiune dispare la 2 ore după administrare orală şi la 15 minute după administrare parenterală (i.v.).
Are, de asemenea, efect antivomitiv, hipotermizant. Se foloseşte În chirurgie pentru prevenirea şi trata
mentul stărilor de şoc traumatic şi postoperator.
424
Se absoarbe incomplet din intestin, este parţial metabolizat la primul pasaj hepatic. Administrat oral,
nivelul plasmatic maxim este atins după 3-4 ore. Se leagă de proteinele plasmatice aproximativ 95%. După
oprirea tratamentului, substanta persistă timp Îndelungat În creier şi ţesuturi, chiar luni de zile.
Clorpromazina este indicată În tratamentul psihozelor, În· special schizofreniei, pregătirea şi
potenţarea anesteziei, analgeziei (datorită efectelor deprimante centrale, sedative).
În ceea ce priveşte modul de administrare, se Începe cu 1-2 drajeuri pe zi, mărindu-se treptat doza
până se ajunge la 3-6 drajeuri pe zi, divizată În trei prize. Ca antipsihotic, doza este 200-800 mg pe 24
ore, În trei prize. Ca antivomitiv, doza este de 25-50 mg pe 24 ore, În trei prize.
Clorpromazina este contraindicată la bolnavii cu afecţiuni hepatice, glaucom, adenom de prostată,
insuficienţă respiratorie, hipertensiune arterială.
Ca reactii adverse sunt semnalate: sedare, somnolentă, tulburări extrapiramidale de tip parkinsonian,
tulburări vegetative (hipotensiune ortostatică, uscăciunea gurii, tulburări de vedere, constipaţie, tahicardie),
tulburări endocrine (impotenţă, frigiditate, amenoree, etc.).
Triflupromazina (DCI), PsyquiF, SiquiF, Vesprin®, 10-[3-(Dimetilamino)-propiI}-2-(trifluorometil)fenotiazină

Pulbere cristalină aibă, p.t.= 173-174ac, solubilă În apă (1: 10), alcool, insolubilă În eter, fotosensibilă.
Trifluopromazina este un agent tranchilizant puternic folosit În tratarea anxietăţii şi tensiunii psihice,
precum şi pentru rezolvarea unor dereglări nervoase. Se mai foloseşte şi În controlul senzaţiilor de greaţă
şi vomă. Este, de asemenea, un adjuvant al analgezicelor puternice şi anestezicelor generale.
Reactiile adverse sunt aceleaşi cu cele ale derivaţilor fenotiazinici, dintre care: hipotensiune, tulburări
hepatice, modificarea formulei sanguine, somnolenţă, tulburări extrapiramidale.
Se administrează oral, În doze de 100-200 mg pe zi, intrarectal şi parenteral,
Metapromazina (DCI), 2-Metoxi-1 O-(1'-dimetilamino-3'-propil)-fenotiazină (hidrogenomaleat)
HC-COOI--I
• II
HC-COOH
Cristale cu p.t.=141-145aC, sensibile la lumină, solubile În apă, metanol, cloroform, foarte solubile În
etanol, benzen, insolubile În eter.
Este folosită În tratamentul psihozelor minore, În doze cuprinse Între 30-100 mg pe zi, putând fi
crescute până la 500 mg pe zi.
425
- ,/
CHIMIE FARMACEUTiCA
Acepromazina (DCI), Acetazin®, Atsetozin®, Plegicif, 2-Acetil-10-(1'-dimetilamino-3'-propil)-feno

tiazină (hidrogenomaleat)
Este neuroleptic cu acţiune superioară Clorpromazinei; este bine suportat de organism. Se admi
nistrează oral, În doze de 30-150 mg pe zi.
Levomepromazina (DCI), Nozineri", Neurocii", (-)-1 0-(3 '-dimetilamino-2'-metilpropil)-2-metoxi

fenotiazină
Se foloseşte sub formă de hidrogenomaleat.

Pulbere aibă, uşor gălbuie, fără miros, puţin solubilă În apă şi alcool etilic, sensibilă la lumină, p.t. =
Este un neuroleptic cu acţiune asemănătoare Clorpromazinei, fiind un antipsihotic cu acţiune se
dativă intensă. Are şi proprietăţi analgezice, spasmolitice şi anticolinergice.
Levomepromazina este indicată În schizofrenie, stări depresive sau manie cu agitaţie, psihoze halu
cinatorii cronice, sindroame confuzionale, delirium tremens, tulburări de comportament la epileptici şi oligo
freni, nevroze, sindrom psihovegetativ. Poate fi utilizată şi În preanestezie, În perioada postanestezie şi În
dureri rebele, În asociere cu analgezice.
Se administrează oral; În psihoze doza de atac este de 200-300 mg pe zi, iar doza de Întreţinere de
25-100 mg pe zi. În sindromul psihovegetativ doza este de 2-25 mg pe zi.
Reactiile adverse sunt asemănătoare celor produse de Clorpromazină: oboseală, somnolenţă,
hipotensiune ortostatică, uscăciunea gurii, tahicardie, tulburări extrapiramidale, agranulocitoză.
Cyamemazina (DCI), Cianatif, Tercleti", 1 O-[3-dimetilamino)-2-metilpropilj-2-carbonitrilfenotiazină
Se obţine prin acţiunea cianurii de cupru asupra 2-clorofenotiazinei, iar compusul rezultat,
2-cianofenotiazina, prin condensare cu 1-dimetilamino-2-metil-3-cloropropan, formează Cyamemazina,
conform reacţiilor următoare:
426
s
~ Y) +CuCN _+_Na_N_H2~ ~SY) ~
~N~Cl ~N~CN
H H
2-Clorofenotiazina
2-Cianofenotiazina
-HCI
oc:n I
CH2-CH-CHr
I
CN
N
/CH3
'CH3
CH3
Cyamemazina
Se administrează oral În doze de 200-300 mg pe zi ca adjuvant În tratarea psihozelor.
Alimenazina (DCI), Nedettreri", PanectyfY, Repeliiti", Teralen®, TrimeprazinffY, 10-(3'-dimetilamino-

2'-metilpropil)-fenotiazină (tarfrat)
cod3
I
CHOH
• I
CHOH
60&
2
Pulbere aibă, solubilă În apă, alcool metilic, puţin solubilă În alcool etilic şi cloroform, sensibilă la
acţiunea luminii.
Actiunea sa este asemănătoare cu a Clorpromazinei. Este utilizată În stări depresive maniacale şi
halucinatorii, În nevroze ale tubului digestiv. Se administrează oral, În doze de 10-60 mg pe zi şi i.m.
soluţie 0,5%.
Prometazina (DCI), Dipreziti", Fenezll", Phenergan®, Protazin®, Romergan®, 1 0-(2 '-Dim etil
aminopropil)-fenotiazină

Se obţine prin condensarea fenotiazinei cu 2-dimetilamino-1-cloropropan, În prezenţa amidurii de
sodiu.
Este o pulbere aibă, cristalină, fără miros, cu gust amar, puţin solubilă În apă la temperatura de
50°C, solubilă În alcool, cloroform, acid acetic, dioxan. Are acţiune neuroleptică mai slabă decât Clorpro-
427
CHIMIE FARMACEUTiCA
mazina, Însă are puternice însuşiri antiemetice şi antihistaminice. Este utilizată În tratamentul simpto
al afectiunilor alergice ale tracturui respirator superior, ochiului, pielii, tractului digestiv.
Se administrează oral câte 30 mg la culcare, dar la nevoie doza poate fi crescută până la 60-120
pe zi_
Es/e contra/noica/a bolnav/tor care prez/nta /7/j:7ersensd7///ta/e/a /e/7o//az//7"", depresJJ ale SNC, s-
de comă. Prometazina trebuie administrată cu prudenţă pacienţilor cu astm, bronşită, afecţiuni coronari
grave, glaucom, insuficienţă renală sau hepatică gravă.
Ca reactii adverse menţionăm: somnolenţă diurnă, ameţeli, dureri de cap, uscăciunea gurii, con
mintale, În special la vârstnici.
Prometazina administrată oral are o biodisponibilitate medie de 25%. Se leagă de proteinele plas
matice În proporţie de 80%. Trece prin bariera hematoencefalică şi prin placentă. Este eliminată prin meta
bolizare hepatică.
DERIVATI
, PIPERAZINILALCHILICI
Proclorperazina (DCI), Emetitel", 2-C/oro-[3'-(1 "-m etil-4 "-piperazinil}-propi/j-fenotiazină
(""yS'Y"p CI
~N~
I 1\
CH2-CI-b - CH~- N N-CH3
- - \__j
Pulbere cristalină aibă, fără miros, cu gust amar, p.t. = 228°C, foarte puţin solubilă În apă şi alcool.
Este un neuroleptic puternic, acţiunea principală fiind cea antipsihotică la care se adaugă o compo-
nentă halucinatorie-dezinhibitorie marcată. Are şi acţiune antiemetică, de aceea este folosită pentru preve
nirea şi tratamentul vărsăturilor din diferite cauze: preoperatorii, postanestezice.
Este indicată În greţuri, vărsături de orice natură, migrenă, encefalopatie hipertensivă, sindro
Meniere, intoleranţă medicamentoasă, reacţii meningiene, stări anxioase, tulburări de comportament de ti
nevrotic, delir, halucinaţii, manie acută, schizofrenie.
Se administrează oral câte 15-30 mg În 2-3 prize. Pentru persoane de vârstă Înaintată se folosesc
doze iniţiale mici, care se cresc treptat, În funcţie de necesitate şi toleranţă, dar nu se vor depăşi 40 mg pe zi.
Proclorperazina este contraindicată persoanelor cu hipersensibilitate la acest medicament şi la alte
fenotiazine. De asemenea, nu se administrează În adenom de prostată, parkinsonism, epilepsie, miastenia
gravis, leziuni hepatice şi renale, hipotiroidism, În primul trimestru de sarcină şi nici În perioada de alăptare.
În timpul tratamentului cu Proclorperazină pot apărea reacţii adverse ca: somnolenţă, tulburări extra
piramidale, hipotensiune ortostatică, uneori apar tulburări endocrine şi, mai rar, pot apărea icter colestatic,
erupti cutanate alergice. Supradozarea se manifestă printr-un sindrom parkinsonian şi comă.
Trifluoperazina (DCI), Sietezine", Oic/orhidrat de 10-[3-(4-metil-1-piperazinil)-propilj-2-(trifluoro

metil)-fenotiazină
428
Prezenţa celor trei atomi de fluor determină mărirea activităţii neuroleptice a produsului respectiv.
Trifluoperazina este un neuroleptic relativ puternic, folosit În controlul şi tratarea psihozelor acute şi
cronice, marcate de hiperactivitate. S-a semnalat că, după administrarea dozelor necesare pentru controlul
psihozelor, apar frecvent manifestări extrapiramidale.
Trifluoperazina este utilizată În schizofrenie, psihoză maniacală depresivă, delirium tremens, dar are
şi o pronunţată acţiune antiemetică.
Se administrează oral În doze de 20-50 mg/24 ore, În 2-3 prize, În psihoze; 2-5 mg/24 ore În psiho
nevroze şi ca antiemetic. Poate fi administrată şi parenteral (i.m.) câte 1-2 mg, repetat la 4-6 ore, după
cum este nevoie.
Ca reactii adverse produce uneori uscăciunea gurii, tulburări de vedere, rareori hipertensiune orto
statică, insomnie. Dozele mari provoacă frecvent tulburări motorii extrapiramidale.
Tioproperazina (DCI), Majeptif, 2-0imeti/sulfamoil-1 0-[3'-( 1 ''-meti/-4''-piperazinil)-propi/j-fenotiazină

(dimetansulfonat); N,N-dimeti/-10-[3'-( 4"-metil piperazini/-1 ")-propi/-17-fenotiazin-2-sulfonamidă
Manifestă Însuşiri neuroleptice mai puternice datorate prezenţei În poziţia 2, pe nucleul fenotiazinic,
a qrupei sulfamoil disubstituite la atomul de azot cu doi radicali metil.
Tioproperazina este Întrebuinţată În psihiatrie pentru tratarea psihozelor delirante cronice, schizo
freniei acute şi cronice, tulburărilor de comportament, sindroamelor isterice. Are şi acţiune antiemetică. Se
administrează oral, În doze de 20-60 mg pe zi, sau parenteral (i.m.).
Perphenazina (DCI), Decenten", Trlîeîori", Iripteten-M", 2-C/oro-10-{3-[4-(2-hidroxietil)

piperazinil}-propil}-fenotiazină
Perfenazina este un agent tranchilizant major, cu o potenţă relativ ridicată. Este utilizată În tratarea
schizofreniei acute şi cronice, psihozelor maniacale depresive. Are şi acţiune antiemetică.
Se administrează oral, În doze de 16-24 mg pe zi sau parenteral (i.m. 5-10 mg şi i.v. 1-5 mg).
Reactiile adverse sunt asemănătoare celor produse de derivaţii fenotiazinici: uscăciunea gurii,
constipatie, tulburări de vedere, congestia mucoasei nazale, etc.
Fluphenazina (DCI), Depotum", Lyogen®, Lyorodlri", Mirenif, Moditen®, Permiiii", Pro/ixin®,

Stquetone", Oic/orhidrat de 4-{3-[2-(trifluorometil)-fenotiazin-1 O-i/j-propil}-1-piperazinetano/; Oic/orhidrat
de 10-{3-[4-(2-hidroxietil}-piperazinil}-propi/}-2-trifluorometilfenotiazină
SY')
(X~ JV-CF 3
.2HCl
r=;
CHrCH2-CH2-N N-CH2CH20H
\___/
429
Flufenazina este cel mai puternic tranchilizant major dintre toţi compuşii acestei grupe. Este eficientă În
controlul psihozelor majore manifestate prin hiperactivitate; la dozele necesare determină o incidenţă crescută
a tulburărilor extrapiramidale. Actiunea neuroleptică este de 20 de ori mai puternică decât a Clorpromazinei.
Se foloseşte În tratarea schizofreniei de orice formă, crizelor maniacale acute, agitaţiei psihomotorii,
stărilor depresive anxioase.
Se administrează oral 3-20 mg pe zi.
Flufenazina este contraindicată În afecţiuni neurologice, intoxicafli cu hipnotice, comă, afecţiuni
hepatice grave, insuficienţă renală, miastenia gravis, afecţiuni digestiVe, afecţiuni cardiovasculare, glaucom
cu unghi Îngust, adenom de prostată.
Reacţiile adverse se manifestă prin sindrom neuroleptic, tulburări vizuale, hipotensiune ortostatică,
vomă, edeme, erupţii cutanate, modificări ale formulei sanguine.
Fluphenazina decanoat, Lyorodin depot", Modecar, Moditen oecenoet", Siqua/ine®,

4--{3-[2-(Trifluorometil)-fenotiazin-1 O-ilj-propi/}-1-piperazinetano/ decanoat
cr X)_ S CF3
~CHrCH2 - CHz- N\__jN
r=. -CHzCH20-CO-(CHz)g-CH 3
Are aceleaşi utilizări ca Flufenazina, Însă cu resorbţie lentă şi acţiune de lungă durată, datorită
esterificării alcoolului respectiv cu acidul decanoic.
Se administrează parenteral (i.m.) În fiole, sub formă de suspensie uleioasă 25 mg/1 mL; adminis
trarea se face la interval de 3-4 săptămâni, În doze de 250 mg.
Butaperazina (DCI), Mega/ectif, Repolse", Tyruieti", Dima/eat de 1-{10-[3-(4--Metil-1-piperazinil)

propi/j-fenotiazin-2- il}-1-butanonă
HC-COd3
.2 II
HL:-COOH
Se foloseşte şi sub formă de difosfat.

S-a constatat că Butaperazina este eficientă În tratarea pacienţilor cu schizofrenie cronică, aflaţi sub
supraveghere psihiatrică. Se mai foloseşte şi la controlul tuturor formelor de agitaţie psihomotorie, crize
maniacale, halucinaţii, stări de anxietate şi tensiune psihică. Are şi acţiune antiemetică.
Se administrează oral În doze de 2-60 mg pe zi.
Reactiile adverse sunt asemănătoare derivaţilor fenotiazinici cu acţiune neuroleptică puternică, dar,
se pare că reacţiile extrapiramidale sunt mai accentuate şi cele sedative sunt mai slabe.
Thietilperazina (DCI), Toreceri", Dima/eat de 2-(Etiltio)-10-[3-(4--metil-1-piperazini/)-propilj

fenotiazină
430
Tietilperazina este un tranchilizant major incisiv, care poate fi folosit şi ca antiemetic şi În tratamentul
vertijelor de orice natură.
Tietilperazina este indicată În afecţiuni care produc greaţă şi vomă, Însoţite cu tulburări gastrointesti
nale, traumatisme cerebrale, vertij, sindrom Meniere, leziuni ale aparatului vestibular, rău de mişcare.
Este contraindicată În stări de comă şi În caz de hipersensibilitate la fenotiazine. Potenţează efectul
sedativelor SNC, benzodiazepinelor, narcoticelor şi alcoolului.
Tietilperazina, după administrare orală, este bine absorbită de tractul gastrointestinal, nivelele
maxime În plasmă fiind atinse În 2-4 ore. Compusul se elimină prin urină timp de 12 ore.
Se administrează oral, parenteral sau rectal, sub formă de supozitoare.
Reactiile adverse se pot manifesta prin tulburări extrapiramidale, tulburări hepatice (icter) şi, mai rar,
agranulocitoză.
Acetophenazina (DCI), Tindeţ", Dima/eat de 10-{3-(4-(2-Hidroxieti/)-1-piperazinil}..ccpropi/j

fenotiazin-2-i/-meti/cetonă
HC-COcP
.2 II
HL:-COOH
Acetofenazina este un derivat 2-acilfenotiazinic, omolog al Carfenazinei, având structură similară

Butaperazinei.
Se prezintă sub formă de pulbere cristalină galbenă, cu p.t. 167-168°C, puţin solubilă În apă (1:370).
Compusul este un neuroleptic puternic, cu acţiune asemănătoare celor din această clasă, fiind prefe
rat pentru tratamentul pacienţilor nespitalizati datorită incidenţei mici de apariţie a tulburărilor hepatice şi a
agranulocitozei.
Se foloseşte În tratarea unor psihoze, câte 20 mg, de 3 ori pe zi, În cazurile severe de schizofrenie
administrându-se 400-600 mg pe zi.
Carfenazina (DCI), Proketazină®, Dima/eat de 1-{10-[3-[4-(2-Hidroxieti/)-1- piperazinil}-propilj

fenotiazin-2- i/j-propanonă
HC-COcP
.2 HL:-COOH
"
Carfenazina este un agent neuroleptic cu acţiune antipsihotică de durată scurtă, utilizat În rezolvarea
reacţiilor schizofrenice psihotice. Se administrează oral, În doze de 25-50 mg, de trei ori pe zi; În cazuri
speciale se poate ajunge chiar la 400 mg pe zi, repartizate În mai multe prize.
Ca şi alte tranchilizante majore fenotiazinice, poate provoca reactii adverse manifestate În special
prin simptome extrapiramidale şi modificări hematologice.
431
Thiopropazat (DCI), DartraF', Dartalan®, 1 0-{3-[4-(2-Acetoxietil)-1-piperazinilj-propil}-2-clorofeno

tiazină
Se foloseşte sub formă de diclorhidrat; este o pulbere cristalină aibă, solubilă În apă, foarte puţin
solubilă În alcool şi cloroform, cu p.t. 230°C.
Este un derivat de fenotiazină cu acţiune tranchilizantă majoră marcată, utilizat În schizofrenie,
psihoze maniacale, stări de agitaţie de orice fel, stări anxioase. Este mai activ decât Perfenazina În
ateroscleroza cerebrală. Se administrează oral 5-10 mg pe zi.
Dixyrazina (DCI), Esucos", Roscet", 10-[2-Metil-3-(4-hidroxietoxietil-1-piperazinil)-propilj

fenotiazină
Dixyrazina este un derivat fenotiazinic cu proprietăţi neuroleptice destul de accentuate, utilizat În

tratamentul schizofreniei de diferite forme, antipsihotic şi antianxios. Are şi acţiune antihistaminică.
Se administrează oral, În doze cuprinse Între 12,5-75 mg pe zi.
, PIPERIDILALHILICI
DERIVA TI
Periciazina (DCI), Aolepr, Apamin®, Nemeciil", NeulactiF', Neuîeptil", 2-Ciano-10-[3'-(4"-hidroxi

piperidino)-propilj-fenotiazină
Substanţă cristalină galbenă, insolubilă În apă, solubilă În alcool, acetonă, benzen, cloroform,
p.t.=11rC, sensibilă la lumină.
Este indicată În reducerea manifestărilor de agresivitate din cursul evoluţiei afecţiunilor psihiatrice, În
tratamentul simptomatic al tulburărilor de comportament cu manifestări agresive, În schizofrenie, delir cronic.
Tratamentul trebuie adaptat fiecărui caz, deoarece există variaţii foarte mari şi imprevizibile ale sus
ceptibilităţii individuale la medicament. În stări de agresivitate se administrează oral, În doze de 10-60 mg
432
pe zi, În 2-3 prize; În psihoze, dozele sunt cuprinse Între 100-200 mg, ca doză de atac, şi 50-100 mg pe
zi, ca doze de Întreţinere.
Periciazina nu este indicată În unele cazuri ca: agranulocitoză toxică, glaucom, boala Parkinson. În
caz de hipertermie, tratamentul trebuie întrerupt, acesta fiind unul dintre simptomele sindromului malign
(paloare, hipertermie, tulburări vegetative) descris În cazul administrării de neuroleptice.
Dintre reacţiile adverse, cele mai importante sunt sindroamele neuropsihice, însoţite de cele mai
multe ori de tulburări neurovegetative ca: paloare, congestie, vertij, uscăciunea gurii, constipaţie.
Perimetazina (DCI), Leptryf, 1-[3-(2-Metoxifenotiazin-10-i/)-2-metilpropi/j-4-piperidinol

Pulbere cristalină aibă, p.t.=131-138°C.
Prezintă acţiune anxiolitică sedativă foarte puternică şi antiemetică intensă. Prin componenta dezinhi
bitorie moderată are avantajul că uşurează pacientului reluarea contactului cu mediul său. Este indicată În
psihozele delirante acute şi cronice, stări confuzionale, schizofrenie, stări de agitaţie, tulburări de compor
tament cu anxietate, În stări de emotivitate excesivă. Se administrează oral, în doze de 15-30 mg pe zi.
Metopimazina (DCI), Vogalene®, 1-[3-(2-Metilsulfonil)-fenotiazin-10-il)-propil}-4-piperidinamidă
Are acţiune sedativ-anxiolitică, dezinhibitorie, mai mult sau mai puţin marcată, dar mai stabilă decât
Proclorperazina şi antiemetică intensă. Este folosită mai frecvent ca antiemetic, în vertij. Se administrează
oral, În doze de 10-20 mg pe zi.
Efectele secundare se manifestă prin: somnolenţă, hipotensiune ortostatică, la doze mici, şi tulburări
extrapiramidale, la doze mari.
Tioridazina (DCI), Mal/orof, Melerif, Novoridazin~, Sonapax®, Monoclorhidrat de 10-[2-(1-metil-

2-piperidi/)-etilj-2-(metiltio)-fenotiazină
433
CHIMIE FARMACEUTiCA
Tioridazina inhibă funcţia psihomotoare, fiind un antipsihotic cu acţiune sedativă intensă, precum şi
anticolinergic şi simpatolitic. Este des folosită, Începând cu tratarea stărilor minore de anxietate şi tensiune
psihică, până la psihonevroze şi psihoze mult mai severe, ca: schizofrenie, afecţiuni medicale sau
chirurgicale Însoţite de agitaţie şi anxietate, insomnie, tulburări de comportament la copii. Are şi acţiune
antiemetică slabă şi de stimulare extrapiramidală minimă. La pacienţii care consumă doze mari de
Tioridazină (mai mult de 800 mg pe zi) s-a observat o degenerare pigmentară a retinei, care scade acuita
tea vizuală şi care nu regresează la Întreruperea administrării medicamentului.
Se administrează oral, câte 100-600 mg În 24 ore, fracţionat la mese, În psihoze, şi 20-60 mg În 24
ore, În trei prize, În alte stări de anxietate, agitaţie şi insomnie.
Reactiile adverse se manifestă prin hipertensiune ortostatică, tulburări de vedere, uscăciunea gurii,
obstrucţie nazală, amenoree, galactoree, aritmii.
Potenţează actiunea de deprimare centrală În asociere cu alte medicamente deprimante, ca:
anestezice generale, sedative, hipnotice, opioide.
Mesoridazina (DCI), Imagotan®, Serentil", Benzensulfonat de 10-[2-(1-metil-2-piperidil)-etilj-

2-(metilsulfinil)-fenotiazină (benzensulfonat)
Pulbere alb-gălbuie, solubilă În apă (1 :1), alcool etilic şi cloroform, uşor solubilă În metanol, sensi
bilă la lumină.
Este metabolitul sulfoxidat al tioridazinei, utilizat În tratarea psihozelor majore, ca schizofrenia.
Indicaţiile şi reacţiile adverse sunt asemănătoare cu ale Tioridazinei.
Piperacetazina (DCI), Actazine®, Peymod", Quide®, 10-{3-[4-(2-Hidroxietil)-1-piperidinoj-propilj

fenotiazin-2-il-metilcetonă
Piperacetazina diferă de acetofenazină prin prezenţa unui inel piperidinic, faţă de unul piperazinic În
catena laterală.
Utilizările şi efectele secundare sunt similare cu cele ale altor tranchilizante fenotiazinice.
Se administrează oral, În doze de 160 mg pe zi, pentru tratarea unor psihoze.
434
Pipotiazina (DCI), PiporfiF, 10-{3-[4-(2-Hidroxietil)-1-piperidinoj-propil}-fenotiazin-2-il-dimetilsu/famoil
(X SX)_I N '" S02-~

/CH3
tH2-CH2 -CH2- N\__/-CH2CH20H
Pipotiazina este un neuroleptic incisiv, puţin sedativ şi anxiolitic. Are efect antipsihotic intens, la care
se adaugă componenta dezinhibitorie, antihalucinatorie marcată. Este şi antiemetic intens. Acţiunea este
mai puţin brutală decât a Tioperazinei, apropiată de cea a Flufenazinei.
Compusul este indicat în schizofrenie, psihoze halucinatorii. Se administrează oral, în doze de 10-20 mg
pe zi, continuate cu administrarea parenterală (i.m.) a esterilor Pipotiazinei cu acid undecilenic sau palmitic
(o singură doză pe lună).
Ca efecte secundare sunt mentionate tulburările extrapiramidale.
Pipotiazina este contraindicată în glaucom cu unghi închis, în afecţiuni uretro-prostatice, deoarece
există riscul de apariţie a edemelor, boala Parkinson. De asemenea, trebuie administrată cu prudentă şi
sub strictă supraveghere pacienţilor epileptici, persoanelor vârstnice, bolnavilor cu afecţiuni cardiovasculare
grave, insuficienţă hepatică şi renală. Este interzisă consumarea de băuturi alcoolice pe durata tratamentului.
Reacţiile adverse se manifestă prin hipotensiune ortostatică, somnolentă, scăderea tonusului ocular,
icter colestatic.
NEUROLEPTICE TRICICLICE ÎNRUDITE STRUCTURAL CU FENOTIAZINELE
FILlAŢIA NEUROLEPTICELOR ÎNRUDITE STRUCTURAL CU FENOTIAZINELE
Modificările structurale care se pot face asupra nucleului triciclic al fenotiazinei sunt:
1) Prin înlocuirea atomului de carbon din poziţia 1 cu azot se obţin azafenotiazine;
2) Prin adăugarea unui atom de carbon în heterociclul central se obţin dibenzotiazepine;
3) Înlocuirea atomului de sulf cu oxigen conduce la formarea de dibenzoxazepine;
4) Prin înlocuirea atomului de azot din poziţia 10 cu carbon se formează tioxantene.
R
~~:© ©C~N ©C~N

Dibenzotiazepina
Fenotiazina Tioxantena (4)
Dibenzoxazepina (3)
Azafenotiazina (1)
435
CHIMIE FARMACEUTiCA
Dintre derivaţii de azafenotiazină amintim Isotipendil (DCI), Antadof, C/orhidrat de 10-(2-Dimetil

aminopropi/)-10H-pirido [3,2b][1,4J-benzotiazina.
• HCI
Nu insistăm asupra acestui compus deoarece nu are Însuşiri neuroleptice. Este antihistaminic H1 şi
antiserotoninic, utilizat În alergii şi migrene.
DERIVAŢI AI TIOXANTENEI
Chlorprotixena (DCI), Terecteti", Truxif, (Z)-3-(2-C/oro-9H-tioxanten-9-i/iden)-N, N-dimetiI-1-propil
idenamină; 2-C/oro-9-(3-dimetilaminopropi/iden)-tioxantenă
S
~0~ .C[=>
~CI
II <±l /CH3
CH-CH2CH2- N <,
H CH3

Este un izomer al Clorpromazinei În care atomul de azot este Înlocuit cu o grupă metilen. A fost
introdus În terapeutică În 1961, ca medicament psihoterapeutic.
Este o pulbere alb-gălbuie, insolubilă În apă, solubilă În alcool, cloroform, eter, p.t. =
97-98°C. Clor
hidratul este uşor solubil În apă, iar p.t. = 221°C.
Este un tranchilizant major mai puternic decât Clorpromazina; are şi acţiune antidepresivă şi anti
emetică, dar slab antihistaminică.
Se foloseşte În tratamentul psihozelor Însoţite de agitaţie motorie, anxietate, schizofrenie, tulburări
de comportament, nevroze anxioase şi depresive. Se pare că exercită acţiune benefică În stările depre
sive. Potenţează efectele sedativelor, având un efecte hipotensiv.
Se administrează oral, În doze de 30-40 mg pe zi.
Flupentixol (DCI), Emergif, Fluanxof, Uplarof, Metamin®, Siplarof, 2- Trifluorometil-9-{3-[4-(2-hidroxietil)

piperazin-1-il}-propi/iden}-tioxantenă
• HCI
CF3
I 1\
CH-C~C~-N N-C~C~OH
\_j
Se foloseşte sub formă de c1orhidrat.
Flupentixolul este un neuroleptic incisiv, cu efecte antihalucinogene şi dezinhibitorii nete, precum şi
anxiolitic. Este folosit În doze mici În tulburări psihosomatice, stări depresive minore; În doze mari este
folosit În psihoze delirante, halucinaţii, schizofrenie. Este rezervat tratamentului de Întreţinere.
436
Se administrează oral Începând cu doze mici, ajungându-se progresiv la 100 mg pe zi. Când pa
cientul este stabilizat, se administrează formele retard (esterul decanoic al Flupentixolului = Flupentixol
decanoat), În doze de 100-200 mg la 15 zile, i.m., acestea având resorbţie lentă şi acţiune prelungită, fiind
utile pentru tratament ambulator.
Efectele secundare se manifestă prin sornnolentă, hipotensiune ortostatică şi tulburări extrapira
midale (Ia doze mari).
Tiotixen (DCI), Neveno", Otbinemori", N, N-Dimeti/-9-[3-(4-meti/-1-piperazini/)-propi/iden}-tioxanten-

2-sulfonamidă (dic/orhidrat)
.2HC1
Tiotixena
Se obţine prin acţiunea acidului clorosulfonic asupra tioxantenei, rezultând acidul tioxanten-
2-sulfonic, care se transformă În sarea de sodiu. Aceasta, prin tratare cu clorură de tionil, apoi cu dimetil
amină, se transformă În 2-dimetilsulfamoiltioxantenă, care se acilează, iar compusul rezultat, printr-o
reacţie Mannich cu dimetilamină şi paraformaldehidă, În prezenţă de acid clorhidric, formează 9-(3-dimetil
aminopropionil)-2-dimetilsulfamil-tioxantena. Acest compus se tratează cu 1-metilpiperazină, formănd
9-[3-(4-metil-1-piperazinil)-propionil]-2-dimetilsulfamoii tioxantenă, care prin reducere cu borohidrură de
sodiu, conduce la 9-[3-(4-metil-1-piperazinil)-hidroxipropil]-2-dimetilsulfamoil-tioxantena. Aceasta, În
prezenţă de POCb, se deshidratează şi rezultă tiotixena.
CXXJ Tioxantena
~
I
+ C1S020H
NaCI
~S~
~so2oNa
Sarea de sodiu a acidului
1) SOCl2
tioxanten-2-su1fonic
2-Dimetilsulfamoiltioxantena
9-(3-Dimetilaminopropionil)-2- 9-[3-( 4-Metil-l-pi perazinil)-propionil]

dimetilsulfamoiltioxantena -2-s111famoiltioxantena
437
CHIMIE FARMACEUTiCA
S02N/' CH3 -H20

'CH3
HOiC\.
H C~C~-N
r>.N-C~
\__j Tiotixena
9-[3-( 4-Metil-I-piperazinil)-I
hidroxipropil]-2-dimetilsulfamoiltioxantena
Se foloseşte sub formă de diclorhidrat, care este solubil În apă (1 : 8).

Se prezintă sub formă de doi izomeri .cis" şi .trans", Din punct de vedere farmacologic, izomerul
.cis" este cel mai activ dintre izomeri.
Tiotixena este un derivat tioxantenic Înrudit cu clorprotixena, introdus În terapeutică În 1967 ca agent
antipsihotic util În tratarea schizofreniei şi altor stări psihotice. Tiotixena are acţiuni similare cu agenţii
tranchilizanţi fenotiazinici şi poate potenţa acţiunile medicamentelor depresive ale SNC, incluzând aneste
zicele generale, hipnoticele şi alcoolul. Are şi proprietăţi antidepresive. O doză mai mare poate provoca
simptome extrapiramidale şi tensiune ortostatică.
Se administrează oral sau parenteral.
Zuclopenthixolum (DCI), C/opxo/ ecuphese", C/opixo/; 2-C/oro-9-(1'-hidroxietil-piperazinil-propiliden)

tioxantenă
CI
I
CH-CH2CH2-N
r>.N-CH CH 0H2 2
\__j
Clopixolul este un antipsihotic activ şi sedativ cu efect prelungit, indicat În schizofrenie, Îndeosebi În
forme cu agitaţie şi agresivitate. Se administrează parenteral, sub formă de injectii i.rn. profunde, În doze
de 200-400 mg, la interval de 2-4 săptămâni.
Acest medicament este contraindicat În intoxicaţie acută cu narcotice, barbiturice, alcool. Nu se
administrează persoanelor psihotice, celor cu afecţiuni hepatice, renale, cardiace.
Reactiile adverse se manifestă prin tulburări extrapiramidale, mai ales la Începutul tratamentului,
somnolenţă, amenoree, galactoree.
DERIVAŢI DE DIBENZQTIAZEPINĂ
(X sn
Clotiapi na (DCI), Etumin e®, Novettis", 2-C/oro-11-( 4-metil-1-piperazinil)-dibenzo-[b,f][1,
N=C
I
I
~ CI
4]-tiazepină
()
N
I
CH3
438
Clotiapina este un neuroleptic sedativ, anxiolitic, cu componentă dezinhibitorie notabilă, fiind utilizată
În psihoze cronice cu excitaţie psihomotorie.
Se administrează oral, În doze de 40-120 mg pe zi.
Ca efecte adverse se remarcă hipotensiunea ortostatică, somnolenţa, tulburările extrapiramidale mo
derate.
Metiapin (DCI), 2-Metil-11-( 4-metil-1-piperazil)-dibenzo[b, f][1, 4j-tiazepina
Neuroleptic sedativ, anxiolitic cu efect similar clorpromazinei. Este indicat În schizofrenie În doze de
70-300 mg pe zi. Se administrează oral, parenteral sau, sub formă de picături, soluţie 10%.
Quetiapin (DCI), Seroquei", 2-{2-[4-Dibenzo[b, f][1,4j-tiazepin-11-il)-piperazin-1-ilj-etoxi}-etanol
Este un neuroleptic atipic, utilizat În psihoze acute şi cronice, având efecte asemănătoare
Haloperidolului. Se foloseşte În schizofrenie, administrat oral În 2-3 prize, Începând cu 25 mg/zi până la
600 mg/zi. Se absoarbe rapid din tractul gastrointestinal, se metabolizează hepatic total În metaboliţi
inactivi, care se elimină prin urină şi fecale.
Quetiapina trebuie folosită cu prudentă la bolnavii cu afecţiuni hepatice, cardiovasculare, cerebrale.
Asocierea sa cu medicamente care acţionează asupra SNC sau cu alcool trebuie foarte bine analizată şi
efectuată cu prudentă.
Reacţiile adverse produse de quetiapină se manifestă prin astenie moderată, rinită, dispepsie,
constipatie, uscăciunea gurii, somnolenţă, leucopenie, scăderea nivelului hormonilor tiroidieni; acestea
dispar la Întreruperea tratamentului.
439
CHIMIE FARMACEUTiCA
DERIVAŢI DE DIBENZOXAZEPINĂ
Loxapina (Del), Oaxo/in®, Loxepec", Loxitan®, 2-C/oro-11-(4-meti/-1-piperazini/)-dibenzo-[b,f][1,4]

oxazepină
CH2-COOH
• 1
CHrCOOH
Este un derivat al dibenzoxazepinei, introdus În terapeutică În 1976.
Se obţine prin tratarea o-(p-clorofenoxi)-anilinei cu cloroformiat de etil, În prezenţa piridinei, când

rezultă o-(p-clorofenoxi)-carbanilat de etil, care formează cu 1-metilpiperazina compusul 4-metil-2'
(p-clorofenoxi)-1-piperazincarboxanilidă. Aceasta se ciclizează prin tratare cu oxiclorură de fosfor, În
prezenţă de pentaoxid de fosfor, rezultând Loxapin.
°"
NH-C-OC2H5
Py
(X 0-o-CI
+
o-(p-clorofenoxi)-anilina o-(p-clorofenoxi)-carbonilat de etil
4-metil-2'-(p-clorofenoxi) Loxapin
-l-piperazincarboxanilida
Se foloseşte sub formă de clorhidrat sau succinat.

Loxapina este un agent antipsihotic triciclic, În care nucleul central conţine structură de oxazepină.
Este un neuroleptic antipsihotic, anxiolitic, dezinhibitor. Se foloseşte În tratamentul schizofreniei acute şi
440
cronice, psihoze cronice delirante, stări maniacale agresive, anxioase. Se administrează oral, În doze de
50-150 mg pe zi, repartizate În 2-4 prize, care pot fi crescute până la 100 mg, fără a depăşi 250 mg.
Efectele secundare sunt similare celorlalte tranchilizante antipsihotice, produce tulburări extrapi
ramidale şi anticolinergice. Determină apariţia frecventă a tulburărilor extrapiramidale.
Metabolizarea sa conduce la un compus demeletilat, care are acţiune antidepresivă.
Amoxapină (DCI), Moxadif, 2-C/oro-11-(1-piperazinil)-dibenz-[b,f] [1,4]-oxazepină
Are acţiune antidepresivă.

Efectele secundare sunt similare Loxapinei, inclusiv tulburările extrapiramidale.
DERIVAŢI DE DIBENZODIAZEPINĂ
Clozapin (DCI), Ctozetil", Lepeneo", Leponex®, Lepoies", Novertis", 8-C/oro-11-(4-metil-1-piper

azinil)-5H-dibenzo-[1, 4]-diazepină
Este un derivat al dibenzodiazepinei, introdus În terapeutică În 1974. Este o substanţă cristalizată

sub formă de paiete, cu p. t. = 182-184°C.
Acest medicament este indicat la pacienţii schizofrenici care sunt rezistenţi la tratamentul cu neuro
leptice clasice. Deoarece clozapina poate provoca agranulocitoză, utilizarea sa trebuie limitată la pacienţii
care nu reacţionează la tratamentul clasic cu medicamente neuroleptice. Absorbţia, după administrare
orală este de 90-95% şi este complet metabolizată Înainte de excreţie. Dintre metaboliţii principali, numai
metabolitul desmetil este activ, actiunea sa farmacologică fiind asemănătoare clozapinei, dar mult mai
slabă şi de durată mai scurtă. Se elimină 50% prin urină şi 30% prin fecale.
Se Întrebuinţează În tratamentul schizofreniei, administrându-se pe cale orală sau intramuscular, În
doze cuprinse Între 25-200 mg pe zi, dozele fiind adaptate individual, pentru fiecare pacient folosindu-se
doza minimă eficientă.
441
CHIMIE FARMACEUTiCA
DERIVAŢI AI BUTIROFENONEI
Butirofenonele au fost mult studiate.

Butirofenona este derivatul acidului butiric În care gruparea -OH este Înlocuită cu radicalul fenil.
o serie de compuşi obţinuţi prin modificări chimice aduse În structura butirofenonei prin condensarea
sa, la atomul de azot, cu nucleul piperidinic, sau cu alţi heterociclii cu structuri apropiate, concomitent cu
introducerea unui atom de fluor În poziţia para a nucleului fenil, au intrat În terapeutică. Ei se pot Încadra
În următoarea formulă generală:
Haloperidol (DCI), Ha/do!>, 4-[4"-(p-C/orofeni/)-4"-hidroxipiperidinoj-4'-f/uorobutirofenonă
C6H~~~I(P )
CJ -o-~
(±J
NH
.Cle
CH2CH2CH2CO
I _ F

Este o substanţă cristalină, cu p.t. = 226-22rC, solubilă În apă 0,3%.
Se obţine prin condensarea 4-hidroxi-4-p-clorofenilpiperidinei cu p-fluoro-w-clorobutirofenonă.
CI CI
-o-~
p-fluoro-js -clorobutirofenona
N
CH2CH2CH2-CO
I _ F
4-Hidroxi-4-p-clorofenil
Haloperidol
piperidina
Haloperidolul are acţiune asemănătoare cu a Flufenazinei, fiind unul dintre cele mai active neuro
leptice. Inhibă fixarea şi acumularea de catecolamine În sistemul nervos central, are acţiune antipsihotică,
442
fiind folosit În afecţiuni psihotice acute şi cronice, mai ales În diferite forme de schizofrenie. Are şi acţiune
sedativă În stările de agitaţie excesivă şi agresivitate a bolnavilor, reduce simptomele de nelinişte şi anxietate.
Haloperidolul trece uşor bariera hemato-encefalică; este metabolizat În ficat şi excretat prin urină
40% şi fecale 60%. Se leagă de proteinele plasmatice În proporţie de 92%.
Se administrează oral, iniţial 1-2 mg de 2-3 ori pe zi, apoi câte 10-15 mg pe zi; dozele de Întreţinere
sunt de 1-2 mg de 3-4 ori pe zi. Se poate administra şi parenteral, În doze de 2-5 mL.
Trifluperidol (Del), Psicoperkici", Triperkioi", 4-[4-(m- Trifluorometilfenil)-4-hidroxipiperidinoj-4'

fluorobutirofenonă
Se foloseşte În tratamentul pacienţilor vârstnici cu circulaţie labilă.
Este un neuroleptic foarte puternic, fiind mai incisiv decât Haloperidolul şi Benzperidolul. Este indicat
În tratamentul psihozelor acute şi cronice. Are şi acţiune anticonvulsivantă şi antiemetică.
Se administrează oral sau parenteral, În doze de 1-4 mg pe zi În tratamentul de atac şi 1 mg pe zi
În tratamentul de Întreţinere.
Pipamperon (Del), Dipiperon®, [4-(p-Piperidil)-amidopiperidil}-1-p-fluorobutirofenonă
CH2CH2CH2-CO
I
N
-O- F
Q ONH2
O
Fluanison (Del), Soda/ande®, [4-(crMetoxifenil)-piperidilj-1-p-fluorobutirofenonă
CH2ClhCH2-CO
I
N
-O- F
443
Pipamperon şi Fluanison sunt substanţe albe sau gălbui, fotosensibile, insolubile În apă, solubile În
solvenţi organicL
Sunt baze slabe prin atomul de azot heterociclic.
Pipamperona este bază divalentă, iar Fluanisona este o bază monovalentă (atomul de azot
juxtanuclear din molecula Fluanisonei nu este bazic). Ambele substanţe sunt solubile În soluţii diluate de
acizi, formând săruri care pot fi utilizate pentru obţinerea de preparate injectabile.
Au acţiune apropiată de cea a fenotiazinelor, având efecte antipsihotice importante, la care se adaugă
componente antihalucinatorii şi sedative marcate. Au şi acţiune antiemetică, iar unele sunt sedative nete.
Efectele secundare se manifestă prin tulburări extrapiramidale importante, rar somnolenţă şi hipo
tensiune.
Sunt indicate În psihoze cu agitaţie şi agresivitate. Se administrează oral, În doze de 50-100 mg pe
zi, În trei prize şi i.rn. 25-50 mg pe zi, În două prize.
Spiperone (DCI), Soiroperidol", Spiropitan®, 8-[3-(p-Fluorobenzoil)-propilj-1-fenil-1,3,8-

triazaspiro-[4, 5j-decan-4-onă
Acest compus are acţiune asemănătoare cu cea manifestată de Haloperidol, fiind utilizat În tratarea
schizofreniei. Se administrează oral, În doze cuprinse Între 0,5-4,5 mg pe zi.
DERIVAŢI AI BENZIMIDAZOLINEI
Droperidol (DCI), DehydrobenzperidofID, Drolepteti", 1-{1-[3-(p-fluorobenzoil)-propilj-1, 2, 3, 6-

tetrahidro-4-piridil}-2-benzimidazolinonă
)
yH2CH2CH2-CO
--o- F
I // NH
Este o pulbere cristalină, de culoare gălbuie.

Are acţiune sedativă importantă. Este un neuroleptic major, cu efect rapid şi acţiune de scurtă
durată. Se utilizează În tratamentul psihozelor cu agitaţie şi agresivitate; se administrează parenteral, În doze
de 5-12 mg, pentru sedare psihornotorie. De asemenea, se utilizează ca premedicaţie pentru potentarea
analgezicelor generale (În neuroleptanalgezie).
444
Benperidol (DCI), AnquiF, Concillium", Frenectil", 1-{1-[3-(p-Fluorobenzoil)-propilj-4- piperidil}-

2-benzimidazolină
Benperidolul are proprietăţi asemănătoare Haloperidolului. Se administrează oral, În doze de 0,25-

1,5 mg pe zi.
Pimozid (DCI), Antalon®, Orap®, 1-(1-[4,4-bis-(p-Fluorofenil)-butil-[4-piperidil)-benzimidazolinonă
Este un antipsihotic activ cu proprietăţi anxiolitice. Durata efectului permite administrarea unei
singure doze pe zi.
Medicamentul este indicat În tratamentul schizofreniei acute şi cronice, psihozelor paranoide, simpto
melor maniacale.
Pimozidul este contraindicat În intoxicaţii acute cu alcool, bolnavilor cu epilepsie, parkinson şi În
diferite situaţii care favorizează declanşarea convulsiilor. De asemenea, nu se administrează la pacienţii cu
insuficienţă renală şi hepatică.
Administrarea se face ţinând seama de afecţiunea şi de stadiul bolii, astfel: În tratamentul schizo
freniei şi a psihozelor paranoide, În faza acută se Începe cu 20 mg În 24 ore, crescând, dacă este nevoie,
până la 60 mg În 24 ore.În simptome maniacale se Începe cu 20 mg În 24 ore, continuând până la maxi
mum 60 mg În 24 ore.
Reactiile adverse apar, de obicei, la doze mari şi se manifestă prin: oboseală, sornnolentă sau in
somnie, tulburări extrapiramidale, În general minore; după un tratament prelungit apar tulburări digestive,
uscăciunea gurii, hipertensiune arterială, amenoree, glicozurie şi erupţii cutanate.
Potenţează actiunea deprimantelor centrale, antagonizează efectul levodopa, micşorează eficaci
tatea anticonvulsivantelor.
445
CHIMIE FARMACEUTiCA
Clopi mozid (DCI), frC/oro-1-{ 4-[ 4, 4-bis-(p-fluorofeni/)-butilj-4-piperidil}-benzimidozo/inonă
Având structură chimică asemănătoare cu cea a Pimozidului, doar un atom de clor În plus pe nu
cleul aromatic, manifestă acţiune neuroleptică de lungă durată, fiind Întrebuinţat În tratamentul schizofreniei
şi psihozelor agitante.
DERIVAŢI AI DIFENILBUTILPIPERIDINEI
Medicamentele din această grupă sunt neuroleptice incisive având activitate asemănătoare cu a
Haloperidolului. Efectul farmacologic are durată mult mai mare decât cel al butirofenonelor. Sunt folosite În
tratamentul schizofreniei, psihozelor halucinatorii. Dintre medicamentele mai importante amintim: Penflu
ridol, Pimozid, Fluspirilen, Clopimozide.
Penfluridol (DCI), Semap®, Cyperori", 1-[4,4-bis-(p-F/uorofeni/)-butilj-4-[4-c/oro-3-(trifluorometil)

fenilj-4-piperidino/
CI
Datorită metabolizării lente, are acţiune neuroleptică prelungită. Se administrează i.m., În doze de
20-60 mg, o singură dată pe săptămână. Este Întrebuinţat ca antipsihotic, antihalucinogen şi antide
lirant.
446
Fluspirilen (DCI), imep", Redeptin®, 8-[4, 4-bis-(p-F/uorofeni/)-buti/]-1-feni/-1, 3, 8-triazaspiro-[4, 5]

decan-4-onă
A fost introdus În terapeutică În 1972. Se prezintă sub formă de pulbere cristalină, insolubilă În apă.
Are efect antipsihotic foarte pronunţat, asemănător cu cel produs de Haloperidol.
Este Întrebuinţat cu rezultate bune În tulburări de comportament, halucinaţii, delir, fiind un neuro
leptic cu acţiune de lungă durată. Se administrează i.m. sub formă de suspensie, o dată pe săptămână.
E>ERIVAŢIAI INDOLULUI
Carbidin (DCI), C/orhidrai de 3,6-dimeti/-1,2,3,4,4a,9a-hexahidro-y-carbo/ină

Pulbere cristalină aibă sau slab gălbuie, solubilă În apă, greu solubilă În alcool.
. . . . . . CH3
N
• 2HCl
Este un neuroleptic utilizat În tratamentul psihozelor; are şi acţiune antidepresivă. Potenţează

actiunea narcoticelor şi analgezicelor. Se Întrebuinţează În tratarea schizofreniei de diferite forme, fiind
administrat pe cale orală, În special după masă, sau i.m., În doze de 12,5 mg pe zi iniţial, apoi 75-150 mg
pe zi, repartizate În trei prize.
Molindone (DCI), iiaone", Moban®, C/orhidrat de 3-etil-6,7-dihidro-2-metil-5-(morfo/inometil)

indo/-4(5H)-onă
Compus cu proprietăţi antipsihotice, derivat de tetrahidroindolonă, care determină tulburări extrapi

ramidale.
Neuroleptic utilizat În tratamentul schizofreniei acute şi cronice. Se administrează pe cale orală câte
10 mg pe zi, iar În cazurile de schizofrenie severă, dozele pot fi mărite până la 225 mg pe zi.
447
Oxypertin (Del), FOrifl, 5, 6-Dimetoxi-2-metil-3-[2-( 4-fenil-1-piperazinil)-etilj-indol
Neuroleptic utilizat În tratamentul schizofreniei de diferite forme, În special În psihozele de orice

natură, fiind administrat pe cale orală În doze de 80-160 mg pe zi; doza maximă nu trebuie să depăşească
320 mg pe zi.
Sertindol (Del), Serdolect", 1,2 -{4-[5-eloro-1-(4- fluorofenil)-indol-3-ilj-piperidino}-etil-2-

imidazolidinona
N -ClhCI-h
- -
A
-N
\_j
NIT
Neuroleptic atipic utilizat În tratarea schizofreniei acute şi cronice. Determină tulburări extrapi
ramidale minime. Se administrează oral În doze de 4-24 mg pe zi.
DERIVAŢI AI BENZAMIDEI
Sulpirid (Del), Doqmetii", ElongyfY, Meresa®, ModafY, Prosulplti", Sutptrol", Neoqeme", N-[(1-EtiI-
2-pirolidinil)-metilj-2-metoxi-5-aminosulfonilbenzamidă; N-[(1-EtiI-2-pirolidinil)-metilj-5-sulfamoil-o-
anisamidă
A fost introdus În terapeutică În 1969. Se prezintă sub formă de pulbere aibă, fără miros, puţin
amară la gust, puţin solubilă În apă. Are caracter amfoter: este o bază prin azotul terţiar, formând săruri cu
soluţii diluate de acizi; este acid prin grupa sulfamoil, reacţionând cu soluţii de hidroxizi alcalini.
Se obţine prin condensarea unui ester al acidului salicilic, convenabil substituit, cu 1-etil-2-amino
metilpirolidina, conform reacţiilor următoare:
448
- -
COOH COOH
(roH 1 )_(_C_H_3)_2S_0_4_(N_a_O_H~)
2) HS03C!
_ N
A-OCH3 1)NH3
2)CH30HlH,SO, ~
A- COOCH3
OCH3
CI02S H2N02S
Acid salicilic
b) Condensarea esterului salicilic substiuit cu 1-etil-2-aminometilpirolidină:
CONH-CH2 -C)
~OCH3 ~
• H2N-02S
A) ~
C2HS
1-Etil-2-aminometilpirolidina Sulpirid
Este un neuroleptic moderat, medicamentul fiind un antagonist selectiv al receptorilor dopaminergici.

Este lipsit de acţiune sedativă, dar prezintă efecte antipsihotice, antihalucinogene şi antiemetice. Nu
potentează acţiunea hipnoticelor şi analgezicelor.
Se foloseşte În psihiatrie, În asociere cu alte neuroleptice şi antidepresive, În schizofrenie, depresii
nevrotice şi exogene, stări delirante, halucinaţii de orice natură şi În combaterea componentei psiho
somatice În boala ulceroasă şi rectocolita hemoragică, fiind administrat În funcţie de afecţiunea care
necesită tratament, astfel:
- În ulcer gastro-duodenal, migrene, vertij, doze de 50-200 mg pe zi, oral;
- În psihoze confuzionale, psihoze halucinante, schizofrenie, doza de atac este de 600 mg pe zi i.rn.
şi doza de întreţinere este de 400-800 mg pe zi.
La doze mari apar reactiile adverse, manifestate prin tulburări endocrine (amenoree, galactoree), mai
rar apar tulburări neurologice, sornnolentă, sindrom extrapiramidal.
Sultoprid (DCI), Bemetli", N-[(1-Etil-2-pirolidinil)-metilj-2-metoxi-5-etilsulfonil-benzamidă;

N-[(1-EtiI-2-pirolidinil)-meti/j-5-etilsulfonil-o-anisamidă
Neuroleptic cu componentă dezinhibitoare moderată. Antipsihotic intens, cu componentă antihalu

cinatorie intensă. Antiemetic şi sedative intens. Este indicat În psihoze cu agitaţie psihomotorie, psihoze cu
delir şi halucinaţii, fiind administrat oral sau parenteral (i.m.), În doze de 400-1200 mg În stările acute şi
400-600 mg În stările cronice.
Efectele adverse se manifestă prin tulburări endocrine (mai puţin intense ca la Sulpirid), tulburări
neurologice.
Tiaprid (DCI), Tiapridaf, Ttieprldex", N-[2-(Dietilamino)-etil}-2-metoxi-5-metilsulfonil)-benzamidă
J::-
AJ
CH2CH2- N'C2HS
OCHl
/C2Hs
H3C-02S
Este o benzamidă la care nucleul pirolidinic a fost Înlocuit cu o catenă dimetil-aminoetilică.

Neuroleptic antagonist al Dopaminei; În anumite regiuni ale encefalului contracarează stările de
hipermotilitate.
Este indicat În mişcările anormale de tip coreic, algiile intense, stările de agitaţie şi agresivitate În
etilismul cronic, dureri intense şi rebele.
Efectele adverse sunt identice cu cele produse de Sultoprid.
Se administrează În stări de agitaţie şi agresivitate, câte 200-300 mg pe zi, oral, timp de 2 luni; În
stări de delir, 400-1200 mg pe zi, parenteral (i.m., i.v.) la interval de 4-6 ore; În mişcări anormale 300-800 mg
pe zi, oral. Absorbţia orală este rapidă, iar timpul de înjumătăţire plasmatic este de 3-4 ore.
Se recomandă supraveghere sporită dacă este administrat la pacienţii epileptici, iar la pacienţii În
vârstă, datorită efectului sedativ, poate provoca hipotensiune.
Amsulprid (DCI), Deniban®, Solian®, 4-Amino-N-[(1-etil-2-pirolidinil)-metil-2-metoxi-5-etil

sulfonilbenzamidă
Pulbere cristalină aibă, p.t. = 126-12rC, insolubilă În apă, puţin solubilă În etanol, uşor solubilă În
clorură de metilen.
Neuroleptic cu acţiune rapidă, inhibitor puternic. Este indicat În tratamentul psihozelor delirante
acute, schizofrenie paranoică şi productivă, procese psihotice reziduale, stări de inhibiţie cu retardare. Se
administrează În doze de la 50-250 mg pe zi, iat În sindroamele psihotice productive, se poate ajunge
chiar la 200 mg pe zi. Nu este indicat la bolnavii cu afecţiuni renale, boala Parkinson, sau antecedente de
crize epileptice.
Reactiile adverse se manifestă prin tulburări neurologice şi endocrine.
Veraliprid (DCI), Agreaf, N-[(1-AIiI-2-pirolidinil)-metilj-2,3-dimetoxi-5-sulfamoilbenzamidă
CONH-CH2~
~OCHl ~H2-CH=CH2
H2N-02S OCH3
450
XI/. Medicamente cu acţiune asupra sistemului nervos central
Acest compus este folosit În tratamentul bufeurilor vasomotorii, asociate cu manifestările psiho
funcţionale din menopauză.
Remoxiprid (DCI), S-(-)-3-Bromo-2,6-dimetoxi-N-(1-etil-2-pirolidinilmetil)-benzamidă
Br OCH3
ttCONH_CH2~J?
OCH3 C2Hs
Se obţine În urma reacţiei dintre acidul 3-bromo-2,6-dimetoxibenzoic cu 1-N-etil-2-aminometil

pirolidină, conform schemei de mai jos:
Bf>=-<OCH l
~COOH +
OCH3
Acid 3-bromo-2,6- l-N-Etil-2-amino
metilpirolidina Remoxiprid
dimetoxibenzoic
Este un neuroleptic atipic cu proprietăţi antidopaminergice selective. Prezintă avantajul că nu

manifestă efectele secundare specifice altor neuroleptice. Se Întrebuinţează În tratarea simptomelor
schizofreniei, fiind indicat atât În schizofrenia acută cât şi În stări depresive şi nevroze.
RELAŢII STRUCTURĂ CHIMICĂ-ACŢIUNE FARMACOLOGICĂ

Caracteristicile structurale comune care stau la baza acţiunii neurolepticelor (fenotiazine, butiro-
fenone, benzamide, derivaţi de difenilbutan) sunt:
- prezenţa nucleului benzenic;
- atomul de azot este protonat la pH fiziologic;
- distanţa dintre nucleul benzenic şi atomul de azot este cuprinsă Între 0,5-0,7 nm.
LEGAREA NEUROLEPTICELOR DE RECEPTORI

E P
Proclorpromazina
451
R R
CI
Haloperidol
E p
C
R
R
E p
E
o
R
R
Sultoprid
Fixarea de receptorii dopaminergici se face prin intermediul nucleului benzenic. Atomul de azot
protonat se leagă de situsul anionic al receptorului. Grupa cetonică din molecula butirofenonelor şi
benzamidelor, precum şi al doilea nucleu benzenic din molecula fenotiazinelor şi derivatilor de difenilbutan,
formează cu receptorul legături 71:.
X11.5. ANTIDEPRESIVE (PSIHOANALEPTICE)

Depresia şi mania sunt cele mai frecvente tulburări afective sau sindroame, producând dereglări ale
dispoziţiei fără să aibă legătură cu alte stări fizice sau psihice. Aceste tulburări afectează mai mult femeile
decât bărbaţii, având În mod caracteristic, tipic, un debut gradat, cu acuze vagi, făcând diagnosticul dificil
de precizat.
452
Diagnosticul necesită o tulburare de dispoziţie persistentă şi prezenţa câtorva din următoarele

semne şi simptome pe o perioadă de cel puţin două săptămâni: apetit scăzut, pierdere În greutate,
dereglări ale somnului, gândire încetinită sau incapacitate de concentrare şi gânduri de suicid.
Pentru 30-50% dintre pacienţi depresia apare ca episod unic, pentru restul depresia se repetă.
În această grupă sunt cuprinse medicamente capabile să amelioreze specific dispoziţia şi ideaţia
patologică, să Înlăture depresia, să amelioreze dispoziţia alterată la bolnavii cu stări depresive, manie,
psihoze afective, melancolie.
Antidepresivele, cunoscute şi sub numele de timoanaleptice, din punct de vedere terapeutic se
Împart În două grupe:
1. timoieptice, medicamente care acţionează prin redresarea stării timice, adică a dispoziţiei pa
cientului;
2. timerettce, medicamente cu efect dezinhibitor, energizant, psihostimulant.
Manifestările clinice ale tulburărilor depresive rezultă În urma unui deficit sau a unui dezechilibru
cerebral, funcţional, de noradrenalină şi serotonină la nivelul receptorilor sistemelor respective de neuro
transmisie. Acest defect poate fi corectat În două moduri:
1. Prin inhibarea preluării celor doi neurotransmiţători din fanta sinaptică În terminaţiile nervoase,
unde vor fi inactivaţi prin metabolizare. Preluarea diminuată va duce la creşterea cantităţii de neuro
transmiţător În fanta sinaptică şi la exercitarea unei activităţi fiziologice mai intense. Acesta este cazul
antidepresivelor triciclice, Meprotilinei şi Fluoxetinei.
2. Inhibarea catabolizării intracerebrale a neurotransmiţătorilor, prin inhibarea unor enzime care
participă la acest proces. Acesta este cazul IMAO, care inhibă monoaminooxidaza, crescând astfel canti
tatea de noradrenalină cerebrală.
Tratamentul antidepresiv se Începe cu doze progresive, de la 25 mg până la doza uzuală şi se con
tinuă un an după normalizarea timică, care este reprezentată de dispoziţia afectivă, somn, apetit, libidou.
De asemenea, efectul antidepresiv trebuie apreciat după trei săptămâni de tratament efectuat sub
control medical, iar Înlocuirea unui medicament cu altul se face gradat, prin scăderea dozei primului şi
creşterea dozei celui de-al doilea.
În urma tratamentului cu antidepresive pot apărea efecte secundare manifestate prin: suprasedare
cu sornnolenţă, apatie, senzaţie de slăbiciune, sau supra-activare cu anxietate, insomnii, stare de nelinişte.
În astfel de cazuri, dozele trebuie revizuite. Pot apărea fenomene anticolinergice (uscăciunea gurii, tahi
cardie, retenţie de urină, disurie), fenomene cardiovasculare asociate cu hipertensiune arterială ortostatică).
CLASIFICAREA MEDICAMENTELOR ANTIDEPRESIVE
1. Antidepresive triciclice
II. Antidepresive tetraciclice
III. Inhibitori ai monoaminooxidazei (IMAO)
IV. Antidepresive cu structuri diverse
V. Litiul şi derivaţii săi
1. ANTIDEPRESIVE TRICICLICE
După descoperirea efectului terapeutic al Clorpromazinei, derivat fenotiazinic, În tratamentul tulbu

rărilor psihice, au fost testaţi numeroşi compuşi cu structură asemănătoare acesteia. Astfel s-a observat că
Imipramina, derivat dibenzodiazepinic, are valoare terapeutică În tratamentul stărilor depresive, În care
Clorpromazina nu este eficientă. Astăzi, pentru tratamentul stărilor depresive se folosesc numeroşi com
puşi Inruditi ca structură, dintre care: Imipramina, Desipramina, Amitriptilina, Nortriptilina, Protriptilina, etc.
453
Deoarece compuşii inltiali utilizaţi ca antidepresivi sunt înrudiţi din punct de vedere structural prin sistemul
triciclic similar, aceste medicamente au fost denumite .antidepresive triciclice".
Analizând structura chimică a antidepresivelor triciclice şi cea a neurolepticelor, se observă că între
acestea se pot stabili relaţii de filiaţie. Antidepresivele prezintă În locul atomului de sulf din structura
fenotiazinelor şi tioxantenelor, o punte etilenică sau o punte formată dintr-un atom de carbon şi un
heteroatom, după cum se poate urmări mai jos:
Neuroleptice Antide oresive

R R R
I I I
N
(XNX) S ~ CC,)) O(N)O
I
CHz-A #
Fenotiazina
Dibenzazepina dihidrogenata A = O (Dibenzoxazepina)
(Iminodibenzil) A = NH- (Dibenzodiazepina)
R R R
cCo s
Tioxantena
I
CJCX CHz CH2
I ~ CI-Q-A
I
A = O (Dibenzoxepina)
Dibenzocicloheptena
(dihidrogenata) A = NH- (Dibenzotiepina)
-
Diferenţa de acţiune dintre cele două clase de compuşi este pusă pe seama diferenţei de geometrie
moleculară.
~
1\
1 \
a = unghi de pliere
~ = unghi de anelare
Unghiul de pliere dintre cele două planuri care conţin nucleele benzenice este de 25° la neuroleptice
şi 55-65° la antidepresive. Unghiul de anelare 0 (unghiul de simetrie În spaţiu) este de 10° la fenotiazine şi
tioxantene şi de 40° la dibenzazepine.
RELAŢII STRUCTURĂ CHIMiCĂ - ACŢIUNE FARMACOLOGICĂ
În urma efectuării testărilor farmacologice a unui număr apreciabil de compuşi, având structură
triciclică, se constată că, dacă aceste sisteme triciclice sunt substituite corespunzător, compuşii respectivi
pot fi înzestraţi cu proprietăţi antidepresive astfel: 5H-dibenzo-[b,f]-azepina (dibenzazepină, iminostilben);
sistemele cu nucleu înrudit structural, având dubla legătură hidrogenată: 10, 11-dihidro-5H-dibenzo
[b,f]-azepina (dihidrodibenzazepină, iminodibenzil).
454
Sistemul ciclic fără un heteroatom, 5H-dibenzo-[a,d]-cicloheptena (dibenzocicloheptena); sistemul

redus corespunzător, 10, 11-dihidro-5H-dibenzo-[a,d]-cicloheptena (dihidrodibenzocicloheptena); analogul
cu punte de sulf, tioxantenă, şi structura de bază legată iniţial doar de actiunea tranchilizantă, fenotiazinică.
5H-Dibenzo[b,f]azepina 10,II-Dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepina
(Iminostilben) (lminodibenzil)
9 10 Il
I
(R1)-NR2
5H-Dibenzo[a,d]cicloheptena 10,II-Dihidro-5H-dibenzo[a,d]cicloheptena
(Dibenzocicloheptena) (DihidrodibenzocicIoheptena)
5 4
Tioxantena Fenotiazina
În legătură cu substituenţii R1, R2 şi R3 de pe sistemele triciclice, s-au făcut următoarele precizări:

1) Bl reprezintă catena laterală care trebuie să fie bazică. În ceea ce priveşte variaţiile catenei
laterale s-a constatat că la compusii cu 2 sau 3 atomi de carbon actiunea farmacologică este restrânsă, În
timp ce compuşii care conţin mai mult de 4 atomi de carbon, au catena laterală ramificată sau nu au
catenă laterală, sunt inactivi. -Toxicitatea creşte progresiv cu creşterea catenei laterale.
2) ~ reprezintă substituentii de la atomul de azot al catenei laterale (N-substituenti).
• La aminele monosubstituite cu radicalul metil, sau nesubstituite, activitatea este restrânsă;
• Grupele etil sau alchil superioare, legate de atomul de azot aminic, conduc la compuşi inactivi;
• Aproape toţi compuşii antidepresivi sunt amine primare şi secundare. Actiunea antidepresivă a
unor amine tertiare se datorează formării rapide În organism a analogilor secundari.
În general, aminele tertiare au proprietăţi sedative, astfel imipramina exercită acţiune tranchilizantă
slabă, amitriptilina are acţiune tranchilizantă mai puternică, iar triflupromazina este un tranchilizant puternic.
3) R3 - substituentii pe nucleul aromatic.
Un număr important de compuşi care pot prezenta diferiţi substituenţi pe nucleu sunt activi
(3-cloro-, 10-metil-, 10, 11-dimetil-), toţi având catena laterală aminoetil sau aminopropil.
4) Variatii ale puntii dintre C10 si C11~
Puntea dintre poziţiile 10-11 se poate forma prin -CHz-CHz- (dihidrodibenzoazepina),sau -CH = CH
(dibenzazepină).Astfel, când o dibenzazepină este activă şi compusul 10,11-dihidro- corespunzător este activ.
5) Variatii ale sistemului triciclic.

De asemenea, s-a constatat că puntea 10,11 nu este absolut necesară pentru actiunea antide
presivă a unui compus.
Atomul de azot din ciclu (N5) al Dezipraminei poate fi Înlocuit cu un atom de carbon pentru a forma
dihidrodibenzocicloheptena activă (Nortriptilina).
Dintre fenotiazinele testate farmacologic, toate s-au dovedit a fi inactive, cu excepţia dimetilpro
mazinei şi dimetiltrifluopromazinei, În timp ce numeroase tioxantene substituite corespunzător sunt active,
având structuri biciclice înrudite.
Îndepărtarea unui ciclu benzenic (structuri biciclice) determină pierderea totală a activităţii antide
presive.
Compuşii din această clasă au În structură un nucleu de dibenzazepină sau de iminodibenzil
(dibenzazepină dihidrogenată).
10 11 1
~
~
4
Dibenzazepina Iminodibenzil
(5H-Dibenzo [b,f] azepina)
Spre deosebire de derivaţii hidrazinei, ei nu inhibă monoaminooxidaza.

Mecanismul lor de acţiune constă În:
- inhibarea recaptării mediatorilor de către membrana presinaptică;
- sensibilizarea receptorilor postsinaptici faţă de mediatori (noradrenalină, serotonină);
- inhibarea alfa-receptorilor postsinaptici, ceea ce duce la creşterea eliberării mediatori lor (activarea
mediaţiei adrenergice şi serotoninergice);
- acţiunea M-colinilblocantă.
Spectrul de acţiune al acestor medicamente este destul de complex, ele având efect timoleptic, care
se manifestă prin capacitatea de a ridica sau restabili buna dispoziţie, depresia dispare treptat; efect
timeretic (stimulant adjuvant), adică starea de bună dispoziţie este Însoţită de activare psihomotorie,
dispare starea de oboseală psihică şi fizică; efect sedativ adjuvant manifestat prin Înlăturarea emoţiilor
negative, spaimei, stărilor de nelinişte; efect analgezic propriu şi capacitatea de potenţare a analgezicelor.
1. DERIVATI
, DE DIBENZAZEPINĂ
Imipramina (DCI), Antideprin®, lmiziri", Troîenil", Presemine", 5-[3'-(Oimetilamino)-propi/j-10,
ocn
11-dihidro-5H-dibenz[b,flazepină (c/orhidrat)
.Hel
I /CH3
CH2CH2CHz- N"
CH3
A fost introdusă În terapeutică În 1959, pentru tratamentul depresiei.

Se prezintă sub formă de pulbere aibă, uşor solubilă În apă şi alcool, insolubilă În eter, instabilă la
lumină.
456
Sinteza porneşte de la o-nitrotoluen care, prin tratare cu formiat de etil şi etoxid de sodiu, se
transformă În o,o'-dinitrodibenzil; prin reducere cu Nichel Raney sau cu fer şi acid clorhidric se obţine
o'o'-diaminodibenzilul, care se separă sub formă de sare a acidului fosforic, iar prin Încălzire se elimină
amoniac Ş se ciclizează, rezultând iminodibenzil.
Iminodibenzilul se condensează cu 1-cloro-3-dimetilaminopropan În prezenţa amidurii de sodiu şi
se obţine, În final, imipramina bază, care prin dizolvare În alcool şi tratare cu acid clorhidric, se transformă
În clorhidratul respectiv.
CH3 1) + HiNi Raney
CX N02
o-Nitrotoluen
2) H3P04
I_..
Imipramina este reprezentantul tipic al antidepresivelor triciclicce, având efect antidepresiv, sedativ
slab şi anxiolitic, efect anticolinergic activ, producând hipotensiune ortostatică şi efecte antihistaminice
periferice.
Se utilizează În stări depresive endogene (melancolie), depresii de climacterium, nevroze astenice
cu elemente depresive, enurezis nocturn la copii peste 5 ani, după excluderea cauzelor organice, În boala
Parkinson pentru combaterea bradikineziei. Are şi proprietăţi parasimpatolitice, anticonvulsivante, analge
zice, hipotensive (moderate), anestezice locale.
Actiunea se manifestă după câteva zile sau săptămâni de la administrare.
Se administrează oral, la Început 50 mg, apoi dozele cresc progresiv până la 150-200 mg pe zi, timp
de 3-4 zile, apoi scad progresiv În decurs de 10 zile, doza de Întreţinere fiind de 100 mg pe zi În 2-3 prize.
Pentru administrarea orală se foloseşte şi pamoatul de imipramină. Se administrează şi parenteral (i.m.) În
formele grave ale psihozelor depresive, În doze progresive până la 100-200 mg pe zi. În funcţie de gravi
tatea şi evoluţia bolii, doza poate fi mărită progresiv până la 200-300 mg pe zi, În mai multe prize.
Absorbţia este incompletă după administrare orală, deoarece are loc legarea În procent mare de
proteinele plasmatice (75-95%). Metabolizarea hepatică prezintă particularităţi individuale, ceea ce explică
diferenţele mari, de la pacient la pacient, ale concentraţiei plasmatice la aceleaşi doze.
Reactiile adverse se datorează efectelor vegetative periferice de tip atropinic şi catecolaminic şi se
manifestă prin: tulburări de vedere, constipaţie, retentie urinară, uscăciunea gurii, tremor, insomnie, halu
cinaţii, delir, sindrom parkinsonian, tendinţă de suicid. Intoxicaţia acută se manifestă cu agitaţie, hipertonie,
tahicardie, hipertermie. Ca antidot se administrează fizostigmină.
457
CHIMIE FARMACEUTiCA
Desipramina (DCI), Notpteminii", Norlmipreminii", Pettotrsri", 10, 11-Dihidro-fr[3-metilamino)

propilj-5H-dibenzo-[b,f}-azepină (c/orhidrat)
Este un metabolit al Imipraminei cu acţiune antidepresivă similară acesteia şi care a fost introdusă În
terapeutică În 1964. Deşi rezultă relativ lent În organism prin N-demetilarea Imipraminei, eliminarea este şi
mai lentă, permiţând acumularea sa. Se pare că la Desipramină instalarea acţiunii este oarecum mai lentă
decât În cazul Imipraminei. Intervalul terapeutic al eficienţei În tratamentul stărilor depresive este acelaşi ca
al Imipraminei, dar şi efectele secundare şi contraindicaţiile corespund Imipraminei.
Se administrează pe cale orală În doze de 25 mg de 2-3 ori pe zi, apoi doza se măreşte la 75-100 mg
de 2-3 ori pe zi.
Imipraminoxid (DCI), E/epsin®, tmioex", fr[3-(Dimetilamino)-propi/j-10, 11-dihidro-5H-dibenzo

[b,f}azepin-N-oxid
Compus cu acţiune antidepresivă, având Însuşiri şi utilizări asemănătoare Imipraminei.
Clomipramina (DCI), Anafrani/, Hydiphen, 3-C/oro-fr[3-(dimeti/amino)-propi/j-10, 11-dihidro-

5H-dibenzo[b,f}azepină (c/orhidrat)
CI .HCI
Este o pulbere aibă, cristalină, fără miros, solubilă În apă şi cloroform, puţin solubilă În alcool şi acetonă.
Este un derivat de iminodibenzil care acţionează prin blocarea preluării serotoninei, dar are şi
acţiune de blocare a noradrenalinei. Este un antidepresiv cu acţiune sedativă, anticolinergic. Efectul anti
depresiv se manifestă, În general, din prima săptămână de tratament.
Se Întrebuinţează În tratamentul tuturor tipurilor de depresie, psihoze depresive, depresie cu anxie
tate şi agitaţie.
Se administrează oral În doze de 10-25 mg pe zi şi parenteral (i.v.) 25-50 mg pe zi, putând ajunge
până la 300 mg pe zi.
Reactii adverse: Fenomene atropinice (uscăciunea gurii, tulburări de acomodare, tahicardie, consti
paţii), greaţă, somnolenţă, hipertensiune arterială posturală, tremor, parestezii. La doze mari pot apărea
aritmii cardiace, hipotensiune, tulburări hepatice.
458
Clomipramina nu trebuie administrată În infarctul de miocard acut; este contraindicată utilizarea

clomipraminei concomitent cu inhibitori de monoaminoxidază. De asemenea, trebuie administrată cu
prudentă În insuficienţa circulatorie, bloc atrioventricular, aritmii, glaucom cu unghi Îngust, tulburări de
micţiune, tulburări cerebrale, epilepsie, glaucom, afecţiuni hepatice şi renale severe.
Clomipramina se absoarbe complet prin administrare orală sau parenterală. Metabolitul activ este
desmetilclomipramina are aceeaşi variabilitate a nivelelor plasmatice, care sunt 40-85%, superioare
clomipraminei. Se leagă de proteinele plasmatice În proporţie de 97,6%, iar timpul de înjumătătire a fazei
beta de eliminare este de 21 ore.
Eliminarea se face, sub formă conjugată, În cantitate mai mare prin urnă şi În cantitate mică prin fecale.
Trimipramina (DCI), Surmontif, Herpnonel", Sapi/enfl, Stangyf, ~[3-(Oimeti/amino)-2-meti/

propilj-10, 11-dihidro-5H-dibenzo[b, f]azepină (hidrogenoma/eat)
~ HC-C008
~N/V • H~-COOH
I (±) /CH3
CH2CHCHz- NH
I '-..
CH3 CH3
A fost introdusă În terapeutică În 1979. Se deosebeşte de Imipramină prin prezenţa unui radical
metil la C2 al catenei laterale. Se foloseşte sub formă de hidrogenomaleat, având acţiune antidepresivă şi
antiemetică. Este utilizată În depresii melancolice, psihice, stări de oboseală. Se administrează oral, la
Început 25-150 mg pe zi, apoi dozele pot fi crescute progresiv până la 400 mg pe zi. După obţinerea
rezultatului dorit, dozele vor fi reduse treptat. Poate fi administrată şi parenteral (i.m.).
Trimipramina este contraindicată În infarct miocardic, aritmii, bloc cardiac, insuficienţă hepatică
gravă, glaucom cu unghi Îngust, adenom de prostată şi psihoză maniacală. Trebuie administrată cu pru
denţă la epileptici, cardiaci, hepatici, hipertiroidieni. În timpul tratamentului nu se consumă băuturi alcoolice.
Reacţiile adverse se manifestă prin: uscăciunea gurii, somnolenţă, constipaţie, micţiune dificilă,
tahicardie, tremor, uneori hipotensiune arterială, tulburări extrapiramidale, convulsii.
Carpipramina (DCI), 1 '-[3-(1 0, 11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepin-~i/)-propi/j-(1 ,4'-bipiperidină)-

4'-carboxamidă (c/orhidrat)
Are structură chimică asemănătoare Imipraminei, dar atomul de azot al catenei laterale face parte
dintr-un nucleu piperidinic.
Se utilizează În tratarea unor psihoze. Se administrează oral În doze de 50-400 mg pe zi.
Metapramina (DCI), Tlmexel", ~Meti/-1 0-meti/amino-1 0, 11-dihidro-5H-dibenzo-[b,f]-azepină

NI-ICH3
459
CHIMIE FARMACEUTiCA
Acţionează mai ales la nivelul sistemului noradrenergic, facilitând mai degrabă eliberarea decât
recaptarea mediatorului. Este un antidepresiv cu acţiune rapidă, fără a avea şi efect sedativ. Nu prezintă
efecte anticolinergice. Se administrează oral în doză de 150 mg pe zi, repartizată În trei prize.
Opipramol (Del), Insidon®, 5-[4-(2-Hidroxietil)-1-piperazinilpropil}-dibenzo[b,f]azepină
Are acţiune antidepresivă, alături de proprietăţi sedative şi anxiolitice, având un risc scăzut de suicid
la bolnavii cu depresii care au o puternică componentă anxioasă. Se administrează oral, progresiv, În doze
de 150-200 mg pe zi; dozele de întreţinere sunt de 50-100 mg pe zi, repartizate În 2-3 prize. În cazuri
grave poate fi administrat şi parenteral (i.m.).
2. DERIVATI
, DE DIBENZODIAZEPINĂ
8(X9~:oll:2 ;: ?'l
7
~
I 5
N ~
I3
6 H 4
. 5H-Dibenzo [b,e] [1,4]-diazepina
Dibenzepina (Del), Noveriî", Ansiopax®, Deprex", 10-[2'-(Dimetilamino)etil}-5,10-dihidro-5-metil-

11 H-dibenzo[b,e][1 ,4jdiazepin-11-onă (clorhidrat)
CH2CHr N(CH3)2
9 1,...;0 1
8CCro:(J2
7 ~
6
I
N5
I
~
4
I3 .HCI
CH3
Este un medicament antidepresiv cu componentă anxiolitică marcantă, actiunea sa fiind asemănă

toare Imipraminei. Se administrează pe cale orală În doze de 140-180 mg pe zi, doza maximă fiind de 700 mg
pe zi. Poate fi administrat şi parenteral (i.m. sau i.v.).
Propizepina (Del), Vagran®, 6, 11-Dihidro-6-[2-(Dimetilamino)-2-metiletilj-5H-pirido[2,3-b][1,

benzodiazepin-5-onă
460
Medicament antidepresiv cu componentă anxiolitică slabă. La Începutul tratamentului prezintă risc de

suicid.
3. DERIVATI
•
DE DIBENZOCICLOHEPTENĂ
9 10 11 1 9 10 11 1
8~2 8~2
7~)uN3 7~~~TN3
6 CH2 4 6 CH2 4
5H-Dibenzo [a,d] cicloheptena 10, l1-Dihidro-5H-dibenzo [a,d] cicloheptena
Aceşti derivaţi, se deosebesc structural de seria Imipraminei prin prezenţa În poziţia 5 a unui atom
de carbon. Legătura dintre atomii C10 şi C11 poate fi dublă (5H-dibenzo-[a,d]-cicloheptena) sau simplă
(10,11-dihidro-5H-dibenzo-[a,d]-cicloheptena).
4. DERIVATI
, DE DIBENZOCICLOHEPTADIENĂ
Amitriptilina (DCI), E/avif, Leroxyl", Endep®, Tepetin", Seroieti", Tryptizol", 5-(3-Dimeti/amino
propiliden)-10, 11-dihidro-5H-dibenzo[ a, d]cic/oheptenă (c/orhidrat)
9 10 11
-::?' 2
d 1. HCI
5 c ~ 3
4 /CH3
CH-CH2CH?-N~
- ~CH3
Pulbere cristalină aibă, solubilă În apă, alcool, cloroform.

Se obţine prin condensarea anhidridei ftalice cu acidul fenilacetic (condensare Perkin), În prezenţa
acetatului de sodiu anhidru. Compusul rezultat suferă, prin Încălzire, decarboxilare, cu formarea unei ariliden
ftalide (benzilidenftalida), care este hidrogenată, iar compusul rezultat suferă ciclodeshidratare În prezenţa
acidului polifosforic (amestec de acid fosforic şi pentaoxid de fosfor) cu formarea dibenzociclo-heptadienonei
(denumită În mod curent dibenzosuberonă). Pentru obţinerea dublei legături C1O-C11 , dibenzociclo
heptadienona este bromurată cu N-bromosuccinimidă (NBS), iar derivatul bromurat este supus unei reacţii
de eliminare, cu formare de dibenzociclohexatrienă.
Prin tratarea dibenzocicloheptadienonei cu clorură de dimetilaminopropilmagneziu (reacţie organo
magneziană) rezultă un alcool tertiar care, la Încălzire În prezenţa anhidridei acetice, pierde o moleculă de
apă formând Amitriptilină.
Amitriptilina are acţiune antidepresivă marcantă, efectul instalându-se după 1-3 săptămâni de trata
ment. Are şi efect sedativ prin diminuarea recaptării presinaptice, În principal a serotoninei, dar exercită
acţiune de blocare şi asupra noradrenalinei. Are şi acţiune anxiolitică, analgezică, anticolinergică centrală
şi periferică.
Este indicată În stări depresive cu componentă anxioasă, psihoze sau nevroze de natură endogenă
sau reactivă, algii rebele, migrenă, nevralgii, enurezis nocturn.
Reactiile adverse se manifestă prin sornnolentă, vertij, tremurături fine, tulburări de- acomodare,
retenţie de urină, creştere În greutate, hipotensiune ortostatică, uscăciunea gurii, În stările depresive poate
461
/-0
OC C~
/
C~
~O
O + H2C-C6H5
tOOH
CH3COONa
----
- H20
O O
II I
-- CCO~oţD --
(HP03)n
Dibenzocicloheptadienona Br
-HBr
Dibenzociclohexatrienona
1) ClMg-CH2CH2CH2-N(CH3)2
2) - H20; -MgOHCl
~
CH2CH2CH2N(CH3h
o
Dibenzocicloheptadienona Alcool tertiar
CHCH2CH2N(CH3h
Amitriptilina
creşte riscul suicidar prin dezinhibiţie. Se administrează pe cale orală În doze de 10, 25 şi 50 mg pe zi,
sau injectabil (i.m.), doza crescându-se până la 250 mg pe zi.
Amitriptilina este contraindicată În glaucom şi la pacienţii cu afecţiuni cardiovasculare. De asemenea,
nu trebuie administrată cu un inhibitor al monoaminooxidazei, deoarece se poate instala o accentuare a
efectelor secundare, printre care colaps cardiovascular, pierderea cunoştinţei, hipertensiune arterială,
convulsii şi moarte.
Nortriptilina (Del), A/tilev®, Aventyf, Pemeiot", 5-(3-meti/aminopropiliden)-10, 11-dihidro-5H

dibenzo[a,d]cic/oheptenă (c/orhidrat)
Nortriptilina este metabolitul N-demetilat al Amitriptilinei.

Are acţiune antidepresivă şi tranchilizantă similară Amitriptilinei. Efectele secundare anticolinergice
ale Nortriptilinei sunt mai slabe decât cele ale Amitriptilinei, totuşi trebuie administrată cu prudentă la
pacienţii cu glaucom şi retenţie urinară. Nu se administrează În acelaşi timp cu inhibitorii monoamino
oxidazei. Se administrează pe cale orală În doze de 10-25 mg pe zi.
462
-
Butriptilina (Del), cemrolyse", Evadene®, Evasidof, D,L-10,11-Dihidro-N,N,j3-trimetil-5H
dibenzo[a,d]cic/ohepten-5-propi/amină (c/orhidrat)
I ·HCI
A fost introdusă În terapeutică În 1975. Se foloseşte sub formă de clorhidrat, pulbere cristalină uşor
solubilă În apă, mai solubilă În alcool, cloroform, insolubilă În eter.
Are acţiune antidepresivă, este indicată În depresiile anxioase; se administrează În doze de 75 mg
pe zi.
Noxiptilina (Del), Agedaf, Dibenzoxine", Elronoti", 10,11-Dihidro-5H-dibenzo[a,d]cic/ohepten-

5-onă-0-2-dimetilaminoetil)oximă (c/orhidrat)
I .HCI
Se foloseşte sub formă de clorhidrat, pulbere cristalină aibă, solubilă În apă, mai puţin solubilă În
alcool.
Are acţiune antidepresivă similară Amitriptilinei. Se administrează pe cale orală În doze de 10-150 mg
pe zi sau injectabil (i.m.).
Amineptina (Del), Mencori", Surveciot", Acid 7-[(10,11-dihidro)-5H-dibenzo[a,d]cic/ohepten-

5-il)amino]heptanoic
Acest medicament are, spre deosebire de compuşii din seria derivaţilor dibenzocicloheptadienei, În
locul radicalilor alchilaminoalchil din poziţia 5, un rest de acid 7-aminoheptanoic.
Are acţiune antidepresivă. Se administrează pe cale orală, În doze de 100-200 mg pe zi.
5. DERIVATI DE DIBENZOCICLOHEPTATRIENĂ
I
Protriptilina (Del), Concordit", vivectil", C/orhidrat de 5H-Dibenzo[a,d]cic/ohepten-5-propanamină

N-meti/; N-Meti/-5H-dibenzo[a,d]cic/ohepten-5-propilamină (c/orhidrat)
A fost introdusă În terapeutică În 1967 ca agent antidepresiv selectiv. Este izomer al Nortriptilinei
conţinând o legătură dublă Între atomii de carbon din poziţiile 10-11. Se foloseşte În tratamentul depresiei
463
I -nct
mentale la pacienţii aflaţi sub supraveghere medicală. Datorită unor interacţii destul de intense cu alte
medicamente, Protriptilina nu trebuie administrată pacienţilor care folosesc inhibitori ai monoaminooxidazei,
guanetidină, sau alţi agenţi hipotensivi. Nu este administrată copiilor, ci numai adulţilor, pentru tratarea
stărilor depresive.
6. DERIVATI
, DE DIBENZOXEPINĂ
Dibenzo[b,e ]oxepina
Doxepina (Del), Aponaf, Sineqnan®, Qiutaxon®, Adapin®, N,N-Dimetil-3-dibenzo[b,ejoxepin·

11 (6H)-i1idenpropi/amină (c/orhidrat)
Sinteza porneşte de la clorura de benzil, care se condensează cu acid salicilic. Produsul d

condensare rezultat este supus deshidratării În prezenţă de acid polifosforic, când se obţine dibenz
oxepinonă, care, prin tratare cu un derivat organomagnezian (clorură de 3-dimetilaminopropilmagneziu), Î
soluţie eterică, formează un alcool tertiar. Acesta din urmă, În prezenţa acidului clorhidric concentra
pierde o moleculă de apă transformându-se În propilidenderivatul oxepinic:
o
n +HOOC~ NaOH n OH-~X::~
- HCI
~CH2CI HO~ ~CHz-O ~
Clorura Acid salicilic Acid O-(fenoximetil)-benzoic
de benzil
464
o
II
0:=::0
C
Dibenzoxepinona
+HC!
- H20
Doxepina
Dintre toate antidepresivele, Doxepina prezintă cel mai intens efect anxiolitic. Actiunea sa este inter
mediară Între neuroleptice şi antidepresive. Efectul antidepresiv este asemănător cu cel al Amitriptilinei, de
care se deosebeşte structural prin prezenţa unui atom de oxigen În inelul central, ceea ce conduce la
formarea izomerilor cis şi trans. Izomerul cis este mai activ decât trans, Doxepina fiind un amestec al celor
dor izomeri.
Actiunea farmacologică a Doxepinei se manifestă prin potenţarea efectului noradrenalinei şi a altor
simpatomimetice cu acţiune directă, deoarece in hibă recaptarea acestora În terminaţiile adrenergice peri
ferice, crescând cantitatea disponibilă pentru acţiunea receptorilor adrenergici de la nivelul structurilor
efectoare, având efect antidepresiv, sedativ, anxiolitic şi anticolinergic.
Doxepina se absoarbe bine din intestin, iar concentraţia plasmatică la doze terapeutice este de
ordinul nanogramelor. Metabolizarea se face prin demetilare (cu formare de Desipramină, un metabolit
activ), hidroxilarea inelului central şi conjugare. Se elimină din organism relativ repede, mai ales sub formă
inactivă.
Este indicată În stări depresive de intensitate moderată, mai ales cele Însoţite de anxietate, sindrom
psiho-vegetativ, sindromul de abstinenţă la alcool.
Ca efecte secundare, Doxepina produce somnolenţă, tulburări anticolinergice (uscăciunea gurii, re
tentle urinară, tulburări de acomodare a vederii), tremor, hipotensiune, tahicardie, ataxie, creştere În greu
tate, greaţă, vomă, insuficienţă hepatică. Nu se administrează bolnavilor cu glaucom cu unghi îngust,
adenom de prostată, delir acut, stări maniacale. Nu se asociază cu IMAO deoarece se accentuează apari
ţia efectelor secundare anticolinergice. Asociată cu Clonidină sau Guanetidină poate diminua sau accentua
efectul acestora.
Se administrează pe cale orală, Începând cu doze de 25 mg pe zi, care se cresc după caz, fără a
depăşi 150 mg pe zi. În stări de anxietate marcată se poate administra şi parenteral (i.m.).
7. DIBENZOTIEPINE
Dotiepina (DCI), Dosulepina®, Protblederî", 3-Dibenzo[b, e]tiepin-11 (6H)iliden-N, N-dimetil-

1-propanamină (clorhidrat)
465
Medicament antidepresiv cu componentă anxiolitică moderată.

Efectele secundare şi contraindicaţiile sunt identice cu cele ale Imipraminei.
8. DIBENZOTIAZEPINE
7 NH-S 4
S(t6X)
9
~
I 53
~
12
10 CH2 1
11
6,11-Dihidrodibenzo [c,f][1,2] tiazepina
Tianeptina (DCI), Coaxi~, Stab/on®, Acid 7-[3-c/oro-6,11-dihidro-6-metildibenzo[c,f][1,2jtiazepin-11-i/)

aminoj-heptenoic-S,S-dioxid
Din punct de vedere structural, această dibenzotiazepină este asemănătoare cu Amineptina: Are
acţiune antidepresivă cu componentă anxiolitică, fiind indicată În stările anxio-depresive.
Ca efecte secundare apar: cefalee, vertij, tahicardie, gastralgie, pierderea apetitului, insomnie,
somnolenţă, oboseală, dureri articulare sau musculare, palpitatii.
Se administrează oral În doze de 37,5 mg pe zi, repartizate În trei prize, Înaintea meselor. La
persoane În vârstă de peste 70 de ani şi În caz de insuficienţă renală, doza poate fi redusă la 25 mg pe zi.
9. DIBENZOXAZEPINE
Amoxapina (DCI), Defani~, Asendin®, 2-C/oro-11-(1-piperazini/)-dibenzo[b,f][1,4joxazepină
C) N
N~CI
((
o~
Are acţiune antidepresivă.
466
II. ANTIDEPRESIVE TETRACICLICE

Maprotilina (DCI), Ludlomit", Maprodin®, Maprotilin®, Maprolu-5~, N-Metil-9,10-etanoantracen-
9(10H)-propi/amină
Maprotilina este un medicament antidepresiv atipic. Este primul preparat tetraciclic derivat de
dibenzobiciclooctadienă, cu acţiune predominant noradrenergică centrală şi periferică; inhibitor selectiv al
recaptării de noradrenalină cu efecte de tip anxiolitic, având intensitate mai slabă decât Imipramina. Are şi
efect sedativ. Efectul antidepresiv se instalează după trei săptămâni de tratament. Este indicată În stări
depresive de orice natură: endogene, reacttve, nevrotice, reacţionale, tulburări de comportament la copii.
Reactiile adverse se manifestă prin oboseală, vertij, tulburări de vedere, convulsii, tulburări periferice
(uscăciunea gurii, constipaţie, hipertensiune arterială, tahicardie, risc suicidar, delir, inversarea rapidă a
dispoziţiei).
Nu se administrează la pacienţii cu glaucom cu unghi Îngust, adenom de prostată, afecţiuni renale şi
hepatice grave, epilepsie, manie. Se administrează 75-150 mg pe zi, În trei prize, În depresii severe, mo
derate şi de intensitate uşoară.
Mianserina (DCI), Athymyr, To/vin®, Norvel", Letivon", 1,2,3,4,10,14b-Hexahidro-2-metildibenzo

[c, f]pirazino[1, 2ajazepină (monoc/orhidrat)
. Hei
Antidepresiv cu componentă anxiolitică. Este o piperazinoazepină tetraciclică cu eficienţă cel puţin

egală cu Imipramina, dar prezintă avantajul unei toleranţe net superioare. Diferă de efectele obişnuite ale
antidepresivelor triciclice asupra noradrenalinei şi serotoninei, producând o eliberare crescută de
noradrenalină În fanta sinaptică, fără să blocheze recaptarea noradrenalinei eliberate. Nu prezintă acţiune
anticolinerqică periferică sau centrală importantă, neavând astfel contraindicaţiile obişnuite ale antide
presivelor triciclice În glaucom, adenom de prostată şi nu produce efecte secundare majore asupra inimii.
Efectul Mianserinei se instalează repede, În 5-17 zile după administrare.
Este indicat În stări depresive cu anxietate, În special la vârstnici, debilitati, Se administrează pe cale
orală În doze de 30-50 mg pe zi, câteva zile, apoi se creşte doza În depresii uşoare şi moderate; În
depresii severe se administrează 60-90 mg pe zi.
Efectele secundare sunt mai reduse şi se manifestă prin somnolenţă, creşterea enzimelor hepatice,
hipertensiune ortostatică, erupţii cutanate, creşte riscul suicidar la depresii. Nu se asociază cu IMAO, cu
deprimante centrale de tipul barbituricelor deoarece potentează efectul deprimant, cu clonidina deoarece
Împiedică efectul antihipertensiv.
467
CHIMIE FARMACEUTiCA
Mirtazapina (DCI), Remerori", (±}-1,2,3,4, 10, 14b-hexahidro-2-[11c]metilpirazino(2,

1-a)pirido(2,3-c)(2)benza
zepină
Antidepresiv utilizat În tratamentul episoadelor depresive. Se administrează oral În doze mici la Începutul
tratamentului, adică 15 mg pe zi, ulterior doza poate fi crescută treptat, numai la recomandarea medicului.
În urma tratamentului cu Mirtazapin s-a observat, În cazuri rare, o scădere a leucocitelor, rezultând o
putere scăzută de apărare a organismului la infecţii, febră, ulceraţii În cavitatea bucală. Aceste simptome
apar după 4-6 săptămâni de tratament, dar sunt reversibile după Întreruperea tratamentului. Trebuie admi
nistrat cu prudentă la hepatici, pacienţii cu afecţiuni renale, cardiace, afecţiuni psihice (schizofrenie), diabet
zaharat, glaucom.
Mirtazapin potenţează efectul alcoolului, de aceea se recomandă să nu se consume alcool În timpul
tratamentului cu acest medicament antidepresiv.
Reactiile adverse sunt: somnolentă, creşterea apetitului, creşterea ponderală, uneori, vertij, edeme la
nivelul membrelor, coloraţia icterică a tegumentelor, erupţii cutanate.
III. INHIBITORI AI MONOAMINOOXIDAZEI

Monoaminooxidaza este enzima care catabolizează, alături de catecolortometiltransferază (COMT),
aminele biogene (catecolamine, serotonina, tiramina) până la metaboliţi inactivi (noradrenalina este
biotransformată la acid vanilmandelic excretat În urină). La nivelul SNC, inhibitori MAO produc creşterea
nivelului aminelor biogene. Efectele consecutive acestei creşteri sunt Înlăturarea inhibiţiei psihomotorii
(catecolamine) şi ameliorarea dispoziţiei (serotonina).
Deşi se caracterizează prin numeroase efecte secundare, dintre care menţionăm toxicitatea hepatică
şi dereglările vizuale, efecte care apar ca urmare a mecanismului lor de acţiune, inhibitorii MAO sunt
utilizaţi deoarece În unele forme de depresie (depresiile atipice) prezintă efecte terapeutice În cazurile de
rezistenţă la alte medicamente antidepresive.
Cercetările biochimice şi farmacologice cu privire la structura şi funţiile MAO au arătat că există
două tipuri de monoaminoxidaze: MAO-tip A şi MAO-tip B.
MAO-tip A inactivează În principal noradrenalina şi serotonina. Inhibitorii MAO din această grupă se
caracterizează printr-un efect ireversibil şi lipsa acţiunii faţă de substrat, blocând În mod egal dezaminarea
oxidativă a diferitelor amine biogene.
MAO-tip B inactivează fenetilamina şi benzilamina. Inhibitorii MAO-tip B acţionează ireversibil şi selectiv.
Deci inhibitorii MAO inhibă, mai mult sau mai puţin, specific aceste monoaminooxidaze.
INHIBITORI MAO NONSELECTIVI SI

, IREVERSIBILI
Fenelzina (DCI), Nardif, Fenetilhidrazin~, Hidrogensulfat de beta-fenil-etilhidrazină
6. CH2CH2- NH- NH2
H,SO,
468
Pulbere aibă, solubilă În apă.

Fenelzina a fost introdusă În terapeutică În 1959 ca inhibitor puternic al MAO, folsită În tratamentul
stărilor depresive. Efectele secundare includ hipotensiune posturală, constipaţii şi edeme.
Isocarboxazida (DCI), Marplan®, Acid 5-metil-3-izoxazol-carboxilic acid-2-benzilhidrazidă;

2-Benzilhidrazida acidului 5-metil-3-izoxazolcarboxilic
Compus cristalin, foarte puţin solubil În apă fierbinte (0,05%), mai solubil În etanol 950 (1-2%),
glicerină şi propilenglicol.
A fost introdusă În terapeutică În 1959 În tratamentul depresiei moderate sau severe la adulţi. Se
administrează oral În doze de 10-40 mg pe zi.
Efectele secundare includ hipotensiune ortostatică, constipaţie şi un potenţial mare de apariţie a
crizelor de hipertensiune datorate efectelor presoare ale simpatomimeticelor.
Iproniazida (DCI), Marsilic?, 2-lzopropilizonicotin hidrazidă; 2-lzopropilhidrazida acidului izonicotinic
2)
O
N
NH_NH_CW . . CH3
'CH3
Pulbere cristalină aibă.

Se poate obţine prin două metode:
1. Tratarea hidrazidei acidului izonicotinic cu halogenură de izopropil În prezenţa etoxidului de sodiu:
+ X_CH~CH3 C2HsONa
'CH3 -HX
O
2) N
NH-NH-CW'"
CH3
'CH3
Izoniazida lproniazida
2. Hidrazida acidului izonicotinic, prin tratare cu acetonă, formează aceton-izonicotinoil-hidrazonă,

care prin reducere catalitică se transformă În iproniazidă:
-H20
O
"::-C
s>
NH-N=C.. . . CH3
O:::,__
N
1
'CH3
O
H2/cat.
2)
NH- NH-CH... . CH3
N
'CH3
Izoniazida Iproniazida
Se utilizează ca antidepresiv, administrat oral În doze de 50-150 mg/kgcorp.
469
/
-- ------ ---
Trancilpromina (DCI), Pernete", Ti/ciprine®, (±)-trans-2-Fenilcic/opropilamină
Se foloseşte sub formă de clorhidrat sau sulfat.

A fost sintetizată În 1.948 ca analog al amfetaminei şi introdus În terapeutică În 1961 pentru tratarea
pacienţilor cu depresie psihonevrotică şi psihoză. Acţionează prin inhibarea enzimelor hepatice ale catabo
lismului general. Ca urmare, inhibă catabolismul multor medicamente, potentănd efectele acestora la
asociere. Nu se asociază cu antidepresive triciclice (risc de hipertensiune paroxistică), simpatomimetice,
antihipertensive (risc de hipotensiune), analgezice centrale, alimente bogate În amine biogene (risc de
hipertensiune).
Produce inactivarea definitivă a MAO, efectul durează mai multe săptămâni, până ce organismul
sintetizează noi enzime. Din acest motiv trebuie lăsat un interval de minimum 15 zile Între momentul În
care se termină administrarea unui IMAO şi Începerea administrării unui antidepresiv triciclic. Inhibitorii
MAO ireversibile sunt rezervate tratamentului depresiilor refractare la antidepresive triclclice.
Pargylina (DCI), EutonyfY, Eudatine®, N-Metil-N-2-propinilbenzilamină (c/orhidrat)
Clorhidratul se prezintă sub formă de cristale incolore, uşor solubile În apă, soluţia apoasă fiind
instabilă.
Pargilina este un inhibitor MAO care posedă proprietăţi hipotensive şi stimulante. Hipotensiunea
posturală este accentuată şi se recomandă În tratamentul hipertensiunii arteriale mai mult decât ca anti
depresiv.
Se utilizează ca antidepresiv, administrat pe cale orală, În doze de 50 mg pe zi.
Selegilina (DCI), Cognitiv®, JumeJ!, Se/egos®, Selecim", (R)-(-)-N,a-Dimetil-N-2-propinilfeneti/amină
. /CH3
CHrCH---N
I "'-CHrC-CH
6
~
CH3
Inhibitor al MAO utilizat ca antidepresiv, efectul, cât şi mecanismul de acţiune, fiind asemănătoare
Pargilinei.
Selegina creşte nivelul dopaminei şi administrat În asociere cu levodopa, asigură o concentraţie
crescută de dopamină. Potenţează efectele levodopa, prelungind durata de acţiune a acestuia. După
administrare orală, este bine absorbită şi rapid metabolizată.
Se administrează În stadiile incipiente ale parkinsonismului, Întârziind introducerea tratamentului cu

levodopa. De asemenea, se recomandă administrarea selegilinei, În monoterapie, În cazuri severe ale
sindromului Parkinson, boala Alzheimer, demenţa de tip Alzheimer. Doza se stabileşte de medic, În funcţie
de afecţiunea existentă astfel: 5-10 mg În boala Parkinson şi Alzheimer. Selegina trebuie administrată cu
prudenţă, sau deloc, În cazul În care pacientul utilizează simpatomimetice indirecte, datorită riscului de
hipertensiune. Nu se administrează concomitent cu Fluoxetina deoarece pot apărea simptome ca: agitaţie,
ataxie, hipertensiune arterială, psihoză maniacală. Trebuie acordată atenţie deosebită bolnavilor cu ulcer
gastric şi duodenal, aritmii, angină pectorală severă, psihoză, hipertensiune oscilantă.
Reacţiile adverse apar rareori şi se manifestă prin: uscăciunea gurii, tulburări de vedere.
INHIBITORI AI MAO SELECTIVI SI REVERSIBILI J
Toloxaton (DCI), Humoryl", 5-(Hidroximetil)-3-m-tolil-2-oxazo/idinonă
Inhibitor specific al MAO-tip A. Creşte nivelul cerebral al noradrenalinei, serotoninei şi dopaminei.

Nu inhibă activitatea enzimelor hepatice ale catabolismului general. Prezintă risc scăzut de asocieri
periculoase cu alte medicamente. Actiunea este reversibilă, timpul de înjumătătire este scurt. Nu necesită
perioadă lungă pentru trecerea la un tratament cu antidepresive triciclice. Se administrează pe cale orală
În doze de 600 mg pe zi.
Almoxatone (DCI), (+)-(R)-3-[p-(m-c/orobenzi/)-oxifeni/j-5-[(metilamino)-meti/j-2-oxazo/idinonă

CHrNH-CH3
CH' - O-~:(H
Jr - )-0
U Cl
Antidepresiv cu acţiune asemănătoare Toloxatonului.
Moclobemida (DCI), Auroxo", Nerdil", p-C/oro-N-[2-(4-morfolinil)-eti/j-benzamidă; p-C/oro-N

(2-morfo/inoeti/)-benzamidă
471
CHIMIE FARMACEUTiCA
Este un antidepresiv, inhibitor MAO-tip A, superior Amitriptilinei atât prin acţiune, cât şi prin ma,
puţine efecte secundare. Acest medicament metabolizează specific noradrenalina şi 5-hidroxitriptamina
(5-HT), (MAO-tip 8 este selectivă pentru metabolizarea tiraminei), crescând consecutiv disponibilitatea de
neurotransmiţători la nivel central; ca antidepresiv stimulează dispoziţia. Efectul se instalează lent, În mai
multe săptămâni; provoacă stimulare psihomotorie asemănătoare amfetaminelor.
Moclobemida este indicată doar În cazuri izolate, când antidepresivele triciclice nu sunt eficace sau
electroşocurile nu sunt indicate. Se administrează oral În doze de 10 mg, de 2 ori pe zi.
Ca reactii adverse se menţionează hipertensiuni paroxistice grave, uscăciunea gurii, tahicardie, retenţie
de urină, tulburări neuropsihice (insomnie, agitaţie, tremor, comportament hipomaniacal, halucinaţii, convulsii).
Brofaromina (DCI), 4-(7-Bromo-5-metoxi-2-benzofuranil)-piperidină

Br
NH
Este un inhibitor specific reversibil al MAO-tip A, utilizat ca antidepresiv. Nu produce efecte secun
dare neplăcute.
MOL - 72974, (E)-2-( 4-Fluorofenetil)-3-fluoroalilamină

H2C=C-CH- NH2
I \
CH2F
tH'V F
Medicament puternic inhibitor al MAO tip 8, fiind utilizat atât ca antidepresiv, cât şi În tratamentul
parkinsonismului.
IV. MEDICAMENTE ANTIDEPRESIVE CU STRUCTURI DIVERSE
1. INHIBITORI AI RECAPTĂRII SEROTONINEI
Fluvoxamina (DCI), Ftoxytrel", Feveriri", Fevarin®, 5-Metoxi-4'-(trifluorometil)-valerofenon-(E)

O-(aminoetil)-oximă
Compus Înrudit cu Noxiptilina. Este un antidepresiv polivalent, fiind utilizat În tratarea depresiilor; se
administrează pe cale orală În doze de 100 mg pe zi, putând ajunge până la 300 mg pe zi.
Fluvoxamina se administrează cu prudentă la pacienţii cu insuficienţă hepatică, Începând cu doză
scăzută şi atent rnonitorizaţi, şi la epileptici. Nu se administrează' concomitent cu IMAO, dar, În cazul În
care este necesar, se pot administra benzodiazepine În acelaşi timp cu fluvoxamina.
472
Fluvoxamina este bine suportată de organism, Însă la pacienţii cu tulburări afective, reacţiile adverse
se manifestă prin tulburări de vedere, uscăciunea gurii, greaţă, vomă.
Fluoxetina (DCI), Floxet®, Fluocitn", Fluoxin®, Ftuxonit", Fremex", Magrilan®, Ponel", Prozec",
(±) N-metil-gama-[4-(trifluorometil)-fenoxij-benzenpropanamină
F3C-o-0-CH-CH2CH2NHCH3
6
Este un medicament inhibitor selectiv al serotoninei indicat În tratamentul depresiei. Se pare că
acţiunea antidepresivă a Fluoxetinei este legată de inhibitia recaptării neuronale de serotonină la nivelul
SNC. După administrarea dozelor orale unice concentraţiile plasmatice de vârf ale Fluoxetinei apar după
6-8 ore. Este parţial metabolizată În ficat până la Norfluotexină şi alţi metaboliti. Calea principală de
eliminare este sub formă de rnetaboliti inactivi, prin urină. Este larg distribuită În tot organismul şi se leagă
În mare parte de proteinele plasmatice.
Nu prezintă efecte anticolinergice şi cardiace.
Reactiile adverse apar şi se manifestă prin anxietate, insomnie, agitaţie, somnolenţă, tremor, ano
rexie, greaţă, diaree, reacţii cutanate, creşterea transaminazelor, leucopenie (reversibilă). Nu se asociază
cu IMAO. Se administrează pe cale orală, În doză ce nu trebuie sa depăşească 80 mg pe zi.
Oxaflozan (DCI), Connicteti", 4-lzopropil-2-(a,a,a-trifluoro-m-tolil)-morfolină
Inhibitor al recaptării serotoninei. Nu prezintă efecte anticolinergice si cardiace. Este indicat În trata
mentului depresiilor reacţionale.
Trazodon (DCI), Desyret", Manegan®, Pragmaref, Tbombreri", Tritiicc", 2-[3-[4-(Clorofenil)-

1-piperazinilj-propilj-1, 2, 4-triazolo[4, 3a]-piridin-3(2H)-onă (clorhidrat)
Pulbere cristalină aibă, fără miros. Acţionează ca inhibitor al recaptării serotoninei, lipsit de efecte
anticolinergice. Este indicat În depresii anxioase la vârstnici, stări depresive melancolice şi nevrotice.
Efectele secundare se manifestă prin somnolentă, hipotensiune ortostatică.
Se administrează pe cale orală, iniţial În doze de 100-150 mg pe zi, iar după o săptămână se pot
administra 300 mg pe zi, chiar 600 mg pe zi În cazurile grave. Se poate administra şi parenteral (i.v.).
473
Citalopram (Del), 1-[3-(Dimeti/amino)-propi/j-1-(p-fluorofeni/)-frfta/ancarbonitril

NC
Este inhibitor selectiv al recaptării serotoninei având În structură radicalul N,N-dimetilaminopropil

specific antidepresivelor triciclice, fiind mult mai activ decât Mianserina.
Nefazodone (Del), 1-{3{4-(m-C/orofeni/)-1-piperazini/j-propilj-3-eti/-4-(2-fenoxieti/)-!12-

1,2,4-triazo/in-fronă (monoc/orhidrat)
Are acţiune antidepresivă, analog Trazodonei. Este un antagonist al recaptării serotoninei şi blocant
al receptorilor 5 HT.
Paroxetina (Del), Aropax®, Deroxeî", Diverius", Serroxet", (-)-trans-4-(p-f/uorofeni/)-3-

[[3,4-( meti/endioxi)-fenoxij-metilj-piperidi nă
F
°IL/-
°l
rl °
.'
"CH2
Derivat al fenilpiperidinei cu efect inhibitor de puternic şi selectiv al recaptării 5-hidroxitriptaminei.

Acest efect este mai accentuat decât la Fluoxetină, Sertralină şi Fluvoxamină.
Paroxetina este indicată În tratarea depresiilor de toate tipurile, În ameliorarea ideaţiei suicidale,
tratamentul tulburărilor de panică, tratamentul anxietăţii, fiind administrată pe cale orală În doze unice de
20-30 mg pe zi.
Paroxetina nu trebuie utilizată În combinaţie cu IMAO, trebuie folosită cu prudentă la pacienţii cu

afecţiuni neurologice, antecedente de manie, afecţiuni cardiace, epilepsie. De asemenea, trebuie folosită
cu atenţie la pacienţii cu glaucom cu unghi Închis.
Reacţiile adverse sunt de intensitate mică şi se manifestă prin: greaţă, vomă, somnolenţă, transpi
raţii, tremurături, astenie, vertij, constipaţie, diaree. Foarte rar apar: ameţeli, glaucom acut, retenţie urinară,
edem periferic, tahicardie sinusală, trombocitopenie.
Paroxetina este bine absorbită după administrare orală şi este metabolizată. Se elimină În urină 2%
nemodificată şi 64% metabolizată, În fecale şi pe cale biliară 36%.
Sertrali na (DCI), ZO/off, 4-(3, 4-Diclorofenil)-1, 2,3, 4-tetrahidro-N-metil-1-naftalenamină (c/orhidrat)
H. NHCH3
·HCI
CI
CI
Are acţiune de inhibare a recaptării serotoninei mai intensă decât Fluoxetina şi Clomipramina. Se
administrează oral În doze de 50 mg pe zi, În funcţie de răspunsul terapeutic. Se poate ajunge până la
200 mg pe zi.
Sertralina trebuie administrată cu prudenţă la pacienţii care se tratează cu IMAO deoarece pot
apărea reacţii adverse majore, cu manifestări care pot evolua progresiv spre delir şi comă. De asemenea,
trebuie făcută cu prudentă administrarea concomitentă de sertralină cu triptofan, fenfluramină datorită
potenţialului de interacţiune farmacodinamică. Trebuie folosită cu atenţie la pacienţii cu afecţiuni hepatice,
insuficienţă renală.
Reacţiile adverse se manifestă prin: tulburări digestive, anorexie, tremor, ameţeală, sornnolentă,
uscăciunea gurii, disfuncţii sexuale.
Metabolizarea se face la primul pasaj hepatic, rezultând N-desmetilsertralină, acesta fiind principalul
metabolit şi care este de 20 de ori mai puţin activ decât sertralina. Atât sertralina, cât şi N-desmetil
sertralina sunt excretate, sub formă de metaboliţi, În fecale şi urină.
2. INHIBITORI AI RECAPTĂRII SEROTONINEI SI

, NORADRENALINEI
Viloxazina (DCI), Vivalan®; 2-[(2-Etoxifenoxi)-metilj-morfolină
Acţionează ca inhibitor al recaptării noradrenalinei, lipsit de efecte anticolinergice. Este indicată În

stări depresive reacţionale, neurologice, psihotice. Efectele adverse se manifestă prin greaţă, modificări
EKG, efecte simpatomimetice.
475
Venlaflaxin (DCI), Efectin®, Etîexot", 1-[2-(Dimetilamino)-1-(4-metoxifenil)-etilj-cic/ohexa

(c/orhidrat)

Are efect antidepresiv, acţionând ca inhibitor al recaptării serotoninei şi noradrenalinei. Efectele se
cundare sunt minime şi fără importanţă majoră.
Venlaflaxin se administrează oral, 37,5 mg de două ori pe zi, dar cu prudentă la pacienţii cu afecţiu
hepatice, renale, cardiace şi la cei cu antecedente de epilepsie. Efectul venlaflaxinei este diminuat de
cimetidină, deci trebuie evitată asocierea acestor medicamente.
Reacţiile adverse se manifestă prin: dureri de cap, tulburări cardiace, tulburări digestive, anxietate
insomnie, tremor, uscăciunea gurii, tulburări de vedere.
Milnacipran (DCI), txel", (±)cis-2-(Amino-metil)-N, N-dieti/-1-fenilcic/opropan-carboxamida
Antidepresiv, inhibitor neselectiv pentru receptorii monoaminici. Milnacipran se leagă atât pe recep
torul de serotonină (5-HT), cât şi pe receptorul de noradrenalină. Nu are afinitate pentru receptorii coli
nergici, a1-adrenergic sau histaminergic H1 şi nici pentru receptorii dopaminergici D1 şi D2, benzo
diazepinici şi opioizi.
Este folosit În tratamentul episoadelor depresive majore, caracteristice, ale adultului.
Se administrează oral, În doze de 100 mg pe zi, repartizate În două doze a 50 mg, dimineaţa şi
seara. Tratamentul este simptomatic şi durează cel puţin 6 luni cu scopul de a preveni riscurile de recidivă
a episodului depresiv. Trebuie administrat cu prudenţă şi sub supraveghere medicală, la pacienţii hiper
tensivi, cardiaci şi cei cu afecţiuni renale.
Milnacipranul trebuie administrat cu prudentă pacienţilor trataţi cu cardiotonice, În caz de insuficienţă
renală, hipertensiune arterială. Acest medicament nu se asociază cu: adrenalină, noradrenalină, clonidină,
digoxină, IMAO. Reacţiile adverse se manifestă prin: vertij, anxietate, disurie, greaţă, vomă, uscăciunea
gurii, palpitaţii, constipaţie. Absorbţia este bună, după administrare orală.
V. LlTIUL SI
, DERIVATII
, SĂI
Lithium carbonicum, Carbonat de /itiu
lonii de litiu se absorb bine În intestin, realizând concentraţia plasmatică la trei ore după ingestie.
Volumul de distribuţie corespunde apei totale din organism. Se elimină renal, având un timp de înjumă-
476
de 24 ore; se consideră că scade disponibilul de fosfatid + inozitol din membrană, din care se
ează inozitoltrifosfat şi diacilglicerol, care sunt mesageri secundari, determinând micşorarea activităţii
nale pentru hormoni şi neurotransmiţători. Litiul se elimină prin salivă unde realizează concentraţii de
2. ori mai mari decât cea plasmatică; nu influenţează psihicul omului sănătos.
Utiul este indicat În stări de excitaţie În manie şi hipomanie, psihoze ciclice maniaco-depresive,
:-atamentul curativ al stărilor de excitaţie maniacală, alcoolism cronic, psihoze secundare tratamentelor cu
CTH sau corticosteroizi, În psihiatria infantilă, sindrom premenstrual.
Se administrează pe cale orală, În doze de 250-450 mg pe zi.
Reacţiile adverse sunt: tremor al extremităţilor asociat cu disartrie marcată, retenţie hidrosalină În
'mele zile de tratament, greţuri, vărsături, dureri abdominale, reacţii alergice, poliurie, polidipsie, tulburări
ritmului cardiac, scăderea tensiunii arteriale, tulburări neuroendocrine, dermatologice, oftalmologice, etc.
XII.6. MEDICAMENTE ANTIPARKINSONIENE

Maladia Parkinson este o afecţiune degenerativă a centrilor nervoşi, interesând automaticitatea mişcă
rilor. Maladia se caracterizează prin trei simptome: akinezie, tremurături de repaus şi rigiditate musculară.
Controlul acestor centri nervoşi depinde de echilibrul dintre două sisteme antagoniste dopaminergice şi
colinergice. În cazul maladiei Parkinson se constată un deficit al sistemului dopaminergic cu o hiperactivitate
a sistemului colinergic. Tratamentul se face cu agonişti dopaminergici, anticolinergice cu acţiune centrală.
AGONIŞTI DOPAMINERGICI
Levodopa (DCI), Lerodope", Levood", Dopet", Bendope", Brokadopa®, Acid 2-amino-3-

(3,4-dihidroxifeni/-propanoic, (-)-3-(3,4-Dihidroxifeni/)-L-a/anină
HO
.r=:
)--!I
~H2
CH2-~-COOH
HO
Levodopa se poate obţine prin mai multe metode, dintre care vom aminti câteva:
1) Condensarea vanilinei cu hidantoina, intermediarul obţinut este hidrogenat catalitic, apoi supus
unei hidrolize alcaline, urmată de hidroliză acidă. Racemicul rezultat este, În final, dedublat pentru a rezulta
Levodopa.
/0
/
H2C--C
tIO-p-CH=O +
HN
I I
NH
C
H3CO II
vanilina °
hidantoina
1) H2IPd
2) H20IH&
3) H20IHBr
HO
---t=\-
j---!I h~H2
CH2- -COOH
4) dedublare
HO
477
-
CHIMIE FARMACEUTiCA
2) Prin substituţia L-tirozinei la nucleu, În poziţie meta, cu o grupare hidroxil, urmată de dedublare.
L-Tirozina se acilează cu o clorură acidă (clorură de acetil), atât la grupa hidroxil, cât şi amina a tirozinei,
apoi prin transpozitie Friess, În prezenţa clorurii de aluminiu anhidră, are loc substituirea În poziţia meta a
HO
--o- ~
nucleului aromatic. În urma oxidării În mediu bazic a compusului rezultat, se obţine Levodopa.
CH2-y-COOH
NH2
H3COC0--O-CH2-~-COOH
H
NHCOCH3
AlCh
L-tirozina
NH2
HO~CH2---?--COOH
HOY H
Levodopa
3) Sinteza microbiologică presupune bioconversia tirozinei la Levodopa, sub actiunea unui microor
ganism numit Vibrio tyrosinatius.
Se prezintă sub formă de pulbere aibă, cu p.t.= 276-278°C, are caracter amfoter, În mediu acid
grupa amina este protonată, iar la trecerea În mediu bazic are loc deprotonarea grupei amina; substanta
este solubilă În mediu acid sau alcalin, puţin solubilă În mediu neutru, puterea rotatorie = _1,3°.
În ceea ce priveşte mecanismul de acţiune, Levodopa este un intermediar În biosinteza dopaminei.
Dopamina nu străbate bariera hemato-encefalică şi nu poate fi folosită În terapie, În timp ce Levodopa
străbate bariera hemato-encefalică. Dextrodopa este hematotoxică. În urma unor procese metabolice, În
organism Levodopa şi Dopamina suferă următoarele transformări:
CH2 OH
I
HO O L-Tirozina
"yH-COOH
NH2
HO
s-:
H0X)CH
~
I
. CH2
I
NH2
Noradrenalina
l
H0X)CH
'?' I 2 "yH-COOH
s-:
H0X)CH 2 . CH2
dopadecarboxilaza ~
I I
NH2
HO ~ NH2 HO
Levodopa Dopamina
I
t Catecol-3-0-
metiltransferaza l MAO
478
catecol 3-0-
1 metiltransferaza
HOvyCHrCOOH
HO,;v
Acid 3,4-dihidroxifenilacetic
L-3-0-Metildopa
H3CoX)CHrCOOH
!
s-: I Acid homovanilic
HO ~
Utilizarea Levodopa În parkinsonism Înlătură total sau parţial rigiditatea şi akinezia, Însă tremorul
este mai puţin influenţat. Acţiunea acestui medicament este intensă În parkinsonismul determinat de
ateroscleroză. Se administrează oral, În timpul mesei sau după masă, 0,25 9 pe zi, iar după 2-3 zile doza
se măreşte cu Încă 0,25 g, putându-se atinge chiar 3 9 pe zi. Se poate administra concomitent cu medica
mente anxiolitice sau Amantadină. De asemenea, se poate asocia cu un inhibitor al DOPA-decarboxilazei
periferice (Carbidopa, Benserazid), care produce creşterea disponibilităţii centrale şi astfel scad efectele
periferice. Prin asociere cu inhibitori de DOPA-decarboxilază, dozele Levodopa sunt de 0,75-1,5 9 pe zi, iar
efectele centrale persistă.
Levodopa este contraindicat la bolnavii cu antecedente psihice şi cardiovasculare. Nu se asociază
cu vitamina B6, care blochează actiunea Levodopei (stimulează DOPA-decarboxilaza periferică) sau cu
inhibitori MAO. Actiunea sa este diminuată la asociere cu papaverina.
INHIBITORI AI LEVODOPADECARBOXILAZEI
Utilizarea acestor inhibitori blochează transformarea Levodopei În Dopamină În ţesuturile periferice.

În acest mod o cantitate mare de Levodopa va putea traversa bariera hemato-encefalică, crescând
concentraţia de Dopamină la nivelul creierului, astfel fiind diminuată frecvenţa efectelor secundare.
Carbidopa (DCI), Nacom-10~, Acid S-a-hidrazino-3,4-dihidroxi-a-metilbenzenpropionic mono

hidratat
Pulbere aibă, puţin solubilă În apă, cu p.t. = 203-205°C, se recristalizează din apă. Este utilizat În
asociere cu Levodopa În tratarea parkinsonismului aterosclerotic şi postencefalic.
479
CHIMIE FARMACEUTiCA
Asocierea Carbidopa cu Levodopa este cunoscută sub următoarele denumiri comerciale: Credem
tsicom", Nakorn", Sinemet", Zimox". Carbidopa nu penetrează bariera hematoencefalică, acţionează
inhibarea decarboxilării extracerebrale a levodopei, deci creşte cantitatea de levodopa pentru transpo
creier şi transformarea În dopamină.
În cazul administrării piridoxinei (vitamina B6), pe cale orală, carbidopa previne efectul acesteia -
inhibare a efectelor antiparkinsoniene produse de levodopa. Asociaţia levodopa + carbidopa este indica -
În tratamentul bolii Parkinson, sindromului parkinsonian, controlul tremorului, instabilitătii posturale. Această
combinaţie este contraindicată În glaucom cu unghi Închis, psihoze grave, confuzie mentală, demenţă, il}
farct miocardic, melanom malign. Trebuie administrată cu prudentă persoanelor cu afecţiuni cardiovascu
Iare sau pulmonar severe, astm bronşic, afecţiuni renale, hepatice, endocrine, ulcer gastro-duodenal. N
se asociază cu IMAO, rezerpina, papaverina deoarece antagonizează efectele levodopei. Se administrează
cu prudentă combinat cu antihipertensive, antidepresive triciclice, izoniazidă.
Reacţiile adverse produse de asociaţia levodopa + carbidopa sunt cele datorate dopaminei, printre care:
tulburări digestive, cardiovasculare, psihice, demenţă. Se elimină sub formă de metaboliti În urină şi fecale.
Benserazida (DCI), Madopa®, N-(OL-serin)-N'-(2,3,4-trihidroxibenzi/)-hidrazină

HO OH
H0-V-CH,- NH- NH-CO-?H-CHzOH

. NH2
Se utilizează sub formă de clorhidrat. Este o pulbere cristalină aibă, p.t. = 146-148°C, solubilă În apă.
După cum se ştie, la pacienţii cu boala Parkinson, dopamina, care acţionează ca neurotransrnitător
la nivelul creierului, nu este În cantitate suficientă În ganglionii bazali. Din acest motiv se administrează
levodopa, precursorul dopaminei. Levodopa, prin decarboxilare, trece În dopamină, atât În ţesuturile extra
cerebrale, cât şi În cele cerebrale. Astfel, o mare cantitate de levodopa asministrată nu este disponibilă la
nivelul ganglionilor bazali, iar dopamina rezultată determină apariţia unor efecte nedorite. Este necesară,
deci, inhibarea decarboxilării levodopa.
Acest proces poate fi realizat prin asocierea Benserazidei cu Levodopa, sub denumirea comercială
de Madopar® şi utilizat În tratamentul parkinsonismului.
Madopar nu trebuie administrat Împreună cu IMAO. De asemenea, nu se administrează pacienţilor
cu funcţie renală şi hepatică decompensată, tulburări cardiace, boli psihice, glaucom cu unghi Închis.
Efectele adverse produse de administrarea concomitentă benserazidă + levodopa se manifestă prin:
anorexie, greaţă, vomă, diaree. Uneori pot apărea aritmii, hipotensiune ortostatică. Se elimină, sub formă
de rnetaboliţi, prin urină (în cantitate mai mare) şi În fecale (În proporţie mai mică).
INHIBITORI AI MAO
Selegilina (DCI), Cognitiv®, Deprenil", Jurnex"; Movergan®, Cnresel", R-(-)-N-a-dimetil-N-2-

propinilbenzenetanamină (c/orhidrat)
• HeI
Se foloseşte sub formă de clorhidrat, pulbere aibă cristalină, p.t. = 141-142°C.
480
Este inhibitor specific şi selectiv al MAO-B, care nu in hibă metabolizarea intracerebrală a dopaminei.
etabolizarea sa conduce la Levamfetamină, mai activă decât Dexamfetamina.
Selegilina este utilizată Întotdeauna asociată cu Levodopa pentru bolnavii care nu răspund la
asocierea Levodopa-inhibitor de DOPA-decarboxilază. Se administrează 50-100 mg pe zi oral (doza de
Levodopa este redusă cu 30%). Efectele adverse sunt asemănătoare cu cele produse de Levodopa.
Budipine (DCI), Parkinsan, 1-tert-Butil-4,4-difenilpiperidină
Este un inhibitor selectiv al MAO-B, utilizat În tratamentul parkinsonismului. Budipina influenţează

neurotransmiterea la nivelul sistemului dopaminergic.
Studiile au arătat eficienţa medicamentului asupra simptomelor motorii la bolnavii de Parkinson. S-a
demonstrat eficienţa a 20 mg Budipine, administrate de 3 ori pe zi, În asociere cu o combinaţie stabilă de
Levodopa şi un inhibitor al DOPA-decarboxilazei, mesilat de bromocriptină şi clorhidrat de selegilină.
Budipine este un agent antiparkinsonian benefic pentru tratamentul tremorului, mecanismul său de
acţiune nefiind pe deplin cunoscut.
INHIBITORI AI CATECOL-O-METIL TRANSFERAZEI (COMT)

Prin inhibarea enzimei catecol-3-0-metiltransferază, medicamentele din această categorie prote
jează Levodopa de inactivare, determinând creşterea concentraţiei cerebrale a acestuia.
Tolcapon (DCI), Tesmet", 3,4-Dihidroxi-4 -metil-5-nitro-benzofenona

J
°
HOyyC II
HO~
N02
'Cl eH3
Acest compus produce inhibarea COMT, fiind indicat În parkinsonism În asociere cu inhibitori ai
DOPA-decarboxilazei şi cu levodopa. Se administrează 100 mg de 3 ori pe zi, chiar 200 mg de 3 ori pe zi.
Administrat concomitent cu levodopa şi cu un inhibitor al decarboxilazei aminoacizilor aromatici
determină nivele plasmatice mai stabile ale levodopei, prin reducerea metabolizării acesteia În
3-metoxi-4-hidroxi-1- fenilalanină. Este indicată În combinaţie cu levodopa + benserazină şi levodopa +
carbidopa În tratamentul boli Parkinson. Se administrează oral de 3 ori pe zi.
Tolcapona nu trebuie administrată Împreună cu IMAO.
Reacţiile adverse produse de tolcapon se manifestă prin: greaţă, tulburări de somn, anorexie, diaree.
Absorbţia este rapidă şi este complet metabolizată şi excretată renal şi biliar.
481
=
Nitecapone (DCI), 3-(3,4-Dihidroxi-S-nitrobenziliden)-2,4-pentadionă

HO OH
02N~ H
C/
II
H3C" / C, /' CH3
C C
II II
O O
Acest medicament produce inhibarea COMT cu aproximativ 50%, crescând conţinutul de Levodopa
şi diminuând excretia de dopamină O-demetilată. Se foloseşte În parkinsonism singur sau asociat cu
levodopa.
Entacapone (DCI), comtsri", a-Ciano-N,N-dietil-3,4-dihidroxi-S-nitrocinamamidă

O
II /C2Hs
H C-N
02N:y"C=C/
-:?' "-
'C2Hs
I C:::N
HO ~
OH
Entacapone face parte din clasa inhibitorilor de catechol-o-metiltransferaza (COMT), se adminis

trează concomitent cu levodopa, sau cu preparate ce conţin levodopa, scăzând transformarea metabolică
de levodopa În 3-o-metildopa, mărind astfel cantitatea de levodopa disponibilă pentru creier.
Entacapone se foloseşte În asociaţie cu levodopa + benserazidă sau levodopa + carbidopa pentru
utilizare la pacienţii cu boala Parkinson. Se administrează oral. Este contraindicată asocierea acestui medi
cament cu inhibitorii MAO-A, antidepresive triciclice (desipramina, maprotilina şi venlafaxina).
Reacţiile adverse apar mai frecvent la Începtul tratamentului cu entacapone şi se manifestă prin
tulburări gastro-intestinale (greaţă, vomă, dureri abdominale, constipaţie sau diaree).
Nu este eficient În boala Parkinson În terapie unică. Valoarea acestui medicament constă În
capacitatea sa de a mări eficacitatea produsului Sinemet atunci când aceasta Începe să scadă. Deoarece
boala Parkinson este o afecţiune cronică, se impune terapia de lungă durată cu Entacapone.
Se administrează cu fiecare doză de Sinemet, de până la 8 ori pe zi, independent, Între mese.
Amantadina (DCI), Vireg~, Mantadix®, 1-Aminoadamantan
Este un medicament antiviral activ faţă de virusul gripei A2, care s-a dovedit a fi eficace În trata
mentul parkinsonismului.
482
Este o amină primară cu o lipofilicitate pronunţată, care Îi permite să străbată bariera hemato-ence
falică. Creşte eliberarea dopaminei la nivelul formaţiunii striate; determină corectarea tulburărilor de mers
(achinezie), Însă tremorul este puţin ameliorat.
Se administrează oral 100 mg pe zi, apoi doza poate fi crescută treptat la 300 mg pe zi, chiar la 500 mg
pe zi.
Amantadina este utilizată În cazul În care Levodopa nu este tolerată sau este contraindicată.
Efectele adverse sunt asemănătoare cu cele ale Levodopa.
Apomorfina (DCI), 5,6,6a,7- Tetrahidr~fr-metil-4H-dibenzo[d,e,gJchino/in-1 0, 11-dio/ (c/orhidrat)
-Hei
4
5
Se obţine prin acţiunea unor agenţi deshidratanţi acizi (acid clorhidric gazos, acid sulfuric concentrat)
asupra morfinei, care pierde o moleculă de apă şi suferă o izomerizare a structurii sale, grupa hidroxil
alcoolică se elimină şi locul de legătură al catenei bazice se schimbă, încă un ciclu devenind aromatic.
Apomorfina este o substanţă solidă, solubilă În alcool, acetonă, cloroform, greu solubilă în apă.
Pe lângă însuşirile emetice pe care le are, apomorfina este unul din cei mai puternici agonişti ai
dopaminei. Prin administrare parenterală (s.c.) are o puternică acţiune antiparkinsoniană.
DERIVATI
J
DE SEMISINTEZĂ AI ALCALOIZILOR DIN ERGOT
Bromocriptina (DCI), Broctiptiti", Previdel", 2-Bromoergocriptină
(CH3)2HC O 9H n
H
CONH--L'tJ'~/
N
'CH3
O ~ N0~ H
,O
'
'CH2CH(CH3)
H
Br
Este agonist dopaminergic, acţionând la nivel hipotalamo-hipofizar şi diminuând secretia de pro
lactină. La doze de 10-100 mg pe zi, Bromocriptina stimulează receptorii dopaminergici ai nucleilor gris
centrali, fiind utilă În parkinsonism, actiunea sa fiind comparabilă cu a Levodopa. Efectele adverse sunt
aceleaşi ca cele produse de Levodopa. Este utilizată când tratamentul cu Levodopa nu mai este eficient.
483
CHIMIE FARMACEUTiCA
Lisuride (Del), Cuvetlt", 3-(9, 10-Didehidro-6-meti/ergolin-Ba-il)-1, 1-dieti/uree
Datorită efectelor dopaminergice şi serotoninergice postsinaptice, Lisuride este util În doze de 5 mg

pe zi, asociat cu Levodopa, În parkinsonism.
Dintre derivaţii de semisinteză ai alcaloizilor din ergot cu acţiune stimulatoare a receptorilor dopami
nergici, utilizaţi În tratamentul bolii Parkinson, mai amintim: Lergotrile, Pergolide.
Lergotrile (Del), 2-C/oro-6-metil-8-acetonitri/ergo/ină
H CH2CN
CI
Se administrează În doze de 100-150 mg pe zi, având efecte asemănătoare Bromocriptinei.
Pergolide (Del), Permex", 8-beta-[(Meti/tio)-metilj-6-propilergo/ină (metan sulfonat)
H CH2-S-CH3
A fost introdus În terapeutică În 1980, fiind un agonist dopaminic, derivat de ergot nepeptidic. Are
acţiune asemănătoare bromocriptinei, Însă este mai bine tolerat şi durata de acţiune mai lungă.
Se administrează câte 2-4 mg pe zi, În asociere cu Levodopa, În tratamentul parkinsonismului.
484
DERIVAŢI DE PIPERAZINĂ
Piribedil (DCI), Pronoreti", Tnvestet", 2-[4-(3,4-Meti/endioxibenzil)-piperazinoj-pirimidină;

2-(4-Piperonil-1-piperazinil)-pirimidină
Introdus În terapeutică În 1969, este agonist central dopaminergic, activ În diminuarea tremorului din
parkinsonism. Este vasodilatator periferic şi central, de aceea este utilizat şi În arterită, tulburări de
memorie la vârstnici. Se administrează 150-250 mg pe zi În 3-5 prize.
Piribedilul este contraindicat În colaps cardiovascular, infarct miocardic acut. Nu se recomandă
administrarea de piribedil la pacienţii cu sindrom neuroleptic. De asemenea, este contraindicată asocierea
sa cu antagonişti dopaminergici-neuroleptice şi antiemetice cu efecte extrapiramidale.
Reacţiile adverse produse de piribedil se manifestă prin tulburări digestive, stări de confuzie sau de
agitaţie.
Piribedilul se absoarbe rapid, după administrare orală, realizând concentratia plasmatică maximă
după 1 oră de la administrare. Se rnetabolizează intens, rezultând doi metaboliti principali, care sunt
eliminaţi pe cale renală şi prin bilă.
ANTICOLINERGICE
În maladia Parkinson există o exaltare a sistemului colinergic la nivel central. Medicamentele utilizate
sunt anticolinergice centrale care nu conţin grupare cuaternară de amoniu deoarece aceşti produşi trebuie
sa străbată bariera hemato-encefalică. Anticolinergicele centrale sunt substanţe lipofile cu efecte adverse
reduse.
AM INOALCOOLI
Trihexyphenidyl (DCI), Artane®, Bentex", Fenidif, Peragif, Romperkiti", 1-Fenil-1-cic/ohexil-

3-(N-piperidino)-propano/ (c/orhidrat)
Pulbere cristalină aibă, cu gust amar, puţin solubilă În apă, mai solubilă În alcool.
Se obţine printr-o condensare tip Mannich; acetofenona este condensată cu piperidina şi formalde
hida, iar intermediarul obţinut este tratat cu bromură de ciclohexilmagneziu. Derivatul organomagnezian,
prin hidroliză acidă, se transformă În trihexifenidil (clorhidrat).
485
OH
C6H5-t-CH2CH2-NJ • Hei
6 Trihexifenidil (clorhidrat)
Este utilizat În parkinsonism, În perturbări extrapiramidale produse de medicamentele neuroleptice,

paralizii spastice; reduce rigiditatea musculară şi tremorul. Se administrează oral, În doze progresive
Începând cu 0,5 mg pe zi, 1-2 mg pe zi, până la 5-6-10 mg pe zi.
Biperiden (DCI), Akitenon®, AkinophyfY, Tesmoliri", 1-Feni/-1-bicic/o[2,2,1]hepteni/-3-piperidino-

1-propanol
Se obţine prin Înlocuirea radicalului ciclohexil cu un radical biciclic. Este o pulbere cristalină, puţin
solubiJă În apă, uşor solubilă În alcool etilic şi metilic.
Biperidina este folosită În toate formele de parkinsonism, arteriospasme cerebrale, administrată oral
În doze cuprinse Între 1-3 mg pe zi.
Biperidenul este utilizat şi În tratamentul simptomelor extrapiramidale provocate de neuroleptice, În
tulburări de motilitate extrapiramidale generale sau localizate, sindromul Meige, blefarospasm sau torticolis,
intoxicaţii cu nicotină sau cu derivaţi organofosforici.
Este contraindicată administrarea de biperiden În cazul glaucomului cu unghi Închis, stenozelor
mecanice ale tubului digestiv şi În megacolon. Trebuie administrat cu prudentă În cazul adenomului de
prostată şi a bolilor cardiace.
Efectele secundare centrale şi periferice pot apărea instantaneu după administrare de biperiden
asociat cu medicamente psihotrope, anticolinergice, antihistaminice, antiparkinsoniene şi spasmolitice.
Reacţiile adverse apar la Începutul tratamentului şi se manifestă prin: oboseală, ameţeală,
uscăciunea gurii, vertij, frică, delir, iritare, tulburări de vedere, constipaţie.
Cycrimina (DCI), Pagitane®, 1-Fenil-1-cic/openteni/-3-piperidino-1-propano/ (c/orhidrat)

Compus alb, fără miros, p.t. = 241-244°C, puţin solubil În apă (1 :75), solubil În etanol, cloroform.
HsC6\
C-CH2CH2-NJ • HCI
C('oH
486
Este utilizat În toate formele de parkinsonism; reduce tremorul şi rigiditatea musculară. Se adminis
trează oral În doze de 1-5 mg pe zi.
Pridinol (DCI), 1,1-Difenil-3-piperidino-1-propano/
Se Întrebuinţează În boala Parkinson, tulburări psihice şi vegetative, administrat 5 mg, de 3 ori pe zi.
Procyclidine (DCI), Arpicolin®, Kemedrine", Procyclki", 1-Cic/ohexil-1-feni/-3-(pirolidin-1 '-i/)-1-

propano/ (c/orhidrat)
. Hei
Pulbere cristalină aibă, p.t. = 225-22rC, solubilă În etanol, puţin solubilă În apă, insolubilă În eter.
A fost introdus În terapeutică În 1956 pentru efectele sale anticolinergice periferice. Se administrează
oral În doze de 20-30 mg pe zi, repartizate În 3-4 prize, În tratamentul parkinsonismului postencefalic.
DERIVAŢI AI TROPANULUI
N-Oxid scopolamina, Genscopo/amină
Se obţine prin N-oxidarea scopolaminei. În urma acestei oxidări este suprimată bazicitatea atomului
de azot tropanic, care astfel nu mai este ionizat la pH-ul sangvin şi traversează bariera hemato-encefalică.
Se utilizează În parkinsonism pentru ameliorarea tremorului, hipokineziei şi comportamentul bolnavilor, fără
a influenţa evoluţia bolii.
487
CHIMIE FARMACEUTiCA
Tropatepina (Del), Lepticut", 3-Dibenzo[b,e]tiepin-11-(6H)-iliden-1 aH,5aH-tropan
Se utilizează În parkinsonism având aceeaşi acţiune ca şi Genscopolamina.
ETERI BAZICI
Benzatropina (Del), 3-Difenilmetoxitropan; endo-3-Difenilmetoxi-B-metil-B-azabiciclo[3,2,1]octan

CH3
/
N>< CH,
sau
. 0",- C6Hs
H CH/
\
C6Hs
Se foloseşte sub formă de metansulfonat de benzatropină, pulbere cristalină, p.t, = 142-144°C, higro
scopică, solubilă În apă şi alcool.
Este activă În tratamentul parkinsonismului, fiind anticolinergic cu acţiune centrală. Reduce tremorul
şi rigiditatea musculară numai pentru maladia Parkinson În faza incipientă. Pentru formele avansate se
administrează asociat cu Levodopa. Este indicată şi În tulburările extrapiramidale datorate neurolepticelor.
ea efecte secundare produce: uscăciunea gurii, tulburări de acomodare, constipaţie. Este contrain
dicată În glaucom şi adenom de prostată.
Etibenztropina (Del), endo-3-(Difenilmetoxi)-B-etif-B-azabicic/o-[3,2,1]-octan
CB- O-CH/
Are aceleaşi lntrebuintări şi contraindicaţii ca şi Benzatropina.

<,
C6Hs
C6Hs
Orphenadrine (Del), Banf/ex®, DisipaF, Norîlex", N,N-dimetil-2-[(o-metil-a-fenilbenzil)-oxi}

etilamină (cifrat)
488
Pulbere aibă, solubilă În apă, p.t. =

135-138°C.
Se administrează În doze de 50-400 mg pe zi pentru a reduce tremorul În parkinsonismul post
encefalic.
XII.? MEDICAMENTE ANTICONVULSIVANTE (ANTIEPILEPTICE)

Principala utilizare a acestor medicamente este În prevenirea şi controlul crizelor de epilepsie, ele
fiind capabile, la doze terapeutice, să diminueze sau să suprime convulsiile care apar În diferite stări
patologice şi În special manifestările motorii şi psihice care Însoţesc crizele de epilepsie la om.
Deoarece tratamentul simptomatic necesită un timp Îndelungat, de cele mai multe ori toată viaţa,
creează bolnavilor un sentiment de inferioritate, de izolare, aceasta constituind o problemă majoră de
sănătate publică.
Până nu de mult timp, erau folosite doar două medicamente, care puteau depresa atât cortexul mo
tor (prevenirea convulsiilor), cât şi cortexul senzitiv (producerea somnului), şi anume bromurile, introduse În
terapeutică În 1875, şi Fenobarbitalul, introdus În 1912 de către Hauptmann. După utilizarea Fenitoinei În
1938, au fost descoperite numeroase medicamente anticonvulsivante capabile să prevină sau să ţină sub
control crizele În diferitele tipuri de epilepsie. Tipurile principale de crize epileptice sunt:
1) Marele rău epileptic (grand mal) - se manifestă prin pierderea bruscă a cunoştinţei, urmată de
spasme generale ale musculaturii, care durează 2-5 minute. Frecvenţa şi severitatea atacurilor sunt va
riabile.
2) Micul rău epileptic (petit mal) - are loc pierderea, pentru scurt timp, a cunoştinţei, cu mişcări
minore ale capului, ochilor şi extremităţilor, durata fiind de aproximativ 5-30 secunde. Apoi pacientul este
capabil să-şi continue activitatea normal. Pot fi mai multe episoade În cursul zilei; cea mai mare incidenţă
o Întâlnim la copii.
3) Crize psihomotorii - sunt caracterizate prin mişcări automate care durează 2-3 minute. Amnezia
este comună, deseori cu lipsă de memorie permanentă, după incident. Această stare este confundată
uneori cu comportamentul psihotic.
Pentru tratamentul aplicat, medicul hotărăşte medicamentul anticonvulsivant specific pacientului,
tinând cont de următorii factori:
- diagnosticul corect al tipului de criză;
- abilitatea medicamentului de a controla criza şi de a produce reacţii adverse minime;
- dacă este posibil, este indicată folosirea unui singur anticonvulsivant;
- anticonvulsivantul trebuie să fie potrivit vârstei şi stării de sănătate a pacientului.
Tratamentul antiepileptic trebuie să ţină cont de următoarele:
- instalarea progresivă a posologiei prin paliere succesive până la stabilirea dozei eficace (trata
mentul este individualizat);
- doza eficace este controlată periodic prin nivelul plasmatic obţinut după 2-3 săptămâni de tratament.
Mecanismul comun de acţiune al medicamentelor antiepileptice constă În facilitarea transmisiei inhi
bitoare GABA-ergice. În epilepsie nivelul GABA În creier este scăzut. Fenobarbitalul, fenitoina, etosuxi
mida, benzodiazepinele se pare că ar acţiona asupra situsurilor specifice ale receptorilor GABA-ergici, iar
acidul valproic ar acţiona asupra GABA-transaminazei, enzimă care metabolizează GABA.
DERIVAŢII BARBITURICI
Dintre cele mai folosite barbiturice, numai Fenobarbitalul, Mefobarbitalul (Mebral) şi Metabarbitalul
(Gemonil) prezintă acţiune anticonvulsivantă selectivă, care le face utile În tratamentul simptomatic al epilepsiei.
489
, ~fJ 11 ~ jj'l •
CHIMIE FARMACEUTiCA
Mecanismul prin care aceste medicamente reduc excitarea cortexului motor este necunoscut. Aceste medi
camente sunt active În "marele rău" epileptic, mai puţin În "micul rău" epileptic şi În crizele psihomotorii.
Phenobarbilal (Del), Fenobarbita/, Lumina/, Acid 5-etil-5-fenilbarbituric

(vezi .Hipnotice şi sedative").
Melilfenobarbilalul În organism este demetilat şi transformat În Fenobarbital. Se administrează oral

0,2-0,4 g pe zi, timp mai Îndelungat.
Benzobarbilal (DCl), Benzona/, Acid 1-benzoil-5-etil-5-fenilbarbituric

O
\\
HSC6- j<°X C2Hs

O
==<NH 0- C6Hs
O
Are acţiune asemănătoare Fenobarbitalului, anticonvulasivantă şi mai puţin sedativă. Se adminis

trează oral În doze de 0,1-0,2-0,8 9 pe zi, În tratarea diferitelor forme de epilepsie.
Benzobamil (Del), Acid 1-benzoil-5-etil-5-izoamilbarbituric
O, C6HS
\\ /
~j<0 C2Hs
O CH3
==<NH CH2CH2CH:::
CH3
O
Are acţiune anticonvulsivantă, iar la doze mai mari este hipnotic. Se administrează oral În doze de
0,05-0,2-0,3 g, de 2-3 ori pe zi.
Elerobarb (Del), Acid 5-etil-1, 3-bis(metoximetil)-5-fenilbarbituric

CH20CH3
I ~O
O (~C'H5
N
I
---f"'" ° C6Hs
CH20CH3
490
Are acţiune antiepileptică asemănătoare cu cea manifestată de Fenobarbital, este mai puţin toxic şi
nu este hipnotic.
DERIVAŢI AI PIRIMIDINDIONEI
Primidona (DCI), Mysoline®, Mylepsin®, Prosoline", 5-Etil-5-fenilhexahidropirimidin-4,6-dionă
Pulbere cristalină, insolubilă În apă, p.t. = 281°C. Structura chimică este foarte Înrudită cu a feno
barbitalului. Având acţiune anticonvulsivantă este utilizată În "marele rău" epileptic. Are şi acţiune hipnotică.
Se administrează În doze de 0,5-1,5 g pe zi. Nu este activă În "micul rău" epileptic.
HIDANTOINE ŞI ANALOGI
Hidantoinele, ca ureide ciclice, Inrudite structural cu barbituricele, au fost utilizate de cele mai multe
ori ca hipnotice, după introducerea În terapeutică a barbituricelor, În 1903. Prima hidantoină, Nirvanolul, a
fost introdusă În terapeutică În 1916, ca hipnotic şi anticonvulsivant, dar mai târziu s-a precizat că
5,5-difenilhidantoina are cea mai slabă acţiune hipnotică şi este cel mai puternic anticonvulsivant dintre
compuşii Inrudiţi, Aceste medicamente sunt ineficiente În "micul rău" epileptic.
Hidantoina, 2,4-Dioxoimidazolidină
NH-CH2
/1
O=C2 51
'\.3 4
NH-C
~
O
Rezultă din condensarea ureei cu glicocolul. Structura ciclică de tip ureidă este În echilibru cu forma
ei enolică, adică imidazol-2,4-dihidroxi-5,5-disubstituit.
Hidantoina nu prezintă interes terapeutic. Prezenţa unui substituent În poziţia 5, la gruparea metile
ică, induce activitatea anticonvulsivantă şi antiepileptică.
R O
R'~~ 5 4 R'
1 3
,N~N,
H II H
O
ceto enol
491
Fenitoina (DCI), Dihydan®, Phenydan®, 5,5-Difenilhidantoină; 5,5-Difenilimidazolidin-2,4-dionă
Cristale aciculare incolore sau pulbere aibă, fără miros, p.t. = 295-298°C, insolubilă În apă, puţin
solubilă În alcool şi eter, solubilă În soluţii alcaline.
Materia primă pentru obţinerea fenitoinei este benzaldehida, care suferă o condensare benzoinică În
prezenţa cianurii de sodiu, iar benzoina rezultată este oxidată la benzil, sub acţiunea unui oxidant (acid
azotic sau reactiv Fehling); acesta, sub acţiunea hidroxidului de potasiu, trece În acid benzilic, prin transpo
zitie benzilică. Acidul benzilic se condensează cu uree În mediu alcalin, rezultând sarea fenitoinei, care
prin acidulare trece În Fenitoina bază.
C6Hs-C-C-C6Hs_'"
II II
O O
Benzoina Benzil
l)KOH 1) CO(NH2)2/H08
2)H9 HO" /C6Hs
2)H9
• /
HOOC
C
-, C6HS
Acid benzilic
Benzilul poate reacţiona direct cu ureea, formând un .pinacol" ca intermediar, care suferă o trans
poziţie pinacolică (transpoziţie intramoleculară cu mecanism nucleofil), rezultând În final Fenitoina:
transpozitie
pinacolica
Uree Benzi1
Intermediar Fenitoina
Prin condensarea benzilului cu două molecule de uree, din reacţie poate rezulta un produs se
cundar, care poate impurifica Fenitoina:
492
Fenitoina este un anticonvulsivant puternic, antiepileptic, analgezic, antiaritmic. Proprietăţile sedative

şi hipnotice sunt nesemnificative. Se administrează oral câte 200-400 mg pe zi Într-o singură priză. Este
inactivă În "micul rău" epileptic. Se foloseşte sub formă de sare de sodiu, solubilă În apă, puţin higrosco
pică. Se administrează cu prudentă la pacienţii cu afecţiuni hepatice, renale, cardiace, respiratorii, cerebro
vasculare. De asemenea, se administrează cu prudentă la bolnavii care utilizează: acid acetilsalicilic, fenil
butazonă, etoxuximidă, trimetadionă, diazepam, metilfenidat, anticoagulante cumarinice, izoniazidă, PAS,
cicloserina, cloramfenicol, hormoni tiroidieni, etc., deoarece acestea cresc concentraţia plasmatică a fenitoinei.
Fenitoina se absoarbe rapid la nivel intestinal, este metabolizată la nivel hepatic şi se elimină prin
urină sub formă de metaboliţi. Timpul de înjumătăţire este de 24-48 de ore.
Ca efecte secundare, Fenitoina poate produce tulburări digestive, destul de frecvent hipertrofie
gingivală, din cauza eliminării sale prin salivă, tulburări cutanate, tulburări hematologice rare dar grave
(trombocitopenie, chiar agranulocitoză), motiv pentru care se impune verificarea formulei sanguine.
Mefenitoina (DCI), Mesantoin®, Sedantoinaf, 5-EtiI-5-fenil-3-metil-2,4-imidazolidindionă
Pulbere cristalină aibă, p.t. = 137-138°C, insolubilă În apă, puţin solubilă În solventi organici.
Mefenitoina, la fel ca şi Fenitoina, este un anticonvulsivant puternic, cu efecte hipnotice slabe sau
. inexistente. Este utilizată În primul rând pentru controlul crizelor epileptice "grand mai", singură dar şi În
combinaţie cu alte medicamente anticonvulsivante pentru controlul crizelor psihomorii. Se administrează
oral 300-800 mg pe zi.
Reactiile adverse mai semnificative sunt tulburările hematologice şi iritaţiile cutanate.
Ethotoina (DCI), peganone®, 3-EtiI-5-fenilhidantoină; 3-EtiI-5-fenil-2,4-imidazolidindionă
'0
0, /C2H5
~ N
H5C6, 3~
,'JZl~
H N
H
°
Cristale aciculare sau prismatice, p.t. = 94°C, puţin solubile În apă rece, mai solubile În apă la
fierbere, uşor solubile În alcool, eter, benzen, soluţii diluate de hidroxizi alcalini.
Ethotoina este folosită pentru controlul crizelor de epilepsie "grand mai". Comparativ cu alte anti
epileptice activitatea Ethotoinei este mică, datorită timpului de lnjurnătătire foarte scurt, de aceea se utili
zează mai rar. Se administrează În doze de 2000-3000 mg pe zi pentru adulţi şi 500-1000 mg pe zi pentru
copii, repartizate În 6 prize.
493
Reactiile adverse sunt aceleaşi cu cele ale hidantoinelor înrudite: tulburări hematologice, iritaţi
cutanate, hipertrofia gingiilor. Medicamentul poate fi administrat singur, dar În mod frecvent În combinaţie
cu alte medicamente anticonvulsivante.
SUCCINIMIDE
Selectivitatea pentru actiunea anticonvulsivantă Între imidele alifatice şi heterociclice relevă activi
tatea mare a seriei de derivaţi a, N.-..disubstituiţi ai succinimidei. Descoperirea utilizării IOF În tratamentul
crizelor .pettt mal" a condus la introducerea Fensuximidei (Milontin) În 1953, Metsuximidei (Celontin) În
1958 şi Etoxuximidei (Zarontin) În 1960.
Fensuximida (DCI), Milontin®, N-Metil-2-fenilsuccinimidă, N-Metil-3-fenilpirolidin-2,5-dionă

O
H5C6~/CH3
Pulbere cristalină, p.t.= 71-73°C, puţin solubilă În apă, uşor salubilă În alcool.
Are acţiune anticonvulsivantă, fiind folosită În tratamentul epilepsiei .petit mal" alături de derivatii
barbiturici şi ai hidantoinei. Se administrează În doze de 0,50-1 g, care pot fi mărite progresiv până la 2-
3 g. Fenomenele secundare sunt rare şi trecătoare: greaţă, vomă, ameţeli.
Metsuximida (DCI), Celontin®, Petinutin®, N-Metil-2-metil-2-fenilsuccinimidă

O
H5C6>QN/CH3
H3C
~
O
Pulbere cristalină, p.t. = 52-53°C, uşor solubilă În alcool, solubilă În apă la pH =

7. Este Între
buinţată În tratamentul crizelor epileptice .petit mal" şi psihomotorii. Se administrează oral 0,3-2,7 g.
Metsuximida produce efecte secundare nedorite la aproximativ 30% din pacienţi, dintre care
menţionăm: dereglări psihice (modificări de comportament, chiar psihoze acute), disfuncţii hepatice şi
aplazia măduvei osoase.
Etosuximida (DCI), Petinimicf, Suxilep®, Suxinutin®, Zeroniiri", 2-EtiI-2-metilsuccinimidă; 3-EtiI-

3-metilpirolidin-2,5-dionă
=
Pulbere cristalină, p.t. 64-65°C, solubilă În apă.
Cercetările clinice au demonstrat că Etosuximida este eficientă În "micul rău" epileptic. Este consi
derat medicamentul de elecţie al crizelor .petit mai", datorită incidenţei mai mari a reacţiilor adverse, dintre
care s-au semnalat cazuri rare de agranulocitoză, citopenie şi depresia măduvei osoase. Este inactivă În
crizele "grand mai", pe care le poate agrava.
Se administrează oral, iniţial 0,25 9 până la 1-1,2 9 pe zi pentru adulţi şi 20-40 mg/kgc pe zi, În
funcţie de răspunsul pacientului.
Etosuximida se administrează cu prudentă la pacienţii cu afecţiuni hepatice sau renale.
Reacţiile adverse apar la Începutul tratamentului şi se manifestă prin: tulburări digestive, dureri de cap,
ameţeli, tulburări de somn, urticarie, trombocitopenie, agranulocitoză, eozinofilie, tulburări de vedere (miopie).
Etoxuximida se absoarbe repede şi complet. Timpul de înjumătătire plasmatică este de 48-60 ore la
adulţi.
Morsuximida (DCI), Morfo/ep®, 3-Meti/-1-morfo/inometi/-3-fenilpiro/idin-2,5-dionă; a-Metil-a

fenil-N-morfolinometilsuccinimidă
Pulbere aibă, cristalină.

Morsuximida este activă În toate formele de epilepsie, mai ales În .petit mai". Uneori este folosită şi
În tratarea nevralgiei de trigemen. Se administrează pe cale orală În doze de 0,25 9 de 2-3 ori pe zi, apoi
doza se măreşte la 0,5 9 de 3-4 ori pe zi. Este bine tolerată de organism; rar s-a observat, ca efect se
cundar, leucopenie, de aceea trebuie efectuat controlul hematologic În urma tratamentului cu Morsuximidă.
Puphemidum (DCI), p-/zopropoxifenilsuccinimidă
Pulbere cristalină aibă, p.t. = 81-90°C, greu solubilă În apă, solubilă In alcool. Este utilizată În
tratarea crizelor de epilepsie .petlt mai". Se administrează oral 0,25 9 de 3 ori pe zi, uneori chiar 1,5 9 pe
zi, după mese. Nu se administrează bolnavilor cu afecţiuni hepatice, renale şi ateroscleroză.
UREIDE ACICLICE
Phenacemida (DCI), Epic/ase®, Fenacemid~, Fenuron~, Feni/aceti/uree

NH2
O=C/
<,
NH-CO-CH2-C6H5
495
CHIMIE FARMACEUTiCA
Pulbere aibă, cristalină, fără gust şi miros, p.t. = 214°C, foarte puţin solubilă În apă, puţin solubilă În
alcool şi benzen, solubilă În acid acetic.
A fost introdusă În terapeutică În 1949, pentru acţiunea anticonvulsivantă puternică, utilizată În
tratamentul epilepsiei .petit mal" şi "grand mal". Se administrează oral În doze de 1S00-3000 mg/kgc la
adulţi şi 1000-2000 mg/kgc la copii. Tratamentul se face numai sub supraveghere medicală, Începând
Întotdeauna cu doze mici, deoarece poate produce leziuni hepatice. În timpul tratamentului trebuie urmărită
formula leucocitară şi efectuarea periodică a probelor hepatice. Prezintă avantajul că nu are acţiune
hipnotică.
DERIVAŢI AI OXAZOLIDINDIONEI
Oxazolidin-2,4-dionele, compuşi lnruditi izosteric cu hidantoinele datorită substituirii unui atom de

oxigen cu azot, au fost utilizate prima dată ca hipnotice. Studiile au arătat ca 3,S,S-trialchiloxazolidin-
2,4-dionele sunt cele mai active medicamente anticonvulsivante. Aceste substanţe se obţin prin con
densarea unui ester al acidului dialchilglicolic cu ureea, În prezenţa etoxidului de sodiu, apoi N-alchilarea
cu sulfat de alchil.
Oxazolidindionele, introduse În terapeutică În 1946, sunt active În tratamentul "micului rău" epileptic;
sunt active şi În "marele rău" epileptic, dar numai când sunt asociate cu alte medicamente anticon
vulsivante.
Trimetadiona (DCI), TrepaF, Tridion~; 3,5,5- Trimetiloxazolidin-2,4-dionă
Trimetadiona este o substanţă aibă, granulară, cu slab miros de camfor, cu gust arzător-amar,
solubilă S% În apă, solubilă În alcool, benzen, cloroform, eter. Soluţiile apoase au reacţie slab acidă.
Trimetadiona a fost introdusă În terapeutică În 1946 ca anticonvulsivant, În tratamentul şi prevenirea
crizelor "micului rău" epileptic şi crizelor mioclonice. Se administrează oral În doze de 0,900-2,1 9 pe zi,
repartizate În 3-4 prize.
Efecte secundare: iritaţie gastrică, greaţă, vomă, erupţii cutanate, sensibilitate la lumină, tulburări ale
vederii, ameţeală, somnolenţă.
Este contraindicată În afecţiuni hepatice, renale, tulburări de circulaţie şi afecţiuni ale nervului optic.
Paramethadiona (Del), Paradionă®, 5-EtiI-3,5-dimetiloxazolidin-2,4-dionă
496
Compusul este lichid uleios, incolor, cu miros eterat, puţin solubil În apă, foarte solubil În alcool,
benzen, cloroform.
A fost introdus În terapeutică În 1949, având aceleaşi întrebuinţări ca şi Trimetadiona. Este activ la
pacienţii la care alte medicamente antiepileptice nu sunt eficiente. Având aceleaşi efecte secundare ca
cele menţionate la Trimetadionă, se recomandă a fi administrat cu prudentă,
BENZODIAZEPINE
Benzodiazepinele sunt depresive ale sistemului nervos central, fiind utilizate În primul rând ca seda
tive şi hipnotice, În stări de tensiune psihică, anxietate. Unele medicamente din această clasă sunt utilizate
ca anticonvulsivante (Diazepam, Clonazepam) În tratamentul unor forme de epilepsie.
Diazepam (DCI), vetium", 7-C/oro-1-meti/-5-feni/-3H-1,4-benzodiazepin-2-onă

(vezi "Medicamente tranchilizante")
Deşi Diazepamul este utilizat ca sedativ şi anxiolitic, este şi un bun agent anticonvulsivant. Admi
nistrat parenteral este eficace În tratarea crizelor acute de epilepsie şi În Întreruperea crizelor severe
recurente convulsive. Datorită efectului de scurtă durată al Diazepamului, după administrare l.v., controlul
pe termen lung al crizelor este indicat a fi făcut cu alte medicamente anticonvulsivante.
Clonazepam (DCI), Ante/epsin®, Clonoplri", Ctonotrll", Rivotrifl, 5-(2-C/orofenil)-1,3-dihidro-7-ni

tro-2H-1,4- benzodiazepin-2-onă
Pulbere cristalină aibă, p.t. = 236-238°C, solubilă În acetonă, cloroform, alcool metilic, eter, benzen.
Clonazepamul este un depresiv al SNC de lungă durată, utilizat singur ca anticonvulsivant pentru
tratamentul crizelor epileptice .petit mal" şi crizelor mioclonice la pacienţii care nu pot fi trataţi cu oxazo
lidindione şi succinimide. Nivelul maxim sanguin este atins după 1-2 ore de la administrarea orală. Timpul
de înjumătăţire al Clonazepamului variază Între 18-60 ore. Prin metabolizare are loc hidroxilarea oxidativă
a grupei metilen din poziţia 3 şi reducerea grupei nitro din poziţia 7 la amino, care, Înainte de excretare,
este parţial acilată.
Clonazepamul se administrează cu atenţie la bolnavii cu afecţiuni hepatice sau renale. Nu se
administrează concomitent cu alcool deoarece pot apărea reacţii adverse imprevizibile.
Clonazepamul este bine tolerat de organism, chiar şi În cazul unui tratament de lungă durată.
reacţiile adverse apar la Începutul tratamentului şi se manifestă sub formă de oboseală, somnolenţă,
uneori depresie respiratorie, tulburări de vedere.
497
DERIVAŢI AI DIBENZAZEPINEI
Carbamazepina (DCI), Cerbeserî", Cerbevim", Epitri~, Finlepsin®, Karbapin®, Stazepine®, Teqrel",

Ttmonil", Neurotoţi", Tevet", Teqreiol", 5H-Dibenzo[b,f}-azepin-5-carboxamidă; 5-Carbamoi/-
5H-dibenzoazepină
10 11
O(sX) N
I
C
~ "-
O NH2
Pulbere cristalină aibă, p.t. = 190-193°C, insolubilă În apă, solubilă În etanol, cloroform, acetonă,
propilenglicol.
Se obtine prin tratarea dibenzazepinei (iminostilben) cu fosgen, În soluţie toluenică, iar intermediarul
format se tratează cu amoniac.
O(X) N
H
+O=C/
-HCI
CI
'CI
O(X) N
I
C
+NH3
-HCI O(X) N
I
Dibenzazepina
(Iminostilben) O ~" CI O
~
C
"-
NH2
Carbamazepina
Carbamazepina are structură chimică asemănătoare cu Imipramina, de care se deosebeşte prin

prezenţa dublei legături În poziţia 10-11, iar la atomul de azot din poziţia 5, În locul catenei dimetilamino
propil, are o singură grupare carboxamidă.
A fost introdusă În terapeutică În 1968 pentru calmarea durerii În cazul nevralgiei de trigemen, iar În
1974 a fost utilizată ca agent anticonvulsivant indicat În toate formele de epilepsie şi În crizele psiho
motorii. Eficacitatea este aproximativ egală cu cea produsă de Fenobarbital În crizele "grand mai". Nu este
eficientă În epilepsia .petit mal" şi a celei minore. Este un puternic inductor enzimatic.
Reactiile adverse sunt minore şi se manifestă prin ameţeală, ataxie, reacţii cutanate, somnolentă,
tulburări de acomodare, care dispar după mai multe zile de tratament sau la reducerea dozelor.
Se administrează oral În doze progresive, iniţial 200 mg de 1-2 ori pe zi, crescând până la 0,8-1,2 g
pe zi, repartizate În 3-4 prize.
Carbamazepina este contraindicată la persoanele cu hipersensibilitate la antidepresive triciclice, bloc
atrioventricular, afectiuni hepatice şi renale grave, insuficienţă cardiacă, afecţiuni hematologice. Se
administrează sub strictă supraveghere medicală. Trebuie evitat consumul de băuturi alcoolice deoarece
pot apărea reacţii adverse imprevizibile.
După administrare orală, absorbţia este aproape totală, iar timpul de îniumătătire este de 36 ore.
Metabolizarea are loc În ficat unde suferă procese de oxidare, hidroxilare, dezaminare şi
glucuronoconjugare. Cel mai activ este metabolitul carbamazepin-1O, 11-epoxid. Eliminarea se face prin
urină, sub formă de metaboliţi, În cantitate mai mare, şi foarte puţin nemodificată.
498
Oxcarbazepina (DCI), Trileptaf", 10, 11-Dihidro-1 O-oxo-5H-dibenz-{b,f]-azepin-5-carboxamidă
,ij0
Are aceleaşi efecte terapeutice ca şi Carbamazepina, dar efectele secundare fiind mai reduse, este
mai bine suportată de organism. Prin metabolizare, Oxcarbazepina, ca şi Carbamazepina, se transformă În
alcool, apoi la acelaşi produs final: 10,11-dihidro-1 0, 11-dihidroxicarbamazepină.
((X)
~
N
I
C
-,
ccb N
I
C
~" NH2
O NH2 O
Carbamazepina Oxcarbazepina
1 L
CCX) N
I
C
O
~ "- NH2
Carbamazepina Oxcarbazepina
(carbamazepin-l 0, ll-epoxid) 10,II-dihidro-ll-hidroxi-oxcarbamazepina
~ HO OH /
10, ll-Dihidro-l 0, ll-dihidroxicarbamazepina
ANTICONVULSIVANTE CU STRUCTURI DIVERSE

Acidul valproic (DCI), convutex", Depakine®, Depekoie", Micropakine®, Orfirif, Pentilin®, Valepif,
Valparin®, Acid 2-n-propilpentanoic
Proprietăţile sale antiepileptice au fost descoperite când acesta a fost folosit ca vehicul pentru alte
substanţe cercetate ca antiepileptice. Se foloseşte sub formă de valproat de sodiu.
Acidul valproic este un lichid incolor (pKa = 4,8), cu miros caracteristic, p.f. = 221-222°C, solubil În
apă, foarte solubil În solventi organici.
Acidul valproic şi sarea sa de sodiu sunt utilizaţi În tratarea crizelor de epilepsie, În special În micul
rău epileptic. Acţiunea anticonvulsivantă se datorează creşterii nivelului acidului y-aminobutiric la nivelul
creierului. Acidul valproic este absorbit repede, iar nivelul maxim În sânge este atins după 1-4 ore de la
administrarea per os a unei doze. Timpul de înjumătătire din plasmă variază Între 8-12 ore. Acidul valproic
este metabolizat În ficat şi excretat prin urină, fie sub formă de glucuronoconjugat, fie ca produşi ai beta şi
omega-oxidării, acid 2-propil-3-cetopropionic. Se administrează oral 1-1,5 9 pe zi, În trei prize.
După utilizarea acidului valproic apar unele efecte secundare, dintre care mai gravă este hepatoto
xicitatea, datorată acidului 2-n-propil-4-pentenoic, unul dintre metabolitii săi mai importanţi, şi terato
genitatea.
Valpromide (DCI),· Depemkie", OipropilacetamidEf, Amida acidului valproic
Această amidă a fost studiată În ceea ce priveşte acţiunea anticonvulsivantă, comparativ cu acidul
valproic. S-au constatat fluctuaţii mai mici ale nivelului plasmatic În acid valproic la pacienţii sănătoşi. Se
pare că aceste diferenţe se datorează unei absorbtil şi eliminări mai lente a acidului valproic rezultat În
urma hidrolizei amidei acidului valproic. Valpromide este considerat un prodrog al acidului valproic. Este un
antiepileptic moderat.
FENIL TRIAZINE
Lamotrigine (DCI), Lsmictel"; 3, ~Oiamino-6-(2,3-diclorofenil)-1,2,4-triazină
CI
Pulbere cristalină aibă, puţin solubilă În apă şi etanol.

Are acţiune anticonvulsivantă, fiind folosit ca antiepileptic cu activitate farmacologică asemănătoare
cu cea a Fenitoinei şi Carbamazepinei; este de 2 ori mai activ decât Fenitoina şi de 3-4 ori mai activ decât
Fenobarbitalul. Este indicat pentru utilizarea ca adjuvant sau ca monoterapie În tratamentul epilepsiei,
crizelor convulsive partiale sau generalizate. După reglarea controlului epilepsiei În timpul tratamentului
adjuvant, poate fi Întreruptă medicaţia antiepileptică concomitentă, pacienţii continuând administrarea
Lamotriginului ca monoterapie.
Se administrează oral, În monoterapie, 25 mg o dată pe zi, timp de 2 săptămâni, apoi 50 mg pe zi
timp de 2 săptămâni, doza putând fi crescută dacă este nevoie.
500
Reacţiile adverse ce apar În timpul monoterapiei cu lamotrigină se manifestă prin dureri de cap, obo
seală, erupţii cutanate,tulburări digestive, insomnie,tulburări de vedere, tremor, agitaţie, modificărihematologice.
Lamotrigina este absorbită complet În intestin, metabolizarea este nesemnificativă, iar eliminarea se
face prin urină. Timpul de înjurnătăţire este cuprins Între 24-35 ore.
DERIVAŢI AI ACIDULUI GAMA-AMINOBUTIRIC (GABA)
După stabilirea rolului acidului gama-aminobutiric la nivelul sistemului nervos central şi punerea În
evidenţă a receptorilor GABAA şi GABAB, s-a Încercat descoperirea de noi substanţe cu Însuşiri agoniste
sau antagoniste faţă de aceşti receptori. Astfel, s-a reuşit obţinerea unor compuşi cu proprietăţi anticon
vulsivante, cu structură asemănătoare cu cea a acidului gama-aminobutiric.
Baclofene (DCl), tioreset", Becoti", Blecoti", Apob/acofen®, Acid (3-(aminometil)-p-c/orohidro

cinamic; Acid (3-(aminometil)-p-c/orobenzenpropanoic
H2N
'CH
I 2
CH, /COOH
CI O CH2
Are acţiune miorelaxantă şi anticonvulsivantă (vezi .Miorelaxante centrale").
Vigabatrin (DCl), Acid 4-amino-5-hexenoic; 4-Vini/derivatu/ GABA

O
II
H2N CH2, C,
"CH CHz"'/ OH
I
CH
"CH2
Este un inhibitor ireversibil al GABA-transaminazei, determinând creşterea concentraţiei GABA la

nivel cerebral.
Vigabatrin este utilizat În tratarea unor forme de epilepsie rezistente la alte medicamente antiepi
leptice. La bolnavii spastici cu epilepsie, vigabatrinul se poate utiliza sub supraveghere, cu condiţia con
tinuării cu o terapie anticonvulsivantă adecvată. Medicamentul trebuie folosit cu precauţie la bolnavii cu
hipertonie preexistentă a sfincterului vezical deoarece poate apărea retenţia acută a urinei.
Se administrează oral doze cuprinse Între 30-75 mg pe zi, deşi la bolnavii spitalizaţi doza zilnică
este de 100-200 mg pe zi. Trebuie administrat cu precauţie la bolnavii cu funcţia renală perturbată.
Reactiile adverse sunt de cele mai multe ori tranzitorii şi pot fi atenuate sau eliminate reducând
doza; ele sunt rareori severe pentru a necesita Întreruperea tratamentului.
Gabapentin (Del), Neurontiti", Acid 1-(aminometil)-cic/ohexanacetic

H2N COOH
I I
H'OH2
501
Cristale incolore, p.t. = 165-16rC, puţin solubile În apă.

Gabapentin este un analog structural al neurotransmiţătorului GABA, iar mecanismul său de acţiune
este diferit de cel al multor medicamente care interacţionează cu sinapsele GABA (valproat, barbiturice,
benzodiazepine, agoniştii GABA).
Gabapentinul este indicat ca monoterapie În tratamentul pacienţilor cu convulsii parţiale şi În trata
mentul asociat al convulsiilor partiale, cu sau fără fenomene de generalizare secundară.
Se foloseşte În tratamentul epilepsiei la adulţi şi copii cu vârstă peste 12 ani. Se administrează oral
În doze de 900-3600 mg pe zi. Trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii cu funcţie renală alterată.
Reacţiile adverse care apar În urma administrării de gabapentin sunt uşoare şi moderate, mani
festate prin dureri abdominale, oboseală, febră, tulburări cardiovasculare, digestive, hematologice, meta
bolice, ale sistemului nervos central (depresie, insomnie, somnolenţă, spasme, tremor), ale aparatului
respirator (tuse, faringită, rinită).
După administrare orală, concentraţiile plasmatice maxime apar la 2-3 ore.
Tiagabinum (DCI), Gabitrif
Acest medicament este utilizat În tratamentul asociat al crizelor comiţiale partiale, cu sau fără
generalizare secundară, care nu sunt controlate În mod satisfăcător de alte medicamente antiepileptice.
Poate fi folosit numai la adulţi şi la copii peste 12 ani.
Se administrează oral şi trebuie luat În timpul meselor, În trei prize zilnice. Doza iniţială este de
7,5-15 mg pe zi, urmată de creşterea săptămânală de 5-15 mg pe zi. Doza de Întreţinere este de 30-50
mg pe zi, până la 70 mg pe zi.
Metabolismul tiagabinei este crescut de medicamentele antiepileptice inductoare ale enzimelor
hepatice, ca: fenitoina, carbamazepina, fenobarbitalul, primidona.
_ Reacţiile adverse sunt moderate şi se manifestă prin: nervozitate, tremor, diaree, depresie,
echimoze, tulburări vizuale.
Tiagabina este absorbită complet din tractul gastrointestinal, iar timpul de înjurnătăţire plasmatică
este cuprins Între 7-9 ore.
Topiramatum (DCI), Topemex", 2,3:4,ErDi-O-izopropiliden-j3-D-fructopiranoză sulfamat

O
II
o ~0-S-NH2
H3C+0
0---
Q O
0~CH3
\\
O
CH3 CH3
Topamax este indicat În tratamentul epilepsiei la adulţi şi copii, În monoterapie sau ca terapie
asociată, pentru tratamentul crizelor parţiale, crizelor focale şi convulsiilor tonico-clonice generalizate.
502
Se administrează oral, Începând cu o doză mică, care va fi ajustată până la atingerea dozei eficace
terapeutice. Doza zilnică totală este 200-400 mg, divizată În două prize. Se poate ajunge chiar la 1600 mg
pe zi. La copii dozele sunt mai scăzute.
Actiunea antiepileptică a acestui medicament este comparabilă cu a Fenitoinei.
Felbamate (DCI), Teloxe", 2-Fenil-1,3-propandiol carbamat
Are structură asemănătoare cu a Meprobamatului.

Este utilizat În tratamentul epilepsiei, fiind bine tolerat la doze foarte mari, având o toxicitate foarte
scăzută.
Levetiracetam (DCI), Keppra®, (-)-(S)--a-EtiI-2-oxo-1-pirolidinacetamidă
Pulbere cristalină aibă, cu miros caracteristic, foarte solubilă În apă, solubilă În cloroforrn, metanol şi
etanol, mai solubilă În acetonă, insolubilă În n-hexan.
Se administrează oral sub formă de tablete de 250 mg, 500 mg şi 750 mg. Levetiracetamul este
utilizat În tratamentul epilepsiei de toate formele.
Are şi acţiune antipsihotică.
X11.8. MIORELAXANTE CENTRALE

Muşchii scheletici sunt inervaţi de un număr mare de fibre nervoase, care au În componenţa lor
prelungiri ale neuronilor motori, cu originea În coarnele anterioare ale măduvei spinării.
Terminaţiile nervoase se unesc cu fibra musculară prin joncţiunea neuromusculară.
Muşchii scheletici sunt alcătuiţi din fibre care au În structura lor compuşi proteici, responsabili de
contracţia musculară, cunoscuţi sub denumirea de actină şi miozină. Aceste fibre sunt încorporate În
sarcoplasmă, alcătuită dintr-o reţea de tuburi - reticulul sarcoplasmatic. Contractia musculaturii scheletice
este determinată, În aparenţă, de concentraţii Înalte ale ionilor de sodiu, care determină eliberarea ionilor
de calciu din reticulul sarcoplasmatic.
Spasmele musculare acute pot apărea datorită lipsei unei irigaţii sanguine corespunzătoare a
muşchiului, suprasolicitării sau frigului puternic, ele putând determina durerea sau alte impulsuri senzitive
transmise prin fibrele nervilor senzitivi către măduva spinării şi etajele superioare ale SNC. Aceste
impulsuri senzitive pot cauza contracţia musculară reflexă (involuntară) sau spasmul. Contracţie musculară
503
~
:==
CHIMIE FARMACEUTiCA
stimulează mai departe receptorii senzitivi determinând o contracţie mai intensă, stabilind astfel un ciclu.
Se pare că miorelaxantele centrale Întrerup acest ciclu prin actiunea lor depresantă asupra SNC.
Spasticitatea este o tulburare motorie caracterizată printr-o creştere a tonusului muscular datorită
hiperexcitabilităţii motoneuronilor din coarnele anterioare. Această stare de hiperexcitabilitate poate creşte
datorită unei lipse a inhibiţiei sau datorită unei stimulări excesive produse de semnalele transmise de la
creier prin neuronii intermediari din măduva spinării către rnotoneuroni. Miorelaxantele variază din punct de
vedere al eficacităţii, ele diminuând spasticitatea prin reducerea hiperexcitabilităţii.
Stările spastice se caracterizează prin creşterea tonusului musculaturii striate, ce se pot produce
prin:
1. reflex miostatic (amplificarea reflexului de Întindere);
2. reflexe nociceptive din ţesuturi, muşchi, tendoane.
Miorelaxantele centrale cuprind o serie de medicamente folosite pentru a relaxa musculatura striată
spastică. Efectul lor se datorează deprimării reflexelor polisinaptice ce intervin În producerea şi menţinerea
spasmelor musculare. Eficacitatea lor este slabă pentru dozele administrate oral şi mai evidentă când sunt
administrate intramuscular. Majoritatea au efect sedativ sau tranchilizant, unele fiind şi analgezice. Aceste
medicamente sunt utilizate pentru:
1. combaterea spasmelor musculare de cauză locală, consecutive inflarnatlei şi traumatismelor;
2. combaterea spasmelor de origine reflexă segmentară, declanşate de stări patologice viscerale sau
somatice, relaxarea musculară putând rupe, de cele mai multe ori, cercul vicios care Întreţine starea pato
logică. Eficacitatea lor, ca monoterapie, este limitată, În majoritatea cazurilor fiind asociate cu antiinfla
matoare nesteroidiene;
3. combaterea stărilor spastice asociate afecţiunilor neurologice.
Studiile efectuate pentru găsirea unor medicamente capabile să diminueze tonusul musculaturii stri
ate şi mişcările lor involuntare au condus la introducerea În terapeutică a unei varietăţi de agenţi capabili
să producă o relaxare musculară relativ slabă mediată central. Totuşi, aceşti agenţi au mai multă utilizare
În terapeutică datorită efectului depresiv asupra SNC.
Relaxarea musculaturii ştriate produsă de medicamentele din această grupă, Într-un mod comple
diferit faţă de cel produs de curara şi analogii săi, se datorează acţiunii lor la joncţiunea neromusculară.
Aceste medicamente care acţionează la nivel central, blochează impulsurile interneuronale din cadrul
arcului reflex postsinaptic, În special la nivelul cordonului spinal, fapt demonstrat prin abolirea sau
diminuarea reflexelor flexoare şi extensoare Încrucişate care posedă unul sau mai mulţi interneuroni În
fibrele aferente (senzitive) şi eferente (motoare).
Relaxarea musculaturii striate produsă prin acest mecanism poate fi obţinută folosind
medicamente care produc efectul relaxant alături de efectul de calmare a durerii, În condiţiile În care
fi prezent spasmul dureros al muşchiului, ca de exemplu bursită, spondiloză, sindroamele de disc, IUAC'~;;"
etc.
Principala amplasare a efectelor sedative produse de aceste medicamente sunt pedunculii ce
şi zonele subcorticale. Formaţiunea reticulară ascendentă, care primeşte şi transmite unii stimuli c cc-•..,."'_
transmite şi menţine o stare de excitare. Când trecerea stimulilor la nivelul formaţiunilor reticulare
blocată, răspunsul la stimuli este redus, putând avea loc depresia datorită trecerii de la sedare
anestezie. Derivaţii barbiturici, şi alte hipnotice şi sedative, sunt capabili să producă inhibitla acestui
de excitare. Suprimarea reflexelor polisinaptice la nivel spinal nu este suficientă să atingă
sistemului de excitare.
Efectul depresiv al medicamentelor din această clasă este folosit În producerea hipnozei medii, -
cazul insomniei simple, sau ca adjuvant În psihoterapie pentru tratarea anxietătii şi stărilor de tensiu
nervoasă, asociată, sau nu, cu altă afecţiune ca hipertensiunea arterială şi unele disfuncţii ale cordului, -
care starea de excitaţie excesivă trebuie evitată.
504
ETERI AI GLiCEROLULUI
Efectele de relaxare musculară ale eterilor arilglicerolici au fost puse În evidenţă pe animale de
experienţă de către F. M. Berger (În 1945), cu prilejul studiilor efectuate cu privire la posibilitatea conser
vării penicilinei În timpul procesului tehnologic.
În 1948, În urma cercetărilor efectuate asupra unor analogi structurati, a fost introdusă În terapeutică
Mefenesina.
Mefenesina (DCl), 3-0- Toloxi-1,2-propandiol
Este o substanţă solidă, cu p.t. 6re, solubilă În apă 1 :85 datorită funcţiei eter din moleculă. Mefe
nesina produce o relaxare bună a musculaturii striate, dar durata de acţiune este scurtă, de 30-40 minute,
fără pierderea cunoştinţei. Are şi acţiune sedativă.
Se Întrebuinţează În chirurgie pentru intervenţii de scurtă durată şi În spasmele produse În tetanos;
se administrează oral, parenteral (i.m., i.v.) şi rectal, sub formă de supozitoare.
Carbamoil mefenesina, 3-0- Toloxi-2-hidroxipropil-1-carbamat
Este esterul carbamic al mefenesinei, având aceeaşi acţiune farmacologică, Însă de durată mai
lungă. Este folosită În chirurgie.
Guaifenesina (Del), Robitussin, Trecki, 3-(o-Metoxifenoxi)-1,2-propandiol

OCR3
CX OR
I
O-CR2-CR-CR20R
Este un relaxant muscular foarte repede rnetabolizat datorită oxidării hidroxilului alcoolic secundar.
Guaifenesina este rar utilizată singură datorită acţiunii sale sedative; se foloseşte asociată cu antihista
minice, analgezice şi vasoconstrictoare pentru calmarea tusei şi ca expectorant. Se administrează În doze
de 0,2-1 9 la intervale de 3-4 ore. Este contraindicată În ulcer gastro-duodenal, gastroduodenite. Trebuie
evitat consumul de băuturi alcoolice.
Metocarbamol (Del), i.umirelex", Robexiri", 3-(o-Metoxifenoxi)-1,2-propandiol-1-carbamat;

3-(o-Metoxifenoxi)-2-hidroxipropif-1-carbamat
OCR3
CX OR
I
O-CH2-CH-CH2-O-C-
II
°
NH2
505
Este esterul carbamic al Guaifenesinei. Se obţine pornind de la guaiacol, care prin tratare cu
3-cloro-1,2-propandiol formează Guaifenesina, transformată În carbamat sub actiunea fosgenului, apoi cu
amoniac.
Metocarbamolul a fost introdus În terapeutică În 1957 pentru calmarea spasmelor musculaturii stri
ate. Concentraţiile plasmatice maxime ale metocarbamolului sunt atinse mai lent (1 oră) decât În cazul
Mefenesinei (30 minute), dar persistă mai mult. De asemenea, are acţiune tranchilizantă şi expectorantă.
Se foloseşte În spasmele musculare acute, entorse, torticolis, administrat oral În doze de 2-4 g pe zi, În
2-4 prize, parenteral şi sub formă de unguent pentru aplicaţii locale.
Metocarbamolul este contraindicat bolnavilor cu funcţia renală deteriorată, deoarece creşte retenţia
de uree şi acidoza.
Clorfenesincarbamat, Mao/ar, 3-p-C/orofenoxi-2-hidroxipropi/carbamat
Acest analog apropiat al Mefenesincarbamatului şi Metocarbamolului a fost introdus În terapeutică În

1967, ca relaxant muscular. Clorfenesincarbamatul este folosit pentru calmarea rapidă a discomfortului
provocat de disfuncţii datorate unor traumatisme sau inflamaţii ale musculaturii striate (Iuxaţii, entorse),
Medicamentul este absorbit rapid, concentraţia maximă În ser fiind atinsă la 1-3 ore după administrare
orală. Timpul de Injurnătătire este de 3,5 ore. Este eliminat repede prin urină, sub formă conjugată cu
acidul glucuronic.
Studiile efectuate cu privire la relaţii structură chimică - acţiune farmacologică a compuşilor de mai
sus au arătat că prezenţa nucleului aromatic nu este indispensabilă pentru ca produşii să posede acţiune
relaxantă musculară şi, În Incercarea de a obţine compuşi În seria alifatică având aceeaşi acţiune, s-a
sintetizat 2-metil-2-propil-1,3-propandiol-dicarbamatul (cunoscut sub numele de Meprobamat), care, pe
lângă actiunea depresivă a SNC, are şi proprietăţi de relaxare a musculaturii striate cu efect de lungă durată.
Efectul se produce prin blocarea interneuronală la nivel spinal. Totuşi, acest medicament este utilizat mai
mult În tratarea stărilor de anxietate şi de tensiune nervoasă. (vezi Medicamente tranchilizante minore).
Carisoprodol (DCI), Soma®, Re/a®, N-/zopropi/-2-meti/-2(n)-propi/-1,3-propandio/ dicarbamat

CH2CH2CH3
I
H2N-C-O-CHrC-CH2-O-C- NH-CH(CH3h
I I I
O CH3 O
Acest derivat al meprobamatului a fost introdus În terapeutică În 1959, datorită acţiunii de relaxare a
musculaturii striate. Este indicat În contracturi musculare dureroase, contracturi neurologice spastice,
administrat În doze de 350 mg de 4 ori pe zi. Nivelul maxim În sânge este atins la 1-2 ore după ingerare.
Are slabă acţiune tranchilizantă.
Tibamat (DCI), Tybeireti", N-Buti/-2-meti/-2(n)-propil-1,3-propandio/-dicarbamat; 2-Meti/-2-propil

trimeti/enbuti/ carbamat
506
Este un analog N-butil substituit al Meprobamatului, introdus În terapeutică În 1965 pentru tratarea
anxietăţii şi stărilor de tensiune nervoasă. Are şi proprietăţi de relaxant al musculaturii striate. Se
administrează oral, În doze de 250-500 mg, de 3-4 ori pe zi.
Mefenoxalona (DCI), Xerene®, Lenetran®, 5-[(o-Metoxifenoxi)-metilj-2-oxazolidinonă
OCH2-/°YO
CX OCH3
\__NH
Restul de ester carbamic este inclus Într-un heterociclu oxazolidinonic. Este utilizat ca relaxant al
musculaturii striate. Are şi efect sedativ şi tranchilizant. Se administrează oral, În doze de 0,5-1 g pe zi.
DERIVAŢI AI BENZOXAZOLULUI
Zoxazolamina (DCI), Deîlexol", Zoxemlri", Flexin®, Zoxine", 2-Amino-5-clorobenzoxazol
Se obţine pornind de la 2-amino-4-clorofenol, prin tratare cu bromocian, conform reacţiilor următoare:
CIDNH2 + BrCN
-HBr
cYNH~Ct
~oJ
_:'(J:-A _:Y)-l O - ~O/ NH2
OH
2-Amino-4-clorofenoI Zoxazolamina
Acest medicament are acţiune relaxantă a musculaturii striate, de zece ori mai pronunţată decât
mefenesina. Datorită toxicitătii hepatice este folosit mai rar.
În organism hidrolizează cu eliberare de amoniac şi un metabolit care s-a dovedit a fi mai activ
decât produsul iniţial şi mai puţin toxic.
Această constatare a determinat obţinerea sa prin sinteză, sub denumirea de Clorzoxazonă.
Clorzoxazona (DCI), Parartex®, Peretoti", Strifon Forî", Relaxazone®, Biomioreti", 5-C/oro

(3H)-benzoxazol- 2-onă; 5-C/oro-2-benzoxazolinonă
~
I
OH
+
CI"
CI/
c=o
__clnAl
Se obţine pornind de la 2-amino-4-clorofenol, prin tratare cu fosgen:
CIDNH2
-2HCI ~
NH
° °
Clorzoxazona
507
CHIMIE FARMACEUTiCA
Este un miorelaxant central, acţionând prin deprimarea specifică a reflexelor polisinaptice ce inte
În producerea şi menţinerea spasmelor musculare, indicat În stări de contractură musculară asoci
afecţiunilor reumatice (Iombalgii, torticolis), contracturi asociate artrozelor, spasme musculare asociat
traumatismelor (entorse, luxaţii, fracturi), tratament recuperator la pacienţii cu sechele neurologice.
Are acţiune de durată mai lungă decât Zoxazolamina şi toxicitate mai scăzută, totuşi trebuie ad
nistrată cu prudentă În caz de insuficienţă hepatică sau renală. Se administrează oral În doze de 250 _
de 3-4 ori pe zi. Reacţiile adverse apar rar, şi se manifestă prin greaţă, vomă, sornnolentă, cefalee
ameţeli, anxietate, echimoze.
Tolperisona (DCI), Abbsa®, Mydocalm®, 2,4'-Dimeti/-3-piperidino-propiofenonă (c/orhidrat)
~ oHel
Y2 CJ
C-CH-CHz-N
I I
o CH3
J .
Este un derivat beta-aminocetonic, care se obţine În urma reacţiei dintre p-metilpropiofenonă
Q
formaldehidă şi piperidină:
CH3
Q C-CHz
II I
+ CHz +
I
O
HNC) reactie de
condensa~e Mannich:::?'
-H20 ~
I
C-CH-CHz-N~
I 1 \_/
O CH3 O CH3
p-metilpropiofenonă Tolperisona
Are acţiune miorelaxantă centrală cu spectru larg de acţiune, având proprietatea de a deprima spe
cific reflexele polisinaptice ce intervin În producerea şi menţinerea spasmelor musculare; scade tonusul, re
duce rigiditatea, este vasodilatator periferic.
Este indicat În stări spastice de natură neurologică, scleroză În plăci, mielopatii, boala Parkinson.
spasticităti asociate afecţiunilor reumatice.
Se administrează oral, 75-100 mg pe zi În doză unică, până la 75-100 mg de 2-3 ori pe zi
parenteral (i.m.) 1-2 fiole pe zi. Este contraindicat În miastenia gravis şi fenomene alergice.
Reactiile adverse sunt: slăbiciune, somnolentă, uscăciunea gurii.
Baclofen (DCI), tloseret", Becoti", Blecotî", Apobtecoteti", Acid (3-(aminometi/)-p-cloro
benzenpropanoic
CI
508
Pulbere aibă, cristalină, foarte puţin solubilă (0,1:100).

Este un miorelaxant central, acţionând ca antispastic care inhibă transmiterea reflexă mono- sau
polisinaptică la nivel medular, prin stimularea receptorilor GABA-B cu inhibarea eliberării mediatorilor
excitatori. Se pare că are şi efecte analgezic şi antispastic datorită eliberării de substanţă P.
Baclofenul este indicat În contracturi spastice din scleroza multiplă, afecţiuni pulmonare sau de
origine cerebrală. În stările spastice de origine cerebrală eficacitatea este limitată. Se administrează oral În
doze de 10-25 mg, Începând progresiv, cu 5 mg de 3 ori pe zi, până la 30-75 mg În trei prize.
Se foloseşte ca antispastic şi analgezic În nevralgia de trigemen.
Reactiile adverse se manifestă prin ameţeli, atonie, slăbiciune musculară, stări confuzive, iar În doze
mari produce deprimarea SNC, deprimare respiratorie şi circulatorie, chiar şi convulsii. Pacienţii vârstnici
tolerează greu acest medicament. Poate agrava psihozele, epilepsia; nu se administreazăÎn boala Parkinson.
Tetrazepam (DCI), Musarir, Myo/astan®, Penos", Relexem", 7-C/oro-5-(cic/ohexen-1-il)-

1,3-dihidro-1-meti/-2H- 1,4-benzodiazepin-2-onă
%~
Cl -N
Tetrazeparnul este o benzodiazepină cu proprietăţi miorelaxante. Are proprietatea de deprimare

specifică a reflexelor mono- şi polisinaptice ce intervin În producerea şi menţinerea spasmelor musculare.
Produce hipotonie musculară, reduce rigiditatea la hemiplegici. Are şi acţiune sedativă, anxiolitică, anticon
vulsivantă.
Acest medicament este indicat În contracturile musculare dureroase din afecţiunile musculare degene
rative, În tulburări de statică vertebrală, contracturi neurologice spastice. Se administrează oral, În doze de
50 mg pe seară, apoi se creşte doza progresiv, până la 150 mg, divizate În trei prize pe zi.
Reactiile adverse se manifestă prin sedare, somnolenţă, slăbiciune, ameţeli, ataxie. Este contrain
dicat În insuficienţă respiratorie severă, hipersensibilitate crescută şi În stări depresive.
X11.9. STIMULANTE ALE SISTEMULUI NERVOS CENTRAL
Există numeroase substanţe care au proprietatea de a mări activitatea unor porţiuni ale SNC,
activitate care depinde de locul acţiunii lor. Aceste substanţe au fost denumite psihotice, activatoare sau
regulatoare ale metabolismului cerebral, neurotrope, nootrope, neurodinamice, fiind capabile să influenţeze
favorabil procesele biochimice neuronale, să amelioreze funcţiile asociative şi integrative superioare, când
acestea sunt tulburate prin procese hipoxice, toxice, traumatice sau involutive, precum şi În cazul unor
suferinţe cerebrale acute sau cronice.
Ele influenţează pozitiv metabolismul neuronal, cu ameliorarea funcţionalităţii conexiunilor inter
corticale, determinând apariţia efectelor favorabile asupra organismului. Administrate În doze mari pot
provoca fenomene de excitaţie cerebrală.
Ca şi În cazul analepticelor, acţiunea neurotonicelor nu poate fi decelată pe un sistem nervos nor
mal, dar ea devine, mai mult sau mai puţin, evidentă În condiţii care afectează metabolismul neuronal.
509
CHIMIE FARMACEUTiCA
Multe dintre ele produc efecte mai intense În intoxicaţii acute. În funcţie de condiţiile complexe
fiecărui caz, medicamentele din această grupă au efecte variabile În suferinţele cronice. Ele sunt utile .
suferinţele neuronale, indiferent de cauză, apar la orice vârstă, de la nou-născut la bătrân.
Unele dintre aceste medicamente analeptice sunt utilizate În special pentru a micşora efectul na
celor; În sensul larg al cuvântului, analeptic ar putea fi considerat orice agent capabil să restabilea .
starea de sănătate; În mod obişnuit se numesc analeptice centrale medicamentele care stimulează
temui nervos central când acesta se găseşte În stare de depresiune.
Medicamentele stimulante ale sistemului nervos central pot fi clasificate astfel:
- stimulanta psihomotorii
- stimulante bulbare
- stimulante medulare.
STIMULANTE PSIHOMOTORII
Aceste substanţe sunt capabile să mobilizeze rapid rezervele funcţionale şi metabolice ale orga
nismului, În primul rând ale SNC, mărind performanţele psihică şi fizică.
DERIVATII
, PURINEI
Compuşii din această clasă se găsesc răspândlti În natură, În diferite specii de plante, În canti1ă
variabile, iar din punct de vedere structural se aseamănă foarte mult Între ei (ex. cafeina; teobromina
teofilina). Din această clasă fac parte şi unii produşi rezultaţi În urma hidrolizei materiilor albuminoide
organismul animal, ca acidul urie şi xantina.
Compusul de bază al acestei clase este purina, care din punct de vedere chimic este un sist
biciclic condensat, format dintr-un inel pirimidinic (A) şi un sistem imidazolic (8), având În comun doi ato
de carbon, C4 şi Cs.
Purina
Un derivat deosebit de important al purinei este acidul urie (2,6,8-trihidroxipurina) izolat din calculă
renali de Scheele În 1775, apoi reprodus prin sinteză.
Forma lactimica Forma lactamica

Aeidul urie
510
Acidul urie este un acid foarte slab. Formează săruri mono- sau disodice. Uratul monosodic este
componenta principală a calculilor renali. De la acidul urie se pot obţine şi alţi derivati naturali ai purinei,
dintre care: xantina (2,6-dihidroxipurina), hipoxantina (6-hidroxipurina) şi chiar purina.
Prin tratarea acidului uric cu oxiclorura de fosfor rezultă 2,6,8-tricloropurina, care, În anumite condiţii
de reacţie, poate determina obţinerea derivaţilor menţionaţi mai sus.
CI
N~NH
Cl~NJlNAcl
Acidurie 2,6,8- Tricloropurina

~(d
re ucere )
-2NaCItRoNa
OH OR 1
C!~N
N:CNH
I NAC!
N:CNH
RoAN I NAC! I~N
N:CNH
I N)
t HI (reducere) ~ HI (reducere) J H, H,O)

+ (Zn +
OH OH
N:CF
lN N) HoAN
N:CNH
I N)
N:CfH
lN N)
Purina
Xantina
Hipoxantina
Xantina mai poate fi obţinută din acid uric prin Încălzire, În prezenţa formamidei sau prin
condensarea 4,5-diaminouracilului cu acid formic.
o O O OH
1) I
HN~NH I I HCO-NH2 I
HNJcNH-CHO __ I
HN:J:NH-CH_O_~ I
N:CNH I I
O
A
N N
~
O OAN
I NH-CONH OAN
I NH -
H20HO~N N~
H H H 2 H 2
Xantina
Acidurie
o
2) ,~NH2 + HCOOH
oANJlNH
H 2
4,5-Diaminouracil Xantina
511
CHIMIE FARMACEUTiCA
Xantina are o importanţă deosebită deoarece toţi compuşii purinici sunt derivaţii săi metilaţi.
Alcaloizii purinici se pot obţine prin mai multe metode, de exemplu prin metilarea xantinei
dimetilsulfat se obţine cafeina, dar reacţia este puternic influenţată de pH-ul mediului de reacţie:
- la pH 8-9 metilarea xantinei este totală, În final obţinându-se cafeină;
- la pH 4-7 are loc metilarea În poziţiile 3 şi 7, rezultând teobromina;
- la pH > 9 cafeina formată se descompune la acid cafeindicarboxilic, apoi În cafeidină.
o
II
H3C-NH-C
'î!-N-CH3
HOOC-NĂN
I
J
CH3
Cafeina Acid cafeidincarboxilic
Cafeina, 1,3,7- Trimetilxantină

Este un alcaloid care se găseşte În boabele de cafea (Coffea arabica) şi În alte produse vegetale:
ceai, cacao, nuci de cola, pastă guarana, etc., din care se poate obţine prin extracţie cu diferiţi solvenţi.
Prin sinteză se poate obţine din xantină prin metilare cu sulfat de dimetil, sau pornind de la acid urie,
care este transformat În xantină prin Încălzire cu formaldehidă, după cum s-a mai amintit.
Cafeina se prezintă sub formă de cristale aciculare albe, mătăsoase, sau pulbere cristalină aibă, fără
miros, cu gust amar, solubilă În apă rece (1 :60), foarte solubilă În apă fierbinte, solubilă În alcool (1 :50) si
uşor solubilă În cloroform (1 :6), solubilă În soluţii acide, comportându-se ca o bază slabă monovalentă.
Sărurile sale sunt uşor hidrolizate În apă. Nu poate forma săruri cu metalele deoarece cofeina nu are nici
un atom de hidrogen legat de azot.
Principalul efect al cafeinei este de stimulare a SNC, aparatului cardiovascular şi secreţiei gastrice.
Măreşte excitabilitatea centrilor de percepere şi de asociaţie, Îmbunătăţeşte performanţele şi rezistenţa
fizică În cursul unor activităţi prelungite, stimulează centri medulari respiratori, vasomotori şi vagal. Dilată
unele vase sanguine, dar produce constrictia altora.
Cafeina acţionează prin blocarea receptorilor pentru adenozină, inhibarea fosfodiesterazei AMP-c,
eliberarea calciului din rezervele intracelulare şi acţiune asupra receptorilor GABA.
Se elimină din organism pe cale urinară sub formă de mono- şi dimetilxantină, produşi cu acţiune
diuretică puternică, sau sub forma altor produşi de degradare ca: acid 1,7-dimetiluric, acid 7-metiluric.
5-(N-metilformil)-6-aminouracil, acid 1-metiluric, 5-acetilamino-6-amino-3-metiluracil, etc.
Cafeina este Întrebuinţată În afecţiuni cardiace (În colaps cardiac, sincope), analeptic respirator, slab
diuretic. De asemenea, este folosită În nevralgii, dureri reumatice, migrene, etc.
Se administrează pe cale orală În doze de 0,25-1,5 g pe zi, sau parenteral, dozele maxime fiind
0,50 g pentru o dată şi 1,5 g pentru 24 ore. Utilizată În doze terapeutice, este bine tolerată, dar uneori
poate determina apariţia de palpitaţii, insomnii, gastralgii şi alte tulburări nervoase. Dozele mari produc
excitare nervoasă, delir, tahicardie, diureză. Ca antidot se folosesc barbituricele cu acţiune de scurtă durată.
Cafeina este utilizată şi În intoxicaţii cu deprimante ale SNC sau În asociere cu unele antiinflama
toare nesteroidiene datorită intensificării proprietăţilor analgezice ale acestora.
Cafeina este folosită atât singură, cât şi sub formă de amestec, În părţi egale, cu acid citric sau
benzoat de sodiu, ambele forme fiind uşor solubile În apă, puţin solubile În alcool.
Teobromina (3,7-Dimetilxantină) şi Teofilina (1,3-Dimetilxantină), deşi au structuri chimice foarte

asemănătoare, au acţiune farmacologică diferită (antispastică şi diuretică).
512
DERIVATI
, AI BETA-FENILETILAMINEI
Amfetam i ne le
Compuşii din această grupă produc următoarele tipuri de efecte:
1) Stimulent psihomotor - produc fenomene de excitaţie psihică cu senzaţie de bună dispoziţie,
cresc activitatea motorie, realizează performanţe psihomotorii cantitative, iar În procesul de stocare a
informaţiei sub formă de memorie de lungă durată ele cresc mai puţin. În doze mari provoacă euforie.
2) Anorexigen - se explică prin' excitarea centrului saturaţiei din structurile mezencefalului şi inhi
barea centrului foamei datorită inervaţiei adrenergice.
3) Sporire a performanţei În muncă - se relevă prin mobilizarea rezervelor energetice datorită acti
vării mediaţiei adrenergice. Creşte intensitatea şi randamentul activităţii efectuate (sportivi) - efect tipic de
.dopinq". În acelaşi timp scade şi controlul psihic asupra oboselii, ceea ce duce la istovire completă (În
sport s-au Înregistrat cazuri mortale). Datorită eliberării catecolaminelor din terminaţiile nervoase şi din
suprarenale se intensifică metabolismul. Deci, pentru efectuarea unui volum de muncă se cheltuieşte mult
mai multă energie, scade coeficientul eficacităţii, creşte temperatura corpului. Creşterea performanţei În
muncă este de scurtă durată şi duce repede la micşorarea ei, mai ales În condiţii nefavorabile, care poate,
la un moment dat, să provoace efect paradoxal.
4) Cardiovasculare - aceste efecte se manifestă prin tahicardie, hipertensiune arterială, creşterea
volumului sistolic, scade circulaţia cerebrală. Aceste efecte sunt mai pronuntata la folosirea amfetaminelor
pentru sporirea performanţei În muncă.
5) Metabolice - creşterea concentraţiei de glucoză, acizi graşi liberi, lactat, piruvat, cetoacizi În
sânge datorită sporirii scindării glicogenului, lipidelor din organe şi ţesuturi.
6) Dereglăriale ritmului somn-veghe - dispare senzaţia de somn, Însă se reduce perioadasomnului rapid.
Indicaţii: Sunt utilizate pentru:

- sporirea temporară a performanţei psihice În cazuri extreme, cu odihnă după efectuarea efortului
respectiv;
- sporirea performanţei fizice;
- tratamentul bolilor psihice şi nevrozelor cu simptome de adinamie, astenie, depresie;
- În "micul rău" epileptic;antagonizeazăefectele deprimantecentrale nedorite ale antiepilepticelormajore;
- În enurezis nocturn - diminuează profunzimea somnului şi tonifică sfincterul vezici urinare.
Contraindicaţii: Hipertensiune arterială, ischemie cardiacă, ateroscleroză, hipertiroidie, glaucom,
schizofreniesau psihoză maniacal-depresivă, sarcină, insomnie, insuficienţă renală, nu se asociază cu IMAO.
Reacţii adverse: În doze obişnuite produc: agitaţie, nelinişte, insornnie.. vertij, cefalee, tremor,
constipatie sau diaree, iar la doze mari tahicardie, hipertensiune arterială, aritmii, reacţii psihotice. Produc
dependenţă psihică.
Amfetamina (DCI), Actedron®, Benzedrin~, (±), 1-Fenil-2-aminopropan
O-CHz-9H-NHZ
CH3
Denumirea derivă de la structura chimică: alfametilfeniletilamină.

Lichid incolor, cu miros caracteristic, aproape insolubilă În apă. Se foloseşte sub formă de sulfat de
amfetamină, care este o pulbere aibă, fără miros, cu gust slab amar, solubilă În apă, greu solubilă În
alcool, insolubilă În acetonă, benzen, eter şi sub formă de fosfat de amfetamină, care are o solubilitate În
apă mai mare decât sulfatul.
Asupra SNC are activitate analeptică (acţiune asupra cortexului) şi anorexigenă (acţiune asupra
hipotalamulsului). Asupra sistemului nervos vegetativ amfetamina are activitate simpatomimetică. Este
folosită ca anorexigen În asociere cu fenobarbital În produsul Ortenal.
513
CHIMIE FARMACEUTiCA
Amfetamina este un puternic stimulent al SNC, creşte activitatea psihică, produce o stare de euforie,
Înlătură oboseala, creşte tensiunea arterială, accelerează contracţiile cardiace.
De asemenea, amfetamina este folosită ca analeptic În tratarea unor stări depresive fizice sau psihice,
oboseală, narcolepsie, boala Parkinson, intoxicatii cu barbiturice. Este supusă regimului de stupefiante.
Având un atom de carbon asimetric formează enantiomeri deosebiţi Între ei prin actiunea asupra
SNC. Enantiomerul dextrogir este de 1-2 ori mai activ decât produsul racemic şi de 3-4 ori mai activ decât
izomerul levogir. Se foloseşte produsul racemic.
Dexamfetamina sulfat (DCI), Sulfat de dextroamfetamină, Sulfat de Dexedrină, Sulfat de (+)

a-Metilfenetilamină
Este izomerul dextrogir al amfetaminei, pulbere cristalină aibă, solubilă În apă (1:10), alcool. Are
aceeaşi acţiune şi utilizări ca şi produsul racemic sub formă de sulfat, dar actiunea asupra SNC este mai
intensă. A fost introdusă În terapeutică În 1944.
Metamfetamina (DCI), Desoxyn®, Metamphex®, Methendrine®, Pervitin®, 1-Fenil-2-metilamino

propan (Clorhidrat); Clorhidrat de (+) N,a-Dimetilfenetilamină
O-CHz- H-CH3 Ţ • HCI

NH-CH3
Acest analog N-metilic al amfetaminei a fost introdus În terapeutică În 1944 pentru tratamentul de
presiei, dar a fost Înlocuit de antidepresivele triciclice şi inhibitori MAO. Este mai toxic decât Amfetamina.
Metamfetamina bază este un lichid incolor, lnsolubllă În apă, solubilă În alcool, eter, cloroform, Se
foloseşte sub formă de clorhidrat, cristale albe, solublle În apă, alcool, cloroform. Izomerul dextrogir este
cel mai activ.. >" <'
Are acţiune stimulantă a SNC, mai intensă decât a Amfetaminei, fiind folosită la tratarea narco
lepsiei, nevrozelor, depresiei, În psihiatrie.
Se administrează oral, În doze de 2,5-10 mg pe zi pentru efectul său antidepresiv, şi parenteral (i.m.,
i.v.). Utilizarea prelungită conduce, de cele mai multe ori, la stări psihotice majore, anxietate şi paranoia.
Fentermina (DCI), tonemin", Unyî", 1-Fenil-2-metil-2-amiopropan, a,a'-Dimetilfenetilamină
A fost introdusă În terapeutică În 1959 ca agent utilizat pentru scăderea apetitului şi În tratamentul
obezitătii, Se foloseşte sub formă de clorhidrat. Se administrează pe cale orală În doze de 15-30 mg
Înainte de micul dejun (Fentermină bază). Pentru clorhidratul de Fentermină doza uzuală este de 8 mg pe
zi, Înainte de masă.
Clorfentermina (DCI), Pre-State", 1-(4-Clorofenil)-2-metil-2-aminopropan (clorhidrat); Clorhidrat

de p-cloro-a ,a-dimetil-(3-feniletilamină
514
Este analogul p-cloro- al Fenterminei, introdus În terapeutică În 1965 pentru tratamentul obezităţii.
La fel ca alte amine simpatomimetice, Clorfentermina nu este indicată pacienţilor cu glaucom sau celor
care folosesc ca antidepresive inhibitori ai MAO.
Se administrează pe cale orală, În doze de 65 mg pe zi substanta bază şi 75 mg pe zi sub formă de
clorhidrat, după dejun.
Clortermina (DCI), voreniî", o-C/oro-a,a-dimetil-j3-feni/eti/amină (c/orhidrat)
9H3' ..
Q CI
CHz-9-NHz
CH3
.HCI
Este un izomer al Clorfenterminei, introdus În terapeutică În 1973 şi utilizat pentru scăderea apeti
tutui. Fiind un reprezentant tipic simpatomimetic, produce creşterea presiunii sanguine şi a efectului de
stimulare SNC. Se administrează oral În doză unică, de 50 mg pe zi, În timpul dimineţii.
Prolintan (DCI), cetovit", Villescon®, 1-(a-Propilfeneti/)-piro/idină (c/orhidrat)
01
Y . Hei
CHz-CH -CHzCHzCH3
I
O
Este un derivat al ()-feniletilaminei În care atomul de azot face parte dintr-un heterociclu. Este stimu
lant al SNC. Se foloseşte asociat cu vitamine ca: tiamina, riboflavina, piridoxina, nicotinamida, acid ascor
bic. Se administrează oral, În doze de 5-10 mg, de 2 ori pe zi.
Benzfetamina (DCI), Didrex®, (+)-1-Feni/-2-(N-meti/-N-benzi/amino)-propan (c/orhidrat);

C/orhidrat de (+)-N-Benzi/-N,a-dimetilfeneti/amină
Este un agent anorexigen introdus În terapeutică În 1960. Administrat oral În doze de 75 mg pe zi,
chiar În doze mai mici, determină apariţia unei senzaţii de nelinişte, anxietate, insomnie şi alte fenomene
de stimulare excesivă a SNC.
Dietilpropiona (DCI), Tenuete", Tepenlt", 2-(Dieti/amino)-propiofenonă (c/orhidrat); 1-Feni/-2-dietil

aminopropan-1-onă (c/orhidrat)
515
CHIMIE FARMACEUTiCA
Introdusă În terapeutică În 1959 pentru scăderea apetitului, a fost folosită În tratamentul obezltătâ.
Efectele de stimulare a SNC şi cardiovasculară sunt mai reduse decât la cele prezentate anterior.
Fenfluramina (DCI), Pondimiri", N-Etil-a-metil-m-trifluorometil-{3-feniletilamină (clorhidrat)
Introdusă În terapeutică În 1973 pentru scăderea apetitului, a fost Întrebuinţată În tratamentul obe
zitătii. Deşi Fenfluramina este un analog amfetaminic, se pare că diferă de ceilalţi compuşi ai acestei clase,
având ca efecte secundare depresia SNC În loc de stimulare, manifestate prin sornnolentă, uscăciunea
gurii, anxietate. Se administrează oral În doze de 20-40 mg, de trei ori pe zi, Înainte de mese.
Amfetaminil (DCI), AN-1®, a-(a-Metilfenetilamino)-a-fenilacetonitril
Q CHrCH-CH'-Q
~H-CH f ~
tN -
Pulbere cristalină aibă, fără miros, cu gust amar.
Este stimulent al SNC. Se administrează pe cale orală, În doze de 10-20 mg pe zi, dimineaţa.
Fenmetrazina (DCI), Preludin®, (±)-3-Metil-2-fenilmorfolină (clorhidrat)
o
. HeI
(N CH
H 3
A fost introdusă În terapeutică În 1956 pentru scăderea apetitului.

Efectele secundare produse de acest medicament sunt: nervozitate, euforie, insomnie, atribuite
acţiunii de stimulare a SNC, mai slabe decât În cazul amfetaminei.
Fendimetrazina (DCI), Adipos~, Baca rate®, Melfia~, Plegin®, (+)-3,4-Dimetil-2-fenilmorfolină

(tartrat)
COOH
I
H-C-OH
I
HO-C-H
I
COOH
516
Introdusă În terapeutică În 1961 ca agent anorexigen. Se pare că are aceeaşi eficienţă şi acelaşi
efect de stimulare centrală ca fenmetrazina. Se administrează oral, În doze de 35 mg pe zi, Înainte de
mese.
Mazindol (DCI), MazanofID, SanoreJ!, 5-p-C/orofenil-5-hidroxi-2,3-dihidro-5H-imidazo-[2, 1aJ-izoindol

CI CI
A fost introdus În terapeutică În 1973, pentru efectul de scădere a apetitului. Mazindolul produce o
stimulare a SNC tipic amfetaminei. Forma izoindolică este un tautomer cu un inel Închis al imidazolinei
tautomere, respectiv 2-[2'-(p-clorobenzoil)-fenil]-2-imidazolină. Deoarece se pare că Mazindolul inhibă
depozitarea norepinfrinei, poate potenţa efectele presoare ale catecolaminelor exogene, iar presiunea
sanguină ar trebui monitorizată dacă se administrează o amină presoare concurentă. Doza recomandată
este de 1 9 de 3 ori pe zi, cu 1 oră Înainte de mese, sau 2 9 luate cu o oră Înainte de masa de prânz, sub
formă de doză unică zilnică.
Pemolin (DCI), Cylerf, Denemine", Kethamecf, Psiodelta®, Ronyi", Sigmadyn®, Sindromicf,

StimofY, Tamilan®, Ttedoti", VolitofY, 2-imino-5-fenil-4-oxazolidinonă
Introdus În terapeutică În 1975, se prezintă sub formă de pulbere cristalină, insolubilă În apă, eter,
acetonă, solubilă În propilenglicol (1 %) şi În alcool, la fierbere. Pemolinul este un amestec echimolecular
de oxazolinonă şi hidroxid de magneziu, având efect de stimulare a SNC. La fel ca alţi analogi ai amfeta
minei, se foloseşte ca adjuvant În terapia socială a copiilor cu disfuncţie minimă a creierului. Este psiho
energizant şi neurostimulant, utilizat sub formă de sare de magneziu. Se administrează pe cale orală, În
doze cuprinse Între 30-60 mg pe zi.
Fencamfamin (DCI), Reectiveti", Gluccenerqeri", 2-Etilamino-3-fenilnorcamfan; N-EtiI-3-fenil

biciclo-[2,2,1]-heptan-2-amină
517
CHIMIE FARMACEUTiCA
Se foloseşte sub formă de c1orhidrat, pulbere cristalină aibă, solubilă În apă, etanol, metanol, greu
solubilă În benzen, insolubilă În eter.
Are acţiune stimulantă asupra SNC asemănătoare cu cea a cafeinei, datorită proprietăţilor psiho
energizante. Se administrează pe cale orală În doze de 10-20 mg pe zi, dimineaţa.
Metilfenidat (DCI), Centedrin®, Ritalin®, Meridilum®, Serpetonil", a-(Piperidil-2)-fenilacetat de metil
Se obţine prin condensarea fenilacetonitrilului cu 2-bromopiridină, În prezenţa amidurii de sodiu,

când se formează a-(piridil-2)-fenilacetonitril, care, prin alcooliză sub acţiunea metanolului, se transformă
În a-(piridil-2)-fenilacetat de metil. Acesta, prin hidrogenare catalitică este transformat În metilfenidat
(bază) care, prin tratare cu acid clorhidric concentrat, se transformă În clorhidrat.
+NaNH2
- NaBr
- NH3
~6
I\-CH-CN
P
+CH30HlH20
- NH3
Fenilacetonitril 2-Bromopiridina a-(2- Piridil)- fenilacetonitril
~ 6 O-CH-COOCH3
+3H,lPt
O-6CH-COOCH~HC'
O-6CH-COOCH3
NH NH .HCI
a-(2-Piridil)-fenilacetat de metil Metilfenidat (baza) Metilfenidat (clorhidrat)
Metilfenidatul este un stimulat al SNC utilizat În nevroze, astenii, psihoze depresive şi senilitate. Se
administrează oral În doze de 10-30 mg repartizate În 2-3 doze pe zi, timp de 2-4 săptămâni, până la 3-4
luni, În funcţie de afecţiune.
Efectele secundare apar la depăşirea dozelor sau la prelungirea tratamentului şi se manifestă prin
insomnii, stări nervoase.
STIMULANTE BULBARE
Analepticele respiratorii sunt excitante ale SNC, capabile să stimuleze respiraţia mai mult sau mai
puţin electiv. Folosirea lor este limitată din cauza indicelului terapeutic scăzut şi a duratei scurte a efectului.
Pot fi utilizate la bonavii cu insuficienţă respiratorie Însoţită de hipoxemie şi hipercardie.
Indicarea lor pentru tratamentul comei provocată de intoxicatia cu deprimante centrale nu este
ratională deoarece dozele reale eficace pot provoca convulsii.
Nicetamida (DCI), Cerdemiri", Coremiti", Corectiv", Corezori", Nlketemid", N,N-Dietilnicotinamidă
Lichid uleios, incolor sau uşor gălbui, miscibil cu apă, alcool etilic, cloroform şi eter.
Se obţine din acid nicotinic, rezultat prin decarboxilarea acidului chinolinic, prin Încălzire cu dietil
amină În toluen, În prezenţa pentaoxidului de fosfor, sau prin tratarea sa cu clorură de tionil, iar clorura
acidă obţinută va forma Nicetamidă În urma reacţiei cu dietilamina.
COl~ __ (YCOOH
1)
::,....
N
~
oxidare
CX N
COOH
COOH
Acid chinolinic
-C02 ~_.)
N
Acid nicotinic
2) U ~
N
COOH
+SOCI, (j'CI
II
C
N
Acid nicotinic Nicetamida
Clorura acidului nicotinic
Nicetamida stimulează centrii vasomotori şi respiratori, acţionând ca analeptic respirator prin efect di
rect asupra centrului bulbar şi reflex, stimulând chemoreceptorii sinusului carotidian şi producând
accelerarea şi creşterea amplitudinii mişcărilor respiratorii. Are acţiune mai slabă asupra centrului vasomo
tor, producând vasoconstricţie periferică. Nu acţionează direct asupra miocardului şi coronarelor.
Se Întrebuinţează În afecţiuni acute ale aparatului respirator, colaps, insuficienţă circulatorie,
intoxicaţii cu hipnotice şi narcotice. Măreşte acţiunea glicozidelor digitalice şi se foloseşte alternativ cu
acestea. Se administrează oral sau parenteral (s.c., i.m., i.v.) În doze de 0,5-1 g pe zi.
Bemegrid (DCI), Ahypnon®, Eukretoti", MegimicfY, 3-Metil-3-etilglutarimidă; 4-Etil-4-metilpiperidin-

2,6-dionă
0:0:: H
Pulbere cristalină aibă, fără miros, cu gust amar, puţin solubilă În apă, solubilă În acetonă, alcool,
cloroform şi În soluţii diluate de hidroxizi alcalini.
Se obţine pornind de la metiletilcetonă, amoniac şi cianoacetat de etil, conform reacţiilor ce urmează:
519
CHIMIE FARMACEUTiCA
H3C C2Hs +HCI

"C/ +
-NliţCI
I
O
Metiletilcetona Cianoacetat de etil
H3C C2Hs
+NH3/170oC X~
- 2C02 -2 H20 O'~::::::.lNĂO
- 3NH3 H
Bemegrid
Are acţiune stimulantă asupra centrilor bulbari producând creşterea amplitudinii mişcărilor respi
ratorii, bradicardie, hipertensiune arterială.
Se utilizează ca analeptic respirator. Antagonizează substanţele deprimante centrale. De asemenea,
este folosit ca antidot În intoxicaţiile cu derivaţi barbiturici, fiind administrat În doze de 10-50 mg soluţie
0,5% i.v.
Efecte secundare: fibrilatii musculare, vomă, convulsii la administrare de doze mari.
Almitrin (DCI), vectetiotî", 6-{4-[bis-( 4-F/uorofeni/)-meti/j-piperazinil}-N,N'-di-2-propenil-1, 3, 5-tri

azin-2,4-diamină
P-OCH- Nr\N --< --{H-CH2-CH=CH2
r{
y \_j N=< NH-CHrCH=CH2
Analeptic respirator, administrat pe cale orală În doze de 50-100 mg pe zi.
Doxapram (DCI), Docetone", Dopretn", Doxapri~, 1-Eti/-4-(2-morfolinoeti/)-3,3-difenil-2-

piro/idinonă (c/orhidrat)
520
Pulbere cristalină, fără miros, cu gust amar, solubilă În apă, puţin solubilă În alcool, greu solubilă În
cloroform.
Are acţiune de stimulare a centrului respirator, efectul său fiind de scurtă durată. Este folosit În
tratarea depresiilor respiratorii postanestezice. Se administrează parenteral (i.v. sau perfuzii) În doze de
0,5-1,5 mg/kgc cu precauţii la cardiaci şi bolnavii cu afecţiuni pulmonare. Ca efecte secundare produce:
tuse, dispnee, greaţă, vomă, spasm laringian, anxietate, tremor, stări confuzionale, hipertensiune, tahi
cardie, aritmii.
Dimefl i n (DCI), Remeîtiti", 2-Fenil-3-metif-7-metoxi-8-dimetilaminometilcromonă

O
Pulbere cristalină aibă, cu acţiune stimulantă respiratorie asemănătoare Doxapramului. Se adminis

trează pe cale orală, În doze de 8-12 mg, de 2-3 ori pe zi, sau 8 mg o dată sau de 2 ori pe zi, i.m.
Amifenazol (DCI), Deptezol", Fenemizol", 2,4-Diamino-5-feniltiazol (clorhidrat)
H2N
H5C6
)CJ . S NH2
Hei
Se utilizează ca analeptic respirator, administrat În doze de 30-150 mg pe zi, i.m. sau i.v. Acţiunea
sa este mai slabă decât cea determinată de Bemegrid. Se foloseşte ca antidot În intoxicaţiile cu barbiturice
şi opiacee. Se poate asocia cu morfina În tratamentul unor dureri cronice şi pentru reducerea acţiunii de
deprimare a respiraţiei În urma administrării de morfină.
Etamivan (DCI), C/airvan®, Corivenioî", Romecot", vendid", N,N-Dietilvanilamidă; N,N-Dietif-

4-hidroxi-3-metoxibenzamidă
OH
Pulbere criatalină aibă, fără miros, fără gust, solubilă În apă (1 :50).
Acest medicament pare să fie mai activ decât alte medicamente utilizate ca analeptice respiratorii,
precum şi În intoxicaţiile cu barbiturice. Este un analeptic respirator administrat pe cale orală, În doze de
50-250 mg pe zi, sau i.v.
521
CHIMIE FARMACEUTiCA
Pentetrazol (DCI), Cerdiezol", Corezoî", Lepiezoi", Peniezol", MetrayoF, MetrazoF, Spergo-

1, S-Pentametilentetrazo/; 6,7,8,9- Tetrahidro-5H-tetrazo/o-[1, 5-aj-azepină
Pulbere cristalină aibă, fără miros, cu gust amărui, foarte solubilă În apă (1: 1), solubilă În al
cloroform, uleiuri grase.
Administrarea acestui medicament, În doze terapeutice, stimulează centrii bulbari (respirator, vase
motor, vagal) producând mărirea ventilaţiei pulmonare prin creşterea frecvenţei şi amplitudinii rnis -
respiratorii.
Pentetrazolul este un excitant al sistemului nervos central, recomandat În intoxicaţiile produse
substanţe cu acţiune depresivă centrală (În special barbituricele). Valoarea sa ca stimulent cardiovas
se datorează acţiunii asupra bulbului şi nu datorită unei acţiuni directe asupra vaselor sau inimii.
Se Întrebuinţează ca analeptic În intoxicaţiile cu deprimante ale SNC, În hipotensiune arteri -
insuficienţă respiratorie.
Se administrează pe cale orală, În doze de 100-200 mg, de 3 ori pe zi, şi parenteral (s.c., i.m., i.
câte 100 mg pe zi.
În doze puţin mai mari (0,3-1 9 administrate parenteral) produce convulsii şi a fost utilizat În
tamentul prin şoc al schizofreniei şi al altor tulburări mentale. Favorizează descărcarea electrică a focare
epilieptogene şi apariţia acceselor la epileptici.
STIMULANTE MEDULARE
STRICNINA
Este un alcaloid indolic izolat În 1818 de P. J. Pelletie şi J. B. Caventou din seminţele diferit
specii de Strychnos, În special din Strychnos nux vomice, Fam. Loganiaceae, În care se găseşte alături
brucină şi de alţi compuşi cu structură apropiată.
Stricnina este alcătuită din şapte nuclee condensate:
- nucleul benzenic (A) este condensat cu un nucleu pirolinic (B), formând indolul;
- nucleul hexagonal (C) prezintă o grupare lactimică;
- nucleul heptagonal (G) conţine o dublă legătură şi o punte eterică;
- nucleul F este hexagonal şi conţine un atom de azot tertiar comun şi ciclului E pentagonal;
- nucleul D este hexagonal.
Atomul de azot comun ciclurilor E şi F are caracter bazic, acesta imprimând stricninei caracterul
bază monosodică.
Stricnina se prezintă sub formă de cristale incolore cu p.t. 268°C, insolubile În apă, mai solubile -
alcool şi c1oroform. Cu acizii formează săruri solubile În apă.
522
Este un excitant al centrilor reflecşi bulbo-medulari ai simpaticului şi al centrilor motori intracardiaci.

Produce activarea funcţiilor segmentare reflectorii ce duc la mărirea tonusului musculaturii şi acţiunilor
trofice ale sistemului nervos; amplifică şi intensifică reacţiile motorii; Îmbunătăţeşte funcţiile organelor bazi
nului mic. Se foloseşte În caz de paralizii şi pareze datorate traumatismelor, ischiemiilor.
De asemenea, creşte acuitatea vizuală, auditivă şi a altor analizatori, datorită măririi sensibilităţii lor
faţă de impulsurile slabe; creşte tonusul general şi activitatea organismului datorită intensificării metabo
lismului, funcţiilor glandelor endocrine, inervaţiei vegetative.
În ceea ce priveşte mecanismul de acţiune, stricnina manifestândacţiune antagonistă cu glicina (mediator
inhibitor al SNC), blochează aceşti receptori determinând majorarea fluxului de impulsuri pe căile aferente,
Îndepărtează controlul inhibitor la nivelul măduvei şi creierului. Astfel se declanşează reacţii motorii reflexe.
Se administrează injectabil soluţie 1 %0. Eliminarea din organism se face lent, În 6-8 zile. Dozele
maxime sunt de 5 mg pentru o dată şi 10 mg pentru 24 de ore. La doze mari, stricnina este o otravă foarte
puternică, determinând convulsii tetanice.
Sulfatul de stricnină
Cristale incolore eflorescente sau pulbere cristalină aibă, fără miros, cu gust foarte amar, puţin
solubilă În apă şi alcool, greu solubilă În cloroform.
Se păstrează la .Venena", fiind o otravă foarte puternică.
Stricnina este un stimlant al SNC şi al măduvei, utilizat ca neurotonic, administrat În doze de 1-4 mg
pe zi injectabil (s.c.) În fiole 1%0 sau 2%0.
Nitratul de stricnină
Este un compus cristalin, incolor, cu gust foarte amar, greu solubil În apă rece (1 :90), mai solubil În
apă caldă (1:10), solubil În alcool fierbinte (1:7), puţin solubil În cloroform.
Are aceleaşi întrebuintărl ca şi sulfatul de stricnină, dar se administrează În doze mai mici.
Se foloseşte uneori şi clorhidratul de stricnină.
NOOTROPE (NEUROTONICE)
Reprezintă un grup de medicamente cu structuri chimice diferite şi care manifetă efecte favorabile
asupra proceselor metabolice neuronale, stărilor care apar ca urmare a unor procese hipoxice, toxice,
traumatice sau involutive.
Oeanol acetaminobenzoat (DCI), Deenet", Sarea acidului p-acetamidobenzoic cu 2-dimetil

aminoetanol
523
CHIMIE FARMACEUTiCA
Dimetilaminoetanolul este un precursor al colinei şi acetilcolinei. Acest compus a fost introdus -

terapeutică În 1958 În tratamentul unei variate stări depresive şi pentru ameliorarea unor stări comp
mentale la copii.
Deanolul se absoarbe din intestinul subţire, de unde este transportat la ficat, fiind În mare p
metabolizat În colină. O cantitate mică de colină este transformată, la nivelul creierului, În acetilcoli -
Deanol in hibă preluarea colinei de către creier. De asemenea, inhibă oxidarea colinei la betaină şi p
inhiba şi alte reacţii din lanţul metabolic al colinei.
Se administrează pe cale orală În doze de 100 mg pe zi.
Piracetam (DCI), NootropiF, Pirecebrel", Plremetti", 2-0xo-1-Pirolidinilacetamidă
Cto I
CH2-C-NH2
I
O
Pulbere cristalină aibă, cu miros caracteristic, cu gust amar, uşor solubilă În alcool etilic şi al
metilic, insolubilă În eter.
Se obţine prin tratarea a-pirolidonei cu monocloracetat de etil. Se formează un ester, care la tra
cu amoniac, În alcool metilic, conduce la formarea piracetamului.
II + ClCH2COOC2H5
II +NH3
~NAo -HCI ~NAo -C2H50H ~O
H monocloroacetat de etil I I
CH2COOC2H5 CH2-C-NH2
a -pirolidona I
ester O
Piracetam
Piracetamul acţionează prin reducerea sau Înlăturarea fenomenelor de hipoxie de la niv

creierului, de aceea se utilizează În unele situaţii acute ca: ischemii cerebrale, traumatisme, meningite.
efecte favorabile În dereglările vasculare cerebrale, astenie, alcoolism, depresii, tulburări de comporta
la copii, ameliorează procesele de memorizare, În tratamentul maladiilor neurologice (meningoencef
encefalomielite, sindromul hidrocefalic) şi psihice (oligofrenie), etc.
Este bine suportat de organism, dar pot apărea fenomene de excitabilitate, insomnie, tulburări diges
tive (greaţă, diaree, dureri În epigastru).
Se administrează pe cale orală În doze de 1,2-1,6 g, de trei ori pe zi, apoi doza se micşorează
800 mg, de trei ori pe zi, durata tratamentului fiind de 4-6-12 săptămâni.
Aniracetam (DCI), Ro 13-505~, 1-(4-Metoxibenzoil)-2-pirolidinonă
~O
I
d'C'Q-0CH]
Descoperit recent, acest medicament Îmbunătăţeşte starea cognitivă, creşte preferenţial nivel
extracelulare de dopamină şi serotonină (5-HT) În cortexul prefrontal şi hipocampul dorsal al sistemu
mezocorticolimbic.
Are acţiune anxiolitică, antidepresivă, nootropă şi psihostimulantă. Manifestă o gamă largă de

proprietăţi anxiolitice care ar putea fi mediate de interacţiunea dintre sistemele colinergic, dopaminergic şi
serotoninergic.
Este un medicament nootrop cu posibile efecte stimulante cerebrale. Se pare că stimulează recep
torii glutamat şi receptorii acidului a-amino-3-hidroxi-5-metil-4-izoxazolpropionic.
Studiile efectuate arată că Aniracetamul are efect pozitiv În dementa din boala Alzheimer, În tulburări
cognitive de origine cerebro-vasculară. Este eficace În tratamentul depresiei apărute În urma unui accident
vascular cerebral. Utilizările terapeutice sunt asemănătoare Piracetamului.
Pramiracetam (DCI), Arnecetem", N-[2-(Diizopropilamino)-etilj-2-oxo-1-pirolidinacetamidă

(clorhidrat)
Are utilizări terapeutice similare Piracetamului. Se utilizează În tulburările de memorie la vârstnici, de

origine vasculară sau degenerativă, tulburări de concentrare. Se administrează 600 mg de 2 ori pe zi timp
de 4-8 săptămâni.
Piriti noi (DCI), Bicephalin®, Bonifen®, Cefalogen®, Cervitalin®, Cogitan®, Diptrkiol", Enerboi",
Encetebol", 3,3'-(Ditiodimetilen)-bis-(5-hidroxi-6-metil-4-piridilmetanoI)-diclorhidrat
CH20H CH20H
HODCH2-S-S-CH2DoH
::,....
I ::,....
I • 2HCl
~C N N C~
Se prezintă sub formă de pulbere aibă sau uşor gălbuie, solubilă În alcool etilic.
Este indicat În tratamentul depresiilor nepronunţate asociate cu patologie vasculară şi alt tip de
patologie cronică a SNC. Activează procesele metabolice la nivelul SNC, grăbeşte traversarea barierei
hematoencefalice de către glucoză, creşte rezistenţa ţesuturilor creierului la hipoxie, este foarte puţin toxic.
Se deosebeşte de Piracetam printr-o acţiune de activare mai pronunţată, provoacă insomnie, stări
de excitaţie, de aceea se administrează În prima jumătate a zilei.
Este contraindicat bolnavilor epileptici şi celor care prezintă stări convulsive pe fondul unor trauma
tisme cerebrale şi maladiilor SNC.
Se utilizează În stări de astenie, adinamie, encefalopatii, perturbări ale circulaţiei cerebrale, atero
scleroză, migrenă. De asemenea, este indicat copiilor cu deficienţe În dezvoltarea psihică, oligofrenie,
encefalopatii. Se administrează pe cale orală În doze de 0,05-1 g pe zi, la interval de 15-30 minute, după
masă. Durata tratamentului este de 1-3 luni, chiar 6-8 luni pentru adulţi şi 2 săptămâni-3 luni pentru copii.
După o Întrerupere de 1-6 luni la adulţi şi 3-6 luni la copii, tratamentul poate fi reluat.
Pantogam (DCI), Hopanten®, Acid tiooemeoic", Acid 0-(+ )-4-(2,4-dihidroxi-3,3-dimetirbutilamido)

butiric
CH3
I
(HO-CH2-C-CH-C- NH-CH2CH2CH2-COOH
I
CH30H
I
°
II
525
CHIMIE FARMACEUTiCA
Pulbere cristalină aibă, solubilă În apă, greu solubilă În metanol, insolubilă În solvenţi organici.
Este un derivat al acidului y-aminobutiric, cu proprietatea de a traversa bariera hematoencefalică, se
acumulează În creier, realizând o concentraţie maximă la o oră de la administrare pe cale orală sau paren
terală.
Are acţiune anticonvulsivantă, analgezică şi antihipoxitică, stimulează creşterea performanţelor fizice
şi psihice.
Se utilizează În tratarea insuficienţei dezvoltării mentale şi a oligofreniei la copii, epilepsiei şi pentru
atenuarea unor efecte secundare care apar În urma administrării de neuroleptice.
Se administrează pe cale orală În doze zilnice de 1,5-3 g pe zi pentru adulţi şi 0,75-3 g pentru copii,
timp de 1-4 luni, chiar 6 luni, iar după o pauză de 3-6 luni tratamentul poate fi reluat.
Fenibut (DCI), Gabatropin®, Acid {3-fenil-r-aminobutiric
Fenibut GABA
Fenibut este un derivat al neurotransmiţătorului GABA, care traversează bariera hematoencefalică,
având atât proprietăţi nootrope, cât şi anxiolitice, fiind comparat, În ceea ce priveşte acţiunea farmaco
logică, cu Diazepamul şi Piracetamul.
Din punct de vedere structural este asemănător cu GABA, Baclofen (p-clorofenibut) şi ~-fenil
etilarnină (PEA). GABA este principalul inhibitor al neurotransmiterii În creier. Adăugarea unui ciclu aro
matic la structura GABA permite compusului să traverseze mai uşor bariera hematoencefalică, modifi
cându-i profilul activităţii.
Baclofenul este un medicament utilizat În mod obişnuit la studierea receptorilor GABA, precum şi În
tratamentul spasmelor severe de origine cerebrală.
~-Feniletilamina este o amină biogenă cu structură asemănătoare amfetaminei şi, la fel ca aceasta,
este stimulant care determină eliberarea dopaminei, iar În cantiate mare determină anxietate.
Din punct de vedere farmacologic, Fenibut este un stimulant al SNC, În special al bunei dispoziţii
(nootrop), anxiolitic (acţiune antidepresivă) şi tranchilizant.
Deşi nu Îndeplineşte toate criteriile unui agent nootrop, are multe asemănări cu Piracetamul, dar
efectul său nu este atât de intens. Creşte rezistenţa la stresul intens şi capacitatea de muncă. Se adminis
trează oral În doze de 250 mg pe zi, chiar 1500 mg pe zi divizate În trei prize. Este bine tolerat de organism.
Meclofenoxat (DCI), Acephen®, Cerutil, LucidrifID, C/ofenoxine®, 4-(C/orofenoxi)-acetat de 2-(dimetil

amino)-eti/ (c/orhidrat)
CI
e
526
Pulbere microcristalină aibă, fără miros, cu gust slab amar, uşor solubilă În apă, solubilă În alcool,
puţin solubilă În cloroform, greu solubilă În acetonă, insolubilă În eter, sensibilă la actiunea luminii.
Se obţine prin tratarea p-clorofenolului cu acid monocloracetic, rezultând acid p-clorofenoxiacetic,
care În prezenţa ciorurii de tionil, se transformă În clorură acidă, aceasta formând cu N,N-dimetil
aminoetanolul Meclofenoxat bază. Baza se transformă În clorhidrat prin tratarea sa cu acid clorhidric.
h O
OH
~H'-C:CI •
+ SOCI2
- HCI
CI CI CI
Acid p-clorofenoxiacetic Clorura acidului
p-Clorofenol p-clorofenoxiacetic
o
O-CH -C"'" CH
2 'O-CH CH-N .... 3
Q
2 2 'CH3
-HCI ~I ~
CI
Meclofenoxll:ti~a~}._
Meclofenoxatul are acţiune de stimulare a SNC, activează procesele metabolice, Îmbunătăţeşte

transmisia sinaptică În hipotalamus şi alte regiuni ale creierului.
Se Întrebuinţează În surmenajul intelectual, stări depresive, tulburări neuropsihice posttraumatice şi
revenirea rapidă din anestezia generală.
Prisotinol (DCI), GGS-5649 B®, (±)-6-[2-(lzopropilamino)-propilj-piridinol (fumarat)
H0Y') I
HOOC",-
•
CH
II
HC
~N~N~ "COOH
H
Este utilizat datorită Insuşirilor sale de Îmbunătăţire şi consolidare a memoriei printr-un mecanism
diferit de al Piracetamului, Aniracetamului.
Exifone (DCI), Adlone®, 2,3,3'4,4',5'-Hexahidroxibenzofenonă

OH O
HO~~Y'Y0H
HOA) ŢOH
OH
Este un medicament nootrop utilizat În tulburări de memorie la bătrâni.
527
CHIMIE FARMACEUTiCA
DERIVATI AI DIFENILMETANULUI
•
Adrafinil (DCI), Olmifon®, Acid 2-[(difenilmetil)-sulfinilj-acetohidroxamic
Descoperit recent, Adrafinilul este prototipul unei noi clase de medicamente denumite .Euqeroics"
propuse pentru a stimula atenţia individului şi starea de alertă.
La persoanele cărora nu li s-au administrat narcotice s-a observat că acest compus are un efect sti
mulant asupra SNC, reduce starea de oboseală, Îmbunătăţind funcţiile cognitive, capacitatea de concen
trare şi memoria, efectele fiind intermediare celor produse de cofeină şi amfetamină.
Adrafinilul nu exercită un efect stimulant atât de puternic, ceea ce determină ca efectele secundare
să apară destul de rar sau deloc (anxietate, agitaţie, insomnie). Efectul său se instalează pe o perioadă de
câteva zile până la câteva luni şi se bazează pe capacitatea sa de a stimula selectiv receptorii
u-adrenergici din creier. Aceşti receptori răspund la norepinefrină (noradrenalină), un neurotransmiţător
legat de starea de "bine" a organismului, capacitatea de Învăţare şi memorare, ceea ce este În contrast cu
stimulantele SNC clasice, care acţionează prin stimularea unui spectru mai larg de receptori cerebrali,
închizându-i pe cei care răspund la Doparnină. Acţionând pe mai puţini receptori determină apariţia de
efecte secundare mai puţine.
Adrafinilul este utilizat ca stimulant al SNC şi antidepresiv, ajutând la Îmbunătăţirea proceselor
chimice cerebrale fără a afecta ritmul cardiac şi tensiunea arterială. De asemenea, se foloseşte În trata
mentul narcolepsiei şi hipersomniei din timpul zilei, perrnltănd individului să fie activ. Se administrează În
special perosanelor În vârstă care prezintă starea generală degradată (Ientoare) şi activitate mentală
scăzută. substanta activă indică rezultate pozitive la testele antidoping. Dozele sunt cuprinse Între 2-
4300 mg pe zi pentru ameliorarea funcţiei cognitive, deşi unii consideră că şi dozele mai mici produc un
efect benefic. Dozele mai mari se folosesc pentru tratarea narcolepsiei.
Utilizarea prelungită determină apariţia de iritatli cutanate, tulburări digestive, creşteri ale fosfatazei
alcaline şi transaminazelor. Potenţează efectul antiepilepticelor (Fenitoina).
Trebuie administrat cu atenţie persoanelor cu afecţiuni hepatice, renale şi la epileptici.
Modafinil (DCI), MOdiodar, Benzhidrilsulfinilacetamidă; 2-[(difenilmetil)-sulfinilj-acetamidă
QH C~ ./CH2" /NH2
S C
II II
() O O
~
Se pare că posibilele proprietăţi de stimulare a atenţiei se datorează capacităţii sale de a inhiba

eliberarea de GABA prin acţiunea sa asupra receptorilor serotoninergici (5-HT).
Majoritatea studiilor clinice ÎI desemnează ca fiind un agonist unic şi foarte selectiv al situsurilor
receptorilor cerebrall postsinaptici numiţi u1-adrenergici. Aceste situsuri U1 răspund la neurotransmiţătorul
528
norepinefrină (noradrenalină). Funcţia centrală a norepinefrinei, recent descoperită, se pare a fi reglarea

stării de vigilenţă şi ciclul somn-veghe, având rol În menţinerea atenţiei, stimularea memoriei, procesul de
Învăţare şi chiar efecte neuroprotectoare.
Modafinil nu influenţează durata somnului În timpul nopţii, nu dă insomnie, influenţează numai starea
de vigilenţă (atenţie) şi nu produce fenomenul de dependenţă. Se administrează oral În doze de 200 mg
pe zi.
Nu prezintă efecte secundare importante, decât după utilizare Îndelungată pot apărea dureri de cap,
ameţeli, hipersalivaţie, tahicardie moderată.
X11.10. ANALGEZICE NARCOTICE
Analgezicele sunt substanţe a căror acţiune principală constă În diminuarea sau suprimarea durerii
prin actiunea deprimantă la nivelul SNC.
Durerea, după cum se ştie, este o senzaţie de suferinţă, in dusă de stimuli nocivi, semnalând
distrucţii tisulare.
Durerea poate fi:
- acută şi reprezintă reacţia generală de apărare, simpato-adrenergică, manifestată prin tahicardie,
midriază, hipertensiune, transpiraţie, etc.
- cronică şi are o durată de cel puţin trei luni, întălnltă În diferite afecţiuni, ca de exemplu cancer,
cardiopatii, nevralgii de cauze diferite, care nu răspund favorabil la tratamentul analgetic obişnuit.
Durerea este produsă iniţial prin stimularea receptorilor senzitivi, nociceptori specializaţi, influxul
nervos fiind transmis către măduva spinării prin fibre eferente, subţiri, mielinizate de tip A şi nemielinizate
de tip C.
Informaţia dureroasă poate fi modulată la nivelul măduvei de către neuronii intercalari inhibitori.
La nivelul nociceptorilor intervin stimulator serotonina, histamina, bradichinina, acetilcolina, ionii de
potasiu, cu proprietăţi algogene, care determină inflamaţia dureroasă.
Modularea centrală a senzaţiei dureroase este efectuată de neuropeptide ca: endorfine (sau peptide
opioide), dar şi de substanta "P", sau aminele biogene (serotonina, noradrenalina).
Peptidele opioide, sau endogene, sunt:
- encefaline
- endorfine
- dinorfine
Tratamentul durerii acute necesită măsuri medicale şi chirurgicale, iar În durerea cronică se recurge
la tratamentul afecţiunilor de bază.
Analgezicele opioide acţionează la nivel central, fiind capabile să diminueze (sau să suprime)
durerile cele mai intense, fără pierderea cunoştinţei.
Agoniştii morfinici pot altera percepţia durerii prin:
- inhibarea transmiterii impulsurilor pe căile senzitive În măduva spinării;
- reducerea răspunsurilor corticale la stimulii dureroşi În trunchiul cerebral, talamus, sistemul
limbic;
- alterarea răspunsurilor comportamentale la durere după cum sunt mediate În lobul frontal.
Ca urmare durerea este diminuată, iar pacientul poate deveni mai liniştit şi mai puţin tensionat.
Datorită efectelor narcotice asupra sistemului limbic, pacientul poate deveni euforic. Aceste medicamente,
la doze mari, produc narcoză, iar administrarea repetată produce obişnuită, care este urmată de instalarea
toxicomaniei.
529
CHIMIE FARMACEUTiCA
Utilizarea repetată poate determina la pacient fenomenul de toleranţă, care poate apărea chiar În
absenţa dependenţei fizice sau psihice şi se manifestă prin durata mai scăzută a analgeziei. Din acest
motiv pacientul necesită doze crescânde de medicament pentru a produce efectul analgetic dorit.
Un alt tip de toleranţă apare datorită utilizării continue a preparatelor, deoarece organismul se
adaptează la efecte fiziologice ca depresia respiratorie şi sedarea. La nivelul musculaturii netede, toleranta
se dezvoltă mai Încet, cauzând constipaţia În cazul folosirii continue a preparatelor.
Agoniştii morfinici acţionează ca analgezice, pentru a Îndepărta durerea prin mecanismul de ataşare
pe situsurile receptorilor opioizi. Antagoniştii morfinici blochează efectele produse de agonişti, chiar şi
efectul de Îndepărtare a durerii şi reacţiile adverse, În special depresia respiratorie.
Există analgezice morfinice denumite agonişti-antagonişti, care posedă atât proprietăţi agoniste, câ
şi antagoniste. Componenta agonistă Înlătură durerea, iar cea antagonistă scade riscul toxicitătii şi al
dependenţei medicamentoase. Preparatele mixte au În cornpozlţia lor mai puţin componenta agonistă, care
poate determina depresiunea respiratorie şi abuzul de drog. .
Analgezicele narcotice se mai numesc şi analgezice morfinomimetice sau analgezice opiacee,
reprezentantul tipic al acestei clase fiind morfina, care a servit ca model pentru obţinerea prin sinteză a
numeroase substanţe cu proprietăţi analgezice superioare produsului natural.
MORFINA SI
, DERIVATI,
Morfina se obţine din opiu, care este constituit din latexul uscat obţinut prin incizarea fructelor
imature (necoapte) de mac (Papaver somniferum). Opiul conţine numeroşi alcaloizi, care după structura
chimică se Împart În alcaloizi fenantrenici (morfină, codeină, tebaină) şi izochinolinici (papaverină, narceină
şi narcotină).
H3COx:q~
H CO ~ I
3 .&-
N
CH2
Tip "fenantren"
R = R' = H (Morfina)
(i OCH3
OCH3
Tip "benzilizochinolinona"
Acţiunea farmacologică a celor două tipuri de alcaloizi este diferită, cei fenantrenici având acţiune
asupra sistemului nervos central, iar cei izochinolinici având acţiune spasrnolitică asupra musculaturii
netede şi efect foarte slab asupra SNC.
Alcaloizii din opiu cu acţiune asupra sistemului nervos central, având În structura lor fenantrenul şi
piperidina, au servit ca model pentru obţinerea unor produşi de semisinteză cu proprietăţi farmacologice
superioare.
Din punct de vedere terapeutic, cea mai utilă proprietate a grupei din care face parte morfina
acţiunea depresivă a SNC, manifestată prin creşterea toleranţei la durere datorită depresiunii ce
durerii; În acelaşi timp diminuă perceperea senzaţiilor şi activitatea centrilor psihici, provocând som
Scheletul de bază al morfinei este morfinanul (nucleu ciclopentanoperhidrofenantrenic care p
o punte etiieniminică Între atomii de carbon C11 şi Cd. Morfinanul este un compus tetraciclic (A, B. C
care conţine un atom de azot, lipsit de oxigen; ciclurile A, B, C alcătuiesc structura fenantrenică.
7 HO
OH OH
Morfman Morfina
În structura morfinei se deosebesc următoarele elemente structurale implicate În manifestarea Însu

şirilor fizico-chimice şi proprietăţilor farmacologice:
- dubla legătură Între C7-Ca, care poate fi hidrogenată, determinând creşterea acţiunii;
. - grupa tenollcă liberă din poziţia 3, care permite solubilizarea morfinei În soluţii diluate de hidroxizi
alcalini;
- grupa alcool secundar din poziţia 6, putând participa la reacţii de esterificare, eterificare, oxidare,
clorurare;
- puntea de oxigen Între C4-Cs foarte importantă pentru Însuşirile farmacologice ale morfinei;
- o amină terţiară metilată; caracterul bazic al atomului de azot din poziţia 17 permite obţinerea de
soluţii apoase injectabile.
Morfina are cinci atomi de carbon asimetrici (Cs, Ce, Cg, C13, C14). Modificările din structura morfinei
au fost efectuate În trei direcţii:
- la nivelul grupării fenolice din poziţia 3;
- la. nivelul ciclului C;
- la atomul de azot din poziţia 17.
Morfina a fost izolată În 1804 de Seguin şi studiată În 1817 de Serturner, care a obţinut-o atât În
stare pură, cât şi sub formă de săruri.
În terapie, morfina bază este rar Întrebuinţată, dar sunt utilizate sărurile sale, dintre care cele mai
importante sunt clorhidratul cristalizat cu trei molecule de apă şi sulfatul. Bazicitatea morfinei este datorată
atomului de azot terţiar. Morfina este o bază monovalentă de tarie medie. Soluţiile apoase ale clorhidratului
de morfină au reacţie neutră. Clorhidratul de morfină se prezintă sub formă de cristale aciculare lungi,
incolore, onctuase, gust foarte amar, solubile În apa şi alcool 90°.
Datorită hidroxilului fenolic, morfina este solubilă În soluţii de hidroxizi alcalini, dar nu şi În amoniac.
Această proprietate stă la baza purificării morfinei. Hidroxilul fenolic poate fi esterificat, iar cel alcoolic
eterificat, obtinăndu-se, În urma acetilării lor, diacetilmorfina (heroina), care este mai activă decât morfina.
În organism heroina este dezacetilată la nivelul grupării fenolice, rezultând 6-acetilmorfina, care poate
traversa cu uşurinţă bariera hemato-encefalică.
La tratare cu FeCIa apare o coloraţie albastră, culoare care dispare prin Încălzire sau la tratare cu
alcool.
Datorită caracterului reducător, morfina reduce săruriie de argint (azotatul de argint amoniacal),
sărurile de fer (fericianura de potasiu la ferocianură cu formarea albastrului de Prusia), acidul iodhidric la
iod.
De asemenea, morfina dă o serie de reacţii de culoare prin tratare cu acid azotic, (apare o coloraţie
roşu-violet, care trece În albastru-violet), reactiv Marquis, peroxid de hidrogen.
Determinarea cantitativă a morfinei se face acido-bazic În mediu neapos, prin titrare cu acid percloric
0,1 M În acid acetic, În prezenţa acetatului mercuric, folosind ca indicator cristal violet În acid acetic.
În ceea ce priveşte actiunea farmacologică, morfina este un medicament depresiv asupra sistemului
nervos central, care la doze mici are efect stimulant, prin excitarea centrilor nervoşi, iar la doze mari pro
duce deprimarea SNC. Aceste efecte sunt datorate acţiunii la diferitele niveluri ale SNC; deprimă con-
531
CHIMIE FARMACEUTiCA
ducerea În axul cerebro-spinal, determinând analgezie urmată de instalarea somnului (prototip pentru
hipnoanalgezie), deprimă centrul respirator bulbar (deprimarea respiraţiei), deprimă centrul tusei (acţiune
antitusivă), stimulează (chiar la doze terapeutice poate induce greaţa sau voma) sau deprimă (Ia doze
mari) centrul vomei În funcţie de doză.
Asupra aparatului digestiv determină diminuarea peristaltismului intestinal (produce constipaţie după
administrare orală). La doze mici stimulează motilitatea gastrică provocând greaţă şi vomă. Inhibă activi
tatea tuturor glandelor cu secreţie externă, cu excepţia glandelor sudoripare. Administrată parenteral,
acţiunea excitantă este mult mai netă şi este urmată de o deprimare accentuată a celulelor nervoase ce
rebrale.
Morfina este indicată În hipnoanalgezie În durerile intense, mai ales cele care induc insomnie. Are
efecte mai bune În durerile cronice decât În cele acute intermitente. Este, de asemenea, indicată În
durerile postoperatorii, durerile din infarctul miocardic, edemul pulmonar acut şi cancer.
Clorhidratul de morfină este folosit sub formă de soluţie injectabilă 1 %, administrată, cel mai
frecvent subcutanat, În doze de 10 mg la interval de 6 ore. Pe cale peridurală se administrează 5-10 mg la
12 sau 18 ore. Această cale de administrare prezintă avantajul obţinerii unei analgezii mult mai profunde şi
mai prelungite cu reducerea dozelor, efectul fiind puternic şi prelungit datorită concentraţiilor din dura ma
ter. Clorhidratul de morfină ajunge În lichidul cefalorahidian şi, implicit, la nivelul receptorilor morfinici
medulari prin difuziune pasivă. Liposolubilitatea scăzută a clorhidratului morfinei face ca acesta să străbată
cu greutate bariera hemato-encefalică şi să treacă lent În compartimentul sanguin. Ca urmare,
metabolizarea sa este redusă, iar durata de acţiune este prelungită.
Sulfatul de morfină este folosit În durerile cronice şi/sau rebele la alte antialgice, În special În du
rerile cauzate de cancer. Se administrează pe cale orală În doze de 20-200 mg pe zi, În funcţie de intensi
. tatea durerii.
Inconvenientul căii de administrare peridurală constă În riscul deprimării respiratorii mai accentuată
decât În cazul administrării subcutanate.
Morfina utilizată În terapeutică prezintă o serie de efecte secundare nedorite ca: deprimarea respira
ţiei, diminuarea secreţiilor bronşice, bronhoconstricţie, retenţie urinară, constipaţie, hipotensiune ortostatică,
creşterea presiunii lichidului cefalorahidian, reacţii alergice. La administrare repetată produce obişnuinţă,
dependenţă fizică şi psihică, fenomen cunoscut sub numele de morfinomanie sau, mai general, toxicomanie.
Morfinomania duce la decăderea totală, fizică şi morală, a persoanei, mergând până la aspecte de
demenţă. Tratamentul morfinomaniei se face numai de către persoane specializate În acest domeniu, sub
control permanent, rezultatele nefiind Întotdeauna cele dorite.
Codei na (DCI), 6-Hidroxi-3-metoxi-N-metil-4,5-epoximorfinan

Codeina este un alcaloid care se găseşte În opiu alături de morfină, În proporţii variabile. Codeina
se poate obţine prin extracţie din opiu, dar şi prin semisinteză, prin metilarea morfinei la hidroxilul fenolic,
folosind ca agenţi de metilare diazometan, sulfat de dimetil, iodură de rnetil sau hidroxid de fenil
trimetilamoniu.
Metodele mai recente pentru obţinerea codeinei se bazează pe utilizarea tebainei ca materie primă.
Codeina Tebaina
532
Codeina se prezintă sub forma unor cristale incolore, eflorescente, sau pulbere aibă cristalină, fără
miros, cu gust amar, puţin solubilă În apă (1: 120), solubilă În alcool (1 :2), cloroform (1 :0,5), eter (1 :50).
Este o baza monoacidă, care formează cu acizii săruri cristalizate, cele mai importante fiind clorhi
dratul, fosfatul şi sulfatul de codeină.
Actiunea farmacologică a codeinei este similară cu cea a morfinei, Însă s-a constatat că prin blo
carea hidroxilului fenolic din molecula morfinei este diminuată actiunea analgezică, scade toxicitatea,
dispare starea de euforie, fenomenul de "obişnuinţă" Înregistrându-se mai rar. Se foloseşte ca sedativ al
tusei şi modificator al secreţiilor bronhice, administrându-se oral În doze de 0,02-0,06 9 pe zi, sub formă de
sirop, pulbere sau potiuni, dozele maxime fiind 0,10 9 pentru o dată şi 0,30 9 pentru 24 ore.
Clorhidrat de codeină
Se obţine prin neutralizarea unei soluţii calde de acid clorhidric cu codeină bază, prin racre cris
talizând clorhidartul de codeină sub formă de cristale aciculare sau pulbere cristalină aibă, fără miros, cu
gust amar, solubil În apă, puţin solubil În alcool, puţin solubil În eter şi cloroform.
• 2H20
OCH3 OH
Are aceleaşi întrebuinţări ca şi codeina bază, dozele maxime fiind 0,15 9 pentru o dată şi 0,40 9
pentru 24 ore.
Fosfat de codeină
Această sare poate fi preparată prin neutralizarea codeinei bază cu acid fosforic diluat şi precipitarea
sa din soluţia apoasă cu alcool.
Se prezintă sub formă de cristale albe fine sau pulbere cristalină aibă, eflorescentă, fără miros, cu
gust amar, sensibilă la lumină, uşor solubilă În alcool, insolubilă În eter şi cloroform. Are aceleaşi
Intrebuintări ca şi codeina bază, dozele maxime fiind: 0,15 9 pentru o dată şi 0,40 9 pentru 24 ore.
Sulfat de codeină
Se obţine prin neutralizarea unei suspensii apoase de codeină bază cu acid sulfuric diluat, urmată
de cristalizare.
Se prezintă sub forma unor cristale aciculare sau pulbere cristalină aibă, efiorescentă, sensibilă la
lumină, solubilă În apă (1 :30), mai puţin solubilă În alcool, insolubilă În eter şi cloroform.
Această sare a codeinei este mai puţin indicată pentru preparatele lichide decât fosfatul de codeină.
Are aceleaşi Intrebuintări ca şi codeina bază.
Etilmorfină (DCI), (clorhidrat), Codetilin~, Dionin~, Clorhidrat de etilmorfină, Clorhidrat de (fu,

00)-7,8-didehidro-4, 5-epoxi-3-etoxi-17 -metilmorfinan-6-ol
Acest compus, obţinut prin semisinteză, este analog codeinei, Însă În loc de eter metilic este vorba
de eter etilic. Se prepară prin tratarea unei soluţii alcoolice de morfină, având pH-ul alcalin, cu sulfat de
etil, când se obţine etilmorfina bază, care poate fi transformată În clorhidrat prin neutralizare cu acid
clorhidric diluat.
533
CHIMIE FARMACEUTiCA
• 2H20
OC2Hs OH
Se prezintă sub forma unei pulberi microcristaline, aibă sau slab gălbuie, fără miros, cu gust amar,
solubilă În apă (1: 1 O), alcool (1 :25), puţin solubilă În cloroform, insolubilă În eter.
Actiunea farmacologică este intermediară Între codeină şi morfină, având proprietăţile analgezice
slabe, dar este un puternic sedativ al tusei. Are şi acţiune vasodilatatoare, stimulând astfel circulaţia
vasculară şi limfatică la nivelul ochiului, acţiune benefică În cazul edemelor excesive ale conjunctivei.
Se administrează sub formă de soluţii, siropuri, pulberi, supozitoare În doze cuprinse Între 10-20 mg
de 3-4 ori pe zi În diferite afecţiuni acute şi cronice ale aparatului respirator.
Dozele maxime sunt 0,06 9 pentru o dată şi 0,15 9 pentru 24 ore.
Diamorfina (DCI), Herolnii", Diacetilmo rfin§i", 7,8-Didehidro-4,5-epoxi-17-metilmorfinan-

3,6-dioldiacetatester
I .HCI
OCOCH3 OCOCH3
Se obţine prin acetilarea morfinei cu anhidridă acetică sau clorură de acetil În benzen, iar
recristalizarea se face din acetonă.
Substanţa este insolubilă În apă, solubilă În eter, cloroform, mai puţin solubilă În alcool, instabilă În
prezenţa aerului, când se colorează roz şi emite miros de acid acetic; la Încălzire se dezacetilează numai
la hidroxilul fenolic, rezultând derivatul monoacetilat. Se foloseşte sub formă de clorhidrat, compus alb,
cristalin, fără miros, cu gust amar, solubil În apă (50%), alcool (1 :11), insolubil În eter.
Acţiunea analgezică a diamorfinei este 2-3 ori mai puternică decât morfina, iar durata de acţiune
este mai lungă, dar şi toxicitatea este mai mare, dependenţa instalându-se mult mai repede decât morfina.
De aceea, Diamorfina are utilizare limitată ca sedativ al tusei şi foarte rar ca analgezic la pacienţii bolnavi
de cancer În fază avansată. Este un narcotic care produce mari probleme În societate datorită formelor
grave de eufomanie pe care le produce. .
DERIVATI
, HIDROGENATI
, AI MORFINEI SI
, CODEINEI
Prin hidrogenarea dublei legături CrCa se obţin compuşi cu Însuşiri analgezice mai puternice şi mai
puţin toxici.
534
Hidromorfona (DCI), Dilaudid, Dihidromorfinonă, 4,5-Epoxi-3-hidroxi-17-metilmorfinan-6-onă
OH O
A fost introdusă În terapeutică În 1926, ca Înlocuitor al morfinei.
Acest derivat se poate obţine din morfină prin hidrogenare catalitică, folosind drept catalizator
platina, când se obţine dihidromorfina. Aceasta, prin oxidare cu acid cromic, conduce la hidromorfonă (În
urma oxidării are loc transformarea funcţiei alcoolice În funcţie cetonică).
Se mai poate obţine şi prin Încălzirea morfinei În prezenţa unei mari cantităţi de catalizator (Paladiu).
CH3
I
~N
OH OH OH OH OH
Morfma Dihidromorfma Hidromorfona
Baza liberă este puţin solubilă În apă, solubilă În alcool, foarte solubilă În cloroform. Se foloseşte
clorhidratul, pulbere cristalină aibă, fără miros, cu gust amar, sensibilă la lumină, solubilă În apă (1 :3), greu
solubilă În alcool, insolubilă În eter.
Hidromorfona are acţiune analgezică de cinci ori mai puternică decât morfina, cu durată de acţiune
mai mică, dar În aceeaşi măsură şi toxicitate crescută.
Este un antitusiv puternic, dar utilizarea sa este limitată datorită toxicităţii sale.
Se administrează oral, parenteral (s.c.) sau rectal, sub formă de supozitoare, dozele maxime fiind
cuprinse Între 5-15 mg pe zi.
Hidromorfona poate fi asociată cu alţi alcaloizi ca: atropina şi scopolamina.
Oximorfona (DCI), Numorphan, (-)-14--Hidroxidihidromorfinonă; (5a)-4,5-Epoxi-3,14--dihidroxi-

17-metilmorfinan-6-onă.
535
Introdusă În terapeutică În 1959, oximorfona se poate obţine fie prin hidrogenarea 14-hidroximorfi
nonei În prezenţă de catalizator (Platina), fie prin fierberea dihidroxicodeinonei, conform reacţiilor următoare:
CH3
I
r-N
HBr
OH o OH OCH3
14-Hidroximorfinona Oximorfona Dihidrohidroxicodeinona
Este un agonist morfinic care se foloseşte sub formă de clorhidrat, pulbere aibă, cristalină, sensib -
la lumină, solubilă În apă (1 :4), greu solubilă În alcool.
Acţiunea farmacologică este asemănătoare morfinei, este de zece ori mai puternică decât aceasta
datorită hidroxilului de la C14, dar şi toxicitatea este mai crescută.
Este folosită ca analgezic În dureri postoperatorii şi alte dureri, de orice natură; nu se foloseşte ca
sedativ al tusei.
Se administrează parenteral (s.c., Lm., l.v.) În doze de 1-1,5 mg/mL, oral, 10 mg la 4-6 ore, sub fo
de tablete şi rectal 2-5 mg În supozitoare. La doze mari provoacă hipotensiune şi depresie respiratorie
Oximorfona produce eufomanie, din acest motiv utilizarea sa este limitată.
Hidrocodona (DCI), Dicodid, Codone, Dihidrocodeinonă, 4,5-Epoxi-3-metoxi-17-metilmorfinan-
Se poate obţine prin mai multe metode.

Pornind de la morfină, prin Încălzire pe catalizator (Paladiu), se obţine dihidrocodeina, care pri
tratare cu paladiu În exces conduce la dihidrocodeinonă.
H2IPt Pd (exces)
- H2
OH OH
Morfina Dihidrocodeina Dihidrocodeinona
Hidrocodona mai poate fi obţinută direct din codeină prin tratare cu exces de catalizator (paladiu),
sau prin hidroliza tebainei.
536
Se prezintă sub formă de cristale albe, fine, sau pulbere cristalină, insolubilă În apă, solubilă În
alcool şi acizi diluati, insolubilă În eter, sensibilă la acţiunea luminii. Se foloseşte sub formă de clorhidrat
sau bitartrat, ambele săruri fiind foarte solubile În apă.
Actiunea analgezică este intermediară Între codeină şi morfină, 15 mg hidrocodonă fiind echivalente cu
10 mg morfină. De asemenea, are şi acţiune sedativă a tusei, de aceea este utilizată mai mult ca antitusiv.
Dozele maxime sunt 0,02 9 pentru o dată şi 0,06 9 pentru 24 ore.
Oxicodona (DCI), Eucodal, Oihidroxicodeinonă (HCI), Clorhidrat de 14-hidroxidihidrocodeinonă;
4, 5-epoxi-14-hidroxi-3-metoxi-17 -metilmorfinan-6-ona
. HCI
Oxicodona se prepară prin reducerea catalitică a hidroxicodeinei, care la rândul ei se obţine prin
oxidarea tebainei cu peroxid de hidrogen.
CH3
I
r-:N
OCH, OCH, o
Tebaina 14-Hidroxicodeinona Oxicodona
Se prezintă sub formă de pulbere cristalină aibă, insolubilă În apă, solubilă in alcool şi cloroform. Se
foloseşte clorhidratul oxicodonei deoarece este solubil În apă (1:10), puţin solubil În alcool.
Prezenţa hidroxilului la C14 măreşte acţiunea analgezică şi sedativă, toxicitatea fiind mai redusă.
Se Întrebuinţează ca sedativ (antitusiv) 3-5 mg pe zi, analgezic 5-10 mg pe zi şi ca narcotic. Dozele
maxime sunt 0,03 9 pentru o dată şi 0,10 9 pentru 24 ore. Acest medicament produce eufomanie, ca şi
morfina, de aceea are utilizări limitate.
Uneori, oxicodona se foloseşte extern, sub formă de colir, În tratamentul glaucomului şi altor afec
ţiuni oculare înrudite cu acesta, deoarece se pare că ar avea acţiune terapeutică asemănătoare fizostigminei.
Metopon (DCI), ErMetildihidromorfinonă; 4, ErEpoxi-3-hidroxi-5, 17-dimetilmorfinan-6-onă (clorhidrat)

CH3
I
r-:N
. HCI
OH
537
CHIMIE FARMACEUTiCA
Se foloseşte sub formă de clorhidrat, pulbere cristalină, solubilă În apă, puţin solubilă În alcool,
insolubilă În cloroform, eter, benzen.
Se utilizează ca analgezic, fiind de trei ori mai puternic decât morfina datorită prezenţei radicalului
metil la C5, cu durata de acţiune de 4-6 ore. Are şi acţiune narcotică. Este mai bine suportat de organism
decât morfina, pe care o Înlocuieşte pentru ameliorarea durerilor produse de afecţiunile neoplazice. Se
administrează oral 3-9 mg pe zi. .
În 1990, Schmidhammer şi colaboratorii au obţinut prin sinteză doi compuşi dintre care 5,14-0-
dimetiloximorfinonă (14-metoximetopon), a cărei acţiune analgezică este de 20 000 ori mai intensă decât
acţiunea morfinei, şi 14-etoximetopon, având Însuşirile analgezice mult diminuate.
14-Metoximetopon 14-Etoximetopon
DERIVATI, DE SINTEZĂ
Pornind de la nucleul de bază al morfinei, au fost obţinuţi compuşi cu structuri mai simple şi mai
uşor de sintetizat. Aceşti compuşi pot fi grupaţi În trei serii: morfinani, benzomorfani şi etorfine.
Morfinan
Morfina Etomorfine
Benzomorfan
DERIVATI
, DE MORFINAN
Cercetările efectuate pentru stabilirea importantei elementelor care intră În structura morfinei şi
derivaţilor săi au stabilit că lipsa punţii eterice 4,5a a nucleului E conduce la obţinerea unor compuşi
morfinanici cu importante proprietăţi analgezice opioide.
538
Grewe, În 1946, a studiat modul de obţinere prin sinteză a derivaţilor morfinei şi a reuşit să obţină
un compus tetraciclic pe care l-a denumit morfan, apoi N-metilmorfan, a cărui asemănare cu morfina este
evidentă.
S-a constatat că acest compus are acţiune analgezică destul de intensă, chiar În lipsa punţii eterice,
care s-a dovedit că nu influenţează actiunea farmacologică a acestor compuşi.
Morfinanii se obţin prin condensarea, sub acţiunea acidului sulfuric, unei 2-benzil-octahidroizo
chinoline convenabil substituite.
R'
H3CO
~H2B RO RO
2-Benziloctahidroizochinolina
Aceşti derivaţi se obţin prin sinteză sub formă de amestecuri de enantiomeri, dintre care izomerul
levogir al 3-hidroxi-N-morfinanului (Levorfanol) interacţionează cu receptorii opioizi, iar izomerul dextrogir
(Dextrorfanol) nu interacţionează cu receptorii opioizi, Însă Îşi păstrează activitatea antitusivă.
În ceea ce priveşte substituenţii de la atomul de azot, s-a constatat că prin Înlocuirea radicalului
N-metil cu radicali alil, ciclopropilmetil, ciclobutil apare actiunea antagonistă faţă de receptorii 1-1, păstrând
activitatea agonistă faţă de receptorii K, aceşti derivaţi funcţionând astfel ca agonişti-antagonişti micşti.
Levorfanol (DCI), Dromoran, Levo-Dromoran, 17-N-Metilmorfinan-3-0/; (-)-3-Hidroxi-N-metilmorfinan

'tartrat)
HO
Se foloseşte sub formă de tartrat, care se prezintă sub forma unor cristale incolore, cu p.t. 113-
15°C, fără miros, cu gust amar, solubil În apă 1:60, alcool 1:120, insolubile În eter şi cloroform.
Levorfanolul, având acţiune farmacologică similară morfinei, dar mai puternică de 6-8 ori decât
aceasta, este utilizat pentru calmarea durerii severe provenite dintr-o multitudine de cauze (tumori
perabile, traumatisme, colici renale şi biliare, etc.).
Levorfanolul este considerat a fi un Înlocuitor excelent al morfinei, Însă disponiblitatea sa spre
_ pendenţă este la fel de mare ca şi a morfinei, de aceea trebuie utilizat cu precauţie.
539
Acest medicament poate fi administrat oral În doze de 1,5-4,5' mg pentru o dată şi parenteral Î
doze de 2-4 mg pe zi, efectul analgezic instalându-se după 10-30 minute de la administrare, durata de
acţiune fiind de aproximativ 8 ore. În caz de supradozare se foloseşte ca antidot Naloxona.
Racemorfanol (Dol). (±) Dromoran, (±)-3-Hidroxi-N-metilmorfinan

Acest produs este mai puţin acţiv decât levorfanul, Însă mai activ decât morfina. Se foloseşte su
formă de bromhidrat, care este solubil În apă, greu solubil În alcool, insolubil În eter.
Se administrează parenteral (s.c.) În doze de 2,5-5 mg pe zi.
Levallorfan (Del), Lorfan, 17-Alilmorfinan-3-ol (tartrat); (-) N-AIiI-3- hidroximorfinan

CH?-CH=CH?
/ - -
H, N
HO
Este o pulbere cristalină, incoloră, solubilă În apă (1 :20), greu solubilă În alcool (1 :60), practic
insolubilă În eter şi cloroform.
Actiunea farmacologică a Levallorfanului este asemănătoare Nalorfinei, fiind de aproximativ cinci or
mai eficient ca antagonist narcotic.
Este utilizat În combinaţie cu analgezice ca Meperidina, Alfaprodina şi Levorfanol pentru prevenire,
depresiei respiratorii asociată de obicei cu aceste medicamente. Are şi efect agonist, ca cel manifestat de
Nalorfină.
Dextrometorfan (IiCl), Nodex, 3-Metoxi-17-metil-9a, 13a, 14a-morfinan
Gruparea eter fenolică determină reducerea efectelor deprimante centrale cu excepţia efectului SE
dativ al tusei. Este folosit ca antitusiv şi se administrează oral În doze de 60-120 mg pe zi la adulţi şi 1 rn;
kgc pe zi.
Buprenorfina (Del), Sebutex, Buprenex, Temgesic, Clorhidrat de [Sa, 7a (S)]-17-(Ciclopropilmetil)

a(1,1-dimetiletil)- 4, 5-epoxi-18, 19-dihidro-3-hidroxi-6-metoxi-a-metil-6, 14-etenomorfinan-7-metanol
CH3 CH3 . HCI

I I
. ", 'C-C-CH3
I I
HO OH CH3
540
În Pentru sinteza buprenorfinei se foloseşte ca materie primă Tebaina, care printr-o reacţie Diels-Adler
cu butenonă, este transformată Într-un endoderivat. Acesta este hidrogenat catalitic la dubla legătură
CICa. Grupa ceto este transformată În alcool tertiar prin tratare cu o halogenură de 1-butilmagneziu, urmată
de hidroliză. In continuare, amina tertiară este transformată in amină secundară printr-o reacţie von Braun
(tratare cu bromocian, urmată de hidroliză), iar aceasta este aciIată cu clorură de ciclopropancarbonil. In fi
nal, gruparea ceto a restului ciclopropilcarbonil este redusă prin tratare cu hidrură de litiu-aluminiu.
CH2
.-
II
CH-COCH3
o'COCH3
Tebaina
1. HzlPd 1. BrCN
o
2. H20, t C
2. (CH3)3Mg1
3. H20 CH3 3. CICo--<]
"0 I
'C-C(CH3)3
I
OH
1. LiA1H4
2.KOH
HO
Buprenorfina
Buprenorfina este un analgezic central foarte puternic, având o durată de acţiune de 7-8 ore. Este
antagonist al morfinei, mai puternic decât nalorfina, fără a avea efect disforic. Prezintă avantajul că pro
duce o deprimare respiratorie moderată şi este puţin toxic.
Este utilizat pentru calmarea durerilor intense. Se administrează parenteral (i.rn.) doze de 0,3-0,6 mg
la 8 ore şi perlingual 0,3 mg la 8 ore.
Efectele secundare se manifestă prin greaţă, vomă şi o stare de somnolentă,
Diprenorfina (DCI), (5a, 7a)-17-(Cic/opropilmeti/)-4, 5-epoxi-18, 19-dihidro-3-hidroxi-6-metoxi

a,a-dimeti/-6,14-etenomorfinan-7-metano/
HO
CH30
H0-r-CH3
CH3
541
Este un antagonist narcotic cu acţiune asemănătoare Naloxonei, fiind utilizat ca antagonist

etorfinei, cât şi pentru revenirea din neuroleptanalgezia determinată de etorfine.
Butorfanol (DCI), Moradol, StadoI, Verstadol, 17-(Ciclobutilmetil)-morfinan-3,14-diol; (-) N-Ciclo

butilmetil-3,14-dihidroximorfinan (tartrat)
HO 3
OH
Este analogul ciclobutilic al Levorfanolului şi Levalorfanului.

Se prezintă sub formă de pulbere aibă, cristalină, solubilă În apă, greu solubilă În alcool, cloroform,
eter. Este solubilă În acizi diluati,
Are acţiune analgezică şi utilizări asemănătoare morfinei. Se administrează parenteral (i.m.), iar
după 30-60 minute de la administrare se instalează analgezia, care durează 3-4 ore.
Instalarea şi durata de acţiune a Butorfanolului sunt comparabile cu ale morfinei, dar prezintă
avantajul că apariţia deprimării centrului respirator este limitată şi are o disponibilitate mult mai redusă
pentru abuz. Butorfanolul are efecte adverse hemodinamice specifice pentazocinei, provocând creşterea
presiunii la nivelul inimii şi În arteriolele specifice.
Trebuie administrat cu prudentă şi numai la pacienţii hipersensibili la morfină, În tratamentul infarc
tului miocardic sau altor afecţiuni cardiace. Este parţial agonist morfinic.
Ca efecte secundare pot apărea, mai rar, greaţă, vomă, dureri de cap, ameţeli.
Ciclorfanol (DCI), Derivatul N-ciclopropilmetilat al 3-hidroxi morîtnenului
HO
Acest compus s-a dovedit a fi un antagonist puternic al morfinei, capabil să precipite simptomele de
abstinenţă la morfină În cazul experimentelor efectuate pe maimuţele dependente, ceea ce lndică faptul că
nu dă dependenţă. Studiile clinice au arătat că este de aproximativ de 20 de ori mai puternic decât morfina
ca analgezic, dar manifestă unele efecte secundare nedorite, În primul rând de natură halucinogenă.
DERIVATI AI BENZOMORFANULUI
•
Analizând formula de structură a morfinei s-a constatat că prin eliminarea ciclului C se obţine
benzomorfan, cunoscut şi sub denumirea de benzazocină.
Metazocina este analogul morfinei, având ca substituent la atomul de azot radicalul metil.
542
9 5
8 7
2'
Benzomorfan 1,2,3,4,S,6-Hexahidro-
2,6-metano-3-benzazocina
1)
V3-Benzazocina
Natura radicalului de la atomul de azot influenţează acţiunea farmacologică mai mult decât În cazul
derivaţilor morfinei sau morfinanilor, datorită substituenţilor benzomorfanului, În special cei din poziţiile 5 şi
9. Uneori, radicalul de la atomul de azot imprimă aceeaşi acţiune ca şi la morfinani.
În cele ce urmează, vom prezenta câţiva compuşi din această clasă Înzestraţi cu importanţă acţiune
analgezică.
OH
Se prezintă ca o pulbere aibă, cristalină, insolubilă În apă, greu solubilă În alcool (1: 15), cloroform
(1:12) şi În eter (1:33).
Se foloseşte sub formă de lactat, clorhidrat sau tartrat, aceste săruri fiind solubile În apă.
Sinteza Pentazocinei presupune trei etape şi se realizează pornind de la 3,4-dimetilpiridină, care
este substituită În poziţia 2, prin tratare cu o clorură organomercurică, după ce a fost În prealabil
substituită la azot folosind iodură de metil. Apoi, prin reducere cu borohidrură de sodiu, se obţine
2-benziltetrahidropiridina. Aceasta este ciclizată prin tratare cu acid bromhidric, formându-se Metazocina,
care este demetilată la atomul de azot prin tratare cu bromocian, urmată de hidroliză (reacţia J. von Braun)
şi, În final, prin tratarea metazocinei demetilate cu brornură de 2-metil-2-butenă, În prezenţa carbonatului
acid de sodiu, rezultă Pentazocina.
Datorită atomului de azot tertiar, Pentazocina formează săruri hidrosolubile şi dă reacţii de
precipitare cu reactivii generali ai alcaloizilor.
Gruparea fenolică este răspunzătoare de solubilizarea sa În soluţii de hidroxizi alcalini şi de reacţiile
de culoare care permit diferenţierea sa de morfină şi derivaţi. Nu dă reacţia cu clorura ferică şi cu acidul
azotic În mediu de acid sulfuric.
543
CH,
I .
CH3
I e 1. H3C0-Q- CH2HgCl CHTiNi
N N 1
(_.~ CH31 (-(f)~ 2. NaB}-4
H3CŢ H3CŢ ~H3C~=
CH3 CH3 H3CO

3,4-Dimetilpiridina 2-Benziltetrahidropiridina
1. BrCN
o
2. H20, t C
HBr 3. BrCH2CH=C(CH3)2
ciclizare
HO
Metazocina
HO
Pentazocina
Determinarea cantitativă se face acido-bazic, În mediu anhidru, folosind acid percloric În acid acetic.
Pentazocina este parţial agonist morfinic, având acţiune şi utilizări similare morfinei, izomerul levogir
fiind cel care are această Însuşire, 25 mg substanţă fiind echivalente cu 10 mg de sulfat de morfină.
Timpul de înjumătăţire în plasmă al Pentazocinei este de aproximativ 30 minute. La doze mai mici este
mai bine tolerat. Incidenta apariţiei unor efecte secundare de tip morfinic este la fel de mare ca şi la
aceasta şi la alte analgezice narcotice. Produce deprimarea centrului respirator, ca şi morfina, dar nu pro
duce dependenţă fizică sau psihică, decât foarte rar. Ca antidot, În caz de supradozare, se foloseşte
Metilfenidat sau Naloxon.
Se administrează oral sub formă de clorhidrat şi lactat În doze de 25-100 mg, la 3-4 ore şi
parenteral (i.v şi s.c.) 30-60 mg la 3-4 ore, fără a depăşi doza zilnică de 360 mg.
Substituentul dimetilalil Îi conferă acţiune apropiată de cea a Nalorfinei. Este antagonist slab al
morfinei. Poate provoca un sindrom de sevraj la cei care au folosit morfinomimetice. Nu produce
obişnuinţă după administrare orală. Are efect hipnotic slab.
Fenazocina (DCI), Narphen, 1,2,3,4,5,6-Hexahidro-6, 11-dimetil-3-(2-fenetil)-2,6-metano-

3-benzazocin-B-ol (bromhidrat)
544
Substanţa sub formă de bromhidrat este solubilă În apă şi alcool, insolubilă În eter.
Actiunea analgezică a fenozacinei este mai puternică decât a morfineL Se administrează oral În
doze de 20 mg pe zi repartizate În 4-6 prize şi parenteral (i.v.) 2-10 mg pe zi. Efectul apare destul de
repede şi este de durată mai lungă.
Tonazocina mesitilat (Del), (±)-1-[(2R, 6S, 11S)-1,2,3,4, 5, 6-Hexahidro-8-hidroxi-3, 6, 11-trimetil-

2,6-metano-3-benzazoein-11-il]-3-oetanon metanosulfonat
H
I
/CH3
N
--:--
1 (CH2)2-CO-(CH2)4 -CH3 • CH3S03H
HO
Este un analgezic opioid de tip agonist-antagonist, fiind folosit pentru calmarea durerilor moderate şi
severe postoperatoriL Se administrează 3,2 mg, doză echivalentă cu 10 mg sulfat de morfină.
Eptazocina (Del), Sedapin, 2,3,4,5,6,7-Hexahidro-1, 4-dimetil-1, 6-metano-1 H-4-benzazoein-1 0-01
HO
Este un compus cu structură chimică apropiată Pentazocinei, actiunea analgezică fiind asemănă
toare acesteia.
Ciclazocina (Del), 3-(Cielopropilmetil)-1, 2, 3,4, 5, 6-Hexahidro-6, 11-dimetil-2,6-metano-3-benzazoein-

8-01; eis-2-Cielopropilmetil-5, 9-dimetil-2'-hidroxi-6, 7-benzomorfan
HO
Este un antagonist narcotic puternic, având aceleaşi proprietăţi cu ale Pentazocinei, dar de durată
mai lungă. Pentru a obţine efect analgezic se administrează o doză de 1 mg. La doze mari apar efectele
secundare halucinogene, ceea ce recomandă limitarea utilizării sale ca analgezic. Doza uzuală de
Întreţinere, de 4 mg, se obţine prin creşterea gradată a dozelor.
Se pare că este folosit la fel ca şi Naloxona, În tratamentul dependenţei la narcotice.
545
CHIMIE FARMACEUTiCA
1.0.-1229, 2-[3-(p-F/uorobenzoi/)-1-propilj-5a, 9a-dimeti/-2'-hidroxi-6, 7-benzomorfan
HO 2' l'
Acest compus are acţiune analgezică de 3-4 ori mai puternică decât cea manifestată de Pentazocină.
DERIVATI AI PIPERIDINEI
I
Studiile efectuate cu privire la structura benzomorfanului au arătat că, prin eliminarea nucleului 8, se
formează fenilpiperidine, compuşi cu acţiune analgezică asemănătoare morfinei.
Reprezentantul acestei clase este Petidina. Modificările chimice efectuate În structura petidinei au
condus la obţinerea unor noi derivati de piperidină cu efecte analgezice, dintre care: Loperamidă,
Sufentanil, Alfentanil, etc.
A) FENILPIPERIDINE
Petidină (Del), Demera/, Do/antin, Doiose', Mia/gin, Meperidină, Esteru/ etilic a/ acidu/ui
1-Meti/-4-fenilpiperidin-4-carboxi/ic
HO OH
Atropina Morfina Petidina
Originea cercetărilor asupra moleculei petidinei a fost molecula atropinei. De asemenea, o parte din
structura Petidinei se regăseşte şi În molecula morfinei. Petidina este un derivat piperidinic simplu, cu
acţiune analgezică, folosită la Început ca antispasmodic.
Este o pulbere cristalină aibă, fină, fără miros, sub formă de clorhidrat, este foarte solubilă În apă,
solubilă În alcool, greu solubilă În eter. Petidina este stabilă la temperatură obişnuită, iar soluţiile apoase
nu se descompun prin Încălzire la fierbere, timp scurt.
Iniţial, Petidina (Meperidina) a fost sintetizată pentru a i se studia caracterul spasmolitic, dar s-a
descoperit că posedă proprietăţi analgezice mult mai importante.
Se obţine prin condensarea cianurii de benzil cu azotiperită, În prezenţa amidurii de sodiu, când are
loc hidroliza grupării nitril, iar acidul rezultat este esterificat cu alcool etilic, În prezenţa acidului c1orhidric.
546
CN
t:28
C6H !" 2 Na(±) -2NaCl
1. H20 C6HLSCOOC2HS
2. C2HsOH
N
I
CH3
Petidina
Această metodă prezintă dezavantajul că azotiperita este puternic vezicantă, de aceea s-a Încercat
Înlocuirea ei cu altă substanţă şi anume N-benzil-bis-(2-cloroetilen)-amină.
COOC2Hs
NaNH2 ,1,28
--~ 'Ţ' 2Na(±)
C6HS
C6HXOOC2HS C6HLSCOOC2HS
(CH3)2S04
H2IPd l ..)
N N .
I I
H CH3
Norpetidina Petidina
Petidina are acţiune analgezică mai puţin intensă decât morfina, dar este mai bine tolerată decât
aceasta. Are şi acţiune spasmolitică musculotropă, fiind activă pe bronhii, uter, intestin, vase. Este şi un
hipnotic slab.
Se administrează În durerile spastice intense din colicile nefritice şi hepatice, dureri postoperatorii şi
cele determinate de cancere, În doze cuprinse între 50-100 mg pe zi oral sau rectal, sub formă de
supozitoare. Dacă este folosită frecvent produce obişnuinţă.
Petidina a constituit un punct de plecare pentru obţinerea de noi substanţe cu acţiune comparabilă
cu cea a morfinei.
În 1938, Eisleb şi Schaumann au efectuat cerectări asupra substantelor cu structură asemănătoare
Petidinei, stabilind că:
- înlocuirea grupei 4-fenil cu azot, alchil, arii, aralchil, heterociclu, reduce actiunea analgezică;
- aşezarea grupelor fenil şi ester în poziţia 4 a compusului 1-metilpiperidină imprimă acţiune
analgezică optimă;
- introducerea unei grupări hidroxil În poziţia meta pe ciclul aromatic în aceeaşi poziţie ca la morfină,
determină apariţia unui efect analgezic mai pronunţat la compusul cetonic decât la petidină. Ca acţiune,
cetobemidona este echivalentă cu morfina şi întrebuinţată frecvent.
Mai târziu, Jensen şi colaboratorii au descoperit că înlocuirea grupei carbetoxi din structura petidinei,
cu aciloxi determină o acţiune analgezică mai bună, iar Janssen şi Eddy au concluzionat că, în funcţie de
radicalul grefat la atomul de azot, compuşii propionoxi, sunt aproximativ de 2 ori mai activi decât petidina.
547
Lee a subliniat faptul că derivatul propionoxi are o configuraţie asemănătoare morfinei, În care lanţul
.ester" este Într-o poziţie similară cu cea ocupată de atomii de carbon din poziţiile 6-7 ale morfinei.
În ultimii ani s-a menţionat că un substituent mic, cum este radicalul metil, ataşat la atomul de azot,
este optim pentru actiunea analgezică, iar înlocuirea grupării metil cu diferite grupe aralchil intensifică mult
acţiunea farmacologică a produsului. Se pare că derivatul fenetil este de 3 ori mai activ decât Petidina,
Anileridina de 4 ori mai activă, Piminodina (derivatul fenilaminopropilic) de 5 ori mai activă, şi alţii.
O modificare neobişnuită a structurii Petidinei se poate observa la Fentanil, unde grupele fenil şi acil
sunt separate de inel printr-un atom de azot. Este un analgezic mai puternic decât morfina, având efecte
secundare minime.
Hidroxipetidina (DCI)
OH
Această substanţă este mai puţin toxică datorită prezenţei OH fenolic pe nucleul aromatic.
Fenoperidină (DCI), Operidine, Esterul etilic al acidului 1-(3-hidroxi-3-fenilpropi/)-4-fenilpiperidin-

4-carboxilic (c1orhidrat)
Sinteza acestui compus porneşte de la norpetidină, care este condensată cu formaldehidă şi

acetofenonă (reacţie Mannich), intermediarul rezultat, prin hidrogenare catalitică, va forma Fenoperidina.
C6HOOOC2H5
tH CH ŢHQ
2 2
OH
Fenoperidina
Fenoperidina este un analgezic central puternic. Potenţează acţiunea neurolepticelor şi analgezicelor

generale. Deprimă respiraţia, efect contracarat prin administrare de Naloxon.
Este folosit în neuroleptanalgezie şi În anestezia potentată. Se administrează i.v. 2-4 mg până la
obţinerea anesteziei generale, apoi 0,5 mg la 30 minute, doză de întreţinere.
Dintre derivaţii lnruditi ai Petidinei menţionăm:
548
Anileridina (DCI), Leritine, Esterul etilic al acidului 1-[2-(4-aminofenil)-etilj-4-fenilpiperidin-

4-carboxilic
Anileridina a fost introdusă În terapeutică În 1959. Se obţine În urma reacţiei dintre ~-(p-amino
fenil)-etilclorură şi 4-fenil-4-carboetoxipiperidină, În mediu de etanol În prezenţă de carbonat acid de
sodiu, care apoi se poate transforma În diclorhidrat sau fosfat:
Clorhidratul se prezintă sub formă de pulbere aibă, cristalină, solubilă În apă (1 :5), În alcool (1 :80),
insolubilă În eter şi cloroform.
Este un analgezic cu acţiune asemănătoare Petidinei.
Se administrează parenteral (i.m. sau s.c.) În doze care să nu depăşească 200 mg pe zi şi oral câte
25-50 mg la 6 ore.
Alfaprodina (DCI), Nisentil, Propanoat de (±)-1,3-dimetil-4-fenil-4-piperidinol (clorhidrat)
CH3
I
• HCI
~CHl
H5C6 OCOC2H5
Pulbere cristalină aibă, solubilă În apă (1 :2), În alcool (1 :7), cloroform (1 :3), acetonă (1 :47).
Este un analgezic cu acţiune asemănătoare Petidinei, efectul se instalează mult mai repede, iar
durata de acţiune este mai scurtă. Se administrează parenteral (s.c.) În doze de 20-40 mg pe zi.
Ketobemidone (DCI), Clorhidrat de 1-[4-(3-hidroxifenil)-1-metil-4-propionilpiperidină

CH3
I
N
• HCI
HO
549
CHIMIE FARMACEUTiCA
Este o pulbere aibă, cristalină, solubilă În apă. Are acţiune analgezică asemănătoare morfinei.
Se administrează pe cale orală, parenterală sau rectală, În doze de 5-10 mg.
Morferidina (DCI), Esterul etilic al acidului 1-(2-morfolinoetil)-4-fenilpiperidin-4-carboxilic
C6HOOOC2H5
~ />.
CH2CHrN O
\_/
Are acţiune analgezică asemănătoare Petidinei, dar de scurtă durată.
B) ANILIDE (ANILINOPIPERIDINE)
Fentanil (DCI), Sublimaze, Tha/amona/, N-Feni/-N-[1-(2-feniletil)-4-piperidinilj-propanamidă (citrat)
• CHCH-Q'
I 2 2
IN -
2 ŢHrCOOH
3 .HO-C-COOH
I
0- N (C)
:C....._ ..... CH3
07 CH2
CHrCOOH
Este o pulbere aibă, cristalină. Se foloseşte sarea Fentanilului cu acidul citric, solubilă În apă (1 :40)
şi În alcool. Prezintă caracter bazic datorită azotului piperidinic. A fost introdus În terapeutică În 1972.
Fentanilul se obţine prin condensarea anilinei cu N-metilpiperidona, cu formarea unei azometine (bază
Schiff), care este redusă cu hidrură de litiu-aluminiu. Amina secundară rezultată este acilată cu clorură de
propionil. Azotul piperidinic este demetilat folosind reacţia von Braun (tratare cu bromocian, urmată de
hidroliză la cald). În final, prin alchilarea azotului piperidinic cu clorură de 2-feniletil rezultă Fentanil.
HSC6"", ..... COC2Hs

N
6 I
CH3
1. BrCNo
2. H20, t C
6
HSC6"",
N
..... COC2Hs
ClCH2CH2C6Hs
-HCI
N
I
H Fentanii
550
Actiunea analgezică a Fentanilului se instalează rapid, este de 50 de ori mai puternică decât cea
produsă de morfină, Însă durata de acţiune este scurtă (45 minute). Produce depresie respiratorie foarte
accentuată, care poate fi anulată cu Naloxon. Nu are acţiune hipnotică. Se administrează parenteral (i.v.
sau i.m.)
Acest medicament este folosit ca adjuvant În anestezia generală (asociat cu anestezice generale) şi
În neuroleptanalgezie (asociat cu Droperidol) pentru a se obţine o analgezie profundă.
Alphentanil (DCI), A/fenta, Rapifen, N-[1-[2-(4-eti/-5-oxo-2-tetrazo/in-1-il) -eti/j-4-metoximeti/)-

4-piperidilj-propionani/idă (c/orhidrat)
A fost introdus În terapeutică În 1980. Este un analgezic opioid cu acţiune asemănătoare morfinei şi
petidinei, dar durata de acţiune este asemănătoare Fentanilului.
Lofentanil (DCI), Esteru/ metilic a/ acidu/ui 3-meti/-4-[(1-oxopropi/)"'7fenilaminoj-1-[2-feni/etil)-

4-piperidin carboxilic
Se foloseşte sub formă de oxalat.

Este un analgezic opioid, având durată de acţiune lungă. Efectul apare imediat după administrare.
Sufentanil (DCI), Sufenta, Citrat de N-[4-metoximetil)-1-[2-(2-tieni/)-etilj-4-piperidini/j-N-feni/

propionamidă (cifrat)
551
Este un analgezic opioid utilizat ca adjuvant În anestezia generală şi ca agent pentru inducţia
anesteziei.
C) PIPERIDINE DIVERSE
Piritramida (DCI), Dipidolor, Piridolan, 1 '-(3-Ciano-3,3-difenilpropil)-[1 ,4'-biperidinj-4'-carboxamidă;
4-(4 '-Carbamoil-4 '-piperidinopiperidil)-2,2-difenil butironitril
CN
I
CH2CHz-C-C6Hs
I I
N C6HS
oQ ONH2
Este un analgezic cu efect asemănător morfinei; analgezia se instalează imediat după administrare
parenterală (i.m. sau i.v.) În doze de 15 mg, durata de acţiune fiind de 6 ore. Se foloseşte pentru
atenuarea sau calmarea durerilor intense postoperatorii, colicilor renale, cancer şi alte dureri acute. Este
mai puţin toxic decât morfina, uneori produce depresie respiratorie; dozele mari au efect deprimant al SNC,
determină apariţia de tulburări digestive, uscăciunea gurii, hipotensiune, vertij, tulburări de vedere. Produce
dependenţă de tip morfinic.
Bezitramida (DCI), Burgodin, 1-[1-(3-Ciano-3,3-difenilpropil)-4-piperidilj-3-propionil-2-benzi
midazolină
Este o pulbere aibă sau slab gălbuie, cristalină sau amorfă, solubilă 1: 100 În acetat de etil, acetonă,
benzen şi cloroform, insolubilă În apă şi acizi diluaţi.
Are acţiune analgezică asemănătoare cu cea a morfinei, fiind utilizată În calmarea durerilor severe În
doze de 15 mg pe zi.
Dipipanona (DCI), Diconal, Fenpidon, Pamedon, Fenilpiperidonă, Clorhidrat de dl-[4,4-difenil-
6-piperidinoheptan-3-onă
552
Este o pulbere cristalină, solubilă În apă (1 :40), alcool (1:1,5), acetonă (1 :6). Este un analgezic
opioid, având acţiune asemănătoare Metadonei, folosit În calmarea durerilor moderate şi severe. Se
administrează oral În doze de 10 mg sau parenteral (s.c. sau i.v.).
Propiram (DCI), Algeril, Fumarat de N-[1-metil-2-(1-piperidinil)-etilj-N-2-piridinilpropanamidă
CH3
I
c5-CH(5oCH2CHl
Se obţine pornind de la 2-(1-piperidinoizopropil)-aminopiridină, prin tratare cu anhidridă propionică
şi Încălzire la temperatura de 120°C timp de 8 ore, În final rezultând N-propionil-2-(1-piperidino
izopropil)-aminopiridină, care este apoi transformată În sarea acidului fumaric.
Are Însuşiri analgezice şi se administrează oral, În doze de 75-100 mg, sau rectal, sub formă de
supozitoare, 50 mg.
DERIVATI
I
DE HEPTAN-3-0NĂ
Metadona (DCI), Amidonă, Dolophine, Sintalgon, Clorhidrat de 6-dimetilamino-4,4-difenilheptan-
3-onă
-Hei
Pulbere aibă, cristalină, cu gust amar, solubilă În apă (5: 100). Datorită atomului de carbon asimetric,
compusul se poate scinda În izomeri optic activi, dar se Întrebuinţează numai produsul racemic.
Se obţine prin condensarea difenilacetonitrilului cu 2-dimetilamino-1-cloropropan, În prezenţa
amidurii de sodiu, când rezultă doi izomeri, produsul principal al reacţiei fiind 2,2-difenil-4-dimetilamino
valeronitrilul. Cei doi izomeri pot fi separati prin recristalizări din eter de petrol. Izomerul 2,2-difenil-
4-dimetilaminovaleronitril este supus unei reacţii organo-magneziene, În prezenţa bromurii de etilmag
neziu, În final rezultând metadonă În amestec cu izometadonă. Izometadona are valoare terapeutică
scăzută, iar Îndepărtarea sa este anevoioasă.
553
Difenilacetonitril 2-Dimetilamino-
2,2-Difenil-4-dimetilamino- Nitrilul acidului
l-cloropropan valeronitril izovalerianic
1 +C,H,MgBr
Dacă cei doi izomeri nu se separă Înaintea reacţiei organo-magneziane, În final va rezulta un
amestec format din metadonă şi izometadonă, produs secundar cu valoare terapeutică scăzută, după cum
s-a mai amintit.
Cei doi izomeri, menţionaţi mai sus, se formează datorită tautomeriei pe care o suferă 2-dimetil
amino-1-cloropropanul sub influenţa amidurii de sodiu, acesta transformându-se În 1-dimetilamino-
2-cloropropan prin intermediul unui ion de etilenimoniu:
2-Dimetilamino Ion de etilenimoniu l-Dimetilamino

l-c1oropropan 2-c1oropropan
554
Datorită izomerului 1-dimetilamino-2-cloropropan, rezultă izometadona.

Metadona este un analgezic central mai puternic decât morfina, dar mai toxic. Efectul analgezic
apare la 15 minute după administrarea parenterală (s.c.) şi la 45 minute după administrarea orală şi
durează 4 ore. Dozele sunt cuprinse Între 5-15 mg pentru o dată. Efectele secundare (deprimare
respiratorie, greaţă, vomă) sunt mai intense decât ale morfinei, dar mai puţin intense decât ale Petidinei.
Nu este hipnotic.
Metadona se Întrebuinţează pentru calmarea durerilor postoperatorii şi, În general, a durerilor severe
de orice natură.
Analizând formula structurală a Metadonei şi acţiunea sa farmacologică, s-a constatat că:
- derivaţii dernetilati ai metadonei nu sunt stabili şi În urma ciclizării, prin intermediul unor baze
Schiff, devin inactivi;
- Înlocuirea celor doi radicali metil de la atomul de azot cu radicali aciclici mai voluminoşi conduc la
dispariţia efectului analgezic; prin introducerea unor radicali ciclici (ex. pirolidina, piperidina, morfolina) În
suşirile analgezice se menţin;
- Îndepărtarea radicalului metil de pe catena alchilică conduce la normetadonă, cu acţiune analge
zică mai slabă;
- deplasarea grupării metil de la atomul de carbon, vecin atomului de azot, la următorul atom de
carbon conduce la formarea izometadonei, care manifestă 65% la din activitatea analgezică a metadonei;
Izometadona
- reducerea grupării cetonice diminuă mult actiunea analgezică;

- cei doi radicali fenil sunt necesari activităţii analgezice, iar prin Îndepărtarea unuia dintre ei În-
suşirile farmacologice sunt diminuate. Se pare că cel de-al doilea radical fenil are rolul de a fixa metadona
pe receptorul opioid;
- Înlocuirea unui radical fenil cu un radical benzil conduce la formarea unui al doilea centru asimetric
În moleculă. Acţiunea analgezică se datorează numai unuia din cei patru izomeri şi anume izomerului a (+).
Fenadoxona (Del), Heptazonă, Clorhidrat de 6-morfolino-4,4-difenilheptan-3-onă (clorhidrat)
Se prezintă sub formă de pulbere aibă, cristalină, solubilă În apă, alcool, cloroform.
Se obţine prin condensarea 2,2-difenil-4-bromovaleronitrilului (intermediar În sinteza Metadonei) cu
morfolină, urmată de o reacţie organo-magneziană, prin tratare cu bromură de etilmagneziu:
555
CHIMIE FARMACEUTiCA
+ ()
N
H
2,2-Difenil-4-bromo Morfolina
valeronitril
1) + H20
2) + HCI ()
N
I
H2C-CH-CH3
HSC6"- I
/C
HSC6 I
CO-CzHs
Fenadoxona
Are acţiune analgezică mult mai puternică decât morfina, toxicitatea fiind mult mai redusă.
Este utilizată pentru atenuarea sau calmarea durerilor acute, severe, de diferite cauze. Se adminis
trează oral, În doze de 5-15 mg.
Levometadil acetat (DCI), Levacetilmetadol, Clorhidrat de (-)-6-(Dimetilamino)-4,4-difenil-

3-heptano/acetat
Este o pulbere aibă, cristalină, solubilă În apă.

Se obţine prin reducerea (+) - Metadonei, urmată de acetilare.
Are acţiune analgezică de lungă durată. Se administrează oral, În doze de 70 mg pe zi.
DERIVATI
, DE CICLOHEXANOL
Tramadol (DCI), Trama/, Crispin, Mabron, E 265, 1-(m-Metoxifenil)-2-dimetilamino-metilciclohexan-
1-01 (clorhidrat)
556
Se foloseşte sub formă de clorhidrat, pulbere cristalină, cu p.t. = 180-181 ac,

solubilă În apă.
Este un medicament cu efect analgezic puternic, cu acţiune centrală, utilizat În dureri severe şi mod
erate, acute şi cronice. Se administrează oral În doze de 50 mg pe zi, parenteral (s.c., i.m., i.v.) câte
50-100 mg pe zi şi rectal 100 mg pe zi; doza zilnică nu trebuie să depăşească 400 mg pe zi.
Nu se recomandă ca substituent la persoanele dependente de morfină, deoarece nu previne apariţia
sindromului de abstinenţă. Se pare că administrarea prelungită poate induce dependenţă. În cazul unui
tratament de lungă durată, se recomandă Întreruperea periodică a administrării Tramadolului şi folosirea
altor analgezice.
De asemenea, se recomandă administrarea Tramadolului cu prudentă la bolnavii cu insuficienţă
renală, hepatică, hipertensiune intracraniană şi la vârstnici (peste 75 de ani).
Ciramadol (DCI), (-)-cis-2-(a-Dimeti/amino-m-hidroxibenzil)-cic/ohexanol
/
OH
6t-.H CH3
N--CH3
&~H
Compus cu acţiune analgezică, având activitate mixtă agonist-antagonistă. Este Întrebuinţat În
dureri acute post-operatorii, fiind administrat pe cale orală.
DERIVATI
, DE AZEPINĂ
Meptazinol (DCI), Meptid, 1-Metil-3-etil-3-(m-hidroxifenil)-hexahidro-1 H-azepină
OH
Se foloseşte sub formă de clorhidrat, care se prezintă ca pulbere cristalină, solubilă În apă.
Are acţiune analgezică, fiind întrebuinţat pentru calmarea durerilor acute şi cronice. Se adminis
trează parenteral (i.m.) În doze de 70-100 mg, la interval de 2-4 ore.
Etoheptazina (DCI), Panalgin, Zactane, Etilesterul acidului hexahidro-1-meti/-4-fenil-1 H-azepin-

4-carboxilic
557
Compus cu structură asemănătoare petidinei, Întrebuinţat În durerile acute şi cronice de diferite

cauze, singur sau asociat cu alte medicamente (aspirină, meprobamat). Se administrează oral, În doze de
150 mg, de 3-4 ori pe zi.
ENDORFINE ŞI ENCEFALINE
Cercetările efectuate În legătură cu mecanismul de acţiune a agenţilor analgezici sunt legate de

existenţa unor receptori morfinici existenţi În creier. Se pare că majoritatea diferenţelor care există În ceea
ce priveşte acţiunea diferitelor substanţe analgezice este atribuită proprietăţilor farmacocinetice sau distri
butiei lor În organism.
Metodele uzuale nu pot preciza ce caracteristici structurale sunt legate de receptorii morfinici şi care
sunt legate de fenomenele de distribuţie. Toate cercetările efectuate au condus la concluzia că există locuri
specifice, sau receptori, În creier şi alte ţesuturi. Demonstrarea existenţei unui grad Înalt de specificitate
sterică şi structurală În actiunea analgezicelor opiacee şi antagoniştilor a condus la descoperirea unor
astfel de receptori.
Astfel, Goldstein şi colaboratorii În 1971, apoi Simon, Terenius şi Snyder au efectuat studii asupra
legării stereospecifice a receptorilor de substanţa cu acţiune analgezică, aceasta devenind o metodă de
rutină pentru stabilirea relaţiilor Între structura chimică a substanţei şi actiunea sa farmacologică. În cadrul
acestor cercetări, Hughes a fost primul care a descoperit existenţa unui factor endogen, În creierul
animalelor de experienţă, care posedă proprietăţi opiacee. Acest factor, denumit .encefalin", este alcătuit
din două pentapeptide: .rnetonină" sau .met-encefalină" şi .Ieucină" sau .Jeu-encefalină". Aceste două
encefaline se găsesc la toate animalele, inclusiv la om şi au toate proprietăţile de tip morfinic. Met-ence
falina şi leu-encefalina sunt principalele encefaline apărute Întâi În ganglionii bazali, trunchiul cerebral şi.
măduva spinării; ele interacţionează cu receptorii morfinici, modulând perceperea durerii.
H - Tyr - Gly - Gly - Phe - Met
Met - encefalina
H - Tyr - Gly - Gly - Phe - Leu
Leu - encefalina
Se pare că encefalinele pot modifica transmiterea impulsului durerii În acelaşi fel În care o fac
agoniştii morfinici, prin ataşarea de situsurile receptorilor opioizi. Encefalinele pot fi eliberate fie În prezenţa
agoniştilor narcotici, fie ca răspuns la alţi stimuli, având ca urmare scăderea percepţiei durerii, cât şi
răspunsul emoţional la durere.
Endorfinele (denumirea provine de la morfina endogenă) sunt polipeptidele analgezice endogene În

structura cărora s-a găsit Întotdeauna secvenţa met-encefalină, care au fost izolate, alături de encefaline,
din ariile cerebrale subcorticale.
Cercetările efectuate au pus În evidenţă faptul că aceste encefaline există În structura hormonului
pituitar, care prin fragmentare selectivă poate elibera segmente specifice, fiecare segment având rol
esenţial În organism. Astfel:
- segmentul 61-65 este met-encefalina, cu proprietăţi de tip morfinic;
- segmentul 61-76 este a-endorfina, care produce uşoară analgezie, trecătoare, limitată la anumite
regiuni superioare ale corpului (cap, gât), având şi slabă acţiune tranchilizantă;
- segmentul 61-77 este y-endorfina, care nu are acţiune analgezică, dar produce o stare de agitaţie
Însoţită de agresivitate şi hipertermie;
- segmentul 61-91 este ~-endorfina, cu acţiune analgezică, de 20 de ori mai puternică decât
morfina şi de lungă durată (3-4 ore), asupra Întregului organism. Se găseşte În cantităţi mari În glanda
pituitară, fiind principala endorfină şi una din cele mai puternice.
558
Aceste rezultate au arătat că prin cunoaşterea structurii chimice a endorfinelor, a rolului lor În indu
cerea analgeziei, a structurii şi funcţiei receptorilor opioizi s-au putut obţine peptide cu Însuşiri analgezice
foarte intense.
De asemenea, s-a demonstrat că aceste substanţe pot produce toleranţă şi dependenţă.
Este evident că aceste rezultate vor conduce la noi concepte privind Înţelegerea proceselor care au
loc În perioada instalării analgeziei, a fenomenelor de toleranţă şi dependenţă, sperând ca Înţelegerea
modului de operare a acestor mecanisme să ajute la promovarea şi dezvoltarea unor analgezice eficace şi
lipsite de efecte secundare.
ANALGEZICE OPIOIDE CU STRUCTURI DIVERSE

Dextropropoxifen (DCI), Propoxyphene (HCI) Antalvic, Cosalgesic, Dalvon, Darvon N, Distalgesic,
Paxagesic, (+)-1,2- Difenil-2-propionoxi-3-metil-4-dimetilaminobutan; Esterul acidului propionic cu
(2S,3R)-(+ )-4-dimetilamincr3-metil-1, 2-difenil-2-butanol (clorhidrat)
CH39COCHzCH3
: .. r\
A6 -
(CH3)zN-CHz-C-C-CHz~
• HCI
Stereoizomerul dextrogir al propoxifenului a fost introdus În terapeutică În 1957. Se foloseşte sub

formă de c1orhidrat, pulbere cristalină aibă, amară, solubilă În apă (1 :0,3), alcool, (1 :1,5), cloroform,
acetonă, insolubil În eter şi benzen.
Se utilizează şi sub formă de napsilat. Napsilatulde dextropropoxifeneste naftalen-2-sulfonat de dextro
. propoxifen, adică sare de (+)-a-4-dimetilamincr1,2-difenil-3-metil-2-butanol propionat de 2-naftilensulfonat.
Acest compus este foarte puţin solubil În apă, dar este solubil În alcool, c1oroform şi acetonă.
Datorită slabelor proprietăţi de tip narcotic este folosit ca drog de Întreţinere la pacienţii dependenţi
de morfină, În locul Metadonei. Serveşte ca medicament de detoxifiere În intoxicaţiile provocate de
utilizarea În cantităţi mari a toxicului, aceasta limitând folosirea sa.
Ambele săruri au acţiune analgezică asemănătoare Metadonei, nu produc deprimare respiratorie,
nici obişnuinţă. Se administrează oral În doze de 65 mg de 3-4 ori pe zi, fără a se depăşi doza de 400 mg
pe zi, singur sau asociat cu alte analgezice, antiinflamatoare şi antipiretice.
Dextropropoxifenul se foloseşte pentru combaterea durerilor de intensitate uşoară şi moderată.
Trebuie evitată asocierea cu alte medicamente deprimante asupra SNC sau cu alcool, deoarece are loc
Însumarea efectelor depresante ale acestora.
Efectele secundare se manifestă prin ameţeală, greaţă, vomă, constipaţie, dureri abdominale, delir,
dureri de cap, halucinaţii, tulburări de vedere.
Dextropropoxifenul este uşor absorbit la nivelul tractului gastointestinal, iar metabolizarea are loc În
ficat şi eliminat pe cale renală sub formă de norpropoxifen.
Dextromoramid (DCI), Palfium, (+)-4-[2-Metil-4-oxcr3,3-difenil-4-(1-pirolidinil)-butilj-morfolină;

1-[3-Metil-4-( 4-morfolinil)-oxcr2, 2-difenil butil}-pirolidină
HSC6'-..... /CO-N~
_./C,,* /\
HSC6 CH-CHz-N O
tH 3 \__j
559
••
CHIMIE FARMACEUTiCA
Se foloseşte sub formă de tartrat al izomerului dextrogir, o pulbere cristalină, solubilă În apă (1 :25).
Se obţine prin condensarea nitrilului difenilacetic cu 4-(2-cloropropil)-morfolină, În prezenţa amidurii
de sodiu, sub influenţa căreia derivatul morfolinic se ciclizează formând 1-cloro-2-morfolinopropan.
Anionul nitrilului difenilacetic format sub actiunea amidurii de sodiu poate ataca ciclul propanic În două
poziţii, rezultând doi izomeri care pot fi separaţi. Pentru obţinerea racemicului, intermediarul separat se
tratează cu clorură de tionil şi apoi cu pirolidină. Dextromoramidul se obţine prin dedublarea racemicului cu
acid tartric:
CN
HC
I/C6HS CI)
C6Hs
- HCI
1. H20
2. SOCI2
3.fmJ
Moramid Dextromoramid
(racemic)
Dextromoramidul este un analgezic de trei ori mai puternic decât morfina; are şi acţiune hipnotică
slabă. Produce deprimare respiratorie importantă, contracarată de Naloxon. Produce hipotensiune orto
statică prelungită (pacientul trebuie să stea la pat timp de o oră după administrare).
Se foloseşte În tratamentul simptomatic al durerilor intense şi/sau rebele la alte analgezice periferice
(dureri post-operatorii, hepatice, cancer, infarct de miocard, colite nefritice şi hepatice).
Se administrează oral, În doze de 5-10 mg la interval de 8 ore, fără a depăşi 20 mg pentru o dată,
parenteral 120 mg pe zi (i.m., s.c.) şi rectal În doze de 5-20 mg pe zi.
Doxipicomina (Del), (-)-a-1, 3-Dioxan-5-il-N, N-dimetil-3-piridil-metilamină (clorhidrat)
Este un medicament cu efect analgezic narcotic administrat parenteral (i.m.) În doze până la 400 mg
pe zi.
Dezocina (Del), (-}-13{3-amino-5,6,7,8,9,10, 11a, 12-octahidro-5,a-metiI-5,11-metanobenzocic/odecan--3-0/

H
I
r=~~
I
I
~~HYV
Are însuşiri agoniste-antagoniste, fiind utilizat în dureri severe. Se administrează parenteral (i.m.,
i.v., s.c.) şi oral.
Tilidina (Del), Centrac, Va/oren, Eti/esteru/ acidu/ui 2-dimeti/amino-1-feni/-3-cic/ohexen--1-carboxi/ic

(clorhidrat)
Se foloseşte sub formă de clorhidrat, pulbere aibă, cristalină.

Are acţiune analgezică puternică, fiind utilizat pentru calmarea durerilor severe şi moderate. Se
administrează parenteral (i.v., i.m., s.c.) În doze până la 400 mg pe zi şi oral 50 mg de 4 ori pe zi. Nu pro
duce toleranţă sau toxicomanie.
Nefopam (Del), Acupail, 5-Meti/-1-feni/-3,4,5,6-tetrahidro-[1 HJ-2,5-benzoxazocină (clorhidrat)
• Hei
Este un analgezic cu acţiune centrală, destul de recent introdus În terapeutică. Inhibă recaptarea
dopaminei, serotoninei şi noradrenalinei. Datorită absorbţiei rapide, efectul apare imediat; este utilizat
pentru calmarea durerii de orice natură. Se administrează 60 mg parenteral (i.m., i.v.) singur sau asociat
cu 600 mg aspirină.
Efectele secundare sunt nesemnificative.
ANTAGONIŞTI AI MORFINEI
Pentru înţelegerea funcţiilor diferiţilor receptori opioizi au fost caracterizaţi trei receptori (Il, k, o) şi
câteva subtipuri de receptori. De asemenea, au fost puşi În evidenţă liganzi endogeni, pentru aceşti trei
receptori făcând posibilă Înţelegerea faptului că opioizii endogeni şi receptorii lor au funcţii fiziologice
importante în modularea durerii.
Majoritatea informaţiilor existente despre sistemul receptor opioid poate fi atribuit unor studii asupra
relaţiei structură chimică-acţiune farmacologică şi afinitatea de legare ':le receptori. În aceste studii, un rol
important l-au avut antagoniştii opioizi.
561
Înţelegerea relaţiei structură chimică-acţiune farmacologică a antagoniştilor opioizi este utilă pentru
caracterizarea. implicării oricărui opioid În reglarea sistemului imunitar.
Este important de amintit că activitatea antagoniştilor opioizi a fost descoperită cu ajutorul derivaţilor
N-alilici ai agoniştilor opiacei rigizL Nalorfina, derivatul N-alilic al morfinei, a fost primul antagonist utilizat
În tratarea bonavilor care au folosit supradoze cu narcotice. De asemenea, s-a precizat că Nalorfina nu
este un antagonist "pur", deoarece are şi acţiune parţial agonistă, ceea ce a condus la caracterizarea
Nalorfinei ca având proprietăţi mixte, agonist-antagoniste. În plus, s-a stabilit că nalorfina are afinitate
destul de mare faţă de cele trei clase de receptori opioizi.
Primul opioid antagonist la care s-au descoperit efecte agoniste, adică activitate intrinsecă mixtă, a
fost Naloxona, care la fel ca Nalorfina, are afinitate semnificativă pentru receptorii k şi 8. Faţă de alţi
receptori neurotransmiţători, descoperirea de antagonişti opioizi fără proprietăţi agoniste a fost dificilă.
În comparaţie cu numărul de agonişti opioizi şi parţlal-aqoniştl identificaţi, se cunosc puţini
antagonişti opioizi cu activitate intrinsecă nulă.
În acest capitol vom prezenta câteva date cu privire la antagoniştii "puri" şi agonişti-antagoniştii morfinei.
A) ANTAGONIŞTI PURI
Naloxona (Del), Narcan, Clorhidrat de 17-alil-4,Sa-epoxi-3, 14-dihidroximorfinan-6-onă; Clorhidrat

de N-alil- 14-hidroxi-nordihidromorfinonă
• Hei
HO
Naloxona
Naloxona este un antagonist pur al morfineL Deplasează morfina de pe receptorii opioizi fără a pro
duce efecte morfinomimetice. Nu are acţiune analgezică. Este de 7 ori mai activă decât nalorfina. De
asemenea, nu manifestă efecte de abstinenţă după administrare repetată. Durata de acţiune este de 30
minute după administrare parenterală (i.v.) şi 2,5 ore după administrare l.rn.
Se foloseşte ca antidot specific al morfinei şi morfinomimeticelor pentru contracararea deprimării
respiratorii produse de acestea. În anesteziologie, În cazul unei deprimării respiratorii moderate, se admi
nistrează i.v, doze de 0,05-0,1 mg, la intervale de două minute, până la normalizarea respiratiei. În
intoxicaţiile acute cu morfinomimetice se administrează 0,4 mg la fiecare cinci minute (doza totală trebuie
să fie mai mică de 4 mg) până la obţinerea respiratiei normale. La subiecţii dependenţi de morfinomimetice
se impune prudentă la administrare, deoarece poate declanşa sindromul de abstinenţă.
Naloxona nu are proprietăţi asemănătoare morfinei, motiv pentru care nu se instalează depresie
respiratorie. În absenţa derivaţilor din opiu sau a unor efecte agoniste produse de alţi antagonişti ai
derivatilor din opiu, naloxona nu exercită o acţiune farmacologică proprie.
Reacţiile adverse se manifestă prin greţuri, vărsături, tremurăturL
562
Naltrexona (DCI), Na/orex, EN-1639, Ttexeri", 17-Cic/opropilmetil-4,5a-epoxi-3,14-dihidroxi

morfinan-6-onă; N-cic/opropilmeti/-14-hidroxinordihidromorfinonă
HO
Naltrexona
Este antagonist al morfinei analog naloxonei, utilizat pentru tratarea persoanelor care au fost depen
dente de heroină. Se administrează oral câte 50 mg pe zi, sau 100 mg de trei ori pe săptămână. Are
acţiune şi indicaţii identice cu ale naloxonei.
B) AGONIŞTI - ANTAGONIŞTI
Nalorfina (DCI), Lethidrone, Norfin, Nalline®, N-A/i/normorfină; 7,8-Didehidro-4,5-epoxi-17-

(2-propenil)-5a, 6a-morfinan-3,6-dio/ (clorhidrat)
• HeI
HO
Are aspectul unor cristale albe, care prin expunere la aer şi lumină se Închid la culoare. Este
solubilă În apă (1 :8), mai puţin solubilă În alcool (1 :35), aproape insolubilă În cloroform şi eter. Datorită
hidroxilului fenolic este solubilă În soluţii alcaline,
Pornind de la morfină, care se acetilează la cele două grupe hidroxil pentru a le proteja, se obţine
diacetilmorfina (heroina). Aceasta se tratează cu bromocian pentru a obţine o cianamidă, care prin
saponificare conduce la normorfină (reacţie J. Von Braun), ea fiind apoi alchilată cu bromură de alil pentru
a se obţine nalorfina.
CH3 CH3
I
NX~
I
N~CH2
1. (CH2COhO
2. BrCN H20IHCl
CH~ CH~
HO OH CH3OCO 0/ OCOCH3
563
COOH H CH2CH=CH2
I I I
NlH2 tOC NXH2 BrCH2CH=CH2
N~CH2
- HBr
CH~ CH~ CH~
H
HO 0"'- OH HO 0"'- OH HO 0"'- 'OH
Nalorfina
Normorfina
Nalorfina are efect antagonist direct asupra morfinei, meperidinei (petidinei), metadonei şi
levorfanului. Asupra pacienţilor care au folosit morfină acţionează ca antagonist al acesteia, deplasând
morfina de pe receptorii opioizi. Are şi efect agonist, În funcţie de pacient. Asupra pacienţilor care nu au
primit morfină are slab efect morfinomimetic. De asemenea, are efect analgezic central puternic, dar este
foarte. rar utilizată datorită incidenţei ridicate a efectelor psihotice nedorite. Administrarea repetată a
nalorfinei alături de morfină previne sau minimalizează apariţia dependenţei la morfină. Nalorfina Însăşi
prezintă acţiune depresivă respiratorie, care poate potenta o stare de deprimare deja existentă.
Este folosită ca antidot specific În intoxicaţiile acute cu morfină şi morfinomimetice şi ca succedaneu
al morfinei (antagonizează efectul deprimant respirator al opioizilor). De asemenea, serveşte pentru
diagnosticarea toxicomaniei.
Reacţiile adverse se manifestă prin sornnolentă, uşoară deprimare respiratorie, anxietate, tulburări
psihotice. Poate declanşa un sindrom de abstinenţă grav dacă este administrată la morfinomani.
Nalbuphin (DCI), Nubein, C/orhidrat de cic/obuti/meti/-14-hidroxi-N-nordihidromorfinan;

17-(Cic/obuti/metil)-4, 5-epoximorfinan-3, 6, 14-trio/
OH OH
Acest compus a fost introdus În terapeutică În 1979, ca analgezic puternic de tip agonist-antagonist.
Se prezintă sub formă de pulbere cristalină aibă, puţin solubil În apă, mai solubil În alcool.
Clorhidratul este foarte solubil În apă.
Într-o măsură oarecare, actiunea sa este asemănătoare morfinei, dar este mai slabă decât a oximor
fonei; are şi unele din proprietăţile naloxonei şi naltrexonei, antagonişti Inrudlti cu acesta. Acţiunea se insta
lează rapid, având o durată de 6 ore. Se pare că nalbufina nu produce dependenţă, totuşi s-a semnalat că În
cazul unei administrări Îndelungate, Întreruperea bruscă a medicaţiei determină manifestări de abstinenţă.
Ca efecte secundare, produce depresie respiratorie comparabilă cu cea produsă de morfină, tulbu
rări cardiace şi stări depresive asemănătoare celor produse de majoritatea medicamentelor depresive ale SNC.
Se utilizează pentru calmarea durerilor acute şi cronice de diferite cauze, precum şi ca adjuvant În
anestezie. Se administrează parenteral (s.c., i.m., i.v.) În doze de 10-20 mg la 3-6 ore; doza maximă
pentru 24 ore nu trebuie să depăşească 160 mg.
564
Nalbuphinul trebuie administrat cu prudentă la pacienţii cu afecţiuni renale, hepatice, respiratorii, hiper
tensiune intracraniană. Nu se asociază cu alte medicamente cu acţiune sedativă şi nici cu alcool.
Reacţiile adverse se manifestă prin greaţă, vomă, vertij, cefalee, uneori nervozitate, depresie, con
fuzie mentală.
Timpul de înjumătătire plasmatic este de 2,5-3 ore. Metabolizarea se face În ficat şi se elimină renal.
Oxilorphan (DCI), 1-N-Cic/opropilmeti/-3, 14-dihidroximorfinan; (-)-17-(Cic/opropi/metil)-morfinan-

3,14-dio/.
HO
Derivat morfinic de sinteză, care are o grupare hidroxil la C14 caracteristică Naloxonei şi
Naltrexonei, cu acţiune antagonistă de lungă durată, având şi proprietăţi agoniste.
Ca antagonist narcotic este de 4 ori mai puternic decât Ciclazocina, de aproximativ 174 ori mai activ
decât Naltrexona şi cu potenţial egal Naloxonei. Potenta analgezică a oxilorfanului este mai scăzută decât
cea a Morfinei şi Ciclazocinei, dar mai ridicată decât ale naltrexonei şi naloxonei.
Studiile efectuate asupra SNC au arătat că Oxilorfanul nu a determinat apariţia reacţiilor adverse
prin administrare de doze la care Ciclazocina producea efecte pronunţate.
S-au semnalat cazuri În care după aplicarea tratamentului au apărut, totuşi, reacţii adverse ca:
insomnie, halucinaţii, tulburări gastro-intestinale (greaţă, vomă), anorexie, etc., ceea ce impune Întreru
perea tratamentului.
Oxilorfanul este utilizat ca antidot În intoxicaţiile cu morfină şi derivaţii săi.
XII.11. MEDICAMENTE ANALGEZICE-ANTIPIRETICE,

ANTIINFLAMATOARE NESTEROIDIENE
Medicamentele aparţinând acestei clase constituie un grup cu structură chimică heterogenă, dar cu
efecte farmacologice şi reacţii adverse asemănătoare. Toate medicamentele din această clasă asociază, În
măsură diferită, proprietăţi analgezice, antipiretice şi antiinflamatorii, fiind folosite, fie pentru actiunea
analgezică-antipiretică În dureri de intensitate moderată şi stări febrile, fie pentru actiunea antiinflamatoare
În boli reumatice. Denumirile convenţionale de medicamente antireumatice, analgezice şi antipiretice, sunt
utilizate pentru a sublinia indicaţia terapeutică majoră, dar nu se poate face o delimitare netă. Prototipul
acestei clase de medicamente este acidul acetilsalicilic, care sumează proprietăţi analgezice, antipiretice şi
antiinflamatorii de intensitate moderată.
Unele medicamente, ca paracetamolul, fenacetina, aminofenazona, au efecte analgezice şi anti
piretice, dar sunt puţin active ca antiinflamatoare. Medicamentele la care predomină efectul antiinflamator,
ca fenilbutazona, indometacinul, diclofenacul, sunt utilizate În diferite boli inflamatorii, fiind cunoscute şi sub
denumirea de antiinflamatoare nesteroidiene (AINS). Denumirea de antiinflamatoare nesteroidiene a fost
introdusă În 1950 pentru a fi deosebite de antiinflamatoarele steroidiene, reprezentate de glucocorticoizi.
Medicamentele analgezice-antipiretice, pot fi lncadrate În următoarele clase chimice: derivaţi ai
acidului salicilic, anilide, derivati ai pirazolonei, derivaţi ai chinolinei, alte structuri. O mare parte din efectele
analgezicelor-antipiretice sunt consecinţa influenţării metabolismului prostaglandinelor. Spre deosebire de

opioide, efectul analgezic este mai puţin intens, nu produc euforie şi nu dau dependenţă. Sunt indicate În
nevralgii, mialgii, cefalee, dismenoree, fracturi, luxaţii, entorse, dureri postoperatorii, În infecţii virale acute
ale căilor respiratorii cu febră, infecţii microbiene, În colici renale, biliare, intestinale. Medicamentele de
primă alegere sunt acidul acetilsalicilic şi paracetamolul. În general, analgezicele-antipiretice se utilizează
sub formă de asocieri, astfel: asocieri de analgezice- antipiretice din grupe chimice diferite sau asocieri cu
substanţe din alte grupe farmacodinamice: codeină, cafeină, fenobarbital etc.
Antiinflamatoarele nesteroidiene au În general, În grade diferite, acţiune analgezică şi antipiretică
mai redusă decât a substanţelor din grupa analgezice-antipiretice şi acţiune antiinflamatoare superioară;
ele sunt antiinflamatoare mai slabe faţă de antiinflamatoarele steroidiene. Principalul mecanism de acţiune
al AINS este inhibarea ciclooxigenazei (COX), urmat de inhibarea biosintezei de prostaglandine inflama
torii, dar pot fi implicate şi alte mecanisme: inhibarea eliberării de ioni superoxid şi peroxid, inhibarea
migrării leucocitelor polimorfonucleare şi a monocitelor În focarul inflamator, stabilizarea membranelor
lizozomale şi inhibarea eliberării de enzime hidrolitice etc.
Ciclooxigenaza este o enzimă membranară care există În două izoforme: COX-1 şi COX-2. lzo
enzima constitutivă COX-1 este prezentă În majoritatea ţesuturilor şi intervine În sinteza prostaglandinelor
cu roluri fiziologice benefice: protecţia mucoasei gastrice, funcţia renală, funcţia plachetelor, homeostazia
vasculară. Inhibarea COX-1 explică o serie de reacţii adverse: lezarea mucoasei gastrointestinale,
afecta rea toxică a rinichiului, modificări ale agregării plachetare, Însoţite de episoade hemoragice.
Izoforma COX-2, constitutivă şi inductibilă, se găseşte numai În unele ţesuturi (plămâni, rinichi),
poate fi indusă În ovar, uter, cartilaj, oase etc., În prezenţa unor stimuli externi proinflamatori (citokine,
microorganisme etc.) şi este implicată În sinteza de prostaglandine care mediază durerea, febra şi
inflamaţia. Inhibarea COX-2 explică efectul antiinflamator, analgezic şi antipiretic.
Inhibarea sintezei prostaglandinelor determină, de asemenea, o serie de efecte utile terapeutic sau
care apar ca nedorite, În funcţie de situaţia clinică: efect antiagregant plachetar (prezent la aspirină,
indometacin, fenilbutazonă), inhibarea contracţiilor uterine (aspirină, ibuprofen, indometacin, naproxen),
favorizarea Inchiderii canalului arterial la nou născut (indometacin).
AINS sunt folosite În diferite afecţiuni inflamatorii, În principal În bolile reumatice. Sunt indicate În
tratamentul de durată al unor forme de reumatism 'cronic (poliartrită reumatoidă, spondilită anchilozantă), În
tratamente de scurtă durată sau În perioade de acutizare În artroze, tendinite, lumbago, dureri şi inflamaţii
posttraumatice. În afara afecţiunilor reumatismale mai sunt folosite În: angine. otite, colici nefritice, trornbo
flebite, hemoroizi, dismenoree, afecţiuni stomatologice etc.
Antiinflamatoarele nesteroidiene determină o serie de reacţii adverse digestive (disconfort gastric,
greţuri, vomă, diaree, ulcer gastroduodenal, hemoragie digestivă), alergice (rinite, urticarie, erupţii), ner
voase (cefalee, ameţeli, tulburări auditive), hematologice (anemie, agranulocitoză), retentie hidrosalină etc.
Sunt contraindicate În ulcer gastroduodenal, alergii, insuficienţă cardiacă, hipertensiune arterială, În primele
trei luni şi sfârşitul sarcinii.
Medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene deşi prezintă o mare varietate structurală, se poate
constata că au câteva elemente structurale comune: o structură aromatică (constituită din unul sau mai
multe cicluri aromatice: arii, heteroaril, nuclee condensate), o grupare cu caracter acid (carboxil sau enol)
şi o catenă laterală alifatică, după cum se poate observa şi În structura ibuprofenului:
ibuprofen
H3C,",-
H C/
3
CH-CH2
-o-r
~ /;
H3
CH-COOH
catenă grupare grupare acidă

laterală aromatică
Gruparea aromatică şi gruparea acidă sunt necesare pentru fixarea la nivelul receptorilor, iar catena
laterală, care În general are caracter hidrofob, contribuie la ajustarea volumului moleculei şi la distribuirea
substanţei Între apă şi lipide.
566
Majoritatea AINS se Încadrează În structura generală menţionată; există Însă şi compuşi cu structuri
non-acide, unii dintre aceştia, În organism, fiind metabolizaţi la compuşi cu structuri acide (nabumetonul
prin metabolizare se transformă În acid 6-metoxi-2-naftilacetic, răspunzător de acţiune antiinflamatoare).
Antiinflamatoarele nesteroidiene pot fi încadrate În următoarele clase chimice: acizi carboxilici
(derivaţi ai acidului salicilic, acizi antranilici, derivaţi ai acidului nicotinic, acizi arii şi heteroarilacetici, acizi
arii şi heteroarilpropionici, acizi indoi şi inden-acetici, alţi acizi), acizi enolici (derivaţi ai pirazolidindionei,
oxicarni), derivaţi diarilheterociclici (coxibi), strucuri non-acide, structuri bazice.
1. DERIVAŢI AI ACIDULUI SALICILIC
Acidul salicilic are puternică acţiune analgezică, antipiretică şi antiinflamatoare, dar nu poate fi folosit
intern, fiind un iritant, deosebit de puternic, al mucoasei gastrointestinale. Este Întrebuinţat doar extern ca
antiseptic, antifungic, cheratolitic. Pentru uz sistemic se utilizează sărurile şi derivaţii funcţionali ai acidului
salicilic.
COOH
c)-OH Acid salicilic (acid orto-hidroxibenzoic)
Studiile realizate În clasa derivaţilor de acid salicilic au permis stabilirea unor relaţii Între structura
chimică şi activitatea farmacologică; s-a demonstrat că poziţia orto a grupelor funcţionale este esenţială
pentru acţiune. Derivaţii salicilici, activi farmacologic, se Împart În două clase mari şi anume:
- esteri la grupa funcţională carboxil (salicilat de metil, salicilat de fenil)
- esteri la grupa hidroxil fenolică: de fapt aceştia sunt esteri ai unor acizi organici cu acidul salicilic,
la care grupa carboxil din acidul salicilic este menţinută şi substitutia se face la grupa hidroxil (de exemplu
aspirina este ester al acidului acetic)
Derivatul 5-hidroxi-substituit al acidului salicilic, acidul gentisic, are acţiune analgezică, antiinflama
toare, antipiretică; el rezultă În urma metabolizării aspirinei şi a altor salicilaţi, fiind un metabolit activ. Se
utilizează sarea de sodiu ca analgezic, antipiretic, antiinflamator, În doze de 0,3 9 de 3 ori pe zi.
A fost studiat şi efectul substitutiei cu alţi radicali pe nucleul benzenic; astfel s-a observat că intro
ducerea unui radical fenil, pe care există grupe atrăgătoare de electroni, În poziţia 5, creşte activitatea;
astfel s-a obţinut difluorofenil-derivatul (Diflunisal), care este unul dintre cele mai eficace antialgice şi
antiinflamatoare de lungă durată.
Salicilat de sodiu, 2-Hidroxibenzoat de sodiu
rOH
U
Pulbere cristalină sau lamele mici, albe, fără miros, cu gust dulceag şi sărat, uşor solubilă În apă; la
lumină se colorează. Se obţine prin neutralizarea acidului salicilic cu carbonat de sodiu sau hidrogeno
carbonat de sodiu.
Are acţiune analgezică, antipiretică, antiinflamatoare, uricozurică. Are proprietăţi asemănătoare
aspirinei, dar este mai slab analgezic. În prezent este practic Înlocuit de aspirină. Rareori este folosit În
reumatismul poliarticular acut (În doze de 6-10 9 pe zi) şi În gută. Se utilizează de obicei asociat cu hidro
genocarbonat de sodiu, pentru a nu produce acidoză.
567
Doze mari de salicilat de sodiu, administrate timp Îndelungat pot provoca greaţă, vomă, tulburări
vizuale, auditive, sau reacţii alergice: urticarii, prurit etc.
Deoarece se asociază deseori cu alte substanţe, trebuie menţionate unele incompatibilităţi: cu
fenazona rezultă un amestec siropos, cu săruri de fer se formează compuşi colorati, iar cu substanţe cu
reacţie acidă se descompune.
Farmacopeea Română ediţia a X-a menţionează salicilatul de sodiu ca analgezic, antipiretic,
antiinf1amator,uricozuric.
Salicilat de metil, 2-Hidroxibenzoat de metil

COOCH3
6- 0H
Este un lichid incolor sau slab gălbui, cu miros caracteristic aromatic, persistent, cu gust dulceag şi
arzător, miscibil cu alcoolul etilic, eterul şi uleiurile grase, foarte greu solubil În apă.
Se obţine prin esterificarea acidului salicilic cu alcool metilic, În prezenţa acidului sulfuric concentrat.
COOH COOCH3
6- 0H 6- oH
Se obţine şi prin extracţie din frunzele plantei Gautheria procumbens (Fam. Ericaceae) sau din
scoarţa arborelui Betula lenta (Fam. Betulaceae).
Pentru proprietăţile antiinflamatoare şi analgezice se utilizează numai extern sub formă de unguente,
linimente, soluţii alcoolice, În diferite afecţiuni ca: reumatismul poliarticular acut şi cronic, nevralgii, mialgii.
Efectele se datorează acţiunii sale revulsive. Se absoarbe prin piele, de aceea aplicarea pe suprafeţe
Întinse poate provoca fenomene toxice de excitaţie centrală (hidrolizează În organism, cu formare de
metanol).
Farmacopeea Română ediţia a X-a menţionează salicilatul de metil ca revulsiv şi antiinflamator local.
Salicilat de fenil, Salol
Pulbere microcristalină aibă, cu miros şi gust plăcut, aromat, insolubilă În apă, solubilă În alcool etilic
şi cloroform.
Se poate obţine prin:
1. Încălzirea progresivă a acidului salicilic la 160-240°C:
COOH COOH
6- 6- 0H
+
0H
160-240°C
- CO2
- H20
6- COOC~~
568
-
2. Tratarea unui amestec echimolecular de acid salicilic şi fenol cu POCI3 ca agent de deshidratare,
la 120°C:
COOH
6- 0H
+
Se Întrebuinţează ca antipiretic, antiinflamator, antiseptic intestinal. În prezent se foloseşte mai mult

În medicina veterinară ca dezinfectant extern şi antiseptic intestinal.
În organism se scindează În acid salicilic şi fenol, acţionând prin cele două componente. Această
scindare nu se face În stomac (mediul acid gastric), ci numai În mediul alcalin al intestinului. Prin stomac
trece nealterat şi de aceea se foloseşte la acoperirea pilulelor ("salolare"), când acestea trebuie să acţio
neze În intestin.
Salicilatul de fenil are capacitatea de a reţine radiaţiile ultraviolete, de aceea intră În componenţa
unor lotiuni şi creme pentru prevenirea arsurilor solare.
Nu poate fi asociat cu săruri de fer (III), fenazonă, cloralhidrat, camfor etc., cu care dă coloraţii sau
formează amestecuri eutectice.
Acid acetilsaliciJic, Aspirină, Asaline, Asaprin, Aspenter, Dolean, Europirin, Rompirin, Santaprin,
Tamprim, Upsarin, Acid 2-acetoxibenzoic
COOH
~OCOCH3
lJ
Utilizat de peste 100 de ani, acidul acetilsalicilic continuă să fie unul dintre cele mai prescrise
medicamente pe plan mondial, pentru acţiunea sa analgezică-antipiretică-antiinflamatoare.
Se prezintă sub formă de cristale aciculare, incolore sau pulbere cristalină aibă, fără miros sau cu
miros slab de acid acetic şi gust acru; În aer umed hidrolizează parţial; este greu solubil În apă (1: 300),
solubil În alcool etilic, cloroform şi În soluţii alcaline. Există sub două forme polimorfe, forma cristalizată din
alcool etilic realizând concentraţii plasmatice duble faţă de forma cristalizată din hexan.
Este menţionat În Farmacopeea Română ediţia a X-a, ca analgezic, antipiretic, antiinflamator, anti
agregant plachetar.
Se obţine prin acetilarea acidului salicilic cu anhidridă acetică, În mediu de benzen anhidru; reacţia
este terminată când proba de culoare cu clorura de fer (III) este negativă.
COOH
6-0COCH3
Reacţia poate avea loc şi În mediu de anhidridă acetică, cu acid sulfuric drept catalizator sau În
mediu de acid acetic În prezenţa piridinei În cantităţi catalitice, la 90°C.
Acidul acetilsalicilic inhibă biosinteza prostaglandinelor prin blocarea (acetilarea) ciclooxigenazei.
Astfel este Impiedicată formarea endoperoxizilor ci ci ici şi, În consecinţă, a prostaglandinelor E2, F2, D2,
prostaciclinei (PGI2) şi tromboxanilor. Inhibarea ciclooxigenazei este răspunzătoare de efectul antiinfla
mator. Împiedică formarea PGE2 şi PGF2, care joacă un rol important În faza iniţială inflamatorie acută
caracterizată prin modificarea perrneabilităţii vasculare.
569
Efectul antipiretic este explicat prin inhibarea biosintezei PGE, care acţionează asupra centrului
hipotalamic al reglării termice. .
Efectul antiagregant plachetar este consecinţa inhibării ciclooxigenazei. Starea fiziologică normală
este caracterizată printr-un echilibru Între formarea, la nivelul trombocitelor, a TXA2 (agregant plachetar şi
vasoconstrictor puternic) şi formarea, la nivelul endoteliului vascular, a prostaciclinei PGI2 (antiagregant
plachetar şi puternic vasodilatator). Ciclooxigenaza plachetară este mult mai sensibilă la acţiunea
inhibitoare produsă de aspirină decât cea din peretele vascular. Ca urmare, la doze mici, aspirina inhibă
selectiv ciclooxigenaza plachetară, deci biosinteza TXA2 fără a Împiedica producerea PGI2 antiagregante.
Acidul acetilsalicilic se absoarbe relativ bine din tubul digestiv şi este rapid hidrolizat (În plasmă şi
ficat) la acid salicilic, care este metabolizat În ficat În principal prin conjugare cu glicina, rezultând acid
saliciluric. Se formează, de asemenea, derivaţi glucuronici (acilglucuronidă, fenolglucuronidă) şi mici
cantităţi de acid gentisic, metabolit activ; acidul gentisic se conjugă cu glicină formând acid gentisuric sau
cu acid glucuronic rezultând glucuronida acidului gentisic.
COOH
6-0COCH, hidroliza
glucurono
conjugare
ce COOH
OH
glicino-conjugare
ce CONHCH2COOH
OH
acid saliciluric
ce COO-gIUC
OH
glicino-conjugare
acid gentisuric
ce COOH
O-gluc
acid gentisic
glucurono-conjugare glucuronida
acidului gentisic
Acidul acetilsalicilic este indicat ca analgezic-antipiretic (0,5 9 de 4 ori pe zi) În stări febrile, afecţiuni
virale acute ale căilor respiratorii, nevralgii, mialgii, entorse, dureri postoperatorii, cefalee, ca antiinflamator
(1,5 9 de 2 ori pe zi, luni, ani) În reumatism poliarticular acut, poliartrită reumatoidă; În doze mici sub
analgezice (0,5 9 la 2-3 zile) este utilizat ca antiagregant plachetar, pentru profilaxia trombozelor arteriale,
iar În doze de 2 9 pe zi este utilizat ca uricozuric; are şi acţiune hipoglicemiantă şi hipocolesterolemiantă.
Efectele secundare se manifestă la nivel digestiv (efect ulcerigen, microhemoragii gastrice), la nivel
hematologic (hipocoagulare cu favorizarea microhemoragiilor), precum şi la nivelul aparatului respirator
(bronhoconstricţie, cu agravarea astmului bronşic). Pot apărea şi reacţii alergice manifestate prin erupţii
cutanate. Este contraindicat bolnavilor cu ulcer gastro-duodenal, gastrite, astm bronşic, alergie la salicilati,
insuficienţă hepatică.
Acidul acetilsalicilic este condiţionat simplu sau tamponat sub formă de comprimate sau comprimate
efervescente. Pentru creşterea toleranţei gastrice s-au preparat comprimate enterosolubile. Există şi pre
parate cu eliberare prelungită.
Aspirina se asociază cu alte substanţe medicamentoase cu acţiune analgezică, antipiretică, anti
inflamatoare, sedative, vitamine etc., Într-un mare număr de preparate utilizate În stări gripale şi algii di
verse, ca de exemplu:
- Antinevralgic P - comprimate cu 250 mg acid acetilsalicilic, 150 mg paracetamol, 50 mg cafeină
- Ephimigrin - comprimate cu 350 mg acid acetilsalicilic, 230 mg paracetamol, 20 mg cafeină
anhidră
- Copirin - comprimate cu 400 mg acid acetilsalicilic, 32 mg cafeină
- Sedergine - comprimate efervescente cu 330 mg acid acetilsalicilic, 200 mg acid ascorbic
570
- Antigripa/ - comprimate cu 200 mg acid acetilsalicilic, 200 mg paracetamol, 25 mg cafeină

anhidră, 10 mg codeină fosfat
- Fascona/- comprimate cu 200 mg acid acetilsalicilic, 200 mg paracetamol, 25 mg cafeină, 10 mg
codeină, 25 mg fenobarbital
Grupa carboxilică din molecula aspirinei, care parţial este responsabilă de iritabilitatea gastrică, a
fost neutralizată prin formarea unor săruri cu unii ioni metalici sau cu unii aminoacizi, obţinându-se săruri
solubile.
Acetilsalicilat de calciu, Ca/mopirină, Aspirina ca/cică, So/pirin
):0-
lJOCOCH3.
Pulbere amorfă, aibă, care prin Încălzire la 110°C devine anhidră, solubilă În apă; soluţia apoasă are
reacţie neutră sau slab acidă şi este hidrolizabilă În timp.
Se obţine prin neutralizarea acidului acetilsalicilic cu carbonat de calciu. În soluţii este mai stabil
decât acidul acetilsalicilic.
Are aceleaşi utilizări ca aspirina, dar prezintă avantajul că aduce un aport crescut de calciu şi
prezintă o toleranţă mai bună. Este indicat În special În pediatrie.
Acetilsalicilat de DL-lizină (DCI), Aspegic, Derol, O-Aceti/sa/ici/at de DL-/izină

COO
+
H3N-(CH2)rCH-NH2
O-oCOCH, I
COOH
După absorbţie se descompune În acid acetilsalicilic şi Iizină, primul fiind hidrolizat la acid salicilic.
Este analgezic, antipiretic, antiinflamator, antiagregant plachetar, fiind utilizat În tratamentul simpto
matic al durerilor uşoare-moderate, stări febrile, afecţiuni reumatismale; se administrează oral, 1 9 la 4 ore;
este bine suportat gastric şi nu produce sângerări digestive.
Injectat intramuscular sau intravenos este indicat pentru combaterea durerilor de intensitate mijlocie
mare, În bolile reumatice, traumatisme, arterite, postoperator.
Alţi esteri la grupa hidroxil fenolică, care În organism sunt hldrolizati la acid salicilic şi care au
acţiune şi indicaţii asemănătoare aspirinei sunt: acidul salicilsalicilic, diaspirina, novaspirina.
Acid salicilsalicilic, Sa/sa/at, Dip/osa/, Disa/cid
h
o- COOHo:O
11\d-
O
Produs cristalin, cu gust slab amar, solubil În alcool, eter, glicerină, aproape insolubil În apă; În
soluţie apoasă hidrolizează Încet, cu formare de acid salicilic.
Are acţiune asemănătoare aspirinei. Se administrează oral În doze de 3-6 9 pe zi.
Diaspirina, Acid succinildisalicilic

COOH
o- -c-0-6
COOH
6- C-CH
O
II 2 -CH2 II
O
I
~
Este diesterul acidului succinic cu acidul salicilic. Se obţine prin reacţia acidului salicilic cu clorura
acidului succinic:
COOH COOH
6- oH
+
CI-C-CH-CH -C-CI
II
O
2 2 II
O
+
HOD
I
~ - 2HCI
6- 0-
COOH
C-CH -CH
O
II 2 2
-c-0-6
II
O
I
COOH
Novaspirina, Citrodisalil
HOOC
CH,-CO-0-==O
I O-CH2 -
c' I
'c-o
I
O
CH,-CO-0---O
HOOC
Este diesterul acidului anhidrometilencitric cu acidul salicilic. Se obţine prin reacţia acidului salicilic
cu clorura acidului anhidrometilencitric:
CH2-COCI
l'O-ŢH, HOOC
'C-O
I
+ 2HO~ - HCI
O
CH2-COCI
572
---- - -
Diflunisal (DCI), Dolobid, Doiobls, Acid 2',4'-Difluoro-4-hidroxi-bifeni/-3-carboxilic;Acid 5-(2',4'-difluorofeni/)

sa/icilic
COOH
HO
F
Pulbere cristalină, aibă, inodoră, solubilă În alcool şi eter, practic insolubilă În apă.
Este un derivat al acidului salicilic care În organism nu se hidrolizează la acid salicilic. Restul
2,4-difluorofenil prezent În structura diflunisalului are un caracter puternic hidrofob şi Îi conferă o mare
afinitate pentru legarea de proteinele plasmatice (99%); prezenţa celor doi atomi de f1uor conduce la o
stabilitate chimică şi metabolică mare.
Comparativ cu aspirina este mai activ ca antiinflamator şi analgezic, dar activitatea antipiretică este
relativ slabă. Are o durată de acţiune mai lungă şi este mai puţin toxic. Este şi antiagregant plachetar şi
uricozuric.
Este indicat În tratamentul de durată al durerii de intensitate medie, osteoartrită, artrită reumatoidă.
Se administrează oral În doze de SOO mg de 2 ori pe zi.
Reacţiile adverse sunt asemănătoare celor produse de aspirină, Însă mult mai reduse decât la aceasta.
Sulfasalazina (DCI), Sa/azopirină, Sa/azosulfapiridină, Sa/icilazosulfapiridină, Azulfidin, Acid

2-hidroxi-5-[[4-[(2-piridilamino)-sulfonil}-feni/j-azoj-benzoic, Acid 5-[p-(2-piridil-sulfamoil)-fenilazoj-sa/icilic
COOH
cr N", NH-S02-o-~
N=N
--C;- n OH
Pulbere cristalină galben-brună, cu p.t. 240-24SoC, solubilă În alcool, practic insolubilă În apă,
benSulfasalazina asociază În structura sa sulfapiridina (sulfamidă antibacteriană) şi mesalazina (acid
S-aminosalicilic), componente În care se scindează În colon, prin desfacerea legăturii .azo", sub actiunea
azoreductazelor microbiene:
COOH
Sulfasalazina ----,; ••..

UNH-S02-{J-NH2 + H OOH
2N
sulfapiridina mesalazina
Ambele componente sunt active farmacologic. Acidul S-aminosalicilic este responsabil de efectul
antiinflamator local (prin inhibarea ciclooxigenazei, cât şi a lipooxigenazei), iar sulfapiridina, conform unor
studii recente, se pare că este fracţiunea responsabilă de activitatea specifică În poliartrita reumatoidă.
Mecanismul de acţiune nu se cunoaşte exact; se au În vedere alături de efectele celor două componente
rezultate prin scindare şi efectele imunosupresoare ale substanţei ca atare.
Sulfasalazina este utilizată În tratamentul afecţiunilor inflamatorii intestinale, iar În prezent este din
ce În ce mai des prescrisă În poliartrita reumatoidă şi În spondilita anchilozantă. Se administrează oral
Începând cu SOO mg pe zi, doza fiind crescută săptămânal cu SOO mg, până la 2-3 9 pe zi.
Provoacă relativ frecvent reacţii adverse: greaţă, cefalee, erupţii cutanate, neutropenie, tulburări
hepatice şi renale.
S73
Olsalazina (DCI), Azodisa/, Dipentum, Acid 5,5'-azo-bissalicilic, Acid 3,3'-azobis(6-hidroxibenzoic);

3,3' -Dicarboxi-4,4 '-dihidroxiazobenzen
HOOC COOH
H0-b-N:N-00H
Olsalazina cuprinde În structură două molecule de acid 5-aminosalicilic legate .azo". Legătura .azo"
este scindată În colon de către bacteriile enterice, eliberându-se acidul 5-aminosalicilic (mesalazina),
responsabil de efectul antiinflarnator.
Se utilizează ca sare disodică, care se prezintă sub formă de pulbere cristalină galbenă cu p.t.
240°C, solubilă În apă şi DMSO, practic insolubilă În cloroform şi eter.
Este indicată În tratamentul afecţiunilor lnflamatorii intestinale şi recent este utilizată În tratamentul
poliartritei reumatoide şi a spondilitei anchilozante.
Benorilat (DCI), Benora/, Benortan, Salipran, 2-Acetoxibenzoat de 4-acetamidofenil
C00-Q-NH-COCH3
6-0COCH,
Este esterul acidului acetilsalicilic la grupa carboxilică, cu grupa fenolică din structura paraceta
molului. Se obţine prin condensarea clorurii acidului acetilsalicilic cu p-acetilaminofenolul; clorura acidului
se obţine din acid, la tratare cu clorură de tionil:
6
COOH
0COCH 3 + SOCI2 60COCH
COCI
"'.::::::
I~
3 6NHCOCH3
- HCI
COC -Q-NHCOCH3
6-0COCH,
Este un prodrog, deoarece prin hidroliză pune În libertate acid acetilsalicilic şi paracetamol, primul
fiind hidrolizat la acid salicilic:
COOH
J:OH
-O-
COO Ij_ ~ NH-COCH3 U
AOCOCH3 hidroliză
U
6-0COCH, hldeall,' ~
H0-ONH-COCH3
8enorilatul este analgezic, antipiretic, antiinflarnator, cu o durată de acţiune mai mare decât aspirina
şi paracetamolul. Prezintă avantajul că fenomenele de iritaţie gastrică sunt mult reduse. Se administrează
oral 2-4 g pe zi, sub formă de suspensie, având indicaţii similare aspirinei şi paracetamolului. La doze mari
produce tulburări neurosenzoriale. Este contraindicat În ulcer gastroduodenal, insuficienţă renală şi hepatică.
574
Salicilamida (DCI), Oramid, 2-Hidroxibenzamidă

CONH2
&OH
Cristale aciculare, incolore, sau pulbere cristalină aproape aibă, fără miros, cu gust slab amar; este
puţin solubilă În apă rece, solubilă la cald, solubilă În alcool.
Este menţionată În Farmacopeea Română ediţia a X-a ca analgezic, antipiretic, antiinflamator.
Se obţine prin tratarea salicilatului de metil cu amoniac:
Are acţiune analgezică, antipiretică, antiinflamatoare, mai slabă decât aspirina; comparativ cu
aceasta, salicilamida este mai stabilă, hidrolizează doar În mică măsură la acid salicilic, iar eliminarea din
organism se face În cea mai mare parte nemodificată.
Faţă de derivaţii salicilici anteriori, prezintă avantajul că este mai bine suportată de organism,
efectele secundare şi reacţiile adverse fiind mai reduse.
Se foloseşte În asociere cu unele analgezice, antipiretice sau antiinflamatoare În diferite preparate
farmaceutice.
Se administrează ca analgezic şi antipiretic În doze de 250-500 mg de 2-3 ori pe zi; În reumatism
tratamentul se Începe cu 500 mg, de 3-4 ori pe zi, până la 1 9 de 6-10 ori pe zi.
Etenzamida (DCI), Lucamid, Protopyrin, Tranca/gy/, U/trapyrin, 2-Etoxibenzamidă; o-Etoxibenzamidă

CONH2
&OC,H,
Substanţă cristalină cu p.t. 132-134°C (acetat de etil- hexan). Analgezic, antipiretic şi antiinflamator
utilizat per os În doze de 2-4 9 pe zi, repartizate În mai multe prize, În afecţiuni reumatismale, stări febrile,
dureri de cauze diverse. Metabolizarea are loc la nivel hepatic, metabolitul principal fiind salicilamida. Are
şi acţiune miorelaxantă fiind indicată În dureri musculare. Este contraindicată În ulcer gastroduodenal,
alergie la salicilaţi, sarcină.
2. ANILIDE
Fenacetina (DCI), 4'-Etoxiacetanilidă, N-acetil-p-fenetidină
575
Cristale incolore sau pulbere cristalină aibă, fără miros, cu gust slab amar, foarte greu solubilă În
apă, solubilă În alcool şi cloroform.
Este menţionată În Farmacopeea Română ediţia a X-a, ca analgezic, antipiretic.
Se poate obţine prin mai multe metode:
1. Reducerea p-nitrofenetolului la p-fenetidină, urmată de acetilarea acesteia:
p-Nitrofenetolul, necesar În sinteză, se poate obţine prin două metode:

a) Pornind de la monoclorbenzen, prin nitrare, când se obţin orto şi para nitroderivaţii; după
separarea celor doi izomeri, p-cloronitrobenzenul se transformă În p-nitrofenetol:
_H_2_S_04__ Q + &NO,
N102 )1 90~h-C2H5
. + C2HsONa
~----~~----~
N02
b) Pornind de la fenol, prin nitrare, când se obţin cei doi izomeri, orto şi respectiv para-nitrofenolul,
care se separă; p-nitrofenolul se alchilează cu sulfat de dietil:
OH
6 +HNO,
+ (C,H5),SO,. QH5
N02
În ambele procedee se pierde jumătate din materia pnrna, prin apariţia c610r doi izomeri, orto şi
para. Pentru corectarea randamentelor, p-fenetidina se diazotează, apoi În urma reacţiei cu fenolul
formează azoderivatul corespunzător, care prin tratare cu bromură de etil sau sulfat de dimetil conduce la
un intermediar, prin a cărui reducere rezultă două molecule de fenetidină:
576
~H'+H~OH
Y N Nl CI
-HCI
2. Acetilarea p-aminofenolului la grupa aminică şi apoi alchilarea la grupa fenolică; derivatul

N,O-diacetilat, rezultat ca produs secundar În reacţie, este transformat prin hidroliză În p-acetilaminofenol.
3. Fenacetina se mai poate obţine şi prin nitrozarea fenolului la p-nitrozofenol, care este oxidat la
p-nitrofenol şi acesta transformat În sare de sodiu; prin alchilare cu bromură de etil se ajunge la p-nitro
fenetol, apoi prin reducere la p-fenetidină, care În final este acetilată:
+ HO-N=O
- HzO
Q Q Q~
N=O
ox.
N02
NaOH
NO
. 2
p-nitrozofenol p-nitrofenol
- NaBr
oYOC2H5
+6[H]
-2H20
A
Y
OC2H5
+ (CH3CO)20
-CH3COOH
N02 NH2
p-nitrofenetol p-fenetidină
571
CHIMIE FARMACEUTiCA
Conform Farmacopeei Române ediţia a X-a, fenacetina nu trebuie să conţină ca impurităţi, rămase
de la o purificare incompletă, p-fenetidină şi acetanilidă.
Fenacetinaare acţiune analgezică-antipireticăcomparabilăcu aspirina;este puţin activă ca antiinflamator.
Principalul produs de biotransformare al fenacetinei În organism este paracetamolul (4- hidroxi
acetanilida), metabolit activ farmacologic.
QH" metabolizare
~
NHCOCH3 NHCOCH3
fenacetină paracetamol
Alţi metaboliţi, mai puţin importanţi cantitativ, sunt responsabili de reacţiile toxice. Astfel se formează
cantităţi mici de p-fenetidină, care are acţiune methemoglobinizantă.
Fenacetina, dacă este administrată ocazional, este relativ bine suportată de organism, Însă adminis
trată abuziv determină vomă, vertij, cefalee, cianoză. Dozele mari au efect methemoglobinizant, iar la
tratament Îndelungat (timp de ani), determină dezvoltarea unei nefrite interstiţiale.
Se administrează oral În doze de 300-600 mg pe zi; nu trebuie să se depăşească 3 9 pe zi.
Fenacetina intră În componenţa unor preparate antinevralgice, asociată cu aspirină, piramidon,
cafeină, indicate În: cefalee, migrenă, dureri dentare, mialgii, stări febrile.
Paracetamol (DCI), Acetaminofen, AdoI, Aldolor, Ooliprane, Eferalgan, Febricet, Panadol, Paramol,
Tylenol, 4-Hidroxiacetanilidă; p-Acetilaminofenol
~
NH-COCH3
Pulbere cristalină aibă, fără miros, cu gust amar, uşor solubilă În alcool, solubilă În acetonă, puţin
solubilă În apă, practic insolubilă În cloroforrn şi eter; se dizolvă În soluţii de hidroxizi alcalinl.
Este menţionat de Farmacopeea Română ediţia a X-a ca analgezic, antipiretic.
Se obţine prin sinteză, ca intermediar În una dintre sintezele fenacetinei, prin acetilarea p-arnino
fenolului cu anhidridă acetică:
9 NHCOCH3
Farmacopeea Română ediţia a X-a menţionează că paracetamolul nu trebuie să conţină ca impu

rităţi p-aminofenol.
Are proprietăţi analgezice, antipiretice comparabile cu aspirina; efectul antiinflamator este nesemni
ficativ.
578
Studii recente evidenţiază faptul că efectul analgezic şi antipiretic al paracetamolului se explică prin
inhibarea COX-3. EXistenţa unei a treia izoforme de ciclooxigenază, COX-3, cu rol În durere şi febră, dar
care nu are rol În inflamaţie, a fost pusă În evidenţă În anul 2000. Asupra celorlalte două izoforme,
COX-1 şi COX-2, paracetamolul are efect slab, ceea ce explică actiunea sa antiinflamatoare nesemni
ficativă.
Se Întrebuinţează mult ca analgezic şi antipiretic, ca medicaţie unică sau sub formă de asocieri. Se
administrează oral În doze de 0,5 9 de 3-4 ori pe zi, cel mult 4 9 pe zi. Este În general mai bine suportat
ca fenacetina, pe care a Înlocuit-o În mare parte, şi este bine tolerat şi de copii. Totuşi, ca reacţii adverse,
s-a constatat că produce: methemoglobinemie, erupţii cutanate şi toxicitate hepatică.
Paracetamolul se asociază cu analgezice neopioide, codeină, cafeină, fenobarbital etc., În diferite
preparate utilizate În stări gripale şi algii diverse, ca de exemplu:
- Ca/mant Forte - comprimate cu 400 mg paracetamol, 50 mg fenobarbital, 25 mg cafeină anhidră,
20 mg fosfat de codeină
- Codamin P - comprimate cu 400 mg paracetamol, 23 mg cafeină anhidră, 20 mg fosfat de codeină
- Paracetamo/ Sinus - comprimate cu 500 mg paracetamol, 3 mg clorfeniramin maleat, 30 mg
pseudoefedrină clorhidrat
- Co/drex - comprimate cu 500 mg paracetamol, 25 mg cafeină, 5 mg fenilefrină, 20 mg terpin
hidrat, 38 mg acid ascorbic
- Saridon - comprimate cu 250 mg paracetamol, 150 mg propifenazonă, 25 mg cafeină
Parapropamol (DCI), So/vodo/, N-propioni/-4-aminofeno/
9 NH-C-CH -CH
O
I 2 3
Parapropamolul este omologul superior al paracetamolului, grupa acetil fiind Înlocuită cu grupa
propionil. Este analgezic pur, lipsit de acţiune antipiretică şi antiinflamatoare. Se administrează oral În
doze de 0,5-1 9 pe zi, În dureri diverse. Este contraindicat copiilor sub 15 ani, În insuficienţă hepatică şi
renală.
Propacetamol (DCI), Pro-Dafa/gan, Dietilaminoacetat de 4-acetamidofenil; Esteru/ N,N-dietilg/icinei

cu 4'-hidroxiacetanilida
Este un prodrug, care În organism este hidrolizat la paracetamol. Se utilizează sub formă de
clorhidrat, substanţă cristalină, solubilă În apă, cu p.t. 228°C. Se administrează i.m. sau i.v. În chirurgie
postoperator şi În tratamentul simptomatic al febrei, În doze de 2-8 9 pe zi (echivalent a 1-4 9 parace
tamol), În 2-4 prize.
579
3. DERIVATI, AI PIRAZOLONEI
Fenazona (DCI), Antipirină, 2,3-Dihidro-1, 5-dimetil-2-fenil-1H-pirazol-3-onă; 1-Fenil-2,3-Dimetil-
3-pirazolin-5-onă
Pulbere cristalină aibă sau lamele mici, incolore, fără miros, cu gust slab amar, foarte solubilă În
apă, alcool, cloroform.
Este menţionată În Farmacopeea Română ediţia a X-a ca analgezic, antipiretic.
Se obţine prin metilarea 1-fenil-3-metil-pirazolin-5-onei cu iodură de metil, sub presiune, la 100eC.
-HI
1-Fenil-3-metil-pirazolin-5-ona este primul derivat pirazolonic sintetizat de Knorr În 1883, prin reacţia
acetilacetatului de etil cu fenilhidrazina:
H C-C-CH
3 II I 2
O C=O
I
+ OC2H5
Este un compus cristalin, cu p.t. 12rC, care poate exista sub trei forme tautomere: metilenică,
fenolică şi iminică:
H3C H2 H3C H H3C H

lr- Ao
N,
c lr-ţ (=C
HN, ~O
N N'NP--OH N
I I I
CeHs C6Hs C6Hs
forma metilenică forma fenolică forma iminică
Se cunosc derivati de la toate cele trei forme tautomere, de la forma iminică derivând fenazona 'şi
aminofenazona.
Fenazona poate fi obţinută şi direct prin reacţia acetilacetatului de etil cu metilfenilhidrazina:
580
H C-C=CH
3 I I
OH C=O
I
+ OC2HS
H3C-NH-~
C6HS
Are proprietăţi analgezice şi antipiretice de intensitate medie şi efect antiinflamator slab. Administrată
extern prezintă proprietăţi hemostatice şi anestezice locale.
Se absoarbe bine după administrare orală; este metabolizată În proporţie de 30-40% la
4-hidroxifenazonă inactivă, iar o mică parte (5-10%) se elimină ca atare. La doze mari, urina se colorează
În brun-roşcat datorită formării acidului rubazonic, ca metabolit, simulând hematurie.
Se administrează oral În doze de 0,5-1 9 de 3 ori pe zi În stări febrile, gripă, cefalee, nevralgii, dureri
reumatice. Intră În componenţa unor preparate antinevralgice, poţiuni calmante gastrice, supozitoare
antihemoroidale. Soluţiile 20-25% se folosesc În aplicaţii locale, pentru tratamentul epistaxisului şi În
hemoragii gingivale, iar soluţia 5% intră În componenţa unor picături pentru ureche.
În general fenazona este bine suportată; uneori provoacă erupţii cutanate şi, ca alţi compuşi cu
structură pirazolonică, comportă un risc de agranulocitoză, de aceea nu trebuie administrată la persoanele
alergice la derivaţi pirazolonici sau la persoanele cu antecedente de agranulocitoză.
Fenazona are caracter bazic, ceea ce a permis obţinerea unor săruri, ca de exemplu salicilatul de
fenazonă.
Salicilat de fenazonă, Salipirină
XOH
V
Pulbere cristalină aibă, fără miros, cu gust dulce amărui, puţin solubilă În apă rece, solubilă la cald.
Are acţiune analgezică, antipiretică, antiinflamatoare, fiind indicat În dureri reumatice, nevralgii,
migrene, dismenoree. Se administrează sub formă de comprimate În doze de 0,5-4 9 pe zi.
Aminofenazona (DCI), Piramidon, Dimetilaminofenazonă, Aminopirină, Amidopirină, 2,3-Dihidro-

4-dimetilamino-1, 5-dimetil-2-fenil-1 H-pirazol-3-onă; 1-Fenil-2,3-dimetil-4-dimetilamino-3-pirazolin-5-onă
Cristale incolore sau pulbere cristalină aibă, fără miros, cu gust slab amar, solubilă În apă rece 1
20, mai solubilă la cald, solubilă În alcool şi cloroform; soluţia apoasă are reacţie slab alcalină; solubilitatea
În apă este mult mărită În prezenţa benzoatului de sodiu.
Se obţine prin diferite metode:
581
1. Prin nitrozarea fenazonei, urmată de reducerea 4-nitrozofenazonei la 4-aminofenazonă, care prin
n
metilare se transformă În dimetilaminofenazonă sau piramidon. În faza finală de metilare, cele mai bune
rezultate se obţin folosind un amestec de aldehidă formică şi acid formic (metoda Skita-Rolfes).
H3C H3C N=O

--- + HONO ~I + 4[H)
H3C-N"N o-=-HT H3C_N"N~O

I I
C6H5 C6Hs
fenazonă 4-nitrozo-fenazonâ
-~H:~n: 3 N
I
CsHs
metilare
--~
4-amino-fenazonâ piramîdon
H c-N"
H3Cn
2. Tratarea fenazonei cu brom, cu obţinerea 4-bromofenazonei, urmată de reacţia cu dimetilamina:
+Br2
O----:~
HC
3 r:-
Br
3 N
I H
3
c-N" N O -HBr
CsH5 I
CSH5
Aminofenazona are efecte analgezice, antipiretice, mai intense decât aspirina şi fenazona, acţiune
antiinflamatoare moderată şi antispastică.
Se absoarbe repede şi complet din tractul gastrointestinal. Este În majoritate metabolizată prin
N-demetilare, cu obţinerea 4-aminofenazonei, urmată de acetilarea aminei libere:
H3C N;CH3
f==\1 'CH
H c;f'< N /~O
3
3
I
C(}H5
o parte se elimină ca acid rubazonic, respectiv metilrubazonic, care determină colorarea urinei În
brun-roşcat, simulând hematurie.
Este indicată În toate tipurile de durere, În tratamentul simptomatic al febrei; intră În componenţa
unor amestecuri antinevralgice.
Se administrează oral În doze de 300-600 mg o dată, fără a depăşi 2 9 pe zi.
Aminofenazona este din ce În ce mai puţin prescrisă din cauza riscului unor reacţii adverse severe.
Provoacă fenomene alergice, tulburări sanguine (Ieucopenie, agranulocitoză). Se pare că medicamentul
este potenţial cancerigen, deoarece În stomac, prin reacţie cu alimentele În prezenţa acidului clorhidric,
este biotransformat la nitrozamine cancerigene.
Se utilizează În asociere cu fenobarbital sau cu fenilbutazonă În diferite preparate, ca de exemplu:
- Aminofenazona L - supozitoare cu 100 mg aminofenazonă, 10 mg fenobarbital
- Rheopyrin - fiole 5 mi soluţie injectabilă cu 750 mg aminofenazonă şi 250 mg fenilbutazonă
582
Ramifenazona (DCI), lzopirln, 2,3-Dihidro-4-izopropilamino-1,5-dimetil-2-fenil-1H-pirazol-3-onă; ţ-Fenit-

2,3-dimetil-4-izopropilamino-3-pirazolin-5-onă
H3C?:):H_CH<CH
CH33
H C-N...... . O
3 N
I
C6HS
Are acţiune antipiretică, analgezică, antiinflamatoare.
Propifenazona (DCI), Cibalgina, Eufibron, Isoprochin, 4-lzopropilfenazonă; 2,3-Dihidro-4-izopropil-

1, 5-dimetil-2-fenil-1H-pirazol-3-onă; 1-Fenil-2,3-dimetil-4-izopropil-3-pirazolin-5-onă
H3C _ CH<CH3
~c CH3
HC-
3
N <, N ~o
I
C6Hs
Comparativ cu aminofenazona, conţine un radical izopropil În poziţia 4, În locul grupei dimetilamino;

se evită astfel formarea de nitrozamine cancerigene.
Este o pulbere cristalină aibă, sau cu tentă gălbuie, uşor solubilă În alcool etilic şi cloroform, solubilă
În eter, greu solubilă În apă.
Are efecte asemănătoare aminofenazonei, fără a avea riscul cancerigen al acesteia. Este indicată În
toate tipurile de durere, În tratamentul simptomatic al febrei. Se administrează oral, În doze de 150-300 mg
de 3 ori pe zi, şi reetal, În doze asemănătoare.
Este contraindicată la peroanele alergice la pirazoli şi În prezenţa porfiriei.
Melaminsulfona (DCI), Melubrină, Fenazonilaminometansu/fonat de sodiu, [(2,3-Dihidro-1,5-dimetil-

3-oxo-2-fenil-1H-pirazol-4-il)-aminoj-metansulfonat de sodiu
H3C~NH-CH2-S03Na
HC-N <, ~o
3 N
I
C6Hs
Se obţine prin condensarea 4-aminofenazonei cu hidroximetansulfonat de sodiu, obţinut prin aditia

hidrogenosulfitului de sodiu la formaldehidă:
___
HP?J:.--NH-CH 2 -SO 3 Na
/N" --":0
H~C 7
C6Hs
Este mai puţin activă decât aminofenazona, dar mai puţin toxică. Se administrează parenteral În
doze de 0,5-1 9 pe zi.
583
•••••••... -------------------
Metamizol sodic (IiCl), Algocalmin, Novalgin, Analgin, Dipyrone, Noramidopirinmetansulfonat de

sodiu, N-metil-N-(2,3-dimetil-5-oxo-1-fenil-3-pirazolin-4-il)-aminometansulfonat de sodiu; 1-Fenil-2,3-dimetil-
5-pirazolon-4-metilaminometansulfonat de sodiu
Pulbere cristalină aibă sau alb-gălbuie, fără miros, cu gust slab amar, foarte uşor solubilă În apă,
puţin solubilă În alcool, practic insolubilă În cloroform şi eter. Soluţia apoasă se colorează În galben prin
păstrare.
Farmacopeea Română ediţia a X-a menţionează metamizolul sodic ca analgezic, antipiretic.
Se poate obţine direct prin metilarea melaminsulfonei cu sulfat de dimetil. O altă metodă de sinteză
constă În condensarea 4-aminofenazonei cu benzaldehidă şi tratarea bazei Schiff rezultate cu sulfat de
dimetil, cu obţinerea unei sări cuaternare de amoniu, care prin hidroliză formează metilaminofenazonă;
aceasta se condensează cu hidroximetansulfonat de sodiu:
- C6HsCHO
-HP
- CH3HS04
Metamizolul sodic este stabil În soluţie apoasă la un interval de pH 7,3-9; la valori crescute ale
pH-ului se descompune, cu obţinerea de N-metil-N-hidroximetilaminofenazonă şi noraminofenazonă;
acestea se condensează formând un compus inactiv din punct de vedere terapeutic:
CH3
H3C/=\N-CH2S0~Na
/N" ~O +HP
H3C N
I
C6Hs
584
Aigocaiminui are o puternică acţiune analgezică şi antipiretică şi acţiune antiinflamatoare mult mai
slabă decât aminofenazona; are, de asemenea, acţiune antispastică musculotropă.
Este indicat Îndeosebi ca analgezic În toate tipurile de dureri, inclusiv postoperatorii, colici renale şi
biliare etc. Se administrează oral În doze de 0,5 9 de 2-3 ori pe zi, intramuscular 1 9 de 1-2 ori pe zi,
intrarectal 1 9 de 2-3 ori pe zi.
Metamizolul sodic prezintă un profil farmacotoxicologic asemănător cu aminofenazona, Însă nu este
incriminat În producerea cancerului gastric. Trebuie folosit cu prudentă, deoarece poate determina tulburări
sanguine.
Aigocaiminui se utilizează şi sub formă de asocieri, ca de exemplu:
- Quarelin - comprimate cu 400 mg metamizol, 60 mg cafeină, 40 mg drotaverină
- Piafen - comprimate cu 0,5 9 metamizol, 0,005 9 pitofenonă, 0,1 mg fenpipramidă
- fiole cu 2,5 9 metamizol, 0,01 9 pitofenonă, 0,1 mg fenpipramidă
4. DERIVAŢI AI CHINOLINEI
Glafenina (DCI), Anagi/, G/icafan, G/ifan, Glifanan, Privado/, Antrani/at de N-(7-c/oro-4-chino/i/)-

2,3-dihidroxipropi/
În molecula glafeninei se regăsesc două structuri farmacologic active: acidul antranilic esterificat şi
4-amino-7-clorochinolina.
Se obţine prin condensarea antranilatului de metil cu 4,7-diclorochinolina, intermediarul rezultat
esterificându-se (transesterificare) cu glicero!. Glicerolul este cetalizat prin tratare cu acetonă, pentru a
bloca două din grupele hidroxil Învecinate. Cetalul este descompus În final prin hidroliză acidă.
Glafenina se prezintă sub formă de pulbere cristalină de culoare slab galbenă, cu p.t. 169-170°C,
inodoră, solubilă În alcool absolut, acetonă, eter, benzen, cloroform, soluţii alcaline diluate şi acizi,
insolubilă În apă.
Este analgezic pur, fără efect antipiretic şi antiinflamator. Intensitatea analgezică este Între salicilati
şi analgezicele opioide. Prezintă avantajul unei bune toleranţe gastrice.
Este indicată În toate tipurile de dureri acute şi cronice. Se administrează oral În doze de 600-800 mg
pe zi În 3-4 prize, până la 1,2 9 pe zi. Pe cale rectală se foloseşte În doze de 500 mg.
585
CHIMIE FARMACEUTiCA
Ca efecte adverse produce vomă, arsuri epigastrice, cefalee, ameţeli, febră, trombopenie, şoc
(imediat după ingerare, precedat uneori de eritem generalizat, Însoţit de edem glotic).
Floctafenina (DCI), /da/on, /darac, Novodo/an, 4-[o-(2',3'-Dihidroxipropi/oxicarbonil)-fenil}-amino-

8-trifluorometi/chinolină; 8-Trifluorometil-7-desc/orog/afenină
Floctafenina se prezintă sub formă de pulbere cristalină, cu p.t. 179-180°C (metanol), solubilă În
alcool şi acetonă, foarte puţin solubilă În cloroform, eter, clorură de metilen, insolubilă În apă.
Are acţiune analgezică şi antiinflamatoare, fiind un inhibitor slab al ciclooxigenzei.
Este bine absorbită după administrare orală, iar concentraţiile sanguine maxime ale acidului
f1octafenic, metabolitul său activ, se ating la 1-2 ore de la administrare.
Se administrează oral În doze de 200-400 mg la 6-8 ore, maxim 1,2 g pe zi, indicaţia principală fiind
tratamentul pe termen scurt al durerii acute şi cronice.
Efectele adverse sunt asemănătoare cu ale glafeninei. Este contraindicată În insuficienţa renală.
5. DERIVAŢI AI ACIDULUI ANTRANILIC (FENAMAŢI, ACIZI FENAMICI)
Inspiraţi din structura acidului salicilic, fenamaţii au fost obţinuţi pe baza teoriei izosterilor, acidul
antranilic fiind izoster cu acidul salicilic. Prin substituirea unui atom de hidrogen din grupa amino a acidului
antranilic, cu un radical fenil, se obţine acidul fenamic. Fenamaţii sunt derivaţi ai acidului N-fenilantranilic
(acidul fenamic), substituiţi pe nucleul benzenic, În general, cu grupe cu greutate moleculară mică; cei mai
favorabili substituenti sunt trifluorometil, metil şi clor (R= -Ch, -CH3, -CI).
586
r(YCOOH r(YCOOH r(YCOOH r(YCOOH R
~OH ~NH 2 ~NH-O ~NH-6

acid salicilic acid antranilic acid fenamic fenamaţi
Acid mefenamic (DCI), Vidan, Ponstan, Ponstel, Ponstyl, Acid N-(2,3-xilil)-antranilic; Acid
2-[(2,3-dimetilfenil)-aminoj-benzoic
Pulbere cristalină aibă sau alb-gălbuie, cu p.t. 229°C, insolubilă În apă, solubilă În soluţii de hidroxizi
alcalini.
Se obţine prin condensarea acidului o-clorobenzoic cu 2,3-dimetilanilină, În prezenţa unor catalizatori
de cupru:
COOH
CC CI
+ - HCI
Are acţiune antiinflamatoare, analgezică şi antipiretică. Inhibă ambele izoforme ale ciclooxigenazei şi
fosfolipaza A2.
Este indicat În diferite afecţiuni reumatice, În dureri uşoare şi moderate (dureri de cap, postopera
torii, dureri dentare, dismenoree) şi pentru combaterea febrei.
Se administrează oral În doze de 500 mg de 3 ori pe zi, nu mai mult de o săptămână.
Ca reacţii adverse provoacă erupţii cutanate, diaree, modificări ale formulei sanguine. Este contra
indicat la bolnavii cu ulcer şi la astmatici.
Acid flufenamic (DCI), Arlef, Meralen, Acid N-(3-trif/uormetilfenil)-antranilic; Acid

2-[[3-(trif/uorometil)-feni])-aminoj-benzoic
COOH
CC NH-Q
CF3
Se obţine prin condensarea acidului o-iodobenzoic sau o-c1orobenzoic cu m-trifluorometilanilină, În

prezenţa unor catalizatori de cupru:
587
COOH
(Cu)
- HX CC NH-Q
CF3
Are acţiune analgezică, antipiretică şi antiinflamatoare; prezenţa grupei trifluorometil În moleculă

potentează activitatea antiinflamatoare, acidul flufenamic fiind unul dintre cei mai activi compuşi din clasa
fenamaţilor.
Este indicat În afecţiuni reumatismale diverse, doza uzuală fiind de 600 mg pe zi În 3 prize, În timpul
mesei. Se administrează şi local sub formă de unguente şi geluri, fiind util În tromboflebitele superfi
ciale.
Este contraindicat În ulcer, insuficienţă renală, hepatică, stări de alergie specifică.
Etofenamat (DCI), Rheumon, Antranilat de N-(3-trifluorometilfenil)-2-(2-hidroxietoxi)-eti/
et NH~ COO-CH2-CH 2-O-CH 2-CH 2-OH
CF3
Este un derivat al acidului flufenamic În care grupa carboxilică a fost esterificată cu dihidroxi
dietileterul. Este un prodrog, care În organism hidrolizează şi pune În libertate acidul flufenamic.
Se prezintă sub formă de ulei vâscos de culoare galbenă, solubil În alcooli inferiori, cloroform,
acetonă, benzen, eter.
Are efecte antiinflamatoare marcate, atât după administrare orală, cât şi prin aplicare locală (bio
disponibilitatea sa este superioară altor antiinflamatoare nesteroidiene administrate cutanat). Are şi acţiune
analgezică. .
Este utilizat de obicei local, sub formă de emulsie sau cremă 10%, În tratarea durerilor reumatice şi
musculare. Rezultate bune se obţin În reumatismul abarticular şi În leziunile dureroase posUraumatice.
Acid meclofenamic (DCI), Mec/omen, Acid N-(2,6-dic/oro-m-to/i/hantrani/ic; Acid 2-[(2,6-dic/oro-

3-metilfenil)-aminoj-benzoic
COOH
r0( CI CH3
~NH-ţ5 CI
Pulbere cristalină aibă, cu p.t. 255-25rC, insolubilă În apă, solubilă În soluţii de hidroxizi alcalini. Se
foloseşte ca sare de sodiu, pulbere cristalină aibă sau alb gălbuie cu p.t. 287-291"C, solubilă În apă.
Inhibă ambele izoforme ale ciclooxigenazei şi fosfolipaza A2• Are acţiune antiinflamatoare, analge
zică, antipiretică; este indicat În artrita reumatoidă şi osteoartrită În doze de 50-100 mg de 2-4 ori pe zi.
Are efecte adverse similare altor AINS; poate provoca diaree severă şi dureri abdominale. Poten
ţează efectul anticoagulantelor orale.
588
6. DERIVATI
, AI ACIDULUI NICOTINIC
Înlocuirea nucleului benzenic din structura acidului antranilic cu un nucleu piridinic, a condus la
derivaţi ai acidului nicotinic, deosebit de activi.
Acid niflumic (DCI), Acto/, Donalgin, Nifluril, Novopone, Acid 2-(3-trifluorometilanilino)-nicotinic
aNH-Q
IN' COOH
CF3
Are structură chimică asemănătoare acidului flufenamic. Se obţine prin condensarea acidului
2-cloronicotinic cu m-trifluorometilanilina. Reacţia are loc la 160-180°C.
a N""'::
COOH
CI
+
H2N
-Q 1_,,\
CF3
tO
- HCI
a
I
N...0·
COOH
NH~
~
CF3
Are efect antiinflamator, analgezic, antipiretic. Este indicat În afecţiuni reumatismale acute şi cronice,
gută, dureri traumatice, afecţiuni ale aparatului genito-urinar, sinuzite, gingivite ulcerative. Se administrează
oral În doze de 250 mg de 3 ori pe zi, intrarectal şi cutanat. Efectele adverse sunt moderate. Totuşi poate pro
voca fenomene de iritaţie digestivă, iar tratamentul Îndelungat poate afecta funcţia renală, hepatică şi sângele.
Morniflumat (DCI), Actol, Nifluril, Nicotinat de 2-(3-trifluormetilanilino)-2-morfolinoetil
~COO-CH -CH-N
r=.O
ll..A 2 2 \_j
N NH-Q
CF3
Este un prodrog obţinut prin esterificarea acidului niflumic cu 2-morfolinoetanolul. În organism se

scindează şi pune În libertate acidul niflumic. Efectele adverse ale morniflumatului sunt mult mai reduse
decât ale acidului niflumic.
Este folosit ca analgezic şi antiinflamator În poliartrita reumatoidă, artroze, tratamentul simptomatic al
durerii din inflamaţiile ORL şi stomatologice. Se administrează oral În doze de 250 mg de 3 ori pe zi, sau
intrarectal 700 mg de 2 ori pe zi.
Acid nixilic (DCI), Acid 2-(2,3-dimetilanilino)-nicotinic,Acid 2-[(2,3-dimetilfenil)-aminoj-3-piridincarboxilic
CX IN' COOH
NH~
H3C CH3
Analgezic, antiinflamator, utilizat În tratarea unor afecţiuni reumatismale.
589
7. ACIZI ARIL ŞI HETEROARILACETICI
Diclofenac (DCI), Dik/ofen, Epifenac, Forgenac, Reumavek, Refen, Rewodina, Sanfinac, Vo/taren,
Vurdon, Acid 2-(2,6-dic/oroani/ino)-feni/acetic
Se utilizează În general sub forma sării de sodiu, formă sub care este menţionat şi În Farmacopeea
Română ediţia a X-a. Se prezintă sub formă de pulbere cristalină aibă sau alb gălbuie, fără miros,
higroscopică, uşor solubilă În alcool metilic, solubilă În alcool etilic, puţin solubilă În apă, greu solubilă În
benzen, practic insolubilă În acetonă şi cloroform.
Se obţine prin reacţia 2,6-diclorodifenilaminei cu clorura acidului rnonocloracetic, rezultând 2-cloro
N-(2',6'-diclorofenil)-N-fenilacetamida, care prin Încălzire la 160°C, În prezenţă de AICI3, se ciclizează cu
formarea derivatului de indolinonă; acesta se hidrolizează la diclofenac sodic prin fierbere cu o soluţie
alcoolică de hidroxid de sodiu 2M.
Q
NH + --.. N -COCH2CI
CI,~CI -HCI CI ~ ~ CI
Ih
U
-
-HCI Wo (NaOH)
(:::t CH,-COON8
NH
CI-6-CI CI~CI
U
Este antiinflamator, analgezic, antipiretic. Inhibă ambele izoforme ale ciclooxigenazei, iar potenta sa
este superioară indometacinului şi naproxenului (este unul dintre cele mai active AINS). Este indicat În
poliartrita reumatoidă, artroze, spondiloze, crize de gută, stări inflamatorii dureroase postoperatorii sau
posttraumatice, inflarnaţii dureroase În sfera genitală, inflamaţli oculare, dureri după extracţii dentare.
Diclofenacul este mai bine suportat decât alte AINS. Reacţiile adverse manifestate prin tulburări
gastrointestinale sunt rare.
Se administrează oral, iniţial În doze de 150 mg pe zi În 3 prize; doza de Întreţinere este de 50-100 mg
pe zi, În 3 prize. Sunt preferate preparatele retard, care În urma administrării zilnice realizează concentraţii
plasmatice mai constante. Poate fi administrat şi intrarectal, un supozitor (100 mg) seara, sau intrarnuscu
Iar la nevoie 75 mg de 1-2 ori pe zi. Doza maximă indiferent de calea de administrare este de 150 mg pe
zi. Asocierea diclofenacului cu deanol (2-dimetilaminoetanol) În produsul denumit Tratul (capsule, supozl
toare, soluţie injectabiIă), influenţează benefic unii parametrii farmacocinetici şi biodisponibilitatea.
Preparatele topice cu diclofenac (unguent, cremă, gel) sunt utilizate pentru acţiunea antiinflamatoare
locală În: artropatii, entorse, luxaţii, contuzii, edeme posttraumatice, flebite superficiale etc. Diclofenacul se
utilizează şi În inflamaţii oculare, sub formă de soluţie oftalmică 0,1%.
590
Tolmetin (DCI), Tolectin, Acid 1-metil-5-(p-metilbenzoil)-2-piroloacetic

O CH
__F\ II I 3
H3C~CnCH2-COOH
Se utilizează În general sub forma sării de sodiu, pulbere de culoare galbenă sau orange, uşor
solubilă În apă şi alcool metilic.
Este antiinflamator, analgezic şi antipiretic cu o potentă asemănătoare aspirinei, cu efect rapid şi de
scurtă durată; acţionează ca inhibitor COX neselectiv.
Este indicat În diferite afecţiuni reumatice (artrită reumatoidă, spondilită anchilozantă, osteoartrită), În
doze de 600-1200 mg pe zi divizate În mai multe prize, maxim 2 9 pe zi. Nu este activ În gută.
Reacţiile adverse sunt asemănătoare celorlalte antiinflamatoare nesteroidiene, cele mai frecvente
fiind cele de tip gastrointestinal.
8. ACIZI ARIL ŞI HETEROARILPROPIONICI
Primul derivat din această clasă, Ibuprofenul, a fost sintetizat În 1964 şi introdu~ În terapeutică În
1970. Mecanismul de acţiune al cornpuşilor din această grupă constă În inhibarea ciclooxigenazei, dar pot
fi implicate şi alte mecanisme biochimice, cum ar fi inhibarea lipooxigenazei sau a fosfolipazei A2•
În structura compuşilor din această clasă apare un atom de carbon asimetric În catena acidului
2-aril, respectiv 2-heteroaril-propionic. Configuraţia sterică este esenţială; testele efectuate in vitro au
dovedit că enantiomerii (S) sunt mai activi decât cei (R). In vivo diferenţa de activitate nu este semnifi
cativă, deoarece are loc o bioconversie metabolică a enantiomerului (R) În enantiomerul (S), motiv pentru
care În practică se utilizează de obicei amestecul racemic. Totuşi, deoarece această bioconversie este
variabilă funcţie de individ şi răspunsurile terapeutice sunt variabile. De aceea s-au făcut cercetări pentru a
se obţine prin sinteză direct enantiomerii (S) bioactivi. În acest sens s-au obţinut prin metode de sinteză
selective: ibuprofenul, ketoprofenul, naproxenul.
Ibuprofen (DCI), Brufen, Nurofen, Paduden, Upfen, Acid (R,S)-2-(4-izobutilfenil)-propionic

CH
H C I 3
3 "CH-CH ~CH-COOH
/ 2~
H3C -
Pulbere cristalină aibă sau cristale incolore, cu miros caracteristic, uşor solubilă În acetonă, alcool
etilic, cloroforrn, eter, solubilă În soluţii apoase de hidroxizi şi carbonati alcalini, foarte greu solubilă În apă.
Este menţionat În Farmacopeea Română ediţia a X-a, ca antiinflamator şi analgezic.
Se obţine prin sinteză pornind de la izobutilbenzen, care prin acetilare cu anhidridă acetică, la
temperatura de aproximativ oac În mediu de diclormetan, formează p-izobutilacetofenona; aceasta prin
tratare cu rnonocloraceat de etil formează esterul etilic al acidului 3-(4-izobutilfenil)-2,3-epoxibutiric; esterul
se transformă În sarea de sodiu cu ajutorul izopropoxidului de sodiu. Prin antrenare cu vapori de apă
supraîncălzlti, compusul pune În libertate .2-(4-izobutilfenil)-propionaldehida, care se oxidează la acid
(ibuprofen) utilizând diferiţi agenţi de oxidare.
Este un medicament antiinflamator, analgezic, antipiretic, actiunea sa fiind mai redusă faţă de
indometacin, iar toleranta digestivă superioară acestuia. Este utilizat În diferite afecţiuni reumatice, entorse,
Întinderi musculare, stări inflamatorii severe sau prelungite În sfera ORL, În ginecologie şi stomatologie.
591
Q CHz-CH<
CH,+ ~H'
CHz_CH<CH3
+ C1CH,COOC,H,
CH3
CH3
izobutilbenzen
p-izobutilacetofenona
CH30 CH3
1/°"
~ 1/ "
~-COOC,H, ~ ~-COONa__~~
+ i-PrONa
Y CH3
CH2-CW(CH
3
Y CH3
CHz-CH<'CH
3
esterul etilic al acidului 3-(4-izobutilfenil)
-2,3-epoxibutiric
CH3 CH3
I ° I
antrenare cu QCH -C ZH
vap. de apa ~ oxidare
toC
Q-CO::,
CH3
CH2-CH< CH2-CH <
CH3 CH3
2-(4-izobutilfenil)-propionaldehida ibuprofen
Reacţiile adverse manifestate prin tulburări digestive sunt reduse. Este contraindicat la bolnavii cu ul
cer, la cei cu alergie specifică la salicilatl şi alte antiinflamatorii nesteroidiene.
Se administrează oral iniţial 1,2-1,8 9 pe zi În trei prize, după masă, maxim 2,4 9 pe zi, iar doza de
Întreţinere este de 0,6-1,2 9 pe zi; se administrează şi intrarectal 1-2 supozitoare (500 mg) pe zi sau local,
sub formă de gel 5%.
Flurbiprofen (Del), Ansaid, Cebutid, Froben, Strepfen, Ocufen, Ocuflur, Acid (R,S)-2-(2-Fluoro-
4-bifenilil)-propionic
Pulbere cristalină, solubilă În majoritatea solventilor organici, puţin solubilă În apă.

Are acţiune antiinflamatoare, analgezică, antipiretică, antiagregantă plachetară; este unul dintre cei
mai activi antiinflamatori din această grupă, fiind de zece ori mai activ decât ibuprofenul.
Este indicat În afecţiuni reumatice; se administrează la Început În doze de 300 mg pe zi, apoi
150-200 mg pe zi În trei prize; este folosit, de asemenea, În afecţiuni ORL, În oftalmologie şi stomatologie.
Provoacă frecvent tulburări gastrointestinale, mai rar erupţii cutanate. Nu se administrează bolnavilor
cu ulcer.
592 .
Ketoprofen (Del), Flexen, Ketona/, Orudis, Oruvail, Profenid, Acid (RS)-2-(3-benzoilfenil)-propionic;

Acid 3-benzoil-a-metilfenilacetic
Pulbere cristalină, solubilă În alcool etilic, acetonă, cloroform, eter, DMF, acetat de etil, puţin solubilă
În apă.
Ketoprofenul se obţine pornind de la o-metilbenzofenonă, care este bromurată la catena laterală şi
tratată, apoi, cu cianură de potasiu pentru a se obţine un arilacetonitril. Acesta este tratat cu carbonat de
dietil, se formează esterul cianacetic corespunzător, care prin alchilare, În prezenţa metoxidului de sodiu,
urmată de hidroliză şi decarboxilare formează ketoprofen.
O O
II 1. Br2• hy I 1. Br2• hy
~~I ~ CH3 2. KCN ~~
2. KCN
V V -2HBr
V V - 2HBr
o-metilbenzofenonă arilacetonitril
Ketoprofen
Are o puternică acţiune antiinf1amatoare, comparabilă cu indometacinul, efecte antipiretice şi analge

zice; este foarte util În criza de gută. Inhibă În egală măsură ambele izoforme ale ciclooxigenazei, cât şi
lipooxigenaza.
Este indicat În poliartrita reumatoidă, spondilita anchilopoietică, artroze, discopatii, artrite acute,
accesul de gută şi În dureri uşoare sau medii.
ea reacţii adverse apar tulburări digestive (greaţă, vomă, diaree etc). Este contraindicat În ulcer,
alergie la sallcllati sau alte AINS.
Se administrează oral În doze de 150-200 mg pe zi, În 2-4 prize, intrarectal 100 mg seara, intramus
cular la nevoie 100-200 mg. Extern se foloseşte sub formă de gel 2,5% În preparatele: Fastum, Flexen,
Profenid.
Dexketoprofen (Del), Tador, Acid (S)-2-(3-benzoilfenil)-propionic

Este enantiomerul (S) al Ketoprofenului.
Se utilizează sub formă de dexketoprofen trometamol, În tratamentul simptomatic de scurtă durată al
durerilor de intensitate uşoară şi moderată, cum ar fi cele reumatice sau musculare, În dureri dentare sau
În dismenoree. Se administrează 12,5 mg la 4-6 ore sau 25 mg la 8 ore. Nu se recomandă la copii.
593
CHIMIE FARMACEUTiCA
Fenoprofen (DCI), Fenopron, Nalfon, Nalgesic®, Acid (R,S)-2-(3-fenoxifenil)-propionic

CH3
I
CH-COOH
O))
Înlocuirea grupei benzoil din poziţia meta a Ketoprofenului cu grupa fenoxi, a condus la un compus
cu proprietăţi asemănătoare acestuia.
Se utilizează de obicei sub formă de sare de calciu, pulbere cristalină aibă, puţin solubilă În apă.
Este analgezic, antiinflamator, antipiretic, indicat În diverse afecţiuni reumatismale, administrat pe
cale orală În doze de 600 mg de 3-4 ori pe zi; În accesul de gută se pot administra până la 3,6 9 pe zi. În
general este bine tolerat; tulburările digestive sunt rare şi dispar la Întreruperea tratamentului.
Naproxen (DCI), Napren, Naprosyn, Sanaprox, Acid S(+)-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionic

CH3
I
~CH-COOH
H3CO ~
Pulbere cristalină, fără gust şi miros, solubilă În alcool metilic, alcool etilic, cloroform, insolubilă În apă.
Enantiomerul (S), utilizat În terapeutică, a fost obţinut prin sinteză stereospecifică.
Administrat oral, se absoarbe rapid şi complet. Comparativ cu alţi derivaţi din clasa acizilor
arilpropionici are timpul de Injurnătătire mai lung (aproximativ 14 ore), ceea ce permite administrarea a
două doze pe zi. Se metabolizează, aproximativ 30%, la derivatul 6-demetilat, puţin activ farmacologic,
care se elimină prin urină sub formă conjugată cu acidul glucuronic; o parte se elimină nemetabolizat,
conjugat cu acidul glucuronic.
CH3 CH3
I I
~CH-COOH demetilare ~CH-COOH
H3CO
~ HOVV
6-desmetilnaproxen
Este antiinflamator, analgezic, antipiretic asemănător, ca activitate, cu ibuprofenul. Se administrează În

diferite afecţiuni reumatice, În criza de gută, precum şi În diferite stări inflamatorii În ORL şi stomatologie.
Reacţiile adverse (gastralgii, greaţă, sângerări digestive) apar mai ales după administrare Îndelun
gată. Este contraindicat În ulcer, sensibilitate la AINS.
Se administrează oral, În doze de 250-750 mg de două ori pe zi; intrarectal 500 mg seara. Doza
maximă recomandată este de 1250 mg pe zi.
Bermoprofen (DCI), Acid (R,S)-1 O, 11-dihidro-G,8-dimetil-11-oxo-dibenz[b,f]oxepin-2-acetic, Acid

(R,S)-2-[8-metil-1O, 11-dihidro-11-oxo-dibenz[b,f]oxepin-2-ilj-propionic
O
CH-COOH
I
CH3
o
594
Este un compus cu structură dlbenzjb.fţoxepinică, sintetizat În anul 1982 În Japonia. Are acţiune anti
inflamatoare superioară indometacinului, acţiune analgezică similară acestuia şi puternică acţiune antipiretică.
Acid tiaprofenic (DCI), Surgam, Acid 2-(5-benzoil-2-tienil)-propionic
o-
O
~-()_9H3
S CH-COOH
Are efecte antiinflamatoare, analgezice şi antipiretice comparabile cu indometacinul; este şi un bun

antiagregant plachetar. Acţionează ca inhibitor puternic al sintezei de prostaglandine.
Se metabolizează prin hidroxilare pe nucleul aromatic şi respectiv prin reducerea grupei cetonice:
o-
1 ~
O
I
c~
n
S
yH 3
_ /---CH-COOH
-t--- o-~
hidroxilare
reducere
HO\d
_~
OH
I
O
II
n
n
c~s/---CH-COOH
yH
y
3
H3
. _ CH~s/---CH-COOH
Se administrează oral În diferite afecţiuni reumatismale, În doze de 600 mg pe zi În 2-3 prize sau
intrarectal, un supozitor (300 mg) de 2 ori pe zi.
Reacţiile adverse sunt cele obişnuite AINS.
Oxaprozin(DCI), Daypro, Dayrun, Acid 4,5-difeni/-2-oxazo/propionic
H'f~
H5C6 O CHz-CHz-COOH
Pulbere cristalină, cu p.t. 160-161°C.

Are proprietăţi antiinflamatoare, analgezice şi antipiretice, fiind indicat În tratamentul de scurtă sau
de lungă durată, al unor afecţiuni reumatismale (artrita reumatoidă, osteoartrită, spondilită anchiiopoietică),
precum şi În puseul acut de gută.
Are timpul de Injumătătire de 50-60 de ore, ceea ce permite administrarea unei singure doze zilnice.
Efectele iritante gastrice sunt minime.
Se administrează oral 1200 mg o dată pe zi.
9. ACIZI INDOL ŞI INDEN- ACETICI ŞI ANALOGI
Indometacin (DCI), /ndocid, /ndocin, /ndosin, E/metacin, Acid 1-(4-c/orobenzoil)-5-metoxi-

2-metil-3-indolilacetic
H 3 C0'CcjCHz-COOH
~
I ~ N
I CH
3
O=t-Q-CI
595
Este un derivat de indoi, introdus În terapeutică În 1963, care prin potenţa sa mare se situează pe
primele locuri Între medicamentele antiinflamatoare, substanţă de referinţă, alături de fenilbutazonă.
Pulbere cristalină, slab gălbuie, până la galben-brună, fără miros sau cu miros foarte slab şi cu gust
foarte slab amar, puţin solubilă În alcool etilic, cloroform şi eter, practic insolubilă În apă; se dizolvă În
soluţii de hidroxizi alcalini.
Farmacopeea Română ediţia a X-a ÎI menţionează ca antiinflamator şi analgezic.
Este un antiinflamator foarte activ, analgezic moderat, antipiretic, antiagregant plachetar. Acţionează
prin inhibarea neselectivă a ciclooxigenazei şi a lipooxigenazei, dar sunt implicate şi alte mecanisme
biochimice.
Principalele indicaţii sunt poliartrita reumatoidă, diferite forme de reumatism articular şi extraarticular,
artrita gutoasă. Alte indicaţii sunt: tendinite, entorse, Întinderi musculare, tromboflebite, stări febrile,
dismenoree etc.
Este bine suportat la doze mici, pe perioade limitate. La doze mari şi tratamente prelungite dă reacţii
adverse, uneori grave, manifestate prin tulburări digestive, cefalee, ameţeli, erupţii cutanate. Este contrain
dicat persoanelor alergice, bolnavilor de ulcer, În afecţiuni renale, hepatice şi la gravide.
Se administrează oral În doze de 50-200 mg pe zi În 3 prize după mese, intrarectal 100 mg de 1-2
ori pe zi. Doza maximă la administrare orală şi rectală este de 150-200 mg pe zi. Se foloseşte, de ase
menea, pentru actiunea antiinflamatoare locală sub formă de unguent sau gel şi sub formă de soluţie
oftalmică 0,1%, În inflamaţii oculare.
Acemetacin (DCI), Ana/ge/, Rantudi/, Tilur, Acid ([1-(4-c/orobenzoil)-5-metoxi-2-metil-3-indolilj

acetoxi}-acetic
H 3 C0'OJLCH
":: 2-COO-CH2-COOH
I h-
N
I CH
3
O=t-Q-CI
Pulbere cristalină, fină, galbenă, cu p.t. 150-153°C.

Este un derivat de tip ester al indometacinului, grupa carboxilică din structura acestuia fiind
esterificată cu acidul glicolic. Este un prodrog, principalul metabolit al său fiind indometacinul.
Este antiinflamator, analgezic, antipiretic indicat În diferite afecţiuni reumatismale.
Acţionează ca şi indometacinul prin inhibarea neselectivă a ciclooxigenazei, Însă este mai puţin activ
pe COX-1, ceea ce explică eficacitatea sa asemănătoare indometacinului şi toleranta superioară, efectele
gastrointestinale fiind mult reduse.
Se administrează, pe cale orală, În doze de 60-240 mg pe zi.
Clometacin (DCI), Dupereri", Acid 3-(p-c/orobenzoi/)-6-metoxi-2-metilindo/-1-acetic
":: C0-o-CI
~CH
HCO~N)- 3
3 I
CH2COOH
Nucleul indolic are aceeaşi substituenţi ca şi indometacinul, dar În poziţii diferite. Actiunea sa este
diferită de cea produsă de indometacin astfel: este antiinflamator şi antipiratic slab, dar analgezic puternic.
Clometacinul este indicat În dureri post-traumatice, artroze dureroase, fiind bine tolerat de organism.
Doza uzuală este 600 mg/zi. Prezintă risc de hepatită citolitică.
596
Sulindac (Del), Artrocin, C/inori/, Sindac, Acid (Z)-5-fluoro-2-meti/-1-[4-(metansu/finil)-benzilidenj-

3-indeni/acetic
FVJCH2-COOH
I ~ C
I CH
3
II
HC-S-O~ C'H
3 t -
O
Este un izoster indenic al indometacinului, atomul de azot din poziţia 1 fiind Înlocuit cu carbonul dublu
legat. Alte diferenţe structurale apar În poziţiile 1 şi 5, restul p-clorobenzoilfiind Înlocuit cu un rest 4-(metil-sulfinil)
benzilidenic, iar grupa metoxi cu un atom de fluor. Prezenţa dublei legături Îi conferă moleculei proprietăţi
stereospecifice, cu implicaţii În fixarea pe receptori; izomerul Z este de cinci ori mai activ decât izomerul E.
Sulindacul, ca atare, este puţin activ. În organism, este transformat de către flora intestinală şi la
nivelul ficatului, prin reducere enzimatică, În derivatul sulfurat responsabil de activitatea biologică. ea
produs de metabolizare rezultă şi sulfona corespunzătoare, inactivă.
Astfel, sulindacul este un prodrog pentru principalul său metabolit activ (acesta este de 500 de ori
mai activ, ca inhibitor al ciclooxigenazei, decât produsul părinte).
F'CtJCCH2-COOH
I ~CH
C
I 3
II
HC-S-O~ C'H
3 t -
O
reducere
I
FVJCH2-COOH
F~CH2-COOH
CH I ~ I
O C 3
~,...jLCH3
C --oxidare
__
I
t g
HC-S-O~ 'H
H3C-S-OC'H
3 t -
O
derivatsulfurat
(metabolit activ) Sulindac-sulfonă(metabolit
inactiv)
Timpul de Înjumătăţire al Sulindacului este de aproximativ 7 ore, iar cel al metabolitului activ este de
18 ore. Epurarea lentă, face posibilă administrarea a două prize pe zi. Eliminarea se face pe cale urinară,
majoritar sub forma metabolitului sulfonă şi numai o mică parte sub formă de sulindac.
Sulindacul este antiinflamator, analgezic, antipiretic, utilizat În poliartrita reumatoidă, artroze, spondi
lită anchilozantă, alte afecţiuni reumatismale. Se administrează În doze de 200-400 mg pe zi În două prize.
Nu se administrează la copii.
Reacţiile adverse sunt de mai mică intensitate şi apar mult mai rar decât la indometacin. Totuşi sunt
posibile tulburări gastrointestinale.
Etodolac (Del), Acid etodo/ic, Edo/ar, Lodine, Ultrado/, Acid 1,8-dietil-1,3,4,9-tetrahidropirano[3,4-bjindo/-1-acetic
9 C2Hs
--~-ll
......
~
,0
'CH2COOH
C2Hs .
597
Este un derivat triciclic, În care nucleul indolic este condensat cu un nucleu tetrahidropiranic. În
structura compusului este prezent un atom de carbon asimetric, C1 din nucleul tetrahidropiranic.
Enantiomerul (S) este de 4,4 ori mai activ decât enantiomerul (R). Spre deosebire de alte AINS, etodolacul
nu suferă bioconversie metabolică.
Are acţiune antiinflamatoare, analgezică şi antipiretică. Are selectivitate Înaltă pentru COX-2, raportul
selectivităţii COX-2/COX-1, fiind de aproximativ 15. Aceasta explică incidenţa scăzută a efectelor adverse
gastrointestinale.
Se utilizează În poliartrita reumatoidă, osteoartrită, lombalgii, dureri postoperatorii etc. Se adminis
trează oral În doze de 200-800 mg pe zi.
Este mai bine suportat decât alte antiinflamatorii nesteroidiene, totuşi poate provoca ulceraţii
gastrointestinale, cefalee, erupţii cutanate.
1 O. ALŢI ACIZI CARBOXILICI

Ketorolac (DCI), Ketorol, Ketodrol, ToradoI, Acid (R, S)-5-benzoil-2,3-dihidro-1H-pirolizin-1-carboxilic
- ~ I~
OC'LJI COOH
Este un derivat al acidului dihidropirolizin-carboxilic, care conţine o grupă benzoil, prezentă şi În
structura altor antiinflamatoare nesteroidiene: ketoprofen, indometacin, acid tiaprofenic. În practică se
utilizează amestecul racemic, enantiomerul activ fiind forma (S).
Are acţiune analgezică, antipiretică, antiinflamatoare. Se utilizează ca analgezic, mai ales pentru
combaterea durerilor postoperatorii, ca o alternativă a analgezicelor opioide, dar şi În dureri mari cauzate
de procese inflamatorii. Este un antiinflamator activ la nivelul ochiului, de aceea este indicat În conjunctivite
şi În tratamentul postoperator ocular.
Se administrează oral 5-30 mg pe zi, intramuscular 30-60 mg şi intravenos 15-30 mg. Formele
injectabile conţin sarea cu trometamina. Nu se recomandă tratamente prelungite şi nu se administrează În
dureri minore sau În dureri cronice.
Ca reacţii adverse poate provoca ulceratii gastrointestinale şi reacţii alergice. Este contraindicat la
bolnavii cu ulcer, persoanele alergice la AINS, la renali şi hepatici.
11. DERIVAŢI AI PIRAZOLlDIN-3,5-DIONEI

Fenilbutazona (DCI), Butazin, Butazolidin, 4-Butil-1, 2-difenil-3, 5-pirazolidindionă; 1,2-Difenil-
4n-butilpirazolidin-3,5-dionă
Este primul antiinflamator consacrat, sintetizat În anul 1949 şi introdus În terapie În 1952, capul de
serie al unei grupe de AINS foarte eficiente, derivaţi ai pirazolidin-3,5-dionei, compuşi cu structură de
enoli-acizi.
598
XI/. Medicamente cu acţiune asupra sistemului nervos centFa;b
Se prezintă sub formă de pulbere cristalină aibă sau alb-gălbuie, fără miros, la Început fără gust,
apoi cu gust slab amar, solubilă În cloroform şi eter, foarte greu solubilă În apă; se dizolvă În soluţii de
hidroxizi alcalini.
Farmacopeea Română ediţia a X-a o menţionează ca antiinflamator şi analgezic.
Este o substanţă cu caracter acid, comportându-se ca un acid monoprotic. Datorită caracterului acid,
este posibilă obţinerea săruriior cu unele substanţe medicamentoase cu caracter bazic. Aciditatea sa se
explică prin posibilitatea existenţei tautomeriei ceto-enolice:
Se poate obţine prin două metode:

1. Condensarea hidrazobenzenului (R=-H) sau a N-acetil-hidrazobenzenului (R= CH3CO-) cu rnalo
nat de dietil, În prezenţa etoxidului de sodiu, când rezultă 1,2-difenilpirazolidin-3,5-diona, care se alchilează
cu bromură de n-butil:
R o
H C
I
N NH
I
<,
+ - 2 C2HsOH
i ~
CH2
5 6
C6Hs sau
- C2HsOH
HC/N <,
5 6 N
I
Ao
R= -H sau CH3CO- -CH3COOC2Hs C6Hs
O C4H9(n) 1,2-difenil
+ Br-C4Hg(n)
pirazolidin-3,5-diona
- HBr
H,C.('~O
I
C6Hs
În faza finală, 1 ,2-difenilpirazolidin-3,5-diona se poate condensa cu aldehidă butirică sau cu aldehidă

crotonică, reacţie urmată de reducerea catalitică a intermediarilor respectivi:
599
2. Încălzirea directă a n-butilmalonatului de dietil cu hidrazobenzen, când se obţine direct fenilbuta-

zona:
Administrată oral, fenilbutazona se absoarbe În proporţie de 80-100%; legarea de proteinele plas

matice este de 90-98%. Metabolizarea are loc În cea mai mare parte În ficat, În principal prin hidroxilare.
Se formează doi metaboliţi activi: oxifenbutazona, cu proprietăţi antiinflamatorii şi y-hidroxifenilbutazona, cu
proprietăţi uricozurice; metabolitul dihidroxilat este inactiv. Majoritatea metaboliţilor sunt conjugaţi cu acidul
glucuronic şi sunt eliminaţi pe cale renală.
hidroxilare
y -hidroxifenilbutazona
Fenilbutazona are proprietăţi antiinflamatoare remarcabile, acţiune analgezică, antipiretică şi urico

zurică. Este indicată În spondilita anchilopoietică, În afecţiuni reumatismale majore, rezistente la alte
medicaţii. De asemenea, este folosită În afecţiuni nereumatismale: tromboflebite, hemoroizi, Înţepături de
insecte. Este foarte eficace În accesul de gută.
Se administrează obişnuit pe cale orală, În cazuri acute, iniţial 800 mg pe zi, repartizate În mai multe
prize, apoi 100 mg de 2-3 ori pe zi, cu protecţie gastrică; tratamentul nu va depăşi 10 zile. Se adminis
trează şi intrarectal 1-2 supozitoare (250 mg) pe zi sau local sub formă de unguent sau cremă. La nevoie
se injectează intramuscular profund.
Utilizarea fenilbutazonei este limitată datorită reacţiilor adverse frecvente. Acestea se manifestă prin:
greaţă, vomă, dureri abdominale, riscul activării bolii ulceroase, retenţie hidrosalină, cu apariţia de edeme;
pentru a evita acest din urmă efect, este necesară o dietă hiposodată. Este contraindicată persoanelor cu
ulcer gastroduodenal, afecţiuni cardiovasculare, renale sau hepatice, În caz de antecedente alergice la
orice compus din clasa pirazolonelor sau la persoane cu antecedente de agranulocitoză.
Combinaţia sării de sodiu a fenilbutazonei cu aminofenazona (piramidon) este solubilă În apă şi este
utilizată sub formă de soluţie injectabilă În produsul Rheopyrin. Această asociere măreşte solubilitatea
piramidonului În apă de la 5% la 20%. Are acţiune şi indicaţii similare fenilbutazonei. Este de ales În cazuri
acute, ca tratament de atac.
600
Clofezona (DCI), Perc/uson, C/ofedin, Sarea fenilbutazonei cu 2-(4-c/orofenoxi)-N-(2-dietilaminoetil)

acetamidă
+ C2H5
O-CH2-~-NH-CH2-CH2-~ <
Q
O C2H5
h-
CI
Clofezona este sarea fenilbutazonei cu clofexarnida (DCI), compus cu acţiune anestezică locală şi
spasmolitică.
Are acţiune antiinflamatoare şi analgezică mai intense decât fenilbutazona şi toleranţă gastrică mai bună.
Se administrează oral şi intrarectal.
Oxifenbutazona (DCI), Tanderil, 4-Butil-2-(4-hidroxifeni/)-1-fenil-3,5-pirazo/idindionă,

1-(4-Hidroxifenil)-2-fenil-4n-butilpirazo/idin-3,5-dionă
O~C4H9(n)
H C/r--L'N~O
"o OH
Este metabolitul principal al fenilbutazonei, cu acţiune antiinflamatoare, analgezică, antipiretică

similară acesteia.
Sub formă de monohidrat este o pulbere cristalină, de culoare aibă sau gălbuie, fără miros, solubilă
În alcool etilic 1 :3, În cloroform 1 :20, solubilă În soluţii de hidroxizi alcalini, practic insolubilă În apă.
Se obţine folosind ca materie primă 4-benziloxi-azobenzenul, care prin reducere cu zinc şi hidroxid
de sodiu conduce la 4-benziloxi-hidrazobenzen. Acesta se condensează cu n-butil-malonatul de dietil În
soluţie alcoolică, În prezenţa etoxidului de sodiu. Se obţine 1-(4-benziloxifenil)-2-fenil-4n-butilpirazolidin- .
3,5-diona, care este supusă unei reacţii de hidrogenoliză, prin care se eliberează grupa hidroxil din poziţia 4.
Esterul malonic nu poate fi condensat direct cu 4-hidroxi-hidrazobenzen, deoarece acesta ar putea fi acilat.
N H COOC2H5
I
HC/ ~N N !
5 G
HsC[ "NH HC--·C4Hg(n)
~
y1 ..
O-CH2-C6Hs
[H]
_~
9 O-CH2-C5H5
I
COOC2Hs
(C2HsONa)
..-
CHIMIE FARMACEUTiCA
Oxifenbutazona se administrează oral În diferite afecţiuni reumatice (artrită reumatoidă, spondilită

anchiiozantă, osteoartrite) În doze de 100-200 mg de 2 ori pe zi şi extern, sub formă de unguente, pentru
acţiunea antiinflamatoare locală. Este utilizată şi În unguente oftalmice, pentru tratamentul iridociclitei.
Datorită reacţiilor adverse frecvente, utilizarea sa este limitată.
Prin esterificarea grupei fenolice din structura oxifenbutazonei cu acidul fosforic, s-a obţinut un
prodrug de tip ester, care În organism se scindează şi pune În libertate substanta activă; sub forma sării
de sodiu se poate administra parenteral, având indicaţii similare fenilbutazonei.
O~C.H"(n)
H5C[N"N~0
c;\.
O-p=O
I
0-
Kebuzon (DCI), Cetofenilbutazonă, Ketazon, 4-(3-0xobutil)-1, 2-difenil-3,S-pirazolidindionă

o
I
O CH2-CH2-C-CH3
H,Ci~O
I
C6HS
Gamma-hidroxi-fenilbutazona, unul dintre rnetaboliţii fenilbutazonei, prezintă proprietăţi antiinfla

matorii modeste; oxidarea grupei hidroxil din structura acesteia, la cetonă a condus la kebuzon, compus cu
remarcabile proprietăţi antiinflamatorii, uricozurice şi antitrombotice. Are, de asemenea, acţiune analgezică
şi antipiretică.
Este indicat În gută, În prevenirea şi tratamentul complicaţiilor tromboflebitice.
Comparativ cu fenilbutazona este mai puţin toxic, manifestările digestive fiind minore. Nu se adminis
trează la bolnavii care au ulcer.
Se administrează oral În doze de 500-1000 mg pe zi.
12.0XICAMI
Sunt agenţi antiinflamatori nesteroidieni noi, introduşi În terapeutică după 1980, care prezintă o serie
de avantaje faţă de medicamentele antiinflamatoare amintite mai sus: au o mare eficacitate clinică la doze
mici (20-40 mg pe zi), absorbţie rapidă, realizează o concentraţie plasmatică mare În timp scurt, au un
timp de înjumătătire plasmatic prelungit, ceea ce permite administrarea unei singure doze pe zi şi o tole
ranţă bună, mai ales gastrointestinală. Au proprietăţi antiinflamatorii marcate, o bună activitate analgezică,
antipiretică şi antiagregantă plachetară.
Oxicamii din prima generaţie au la bază o structură benzotiazinică. Ei pot fi consideraţi ca derivati de
4-hidroxi-1,2-benzotiazin-3-carboxamidă, substituiti la azotul carboxamidic. La oxicamii din generaţia a II-a
nucleul benzenic a fost Înlocuit cu diferiţi heterocicli, În general cu sulf (tiofen În cazul tenoxicamului), sau
nucleul tiazinic a fost Înlocuit cu un heterociclu heptaatomic (nucleul tiepinic, În cazul enolicamului).
602
Oxicamii de generaţia l-a corespund următoarei structuri generale:

OH
~CO-NH-R
~S/~"CH
3
0/ "O
Datorită structurii lor enolice, oxicamii au reacţie acidă (pKa= 6,3 pentru piroxicam).
Piroxicam (DCI), Bruxicam, Feldene, Hotemin, Roxicam, 4-hidroxi-2-metil-N-(2-piridil)-2H-

1, 2-benzotiazin-3-carboxamido-1, i-dioxki
~CO-NHV
~S/~'CH
0/ "o 3
Pulbere cristalină aibă sau foarte slab gălbuie, greu solubilă În acetonă, alcool rnetilic, alcool etilic,
practic insolubilă În apă; se dizolvă În acizi diluaţi şi În soluţii de hidroxizi alcalini.
Piroxicamul se obţine pornind de la sarea de sodiu a iminei acidului-o-sulfobenzoic (zaharina
sodică), care este alchilată la azotul iminic prin tratare cu alfa-bromoacetat de etil, iar derivatul obţinut, În
prezenţa metoxidului de sodiu formează un carbanion (atomul de hidrogen din poziţia alfa este foarte
reactiv, faţă de gruparea ester, datorită Invecinării cu grupe functionala acceptoare de electroni), care atacă
gruparea carbonil polarizată din ciclul iminic. Are loc o lărgire de ciclu, de la ciclul izotiazolic se trece la cel
tiazinic. Benzotiazina rezultată este metilată, la atomul de azot din poziţia 2, prin tratare cu iodură de metil,
În mediu alcalin, iar restul de carboxamidă se condensează cu 2-aminopiridina. Rezultă forma cetonică a
piroxicamului, care prin enolizare trece În piroxicam.
0,/0 0,/0
S •• e EI1 Br-CH2-COOC2Hs (l(S"
N
.. Na
- Na8r
~N-CH2COOC2Hs
O O
zaharina sodică
0,/0 .
==~ ri(S'f,·CH 3
~CO-NH-O~
OH N-
Piroxicam Piroxicam
(forma cetonică) (forma enolică)
603
Este un inhibitor COX neselectiv cu efect antiinflamator intens, comparabil cu indometacinul; are, de
asemenea, acţiune analgezică, antipiretică, antiagregantă plachetară. Este indicat În poliartrita reumatoidă, osteo
artroză, spondilita anchilopoietică, artrita acută gutoasă, tromboflebite, anexite, dureri de diferite etiologii.
Este metabolizat hepatic, În principal prin hidroxilarea ciclului piridinic, metabolitul hidroxilat fiind
inactiv farmacologic:
OH
~CO-NH-{J
llAS/~"CH
0/ "'o 3
hldcoxUare
c(x S
0/ "'o
"CH
CO-NH-o-~
3
N-
OH
Este relativ bine suportat de organism, Însă după un tratament mai Îndelungat produce tulburări
gastrointestinale. Este contraindicat la bolnavii cu ulcer sau alergici la salicilaţi şi alte AINS.
Se administrează oral În doze de 10-30 mg pe zi Într-o priză, injectabil, intrarectal, sau local sub
formă de gel, unguent, cremă. Se utilizează şi sub formă de soluţie oftalmică 0,5%.
Farmacopeea Română ediţia a X-a menţionează piroxicamul ca antiinflamator, analgezic şi antipiretic.
Tenoxicam (DCI), Tenokti/, Tllcotll, 4-Hidroxi-2-metil-N-(2-piridi/)-2H-tieno[2,3-e][1,2]tiazin-3-carboxamido-

1,1-dioxid
Tenoxicamul se deosebeşte structural de piroxicam prin Înlocuirea nucleului benzenic cu un nucleu

tiofenic, având astfel la bază sistemul heterociclic tienotiazinic.
Are proprietăţi, indicaţii, contraindicaţii şi reacţii adverse asemănătoare piroxicamului. Se adminis
trează oral, intramuscular sau intravenos 10-20 mg pe zi, Într-o priză.
Lornoxicam (DCI), Xefo, 6-C/oro-4-hidroxi-2-metil-N-(2-piridi/)-2H-tieno[2,3-e][1,

2]tiazin-3-carboxamido-
1,1-dioxid
Este un derivat al tenoxicamului, care are pe nucleul de bază tienotiazinic În poziţia 6, un atom de clor,
Are acţiune antiinflamatoare asemănătoare tenoxicamului. Se administrează oral 16 mg pe zi, Într-o priză.
Enolicam (DCI), 3',4', 7-Tric/oro-2,3-dihidro-5-hidroxi-1-benzotiepin-3-carboxanilid-1, 1-dioxid

HO
CI~-J )-CO-N~CI
\.:::::::::~s CI
. ~"o
604
Este un oxicam de generaţia a II-a, la care este menţinut nucleul benzenic, iar nucleul tiazinic a fost
Înlocuit cu un nucleu tiepinic, rezultând o structură benzotiepinică. Este utilizat ca antiinflamator În doze de
20 mg pe zi.
Meloxicam (DCI), Movalis, 4-Hidroxi-2-metil-N-(5-metil-2-tiazolil)-2H-1,2-benzotiazin-3-carboxamido-

1,1-dioxid
Oxicam cu structură benzotiazinică introdus În terapie În anul 1996. Are selectivitate Înaltă pentru
COX-2, raportul selectivităţii COX-2/COX-1, fiind de aproximativ 10; nu interferă cu agregarea trombo
citelor, iar timpul de lnjumătătire plasmatic este mai mic decât al celorlalţi oxicami (15-20 ore). Este
biotransformat În ficat În 4 metaboliţi inactivi.
Are acţiune antiinflamatoare, analgezică, antipiretică, antiagregantă plachetară. Este indicat În osteo
artrită, artrită reumatoidă, spondilită anchilopoietică. Reacţiile adverse (diaree, dispepsie, greaţă, perforatii
gastrointestinale), sunt rar Întâlnite şi de mică intensitate.
Se administrează oral iniţial 7,5 mg o dată pe zi, apoi doza se creşte la 15 mg. Se poate administra
şi intrarectal sau injectabil.
13. COXIBI
Această clasă de compuşi recent slntetizati şi introduşi În terapeutică după 1998, acţionează ca
inhibitori selectivi ai ciclooxigenazei 2 (COX-2), de unde vine şi denumirea de coxibi.
Inhibitorii selectivi ai COX-2 au acţiune analgezică, antipiretică şi antiinflamatoare similară antiinfla
matoarelor nesteroidiene neselective tradiţionale, dar au mai puţine efecte adverse gastrointestinale.
Nivelele relative ale activităţii COX-1 şi COX-2 sunt importante Însă şi pentru alte organe şi sisteme,
dovedindu-se implicarea inhibitorilor selectivi COX-2 În funcţia cardiovasculară. În anul 2004 rofecoxibul a
fost retras de pe piaţa farmaceutică mondială, ca urmare a efectelor adverse cardiace. În prezent, ca
măsură de precauţie, toate medicamentele din această clasă sunt reevaluate, eficacitatea şi mai ales
siguranţa acestor molecule noi, fiind În curs de investigare. Recent s-au evidenţiat pentru compuşii din
această clasă, efecte antitumorale.
Inhibitorii selectivi ai COX-2 nu se folosesc de rutină În poliartrita reumatoidă sau a rtroze, dar sunt
preferaţi faţă de alte AINS atunci când au indicaţii clare: la bolnavi cu antecedente de ulcer gastro
duodenal, perforaţie, hemoragie gastrointestinală, la bolnavi cu risc crescut de efecte adverse gastrointes
tinale (vârstnici peste 65 de ani, asociere cu medicamente care cresc riscul reacţiilor adverse digestive).
Majoritatea coxibilor sunt compuşi trlcicllcl, aparţinând clasei de derivaţi diarilheterociclici.
Rofecoxib (DCI), Vioxx, 4-[p-(Metilsulfonil)-fenilj-3-fenil-2(5H)-furanonă

S02CH3
605
Este un derivat de furanonă difenilsubstituit, introdus În terapeutică În anul 1999, utilizat În trata
mentul bolii artrozice, În poliartrita reumatoidă, dismenoree primară, ca analgezic În dureri de intensitate
moderată-severă. A fost retras de pe piaţa farmaceutică mondială, În septembrie 2004, din cauza riscul -
crescut pentru apariţia de efecte cardiovasculare grave, incluzând infarctul miocardic şi accidentul vascular
cerebral.
Celecoxib (DCI), Ce/ebrex, 4-[5-(4-Metilfenil)-3-(trifluorometi/)-pirazol-1-ilj-benzensulfonamidă
~SO?NH2
N"NV
F3c-\JoI .
h-
CH3
Este un derivat de pirazol difenilsubstituit, introdus În terapeutică În 1998, cu acţiune antiinfla

matoare, analgezică, antipiretică. Se utilizează În tratarea poliartritei reumatoide, osteoartritei, În dureri de
intensitate moderată-severă.
Prezintă unele particularităţi, În sensul că alimentele bogate În grăsimi întârzie absorbţia cu oră,
aproximativ 1 % din pacienţi metabolizează lent celecoxibul şi realizează concentraţii Înalte, femeile peste
65 de ani realizează concentraţii duble, iar În insuficienţa hepatică, aceste concentraţii cresc cu 50%.
Ca reacţii adverse sunt menţionate: edeme ale membrelor inferioare, hipertensiune, arsuri gastrice,
dispepsie, disconfort epigastric greaţă, diaree etc.
Se administrează În doze de 200-400 mg pe zi În 1-2 prize; la vârstnici doza este de 200 mg pe zi,
iar În insuficienţa hepatică dozele se reduc la jumătate.
Valdecoxib (DCI), Bextra, 4-(5-meti/-3-fenil-4-izoxazolil)-benzensulfonamidă
H C
300
0\
~
N
--=
O-S02NH2
I
~
":
h-
1
Este un derivat de izoxazol difenilsubstituit, cu acţiune antiinflarnatoare, analgezică, antipiretică. Are

un raport de selectivitate COX-2/COX-1 de aproximativ 30. Se administrează În osteoartrită şi artrita
reumatoidă În doze de 10 mg o dată pe zi, În dismenoree În doze de 20 mg de două ori pe zi. Efectele
adverse sunt cele specifice clasei coxibilor.
Etoricoxib (DCI), Arcoxia, 5-C/oro-6'-metil-3-[4-(metiisulfoni/)fenil}-2,3'-bipiridină

S02CH3
CI
Este un inhibitor COX-2 selectiv de generaţia a II-a, compus triciclic În structura căruia sunt două
nuclee piridinice. Prezintă o selectivitate Înaltă pentru COX-2, raportul selectivităţii COX-2/ COX-1, fiind de
aproximativ 106. Se administrează o dată pe zi, În doze de 60 mg În tratamentul osteoartritei, 90 mg În
606
artrita reumatoidă, 120 mg În artrita acută gutoasă şi 60 mg În dureri musculoscheletice. Are eficacitate
similară antiinflamatoarelor nesteroidiene clasice şi efecte adverse gastrointestinale reduse.
14. STRUCTURI NON-ACIDE

Majoritatea medicamentelor din clasa AINS posedă grupe acide În moleculă, fie sub forma unei
grupe carboxil, fie o grupă enol-acidă. Cercetări recente au demonstrat eficacitatea terapeutică a unor
compuşi, care nu conţin În structură grupe cu caracter acid. În general, compuşii încadrati În această clasă
au o structură aromatică, pe care sunt grefate diferite grupe sau catene scurte, care prin metabolizare
(oxidare enzimatică sau hidroliză) se pot transforma În substanţe cu grupe acide.
Nabumeton (DCI), Re/afen, Relifex, 4-(6-Metoxi-2-nafti/)-2-butanonă

CH2-CH2-C-CH3
8
H3ca
Pulbere cristalină aibă, solubilă În alcool şi În majoritatea solventilor organici, insolubilă În apă.
Este un prodrug, deoarece În organism, la nivelul ficatului, este biotransformat la un metabolit activ,
responsabil de fapt de activitatea antiinflamatoare, acidul 6-metoxi-2-naftil-acetic, un inhibitor potent al
ciclooxigenazei. Este evidentă asemănarea structurală a acestui metabolit cu naproxenul, medicament
antiinflamator nesteroidian din clasa derivaţilor acidului propionic.
~CH,-COOH
H3Ca
acid 6-metoxi-2-naftil-acetic naproxen
Nabumetonul are acţiune antiinflamatoare, analgezică şi antipiretică, fiind indicat În poliartrita

reumatoidă şi artroze, În priză unică, 1 g pe zi. Doza maximă este de 2 g pe zi.
Ca reacţii adverse poate provoca fenomene digestive, dar acestea apar rar.
15. STRUCTURI BAZICE

În ultima vreme s-au remarcat, prin proprietăţile lor antiinflamatoare, o serie de compuşi, care au la
baza structurii lor diferiţi heterocicli, În general cu azot În moleculă, pe care se găsesc grefate grupări
bazice ca: dimetilaminoalchil, aminoetanol, guanidină etc.
Benzidamin (DCI), Afloben, Tantum, C/orhidrat de 1-Benzil-3-(3-dimetilaminopropi/oxi)-1H-indazo/;

C/orhidrat de 1-Benzil-1H-indazo/-3-il-3-(dimetilamino)-propileter
Pulbere cristalină, cu p.t. 160°C, foarte solubilă În apă, alcool etilic, cloroform, alcool n-butilic.
607
CHIMIE FARMACEUTiCA
Este un antiinf1amator nesteroidian, derivat de indazol (benzpirazol), introdus În terapie În 1966 şi

redescoperit În urma cercetărilor reluate În 1985.
Spre deosebire de AINS clasice, al căror mecanism principal de acţiune constă În inhibarea cielo
oxigenazei, benzldamlnul nu inhibă nici COX, nici lipooxigenazele. S-a dovedit că in hibă formarea de
radicali liberi ai oxigenului, reduce factorul de agregare plachetară şi inhibă fosfodiesteraza.
Este utilizat oral În doze de 50 mg de 3-4 ori pe zi În afecţiuni inf1amatoriiale tractului gastrointesti
nal, căilor genito-urinare, căilor respiratorii, În ORL, În dureri posttraumatice. Prezintă avantajul că este
lipsit de ulcerogenitate, fiind chiar un protector al mucoasei gastrice:"'Administrată local, sub formă de
soluţie externă sau comprimate, În inf1amaţii ale mucoasei bucale şi faringelui, produce pe lângă actiunea
antiinf1amatoareşi acţiune anestezică locală şi antiseptică. Se utilizează şi sub formă de unguente pentru
actiunea antiinf1amatoare locală.
16. DERIVAŢI AI ANTRACENULUI

Diacerein (DCI), Artrodar, Artrolyt, Diadar, Fisiodar, Acid 4,5-bis(acetiloxi)-9,10-dioxo-2-antracen
carboxilic
o
COOH
Cristale galbene cu p.t. 217-218°C (acid acetic).

Este un derivat de antracen cu acţiune antiinf1amatoare, utilizat În tratamentul specific al osteo
artritei. Nu acţionează prin inhibarea COX, mecanism specific antiinf1amatoarelor nesteroidiene; acţionează
prin inhibarea producţiei de citokine (IL 1, IL 6, TNFa). De asemenea, inhibă secreţia altor enzime impli
eate În deteriorarea cartilajului: mieloperoxidaza, p-glucuronidaza, elastaza.
Indicaţia principală este osteoartrita, În doze de 50-100 mg pe zi.
Deoarece nu inhibă sinteza de prostaglandine, nu are toxicitate gastrointestinală. Totuşi prezintă o
serie de reacţii adverse: diaree, dureri abdominale etc.
17. ALTE AINS

Nimesulid (DCI), Aulin, Lemesil, Mesid, Nimesil, 4'-Nitro-2'-fenoxi-metansulfonanilida; N-(4-nitro-
ŞO~D
2-fenoxifenil)-metansulfonamidă
N02
Este un derivat de sulfonanilidă, inhibitor selectiv al ciclooxigenazei-2, raportul selectivităţii COX-2/

COX-1, fiind de aproximativ 10. După administrare orală se absoarbe foarte rapid, este metabolizat la
nivelul ficatului, metabolitul său principal, 4-hidroxi-nimesulid, fiind activ farmacologic.
608
Prezintă proprietăţi antiinflamatoare, analgezice şi antipiretice, fiind utilizat În inflamaţii ale articu
laţiilor şi ţesuturilor moi, dureri postoperatorii şi posttraumatice, febră şi dureri În inflamaţii, dureri men
struale.
Reacţiile adverse apar rar, sub formă de arsuri epigastrice, greaţă, vomă, cefalee; poate produce
reacţii adverse hepatice severe. Este contraindicat În ulcer gastroduodenal, insuficienţă hepatică, renală şi
În sarcină.
Se administrează oral la adulţi şi copii peste 12 ani În doze de 100-200 mg de 2 ori pe zi, doza
maximă fiind de 400 mg pe zi.
609
XIII. ANESTEZICE LOCALE
Anestezicele locale sunt substanţe care, prin acţiune locală asupra formaţiunilor nervoase, determină
pierderea reversibilă a senzaţiei dureroase, delimitată corespunzător locului aplicării. Ele permit mici
intervenţii chirurgicale, de scurtă durată, şi manevre endoscopice. Pot fi utile În calmarea durerii de scurtă
durată, precum şi În blocada nervoasă În afecţiuni medicale. Nu interferă niciodată cu starea de conştientă
şi nici cu funcţiile vitale. Acţionează În special pe elementele nervoase, neuroni şi fibre. Pierderea sensi
bilităţii locale este rezultatul interferării procesului de excitaţie-conducere, ca urmare a diminuării permea
bilitătii membranelor neuronale sau nervoase la ionii de Na+ cu stabilizare membranară consecutivă,
urmate de creşterea pragului de sensibilitate, Împiedicarea depolarizării, respectiva potenţialului de acţiune
propagat şi, În final, blocarea impulsului nervos.
Anestezia de suprafaţă se obţine prin aplicarea anestezicelor locale direct pe mucoase, suprafaţa
corneei, unde pot pătrunde până la terminaţiile senzitive, perrnitănd calmarea durerilor şi făcând' posibilă
intervenţia chirurgicală şi diferite manevre endoscopice.
Anestezia prin infiltraţie se realizează prin injectarea, strat cu strat, În ţesuturi a substanţei cu
acţiune anestezică locală.
Anestezia regională, tronculară - injectarea substanţei anestezice În apropierea unei formaţiuni ner
voase mari (trunchi, plex, rădăcină spinaIă).
Rahianestezia - interesează rădăcinile spinale, substanta activă se introduce prin punctie rahidiană
(Ta-L2), În LCR. Nivelul anesteziei trebuie să se ridice atât cât este necesar pentru intervenţia chirurgicală,
fără pericol de deprimare respiratorie sau hipotensiune arterială şi se controlează prin modificarea volu
mului şi densităţii soluţiei, a vitezei de introducere şi poziţia bolnavului. Poate fi urmată de cefalee, hipo
tensiune, posibile leziuni neurologice, fenomene alergice. La pacienţii anxioşi poate declanşa reflexe
vegetative, cardioinhibitorii, chiar lipotimie.
Anestezia epidura/ă - interesează terminaţiile nervoase, mai ales În intervenţiile chirurgicale din
obstetrică.
MECANISMUL DE ACTIUNE
,
În urma studiilor efectuate În privinţa mecanismului de acţiune al anestezicelor locale, s-a constatat
că ionii de calciu (Ca2+) legaţi, joacă un rol esenţial În generarea impulsului nervos. Probabil că faza iniţială
de depolarizare (provocată de un impuls nervos) are ca rezultat Îndepărtarea ionilor de Ca2+ de pe
situsurile de la nivelul membranei nervoase, ducând la o permeabilitate crescută pentru ionii de Na+.
Anestezicele locale pot inhiba eliberarea ionilor de Ca2+ legaţi, sau Îi pot Înlocui la nivelul situsurilor şi
astfel stabilizează membrana prin depolarizare. Impulsul nervos nu se transmite.
Asocierea moleculelor de anestezic local În interiorul membranei poate afecta permeabilitatea prin
creşterea gradului de dezordine a lipidelor ce constituie membrana nervoasă. Alternativ, moleculele de
anestezic local pot creşte tensiunea de suprafaţă a stratului lipidic şi pot Închide porii prin care circulă ionii.
Rezultatele fiecărei variante ar restricţiona deschiderea canalelor pentru ionii de sodiu şi ar determina o
scădere generală a permeabilităţii, modificarea fundamentală necesară pentru generarea potenţialului de
acţiune şi pentru propagarea unui impuls.
611
COCAINA
Cocaina (DCI), Esterul metilic al acidului (-)-3-(Benzoiloxi)-8-metil-B-azabiciclo[3.2.1]octan-

2-carboxilic; [1 (R), 2R, 3(S)]-Metilbenzoilecgonină
Cocaina este un alcaloid izolat din frunzele de Erytroxylon coca, Fam. Erytroxylaceae, În 1855, de
Gaedcke, care a presupus că este un alcaloid Înrudit cu cafeina, iar În 1860 Niemann l-a obţinut prin
extracţie din frunze, alături de alţi compuşi cu structură chimică apropiată: benzoilecgonină, cinamilcocaină.
Cocaina se prezintă sub formă de cristale incolore sau pulbere cristalină aibă, cu gust amar, puţin
solubilă În apă (1 :600), mai solubilă În alcool (1 :7), solubilă În cloroform (1: 1) şi eter (1 :3,5); solubilă În
uleiuri, este levogiră. Datorită caracterului bazic, cocaina formează cu acizii anorganici şi organici săruri
cristaline, solubile În apă.
Prin hidroliza acidă a cocainei (cu acid sulfuric) sau bazică (cu hidroxid de bariu) se obţin ecgonină,
acid benzoic şi alcool metilic.
Ecgonina prezintă patru atomi de carbon asimetrici, neechivalenţi (C1, C5, C3, C2), deci ar trebui să
aibă 16 forme optic active. În sistemele biciclice, din cauza imposibilităţii sterice de a exista unele dintre
formele tensionate, numărul izomerilor se reduce la jumătate. Ca urmare, sunt posibile opt ecgonine optic
active, care formează patru racemici.
Cocaina bază este rar folosită, sub formă de soluţii uleioase 2%, utilizate În oftalmologie. Frecvent
se folosesc sărurile sale: clorhidratul şi nitratul de cocaină.
Clorhidrat de cocaină
Se prezintă sub formă de cristale incolore sau pulbere cristalină aibă, solubilă În apă (1 :0,5), alcool
(1 :3,5), cloroform (1: 15) şi glicerină. Are acţiune simpatomimetică prin blocarea recaptării noradrenalinei de
către receptorii presinaptici. Actiunea anestezică locală este puternică, Însă limitată de toxicitatea sa; este
şi vasoconstrictor local, dozele mici provoacă stimulare psihomotorie. Acţionează asupra sistemului nervos
central, În prima fază ca stimulant, apoi ca depresiv. Produce cocainomanie.
În organism cocaina se descompune repede, eliminându-se parţial prin urină sub formă de ecgonină
şi acid benzoic. Toxicitatea sa a Împiedicat utilizarea În alte scopuri decât anestezie locală şi, chiar şi
pentru aceasta, folosirea sa este limitată de teama producerii reacţiilor sistemice şi dependenţei.
Cocaina nu penetrează pielea intactă, dar este rapid absorbită de pe mucoase, fapt evidenţiat de
răspunsul dat la persoanele dependente atunci când cocaina este prizată.
Cocaina este utilizată restrâns, exclusiv extern, ca anestezic de suprafaţă, În special În sfera ORL.
Doza maximă În aplicarea locală nu trebuie să depăşească 30 mg pentru o dată şi 60 mg pentru 24 ore.
Reactiile adverse mai importante sunt:
612
XIJI. Anesteziee IDeale
- Cocainomania, adică dependenţa psihică puternică; se recomandă Întreruperea administrării,

fenomenele de sevraj fiind de intensitate medie (fenomene depresive); la persoanele care folosesc mult
timp cocaină pentru prizare pot apărea leziuni ale mucoasei nazale, cu gangrenă şi perforarea septului.
- Intoxicaţia acută se manifestă prin stimularea SNC până la convulsii, moarte prin deprimare
bulbară.
Nitratul de cocaină
Este utilizat mai rar. Are aceleaşi Intrebuintări ca şi clorhidratul de cocaină.
ANESTEZICE LOCALE DE SINTEZĂ
Datorită faptului că utilizarea cocainei În terapeutică este limitată, prezentând o serie de dezavantaje
printre care euforie şi toxicitate pronunţată (cocainomanie), s-a trecut la obţinerea prin sinteză a unor
compuşi cu structură apropiată şi activitate asemănătoare. Cercetările efectuate au arătat că majoritatea
compuşilor din această clasă se pot Încadra Într-o formulă generală, care reprezintă numai o parte din
molecula cocainei răspunzătoare de actiunea anestezică locală şi anume:
portiunea portiunea
aromatica amina
(lipofila) (hidrofila)
x= ester, amidă, eter
Prezenţa unei grupe aminice, substituite sau nesubstituite, sau a unei grupe alcoxil În poziţia para
pe nucleul aromatic determină intensificarea acţiunii anestezice locale. Prin Înlocuirea nucleului benzenic
cu un nucleu heterociclic nu se obţin compuşi mai activi. Dacă X este o grupare amidică sau cetonică se
obţin compuşi cu acţiune prelungită.
În ceea ce priveşte catena de atomi de carbon (n), s-a constatat că atunci când există doi şi trei
atomi, efectul este cel mai favorabil.
Gruparea aminică nu este absolut necesară pentru manifestarea efectului anestezic local, dar este
folositoare la formarea sărurilor solubile, de aceea această porţiune este considerată partea hidrofilă a
moleculei de anestezic local. Aminele terţiare conduc la compuşi mai eficienţi, În timp ce aminele se
cundare au acţiune de durată mai lungă, dar sunt mai iritante; amine le primare sunt mai puţin active şi mai
iritante.
COEFICIENTUL DE DISTRIBUŢIE
În general, membranele nervoase sunt constituite din lipide. Anestezicele locale sunt injectate În
apropierea locului de acţiune şi trebuie să fie apte de a penetra membrana nervului. Creşterea solubilităţii
În lipide a unei serii de compuşi are ca rezultat facilitatea penetrării membranelor. În experimentele in vitro
care implică sisteme foarte simple cu nervi izolaţi, potenta compuşilor este direct proporţională cu coefi
cienţii de distribuţie. Sistemul in vivo este mult mai complicat şi adesea, În cadrul unei serii omoloage,
creşterea coeficienţilor de partiţie duce la creşterea potenţei spre un maxim, după care activitatea scade,
dar şi toxicitatea creşte concomitent.
613
Fiecare component structural (arii şi aminoalchil) contribuie la solubilitatea moleculei În lipide şi

poate fi modificat pentru a forma derivaţi cu un coeficient de distribuţie mărit. Substituirea radicalului arii cu
grupări alchil, alcoxi şi alchilamino duce la serii omoloage În care coeficienţii de partiţie cresc cu creşterea
numărului de grupări metilen (-CHr). O trecere În revistă a acestor serii a arătat că activitatea anestezică
locală a atins vârful la omologii C4, C5 sau C6, În funcţie de natura specifică seriei considerate.
În mod similar, modificările În gruparea aminoalchil a moleculei duc la creşterea activităţii şi toxici
tăţii, odată cu creşterea numărului atomilor de carbon. Ramificarea grupărilor N-alchil este adesea Însoţită
de intensificarea acţiunii.
Gruparea amina tertiară poate fi dietilamino, piperidino sau pirolidină, ducând la compuşi care pre
zintă acelaşi grad de acţiune. Gruparea morfolino, mai hidrofilă, duce la diminuarea acţiunii. Un anume
grad al solubilităţii În lipide nu asigură actiunea anestezică locală, după cum nici un grad Înalt al potenţei
nu asigură eficienţa clinică.
Majoritatea anestezicelor locale prezintă valori pk, cuprinse Între 8-9,5. Rezultatul este că unii
compuşi cu valori pKa mai mari sunt ionizati În proporţie de 100% la pH fiziologic şi astfel prezintă difi
cultăţi În atingerea biofazei. Substanţele care au pKa mai mic nu sunt suficient ionizate şi sunt mai puţin
eficiente, chiar dacă ajung În biofază.
1 _ ESTERI AI AMINOALCOOLILOR
DERIVAŢI AI ACIDULUI BENZOIC (BENZOAŢI}
Amilocaina (DCI), Ami/eina®, StovainifID, Benzoat de 1-Eti/-1-metil-2-(dimeti/amino)-etil;

1-Dimeti/amino-2-metil-2-benzoiloxibutan (c/orhidrat)
o- CH3
I
COO-C-CHr N/
I
CH
"CH3
C2Hs
3 -(HCI)
Clorhidratul de amilocaină se prezintă sub formă de pulbere aibă, cristalină, cu gust amar, solubilă În
apă, alcool.
Se obţine pornind de la monocioroacetonă, prin tratare cu bromură de etilmagneziu, urmată de con
densarea alcoolului rezultat cu dimetilamină şi esterificarea aminoalcoolului obţinut, prin tratare cu clorură
de benzoil.
CH3
I + C2HsMgBr
O=C-CH2CI
- Mg(OH)Br
Monocloracetona
-HCI
Amilocaina
Amilocaina este un bun anestezic local, la fel de activă ca şi cocaina, Însă mai puţin toxică. Are şi
proprietăţi analeptice cardiace; de asemenea, nu produce hipertensiune arterială.
614
XIII. Anesteziee loeale
Se administrează intern În doze de 0,01-0,1 g pe zi În poţiuni şi extern, sub formă de soluţii 5-20%,
colire 4%, unguente 1-2% şi supozitoare 0,02-0,04 g. Poate fi administrată şi parenteral (s.c.).
Meprilcaina (DCI), Oracain§ID, Benzoat de 2-metil-2-(propilamino)-1-propanol (clorhidrat)

Se prezintă sub formă de pulbere cristalină albă, uşor solubilă În apă, alcool şi cloroform.
CH3
I
cOO-C~-C-NH-C~C~C~
6 tH3
.
·HCl
Este Întrebuinţată În stomatologie sub formă de soluţie 2%, asociată cu epinefrină (1 :50000). Este
mai activă decât Procaina, dar este mai rapid hidrolizată În plasmă, deci durata de acţiune este mai scurtă.
Izobucaina (DCI), Benzoat de 2-(izobutilamino)-2-metil-1-propanol (clorhidrat)
COO-CH2-C(CH3)2
6 JH-CH2-CH(CH3)2
• HCl
Pulbere cristalină aibă, uşor solubilă În apă, alcool şi cloroform. Din punct de vedere structural,
Izobucaina diferă de Meprilcaină prin faptul că are o grupare N-izobutil În locul grupării N-propil. Ca şi
Meprilcaina, durata de acţiune este scurtă. Este folosită În stomatologie, sub formă de soluţie 2%.
Hexilcaina (DCI), Cyclaina®, Benzoat de 1-(ciclohexilamino)-2-propanol (clorhidrat)
COO~TH~CH'-NH-O
Pulbere cristalină
6 CH3
.HCl
aibă, solubilă În apă (1 :8), uşor salubilă În alcool şi cloroform. Soluţiile apoase
sunt stabile la fierbere.
Se Întrebuinţează ca anestezic local (1-5%), având aceeaşi intensitate ca şi Cocaina şi Butacaina,
iar pentru anestezia de blocare nervoasă se foloseşte soluţia 1-2%, taxicitatea fiind comparabilă cu cea
produsă de Procaină şi Tetracaină. Este utilizată şi pentru rahianestezie În soluţie 1-2,5%.
Piperocaina (DCI), Metycain§ID, Benzoat de a-metilpiperidilpropil; Benzoat de 3-pipecolinopropil;

benzoat de 3-(2'-metilpiperidino)-propil (HeI)
CJIs-COO-CH,CH,CH,- N y. HCI
CH3
615
CHIMIE FARMACEUTiCA
Substanţă cristalină, solubilă În apă (1:1,5) şi alcool (1 :4,5). Soluţiile apoase sunt slab acide şi sta
bile la sterilizarea prin autoclavare.
Se obţine din pipecolină prin tratare cu 3-cloropropanol, iar 3-pipecolinopropilul rezultat, prin con
densare cu clorura de benzoil, conduce la formar~a piperocainei.
CI
n H2
(1 6H,CH,CH,OH (1. .C,H,COCI
~N~CH3 (C2HsONa) N CH3 -HCI N CH3 -HCI

H I
CH2CH2CH20H
alfa-picolina pipecolina
3-pipecolinopropil
Piperocaina
Este un anestezic local foarte bun, recomandat În oftalmologie sub formă de soluţii 2-4%, În ORL
soluţii 2-10%, pentru infiltraţii se Întrebuinţează soluţii 0,5-1%, iar pentru rahianestezie soluţii 1,5%, fără a
depăşi 1,65 mg/kgcorp.
Ciclometicaina (DCI), SUrfacaină®, Benzoat de 3-(2-meti/piperidino)-propil-p-(cic/ohexiloxi) (sulfat)
Q-0-o-COO-CH,CH,CHr NP .H,SO,
H3C
Sulfatul de ciciometicaină se prezintă sub formă de pulbere cristalină aibă, puţin solubilă În apă,
alcool şi cloroform.
Este un anestezic local eficient pe pielea alterată sau bolnavă şi pe mucoasa rectală. Este folosit
topic În arsuri (solare), răniri uşoare ale pielii, pentru mucoasa rectală sub formă de unguente, geluri,
creme sau supozitoare. Nu se recomandă În oftalmologie.
DERIVAŢI AI ACIDULUI P-AMINOBENZOIC (P-AMINOBENZOAŢI)
Benzocaina (DCI), Anestezin~, Etotomi", p-Aminobenzoat de etil

Pulbere cristalină aibă, fără' miros, stabilă la aer, solubilă În alcool (1 :5), eter (1 :4), cloroform (1 :2),
glicerină, propilenqlicol, insolubilă În apă (1 :2500).
Prin nitrarea toluenului urmată de oxidare şi reducere, rezultă acid p-aminobenzoic, care prin
dizolvare În alcool etilic (În curent de acid clorhidric gaz) formează anestezina.
9 CH3
ox. (HNOlda) 9 COOH
H2(Fe + HCI sau Zn +HCQ
Toluen N02 N02

p-Nitrotoluen Acid p-nitrobenzoic
COOH
QC2H5
-9 NH2
C2HsOH (HCl gazos)
Acid p-aminobenzoic
NH2
Anestezina
Este un anestezic local lipsit de toxicitate, absorbit uşor pe pielea alterată şi prin mucoase.
Acţionează numai atâta timp cât este În contact cu pielea bolnavă sau cu mucoasa afectată. Se foloseşte
extern sub formă de unguente şi creme În concentraţii de maxim 20%, soluţii uleioase 2% şi supozitoare.
Intern se administrează sub formă de potiuni, În doze de 0,3-0,6 g, În dureri ulceroase, gastralgii.
Butampen (DCI), Buiesiti", Butoîorm", p-Aminobenzoat de butil
NH2
Este omologul superior al Benzocainei, mai eficient, dar mai toxic.

Picratul de butampen, un complex ce conţine 2 moli Butampen la 1 moi acid picric, este o pulbere
galbenă, amorfă. Este folosit În oftalmologie, sub formă de soluţie apoasă saturată, şi pentru calmarea
arsurilor pielii sub formă de unguent 3-10%. Prezintă dezavantajul că pătează pielea şi Îmbrăcămintea În
galben.
Trebuie menţionat faptul că toţi aceşti esteri simpli ai acidului p-aminobenzoic sunt incompatibili cu
sulfamidele deoarece prin hidroliză dau acid p-aminobenzoic. Sulfamidele sunt considerate a fi inhibitori ai
acidului p-aminobenzoic, component important pentru biosinteza dihidrofolatului (v. Sulfamide).
procaina (DCI), Novoceinii", Allocaina®, Syncaine®, 4-Aminobenzoat de 2-dietilaminoetil (clorhidrat)

Clorhidratul de procaină se prezintă sub formă de pulbere cristalină aibă, fără miros, cu gust amar,
stabilă la aer, solubilă În apă (1: 1) şi alcool (1 :30). .
617
01Y
/C2H5
COO- CH2CH2- N,
C2H5
.HCl
NH2
Se obţine prin condensarea acidului p-nitrobenzoic cu 2-(dietilamino)-etanol, iar compusul rezultat,

prin reducere, conduce la formarea Procainei.
oY COO-CH2CH2- N,
[Il]
(Fe+HC1)
/C2Hs
C,Hs
N02
Acid p-nitro Clorura acidului p-Nitrobenzoat de
benzoic p-nitrobenzoic dietilaminoetil
01Y /C2HS
-CH2CH2- N 'C2HS
Procaina
NH2
Procaina este sarea unui acid puternic cu o bază slabă. Gruparea amina aromatică face ca soluţia
apoasă să fie neutră, de aceea este bine tolerată de ţesuturi. Gruparea ester poate suferi hidroliză cu
scindare în acid p-aminobenzoic şi dietilaminoetanol. Clorhidratul de procaină nu este eficient pe pielea
intactă sau pe mucoase, dar acţionează prompt prin infiltraţie. Actiunea sa poate fi prelungită prin
administrare concomitentă cu un vasoconstrictor (adrenalină) care încetineşte eliberarea sa în circulaţia
sanguină, unde Procaina este rapid inactivată prin hidroliză. Pseudocolinesterazele sunt enzime plasmatice
şi tisulare care catalizează hidroliza esterilor, inclusiv Procaina.
Se întrebuinţează ca anestezic local de durată relativ scurtă, folosit mai mult pentru anestezia prin
infiltraţie, tronculară, epidurală şi spinală, anestezia de contact fiind slabă. Administrată injectabil (i.v.),
Procaina are acţiune analgezică, provocând vasodilataţie şi relaxarea musculaturii netede, deprimă cordul
şi împiedică anumite aritmii ectopice, diminuează reflectivitatea vegetativă. Dozele mici, în timp, împiedică
apariţia fenomenului de îmbătrânire, fiind trofic tisular.
Ca efecte secundare apar: vasodilataţie, de aceea se asociază cu un vasoconstrictor (adrenalină), şi
fenomene alergice, destul de grave uneori.
lntoxicatia acută se manifestă prin oprirea inimii, sincopă respiratorie, convulsii, colaps (ca antidot se
folosesc barbituricele). De asemenea, pot să apară fenomene ischemice locale, paloare, tremor, anxietate.
Nu se administrează la persoane cu insuficienţă hepatică şi renală.
Clorprocaina (DCI), Neseceine", 2-C/oro-4-aminobenzoat de dietilaminoeti/ (c/orhidrat)

Pulbere cristalină aibă, stabilă În prezenţa aerului, solubilă În apă (1 :22), puţin solubilă în alcool 95%
(1:100).
618
XII/. Anesteziee loeale
Clorprocaina diferă structural de procaină prin faptul că are un atom de clor În poziţia 2 a nucleului
aromatic, care, fiind atrăgător de electroni, destabilizează gruparea estero În consecinţă, Clorprocaina este
hidrolizată În plasmă de 4 ori mai repede decât Procaina; actiunea anestezică locală se instalează mai
rapid şi este mai intensă decât cea a Procainei, Însă toxicitatea este mai mare.
Butacaina (DCI), Butyn®, p-Aminobenzoat de 3-(di-n-buti/amino)-1-propano/ (sulfat)
Pulbere cristalină aibă, sensibilă la acţiunea luminii, uşor solubilă În apă (1:1); clorhidratul este mai
puţin solubil În apă. Din punct de vedere structural, Butacaina diferă de Procaină prin faptul că are catena
laterală alcătuită din trei atomi de carbon, iar amina terţiară are doi radicali n-butil În locul a doi radicali
etil. Soluţiile apoase sunt stabile la fierbere. Are acţiune anestezică locală, fiind eficientă asupra mu
coaselor. Este utilizată mai mult În oftalmologie, sub formă de colire. Este hidrolizată mai lent În plasmă
decât procaina.
Oxibuprocaina (DCI), Novesine", Bufoxiprocaini'?, Benoxinet", 3-Bufoxi-4-aminobenzoat de

2'-(dieti/amino)-eti/ (c/orhidrat)
Pulbere cristalină aibă, cu gust sărat, foarte solubilă În apă şi cloroform, solubilă În alcool, stabilă la
aer, lumină şi căldură.
Se pare că radicalul 3-butoxi- stabilizează molecula, deci este hidrolizată mai lent decât Procaina,
gradul de hidrollză depinzând de pH-ul soluţiei (pH "" 4).
Oxibuprocaina este un anestezic de suprafaţă cu efect rapid. Prin blocarea reversibilă a transmiterii
stimulilor pe calea nervilor senzitivi, aceasta este mai eficace decât cocaina, nu produce midriază sau
tulburări de acomodare, fiind mai bine tolerată decât cocaina sau tetracaina.
619
CHIMIE FARMACEUTiCA
Este indicată În anestezia de suprafaţă a corneei În extracţia corpilor străini profunzi, În examinări cu
scop diagnostic şi În chirurgia oculară.
Se administrează sub formă de soluţie 0,4% (5 picături În 5 minute). Aplicarea picăturilor de Oxibupro
caină trebuie să se limiteze strict la pregătirea intervenţiilor chirurgicale oftalmologice sau a exarninărilor
diagnostice. Utilizată În cantităţi mici, Oxibuprocaina este bine tolerată; uneori poate apărea senzaţia de
arsură, hiperemie tranzitorie, chiar şi leziuni ale epiteliului cornean. Nu produce iritaţie locală, vasocon
stricţie, dilataţie specifică a pupilei sau sensibilitate la lumină. Administrarea se face numai de către medic.
Propoxicaina (DCI), Blockain®, 2-Propoxi-4-aminobenzoat de 2'-(dietilamino)-etil (c/orhidrat)
l;:~::
Y
' ( ~ ) N /CzH5
'C,H
.HCl
5
NH2
Substanţă cristalină aibă, uşor solubilă În apă, solubilă În alcool. Soluţiile apoase 2% au pH 5,4.
Gruparea propoxi- se pare că labilizează gruparea ester În acelaşi mod ca şi clerul din poziţia 2 din
structura Clorprocainei. Acest lucru este În contrast cu efectul aparent stabilizant al unei grupări butoxi
situată În poziţia 3 pe nucleul aromatic (Oxibuprocaina). Efectele inductiv şi steric ale unui substituent
2-alcoxi- care favorizează hidroliza, exercită aparent o influenţă mai mare decât efectul stabilizant mezo
mer pozitiv (de rezonanţă). Aceste efecte sunt minime când substituentul alcoxi- se află În poziţia 3.
Propoxicaina determină o instalare mai rapidă a efectului anestezic local şi o durată mai lungă a
acţiunii, fiind mult mai activă decât Procaina. Caracterul lipofil justifică aceste avantaje.
Se administrează injectabil pentru blocare nervoasă şi anestezie de infiltraţie, sub formă de soluţie
0,5%, fără adăugare de vasoconstrictor.
Proparacaina (DCI), Alcaina®, Ophtaina®, Ophthetic®, 3-Amino-4-propoxibenzoat de

2'-(dietilamino)-etil (clorhidrat)
/CZH5
A~CH'CH'~N'~:I
YNH OC3H7 (n)
Z
Pulbere cristalină aibă, solubilă În apă (1 :30) şi În alcool la cald (1 :30), soluţiile apcşse sunt
sensibile la lumină.
Proparacaina este un izomer de poziţie al propoxicainei, care prezintă o acţiune mai intensă şi mai
toxică decât propoxicaina. Nu este folosită ca anestezic local administrat prin injectare, dar se poate folosi
topic În oftalmologie. Se administrează prin instilare 1-2 picături Înaintea efectuării procedurii oftalmologice.
Utilizarea Îndelungată determină afectarea corneii, pierderea vederii. Se administrează cu atentie I?
cardiaci şi În hipertiroidism.
Tetracaina (DCI), Pentoceine", p-(Butilamino)-benzoat de 2-(dimetilamino)-etil

Tetracaina bază se prezintă sub formă solidă, cu aspect ceros, alb sau galben pal, sensibilă la
actiunea luminii, puţin solubilă În apă, solubilă În alcool şi lipide.
Se obţine prin condensarea p-(butilamino)-benzoatului de etil cu 2-(dimetilamino)-etanol, În

prezenţă de hidroxid de sodiu.
/CH3
~-CH2CH2- N'CH3
NH-C4H9 (n)
Tetracaina
Prezenţa grupării n-butil nepolare la atomul de azot al aminei aromatice justifică probabil solubi
litatea mai mare În lipide a tetracainei. Este hidrolizată mai lent În plasmă decât procaina. Baza liberă este
folosită la prepararea unguentelor (0,5%) pentru aplicare locală În oftalmologie.
Clorhidratul de tetracaină este o sare solubilă În apă (1 :7), soluţiile sale fiind mai stabile la hidroliză
decât procaina (HCI).
Tetracaina este un bun anestezic local de suprafaţă şi de conducere, efectul fiind de 10 ori mai
puternic şi de 6 ori mai durabil decât al procainei.
DERIVAŢI AI ACIDULUI P-ALCOXIBENZOIC (P-ALCOXIBENZOAŢI)
Paretoxicaina (DCI), tntreceine", Maxicaina®, p-Etoxibenzoat de 2-(dietilamino)-etil
/CzHs
COO-CHzCHz- N <,
CzHs
Prezenţa grupei alcoxi În locul grupării amina face ca Paretoxicaina să prezinte efecte secundare
mai puţin semnificative decât esterii acidului p-aminobenzoic. Este utilizată ca anestezic local În ORL.
2. AMIDE
Substanţele din această clasă sunt mai stabile la hidroliză şi pot fi sterilizate prin autoclavare.
Acţiunea farmacologică este mai intensă, efectele secundare nu sunt atât de frecvente ca cele Întâlnite la
621
anestezicele locale de tipul procainei. De asemenea, se pare că nu există sensibilitate Încrucişată Între
amidele cu acţiune anestezică locală şi derivaţii acidului benzoic. Acestea reprezintă medicaţia alternativă
pentru indivizii sensibili la anestezicele de tipul procainei.
Spre deosebire de esterii acidului p-aminobenzoic, amidele nu suferă degradare enzimatică În
plasmă, ci În ficat, principala lor cale de metabolizare fiind hidroliza enzimatică a legăturii amidice de către
enzimele microzomale hepatice, iar pacienţii cu afecţiuni hepatice pot prezenta toleranţă redusă la aceste
substanţe. În astfel de cazuri derivaţii acidului benzoic reprezintă medicaţia alternativă.
Lidocaina (DCI), Xilin§ID, Xylocain§ID, a-(Dietilamino)-2,6-dimetilacetanilidă; a-(Dietilamino)-N

(2,6-dimetilfenil)-acetamidă (clorhidrat)
Lofgren (1940) a cercetat şi selecţionat Lidocaina ca reprezentant principal al seriei. Pornind de la

un derivat al indolului (a-dietilaminometilindol) cu proprietăţi anestezice slabe, a obţinut un anestezic local
cu structură chimică foarte asemănătoare cu cea a Lidocainei.
Lidocaina se obţine pornind de la xilidină (2,6-dimetilanilină) prin acilare cu clorura acidului a-cloro
acetic, iar intermediarul obţinut este condensat cu dietilamină.
NH-CO-CH2CI
H3C~H3C HN(C,H,h
U
2,6-dimetil-alfa-
-HCI
Xilidina cloroacetanilida
Se prezintă sub formă de pulbere cristalină aibă sau slab gălbuie, insolubilă În apă, foarte solubilă În
alcool şi uleiuri. Clorhidratul de Iidocaină este o pulbere cristalină aibă, fără miros, foarte solubilă În apă şi
alcool.
Lidocaina este rezistentă la hidroliză deoarece, pe lângă stabilitatea relativă a legăturii amidice, cele
două grupări metil din poziţiile 2 şi 6 determină Împiedicarea sterică a atacului grupei carbonil; acest lucru
explică actiunea sa prelungită.
Lidocaina acţionează asupra tuturor fibrelor nervoase, deoarece cuprinde În moleculă o extremitate
hidrofilă reprezentată de o grupare amino şi o extremitate hidrofobă reprezentată de un radical aromatic,
unite printr-un lanţ scurt, de obicei ester sau amidă.
În ţesuturi, datorită pH-ului slab alcalin şi a sistemului tampon, se eliberează baza liposolubilă,
capabilă să pătrundă prin membrana fibrelor nervoase, unde amida suferă un proces de cuaternizare. Ele
se intercalează printre moleculele fosfolipidice organizate din structura membranei neuronale, cu capătul
622
XIII. Anestezice locale
~~ •• ' r=
hidrofob spre interior şi cel hidrofil polar Între suprafete. Corespunzător este modificat gradientul de fluidi
tate al membranei, crescând fluiditatea suprafeţelor hidrofile, care În mod normal sunt mai rigide decât
interiorul hidrofob. Consecutiv este micsorată capacitatea de transport membranar al ionilor de sodiu, ceea
ce Îngreunează depolarizarea generatoare a impulsului propagat. Această acţiune explică de ce anestezi
cele locale cresc pragul excitabilitaţii electrice a nervilor, scad viteza de creştere a potenţialului de acţiune,
încetinesc propagarea impulsului şi, În final, blochează conducerea impulsului nervos. Aplicat pe tegu
mente sau mucoase pătrunde la terminaţiile senzitive, producând anestezia de suprafaţă sau de contact.
Lidocaina are şi acţiune antiaritmică, inhibând focarele de automaism ectopie şi reintrarea, fără a
avea o influenţă prea mare asupra conducerii atrio-ventriculare.
Lidocaina este utilizată În anestezia locală de toate tipurile, fiind de trei ori mai activă decât Procaina
şi durată de acţiune mai lungă.
Ca antiaritmic se foloseşte În aritmii ventriculare din infarctul miocardic acut, chirurgie cardiacă sau
tratament cu digitalice, fiind administrată i.v., de obicei sub control ECG, din doza iniţială de 100 mg, până
la atingerea concentraţiei plasmatice eficace, după care se continuă cu 1,5-3 mg/minut.
Ca efecte secundare s-au semnalat tulburări neuropsihice (agitaţie, delir care poate merge până la
comă). Nu este indicată la persoanele cu tulburări de conducere atrio-ventriculară, bolnavi cu antecedente
neuropsihice grave şi afecţiuni hepatice grave.
Analogii lidocainei sunt compuşi care prezintă substituenţi voluminoşi la atomul de azot aminic.
Cresterea împiedicării sterice determină cresterea lipofiliei, având ca rezultat creşterea efectului anestezic
local şi a duratei de acţiune. Dintre aceştia menţionăm: Bupivacaina, Mepivacaina, Etidocaina, Prilocaina.
Bupivacaina (DCI), Sensorcelnd", Marcaina®, Cerbostesiti", (±)-N-(2,6-Dimetilfeni/)-1-buti/-2-

piperidincarboxamidă (c/orhidrat)
. HCI
Se obţine În urma condensării xilidinei cu acid a-piridincarboxilic, apoi intermediarul rezultat se

alchilează la azotul piridinic cu bromură de n-butil În mediu de xilen şi, În final, are loc hidrogenarea
catalitică a nucleului piridinic.
NH2
H'CDH,C +
HOOC'ON
~
I
Xilidina Acid a-piridin
, carboxilic
N-(2,6-difenilmetil)-2-piridin-carboxamidă
C4H9 C4H9
I I
N N
Î
Hlc-0°HP
NH-C0-Ţ-
N-(2,6-dimetiIfeniI)-1-butil-2-piridin
Hlc-6-HlCV
carboxamidă Bupivacaina
623
CHIMIE FARMACEUTiCA
Bupivacaina este un anestezic local caracterizat de o durată lungă de acţiune, dar şi de o latenţă
relativ mare de instalare.
Proprietăţile farmacodinamice sunt asemănătoare cu ale lidocainei. Efectul se instalează lent, În 15 minute,
şi durează 4-8 ore, datorită Iiposolubilităţii marcate şi capacitătii sale de a se lega de proteinele membranare.
Bupivacaina se foloseşte În anestezie locală sau regională pentru intervenţii chirurgicale (anestezie
tronculară, plexicală, caudală, periduraIă), fiind administrată parenteral; dozele nu trebuie să depăsească
2,5 mg/kgcorp.
Reactiile adverse sunt: toxicitate cardiacă mare, hipertensiune arterială, frisoane, reactii alergice. În
caz de supradozaj apar convulsii, colaps, comă, stop cardiorespirator. Tratamentul În astfel de situaţii se
face cu fenobarbital sau diazepine administrate i.v. şi reanimare cardiorespiratorie.
Nu se administrează cu adrenalină la bolnavii cu hipertensiune arterială, arterită, tratament cu IMAO,
antidepresive triciclice.
Mepivacaină (Del), Cerbocetnii", lvîeplvesiesiti", Optocain®, Scendonesî", (±) N-(2,6-Dimetilfenil)-

1-metil-2-piperidin-carboxamidă (c1orhidrat); 1-Metil-2',6'-pipecoloxilidid (c/orhidra)
CH3
I
H3C &OHP N
. HCI
Se prezintă sub formă de pulbere cristalină aibă, uşor solubilă În apă.

ea şi Lidocaina şi celelalte anilide, Mepivacaina este foarte rezistentă la hidroliză, iar soluţiile sale
sunt supuse sterilizării la autoclav, fără descompunere.
Mepivacaina se foloseşte ca racemic, deoarece s-a stabilit că cei doi izomeri optici au aceeaşi
activitate şi toxicitate; acestea sunt comparabile cu cele ale lidocainei. Durata sa de acţiune este conside
rabil mai lungă decât a lidocainei, chiar În absenţa unui vasoconstrictor. Este indicată În special când
epinefrina şi omologii săi sunt contraindicaţi.
Mepivacaina este un anestezic local de sinteză a cărui acţiune se datorează diminuării permeabi
litătii membranare la ionii de sodiu. Este metabolizată la nivelul ficatului, prin demetilare.
Se utilizează ca anestezic local În intervenţii chirurgicale, În special În stomatologie. Se adminis
trează parenteral 1-2 mi soluţie 3%.
Mepivacaina este contraindicată În cazuri de porfirie hepatică, epilepsie necontrolată prin tratament.
Se administrează sub supraveghere medicală.
Reacţiile adverse apar În funcţie de doză şi se manifestă prin: agitaţie, nervozitate, greaţă, colaps,
bradicardie, aritmii ventriculare, prurit, reacţii cutanate.
Etidocaină (Del), Durenest", N-(2,6-dimetilfenil)-2-(etilpropilamino)-butanamidă; (±)-2-
(Etilpropilamino)-2',6'-butiroxilidid (clorhidrat)
CHFH2CH2
I
CH3CH2N
I
CH3CH2CH-CO- NH . HCI
H3C~CH3
624
V
Acest compus a fost introdus În terapeutică În 1972. Din punct ~e vedere structural este strâns
Înrudit cu Lidocaina. Proprietăţile fizico-chimice şi actiunea farmacologică sunt similare Lidocainei, Însă
anestezia produsă este mai puternică şi durata de acţiune este mai mare.
Prilocaină (DCI), Citanesf, N-(2-Metilfenil)-2-(propilamino)-propanamidă (c/orhidrat);

2-(Propi/amino)-o-propionoto/uidid (c/orhidrat)
Pulbere cristalină aibă, fără miros, cu gust amar, uşor solubilă În apă şi alcool.
Prilocaina prezintă stabilitate, eficacitate, toxicitate şi durată de acţiune asemănătoare celorlalte
anilide. Durata sa de acţiune este intermediară Lidocainei şi Mepivacainei.
Efectele secundare sunt similare celor produse de celelalte anilide cu rnentiunea că Prilocaina produce
methemoglobinemie. Acest efect se datorează faptului că În urma metabolizării sale se obţine o-toluidină
(2-metilanilină), care se descompune În produşi toxici (fenilhidroxilamină şi nitrobenzen) ce produc
methemoglobinemie. Soluţiile de clorhidrat de Prilocaină se folosesc fără adaos de vasoconstrictoare.
Oibucaină (DCI), Cincocaină, Nupercaină, Percaină, 4-Chinolincarboxamido-2-butoxi-N
[2-( dietilamino)-eti/] c/orhidrat; 2-8 utoxi-N-[2-( dietilamino)-etil]-cinconinam idă
• HeI
Este o amidă care prin expunere la lumină se colorează intens; puţin solubilă În apă, solubilă În
cloroform şi eter.
Se obţine după următoarea schemă de reacţii:
~O + (CH3CO)20 ~O
~NAo - CH3COOH
~NAo
H I
C=O
Izatina I
CH3 Acid N-acetilizatinic
(dicetoindolina)
N -acetilizatina
625
oi ---- .
COOH COOH COCI
UN)~O
H
oi N OH
---- .
PCls
N CI
Clorura acidului 2-clorchinolin

Acid 2-hidroxichinolin-4-carboxilic -4-carboxilic
1) + NaOC4H9(n)
2) + HCi
(benzen) (reactie energica)

- HCI - NaCi
• HCi
~
N OC4H9 (n)
Cincocaina
Baza liberă este folosită la prepararea cremelor, unguentelor şi supozitoarelor.
Clorhidratul Dibucainei, mai solubil În apă (1 :2), este folosit pentru prepararea soluţiilor injectabile
0,5-2%, asociat cu adrenalina, având acţiune anestezică locală foarte puternică. Se foloseşte În anestezia
de suprafaţă, infiltraţii, sau În rahianestezie. .
Articaina (DCI), Alphacaina, Esterul metilic al acidului 4-metil-3-[2-(propilamino)-propionamidoj-
2-tiofencarboxilic
H3C')---{NH-CO- H- Ţ NH-C3H7
Z~~ CH3
S COOCH3
Ropivacaina (DCI), Naropin, 1-Propil-2',6'-pipecoloxilidid
626
XIII. Anesteziee IDeale
Atricaina şi Ropivacaina sunt anestezice locale utilizate În chirurgie. Nu determină pierderea

cunoştinţei. Se administrează parenteral numai sub supraveghere medicală, dozele fiind diferite În funcţie
de pacient şi depind de: vârstă, stare fizică generală, scopul administrării, etc.
Dintre efectele adverse mai puţin comune amintim: senzaţie de arsură, febră, prurit, dureri de cap.
3. ETERI
Dimetisochin (DCl), Chinizocaină, Quinisocaină, Quatone, Ethanamină, 3-Butil-1-[2-(dimetil

amino)-etoxij-izochinolină (c/orhidrat)
Se prezintă sub formă de pulbere cristalină aibă, solubilă În apă (1 :8), alcool (1 :3) şi cloroform (1 :2).
Din punct de vedere structural, Dimesochinul poate fi considerat a fi Înrudit cu derivaţii acidului ben
zoic datorită radicalului fenil ataşat direct la un atom de carbon Sp2, iar catena laterală este ataşată prin
intermediul unui atom de oxigen.
Este un anestezic local de suprafaţă eficient, fiind folosit sub formă de unguent hidrofil (0,5%) sau
soluţie.
Pramoxin (Del), Pramocaină, Tronothane, 4-[3-(p-Butoxifenoxi)-propilj-morfo/ină (c/orhidrat)
Pulbere cristalină aibă, cu miros aromatic, uşor solubilă În apă şi alcool, pH-ul soluţiei de 1 % fiind
de 4,5.
Este un anestezic local topic, cu un indice de sensibilizare scăzut, având puţine reacţii adverse,
folosit pentru ameliorarea durerii şi pruritului provocat de Intepăturile unor insecte, leziunilor, rănilor superfi
ciale şi hemoroizilor.
4. STRUCTURI DIVERSE
Fencaină (Del), Hotoceină, N,N'-bis-(4-Etoxifenil)-acetamidină monohidrat (c/orhidrat)

Pulbere cristalină aibă, fără miros, cu gust amar, stabilă la aer, puţin solubilă În apă (1 :50), uşor
solubilă În alcool. Soluţiile apoase pot fi sterilizate prin fierbere, dar sunt instabile la actiunea hidroxizilor
alcalini.
627
CHIMIE FARMACEUTiCA
NH-T~N-o-0C,H5
Y
ACH3
-HCI
OC2Hs
Proprietăţile anestezice locale ale Fencainei au fost puse În evidenţă În 1897, aceasta precedând
descoperirea acţiunii izograminei.
Clorhidratul de fencaină este puţin iritant, producând uşor discomfort Înainte de instalarea anesteziei.
Este mai toxic decât cocaina, de aceea nu poate fi folosit pentru administrare parenterală; este utilizat sub
formă de soluţie 1 % În oftalmologie sau unguente 1-2%.
Diperodon (DCI), Oiothane, 3-Piperidino-1,2-propandio/dicarbanilat monohidrat; 1,2-Propandio/-

3-(1-piperidini/)-bis-(feni/carbamat) ester
OCO-NH-D
CN-CH,JH-CH,-O-CO-NH-D .H,O
Se prezintă sub formă de pulbere alb-gălbuie, cu miros caracteristic; baza liberă este instabilă la
căldură. Soluţiile apoase ale clorhidratulul sunt stabile la pH = 4,5-4,7 şi pot fi sterilizate prin autoclavare.
În urma metabolizării rezultă ca produs de hidroliză anilina, responsabilă de toxicitatea produsului
(produce methemoglobinemie).
După administrare parenterală (i.v.), Diperodon manifestă o toxicitate comparabilă cu cea produsă
de cocaină, de aceea este indicat a fi folosit numai sub formă de unguente pentru aplicaţii locale În cazuri
de iritatii ale pielii şi mucoaselor, În special În durerile cauzate de hemoroizi.
Diclonina (DCI), Oyc/ocaină, Oyc/one, 4'-Butoxi-3-Piperidinpropiofenonă; 1-Propanon

-1-( 4-butoxifenil)-3-(1-piperidinil) (c/orhidrat)
yH2CH2-C0-o-0C4H9 (n)
O
Pulbere cristalină aibă, solubilă În apă şi alcool, stabilă În soluţii acide, nu suportă sterilizare la
temperatură ridicată, se colorează În prezenţa aerului şi luminii.
Anestezic local de suprafaţă şi de profunzime.
BIBLIOGRAFIE
1. Abraham, E.P. - Sci. Am., 1981, 244, 76-88;

2. Acar, J., Casewell, M., Freeman, J. et col. - Avoparcinand Virginiamycinas Animal Growth Promoters. Clinical Microbiology
and Infections; 2000, 6(9), 477-482.
3. Alfonso, A., Hon, F., Weinstein, J., and A.K. Ganguly, - J. Am. Chem. Soc., 1982, 104, 6138;
4. Alkinson, D. E., - Science, 150, 1, 1965;
5. Amer, M. S., Kreighbaum, W. E., - J. Pharm. Sci., 64, 1, 1975;
6. Anand, N., - Sulfonamide and sulfone, Cap. 13 in Wolf, M. E.: Burger's Med-Chem., Part II, Ed. 4, N. Y., Wiley, 1979;
7. Andriamampandry, C., Freysz L., Kanfer JN, et al., - Biochem J., 1989; 264: 555-562;
8. Angelescu, M., - Terapia cu anlibiotice, Ed. Med., Bucureşti, 1998;
9. An-us, B. L., et col. - J. Bact., 1982,21,299-309;
10. Antal, E. J. et col. - J. Chim. Pharmacol, 2001, 41, 552-62;
11. Antony, S. J., Bitter, K. M. et col. - .Methicilin-Reslstant S. aureus infeclion in a renal allograft recipienl treated succe
ssully wilh a novel new anlimicrobial agenl (Iinezolid)"- Clin. Infect. Dis., 1999, 29, 1341-42;
12. Asami, J., Otsuka, M., - Arz. Frosch., 1975, 25, 299-309;
13. Aubry, A., Birlirakis, N., Sakarellos - Daitslotis, M., SakarelIos, C., Marraud, M., - Relationship of the crystal and rnole-
cular slructure of leucine - enkephalin Irihydrate 10 that of morphine - J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1988, 963-964;
14. Aumercier, M., - Macrolides chemislry, pharmacologyand clinical use, Paris, ArneUe Blackwell, 1993, 115-123;
15. Babcock, H. M. et col. - Clin. Infect. Dis., 2001, 32, 1373-75;
16. Banerjee, S. N., Emori, T. C. et col., - J. Am. Med., 1991, 91 (supl. B), 865-895;
17. Barbachyn, M. R. et col., - J. Med. Chem., 1996, 39, 680-85;
18. Basker, M. J., Osborne, N. F., - J. Antib., 1990,43, 70-76;
19. Basset, A., Chetrit, M., Carlander, B., Biliard, M. - Neurophysiol. Clin., 1996, 26(1) 60-66 ;
20. Bassetti, M., et col., - Conf. Anlimicrob. Agenls and Chemolher., 2000, Washinglon D. C., 2248;
21. Baumler, E., - In search of the Magic Bullet, Thames and Hudson, London, 1965;
22. Bazex., J., Sans, B., Rostin, M., - Arz. Frosch, 1982, 32, 1186;
23. BeII, R. H., and Roblin, R. O., - J. Am. Chem. Soc., 1942, 64, 2905;
24. Bently, R., - Ann. Rev. Biochem., 1972,41, 953;
25. Benz, R., Ishii J., and Nakal, r., - J. Membr. Biol., 1980, 56, 19-29;
26. Betrin, C., Redondo, M., et col., - Anlimicrob. Agenls Chemolher., 2000, 44, 1838-41;
27. Beyerman, H. C., Crabbendam, P. R., Lie, r.s., Maat, L., - Convenient conversions of codeine to 6-demethoxythebaine -
Red. Trav. Chim. Pays - Bas, 1984, 103, 112-114;
28. Billiard M., Besset A., Montplasir J., Laffont F., Goldenberg F., Weill JS, Lubin S. - Sleep, 1994, Dec. 17, (8) 5107-112;
29. Blank, R., in Wolf, M. E. - Ed. Burger's Med. Chem., ed. 4, 31, N. Y., 1979;
30. Bochud, P., Calandra, T., Francioli, P., - Am. J. Med., 1994, 97, 256-64;
31. Boivon, DB., Montplisir, J., Petit, D., Lambert, C., Labin, S. - Clin. Neoropharmacol., 1994, Fed. 16 (1), 46-53 ;
32. Bostic, G. D., Perri, M. B., et col. - Diagn. Microbial Infect Dis., 1998, 30, 109-12;
33. Bowersock, T. L., - Antimicrob. Agenls Chemolher., 2000, 44, 1367-69;
34. Bream, J. B., Lauener, H., Picard, C. W., - Arz. Frosch., 1975, 25, 1477;
35. Brickner, S. J., - Oxazolidinone Antibaclerial Agents. Carr Pharm. Design., 1996, 2, 175-94;
36. Brickner, S. J., et col., - J. Med. Chem., 1996, 39, 673-79;
37. Britz, M. L., - J. Anlimicrob. Chemoterap., 1981,8, Suppl. D., 49-57;
38. Broom, N. J., K. Coleman, Hunter, P. A., Osborne, N. F., - J. Antibiotics, 1990, 43, 76-82;
629
39. Broughton, RJ., Fleming, JA, George, CF., HiII, JO, Kruger, MH, Moldofsky, H., Montplaisir, JY., Morehouse, RL.,
Moscovitch, A., Murphy, WF. - Neurology, 1997, Aug. (49), 2, P 444-451;
40. Brown-Elliott, B. A., et col., - Antimicrob Agents Chemother., 2001, 45, 1295-97;
41. Browne, TR., Szabo, GK., Leppik, lE, et. al, - J. Clin. Pharmacol. 2000; 40: 590-5;
42. Brueckner, A. H., - J. Biol. Med., 1943, 15, 813;
43. Brumfitt, W., et col., - J. Antimicrob. Chemother., 1992, 30, 29-37;
44. Buschauer, A., Schunack, W., - Arz. Frosch., 1985, 1223;
45. Bushby, S. R., Hitchings, G. H., - Srit. J. Pharmacol. Chemoterap., 1968, 33, 72;
46. Carr., Meyer, O. R., - Arz. Frosch., 1982, 32, 1157;
47. Casagrande, C., Santangelor, F., - Arz. Frosch., 1986, 36 (1), 291;
48. Cherkin, A., Exhardt, MJ. - J. Geront., 1977; 32: 38-45;
49. Cocito, C., - Antibiotics of the virginianycin family, inhibitors which contain synergistic components, Microbial Rev., 1979, 43,
145-98;
50. Cowles, P. B., Jale, J., - J. Siol. Med., 1942, 14, 599;
51. Crabbendam, P.R., Maat, L., Beyerman, H.C., - Preparation of 6-demethoxythebaine from neopine and its Diels - Alder
reaction with ethylacrylate - Reci. Trav. Chim. Pays-Sas., 1981, 100, 293-294;
52. Cristea Aurelia - Farmacologie, Ed. Medicală, Bucureşti, 1999;
53. Cristea Aurelia - Farmacologie generală, Ed. Med., Suc., 2000;
54. Cristea Aurelia - Tratat de farmacologie, Ed. Med., Suc., 2005;
55. Oăescu, O., - Chimia şi tehnologia medicamentelor, Ed. Did. şi Ped., Suc., 1994;
56. Oănilă, Gh., - Medicamente modeme de sinteză, voI. 1, Ed. AII, Buc., 1994;
57. Oănilă, Gh., - Chimie farmaceutică, Ed. AII, Buc., 1996;
58. Oănilă Gh. - Vademecum Medicamentorum, Ed. Polirom, laşi, 1999
59. Oelgado, N. J., - Carbohydrates in Wilson and Gisvold's, 1982, 1733-747;
60. Oezid, R., and M. Endo, - Tetrahedron Letters, 1988, 29, 61;
61. Oickma, O. J., Jones, R. N., - Oxazolidinone: a review Drugs, 2000, 59s, 7-16;
62. Oickma, O. J., et col., - Clin. Infect. Dis., 2001, 32, 3114-32;
63. Oimitriu, Şt., Luca, V., - Curs de boli infecţioase, UMF .Gr. T. Popa", laşi, 1986;
64. Oobrescu, O., - Farmacoterapia practică I şi II, Ed. Med., Buc., 1989;
65. Oobrescu, O., Manolescu, E. şi col. - Memomed, Ed. Minesan, Suc., 1999, 2000, 2001, 2003, 2004, 2005;
66. Ooerge, F., Robert et col. - Wilson and Gisvold's Textbook of Org. Med. and Pharm. Chem., VIII th. Ed., N. Y., 1982;
67. Oomagk, G., - Dent. Med. Wochensch, 1935,61, 250;
68. Ehrlich, J., Stiva la, S. S. - J. Pharm. Sci., 1973, 52, 517;
69. Ferraro L., Tanganelli S, O'Connor VI.'T, Antonelli T., Rambert F., Fuxe K. - Neuro Sci Lett., 1996, Dec. 6, 220 (1) ;
70. Fielder, V. B., Buchheim, S., Nitz, R. E., - Arz. Forsch, 1983, 33, 107;
71. Fines, M., Leclercq, R., - J. Antimicrob. Chemother, 2000, 45, 797 - 802;
72. Fisman M., Mersky H., Holmes H. - Am. J. Psychiatry, 1981; 138: 970-972;
73. Fleming, J. S., Mac Nitch, J. E., - Ann. Rep. Med. Chem., 1974, 9, 75;
74. Forester, J., Z. Hant. - Geschlechtsk, 1933, 45, 459;
75. Fowkes, S. - Smart Drug News, 1994; 3, 1-5;
76. Fox, C. L., Ross, H. M., - Proc Soc. Exp. Biol, Med, 1942, 50, 142;
77. Fry, E. M., May, E. L., - J. Org. Cherri., 1959, 24, 116;
78. Fu H., Alvarez, M. A., et col. - Antimicrob. Agents Chemother., 1999, 43, 1469-74;
79. Fujita, T., Hansch, C., - J. Med. Chem., 1937, 10, 991;
80. Fuller, A. T., - Lancet, 1937, 1, 194;
81. Fullerton, S., Owight - Sulfonamides, p. 189-204, Antimalarics in: Wilson and Gisvold's, J.S. Lippincott Comp., Vlllth ed.,
1982, 205-223;
82. Gallus, A. S., - New Eng. J. Med., 1973, 288, 545;
83. Gaunt, P.N., Piddock, L.J., - 1996 J. Antimicrob. Chemother, 37, 747;
84. Goldstein, E. J., et. col. - Siochemistry, 1996, 35, 6527;
85. Gonzales, R. O., et col. - Lancet. 2001, 367 s, 1179;
86. Gower, AJ., Hirsch, E.,Boehrer, A., - Epilepsy Res., 1995; 22: 207-13;
87. Graham, P., - An Introduction to Medicinal Chemistry, 3rd ed., Ed. Oxford Univ. Press, 2005;
88. Gritscenko, M. E., Mikhlina, E., - Him. Pharm. Zhur., 1971, 6, 18;
89. Goodman şi Gilman - The Pharmacological Sasis of Therapeutics, 11th ed., Ed. Mc. Graw-Hill Comp. Inc., 2006;
630
Bibliografie
90. Guthikonda, R. N., et col. - J. Med. Chem., 1987, 30, 871;

91. Haen, P., - JAMA, 1975, 234, 728-733;
92. Hansen, L., - Antibiotics Chemother., 1978, 25, 217;
93. Harper, H. A., - Rew. Phis. Chem., 17th, Los Altos, Calif., Lange Med. Pub., 1980;
94. Harris, P. A., Harris, K. L., - J. Pharm. Sci., 1974, 63, 138;
95. Haţieganu, EL, Dumitrescu, D., Stroe Allice, - Chimie farmaceutică, Ed. Cartea Universitară, Buc., 2004;
96. Harvey, R. J., - J. Antib. Chemother., 1978, 4, 315;
97. Hellmuth, R., Bulling, E., - Criteria and methods for the microbiological evaluation of growth promoters in animal feeds.
Bundesgesundheitsamt, Berlin, 1995.
98. Heisig, P., - 1996 Antimicrob. Agents Chemother., 40, 879-885;
99. Hummel, R., Tschăpe, H., Witte, W., - 1986, J. Basic Microbiol., 26, 461-466;
100. Herrman, R. G., Lacefield, W. B., - Ann. Rep. Med. Chem., 1973, 8, 73;
101. Hirsche, A. M., et col. - Antimicrob. Agents Chemother., 2000, 44, 1977-79;
102. Hoppe, J. E. - Chemotherapy, 1999, 11,220-21;
103. Hori, K., et. col. - Biochem. (Tokyo), 1994, 116, 1202;
104. Horst Przuntek, M.D., et col. - Arch. Neurol., 2002, 59, 803-806;
105. Hussain, M. A., Shefter, E., - Pharm. Res., 1988, 5, 113;
106. lovu, M., - Chimie organică, Ed. Didactică şi Pedagogică, Buc., 1999;
107. lovu, M., - Chimie organică, ed. a V-a, Ed. Monitorul Oficial, Buc., 2005;
108. Jacques, L. B., - Science, 1979, 206, 528;
109. Jones, R. N., Sader, H. S., Erwin, M. E., Anderson, S. C., - Drug Mlcrobiol. Infect. Dis, 1995, 21, 85-93;
110. Jones, R. N., Johnson, D. M., Erwin, M. E., - Antimicrob. Agents Chemother, 1996, 40s, 720-26;
111. Jones, R. N., Barett, M. S:, Erwin, M. E., - Antimicrob. Agents Chemother, 1997,41,488-91;
112. Jorgensen, J. H., Mc Elmeel, M. L., Trippy, C. W., - Antimicrob. Agents Chemother., 1997,41,465-67;
113. Jouvet M., Albarede JL., Lubin S., Meyrignac C. - Encephale May, 1991, 17 (3), 187-195 ;
114. Kaatz, G. W., Seo, S. M., - Antimicrob., Agents Chemother., 1996, 40, 799-801;
115. Kaminka, M. E., Mikhlina, E., - Him. Pharm. Zhur., 1976, 6, 48;
116. Kaminka, M. E., Chumburidze, T. B., - Him. Pharm. Zhur., 1980, 8, 12;
117. Kaplan, S. L., PaUerson, L. el. al - J. Pediatr. Infect. Dis., 2001, 20s, 488-94;
118. Kaplan şi Sandock - Terapie medicamentoasă În psihiatrie (Pockert Handbook of Psychiatric Drug Treatment, Lippincott
Williams and Wilkins), Ed. Med. Calistro, Buc., 2002;
119. Kato, Y., Nishimine, H., - Arz. Forsch., 1978, 28, 1170;
120. Katzung, B.G., - Lange medical book - Basic and Clinical Pharmacology, 9th ed., Ed. Mc. Graw-Hill Comp. Inc., 2004;
121. Kenny, G. E., Cartwright, F. D., - Antimicrob. Agents Chemother, 2001, 45, 2604-08;
122. Kirkwood, S., - Ann. Rev. Biochem., 1974, 43, 401;
123. Klare, 1., Heier, H., Claus, H., et. al. - 1995 Microb. Drug Res., 1, 265-272;
124. Kolata, G. B., - Science, 1979, 203, 1098;
125. Kovler, M. A., Avakumov, V. M., - Him. Pharm. Zhur., 1980, 117;
126. Krakow, K., Walker, M., Otoul, C., et al., - Seizure 2000; 9: 80-7.
127. Kross, J., Henner, W.D., Hecht, S.M., Haseltine, W.A. - Specificity of deoxyribonucleic acid cleavage by bleomycin, phleo-
mycin, and tallysomycin. Biochemistry. 1982 Aug 31; 21(18):4310-4318;
128. Krupp, M. A., Chatton, M. J., - Current Med. Diagnosis and Treatment Lange, Med. Publ., Los Altos, California, 1980;
129. Lagarde, D., Batejat, D., Van Beers, P., Sarafian, D., Pradella, S. - Fund. Clin. Pharmacol., 1995 (9) 3-271-9.
130. Lednicer, Daniel - Strateg ies for Organic Drug Synthesis and Design, John Willey and Sons, N. Y., 265-268; 1998;
131. Lessor, R.A., Rice, K.C., Streaty, R.A., Klee, W.A., Jacobson, A.E., - Probes for narcotic receptor mediated phenomena 10
Irreversible ligands to opioid receptors ba sed on biologically potent endoethenoripavines - Neuropeptides, 1984, 5, 229-36;
132. Levy, S.B., Fitzgerald, G.B., Macone, A.B., - 1976, Nature, 260:40;
133. Levy, RH., Ragueneau-Majlessi, 1., Baltes, E., - Epilepsy Res. 2001; 46: 93-9;
134. Li Z., Willke, R. J., et aII - Pharmacotherapy, 2001, 21, 263-71;
135. Lin, A. H., Murray, R. W., et aII - Antimicrob. Agents Chemother., 1997,41,2127-31;
136. Lin, J., Roussel, B., Akaoka, H, Fort, P., Debilly, G., Jouvet, M. - Brain Res., 1992, 591, 319-326 ;
137. Linden, P. K., Pasculle, A. W., et aiI. - J. Antimicrob., Agents Chemother, 1997,39; (suppl. A), 145-51;·
138. Livermore, D. M., Chen, H. Y., - J. Antimicrob. Chemother., 1997, 40, 335-343;
139. Livermore, D. M., Mushtaq, S., et aiI. - J. Antimicrob. Ag. Chemother., 2001,48, 452-54;
140. Lown, J.W., Joshua, A.V. - Interactions of the glycopeptide antitumor antibiotics bleomycin and tallysomycin with deoxyribo
nucleic acid in vitro. Biochem Pharrnacol. 1980 Feb 15;29(4):521-532;
141. L6scher, W., H6nack O., Rundfeldt, C., - J. Pharmacol. Exp. Ther., 1998; 284: 474-9;
142. Malatham, K., et aII - Antimicrob. Ag. Chemother., 1999, 43, 930-36;
143. Martin, R. Arnold - Antibiotics in, Wilson and Gisvold's Textbook of Org. Med. And Pharm. Chem., VIII th ed., N.Y., 1982,
225-293;
144. Mason, E. O., Lamberth, L. B., Kaplan, S. L., - Antimicrob. Ag. Chemother., 1996, 40s, 1039-40,
145. Mc Neil, S. A., Clark, N. M., et aII - Clin. Infect. Dis., 2000. 30s, 403-404;
146. Mercier, R. C., Penzak, S. R., Rybak, M. J., - Antimicrob. Ag. Chemother., 1997, 41, 2573-75;
147. Michos, N., Zulliger, H. W., - Arz. Forsch., 1986, 36 (1), 941;
148. Mirabelli, C.K., Beattie, W.G., Huang, C.H., Prestayko, A.W., Crooke, S.T. - Comparison of the sequences at specific sites
on DNA cleaved by the antitumor antibiotics tallysomycin and bleomycin. Cancer Res. 1982 Apr; 42(4):1399-1404;
149. Mirabelli, C.K., Crooke, S.T. - Comparison of the respons of synchronized HeLa cells to talisomycin and bleomycin. Cancer
Chemother Pharmacol. 1981; 5(4):251-256;
150. Mirabelli, C.K., Huang, C.H., Prestayko, A.W., Crooke, S.T. - Structure-activity relationship involved in the site-specific frag
mentation of linear duplex DNAs by talisomycin and bleomycin analogs. Cancer Chemother Pharmacol. 1982; 8(1):57-65;
151. Mirabelli, C.K., Ting, A., Huang, C.H., Mong, 5., Crooke, S.T. - Bleomycin and talisomycin sequence-specific strand scission
of DNA: a mechanism of double-strand cleavage. Cancer Res. 1982 Jul: 42(7):2779-2785;
152. Misgeld, U., Bijak, M., Jarolimek, W., - Prog. Neurobiol., 1995 Jul; 46 (4): 423-62;
153. Missir, AL, Chiriţă, 11., Limban, C., - Medicamente psiholeptice. Anxiolitice, Ed. Tehnoplast Comp. SRL, Buc., 2001;
154. Missir, AL, Chiriţă, 11., Limban, C., - Medicamente psiholeptice. Antipsihotice, Ed. Tehnoplast Comp. SRL, Buc., 2002;
155. Missir, AL, Chiriţă, 11., şi col. - Medicamente psiholeptice. Hipnotice şi sedative, Ed. Tehnoplast Comp. SRL, Buc., 2002;
156. Missir, AL, Chiriţă, 11., şi col. - Medicamente psihoanaleptice. Antidepresive, Ed. Tehnoplast Comp. SRL. Buc., 2003;
157. Miyaki, T., Tenmyo, O., Numata, K., Matsumoto, K., Yamamoto, H., Nishiyama, Y., Ohbayashi, M., Imanishi, H., Konishi,
M., Kawaguchi, H., - Tallysomycin, a new antitumor antibiotic complex related to bleomycin. IV. New biosynthetic derivatives
of tallysomycin. J. Antibiot. (Tokyo). 1981 Jun; 34(6):658-664;
158. Miyanchi, M., et aII - J. Antibiotics, 1997, 50, 429-439;
159. Moellering, R. C., - Clin. Infect. Dis., 1998, 26, 1196-99;
160. Moellering, R. C. Jr., - Ann. Intern. Med., 1999, 130, 155-57;
161. Moise, P.A., Birmingham, M.C., et aII - Antimicr. Agents. Chemother., 2000, abstr. 2233;
162. Molazimoglu, L., Orenning, S. O., Yu, V. L., - Antimicrobial Agents Chemother., 1996,40, 2428-30;
163. Montgomery, R., - Biochem. A. Case - Oriented Approach, St. Louis, C.V. Mosby, 264-304, 1971;
164. Mori, M., et aII - J. Antimicrob. Chemother., 1996, 37, 1034-1036;
165. Mukaiyama, T., Stevens, R. W., Jwasawa, N., - Chem. Letters, 1982, 353;
166. Murray, R. W., et aII - Antimicrob. Agents Chemother., 1998, 42, 947-50;
167. Murry, J. Mc., - Fundamentals of Org. Chem. Brooks, California, 1986;
168. Nechifor, M., Oiaconu, Eugen - Actualităţi în Chimioterapia Antibacteriană, Ed. "Timpul", laşi, 1999;
169. Negwer, M., - Org. Chem. Arz., 1, II, III, Ac. Verbag, Berlin, 1987;
170. Negwer, M., Scharnow, H.G., - Organic Chemical Drugs and Their Synonyms, 8t1l ed., voI. 1-6, Ed. Wiley-VCH, 2001;
171. Neuman, B., Brade, E., Traut, M., - Arz. Forsch., 1980, 30, 1171;
172. Newton, N. E., Hornbrook, K. R., - J. Pharmacol. Exp. Ther., 1972, 181, 479;
173. Nicoladis 5., OeSaint, Hilarre Z. - Brain Res Bull, 1993 (32), 2, 87-90 ;
174. Northey, E. H., - The sulfonamide and Allied Compounds, Am. Chem. Soc., 1980;
175. Noskin, G. A., et aII - Clin. Infect. Dis., 1999, 28, 689-90;
176. Novikov VE., Chemodurova LN., - Eksp. Klin. Farmakol., 1992 May-Jun; 55 (3): 70-2;
177. Ong, J., Kerr, 01., Ooolette, OJ., Ouke, RK., Mewett, KN., Allen, RD., Johnston, GA. - Eur. J. Pharmacol.. 1993 Mar. 16;
233 (1). 169-72;
178. Oniga, O., Ghiran Doina, Teperciuc, Brânduşa, - Chimie farmaceutică, Ed. Accent. Cluj-Napoca. 1999;
179. Oramas - Shirley, M. P., et aII. - J. Antimicrob. Agents Chemotherap., 2001,45, 621-23;
180. Pabst, G., et col., - Arz. Forsch., 1986, 36 (1), 256;
181. Palmieri, R., Sassella, D., - Chemotherapy, 1979, 25, 181;
182. Panlilio, A. L., et aII - Infect. Control Hosp. Epidemiol., 1992, 13, 582-86;
183. Pascoe, P. - Pharmacol. Ther .. 1994 ; 61, 227-236 ;
184. Patsalos, PN., - Drug Metab. Dispos, 1999; 27: 250-4;
185. Patel, R., Rouse, M.S., et ali - Antimicrob. Agents Chemotherapy, 2001, 45, 621-23;
186. Pavlov, J. - Biol. Sci., 1986 Oct-Dec ; 21 (4), 129-40;
187. Pelton, S. T., et ali - J. Antimicrob. Agents Chemotherap., 2004, 44, 654-57;
632
Bibliografie
188. Penovich P., Morgan JP., Kerzner B., et al. - JAMA, 1978; 239: 1997-1998;
189. Perchere, J. C. - J. Antimicrob. Chemother., 1992, 30, s. A, 15-18;
190. Perez Olea, J. C., Oneda, M., - Arz. Forsch, 1984, 34 (II), 1271;
191. Pfaller, M. A., et aII - J. Antimicrob Agents Chemother., 1998,42, 1762-70;
192. Picper, R, Haese, A., et aII - Eur. J. Biochem .. 230, 119;
193. Piles, S. J., Parks, C. R., - Ann. Rev. Pharrnacol., 1974, 14, 365;
194. Pircio, A.W., Gylys, J.A., - Oxilorphan (1-N-Cyclopropylmethyl-3, 14-dihidroxymorphinan): A new synthetic narcotic antago-
nis!, J. Pharrnacol, Exp. Ther., 1975, 193 (1), 23-24;
195. Pitea Michaela, Ghiran Doina, Mureşan Ana - Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene, Ed. Dacia, Cluj- Napoca. 1997;
196. Poggessi, J., et aII - J. An!imicrob. Chemo!her., 1997,40, 291-294;
197. Rambert, FA., Pesonnier, J., de Sereville, JE., Pointeau, AM., Duteil, J., - J. Pharmacol, 1986. Jan-Mar; 17 (1), 37-52;
198. Reider, R, - Arz. Forsch., 1981, 31,655;
199. Remers, A., William - Antineoplas!ics in: Wilson and Gisvold's Textbook of Org. Med. And Pharm. Chem., VIII th ed., N.Y.,
1982, 295-333;
200. Roberts J. and Morrow J. - Anagesic-antipyretic and antiinflammatory agents and drugs employed in the treatment of gout,
in Goodman & Gilman - Pharmacological Basis of Therapeu!ics, Ed. Mc. Graw-Hill, 2001;
201. Rose, W.C. - Evaluation of Madison 109 lung carcinoma as a model for screening antitumor drugs. Cancer Trea! Rep. 1981
Mar-Apr. 65(3-4):299-312;
202. Rybak, M. J., et aII - Antimicrob. Agents Chemother.. 1998, 42, 721-24;
203. Rybak, M. J., hershberger, E., Moldovan, T., - An!imicrob. Agents Chemo!her., 2000, 44s, 1062-66;
204. Saletu, B., Frey, R., Krupka, M., Anderer, P., Grunberger, J., Barbanoj, MJ. - Int. J. Clinical Pharm. Res., 1989. 9 (3),
183-185;
205. Sensi, P., Gialdroni - Grasso, G., - Antimycrobial Agents in Wolf, M. E., Ed. Burger's, Med. Chem., 4th, 311, N. Y., 1979;
206. Sergio W. - Med. Hypotheses, 1988 ; 26 : 255-257 ;
207. Setti, L. Ed., Ronald G. Micetich, - Experien!ia: Suppl., 2000, 89, 29;
208. Shirota, H., Chiba, K., Ono, H.,- Arz. Forsch., 1987, 37 (II), 930;
209. Schmidhammer, H., Jacobson, A.E., Brossi, A. - Chemical and biological study of aromatic oxygenated 6-ke!omorphinans.,
Med. Res. Rev., 1983.3, 1-19; .
210. Shorvon, SD. - Lancet 2001; 200: 1885-1892;
211. Shvedov, V. 1., Altukova, L. B., - Him. Pharm. Zhur., 1972, 9, 29;
212. Simiti, 1., Schvartz, 1., - Structură chimică, activitate biologică, Ed. Dacia, Cluj-Napoca, 1974;
213. Skillman, J., - J. Surgery, 1974, 75, 114;
214. Slee, A. M., Wuonola, M. A., et aII - Antimicrob. Agents Chemother, 1987, 31, 1791-97;
215. Soares KV., McGarth JJ. - Schizophr Res., 1999; 39: 1-16;
216. Spangler, S. K., Jacobs, M. R., and Appelbaum, P. C., - Antimicrob. Agents Chemo!her., 1996, 40, 481-84;
217. Spiro, R. G., - Ann. Rev. Biochem., 1970, 39, 599;
218. Stachelhaus, T., et aII - Science. 1995, 269. 69;
219. Stevens, D. L., Smith, L. G., el aII - Anlimicrob. Agenls Chemother, 2000, 44, 3408-15;
220. Stoddard, J. F., - Stereochemislry of Carbohydrales, N. Y.. 1970;
221. Stroescu, V., - Farmacologie, Ed. Med., Buc., 1997;
222. Stroescu V. - Bazele farmacologice ale praclicii medicale, Ed. Medicală, Buc., 2001;
223. Sumita, J., el aII - J. Antibiotics, 1995, 48, 188-189;
224. Sunkel, C., and col. - Arz. Forsch., 1987, 28, 1692;
225. Swaney, S. M., Aoki, H., et aII - Antimicrob. Agents Chemo!her., 1998, 42s, 3251-55;
226. Sweeney, R R., Strube, RE., - Burger's Med. Chem., 2. ed. 4, N.Y., Wiley, 1976;
227. Takeshita, M., Kappen, L.S., Grollman, A.P., Eisenberg, M., Goldberg, I.H., - S!rand scission of deoxyribonucleic acid by
neocarzinos!a!in, auromomycin, and bleomycin: s!udies on base release and nucleotide sequence specificity. Biochemistry, 1981
Dec 22; 20(26):7599-7606;
228. Talalaenko, AN., Pankrat'ev, DV, Goncharenko, NV., - Neurosci. Behav. Physiol., 2003 Mar; 33 (3): 255-61;
229. Talalaenko, AN., Pankrat'ev, DV, Goncharenko, NV., - Eksp. Klin. Farmakol., 2002; Sep-Oc!; 65 (5): 22-6;
230. Taylor, O., Paton, C., Kerwin, R., - Ghid de terapeutică psihiatrică, Ed. Med.. Buc., 2005;
231. Thomas, R., - J. Pharm. Sci., 1974, 63, 1649;
232. Tennant, F.S. Jr., Tate, J. A., Ruckel, E., - Clinical trial in postaddicls wi!h oxilorphan (levo-BC-2605): A new narcotic an!a
gonis!s. Drug Alcohol Dependent, 1976, 1 (5), 329-37;
233. Thompson, P. E., Werbel, L. M., - Drugs for Parasilic Infec!ions. The Medical Letter, 1979. 21, 105;
633
234. Thomson, R H., - Naturaly Occurring Quinones III. Recent Advances Champman and Hali, London, 1987;
235. Torres, C., Reguera, J. A., et aII - J. Antimicrob. Chemother, 1994, 33, 553-61;
236. Twentyman P.R., - Bleomycin - mode of action with particular reference to the cell cycle. Pharmacol Ther. 1983; 23(3):417-441;
237. Vezin, J. C., Mouzin, G., Cousse, H., - Arz. Forsch., 1979, 29, 1695;
238. Vree, T. B., et aII - Clin. Pharmacokin., 1979, 4, 310;
239. Wagner W. and col. - Nonsteroidal Anti-lnfJammatoy Drugs, Disease - Modifying Antirheumatic Drugs, Nonopioid Analgesics &
Drugs Used in Gout, in Basic & Clinical Pharmacology, Ed. Mc. Graw-Hill, 2004;
240. Waissenbacher, E. R, Tettenborn, D., - Arz. Forsch., 1979, 29. 1999;
241. Watanabe, T., - Bact. Rev., 1963, 27, 87;
242. Weinstein, L., - The Pharmacological Basis of Terapeutics (in Goodman and Gilman), ed. VI, N.Y., Mac Milan, 1980;
243. Weippl, G., Baerlocher, K., - Arz. Forsch., 1986, 36 (1), 965;
244. Werlin, S. L., Grand, R. J., - J. Pediatrics, 1978, 92, 450;
245. Wester, H.J. et aiI., - J. NucI. Med., 2000, 41, 1279-1286;
246. Wester, H.J. et aiI. - J. NucI. Med., 1998, 39, Proceedings of the 45th Annual Meeting, Toronto, Ontario, Canada; 73P;
247. White, A., - Principles of Biochem., ed 6, 423-567, 1265, N.Y.. 1978;
248. Willette R. - Analgesic Agents in Wilson & Gisvold's Textbook of Organic Medicinal and Pharmaceutical Chemistry, Ed. LWW,
2004;
249. Williams, D., Lemke, T., - Foye's Principles of Medicinal Chemistry, 5th ed., Ed. Lippincott Williams and Wilkins, 2002;
250. Wilson and Gisvold's - Textbook of Organic Medicinal and Pharmaceutical Chemistry, Ed. Lippincott Williams and Wilkins,
2002;
251. Wormer, G. P., Deutch, G.T., - Ann. Interna!. Med., 1979, 91, 420;
252. Yamamota, H., Saito, C., Inaba, S., - Arz. Forsch.. 1975;
253. Zota, V., - Chimie farmaceutică. Ed. Med., Buc., 1985;
254.**** Chem. Abs. 1966,65,2096,7148, 12211;
255.**** Chem. Abs. 1971, 75. 129809;
256.**** Chem. Abs. 1972, 77, 164704;
257.**** Farmacopeea Română. ed. X, Ed. Med., Buc., 1993;
258.**** Farmacopeea Română, Ed. Med., Buc., 1997;
259.**** Index Nominum International Drug Directory, ed. XVII, 2000;
260.**** The Merk Index, ed. XIII, Whitehouse Station, New Jersey, 2001;
261.**** USAN and USP Dictionary of Drugs Names, 1990;
262.**** U.S. Patent No. 4485118/27.11.1984. Antiprotozoal Compounds;
263.**** U.S. Patent No. 4507288/26.03.1985;
264.**** U.S. Patent No. 4418767/4.04.1989. Aminate Salts of Antimalarial phenanthrenmetanol compounds;
265.**** U.S. Patent No. 5250734/5.10.1993. Phenanthren Methanol Compounds Useful as Antimalarial Agents;
266.**** Agenţia Naţională a Medicamentului. Nomenclatorul Produselor Medicamentoase de uz uman. Ed. Med., Buc., 2004.
•
INDEX
A
Abbsa 508 Acid folinic 325
Acemetacin 596 Acid gama-hidroxibutiric 362
Acephen 526 Acid gentisic 570
Acepromazina 426 Acid glucuronic 37
Acetaminofen 578 Acid glutamic 76
Acetat de etil 31 Acid guanilic 318
Acetazin 426 Acid hopantenic 525
Acetilsalicilat de calciu 571 Acid inozinic 318
Acetilsalicilat de DL-lizină 571 Acid tactic 23
Acetilsulfizoxazol 83 Acid L-quicoric 239
Acetophenazina 431 Acid meclofenamic 588
Acetosulfona sodică 93 Acid mefenamic 587
Achromicină 171 Acid niflumic 589
Acicloguanosina 225 Acid nixilic 589
Aciclovir 225 Acid oxolinic 71
Acid 2,4-diaminobutiric 180 Acid palmitic 21
Acid 4-aminosalicilic 190 Acid p-aminobenzoic 76
Acid 6-aminopenicilanic 102 Acid p-aminosalicilic 189, 190
Acid 6-metilheptanoic 180 Acid pantotenic 155
Acid 6-metiloctanoic 180 Acid penaldic 103, 104
Acid 6-tiouric 319 Acid penamaldic 104
Acid acetic 20 Acid penicilanic 101
Acid acetilsalicilic 569 Acid penicilenic 104
Acid antranilic 587 Acid peniciloic 104
Acid aureolic 333 Acid penilic 104
Acid barbituric 363 Acid peniloic 104
Acid caprilic 246 Acid propionic 246
Acid carbolic 53 Acid salicilic 55, 245, 247, 567, 587
Acid chinic 278, 293 Acid salicilsalicilic 571
Acid ciclamic 28 Acid saliciluric 570
Acid ciclopentenilalil barbituric 367 Acid stearic 21
Acid cincomeronic 278 Acid succinildisalicilic 572
Acid citric 24 Acid tartric 23
Acid clavulanic 130 Acid tiaprofenic 595
Acid etodolic 597 Acid tricloroacetic 21
Acid fenamic 587 Acid undecilenic 246
Acid flufenarnic 587 Acid valproic 499
Acid folic 76 Acid xantilic 318
635
Acidul folie 323 Alcool izopropilic 49

Acidul nalidixic 70 Alcool metilic 14
Acidul uric 510 Alcool oleic 15
Acinltrazol 271 Alcool polivinilic 16
Acizi fenamici 586 Alcool stearilic 14
Acridina 275 Alcooli 375
Acridona 382 Alcopar 207
Acrisorcin 247 Aldehida formică 50
Actamer 209 Aldehidă glutarică 52
Actazine 434 Aldinamidă 196
Actedron 513 Aldolor 578
Actinomicina C1 326, 327 Alepam 400
Actinomicina D 326, 327 Alfaprodina 549
Actinomicina IV 326 Alfenta 551
Activan 401 Aigerii 553
Activir 225 Algocalmin 584
Actol 589 4-Alil-2-metoxifenol 54
Acupan 561 Alimenazina 427
Acvaiamicina 337 Alkeran 300
Adamantan 220 Alkirom 300
Adapin 464 Allobarbital 367
Adefovir dipivoxil 231 Allocaina 617
Adipost 516 Almazine 401
Adlone 527 Almitrin 520
Adol 578 Almoxatone 471
Adrafinil 528 Alopurinol 319
Adrenalină 410 Alphacaina 626
Adriamycina 328 Alphentanil 551
Adriblastine 328 Alpidem 363, 380
Aerrane 355 Alprazolam 363, 386, 388, 394, 405, 406
Aerosoprină 179 Alprox 388
Aetoxidum 194 Altilev 462
Afloben 607 Alurate 367, 371
Agedal 463 Alzapam 401
Agenerase 236 Amacetam 525
Agreal 450 Amantadina 219, 482
Ahypnon 519 Ambilhar 209
Akinophyl 486 Ambruticin 267
Akitenon 486 Amcil 113
Akrinol 247 Amdinocillin 118
Alapryl 386, 394, 399 Amdoxovir 231
Albamycin 186 Ametopterină 325
Albastru de metilen 67 Amfetamina 513
Albastrul de metilen 245 Amfetamine 513
Albendazol 210 Amfetaminil 516
Albucid 81 Amfotericina B 97, 264, 265
Alcaina 620 Amide 621
Alcool benzilic 49 Amidonă 553
Alcool cetilic 14 Amidonul 40
Alcool etilic 47 Amidopirină 581
Alcool fenetilic 50 Amifenazol 521
636
Index
Amikacina 159 Ansaid 592

Amikin 159 Ansilan 403
Amileina 614 Ansiopax 460
Amilenhidrat 363, 376 Anspor 127
Amilocaina 614 Antadol 436
Amiloza 41 Antalon 445
Aminazin 424 Antalvic 559
Amindatel 212 Antepar 205
Amineptina 463 Antepar citrat 205
Aminitrazol 271 Anthelvet 208
Aminofenazona 581 Anthiphen 209
Aminoglicozide 95, 96, 97 Antideprin 456
Aminopirină 581 Antimalarice 273
Aminopterina 324 Antiminth 207
4-Aminosalicilat de calciu 191 Antipirină 580
Amitai sodic 371 Antramicina 334
Amitriptilina 453, 461 Anxiar 401
Amobarbital 363, 367, 371 Aolept 432
Amobarbital sodic 371 Apamin 432
Amodiachina 273, 282 Apoblacofen 501, 508
Amodiachină 283 Apomorfina 483
Amoxapina 466 Aponal 464
Amoxapină 441 Apramicină 161
Amoxicilina 115 Aprobarbital 367, 371
Amoxil 115 Aprotinina 218
Amphicol 181 Ara-A 224
Arnpicilina 106, 113 Ara-C 322
Amprenavir 236 Aralen 282
Amsulprid 450 Arcoxia 606
Amylum 40 Ariloxifosforamida 231
Amytal 367, 371 Arlef 587
AN-1 516 Aropax 474
Anafranil 458 Arpicolin 487
Anagil 585 Artane 485
Analgel 596 Arthritium 204
Analgin 584 Articaina 626
Ananxyl 380 Artrocin 597
Ancef 124 Artrodar 608
Ancobon 250 Artrolyt 608
Andaxin 391 Asaline 569
Anestezină 616 Asaprin 569
Anetol 29 Asendin 466
Anexate 396 Aseptogeno 166
Angucicline 335 Aspegic 571
Anhidrotetracicline 167 Aspenter 569
Anileridina 549 Aspirină 569
Anilide 575 Aspirina calcică 571
Anilina 424 Astiban 212
Aniracetam 524 Atarax 393
Anlepsin 497 Atazanavir 236
Anquil 445 Atazină 393
637
Atebrina 287 Benortan 574

Athymyl 467 Benosept 65
Atropina 546 Benoxinat 619
Atsetozin 426 Benoxyl 63
Aulin 608 Benozil 384
Aureomycină 172 Benperidol 445
Auroxix 471 Benserazide 480
Aventyl 462 Bentex 485
Avlosulfon 93 Benzaldehida 492
Azaconazol 263 Benzaldehidă 29
Azactam 135 Benzapas 191
Azafenotiazina 435 Benzatin-penicilina G 108
Azapen 111 Benzatropina 488
Azatioprina 319 Benzedrină 513
Azidamfenicol 185 Benzen 14
Azidotimidina 219 Benzfetamina 515
Aziridin 305 Benzidamin 607
Azlocilina 106 Benzil 492
Azocloramidă 61 Benzilpenicilina 99, 106
Azodisal 574 Benzilpenicilina + Novocaina 106
Azoli 251 Benzina 13
Azotiperita 296 Benzobamil 490
AZT 219, 226 Benzobarbital 490
Aztreonama 135 Benzocaina 616
Azulfidin 573 Benzodiazepina 383
Azydotimidină 226 8-Benzoiloxichinolina 59
Benzoilpas calciu 191
B Benzonal 490
Benzperidol 410
Bacampicilin 114 Benzquinamida 415
Bacarate 516 Bermoprofen 594
Bacitracina 178 Beta-Chlor 378
Bacitracina A 178 Betadine 62
Baclofen 508 Betadine 245
Baclofene 501 Betamiprom 132
Bacon 501, 508 Bextra 606
Bactrafen 249 Bezitramida 552
Bactrin 289 Bicehpalin 525
Barbamil 363 Bicilina 106
Barbital 363, 366, 369 Bicillin 108
Barnetil 449 Bifoconazol 255
Bataisodon 245 Bifonazol 255
Batrafen 249 Biomioran 507
Bay f 1353 118 Biperiden 486
BAYD 8815 212 Bitin 209
Baypen 118 Bitionol 209
Bayrena 86 Blacon 501, 508
Bemegrid 519 Blenoxan 330
Bendopa 477 Bleomicina 330, 348
Benoral 574 Bleomicinamida 332
Benorilat 574 Blockain 620
Index
Bonifen 525 Butomelid 194

Bradex-Vioform 245 Butorfanol 542
Brevinarcon 359 Butoxiprocaină 619
Brevinaren 367 Butriptilina 463
Brevital® sodic 358 Butyn 619
Brietal 358
Brobactama 130 C
Brocriptin 483
Brofaromina 472 C.I.-501 291
Brokadopa 477 Cafeina 512
Bromamfenicol 185 Calmepam 404
Bromazepam 394,404 Calmopirină 571
Bromizoval 363, 374 Calmotal 423
Bromocet 67 Camazepam 395, 403
Bromocriptina 412, 483 Camolar 291
Bromoval 374 Camoquina 282
Bromtetraciclina 170 Camostat 218
Bromura de cetilpiridiniu 67 Candeptin 265
Brotizolam 363, 389 Candicidina 265
Broxichinolina 214 Capastat 199
Brozam 404 Capla 392
Brufen 591 Capreomicină sulfat 199
Bruneoniicina 334 Captodiame 409
Bruxicam 603 Captodramin 409
Buclosamid 248 Carbacefeme 98
Buclosamide 248 Carbarnaţi 390
Budipine . 481 Carbamazepina 498
Buffonamida 86 Carbapeneme 98, 106
Bupivacaina 623 Carbarsona 215
Buprenex 540 Carbasan 498
Buprenorfina 540, 541 Carbavim 498
Burbonal 31 Carbaxin 391
Burgodin 552 Carbenicilina 106, 116
Buspar 408 Carbenin 132
Buspironă 408 Carbidin 447
Busulfan 308 Carbidopa 479
Butabarbital 367 Carbinolamina 314
Butabarbital sodium 371 Carbocaină 624
Butacaina 619 Carbomicine 144
Butalbital 367 Carbostesin 623
Butallylonal 367 Carbowaxuri 17
Butampen 617 Carboximetilceluloza 45
Butaperazina 430 Carbromal 363
Butazin 598 Cardamin 519
Butazolidin 598 Cardiazol 522
Butesin 617 Carfenazina 431
Butethal 367 Carisona 391
Butisol 367 Carisoprodol 506
Butisol sodium 371 Carizoprodol 391
Butoconazol 259 Carmustina 313
Butoform 617 Carmustină 311
639
Caronamid 107 Centedrin 518

Carpipramina 459 Centrolyse 463
Carumonam 135 Ceporan 123
Catharantina 341 Ceporex 128
Catovit 515 Ceporină 128
Cealysin 305 Cerubidin 327
Cebutid 592 Cerutil 526
Ceclor 127 Cervitalin 525
CeeNu 314 Cestocide 210
Ceepryn 66 Cetazină 86
Cefaclor 121, 127, 128 Cetofenicolul 184
Cefador 128 Cetofenilbutazonă 602
Cefadroxil 121,127 Chemipen 110
Cefadyl 124 Chinacrina 287
Cefalexina 121, 126, 128 Chinidina 276
Cefalogen 525 Chinina 273, 276, 277, 290
Cefaloglicina 121, 126 Chinizocaină 627
Cefaloniu 124 Chinolina 275
Cefaloridina 121, 122, 123, 128 Chinotenina 278
Cefalosporina C 119, 120 Chinotoxina 279
Cefalosporina C sodică 123 Chinuclidina 275
Cefalosporina N 119 Chitenina 278
Cefalosporina P 1119 Chloral 377
Cefalosporine 98, 99 Chloralbetaine 378
Cefalosporine 95,96,118, 120,121 Chloralodol 378
Cefalotina 121,123, 128 Chlorhexadol 378
Cefamandol 121, 122, 124, 128 Chloromycetin 181
Cefamicina C 125 Chlorprotixena 436
Cefamicine 120 Cianatil 426
Cefamizină 128 Cibalgina 583
Cefapirina 121, 124 Cibazo 182
Cefazolina 121, 122" 124, 128 Ciclamat de calciu 29
Cefetamet 128 Ciclamatul de sodiu 29
Cefoperazona 128 Ciclazocina 545
Cefotetan 128 Ciclobarbital 363, 367, 372
Cefoxitina 125 Ciclochina 283
Cefoxitina 125, 128 Ciclofosfamida 301
Cefpodoxima 128 Cicloguanil 273, 289
Cefradina 121, 127, 128 Cicloguanil 291
Cefroxadina 128 Cicloheximida 155
Cefsulodina 128 Ciclometicaina 616
Ceftazidina 128 Ciclopirolone 380
Ceftriaxon 128 Ciclopiroxolamina 249
Cefuroxima 128 Ciclopropan 353, 357
Cefuroxina 128 Ciclorfanol 542
Celbenin 111 Ciclosaligenil 231
Celebrex 606 Cicloserina 95, 197
Celecoxib 606 Cicioserină 189
Celontin 494 Cidex 52
Celuloza 42 Cidofovir 228
Celuloza oxidată 43 Cifoform 59, 214
640
- --- ---_- .
Index
Cignolin 58 Cloraminofen 299

Cilag 61 305 Clorazepat 395, 402
Cincocaină 625 Clorazodina 61
Cinconidina 276 Clorbutanol 363, 376
Cinconina 277 Clorchinaldol 59
Cinobac 72 Clordelazin 424
Cinoxacin 72 Clordiazepoxid 363, 394, 396
Ciramadol 557 Cloretonă 376
Cisconazol 259 Clorfenesincarbamat 506
Cispaltin 347 Clorfentermina 514
Citalopram 474 Clorguanil 289
Citanest 625 Clorhexadol 363
Citarabina 322 Clorhidrat de fenazopiridină 72
Citosin-arabinoza 322 Clormetina 296
Citosulfan 308 Clormetin-N-oxid 298
Citrat de piperazină 205 Clorochina 281, 290
Citrat de sodiu 25 Clorochină 283
Citrodisalil 572 Clorochinalodol 245
Clairvan 521 Cloroetan 356
Clavame 98 Cloroform 354
Clemizol 109, 252 Cloroguanid 290
Clemizolpenicilina 109 Cloroguanil 273
Cleocin 163 Cloroxin 59
Clindamicina 163, 292 Clorprocaina 618
Clindamicină 162 Clorproguanil 290
Clinoril 597 Clorpromazina 410, 416, 424, 453
Cliochinol 59, 214 Clortermina 515
Clobazam 394, 407 Clortetraciclina 164, 165, 166, 172
Clofedin 601 Clortetracilcina 170
Clofenoxine 526 Clorura de benzalconiu 65
Clofezona 601 Clorura de benzetoniu 66
Clometacin 596 Clorura de cetilpiridiniu 66
Clomifen 346 Clorura de etil 356
Clomipramina 458 Clorură de etil 357
Clomizol 252 Clorura de metilbenzetoniu 66
Clonazepam 497 Clorura de metiltioniniu 67
Clonidazol 251 Clorzoxazona 507
Clonopin 497 Clotiapina 410, 438
Clonotril 497 Clotiazepam 394, 407
Clopax 407 Clotrimazol 253
Clopimozid 446 Cloxacilina 105, 106, 112
Clopixol 438 Clozan 407
Clopxol acuphase 438 Clozapin 441
Cloralbetaină 363 Clozapina 410
Cloralhidrat 363, 377 Clozaril 441
Clorambucil 299 Coaxil 466
Cloramfenicol 95, 96, 181 Cocaina 612
Cloramfenicolul 183 Codeina 532
Cloramfenicolul şi derivaţi 95 Codetilină 533
Cloramfeniconă 184 Codone 536
Cloramine 61 Cogitan 525
641
Cognitiv 470, 480 Dactinomicina 326, 327

Colamină 32 Dafnegin 249
Colcemid 343 Daganan 85
Colchicina 343 Dalfopristin 145
Colimicină 180 Dalfopristina (RP 54476) 147
Colistina 180 Dalmane 384
Colistinmetansulfonat de sodiu 181 Dalvon 559
Colodiu 45 Dantrolen 412
Coly-Mycin 180 Dapotum 429
Coly-Mycin-M 181 Dapsona 93, 189
Comtan 482 Dapsona 292
Concillium 445 Daptazol 521
Concordil 463 Daraprim 288
Conflictan 473 Darcil 110
Coractiv 519 Dartalan 432
Coramin 519 Dartral 432
Corazol 522 Darvon N 559
Corazon 519 Daunomicină 327
Corivaniol 521 Daunorubicina 327
Cosalan 237 Daunorubicina® liposomală 328
Cosalgesic 559 Daunoxome 328
Cosmegen 326 Daxolin 440
Covatine 409 Daypro 595
Coxibi 605 Dayrun 595
Creolina 54 ddC 227
Crezolii 54 ddl 227
Crispin 556 Deaner 523
Crivixan 235 Deanol 523
Crysticillin 108 Decaris 208
Crystoids 57 Decaserpil 413
Cuterpes 223 Decentan 429
Cuvalit 484 Declomycin 173
Cyamemazina 426 Defanil 466
Cyclaciclina 116 Deflexol 507
Cyclaina 615 Degranol 304
Cyclapen 116 Dehydrobenzperidol 444
Cyclopal 367 Delavirdina 232, 233
Cyclopar 171 Delazin 423
Cycloviran 225 Delorazepam 394, 399
Cycrimine 486 Deltamine 517
Cylert 517 Demadar 394
Cymevan 226 Demeciclina 169
Cyperon 446 Demeclociclina 165, 166, 173
Cytosar-U 322 Demecolcina 343
Cytovene 226 Demeral 546
Cytoxan 301 Demetoxidaunorubicină 328
Denatonium benzoat 26
Dendrid 223
D
Deniban 450
d 4T 227 Depakine 499
Dacarbazina 309 Depakote 499
642
Index
Depamide 500 Difenilacetonitril 554

Depas 389 Difezil 212
Deprenil 480 Diflunisal 573
Deprex 460 Dihidrocodeinonă 536
Derol 571 Dihidromorfina 535
Deroxat 474 Dihidromorfinonă 535
Deserpidina 413 Dihidroxicodeinonă 537
Desflurane 355 Dihidroxistreptomicina 155
Desipramina 453, 458 Dihydan 492
Desoxyn 514 Diiodohidroxichinolina 214
Desyrel 473 Diiooquin 214
Dexamfetamina sulfat 514 Diizopropilfenol 361
Dexketoprofen 593 Diklofen 590
Dextrine 42 Dilaudid 535
Dextrometorfan 540 Dimeflin 521
Dextromoramid 559, 560 Dimetilaminofenazonă 581
Dextropropoxifen 559 Dimetilcisteina 103, 104
Dextroză 35 Dimetisochin 627
Dezipraminei 456 Dionină 533
Dezocina 561 Diothane 628
Dezoxitioguanozina 320 Dipentum 574
DHPG 226 Diperodon 628
Diacerein 608 Diphezyl 212
Diacetilmorfină 534 Dipidolor 552
Diadar 608 Dipipanona 552
Dial 367 Dipiperon 443
Diamorfina 534 Dipiridol 525
Diaparen 66 Diplosal 571
Diasonă sodium 93 Diprazin 427
Diaspirina 572 Diprenorfina 541
Diazepam 363, 394, 398, 497 Diprivan 361
Dibenzepina 460 Dipropilacetamidă 500
Dibenzotiazepina 435 Diprosept 245
Dibenzoxazepina 435 Dipyrone 584
Dibenzoxine 463 Disalcid 571
Dibucaină 625 Disipal 488
DIC 309 Disoprofol 361
Dicitrat de piperazină 205 Dispermină 204
Diclofenac 590 Distalgesic 559
Diclonina 628 Distensan 407
Diclorofen 209 Disulfiram 49
Dicloxacilina 105, 106, 112 Dithranol 58
Dicodid 536 Divarius 474
Diconal 552 Diviniloxid 354
Didanosina 230 Dixyrazina 432
Didanosine 227 Docatone 520
Didrex 515 Dogmatil 448
Dietanolamină 32 Dolantin 546
Dietilcarbamazina 205 Dolean 569
Dietiiendiamină 204 Doliprane 578
Dietilpropiona 515 Dolobid 573
643
Dolobis 573 Edolar 597

Dolophine 553 Eeudron 82
Dolosal 546 Efavirenz 232
Domar 394, 400 Efectin 476
Domnamid 387, 405 Eferalgan 578
Donalgin 589 Effexor 476
Dopa 411 Efudex 320
Dopamina 411 Ektebin 195
Dopamină 411 Elavil 461
Dopar 477 Eldisine 342
Dopram 520 Elepsin 458
Doriden 374 Elimin 384
Dormicum 360, 406 Elipticina 343
Dormonoct 388, 406 Elmetacin 595
Dosulepina 465 Elongyl 448
Dotiepina 465 Elronon 463
Doxans 385 EMB 197
Doxapram 520 Emergil 436
Doxapril 520 Emete-con 415
Doxefazepam 363, 385 Emetic 210
Doxepina 464 Emetina 213
Doxiciclina 165, 166, 173 Emetiral 428
Doxiciciină 170 Emtricitabina 231
Doxipicomina 560 Enbol 525
Doxorubicina 328 Encefabol 525
Drolban 345 Encefaline 558
Droleptan 444 Endep 461
Dromoran 539, 540 Endorfine 558
Dromostanolon 345 Endoxan 298
Droperidol 444 Enfluran 355, 357
DTIC-Dome 309 Enilconazol 260
Dulana 86 Enolicam 602
Dulcină 28 Enolicam 604
Duna 394, 400 Entacapone 482
Duosulf 86 Enzactin 247
Duperan 596 Eperezolid 187
Duracillin 108 Epichinina 276, 277
Duranest 624 Epiclase 495
Durax 393 Epidoxiciciină 170
Durazanil 404 Epifenac 590
Durazepam 400 Epirubicina 328
Duricef 127 Epitetraciclina 166
Dyclocaină 628 Epitril 498
Dyclone 628 Epivir 228
Dynapen 112 Epontol 360
Epoxid 16
Eptazocina 545
E
Equanil 391
E 39 306 Equitam 395
E-39 solubil 306 Eritromicina A 140
Econazol 256 Eritromicine 139
644
Index
Erronevusly 51 Evasidol 463

Estazolam 363, 386, 387, 394, 405 Evipan 358, 368, 373
Esucos 432 Exifone 527
Etacridina 67
Etambutol 189, 197 F
Etaminal 363
Etamivan 521 Famciclovir 229
Etanol 47 Fanasil 87
Etaqualona 375 Farmorubicină 328
Etaqualonă 363 Faropenem daloxat 134
Etclorvinol 363 Fasigyn 271
Etenzamida 575 Faverin 472
Eter de petrol 13 Febricet 578
Eter etilic 353, 357 Felbamate 503
Eter vinilic 357 Feldene 603
Eteri 353 Fenacemidă 495
Eterobarb 490 Fenacetina 575
Ethanamină 627 Fenactil 424
Ethchlorvynol 376 Fenadoxona 555, 556
Ethotoina 493 Fenama~ 586, 587
Ethrane 355 Fenamizol 521
Etibenzatropina 488 Fenazil 427
Etidocaină 624 Fenazocina 544
Etifoxine 409 Fenazona 580
Etilceluloza 44 Fenbencilina 110
Etilmorfină 533 Fenbenicilina 106
Etilvanilină 31 Fencaină 627
Etinamat 363 Fencamfamin 517
Etionamida 194 Fendimetrazina 516
Etizolam 363, 389 Fenelzina 468
Etodolac 597 Feneticilina 102, 106, 110
Etofenamat 588 Fenetilhidrazină 468
Etoform 616 Fenfluramina 516
Etoheptazina 557 Fenibut 363
Etomidate 361 Fenidil 485
Etoricoxib 606 Fenilalanina 180, 300
Etosuximida 494 Fenilbutazona 598
Etoxid 194 Fenilcarbinol 49
Etumine 438 Fenilmetanol 49
Eubazin 85 Fenilpiperidonă 552
Euchinina 280 Fenitoina 492, 528
Eucodal 537 Fenmetrazina 516
Eudatine 470 Fenobarbital 363, 370, 489, 490, 498
Eufibron 583 Fenol 53
Eugenol 54 Fenoperidină 548
Eukraton 519 Fenoprofen 594
Eunoctal 367 Fenopron 594
Eurodin 387, 405 Fenosept 245
Europirin 569 Fenotiazina 421, 435
Eutonyl 470 Fenotiazinona 421
Evadene 463 (1-Fenoxibenzil)-penicilină 110
645
Fenoxietilpenicilina 102 Fluphenazina 429

1-Fenoxietilpenicilină 110 Fluphenazina decanoat 430
Fenoximetilpenicilina 106 Flurazepam 363, 384
Fenoximetilpenicilină 109 Flurbiprofen 592
Fenoximetilpenicilină potasică 102 Fluspirilen 410, 447
(1-Fenoxipropil)-penicilină 110 Fluvermal 208
Fenpidon 552 Fluvoxamina 472
Fensuximida 494 Fluxonil 473
Fentanil 548, 550 Forene 355
Fentermina 514 Forgenac 590
Fenticonazol 260 Forit 448
Fenuronă 495 Formalină 50
Fevarin 472 Fortovase 234
Finlepsin 498 Fortral 543
Fintozid 193 Forvade 228
Fisiodar 608 Framex 473
Flagyl 271 Frenactil 445
Flavopiridol 239 Frisin 407
Flexartral 391 Froben 592
Flexen 593 Frontin 388
Flexin 507 Fructoză 37
Floctafenina 586 Ftalazol 90
Floxet 473 Ftalilsulfacetamida 90
Floxuridina 322 Ftalilsulfatiazol 75, 90
Floxyfral 472 Ftazin 91
Fluanison 443 5-FU 320
Fluanxol 436 Fuadin 211
Flubendazol 208 Fulmicoton 45
Flucitozina 250, 251 Fulvicin 266
Flucloxacilina 105, 112, 113 Fungacetin 247
Fluconazol 261 Fungizone 264
Fludiazepam 394, 400 Furacin 69
Flufenazina 410, 435 Furadantin 70
Flufenazină 410 Furazolidona 70
Flumazenil 396
Flumetazonă 245
G
Flumoxal 208
Flunicoc 383 Gabapentin 501
Flunitrazepam 382, 383, 394 Gabatropin 526
Flunitrazepan 363 Gabexat 218
Fluocim 473 Gabitril 502
Fluonilida 249 - Gamophen 56
Fluoromar 355 Ganciclovir 226
Fluoroplex 320 Gantanol 83
Fluorouracil 320 Gantrisin 82
5-Fluorouracil 320 Garamicină 160
Fluoroxen 355, 357 Gemonil 489
Fluothane 357 Genoptic 160
Fluoxetina 453, 473 Gentamicină 160
Fluoxin 473 Gentamicine 160
Flupentixol 436 Geocillin 116
646
Index
Geopen 116 Heparina 46

Germicin 65 Heptabarbital 367
Germidin 66 Heptazonă 555
Germonil 366, 370 Heroina 563
GGS-5649 B 527 Heroină 534
Girostan 307 Herphonal 459
Glafenina 585 Herplex 223
Glicafan 585 Hetacilina 114
Glicerină 15 Hetamoxicilina 115
Glicerol 15 Hetrazan 205
Glicobiarsol 215 Hexaclorofenol 56
Glifan 585 Hexaclorofenol 245
Glifanan 585 Hexametilentetramina 51
Globocef 128 Hexametilolmelamina 305
Glucoenergan 517 Hexenal 363
Glucoheptat de calciu 37 Hexetal 367
Gluconat de calciu 36 Hexilcaina 615
Gluconat de clorhexidină 67 Hexilrezorcinol 57
Gluconat feros 37 4-Hexilrezorcinol 57
Glucosulfona sodică 93 Hexobarbital 358, 363, 368, 373
Glutaral 52 Hibidens 67
Glutaraldehidă 52 Hidantoina 477
Glutetimida 374 Hidantoina 491
Glutetimidă 363 Hidrat de amilen 376
Gramicidina 177 Hidrocarburi 353
Gramicidine 176 Hidrochinină 279
Grandaxin 408 Hidrocodona 536
Grifulvin 266 Hidromorfina 535
Grisactin 266 Hidromorfona 535
Griseofulvina 95 Hidroxianisol butilat 26
Griseofulvina 266 Hidroxicarbamida 348
Guaifenesina 505 Hidroxiclorochina 282
Guameciclina 175 Hidroxiciorochină 283
Hidroxipetidina 548
H Hidroxistreptomicina 155
Hidroxitoluen butilat 27
Halazepam 363, 386, 394, 399 Hidroxiuree 348
Halazona 61 Hidroxizin 393
Halcion 386, 387, 406 HIN 155, 192
Haldol 442 Hipnogal 379
Halofantrină 292 Hipnotice 362
Haloperidol 410, 442 Hipoxantina 511
Haloprogin 247 HIVID 227
Halotan 357 Holocaină 627
Halotex 247 Homatorubicina D 338
Haloxazolan 363, 389 Homosulfaniiamidă 88
Halvane 406 Hopanten 525
Havlane 388 Hormoni 344
Helenalina 315 Hotemin 603
Helmex 207 HPMC 228
Helmitol 51 Humatin 157
647
CHIMIE FARMACEUTiCA
Humoryl 471 Isoconazol 256

Hydiphen 458 Isodine 62
Hydrea 348 Isoflurane 355
Hydroxizin 393 Isopentachina 285
Hydroxydionă 362 Isopentachină 286
Hypnodorm 383 Isoprinosina 224
Hypnomidate 361 Isoprochin 583
Hypnon 384 Isotipendil 436
Hypnovel 360, 406 Itraconazol 262
Ixel 476
Izobucaina 615
Izocarboxazida 469
1.0.8. - 82 300 Izocon 256
Ibacitabină 223 Izoconazol 256
Ibenzmetizina 308 Izoniazida 192, 193
Ibuprofen 566, 591 Izoniazidă 189
Idalon 586 Izopirin 583
Idalprem 401 Izopropil-m-crezol 54
Idarac 586 Izotetracicline 167
Idarubicina 328 Izoxil 196
Idoxuridina 223
IDU 223 J
Iduviran 223
Ifosfamida 304 Jumex 470, 480
Imagotan 434
Imap 447 K
Imidazopiridine 379 K-37 239
Imipemid 132 Kafocin 126
Imipenema 132 Kaletra 235
Imipex 458 Kalfizina 88
Imipramina 453, 456 Kanamicină 189
Imipraminoxid 458 Kanamicine 158
Imizin 456 Kantrex 158
Imovane 380 Karbapin 498
Improquon 305, 306 Karidium 407
Imuran 319 Kebuzon 602
Inactin 359, 367 Keflex 126, 128
Incorposal 86 Keflin 123, 128
Indanil carbenicilina sodică 116 Keflordin 123
Indinavir 235 Keforal 126
Indocid 595 Kefzol 124, 128
Indocin 595 Kelen 354, 356
Indometacin 595 Kemadrine 487
Indosin 595 Kemithal 367
Inosiplex 224 Keppra 503
Insidon 460 Ketalar 361
Intracaina 621 Ketamină 361
Inviraze 234 Ketazolam 363
lodochinol 214 Ketazon 602
lonamin 514 Keterax 208
Iproniazida 469 Kethamed 517
648
Index
Ketobemidone 549 Levometadil 556

Ketoconazol 257, 258 Levomicetina 97
Ketodrol 598 Levopa 477
Ketonal 593 Levorfanol 539
Ketoprofen 593 Levuloză 37
Ketorol 598 Lexomil 394, 404
Ketorolac 598 Lexotan 404
Kinex 87 Librium 396
Lidocaina 622
L Lidone 447
Ligroina 13
Lactoză 39 Lilizepam 385, 401
Laderkyn 87 Limeciclina 175
Lamictal 500 Limpidon 395
Lamivudine 228 Lincocin 163
Lamotrigine 500 Lincomicina 163
Landomicina A 340 Linezolid 187
Lapenax 441 Linezolidul 188
Largactil 424 Linyl 514
Larodopa 477 Lioresal 501
Larotid 115 Lioseral 508
Laroxyl 461 Liplarol 436
Lasazepam 403 Lisuride 484
Ledermicină 173 Lithium carbonicum 476
Lemesil 608 Livranol 423
Lendormin 386 Locasalein 245
Lenetran 507 Lodine 597
Leponex 441 Lofentanil 551
Lepotex 441 Loflazepat 394, 395, 403
Leptazol 522 Lofluocarban 249
Lepticur 488 Lomofungin 266
Leptryl 433 Lomustina 314
Lergotrile 484 Lomustină 311
Leritine 549 Lopinavir 235
Lerivon 467 Loprazolam 363, 388, 394, 406
Lethidrone 563 Loramet 386
Leucina 180 Lorans 401
Leucocristină 341 Lorazepam 363, 394, 395, 401
Leucogen 348 Lorfan 540
Leucomicin V 142 Loridin 123
Leucovorină 325 Lorivan 401
Leukeran 299 Lormetazepam 363, 386, 394
Levacetilmetadol 556 Lornoxicam 604
Levallorfan 540 Lotusate 367, 371
Levamisol 208, 347 Loxapac 440
Levanoxol 385, 401 Loxapina 440
Levarterenol 416 Loxitan 440
Levetiracetam 503 Loxuran 205
Levodopa 477 L-PAM 300
Levo-Dromoran 539 Lucamid 575
Levomepromazina 410, 426 Lucantona 211
649
CHIMIE FARMACEUTiCA
Lucidril 526 Mebubarbital 367

Ludiomil 467 Mebutamat 392
Luminal 366, 370, 490 Mecillinam 118
Lumirelax 393, 505 Meclociclina 170
Lydimycin 267 Meclofenoxat 526
Lyogen 429 Meclomen 588
Lyorodin 429 Mecloqualona 375
Lyorodin® depot 430 Mecloqualonă 363
Lysanxia 394, 399 Mecloretamina 296
Lysodren 344 Medazepam 382, 403
Medinal 369
M Medomin 367
Mefenesina 505
Mabron 556 Mefenitoina 493
Macmiror 70, 246 Mefenoxalona 507
Macrogoli 17 meflochina 276
Macrolide 95, 96, 97, 138 Mefloquina 286
Madopar 480 Mefloquinona 286
Madribon 87 Mefobarbital 489
Mafenid 75, 88 Megace 345
Magmilor 70 Megacilina 109
Magrilan 473 Megalectil 430
Maitasine 314 Megasedan 403
Majeptil 429 Megestrol acetat 345
Mallorol 433 Megimid 519
Maltoza 42 Meglumină 33
Mancon 463 Melaminsulfona 583
Mandol 124 Meleril 433
Manegan 473 Melfalan 300
Manomustin 304 Melfiat 516
Manozido streptomicina 155 Meloxicam 605
Mansonil 210 Melubrină 583
Mantadix 219, 482 Mepacrina 287
Maolat 506 Meperidină 546
Maprodin 467 Mephoba~Hal 366, 369
Maprolu-50 467 Mepivacaină 624
Maprotilin 467 Mepivastesin 624
Maprotilina 467 Meprilcaina 615
Marbadal 89 Meprobamat 391
Marboran 233 Meprotam 391
Marcaina 623 Meprotilina 453
Marfanil 88 Meptazinol 557
Marplan 469 Meptid 557
Marsilid 469 Meralen 587
Maxicaina 621 6-Mercaptopurina 316
Maynar 225 Merdisul 86
Mazanor 517 Meresa 448
Mazindol 517 Merfen 245
MDL - 72974 472 Meridilum 518
Mebaral 366, 369 Merlit 401
Mebral 489 Merochinen 278
650
Index
Meropenema 133 Metrayol 522

Merthiolat 64 Metrazol 522
Mesalazina 573 Metronidazol 271
Mesantoin 493 Metsuximida 494
Mesid 608 Metycaină 615
Mesoridazina 434 Mezebarbital 366
Metabarbital 489 Mezlocilina 106, 118
Metaciclina 170 Miachina 282
Metaciclina 165, 172 Mialgin 546
Metacilina 105 Mianserina 467
Metacloral 363 Mica-Tin 254
Metadona 553, 554 Micofur 245
Metafen 63 Miconazol 254
Metamfetamina 514 Micropakine 499
Metamin 436 Midazolam 360, 394, 406
Metamizol sodic 584 MIH 308
Metamphex 514 Mikamicina A 145
Metanal 50 Milibis 215
Metapramina 459 Milnacipran 476
Metapromazina 425 Milontin 494
Metaqualonă 363 Miltown 391
Metazocina 542, 544 Minociclina 97, 165, 166, 170, 174
Metenamina 51 Minocin 174
Methabarbital 370 Mintezol 207
Methaqualona 375 Mirenil 429
Metharbital 366 Mirtazapina 468
Methendrine 514 Mitamycin 330
Methocarbamol 393 Mithracin 333
Methyprylon 374 Mitomen 298
Methypylon 363 Mitomicina A 329
Metiapin 439 Mitomicina B 329
Meticilina 102, 106, 111 Mitomicina C 329
Meticilină 188 Mitomicine 329
Meticilinamul 106 Mitotan 344
Metiiaminopterină 325 Mitramicina 326, 333
Metilceluloza 44 Mitromin 298
Metilfenidat 518 Moban 447
Metilfenobarbitalul 490 Moclobemida 471
Metilizobutilcetona 26 Modafinil 528, 529
Metilpentinol 363 Modal 448
Metilprilonă 363 Modecat 430
Metilsulfadiazină 84 Modiodal 528
Metionină 76 Moditen 429
Metisazona 233 Moditen decanoat 430
Metocarbamol 505 Mogadon 383
Metohexital sodic 358 Moldamin 108
Metopimazina 433 Molindona 410
Metopon 537 Molindone 447
Metoserpidina 413 Monistat 254
Metotrexat 325 Monobactame 135
Metoxifluran 354, 357 Monociclice 106
651
•..
Monoetanolamină 32 Naprosyn 594

Monohidroxibenzen 53 Naproxen 607
Monolactame 98 Naproxen 594
Monostearat de gliceril 16 Narcotan 357
Monostearin 16 Narcozep 394
Moradol 542 Nardil 468, 471
Moramid 560 Naropeina 626
Morferidina 550 Narphen 544
Momna 530,531, 535, 546 Natacyn 265
Morfolep 495 Natamicina 265, 266
Morniflumat 589 Natulan 308
Moroxidina 220 Navane 437
Morsuximida 495 Navelbine 342
Movalis 605 Nazat 124
Movergan 480 Neamină 156
Moxadil 441 Nebramicină 161
Moxalactama 129· Nedeltran 427
Mozenavir 236 Nefazadone 474
Multifuge citrat 205 Nefopam 561
Multipax 393 Negram 70
Musanil 405 Nelfinavir 235
Musaril 509 Nemactil 432
Mustargen 296 Nembutal 367
Myambutol 197 Nemicid 208
Mycifradin 155 Neobiotic 155
Mycospor 255 Neogama 448
Mycostatin 264 Neomicina 179
Mydocalm 508 Neomicine 155
Myfungar 254 Neoxazol 82
Mylepsin 491 Nesacaine 618
Myleran 308 Neulactil 432
Myolastan 395, 405, 509 Neuleptil 432
Myprozine 265 Neurocil 426
Mysoline 491 Neurontin 501
Neuroplegil 423
N Neurotop 498
Nevirapina 232
Nabumeton 607 Nevirapine 232
N-acetil-PAS 191 Niagestin 345
Nacom-100 479 Nibiol 59
Nafamostat 218 Nicetamida 519
Nafcilina 105, 113 Nicetină 184
Naftifin 249 Niclosamid 210
Nalbufin 564 Nicomicina 268
Nalfon 594 Nifluril 589
Nalorex 563 Nifuratel 70
Nalorfina 563 Niketamid 519
Naloxona 562 Nilium 383
Naltrexona 563 Nilverm 208
Napoton 396 Nimesil 608
Napren 594 Nimesulid 608
652
Index
Nimetazepam 363, 384 Novocaină 617

Nipaester 245 Novodolan 586
Niridazol 209 Novodorm 387, 406
Nisentil 549 Novopone 589
Nistatin 246 Novoridazină 433
Nistatină 264 Novoxapam 400
Nitazolum 271 N-Oxid scopolamina 487
Nitecapone 482 Noxiptilina 463
Nithiamide 271 Nozinan 426
Nitrazepam 363, 382, 383 NSC-3053 326
N itrofurai 69 Nubain 564
5-nitrofuraldehidă 245 Nuctalon 386, 387, 405
Nitrofuran 69 Numorphan 535
Nitrofurantoina 70 Nupercaină 625
N itrofuratei 246 Nurofen 591
Nitrofurazona 69
Nitromersal 63 o
Nitroxolina 59
Nizotin 194 Oceral 254
Nobrium 403 Ochromicinona 335
Nocardicine 136 Octoxinol 9 19
Nocatmid 386 Ocufen 592
Noctec 377 Ocuflur 592
Nodex 540 Oleandomicine 141, 142
Noludar 374 Olmifon 528
Nolvadex 346 Olsalazina 574
Nootropil 524 Omnipen 113
Noradrenalina 529 Oncovin 298, 341
Noradrenalină 410, 529 Operidine 548
Nordaz 394 Ophtaina 620
Nordazepam 389, 394, 398 Ophthetic 620
Norepinefrina 411 Opipramol 460
Norepinefrină 529 Optanox 367
Norfin 563 Optocain 624
Norflex 488 Oracaină 615
Norimipramină 458 Oramid 575
Normison 385, 395 Orap 445
Normistan 401 Oravir 229
Normorfina 563 Orbinamon 437
Norpetidina 547 Orconazol nitrat 260
Norpramină 458 Orelax 128
Nortriptilina 453, 456, 462 O rfi ril 499
Norval 467 Orisul 88
Norvir 234 Ornidazol 272
Novalgin 584 Orphenadrine 488
Novartis 438, 441 Ortal 367
Novaspirina 572 Orudis 593
Noveril 460 Oruvail 593
Novesine 619 Oseltamivir 241
Novobiocina 186 Osteogricina A 145
Novobiocină 95 Osteogricină G 145
653
Otrasel 480 Panos 405

Ovocon 256 Pantocaina 620
Oxacefeme 98 Pantogam 525
Oxacefeme 120, 129 Papazin citrat 205
Oxacilina 105, 106, 111, 112 Paracetamol 578
Oxaflozan 473 Paraclormetaxilenol 247
Oxantel pamoat 206 Paraclorofeno 156
Oxaprozin 595 Paradionă 496
Oxazepam 363, 394, 395, 400 Parafina 14
Oxazolidine 187 Parafina lichidă 13
Oxcarbazepina 499 Paraflex 507
Oxibuprocaina 619, 620 Parafon 507
Oxibutirat de sodiu 363 Paraform 51
Oxicami 602 Paraformaldehida 51
Oxiceluloză 43 Paraldehida 379
Oxicodona 537 Paraldehidă 363
Oxiconazol 254 Paramethadiona 496
Oxid de etilenă 16 Paraminose 191
Oxifenbutazona 600 Paramol 578
Oxifenbutazona 601 Parapas-Na 191
Oxilorphan 565 Parapropamol 579
Oximorfona 535 Parasa Calcium 191
Oxipertina 410 Parasal sodium 191
Oxitetraciclina 164, 165, 166, 170, 171, 172 Parazine citrat 205
Oxitetraciciină 169, 170 Parest 375
Oxiuran 205 Paretoxicaina 621
Oxycel 43 Pargylina 470
Oxypertin 448 Parkinsan 481
Parnate 470
p Paromamina 158
Paromomicine 157
P.E.G.-uri 17 Paroxetina 474
P.vA 16 PAS 155, 190
Pacinone 386 Pasem-Na 191
Paduden 591 Pasiniazida 193
Pagitane 486 Paskalium 191
Palfium 559 Paskate 191
Paludrina 290 Pathocil 112
Pamachina 284 Paxagesic 559
Pamachină 285 Paxipam 386, 394, 399
Pamedon 552 Paxor 395
Pamelor 462 p-Clorofenol 56
p-Aminosalicilatul de calciu 191 Peganone 493
p-Aminosalicilatul de potasiu 191 Pemolin 517
p-Aminosalicilatul de sodiu 191 Pen Vee 109
Pamisyl 190 Penbritin 113
Panadol 578 Penciclovir 229
Panalgin 557 Peneme 98, 134
Panectyl 427 Penfluridol 410, 446
Panipenema 132 Penicilamina 103, 104
Panmycin 171 Penicilina 104
654
Index
Penicilina G 99, 106 Pimaricină 265

Penicilina G-Procaina 108 Piminodina 548
Penicilina N 119 Pimozid 410, 445, 446
Penicilina V 99, 106, 109 Pinazepam 394, 400
Peniciline 95, 96, 98, 99 Pioctanină 205
Peniciloaldehida 104 Pipamperon 443
Peniloaldehida 104 Pipecolina 616
Penplenum 114 Piperacetazina 434
Pentachina 285 Piperacilina 106, 117
Pentachină 286 Piperazina 204
Pentaeritritol 378 Piperocaina 615, 616
Pentazocina 543, 544 Pipobroman 348
Pentazol 522 Piportil 435
Pentetrazol 522 Pipotiazina 435
Penthobarbital 367 Pipotriazina 410
Penthran 354 Piracebral 524
Pentilin 499 Piracetam 524
Pentobarbital 355 Piramem 524
Pentobarbital 363 Piramidon 581
Pentobarbital sodium 372 Pirantel 207
Pentotal 359, 368, 373 Pirarubicina 329
Peplomicin sulfat 331 Pirazinamida 196
Peragit 485 Pirazmonam 136
Percaină 625 Piribedil 485
Percluson 601 Piridolan 552
Pergolide 484 Pirimetamina 273
Periciazina 410, 432 Pirimetamina 288, 292
Perimetazina 410, 433 Piritinol 525
Permapen 108 Piritramida 552
Permax 484 Piroxicam 603
Permitil 429 Pirvinium 206
'Pernocton 367 Pivampicilina 114
Peroxid de benzoil 63 Placidyl 376
Perphenazina 429 Pladmin 290
Persadox 63 Plaquenil 282
Pertofran 458 Plasmochină 284
Pervitin 514 Plasmocid 285, 286
Peteha 195 Platinol 347
Peticloral 363 Plegicil 426
Petidină 546 Plegin 516
Petinimid 494 Plegomazin 424
Petinutih 494 Plurisulfan 86
Petrichloral 378 Polietilenglicoli 17
Phanodorm 367, 372 Polimixina 179
Phemerol 66 Polimixina B 179
Phenacemida 495 Polimixină E 180
Phenazacillin 114 Polimixine 95, 96, 97
Phenergan 427 Polioxina 268
Phenobarbital 366, 370, 490 Polioxiol 10 19
Phenydan 492 Polmiror 70
Phtazinum 91 Polycillin 113
655
CHIMIE FARMACEUTiCA
Polymox 115 Prometazina 416, 427

Pondimin 516 Pronoctan 386
Ponstan 587 Pronoran 485
Ponstel 587 Prontozil alb 73
Ponstyl 587 Prontozil roşu 73
Portal 473 Propacetamol 579
Povan 206 Propanidid 360
Povidon iodat 244 Proparacaina 620
Povidon-iodin 62 Propicilina 106, 110
Pradimicina A 337 Propifenazona 583
Pragmarel 473 Propiram 553
Pramiracetam 525 Propizepina 460
Pramocaină 627 Propofol 361
Pramoxin 627 Propoxicaina 620
Pravidel 483 Prosoline 491
Prazepam 394, 399 Prostaphilin 111
Prednison 298 Prosulpin 448
Preludin 516 Protazin 427
Presamine 456 Prothiaden 465
Pre-State 514 Protionamida 195
Presuren 362 Protopyrin 575
Pridinol 487 Protoxid de azot 352, 357
Prilocaină 625 Protriptilina 453, 463
Primachina 273 Prozac 473
Primachina 284 Prozin 424
Primachină 286 Psicoperidol 443
Primidona 491 Psiodelta 517
Principen 113 Psymod 434
Prisotinol 527 Puphemidum 495
Pristinamicina 145 Purina 512
Pristinamicina II A 145 ." Purinetol 316
Pristinamicina II B 145 F?YC· '229
Privadol 585 Pyopen 116
Probarbital 367 Pyrazincarboxamidă 196
Probenecid 107 Pyridium 72
Procaina 617, 618 Pyroxylin 45
Procain-benzilpenicilină 108
Procarbazina 298, 308 Q
Proclorperazina 410, 428
Qiutaxon 464
Prociorperazină 298
Quaalude 375
Procyclid 487
Quatone 627
Procyclidine 487
Quazepam 363, 388
Pro-Dafalgan 579
Quetiapin 439
Profenid 593 Quide 434
Proguanil 289 Quinisocaină 627
Proguanil 290 Quinupristina 146
Proketazină 431
Prolintan 515
R
Prolixin 429
Promacetin 93 Racemorfanol 540
Promazina 423 Ramifenazona 583
656
Index
Rantudil 596 Robitussin 505

Rapifen 551 Rofeeoxib 605
Reaetivan 517 Rofeeoxib 605
Rebetol 225 Rohipnol 383
Redeptin 447 Rohypnol 394
Refen 590 Rolitetraciclina 175
Reia 391, 506 Romeeor 521
Relafen 607 Romergan 427
Relaxam 405 Romparkin 485
Relaxazone 507 Rompirin 569
Relenza 240 Romtiazină 423
Relifex 607 Rondomycin 172
Remeflin 521 Ronyl 517
Remeron 468 Ropivaeaina 626
Remoxiprid 451 Roporan 403
Repeltin 427 Roseal 432
Repoise 430 Roxieam 603
Rescinamina 414 Ruban 276
Reseriptor 232, 233 Rubidomicină 327
Resmit 403 Rubiginona B2 336
Resoehin 282 Rudotel 403
Restoril 401 Rutonal 366
Retrovir 219, 226
Reumavek 590 5
Reverin 175
Rewodina 590 Salazopirină 91
Rezerpina 412 Salazopirină 573
Rezorcină 245 Salazosulfapiridină 91
Rezorcinol 56 Salazosulfapiridină 573
Rheumon 588 Salicilamida 575
Ribavirina 225 Salicilat de fenazonă 581
Rifadin 201 Salicilat de fenil 568
. Rifamieina B 200 Salieilat de metil 31
Rifamicina SV 200 Salicilazosulfapiridină 573
Rifamicine 95, 200 Salipirină 581
Rifampicin 201 Salipran 574
Rifampicina 189 Salsalat 571
Rifampicină 189 Sanaprox 594
Rifampin 201 Sandoptal 367
Rimaetane 201 Sanfetriena 137
Rimifon 192 Sanfinac 590
Ripereol 208 Sanorex 517
Ritalin 518 Santaprin 569
Ritipenem aeoxil 134 Santonina 203
Ritonavir 234 Saperconazol 263
Rivanol 67 Sapilent 459
Rivotril 497 Saprosan 245
Rizen 407 Saquinavir 234
Ro 13-5057 524 Saquinavir SGC 234
RO 13-8996 254 Sareolizină 300
Robaxin 505 Saroten 461
657
-
Scandonest 624 Somsanit 362

SCH-42427 263 Sonapax 433
Sebutex 540 Soneryl 367
Secnidazol 272 Songar 387, 406
Secobarbital 363, 367, 372 Sonin 388, 406
Seconal 367, 372 Sopor 375
Sedantoinal 493 Spanuri 17
Sedapin 545 Sparsomicină 350
Sedatival 401 Spectam 162
Sedative 362 Spectinomicina 162
Seduxen 398 Spergotal 522
Selecim 470 Spiperone 444
Selegilina 470, 480 Spiramicine 143
Selegos 470 Spirobromina 349
Selenoguanozina 320 Spiroperidol 444
Semap 446 Spiropitan 444
Sensorcaina 623 Spitomin 408
Septra 289 Stablon 466
Serdolect 448 Stadol 542
Serentil 434 Stamicin 264
Seresta 395, 400 Stangyl 459
Seromycin 197 Staphcillin 111
Seroquel 439 Staphylomicină 145
Serotonina 529 Staphylomicină M 145
Serotonina 411 Stavudina 230
Serpatonil 518 Stavudine 227
Serroxat 474 Stazepine 498
Sertindol 448 Stearat de magneziu 22
Sertralina 475 Stelazine 428
Sevoflurane 356 Stibofen 211
Sifiviral 225 Stilmox 379
Sigmadyn 517 Stimol 517
Silvaden 89 Stovaină 614
Sinalost 299 Stoxil 223
Sindac 597 Strepfen 592
Sindromid 517 Streptogramina A 145
Sinefungin 268 Streptograminele 144
Sineqnan 464 Streptomicină 189
Singoserpil 413 Streptomicine 149
Sintalgon 553 Streptonigrina 334
Siplarol 436 Streptonivicin 186
Siqualine 430 Streptozocina 333
Siqualone 429 Stresam 409
Sirosingopina 413 Stressigal 408
Sodalande 443 Stricnina 522
Solian 450 Strifon Fort 507
Solpirin 571 Sublimaze 550
Solvocilin 175 Succinilsulfatiazol 90
Solvodol 579 Sufenta 551
Soma 391, 506 Sufentanil 551
Somelin 389 Sulbactamă 130
658
Index
Sulfacarbamida 80 Sulopenem 134

Sulfacetamida 81 Sulpirid 410, 448
Sulfacetamidă sodică 75 Sulpirol 448
Sulfadiazina 84, 291, 292 Sultoprid 449
Sulfadiazină 75, 78 Suprane 355
Sulfadiazină - argint 75 Surfacaină 616
Sulfadiazină-argint 89 Surgam 595
Sulfadimerazină 84 Suriclon 363, 381
Sulfadimetoxina 87 Surital 368
Sulfadimidină 84 Surital sodic 360
Sulfadoxina 87, 291, 292 Surmontil 459
Sulfadoxină 75 Survector 463
Sulfafenazol 88 Sustiva 232
Sulfafurazol 82 Suxilep 494
Sulfaguanidina 80 Suxinutin 494
Sulfalan 88 Symetrel 219
Sulfalanul 292 Syncaine 617
Sulfalar 82 Syncillin 110
Sulfalena 291 Synnematin B 119
Sulfalenă 75 Syntetrin 175
Sulfamerazina 84
Sulfamerazină 78 T
Sulfametazina 84
Sulfametazină 78 ,3TC 228
Sulfameter 86 T.E.M. 305
Sulfametina 86 T.E.P.A. 307
Sulfametizol 82 Tabloid 319
Sulfametoxazol 75, 78, 83 Tador 593
Sulfametoxidiazină 86 Tafil 388, 406
Sulfametoxipirazina 88 Talampicilin 114
Sulfametoxipiridazina 87 Talbutal 367, 371
Sulfamidă 76 Talisomicina 332
Sulfamide 73 Taloxa 392, 503
Sulfamilon 88 Talurin 543
Sulfanilamida 73 Tamiflu 241
Sulfanilamidonitril 80 Tamilan 517
Sulfapiridina 85 Tamisol 208
sulfapiridina 573 Tamoxifen 346
Sulfapirimidină 84 Tamprim 569
Sulfasalazina 91 Tanderil 601
Sulfasalazina 573 Tantum 607
Sulfatiazol 82 Taractan 436
Sulfatiouree 80 Tartrat acid de potasiu 24
Sulfatolamida 89 Tartrat de potasiu şi stibiu 24
Sulfizoxazol 75, 78, 82 Tartrat dublu de potasiu şi sodiu 24
Sulfizoxazol diolamină 83 Tasedan 387, 405
Sulfonamidă Duplex 86 Tasmar 481
Sulfone 292 Tasmolin 486
Sulformetoxinum 87 Taver 498
Sulfoxona sodică 93 Tazobactama 130
Sulindac 597 Tebaina 537, 541
659
Tebemicină 197 Tianeptina 466

Tegafur 322 Tiaprid 450
Tegapen 112 Tiapridal 450
Tegral 498 Tibamat 506
Tegretol 498 Tibiona 192
Telopar 206 Ticar 19 117
Temacrazina 239 Ticarcilina 106
Temazepam 363, 382, 385, 394, 395, 401 Ticarcilina disodică 117
Temesta 395, 401 Tienamicina 131
Temgesic 540 Tienor 407
Temodal 385 Tietilperazina 430
Teniposide 349 Tilciprine 470
Tenoktil 604 Tilcotil 604
Tenoxicam 602, 604 Tilidina 561
Tensispes 408 Tiloron 347
Tenuate 515 Tiloxapol 20
Teobromina 512 Tilur 596
Teofilina 512 Timaxel 459
Tepa 305 Timină 76
Tepanil 515 Timol 54, 204
Teperin 461 Timonil 498
Teralen 427 Tinactin 249
Terbinafin 250 Tindal 431
Tercian 426 Tinidazol 271
Terconazol 262 Tiobutabarbital 359, 367
Teroxirone 349 Tiocarlid 196
Terramycin 172 Tioconazol 258
Teslac 345 Tioguanina 319
Testolactona 345 Tiomersal 64
Tetracaina 620, 621 Tionol 421
Tetraciclina 164, 165, 166, 170, 171 Tiopental 363, 368, 373
Tetracicline 95, 96, 97 Tiopental sodic 359
Tetracyn 171 Tioperazina 435
Tetramizol 208 Tioproperazina 410, 429
Tetrangomicina 337 Tioridazina 410, 433
Tetrangomicină 336 Tiosulfil 82
Tetrangulol 336 Tiotepa 305, 307
Tetrazepam 394, 405, 509 Tiotixen 437
Tetrex 171 Tioxantena 435
Tevenal 184 Tirociclina 176, 177
Thalamonal 550 Tirotricină 176
Theprubicină 329 Tobramicina 161
. Thioguanin 319 Tobramicină 160
Thiopropazat 432 Tofisopam 408
Thombran 473 Tofisopan 394
Thorazina 424 Tolcapon 481
Tiabarbital 367 Tolectin 591
Tiabendazol 207 Tolmetin 591
Tiagabinum 502 Tolnaftat 249
Tiamfenicol 184 Toloxaton 471
Tiamital 368 Tolperison 508
Tiamylal sodic 360 Tolvin 467
660
Index
Tonazocina 545 Trimetoprim 75, 91

Topamax 502 Trimetoprim 289
Topiramatum 502 Trimian 299
Toradol 598 Trimipramina 459
Torecan 430 Trineme 98, 136
Tradon 517 Trinex 271
Tramadol 556 Tripanavir 236
Tramal 556 Triperidol 443
Trancalgyl 575 Triptafen-M 429
Trancilpromina 470 Trisamină 20
Trankimazin 388, 406 Trisulfapirimidine 86
Tranxene 395, 402 Trisulfopirimidine 75
Tranxilum 402 Tritampon 20
Traumasept 245 Trittico 473
Traxilium 394 Trivastal 485
Trazodon 473- Trobicină 162
Trecator 194 Trofanil 456
Trecid 505 Troleandomicina 142
Trenimon 306 Trometamină 20
Treonina 1 &0 Tronothane 627
Trepal 496 Tropatepina 488
Tretamina 305 Truxil 436
Trevintix 195 Tryptizol 461
Trexan 563 TSPA 307
Triacetina 247 Tuberamin 195
Triapridex 450 Tuberax 195
Triaziquon 305, 306 Tweenuri 18
Triazolam 363, 386, 387, 394, 405, 406 Tybamat 392
Triazolobenzodiazepine 383 Tybatran 392, 506
Trichlolaval 271 Tydantil 70
Trichocid 271 Tylenol 578
Triclofos 363, 379 Tyrulen 430
Triclormetina 299
Tricrezol 54 u
Tridionă 496
Ultradol 597
Trietanolamină 33
Ultrapyrin 575
Trietilenmelamina 305
Ultrasul 82
Trifluoperazina 410, 428
Unipen 113
Trifluoperidol 410
Upfen 591
Trifluopromazina 410
Upsarin 569
Trifluorotimidina 223
Uracillost 301
Trifluperidol 443
Uracil-mustard 301
Triflupromazina 425
Uramustin 301
Trifluridina 223
Urbanii 407
Triformol 51 Urotropina 51
Trihexyphenidyl 485 USC-123127 328
1,8,9-Trihidroantracen 58
Trilafon 429
Trileptal 499
v
Trimeprazină 427 Vagran 460
Trimetadiona 496 Valaciclovir 226
661
Valbazel 210 Vinblastina 341, 348

Valcyte 226 Vinblastina 341
Valdecoxib 606 Vincaleucoblastină 341
Valepil 499 Vincristina 341
Valganciclovir 226 Vincristina 298, 341
Valinil 398 Vindesina 342
Valium 394, 398, 497 Vindolina 341
Valparin 499 Vinilbarbital 367
Valpromide 500 Vinileter 354
Vancocin 185 Vinleurozina 341
Vancoled 185 Vinorelbina 342
Vancomicina 95, 96, 185 Vinrosidina 341
Vancomicină 95 Viocin 198
Vancomycin 185 Vioform 59, 214
Vancor 185
Violet de genţiana 245, 205
Vandid 521
Violet de metil 205
Vanilina 477
Viomicina 198
Vanilină 30
Viomicină 189
Vaoxid 63
Vioxx 605
Vaselina aibă 13
Vipral 225
V-Cilin 109
Vira A 224
Vectarion 520
Vectrin 174 Viracept 235
Vegesan 394 Viramune 232
Velban 341 Virazol 225
Velosef 127 Viregyt 482
Venlaflaxin 476 Virgan 226
Veracillin 112 Virginamicina M 1 145
Veraliprid 450 Virginamicină M2 145
Vercyte 348 Virginiamicina 145
Vermigal 206 Virmen 225
Vermizin 205 Virophta 223
Vernamicina A 145 Viroptic 223
Veronal 366, 369 Virugon 220
Veronal sodic 369 Virustat 220
Verpasen 114 Vistide 228
Versatrex 114 Vita-Merfen 245
Verstadol 542 Vitamina 86 155
Verstran 394, 399 Vitrasert 226
Viadril 362 Vivactil 463
Vibramicin 173 Vivalan 475
Viclovir 225 Vogalene 433
Victan 403 Volitol 517
Vidan 587 Voitaren 590
Vidarabina 224 Voranil 515
Videx 227 Vurdon 590
Vigabatrin 501
Villescon 515
Viloxazina 475
w
Vinactina A 199 Wilprafen 142
Vinbarbital 367 Wycillin 108
662
Index
x Zalcitabina 227, 230

Zanamivir 240
Xanax 386, 388, 406 Zanosar 333
Xantina 510 Zarontin 494
Xantina 511 Zavedos 328
Xantociclină 175 Zefiran 65
Xefo 604 Zetirol 65
Xerene 507 Zelitrex 226
Xiiină 622
Zerit 227
Xiloză 40 Zidovudin 219
Xylocaină 622 Zidovudina 229
Zidovudine 226
y Zinat 128
Yomesan 210 Zolarem 388
Yosamicina 142 Zoloft 475
Zolpidem 363, 379
Zopiclon 363, 380
z Zovirax 225
Zactane 557 Zoxamin 507
Zahăr 38 Zoxazolamina 507
Zaharina 27 Zoxine 507
Zaharoză 38 Zuclopenthixolum 438
663
ERATĂ
pag În loc de corect
3-(10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]-ciclohepten-
461 (Amitriptilina)
5-iliden )-N,N-dimetil-aminopropan (clorhidrat)
3-(10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]-ciclohepten-
462 (Nortriptilina)
5-iliden)-N-metil-aminopropan (clorhidrat)
466 (Tianeptina) heptenoic heptanoic
481 (Budipine)
N
N I
I H3C -C -CH3
H3C - C -CH3 I
I CH3
CH3
486 (Cycrimina) 1-ciclopentenil 1-ciclopentil
501 (Baclofene) Apoblacofen Apobaclofen
lucrare executată la IMPRIMERIA "OLTENIA"

Str. Dr. N. 1. Siseşti nr. 21, Craiova
tel.: 0351 804901; fax: 0351 451 985
e-mail: imprimeria.oltenia@gmail.com

Chimie Farmaceutica Volumul I

Încărcat de

Informații document

Titlu original

Drepturi de autor

Formate disponibile

Partajați acest document

Partajați sau inserați document

Opțiuni de partajare

Vi se pare util acest document?

Este necorespunzător acest conținut?

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Chimie Farmaceutica Volumul I

Încărcat de

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Prof. Univ. Dr.

S.L. Dr. DENISA DUMITRESCU Conf. Dr. CAMELIA STECOZA

Ediţie revizuită şi adaugită a lucrării

1. SOLVENŢI ŞI SUBSTANŢE AUXILIARE FOLOSITE LA PREPARAREA MEDICAMENTELOR 13

II. ANTISEPTICE ŞI DEZINFECTANTE 47

III. SULFAMIDE BACTERIOSTATICE .......................................•.................... 73

111.5. INHIBITORI AI FOLATREDUCTAZEI 91

V. MEDICAMENTE UTILIZATE ÎN TRATAMENTUL TUBERCULOZEI 189

VI. MEDICAMENTE ANTIHELMINTICE 203

VII. MEDICAMENTE ANTIAMIBIENE 213

VIII. MEDICAMENTE ANTIVIRALE 217

IX. MEDICAMENTE ANTIFUNGICE ŞI ANTITRICOMONAZICE 243

X. MEDICAMENTE ANTIMALARICE 273

XI. MEDICAMENTE ANTINEOPLAZICE 295

XII. MEDICAMENTE CU ACŢIUNE ASUPRA SISTEMULUI NERVOS CENTRAL. 351

Derivaţi de chinazolonă : 375

IV. Medicamente antidepresive cu structuri diverse 472

9. Acizi indoi şi inden- acetici şi analogi 595

XIII. ANESTEZICE LOCALE 611

Parafina Iichidă, Ulei mineral, ulei de parafină, ulei de vaselină

Se Întrebuinţează ca excipient pentru prepararea unguentelor. Deoarece nu se absoarbe prin piele,

Alcool metilic, Metanol, Cerbinol, CH30H

Alcool cetilic, 1-Hexadecanol, Alcool hexadecilic

Alcool stearilic, Steno!, CH3(CH2)16 - CH20H

e, Alcool oleic, CH3(CH2)7 - CH = CH - (CH2hCH20H

e Glicerină Acid boric Glicerol Acid glicerin-boric

Glicerina se foloseşte ca solvent şi excipient la prepararea diferitelor forme farmaceutice. Soluţia

Alcool polivinilic, P. II.A.

Oxid de etilenă, Epoxid

La temperatura obişnuită este un gaz cu miros eterat, p.f. =

Polietilenglicoli, Carbowaxuri, P.E.G.-uri, Macrogoli

IA. Polisorbati, (derivati, ai sorbitanului)

Esterii sorbitanici ai aeizilor graşi

Nr. ert. Denumirea com Denumirea ,;:_eo::..;,m.:..;_e::..;,r,;:_ci=a=Iă

Prezenţa grupelor polioxietilenice În moleculă conduce la compuşi cu proprietăţi hidrofile dominante

Esterii acidului gras polioxietilenic sorbitanic

Stearat de polioxietiienă 50, Myrj 53, Stearat de P.E. G.

Polioxiol 10, Olei/ eter, Polioxiolul 10-olei/-eter

Tiloxapol, Polimerul de p-izooctilpolioxietilenfenol

CH3 CH3 CH3

Trometamină, Trisamină, Tritampon,2-Amino-2-hidroximetil-1,3-propandiol,Tri-(hidroximetil)-aminometan

Forme de utilizare a acidului acetic Procent de acid acetic

Acid tricloroacetic, CCI3COOH

Acid palmitic, CHJ(CH2)14COOH

Monostearat de gliceril, Monostearina

C17H35 - CO - O - CH2 - cr- CHpH

Monostearat de propilenglicol, Monostearat de 1,2-propandiol

1. Solvenţi şi substanţe auxiliare folosite la prepararea medicamentelor

Este un amestec de acid lactic, CH3CHOH-C00H, şi anhidridă lactică,

Acid tartric, Acid dihidroxisuccinic, Acid 2,3-dihidroxi-1,4-butandioic

Este un acid dihidroxicarboxilic izolat pentru prima dată de Scheele.

Acid hidroximaleic Acid oxalil acetic Acid piruvic Aldehida acetica

Se utilizează şi la prepararea reactivului Fehling.

Se administrează sub formă de injecţii intravenoase În doze de 0,04-0,12 9 pe zi pentru combaterea

citratul de calciu este Întrebuinţat ca recalcifiant În tuberculoza ganglionară şi infantilă şi citratul de

1.7. Denaturanti, ai aleoolilor

Denatonium benzoat, Benzoat de denatoniu, Benzoat de benzil-[(2,6-xilil carbamoil)-metiljamoniu

1.8. Agenti, antioxidanti,

Hidroxianisol butilat, terţ-Butil-4-metoxifenol

II de Hidroxitoluen butilat, 2,6-di-terţ-Butil-p-crezol

a 1.9. Agenti, sintetici de Îndulcire (Edulcoranti~ sintetici)

Solvent pH 100°C 125°C 150°C

Zaharină sodică, Sarea de sodiu a 1,1-dioxid de 1,2-benzizotiazolin-3-onei

Este un agent cu acţiune bacteriostatică şi bactericidă asupra germenilor gram-negativi şi gram