54.

Cancerul corpului uterin

(epidemiologie, istorie naturală, clasificare TNM și histopatologică, simptomatologie, diagnostic,
evoluție, indicație terapeutică, principalele asocieri de chimioterapie)

Epidemiologie, istorie naturală, evoluție

-vârful incidenței cancerului de corp uterin este în decada a 6-7a de viață
-80% din paciente sunt postmenopauzale
-majoritatea pacientelor premenopauzale au sd Stein-Leventhal sau sd de ovare
polichistice
-sub 5% din cazuri sunt dg sub 40 ani, deși se observă o scădere a vârstei la dg
datorată obezității
Factori de risc:
-expunerea la estrogen, neechilibrată de progesteron crește riscul de cancer endometrial
de 8 ori. Utilizarea tamoxifen este asociată cu o creștere de 2 ori a riscului de cancer endometrial
-afecțiuni care produc expunere crescută la estrogeni: sd de ovare polichistice (cu
cicluri menstruale anovulatorii cu/fără hirsutism și alte afecțiuni endocrine), cicluri
anovulatorii, obezitate, tumoră de granuloasă a ovarului sau alte tumori care secretă estrogen,
boală avansată a ficatului
-alte afecțiuni asociate cu risc crescut de cancer endometrial: infertilitatea,
nuliparitatea, cicluri neregulate, DZ, HTA, istoric familial de cancere multiple, istoric
personal de cancer mamar sau rectal
-factori ereditari care rezultă în mutații germinale ale genelor de reparare a ADN-ului,
mutații în genele MMR (MSH2, MLH1, PMS2, MSH6) care pot da sd Lynch (HNPCC –
cancere ereditare colorectale nonpolipoase). Până la vârsta de 70 ani, până la 60% din aceste
persoane pot fi dg cu cancer endometrial față de riscul populației generale de doar 1.7%.

-aproximativ 95% din cancerele de corp uterin iau naștere din endometru, cel mai
frecvent subtip histologic fiind ADK
-10% din cancerele endometriale sunt: cu celule clare, papilar seros sau cu celule
scuamoase
-modificările care duc la apariția cancerului endometrial sunt: hiperplazie simplă,
hiperplazie complexă, hiperplazie cu atipie, carcinom invaziv
-tratamentul cu progestin (progesteron oral sau dispozitiv intrauterin cu progestin) este
foarte eficient în rezolvarea modificărilor hiperplazice, dar nu și a celor cu atipie
-în 75% din cazuri tumora este limitată la corpul uterin
-cea mai frecventă modalitate de diseminare este prin extensie directă
-invazia miometrială profundă și implicarea colului uterin sunt asociate cu un risc
crescut de boală nodală pelvină
-este rară descoperirea ggl para-aortici fără implicarea celor pelvini
-prezența celulelor maligne în lichidul de lavaj peritoneal sugerează extensia retrogradă a
celulelor exfoliate, de-a lungul trompelor uterine
-diseminarea hematogenă este tardivă în ADK, dar apare devreme în cazul sarcoamelor
-plămânii – cel mai frecvent situs de metastazare
-5% din cazuri se prezintă direct cu boală extinsă ca și primă manifestare a cancerului
-3% din cancerele corpului uterin sunt sarcoame uterine, de la cel mai frecvent la cel mai
puțin frecvent: leiomiosarcom, sarcom endometrial stromal, sarcom nediferențiat uterin
 -biopsia este un examen mai puțin sensibil pt sarcoamele uterine și dg se face adesea
după HT
-carcinosarcoamele se stadializează la fel ca și cancerul endometrial epitelial
-sarcoamele uterine se asociază cu un risc mare de recurență

Factori prognostici
-gradul histologic și invazia miometrială (sunt asociate cu risc crescut de boală nodală
pelvină și para-aortică, citologie peritoneală +, metastaze anexiale, recurență locală și diseminare
hematogenă)
-histologia tumorală – de la cel mai bun la cel mai prost prognostic: adenoacantoame,
ADK, adenoscuamos, cc cu celule clare, cc seros papilar, cc cu celule mici
-invazia LV
-statusul receptorilor hormonali este invers proporțional cu gradul histologic. Nivel
mare al receptorilor hormonali este asociat cu supraviețuire mai îndelungată
-gradul nuclear
-dimensiunea tumorii
-aneuploidia crește riscul de recurență și deces
-factori de risc crescut pt cc endometrial: cc endometrioid slab diferențiat, cu celule
clare, nediferențiat sau carcinosarcom
-după intervenție, factori de risc: cc de grad înalt, invazie miometrială peste 50%,
implicarea stromei colului uterin, LVSI, tumoră peste 2cm

High-intermediate risk=vârstă între 50-69 cu 2 FR, sub 50 ani cu 3FR, peste 70 ani cu
1FR. FR=grad 2 sau 3, profunzimea invaziei spre ½ exterioară, LVSI+

Prevenție și detecție rapidă

-evitarea administrării estrogenului exogen fără a fi balansat de progesteron
-detecție rapidă prin examinarea la timp a femeilor postmenopauzale cu sângerare
vaginală sau piometru sau a femeilor premenopauzale cu sângerare uterină anormală mai ales
dacă au factori de risc

Follow-up
-examen fizic la 3-6 luni 2-3 ani, apoi la 6 luni pt până la 5 ani, apoi anual
-CA125 doar dacă a fost crescut inițial
-imagistică după indicație clinică
-educație legată de semnele unei potențiale recurențe, stil de viață, obezitate, exerciții
fizice, încetarea fumatului, utilizarea de dilatatoare vaginale/lubrifiante, consiliere cu privire la
nutriție și la efectele adverse pe termen lung ale tratamentului

Clasificare TNM și histopatologică

Clasificare FIGO (carcinoame uterine și carcinosarcom)
Tx – tumora primară nu poate fi evaluată
T0 – fără evidența tumorii primare
T1 – tumoră limitată la corpul uterin, inclusiv implicarea glandulară endocervicală
T1a FIGO IA – limitată la endometru sau invadând mai puțin de ½ miometru
T1b FIGO IB – invadează ½ sau mai mult din miometru
 T2 FIGO II – invadează țesutul stromal conjunctiv al colului uterin, FĂRĂ extensie care
să depășească uterul (NU include implicarea glandulară endocervicală)
T3 – implică seroasa, anexa, vaginul sau parametrele
T3a FIGO IIIA – implică seroasa și/sau anexa (prin extensie directă/metastazare)
T3b FIGO IIIB – impllică vaginul (extensie directă/metastazare) sau parametrele
T4 FIGO IVA – implică mucoasa vezicii și/sau intestinală (edemul bulos nu se
clasifică T4)

N0 (i+) – celule tumorale izolate în ggl regionali sub 0.2mm

N1 FIGO IIIC1 – ggl pelvini peste 2mm
N2 FIGO IIIC2 – ggl paraaortici cu/fără ggl pelvini peste 2mm

M1 FIGO IVB – metastaze la distanță (include M1 lym inghinal, intraperitoneal,

plămân, ficat, os. Exclude: ggl pelvini sau paraaortici, vaginul, seroasa uterină sau anexa)

Pt leiomiosarcom și sarcom stromal endometrial există o altă clasificare

Clasificare histopatologică
-aproximativ 95% din cancerele de corp uterin iau naștere din endometru, cel mai
frecvent subtip histologic fiind ADK
-10% din cancerele endometriale sunt: cu celule clare, papilar seros sau cu celule
scuamoase
-carcinosarcom, leiomiosarcom, sarcom stromal endometrial, sarcom nediferențiat
uterin

Simptomatologie
-97% se prezintă cu o sângerare vaginală anormală
-la femeile în premenopauză, menstruație prelungită sau sângerare excesivă precum și
sângerare intermenstruală
-toate femeile în postmenopauză cu o sângerare vaginală la mai mult de 1 an de la
ultima menstruație vor fi suspicionate de cancer și evaluate astfel
-toate femeilie cu celule glandulare atipice pe testul Pap care au peste 35 ani sau mai
tinere cu sângerare vaginală inexplicabilă, trebuie să urmeze colposcopie cu biopsie endometrială
-tumorile extinse local pot fi palpabile prin examinarea pelvină

Diagnostic
-10% din biopsiile endometriale se asociază cu rezultate fals negative, așa că dacă
persistă simptomele se recomandă dilatare și chiuretaj sub anestezie
-chiuretajul fracționat prin raclat al canalului endocervical și al pereților uterini
-testul Pap nu se va folosi singur pt dg cancerului endometrial pt că doar ½ din paciente
au modificări pe acesta
-ecografie intravaginală (grosimea normală a endometrului este până în 5mm!)
-stadializarea completă chirurgicală implică: histerectomie totală abdominală,
anexectomie și ovarectomie bilaterală, limfadenectomie pelvină și para-aortică și biopsia
implantelor peritoneale suspicioase, citologie din lichidul de ascită/lavaj peritoneal
 -evaluarea HP trebuie să conțină: integritatea specimenului (intact, deschis, morcelare,
altele), localizarea tumorii (endometru, segment uterin distal, polip), dimensiunea tumorii, tipul
histologic, gradul histologic, invazia miometrială în mm, pronfuzimea invaziei, implicarea
stromei colului uterin, LVSI, implicarea altor organe/țesuturi (anexă, ovar, vagin, parametre,
peritoneu, oment, etc), citologia lichidului de ascită/lavaj peritoneal, statusul ggl, receptori
estrogenici, HER2
-în stadiile III, IV și boală recurentă se recomandă testarea receptorilor de estrogen
-IHC pentru HER2
-statusul MSI/MMR
-fuziunea genei NTRK (metastatic/recurent)
-testare TMB
-alte evaluări recomandate: mutații POLE, expresia p53 (normal/wild type=număr scăzut
de copii, aberant/mutant=număr crescut de copii)
-pt evaluarea extensiei locale – RMN pelvis este preferat. Dacă acesta este contraindicat
atunci se recomandă ecografie endovaginală

Indicație terapeutică
Tratamentul sarcoamelor uterine trebuie să conțină: doxorubicină, combinație gem+doce,
ifosfamidă, pazopanib, dacarbazină, trabectidin
Pt sarcoamele stromale endometriale low grade se poate încerca tratament hormonal
postop: megestrol, medroxiprogesteron, inhibitori de aromatază, analogi GnRH

Boală limitată la uter

Operabilă:
-HT+AB și stadializare chirurgicală
-opțiuni cu prezervarea fertilității (poate fi o opțiune la femei în premenopauză cu stadiu
incipient și ovare aparent intacte, fără istoric familial de cancer mamar sau ovarian sau sd Lynch,
doar la ADK G1, limitat la endometru, fără contraindicații pt tratament medical sau sarcină,
fără boală metastatică suspicionată imagistic) – megestrol, medroxiprogesteron sau dispozitiv
intrauterin cu levonorgestrel, evaluare endometrială la 3-6 luni, dacă e prezent cancerul la 6-12
luni, se recomandă HT+AB+stadializare chir
Inoperabilă:
-EBRT și/sau brahiterapie (preferat)
-tratament hormonal în cazuri selecționate

Dacă se suspicionează implicarea colului uterin abordarea este aceeași cu diferența ca la

tumori inoperabile se va alege între EBRT+brahiterapie cu/fără tratament sistemic urmat de
intervenție dacă devine operabil sau direct tratament sistemic (2B), iar apoi dacă devine operabil
rezecție, dacă nu EBRT+brahiT dacă e tot inoperabil

Dacă se suspicionează boală extrauterină:

*operabilă:
-boală limitată la A+P: HT+AB+stadializare chirurgicală (se va lua în considerare cmt
preop)
-metastaze la distanță: tratament sistemic și/sau EBRT și/sau SBRT sau HT+AB paliativă
*inoperabilă:
 -locoregional: EBRT +/- brahiT +/- tratam sistemic
-boală metastatică: tratament sistemic, reevaluare pentru rezecție și/sau RTE în funcție de
răspuns

Pt 1-5 leziuni metastatice se vor lua în considerare tehnicile radioablative

Scopul intervenției chirurgicale trebuie să fie: fără boală reziduală măsurabilă!

Postoperator, endometrioid:
FIGO IA G1, G2: observație (preferat) sau brahiT pt LVSI+ și/sau peste 60 ani
FIGO IA G3: brahiT (preferat) sau observație dacă nu există invazia miometrului sau
EBRT pt high-intermediate risk
FIGO IB G1: brahiT (preferat) sau observație dacă nu există factori de risc
FIGO IB G2: brahiT (preferat), EBRT dacă există high-intermediate risk factors,
observație dacă nu există factori de risc
FIGO IB G3: RT +/- tratament sistemic (2B pt trat sist)
FIGO II G1-3: EBRT (preferat) și/sau brahiT +/- tratam sistemic (2B pt trat sist)
FIGO III-IV: tratament sistemic +/- EBRT +/- brahiT

Dacă nu există stadializare chirurgicală completă, pt stadiile IA cu LVSI, IB cu LVSI sau

IB G3 fără LVSI și st II, dacă imagistica este suspicioasă/pozitivă se recomandă restadializare
chirurgicală, urmată de tratament adjuvant. Dacă este minim st IIIA se va face direct tratament
adjuvant

Carcinom seros/cc cu celule clare/cc nediferențiat/ccsarcom

*operabil:
-HT+AB+stadializare chirurgicală, apoi:
^st IA: tratament sistemic+brahiT (preferat) sau EBRT +/- brahiT (2B) sau
brahiT sau observație
^st IB, II, III, IV: tratament sistemic +/- EBRT +/- brahiT
*inoperabil:
-EBRT + brahiT +/- trat sist, reevaluare pt rezecție sau
-tratament sistemic urmat de reevaluare pt rezecție sau RT bazat pe răspuns

Doza de RTE: 45-50Gy, și boost până la 70Gy

BrahiT: se începe la 6-8 săptămâni postop, nu mai târziu de 12 săptămâni (3luni),
6Gy în 5fr sau 7Gy în 3fr

Sarcom uterin:
În cazul în care tumora a fost fragmentată la HT sau a rămas bont de col uterin se va lua
în considerare rerezecția
Tratament sistemic:
Preferat
Doxorubicina 80mg/m2 la 21 zile
Alte opțiuni
Doce/Gem
Doxo/Ifosf
 Doxo/Dacarbazină
Gem/Dacarbazină
Gem/Vinorelbină
Dacarbazină
Gemcitabină
Epirubicin
Ifosf z1-3 2000mg/m2/21 zile 6 cicluri
Doxo lipozomală (myocet) 40-50mg/m2 la 28 zile
Pazopanib
Temozolamidă
Trabectidin1.5mg/m2 24h, 28zile
Eribulin

În anumite circumstanțe
Pembro pt TMB-H
Larotrectinib sau Entrectinib pt fuziuni NTRK (2B)

Tratam hormonal: inhib de aromatază, fulvestrant, megestrol acetate, medroxiprogesteron

acetat, GnRH analogi

Principalele asocieri de chimioterapie

Tratament adjuvant pt boală limitată la uter
Carbo/Pacli 175 cu AUC 6-7.5

Recurent, metastatic sau high risk:

Preferat
Carbo/Pacli (categorie 1 pt carcinosarcom)
Carbo/Pacli/Trastuzumab (st III/IV sau recurent HER2+ cc seros)
Lenvatinib/Pembrolizumab (cat 1 pt non-MSIhigh/MMRdeficient)
Pembrolizumab pt TMB-H, MSI-H, dMMR

Alte opțiuni
Carbo/Doce
Cis/Doxorubicin
Cis/Doxorubicin/PTX
Carbo/Pacli/Beva
Cis
CBP
Doxorubicin 80mg/m2 la 21 zile
Doxorubicină lipozomală
PTX
Topotecan 1mg/m2 z1-5/21
Bevacizumab
Temsirolimus
Docetaxel (2B)
Ifosfamidă +/- Pacli sau +/- Cisplatin (carcinosarcom)
 Nivolumab pt dMMR/MSI-H
Dostarlimab pt dMMR/MSI-H
Larotrectinib sau Entrectinib pt fuziuni NTRK (2B)
Avelumab pt dMMR/MSI-H
Cabozantinib

Tratamente hormonale (recurent/metastatic/high risk)

Preferat
Medroxiprogesteron acetat/tamoxifen (alternativ)
Megestrol acetat/tamoxifen (alternativ)
Agenți progestaționali: medroxiprogesteron acetat, megestrol acetat, dispozitiv intrauterin
cu levonorgestrel pt fertility sparing
Inhibitori de aromatază
Tamoxifen
Fulvestrant

Alte recomandări:
Everolimus/Letrozol (pt endometrioid)