ry ESENTIAL DE IMUNOLOGIE Copyright © 2002, Editura BIC ALL. ‘Toate drepturile rezervate Euiturii BIC ALL. Nici o parte din acest volum mm poate fl copiat feed permisiunea scrisi a Editurii BIC ALL. Drepturile de distribute tn stBindtate apartin fn exclusivitete edituri. All sights reserved > ‘Tae distribution of this book outside Romania, without the writen permission of BIC ALL, is strictly probibite Copyright © 2002 by BIC ALLL. Deserjerea CIP a Bibllotecti Nationale BARA, CONSTANTIN Bsenfial de imunologle/Constantin Bari Bucuresti: BIC ALL, 2002 . 224; om. 24 (ALL Medical) ISBN 973-571-373-X 612.017.1 Bd Timigoara ne $8, sector 6, cod 76548 ~ Bucuresti Tel: 402 26 00 Pax: 402 26 10 Departament distribuyie: Tel: 402 26 20 Eira BIC ALL: Comenzi la: comenzi@all.r0 URL: hup:/!vrw.all.10 Redactor: Dr. Bianca Vasileseu Coperta Stellan Stanciv ‘Tehnoredactor: Niculina Stoica Prof. uniy, dr. Constantin Bara Universitatca de Medicina i Farmacie ,Carol Davila” Bucuresti ESENTIAL DE IMUNOLOGIE All CEES casaTL ANTIGENUL, Definitia Clasica Antigen (Ag) este oes substan strtnk car din moment! psundeti sale I organisa, pede © pare indice formarea de anicupi (Ac), ak oe de a fare incractioneaad specific eu ycegta. Accasté define (Hg, 1) ee wing sumai cont ilustrarca ei, se poate deduce 8 definijiaclasic§ este ‘construiti in jurul a patru idei fundamentale: ‘entigenele sunt suhstante de. origine exogent; —— ~ raspunsul imun fay de acestew ar ef aT fi evidentiabit si cuantificabil clinic 1a \/7 fiecare contact antigenic, ce aceea el ar A avea doud atribute generale — este gg, AB obligatorio i constant ca intensitate, rs ~ ispunsul imun ar consia in ‘Xclusivitste in elaborarea de Ac sii Fine, ~ Ac nou format ar reliza mt numal ran neutralizarea $i indepartarea Ag, ci chiar Si distrugeres acestuia, objinanduse atfel © protect fat de contact antigenic, Actualiente se considera ef aceastt de Festrictiv, ea necorespunzind dectt fy importante ale problematicii rispunsu siumeroase de cttii, 4n primul rand, definiga clasicy este eriticabila Intrucat ea ia in consideratie coming, Sexowene, neghjind practic tetal Ag de origine endogend, Dedt a Condit curente suntem confruntati mai freevent cu Ag exogenc selvec .o Sonsideratie a celor de origine endogent reprezinté in mod evident o omens egoria Ag endogene ~ negiijate complet de cite definite ig. tare doin case angen tie are un pronunyat carecter rte realitatii $i ignorfind aspecte min, fapt pentru care j se aduc Seka Gt 8 tnseaiut implicit si omiterea acestorcondifié patologice, cose ce diniinw enorm din valoarea avestei definiti6 Constantin Bar In al doles vind, defnitia este criticabils penta fapul ch generarea unui ‘spans iman evidentiabl clinic nv este obligstorie cu ocazia chiar a orictui tuntact autigenic. Un exemple in acest sen il repezine haptenele cere, desi sunt Ag, ele singure nu sunt capabiles& declansczeréspunsur mone, REsponsul ‘mun astepatlipseste m cezul contactulut organism cu tolermgene, acestex find Ap cate. in snumite doze sav concent, si ca urmare a pitrunderi Jor > anumite sib in organism, a capacitatea de @snhiba in mod activ réspunsol iiaun ca urmare activirit imfocitelor T supresoare, In plus, ceea ce Cercienzeeztrispunsal imun Ia normal sab report esnttay este: constania $0, ci marea sa varebilitate, Obignuit, rispunsul imun este vaiabil in funeie Ge concentra Ag (spunsurile mune sunt diminuate la doze extreme), calea de acaes a avestuia fn onbanism dar mai ales in functe deo anumitconditionare genetic Qaploipal de gene MHC), nal greilea rind, definitn clase este ceticabils penta fap c& iain consideraie numai réspunsul imun amoral, negljindu-! deci pe cel celular. Acest tip de raspuns este isa esential im apirarea mand fa de infetite cu rricroorganisme cu habitat sau dezvoliare intracelulari, supravegherea imnonologicd gi mai ales apararea antitamorals sau ancicanceroass, rejectia grefclor de {suturi sav organe sialic. inal partes rand, definita poste f riticalé deerece sustine ~ indict ~ ideea ci antcompi rezultet ar realiza secandar reconoastritantigenice — un efect decisiv ~ ce ar-conste in indepartarea sau mei ales distrugerea Ag declangator, aceste Funct: fiind reaizate in realitae numei cu participarea complementului sau a diversetor celule (neuttofile monocite/macrofaze, coin, estale NK, K ete.) Definitia actuala pre deosebire de definiga asic evidente, In primul rnd, ea ia in considerate toate categorile de antigene, si ambele tipuri de rispunsuri imune, iar in al dojlea rand, prin modul in care formulatt, definizia last s& se intrevadd si posibilitatea existente} tolero- genelor gi haptenelor Cu toate acestea, nici aceast’ definitie nu poate fi considerst® perfect, ‘ntrucit definind anigenut numai in functie de seeunossterea Ini de cfte diversi receptor! cum ar fi de exemplu antcorpi, nu prevede si siuatia th care acest, la rdndut lor, pot funetiona nu ca molecule de recunosstere, ci ca molecule Feeunoscute, adicd in calitate de antigene. In plus, aceast definitie nu este aplicabili conditilor in vivo Esential de imunologie Caracteristicile antigenelor Principalul avantaj al acestei definitii este acela ct ea stabileste criteriilor dupa care o substang’ in ‘condi in vive poste fi defini Ee nu sunt doar niste Tinfocite indivi- dluale ci, tn realitate, sunt reprezentan- tele aia ceelulare mumite toate limfo- citele apartinand acelecasi clone expriinli pe membranele lor vn tip unie de receptor pentru Ag, ceca ce face ca © singur clon’ s& Tie capabil& sa Fecunoasca un singur tip de Ag. insi, intrucat in oryanele limfoide secundare tun Ag vine in contact cu o diversitate enormé de limfocite de ordiaul a citorva milioane de tipori distincte de celule si activeazi in final o singuri clon, adic’ clons Ag ~ specificd, se consider’ ci ta pri sul be x @ oy G (Clond Agespecificd *h@ Fig. 2 Bopele mujore ale declensi spout ina Selecuclonal reakratidocsie Apactvaes Si. oc eae | ag | A Fi. 3 dn vivo orice Ag reationeatl mal eo receporli/Aca coor prado declan ssc, aaen expansions eine Ag specifce, . * BsConstantin Bara PBA uvina tap cons SOLE Sea SHA cefalelor select $1 activate metaboli, ceca ce faces creasc& aumiral de Timfocite per clon’ Stimulati)adicd <3 se realizeze of@xpansiune clonal Din punct de vedere terminologi, in local ciulaurlt de declangare @ rdspuntatui imun ~ eae oricum este prea descriptivi ~ se preferh cea de fnamogenitate "A doa proprietate fundamental a Ag cae rezult lat din define actule csdlgbeedlied prin care este desert apie acduia de & aeons specific numa eu receptor antigenic! fe ci rolubill (Ac), fe membrana @ Glror produce «fost eclangai de siimulol aniigenie (Sg. 2). In princinv, Specifetaten andgerula are 0 du0lt important pip selesiacloall pe care Crealizcazh antigenal declengeacd un spans imum specie care se a bars Sectivatee clonei speifice, iar pe de ath parte Ag reaciones73 strict doar cu produsel acest rlspuns elicit Din punct de vedere tenminologic specfcitate Exe un tetmen apical in special condor in viv, pe ein cl J etgeniate~ fdeseafolosit ce termen aleratv = tebui uilizat mal ales end ne felerim Ia condi in vitro. Clas area antigenelor Desi imunogenitatea si specificitatea sunt cele dou caracterstici funda- mentale ale Ag, mu toate antigenele existente in natura se definesc in egal misuri prin cele dowdeproprietli:unele antigenc ax ambele caractevistici, iar ‘iele au doar una singurd. In funetie de aceastéeventualitate de a fi caracterizate ie prin dous propritit, fie prin una si ntigenele se pot clasifica tn rant ee a “imuerogenele sau anligen@la Gomis swt antigene care, ass cum sugereaz cea de a dova denumive, sunt antzene (igaetetizate| prin miele proprietil avind deci att imunogenitate, c&t si specificitate. fo funetie de mecanisml ‘general prin care aceste antigene declangeazi rigpiinsuri imune, ele se Impst fn dou’ subcalegori. ‘Prima caicgorie 0 reproziniigeRET Gd) endEte (Aedes) care sunt Ag complete capabile s& declangeze in functie de caz fie spunseri jmune umorale (RIU), fie rispunsuriimune celular (RIC), derularea acestora find conditionati de prezenta in cadrul unei cooperirt ceTulare a limfocitelor "T (helper), de unde gi denuimirea de Ag Tlependantes sceste-antizene reprentt falegoria,majortart, ccle mat multe din aceste antizene (iind’@emasurdsproicietl ‘A do i lependente (Ag T- in ) ce find Ag compl pa RIU ca urmare 4 simul ditecte de cite acestea a Vimfocitelor B f&r8 a HTniecesart prezenta liinfocitelor Ts). T-independente repiezinth 0 clasi minoritar-te-entigene "Haptenele sas Gnilgensle incomplete sant actigenc care, asa cuin sugereazh fea de a dova denumire, din Cele 800% caracteristici sunt Qin Wi pri iia din cle. Aceste Ag sunt substante cu(G@@OtalimbleeUlanimietis2v chiar foarte nici cite, ele singure, sunt incapabile sf declangeze in rfspuns jimun, cect Esential de 1unologie doar dict ele sunt cuplate natural ‘sau artificial cu 0 macromoleculi fu greutate molecularé mare $i structur complexd si intens imunogeni, pe care 0 numim cu termenul traditional de purtator saul earien\fig. 4.) ‘Asadar, (hapten SunUAB ‘coracterizate prinspecifiitsts dar (Bu) pric fnonogenitate, ‘ack imunogenele si hapte- nele se caracterizeaz’ prin speci- fisitate, imonogenitatea sau capa- citatea antigenelor de a declanga raspunsuri imune este definitorie doar pentra prima categorie de antigene. Aceasi® diferenté se datoreaza faptulut c& haptenete, spre decsebire de imunogene, sunt incapabite si asigure sau s& indeplineasct conditile necesare Setvat lmfocitre, Ase cum seve ada ali, etivarea lmfoctor neces realizarea « nurreroase condi ce uebuic jx wo obligatory fnrunie i GiB Aacesiea find concentrarea majoctitit cupluilor Ag ~ receptor int arie restrnsi ‘= membranei celulare, concentrae care se poate realiza mumai ca urmare a unei lepiri laterale inter giseu invzareceptoriale, Realizarea acestei cross-inkari este Posibil de cbtinut de eS imonogene, dar nu side. cSize hapiene ia.cezul cirora ‘ecunoasterea antigenici formarea de cuplufi Replenii © receptor) Hest 5 conic nico lars wou Asune inn ig) Coosa @ @) © Fig. Imanogen si haptese (pt hapten,C—car- ‘er let imunogenial, Sp spac) 4.5. 1) Jn cazul hapteneiog, desi recumoasteres Aglare loc, aceasta nu se sokleazd Ga ee hs ‘de magnitudive redusd si se exercitidifuz pe membrana celuiuri. (>) Tn eazal Ag. Saipan dace -eerdonet cert“ iamamecpraiaisnies wee ok concentareneupuor Ag into ae estes fever vt seen ieee Coe ‘hssicaca pms jesse deci cater exper Tincaal ag Sedoal Constantin Bari In cazal Ag Tndependente ste tealizal prin pana lor care) zcesia ~deyi mu este reeunescutd iret de cate celuld = ind eqtem ge important penton declansvea eispunsul ivy, in cuz! QiependenenGeaselinkarea ine anak. de cooperate celular gi de: prezeja Tn cad acesea a limfocitlor Thelper. Din cele prezentate rezultd c& antigenele nu sunt in wotalitaten Yor gi imunogene ovate cavinte cei doi ternenl Je antgenitae ak munogeniate mu true lait relale de sinonimie, tna dla rin, se peste genealiz c& toate Ag complete, indferent de particulate lor structurale, sunt formate din douh componente — partes carir si patieashapienic ASME responsebil de propricstea Ag-ului de adeclanga tpunsun imune (imuno- fettaten) pe ci paren hapten exe responsable epicfu Epecificiate. Specificatea antigenului are snsi un dublu dens: exists 0 Spevifichte We lspuns imu. ce este determina. in principal, de selectia ‘lonalfrealizatt de cle Agou) declansiot, 9) 0 SSS Ge Se esa vite so sfer i reaa Agua doar cu Ae produst de elie slona select MBNA 4 ns ca Ac prosusi-— mdiferene cand ~ de alte clone limfockare Iniruck: QHRTRSIEMEATNDABIEs‘c cea care are un rol detemminant fn sti sundae a aguisulgeTorin elitr, cesela | -a dav denurives de runt antigente (D-AB) Determinany Determinant sntigenici (UAB) sunt subcomponenteconsituive ale molecule antizenice, care din punct de vedere(@imietinals< impart in GUS EsteEoni DD-Ag lino sou sererfiald~ sont consi din(Bl= U2 sminowcal Bs succesivne uri; dapS ali io cadru lanului peptidie. Aces determinanti sunt recunoscuyi doar de cite limfocitele si sunt secvene smfpatice consttite dlec' att din gminoaeiel hideolli ci: si(HGRBTObIs tn cudrul molecsiei de Ag cu sat pozitionati fh interlorul acestora, ei ind elibera{i doar prin prelucrarea sau procesarea antigenelor native in celulele prezentatoare de Ag (APC); ‘ecunoajlees acesior deierinant este JEST COMIMTonatE De peettttet Tor Dig conformap@nali ss. constiwii én G12 aminbaelafeare pot proveni in reginn diferite ale lanjurilor peptidice sau cbiar din lanwi deste, find auusi in apropiee uni fat de alti ca urmare a existenjei nor puni disulfrice sau legtturi necovalente intra-, respectiy intercatenare. Acesti determinanti sunt TEGUnOSEUGe ca1re(VnMfocitele B gi_AG: ci sunt secventofeeHsiuite OAR i aminoacizi hidrofili si «nt pozitionati la exteriorul molecule} de Ag nativ, in onele de maxima mobiitate sau Nexiiltale + aceseia Desi aceasts clasificare « D-Ag in liar, respectiv conformational, este tw uma; acceptathn ci si sus(inue, actualmente se consider ns, ch ea are totugi un caracter exagerat didactic, invacindu-se faptu cK acesti D-Ag no pot {iin exclusivitateliniasi sav in exchisivite conformational, ci doar predomi- nant liniari sau predominant conformational. Prin aceasia se sugereazt cl cele Esenfial de imunologie dous proprietati = tiniartatea gi conformatia spatial a moleculei~ yay _pragneraann sunt regisite intr-o amumita masurd pee Ia ambele categorii de D-Ag, cea o care contear8 enorm pentru funcia de ansamblu a Ag fiind mai ales A conformatis spatial a D-Ag indiferent dacdscegtia sunt linia San: conformational. In cazal D-Ag liniati, adoptarea unei annmite eonformatii spatiale (fig. 6) este esetiala ait pentru prezentare, cat 4 pentre recunoasterea antigenicd, adopiarea unei configurati de & helix permitind angajarea vnor IeeStri diterentiote cy aminoscia Sonstutivi, cei hidrofubi find Sontactai del edie APC, pe. cand cen —e hidrofili sunt recunoscuti de cétee a limfocitele 1) in cazal D-Ag confor. “eon ‘ational, dispozitia sau conformatia Pig. 6.(a)D-Aglinir(b)D- Ageonfornstvesl fe) Spatial a molecule este esenjals picnics DAPI de hie APC sve entry recunoasleea acestors de a itee lerdecabeLT APC ungyeatapleca n ‘mincesiai hdrfobi ere, LT water ley Anticorpi, ei recunoscénd portiunt —cesminaciti hdolit eombus, exteme si flexible ale antigenelor na- tive pe buza complementartéi sructurale (ES eae ee e nue \ oxo eoeco Clasificarea fi nefionalt a D-Ag Jn functie de ceea ce realizear® concrel in cadrul diverselor rispunsuri ‘mune, DeAg)se impart in @OuK|alegorit impbrtinte * JOnDriIna catcsoric o.icpiscinideDeAg efector, ci fiind responsabifi de ‘eallzatea propriuezish a rispunsulus imun fiecceasts class sc includ OLAED care sunt eeuneseuti de eXtre limfocitele B, ci @enlerand RIU)si av toate arsctristicile DsAg conformational xi OFAC) care sunt cecunoseulfiGeicaie limfocitele Tcitotoxice, e: generdnd RIC si au toate caractersticile D-Ag linia. Aceste categorii de D-Ag sunt structuri peptidice extrem de diversificate, ele Hind recunoseute de cite un repertoriu de limfocite al carui ordia de erica ese de .1¢ £2 fie o gubstants noniself sai Winding, Ce! nai fecven ahtigencle proisiee suit pereepite ca find nonsef cick scestea provin din gi peund in organisme Gifetite flogenetic, Cu alte cuvinte, imunogenatex acestor anllgene este eu alll msi mare, cu edt ciferenjcle de origine genctic& dintre acestea si corespandentele lor din organismul receptor ~ dacl aga ceva exist’ — sunt mai ‘mari. in al doitea cic {SERIFH a iniuogeAnyaligenil Uebile 5 fielOlsubsTan de greatate molecular mare; fv Lever, nite masa molecolara st imynogenitate sau capacitatea de a declanga rispunsuri imune exists o relafie de direct proponionaltate. Antigenul este cat maf immunogen, cu edt el are 0 struct inl Complex, asa cUrn este de exemplt Ceaul protelnelOe cu con{inut crest de aminoaciaivaromatieis Imunogenitaica unui antigen este de ascmenca conditfonar’ si de Fapr dactsubstanja este degadabild sau procesabilé de @kise APG) in fine, capacitatea rispuns iman fath de an imunogen. este predeterminat& genetic, «= depinzard de haplotipul de gene MHC mostente Soarta antigenelor in organism © datit patrunse in organism, antigencle complete tranziteaz invariabit accleasi trei sectoare ~ {esuturile, circulatie si organele limfoide secundare, Dac Ag T — independente ajunse in genglioni sau splind declanseazé rispunsuri mune umorale ce urmare a activdri djrecte a limfocitelor B. Ag T ~ dependente 11 0 evolafie mult mai complex, fa fesuturl, ele sunt captate imunologic nespecifie de cttre diversele APC care fe transport mai ales pe cale limfatiea chtre organele limfoide secundafe up fe sunt prezentate sub foray unor mich fragmente calre limfocitele B seu T, rispunsul imun declangat find deci fie umoral, fie celular, in functie de natura sntigenului nativ. TI. CELULELE PREZENTATOARE DE ANTIGEN Defini a si importanta celulelor prezentatoare de Ag Celulele prezentatoare de Ag (APC) sunt celule cu rol ésential in eclangarea sau eliciarca cispunsutilor imune fie ele umorale, fie celulare, fatd-de-Ag Tedependentel(cele-risi pumeroase st cele mal Mpontante) 1 cadrul acesior tispunsuri, APC indeplinese iret funetii importante={z) cle fi responsable de decangares fspuniir ion cele contribu intreynetea in timp a acestor rispunsuri «i (c) au o anumitd cot de participati Ja controlul intensititii acestora. o — Reslirarer acestor fUnc{lt presupunesinsinposticiparca incadrul unei cooperari celulare 2 dowa categorii de limfocite: limfocitele cu rol efector reprezentate de cBtre Tiuifucitele B fi limfocitele TC 9) limfeuilele eu Tol Imbrioregulalor ea fimfocitele TH, TS si{TCS in cadrul acestei cooper’, APC. 5 un eealfal psu. cl (:) ele sunt priméle|ilunieele calle care vin in contact ct antigenele native, (bj timfocitele si, in special, limfocitele T sunt activate numai de cite nici frgmente antigenice numite epitopi care provin, din preluerarea sau procesare fn APC a Ag native, si in fine c) APC reprezinta substtatul morfologio care sti la baza cooperarilcelulae, diversele limfocite aderind prin receptori for de supralati la acestea, Clasificarea APC ; In functis de efiiena cu care acest celule realizeazd functia de APC (prezentare a Ag), ele se impar jn GBM ealegoHii9 APC profesloBale) reprezentate de miaerofage,elulele dendritice si limfositcle B, si APC ocazionale in care se includ neuttofilele, celolele endoteliale, celulele epiteliale si epidermice. Maerofagele vec etoee sun esule roduse de cite mduvehematoger cae laser tn circulte element tinere sub forma te monavie Aceves cele, apd en Seur tant inacrcolator de numa’ 12 - ove, ese, find race Ge ue ose factor emetic car, avid sex ee le soca ele definitivanc si maturatiaintaisolr ane devin masses cen ok indeplingast facia de pezenttoate de Ap. Consider mone techs de APC a macrofapeorpresapune parculgerea a cine! ape tons Fy4 Constantin Bard (1) Captarea antigenlui = este 0 funepe proprie nu numai macrafagelor, ea Find realizatf de cite orice APC; cazul macrofagelor, acest proces prezinté inst citeva particulsriti, Macrofagele capteazti doar antigenele ccorpusculate sau particulate (acterit, vinsi, paraziti de dimensivni mici, diverse a) atta eC Gurnee cher ZBI a ae a) Ea) ei mediat receytoral s: imuno- logic nespecifie, )Macro- Fig. 7, Cole cinei etape implicate in functis de APC 4 fazete eqpleaal tel GHSSOHE smccolicger,Coptres sxe tn pres medi de ete CR, alii ea sa Foy si F/M ~ R, prin aceyt receptor Hind captate AB on npn fee Je spouse pope rots altigen TENET imtaologe nespeife), Enoeiarea yi pclcrores Agespst¢ ilBlOpsonizale prin compo indir gene cpopor), dccsls Gala Sw COMPlEMENE Gf Coplraacetracnolecile MiVCH preci HUM Beasts find generat ana peu funelia de APC amacrolagsot ‘in mod coninu a urmare 1 functiei permanente a clit tere; ea se atageazt de orice membrans nonself indiferent de specificsatea ei antigerich favoriénd astfl captarea particulelor opsonizate de cdtre macrofage ‘care exprima pe membranele lor receptori CR: SGEpLOH BERGHE COMDIENETE). _-antigencle corpusculate opsonizate prin Ac de tipul IgG, acestia atasiindu- se prin capil Jor Fab (Fragmentul de legare @ Ag) a strictirle antigenice de Suprala; captarea acestor puricule se face prin intermediul receptonlor Bay Gecepion pentru fragmentut constant al 1gG) cite reeunose tragmentul Fe al oestor Act ~ anv igeHiGleNbsGl@Pienc acopsORRME) macrofagcle prezentind pe rmembranele lor 1eceprori-pentee unele eligozchatide ale perstelvi bacterian, ca GGA SE TRG (1°/m1-R). (@) Endocitaren andigenslor CAPBED reprezina cea de a dous etapa functsi {ée APC macrofagelor ca find un proces iif GOSURIGRGE ERBIE oresupune spafiia unor modificin eitoscheletale ce conduc lnenileren He pseudOfOUE, ‘@) Cea de 2 treia etapa fmetiet de APC a mactofagelor o reprevint pre erarea sau procesarea antigenelor endocitate sub acfiunea bogaului echipament enzimatic lizozomal, ceea ce conduce Ia scindarea Ag nativ in numeroase fragmiente numite epitopi, siaguiii care sunt pistati gi ulterior uilizattstind oar eptopii cei mai imunogeni. sau eptopit inunodominant. ae ee Esenfial de imunologie 4s (4) Conservarea unei mici parti din epitopii selectati gi eliberarea tor tn tape suecesive contribuie ~ alitur! de alt factori — la intreinerea fn timp ‘ispunsurilor immune, (CS) Olima, doe ee mn impotent diate iapem reprezin.s COERER celei mai mari parti a epitopilor selectati cu moleculele MHC i prezentarea acestora pe membranele APC citre limfocitele T in cadrul unei eooperti! Gelulires inure cele doud eventualizati ea epitopii sé fie prezentat fie pe moleculele MHC\, fie pe moleculele MHCT, ceea ce conteazs enor. ina ales Pentru primele ctape ale. coopeririicclulaic csc rezentanea epitOpilal pel tmoleculele MCI si tecunossterea lor de edtte limfocitele TH. De aczc cin toralul macrofagelor pariicipante la xAspansurile imune, importante sunt doar cele care elaboteact molecule MACH, restalfiind implicate doar in diversele taps ales teactilor inflamatorib(apirare locala, dar ci caracter nespecifie) Roll biologic Wl macrofagelor fh cadculrispunsurlor mune este acela de a apa si, mal ales, de a tensportaantigencle fn ale dimodependente ak ganglioniloe limfaic cu preaetvarca acestora clue limfoctele T precente la acest nivel. Celulele dendritice Colulele dendritice sunt celuic @iOGUR Ue eave naRU NaN eRMNLER << au a principald. caracieristich faptul ci fi conditi Ge repans prezintl prelungiei GiWOpuBiiitice Faw pseucopolse, fn caval Tor insa, pseudopodele aur anumite ‘caracleriscici definitori: @unt extret Wel HuimeFouse ler Geluld, 3x. Soya efilate cle depisind de cel putin 4 —$ ori diametral celulac. facleristici, pscudopodele confers acestor celule un aspect tmorfologic foarte asemnttor celulelor dendsitice din SNC cu care ele au fost comparate si de la care Ii s-4 imprumutat numele: Aceste-velule indeplinese tunclia de APC penuu ci, in general, ele SBE ‘pe mebrancle for atét reccptori de captare a. Ag-ului (CR gi Fey), cts) mole ‘cule de prezentare a satigenulvi, mai gles de tip MHCI. Clasificarca celulelor dendritice {hn funetie de localizare si traficul los, cellele dendcitige se impart snl categoria importantes celulic denice Malina sali slate Cangephans tetttiate), celilele dendritice Jimfoide Gmerdigtate gi foliculare) y\ cel= intracireulatori (sanguine §i viluroase} (1) Celulclebangerhans sunt dispuse de predileetie ta nivelul tesutulu coutanat unde formesgi un strat aproape contiaut de celule, dar de asemenes si Ja nivelul mucoasei bucate, faringiene,colulului werin gi, in fine, mult mai Putin 1a nivelul submucoasei tractului digest, Eke sunt IBSTEIME)Caspec1 endtilie aupie, si exprimé receptori de capiare (CR si FeyR) dar in schimb, tw elaboreazii molecule MHCN. Rolul Jor biologic este acel2 de» tansportaConstantin Bari antigenele in paracortenul ganglioniforlimfatcl ir timodependent, sic Gece urmand ote preven lnfoetelon ly coct be" tfexca cu deslanqureaunor eapanstt Tne Tie Unoraly le clue. ea fi ale diverselor fesuturt $i Organe, 2 aspect été labored molecule ‘ale organelor limfoide — paracorteni intern PALS — strata ‘Petiatteriolar inter), G i fologic(@ah 3) Celulcle dendriiée iniertigitate)sunt cclule cu aspect morfologic(@eay dite tole, prscmte tn arlle Umodependent ale organelo Timfoide, le ni Se Ph a Fegk ts clint Bi oa poettoge Ge moToaTe MACH Ty CEMA Mice Rekoslserecr cette cu movfologie pic denies, sun cpartene il Eheregeae - Cael iii cianaGiane REMMI ree ore coats oe ice Te De ngre evsctre de Hrfocce 1, sun dsfe ti bgtomerts celulare numitc(f@heuld (de unde si numele tor). [PZ * ie Dd De (CbI—inerstiaa, CDV —vslwonss, oo Fig, 8 Teafiul fiat cvllor dearice gh ~ Langer TC ietenighatl, COP ~fobealars, CDS senguaa), Esenitial de imunologie uv (5) Celle dedi vuoase rs rezert© noel ctl nf 3) endiitice Sanguine raicor sunt cvideatiate pe frouul de singe petiferic, cle reprezentand Sub OulM6 dia fotaldl PMN eu care ~ dupi uncle Pareri ~ ar fi jnrudit. Actualmente, se consider e8 aceste celule nu reprezintd nis entity celulare distincte ci, in yeatitate, ele sunt de fapt principale etape ale waficului celutclor dendritice de origine medulard in organism, Maduva hematogend produce celule dendritice care, lansate in citculatie, pot evolua pe dous <¥i, (GiRlESAbilingUe se HAttisUlar Find specializate musi ales jn ‘apare anigenu iar altelestreeind direct in dive sanelor limfoide si functioniné oa Sue Re aS ig. 8). Tn prima categorie se inscrivt gerhans provenite din celulele endrtce sanguine cate, pBrBsind itculata, se sablese la nivelullesutlut oe fi filtanat Aici capica( a Sip dispundad dc tea! ntigenele pe care le transport fn vasele limfatice. u ‘recite wiles caren hast ion Sb Tu eal, dc eo a = [Resin Aglinfectelor't « terol pate, @Siulel eee ee eal antigene prerence si fle pe cale liofaticd unde devin cel digitale Gmaeplenic) Tina doua categorie se inseriu GIES ONSTAR SRI SSNGGAT sa @IBIRBMAB)care provin din zreceree directs in aceste organe a ccluicler endritice sanguine, care urmeazd asst 9 cale ce occleste tesutiie Limfocitele B Limfocitele B pot funeyiona ca APC pentcu ci exprimié pe membranele lor ‘aun receptor de captare ai Ag ca CR, Pei si BCR. cts: molecule MHCI prin care aceste celule pot prezenta limfocitelor T dis feelelhtigene: Limfocicle B ‘cpteed in od coracrstc antisite ube ae es ale cope,MIL MOLECULELE PREZENTATOAREDE ANTIGEN Mote cuter, ele find prezente iB sunt ieterodimerice constituite din| jin constituyia irate be s0 3 1De cpa ere cae ments eae ge apt NE onal ce el COI oa si so a3 ra Domeniile N42 ~ terminale [2] ats a2y sunc constituite din seevente de aminoacizi foarte variabile de le eesti Ta cel, de ceca aceste domenii se mimese domeniile polimerte ale MICK, aceste douk domcnii sflandu-se fara in fati, se asociaza intre ele si formeaei 0 cavitate de dimensinni reduse care se nhmeste situsul combinativ pentro Az, in cure este inelavat in vederee prezentii sale ‘oa anumit epitop. Domeniul a3 are ca principalk particulartate Mc] apt C8 este constitu dinteo . seeveni8 de amincacici constant fiind aceeasi prezenti pe mem: Fig 9. Sircta de prince woleeleloe MHCT_ ance tturor ceflelor din Orgs. ore nism; acest domeniv se numesic domenivl constant al moleculelor MHC. Cel deal doit tant ese Tantl B sau A2-microglobulina, ¢1 fiind situat extramembranar, ¢i atagndu-se prin legdturi necovalente domeniului a3; el este organizat sab forma de domeniu unic si mice (fntuedt este gi sential de imunologi » Moleculele MHC Constitutia cérore intl un lant ade 33 — 35 kDa si un lant B de 27 29 kDa, ambele prezentind effe dows domenii (1 si 02, sespectiv B1 gi 2) dinue care cele NH2 ~ terminate sunt coustituite din secvenge de amninoacizi varibile, ele find mumite de aceea domeniile polimore, iar cele ispuse citre membrana celular Ambole catezr dde molecule MHC sunt elaberate dup& eodul nor gene prezente pe eromezomul antozomal Mecanismele prezentirii selective a antigenelor pe moleculele MHC Desi anbele categorie ioecule MHC su BEI acts subseete celular ele prezintt difereniat divesele antigene peniny c& se cupleazt eu acesten in subsectoare celuare diferte (lig. 10) ‘Moleenlete MHCI sunt elaborate sub form de componente (a si 8) sepa- rate tn RER; ea vrmate a fini lanqului B ta lanl acesta din utr suferd tmodifieari conformationale in urma clrora el igi disponibilizea7& situsul combinativ pentru Ag situat intre domenile at si a2, acesta find capabil doar acum sl fixeze euntualele antigene transferate in RER. In situs! combinati al ‘moleculelor MHCI pot fi inclavate numai antigene endogene, care in principal sunt reprezentate de proteine endogene citoplasmatice ce pot fi self (proteine broprifajunse ta finele mrover-ului lor, autoumtigene, antigene tumorale sau eancerouse) sau antigene nonself, acesiea pravenind in principal din rmetabolismal saa multiplicarea microorganismelor eu dezyoltare sau habitat intracelular. Aceste diverse categori de protene sunt fis primd etapa scindate proteolitic in proteozomi, din liza lor paral reaulind fragmente antigenice Saul epltopi, Acestia, ia rindul Jor, sunt wranferai din citoplasmd tn RER prin intermedi unoe sisteme wansportoare eare faciilez2X pasajultransmembranar, cele tai importante find TAPI/TAP2 (TAP ~ transportonal asocit prezentirs antigenice) si ABC sau antigen binding cassers. Prin functin seestora, micile fragimente pepridice find trecate in RER sunt inctreste pe moleculele MHC) intregul complex format, ulterior este tansferat la suprafat epitopul astfel Prezentat ummind ca ulterior sf fie weeunoscut de limfoeitele TC sau TS Moleculele MHC sunt elabornte in RER, dar imediat dupa finstizarea sintezei for, Je lantuile a si B se asoeiaz8 un a ireitea fang numit Hi sau inhibi ‘or cate, prin capita siv NHDterminal, vbeueaat sau! acopers situsul eombinativ pentru Ag al moleculclor MHCUL Complexnt timolecular He ~ IIB Ili este i i ] i SS TaConstantin Bars Gin] > Te ihe recunoscute de cite limfacitele T-helper (CD4+), Schema subliniaad faptal c& prezentabilinates Selecta Ageste corona in prim rind de erwin cre aeloccoplarear cu alee MHC, fa doad tap: Prin Tea praia cate NH tera ns fat smb peta Agel oleic MACH devine liber yx eeupbi Sede snare, Grgue cae por Hino a nd angeele aoc {care uel oo traat obliga on ace sector cell In wa cei Seats el prveie corglenal MICH epop devine ier des sxportaht elie membrana cellar, unde eptop prererat meses fe feeunsea de cite lnfocele TH ‘Rule = rar presente insi sus susfine aceast opinic IV, POPULATOLE LIMFOCITARE SI MARKERIILOR DE SUPRAFATA Din punct de vedere morfologie, respectiv microseopoopti aflate in singele periferic pot fi imparite in importante (GBBKO care sunt cetule cu diametry de 6 ~ 9 4, ex citoplasma redusi si Taport vucleo-citoplasmatic supraunitar, in aceasta categorie find incluse princpalee clase eelulatereprezenate i celuirt GBP) in care se incl re se mai Hum sau large granular lymphocites datorita diametralai lor net mai mace (9 1) 51 prezentei Distinetia pe baza-unor criti pur morfologice intre limfocitele T gi B este practic imposibila. ambele fiinlt limfocite mici si deci foarte aseminitoare, in plus, diferentierea lor find nesigura si din punct de vedere micrescopexleettonic, Cele douii clase celulare pot fi separate intre ele, dacd nu morfologic, pe baza ‘Testul col mai folosit in acest scop est sie urmétorul; punand in contact Jimfocite separa al carul pn actualmente distingandu-s cuti, insf, nici pe baza unor criterit morfologice ICAL toate sunt limfocite mici si nici pe baza testului de rozetare deourece toate rozeteaz, unica solutie fiin aa ee aa — ral tebnicit 0 citomeuse fn Tux. Desi in capitolele care urmeaz& se va accentua asupra diferentirié fenotipice @ Substaselor de limfocite ‘T, ulterior se va vedea c& nici aceasta clasiicare cai acivalmente este at&t ce mutt utlizatd nu eorespunde fn med riguros reali (GUNG HEE GE ums conser ren vce incl finds etotonice sau tir sypresoue (1S 1d inductor) (SMES BB puiine comportindu-se $1 ea helper, mai ales prin faconssolubih pe care acestea fi clboreai.2 Constantin Bari Limfocitele T Caracteristici generale Limfocitcle T reprezintt aproximativ(@O SISO in eOraIU inMTSeeIO Peilerice) av o durat? de viars mare @aijsam #eei de ani), sunt cclule in'ens Fecirculante si prin testul rozetirii ele per fi identificate, numirate si separate, NarRerTESEMPCRE OMEN PRA ogi ai limfocitelor T Ps. suptafata limfocitelor T, considerate ce grup celular general, se disting (rei catego importaice de recepiori |) geeepton pening fecunoasiete SniGSBIEB ci Hind reprezentayi de(@U (UBAlegOri de recepiori: TER »: complexul CDIeh rol in recuncasterce Ag- ‘IME Sat epfopuTin prezeniat de citre APC si, DM sai GDR)care sunt (@GRBEEpIOn implcuti in feoundasterea moléeulelor prlzchtstoare de Ag) adici a moleculelor MO) Accs patru recepior, recunoscand aut molecula prezeatati, At si molecula Prezentatosre a acesteia, realizeaz4 jp conserints o meeunoaslere) migensGi @S0elatIVE) caracteristicd, ce este Gc Peniry limfobilele T. TCR = CD3, CD4 sau @D8 reprezin.i in plus si Giitepala cale de aeiivave a limfocitelor Ty (C) RRBRBIGI EUFSIASSESDR in actvarea Lirfocitelor T (CD28) CDMSCD25 Rc; (2) receptor cu rol in adezivnea interceivard — CD2, LFAL (CDLla/CD18) ct Numele de CD este ctulama de catalog a scestor receptors, printr-un CD urmat de un numic desemmdndu-se ws singur teveplor precesit a suymfala limfocitelor (si nu numai), S-a adoptat accastii denumire de CD pornindu-se chiar de ia simplol fapt bine cunoscut cd toutele limfocitele sunt identice din punct de vedere morfologic, ele diferentindu-se insi unele de altele in glase celulare prin prezenta sau absenfa unor receptori membranari de suprafay& (CD = class de diferentiere), Caracteristicele recunoasterii antigenice realizatd de cdtre limfocitele T Linvfocitele T recunose antigenele duos structura primart a D = Ag si nu GUpE siructura lor taidimensionala aja cum esi _cacul Limfocitclor B sau ‘anticorpilor, Spre densebire de Timfociteles®, (innfocitele ‘> FeeuROxe heii antigencle expuse cuplat cu moléculele MHC p# suprafaju APC, reulizind devi © recunoasicre amigenicl asoviativi, ‘Receptor de recunoastere antigenicd ai limfocitelor T TCR sau 7 cell receptor (UCC T PRUNE sc un SETAE consttut dint ight tide 45 KDa elaborate ettre gene prezente pe eromozomul 7 AAT BSe AUD: «a carui sintezd ese asiguraté de odtre gene prezente pe cromozomnul autozomal 14, Cele dou SGT iraSeMBTANIFE) sun) orien {ate cu capetele NH2 ~ terminale in afara celui si cu capetele COOH terminale Gin ieFiOrl Cellet, feembrani pe care o Sribal seperdnd in cedrul acestora rei ‘Segmente ~(Exlaeeulttransiembranar yvingacitoplasmiafie fiz. 12.) sential de imunologie 2B EUG] qj cae Segment Inteasioplasmatie 4 @) (o) 3g 11) Onganizarade naming recepcrl nor pena Ag (TCR), sesso segmental soo ‘3c adopind o confor lek) sunt epee ele CDR eae foreach esos ‘ume partopsh ear cei fid inplict in angyjarea de eyrica opitopul mleclele MM QD, {n seginentul tor extramembranar, lanqurile & $1 a © organizare Talika, ele finders ie eu ele eT antacs tene riz nor punk disulfurce intrscatenare, Domenille dispase Din consi +n eee de es ames Ce celal Ta celuld, se numesc @@imetilvatiabile 31 se noieaz% cu WOMB) rcestea aflandu-se faff tn fa, ce asocianl tre ele si formeazti 0 cavitate de dimensivni (2H care se nomesie iS de recunNaslere antigenic Inirucét sont consti SM Seoventeadssuninnacts Targ rewisit pe Majoritatea limfoctelor T, omental Site ie miembman se rumes(dommemile Eonstat® si se noteazh cu (Ce gi CB. Dintre cele dou. perc cele care smi Gel mal important din puliet de vedere functional sunt domeniile Wer 1 VB, ci: Find inylicate ‘1 fecunousterea antigenic’ PrOpEIziS Domenilc Vc si VP, ins, Gia agajened pat eu Ag. pan intreage lor seovenid. de aminoaciai comtactele eu acests fiind daar punetiforme. Ele sent Feaiaate de eitie mii seevente peptdi€® constiuiie cin 15 sininoacizi care Prowuzioneazd elie intriorul caviti,el> find aduse sici ca urmare a pcan baceler Vetst VB Aceste ecvente yertiice alate deci Vlil picaillor sgsiind {gate eu antigen in Gdmmplementaritae sau coxrivire de forma se numesce regunile detcrminantsale-complementariac sax@DRMcornplememary descrmentg resionsi Pe fiecare bucld Vox si VB sc ails cic ei asemenea regitni determinant Ble Goimplementarilily cle Fixe por dinspre capaiul NH? — terminal care ecl COOH ternal cu CORI, CDR2 si COR3, I» indo! lor, Geli pereshi de CDR ‘ealizand Jegitun diferentisto cu Ag si moleclele MHC: CDR} gi CDR? spsrinand ‘alot dout bucle angajeaz’ contact «xi domenile polimorle ale moleculetor MHC SEMTIGH, ps. cing CDRS so pare saideapsopiing-se foarte mult na de cea sunt singurele care stabilese legit cu Ag prezenat. ful acest, TCR reeunoscind simultan si moleculs prezentata, vat gi. cea prezenlatoare a acesteia, rslivesc! 0 fee anigenicd asociatvd intrarecepnoviala (fg. Lib.» Ae BRR ecoa © Bart Segmentul extramembranar af TCR continu cdtre membrané cu domeniite GRRUCH, vrnate de(@OraTalaeia aceasta find importantk aw numsl pentra ch ef eee loud lanturt se asocfa2® prin punt disulfurice, ei si pentra c& find Comctcrizstf printeo maxima flexibilitate ce permite receptorului sé execute saigearidelvalejeremn toate directille plan.tui orizontat, ex fayorizenal Het ontactul TER / MH@=Ag, Fin! tect esentialé pentro reaizarca recunoustent ‘ntigenice. SSéamisiuwansmembsunar csc consivit din aproxitmativ 22-25 aminosciz Sezinentul tntacivoplasmaie $9 ca pariculartate deosebité fapiul c8 este SGilbem de set fr tiod obignit el find consttut din cel mult §~ 12 aminosciz ‘Consiceratin,ansaunbls, (HORare WOU FanetiESeNiale: ) exo ~implietlin recunoasterea antigenic si gencrarea anor semnale activatoare care Tiss Catoriti lungimais extrem de redise & Sepmentutet fnracttoplasmstie MupOE jeansmise fn profunzime de cite acesta intracit sitemele enzimatce efecto ‘hunt ste f profurzimea eitoplasmel, Functia dé trnsmitere sau de transeuctie a semmilelor activatoare oftre sifemele enzimaifee este Tndepfinité de catre complexul CD3 eae este asociat fa TCR. (EDS este un complesypantamerig.consiuit din(Geiiaimensmembranare Pike vorste cuPPBBMB cx Brest moleculare cuprinse ine 21 gi 25 kDa ele Tite? claboraesde oftre gene prezente pe ccrmozontul autozoral 11 €aRe SB Siéefaak tned dows nur care ce} mai freevent sunt GQBAigeire ele si sare rotate cul) cle (ing NantOrIMARSmemDsanar:.Lungi ae patrund waa iesiTOpNSKIBG, gr cut wolsculave: de 16 KDa gist elborate dicate ene situate pe eromiozomil sucozomal 1ESApaie} 28 vn (fl exeatial tn fctivarea limfocitclor T, ele fiind legate prin puny isulfurice la CD45 si la ‘ZAPTO. Toate aceste einci Fanuri 8, & Eb sunt legate Tare ele prin pun Gisolfuriee formén un @ORBIEX ma= Heeular cu o anmits conhiguratie spa(al in plus, ele find asociate prin acelgi tip de legitun fa lanturle a gi B fle TCR, constituindu-se aif wife plex heptametic in cadral cirvia TCR * este implical in recunoasietea antigenic sf gonerarea nor semnale activatoste, fransmitered) cesta find izalt de hire CDS itis. 12.). Ta recunossteres antigenic, alt de receptorit descrisi, mai partie nc Gigi coreceptorijyeprezentati de citre {E04 sav CDS care sunt responsatili de Teen ce se Humneste(iFeCTORIEEE ‘ntigenic& asociativ’ interreceptorials, (CDS este 0 glicoprote karsmer- (Pliard de 60 ks labora dup’ codut Fig, 12 Subcomponensie ompleeohsTCR- CDRS a oid ee transduce searallon sectvatore de csrelantale Esenfial de imunologie unei gene situetd pe cromozomul autosomal 12 si estefisiibuiil aproape in exclusivitate pe mem- branele limfocitelor T helper. care DoLf.considerae deci ca ind-elal (CD49) fa scemcntul siyextacelan, acest_recepionesteneonstiruit din patru buele sau domenil prin care ‘angajewz’i legtturi cu domeniul monomorf (a2) at moteculclor MUCH, jor prin segmental intracitoplaseftic care ests ung, ‘C4 vine in contact fie direct ea © nzim’ din clasa _proscinti *zinkinazelor sao(P TRY Wate p56 (ick ~ Kinaza caracteristicd Jewooeitelon), cazims ce csic een tial pentru activarea limfocitelor ‘hg. 13). ji EDS csic GACT e 72 KD etadorans a elaborati dup codul inor gene prezente pe cromozoniul autozomal 2. Ea este constuité dig i toe clin epnecal Se ES Jor @elramemibraHaeedopta o configuratie Mlikeeu cate ing meni pt, are CDR legituri cu domeniul monomort (G3) al molecuielor MHCT, i2e prin segmental lor intracitoplasmatic, cle vin in contact cu_acecasi( PER, varietatea p36 lek: CD8 este dist buit pe membranele linifecilelor IGKOREE WIRUBEESOA, ace mlocite fiind deci considerate celle CD8+. ao ee TER-Cb3, (CD4) leziune lateral priv merabrane, In al treilea rand, stabilivea de contac ‘au o anumita contribute Ia Beeiifial de finunologle 29 Clasificarea fenonipica a timfocitelor T Activarea limfocitelor T Actvarea limfocitelor T, care reprezint momentul central al majoritatii rispunsurilor imone, nu se realizcaza in orice ipostazi, ci ea are loc doar duck ‘cunt indephnite anumite conditi, care sunt diferite in vivo gi respectiv in vitro Condifiile activarii limfocitelor T in vivo activated limfocitelor ‘Tare loc! care este obligatorie rezenfa acestora faptul c& limfocitele T nu au capacitatca captitil si, mai ales, posibilitatea prelucririi sau procesirii entigenelor nalive. Spre deosebite de limfocitele T, diverscle categorii de APC, gi mai ales cele cu functie fagocita, Pot suplini aceasta necesitate, ele dispundnd pe membranele lor de receptor Desi captal (CR 9 PO de Wr epee asta abe ra ini oe Sesh on SARS fe T= dependenescvens Infoiee Pre tote eet a ir sag seenoate lr de ce ig pein fo lee merase at capt de eite APC pon incmedteepoiler CR sss Foye aoa ina sunt process n il fapment sie spun ae hen ak aa Sa femal ase inane macabe nc tae peepee Ce La oe ce papa ceased ig "Soca x Te So “hae atop sc ie APE i el oer ni ine en mic enw cteeiain ceed detec al eee ea Timfocitului T se reatizeaci prin transmiterea unor semnale activatoare catre profunzimea citoptasme}Esenfial de imunologie 30 Constantin Bar aa okt ea soldiindu-se cu acti Vatea nee, Aceast cooperate se numesteretogradd pent c8 se excrit in sens opus prezene ter anigeice, Aetivaren retro- adh se realizeaza prin labo- rea qi elibeggcen de eliza Tirfocital T Us care, prntre ale afin pe care care, pi xpunerea cerescute de Ag pe membranele APC contribuie la stimularea suplimentars « limfocitului T care, la rindul stu, poate stimula 5 fn sens retrograc gi mai mult APC ete., pind cand — cele dou celute activandu-se reciproc ~, este =) ‘alearevoerda (U4 $1 Breer eee] atunei cénd limfocitele T stimu- Ite antigenic in cadral coopertrii or ce APC, sunt activate metabolic, sunt ‘mai numeroase si, fn fine, sunt fn curs de maturare. Mecanismele activar Activerea limfocitelor T taal 31 primele legituri care se constitu sfinitate unul fart de celdlait. Ul stabilenscd le reprezentat de , Intmuedt cei doi liganzi an 0 foarte mare Kerior, inire cele dow’ celute incep si se intercelular’ expuse la suprafats unui numair mare de celule printre ‘Aceste legaturi se stabilesc nai t2rziu intruedt cei dot liganzi au o afin ‘important fntrusit acolarce pe suprafete intinse a membranelor cslufure face posibié stablirea de legituri intre complexul MCI epitop si TCR, aceste molecule difuzind lateral in membranele celulare pink Ht mune iar cle vin adn dea Semen vies acide ito 1 Ba ON srl in feta , adicd si atunci cand APC mu expun nici un Ag, edt gi va os ane EEE aan Yo dc sau te ocazionatt 4 i ea const tn principal tn ‘prezent pe membrona ABQ 5 se in uima stabilist acestor contacte, sunt generate Semnale care se tansmit pe culea TCR/CDS etre profuncimea focituiui T. Primul semmal spare ca vrmare a contactului dinte $i domeniul monomorf al moleculelor MHC. Acest semnal se citoplasmei D4 sau CDR wie cow > | exc} [Re-coae ness || Re-co Sear Fig 18, Repozenare sehen peincipslelortge le stv norris aus APC emai unas os zie pan CDUILPAS Si LPA/TCAM sunt no aa 26. CD2IL 532 Constantin Bars transmite prin CD4 sau CDS eave PTK p58! care suferind anumite modifica canformationale, fs exteriorizeazi txozina din poaitia 505 (centrului catalitie), Cate se avtofosforileaz’, ceea ce conduce Ia inhibitia enzimei, Rolul biologic fl aceste: inhibit este acela de a abroga sav sista rdspunsul limfucitelor T fa contactal lor cu APC care mu exp antigenc, evitindu-se astfel un rspuns {ath de propriile molecule MHC. fn cazul in care, ins’, moleculele MIC prezeate pe suprafata APC nu sunt vide sau geate ci, dimpotrivd, ele expun un antigen, Focunoasterea acestuia declangeazd un stimul activator care se transmite cltre profunzimea citoplasmei linfocitului T pe ealea TCRICDS, ef ajungand in fi- hal la CD45 via lanturilor & Primind acest semnal, CD43 isi valideazt proprictatea sa de a fi enzimi si, comportdndu-se ca 0 proteintirozinfosfataz’ (PIP), preia fosfatul de pe Grozina 505 a PTK care, prin defesforilare, se fcliveack. La eindul ei, PTK odati activatl incepe si foforileze diverse substeate priotre care gi uncle enzime ceea ce, in final, conteaz’ pentru activarea metabolic « limfocitulai ‘T. Servalele ajunse la lanqurile & sunt transmise gi hire ZAPTO care activandurse, preia fosfotul de pe CD45 gi il transmite mai Geparte citre PLC, rezultind aciivarea enzimei, moment din care este declanse ‘cascada fosfatidilinocitolilor eu eliberarea de IP3 si DGA. P3, find o subst hidrosolubila, difuzeazt larg in fntreage citoplasmd, ea activind receptorit specifici (IP3-R) de 1a nivelul reticululu: endoplasmic neted, rezatatul find liberasea ioniior de Ca de la acest nivel si cresterea concentratiei tor intracitozolice ~ moment central al aciivérii limfocitului T. Titrul erescut de joni de Ca activeazi calcineurina care fiind 0 fosfataz® calmodulin ~ dependent, factiveazd prin defosforilare NF-AT sau factorul nuclear af limfocitelor T act vate. Acest factor o dat activat pltrunde intranuclear, aici el declansind dow fete: stimuleaza diviziunile mitotice gi activearA int-o anumit misurd genele ppenitu interleukine. DAG eliberat cv ocazie activirii PLC, find o sulbstanti Tiposolubila, activeazi mai ales la nivelul membrane celulare unde stimolea7st PKC. Aceastii enzima pe de o parte fosforileaza diverse seturi de enzime oaind astfel la activarea metabolismului Timfocitului T, tar pe de alta parte influenteaza prin intermediul unui factor transcriptional anele funeti hhucleare: PKC, fosforilind inhibitoral NF-KB, activeaz acest factor care patrunzind intranuclear activeazs, prin intermediul unor mediatori sect, trenele pentru IL2, edt gi pentru receptorul acesteia care este: CD25, ‘Aclivarea in sens anterograd a limfocitului T presupune inst nu numai lwansmiterea unor semnale pe ealea TCR/CD3 (calea principal). ci si pe o cale accesorie reprezentata de cltre CD28. Stimularea CD28 are loc in momentul fn care receptorul angajeaz fegaturi cu CD80 expus pe membrancle tutueor APC profesionale. Semnalele generate sunt transinise e&tre profuzimea limfocitalui T prin segmentele intracituplasmatice ale CD28 citre un factor transcriptional specilic, care in acest caz este CD28-RC (RC ~ complex receplorial). La rindul stu, CD28-RC activat pitrunde intranuclear, unde stimleazit CD28-RE (RE ~ element recepion, prin intermediut ciruia ct si a hunor mesageri secunzi sunt, in final, activate majoritatea genelor pentra imterleukine. Escnfial de imunotogte lal de imunolog! 33 Reale sum ter efector ce decug x . etl ce decurg in wa activi linfeitelor " pechileTCRCDS @ CD28 si cas lr, oes na lor cu expansiunea clonala si mai ales maturarea functionala, aces: Tale devenind producttowe de interleukine sau dive Stor ul chotante sav distuti mediatori cu rol citotoxic Consecintele morfafunctionale ale activist tmfocitelor T 1-6 in una din fazele GUS/G2 se afl in py Stimulate antigenic limfocitele T ttec din faza GO a cielului mitotic fn faza Gl, parcurgind in continuare fazele S si G2 (fig. 19.). Toate limfocitele aflate Lec i inteconit gel ences Dine epsent ar mena cape =f Qa, | C2] - adciune interesilata (LEAT), ct de 4 coreceptori de recunoastere untigenica Aaa Hh (CD4 sau CD8), Aceste celule se numese Limes] = Jimfoblasti T. Lisnfoblastii care deptisesc: | a foza G2 tree in faza M sau de diviziuni Sevesind Infocte T tector a perkiphnd imei ta puns foun ta carson aril pas dn cee esate te hed ee diverse seteare a omnes linfide ee cehie ss mene ene Esenal aspect movi: eeele aa rN (le) un numir erescut de recepion de Initetice, imajoritatea celulelor rezultare "® '? Tatwnarea Mastic limfsielor Caracterstes generale Limfocitele B reprezint petiferice, sunt cetule eu Markerii sau receptorii de suprafati ai tinfocitelor B 3 sazul linfocitelog ‘L aia ROEEIOND se usc 4 aproxima in totalul timfocitelor34 Constantin Bari GRUBER, reprezentai de citreBHER (B cell receptor sau receptor limfoeitulai B pentru Ae), (2/(RSEepRURIEUIOL HeGeSEH activares. metabolict a imfocitelor B, din acessté categorie Pacind parte printre aii @D4S)si EDIB) ceceptorul pentru(™l) si (3) fesepiOit delddestuheNinteReelilaelp dintre care cel mai im. portant esce(L EAT Recunosteren antigenict realizatt de limfocitele B Limfocitele B recunose antigenele vip! sructura spatial détemninanilor ‘conformational de suprafat ier dine amtigene ele recunose direct antigenele itive $1 soluble, in cazul for prelucrarea sau procesates Ag, CBs prezentarea acestuia pe membranele APC nefiind necesari Recep de: rectnibaslere enligeWied)sunt rcorezentati de citre @HISORE GIES trimolecwlak jn constitutia chruie intr BER si @dulllicoproteine fransmembranace cv structur’ Ig-like si asociate inte ele. THCR exteo imiinoglobuling ransmetibranars (ig. 20.) care cel mai freevent are structurs de gM forma monomerick Su IED, si flab poste fi de tp(lGG) ma TA (ionbmerica))s-ulTRENCa once a Ig, BER este constituit din @oud (Gefechi delVanfER) notte ov (heavy = greu) silb light). Lenusile(E) — singurele iunsenibuaiare — sant or: cntate cu eapetele COOH-Ceniinale inracitoplasmatic encie vin Tn contact @ 0 PTK extrem de important® pentru jctivarea Vimfocitelor By ca fiind inst de all Bp ca cea existent fa Timfocitl ‘7, @petelelNoeN2-terale find cexpase in medio extracslular Ln Fig 20. Rerch turile(Dsunt situate i exelusivitate reeunoagtera Ag ai vanaductiasomnalclor @ENUAREMIBFAMARS! se asociazX prece- _— ‘errefOr prt punggdisnfurices (Cee cape NSE NTNSEHATE, luoturite gi Use asbetamas#Formeazt ‘© cavitate de dimensiuni reduse_numits {uSul de Feeunoasterelaitigenieds GER, spre deosebire de TCR, MB domubitasuri de Fecunoastere antigenic’, dar ambele situsuri sunt identice intre ele, amandoui recanoseénd acclagi tip de determinant antigenic conformational. BCR este deci un feeeplon monospecific. Rolul BCR ese cei de recemoastere antigenic’ si de declansare a unor semnale activatoare, transmiterea lor realizindu-se mai ales prin participarea ©D79a si CDI eare au o Tunciie de ansamblu destul de asemén8toare celei indeplinite de lanturile constituente ale CD3. CD19 ccunoscutd si sub denumirea de(IBtt, si @DIOH)sau (BP. sunt glicoproteinewe 34, respectiv 39 kDa QWUGREllin GOhEnin exitanembiEiH ceez-ce confer celor dou’ un agGSBiiIgel Esenfial de imunologie 38 Activarea linfocitului B, cet putin in gape sa initials implici ASR femnalelor activatoare generate in BCR ait direct la PTK, cure se activenzi gt (Gsforilesea diverse subsiraie,c2t si 1 €D79 (ah) care la rindul lorgmotiveass DAS. Acosta, devenit o PDP, activcazsjPLGibu declansaree easeadel fosfatidilinoztolilor, cresterea concentrajiel intracitozoloce a ionilor de Ca etc Consecinjele morfofunctionale ale activirii limfocitelor B ‘Stimulate antigenic, timfocitele B tree din faza GO a ciclului mitotie ty foc Gi, Hea mat deere pasar secs eapele Sl 2 Che 2 ‘AQate in uns din fazele GIS sam = , m2 ati in. ta iil 15 Tel modifick aspect! morfologic. = ele devenind IMfObIGIEB@Aceste ‘tes celle se canleacze gra fr —— i au didimetre mal mai decd. [Himes A de modifietie nucleo-citoplas- [amen Iatice, aceste celule se caracteri 7 Zeaei si prin ann eda femme: pe menbrenele session elle crete: mult expresia reoeptorilor de adeziuneintercelular, ar ici ales — 5 sceanta este titra fundamental - expres de molecule MHCIL A vin‘ o exprosie ncobisnuitdesmiaieUeemolecule MICH, aceste cclule GGG functia, ele actiontind mai ales ¢a APC. 7 Celle care depigesc etapa G2 cil mite we in fea M se diviiont (Gbritezisencepind se divids: Gamal mare paft® dio celulele rezuliae in urma mulipticgrilor devin Gimfocite B efestive, dict @IASRBEHEDele artcipnd direct si imediat fn fnalizarea Fispunsuluh mun in Gur, snore @ EMEAPAMEUMNEENE* iso AREEME ayn selore sie organelee Timfoide"secundare ca Tiimif@eite 8 cu memories en 21. TransfomarcablasiaHinfotelor iiss sa ea 53 sted 1 7. ORGANIZAREA SISTEMULUIIMUN eae 4 limfoctelo@ i Jocul def porti de acces a limphoyd tissue), ‘rin stuctura, respectiv arhitectonica Tor. oferi coneitit & Favorable desfugurtit etapelor celulare ale RIU sau RIC. [Zoe Pais Pals | Splina Marginaté stern Intern Slina este delimitai de o capsule Aibcomusculara care trimite eftre inte- riorul organulut numeroase septuri sau trabecule. in stractura parenbimulul splenic se disting dout zone (fig. 2 pulpa rosie si pulpa alba, doar aceasta fin urm’ find de impound dio, puncte de vedere imanologic: Tocul unde se realizeaz ft ye ule ce populearA zonele sale. Schema it ‘in cadrul pulpet intends: sub farm de aglomerii celulare LB 37 i RRs de 2 sca fo peal ispase in gramezi celulare murtite sunt prezente Splina este implicata in generavea unoe rBspuns flat in circulatiasistemicl sau wansportae la niyelul ci de cue celulele dendritice sanguine, Fata de aceste Ag pot fi eliciaie fie rispunsuri imune umorale, fie rispunsuri imune celulare, in functie ~ mai ales ~ de natura Ag, Réspunsurile imune umorale (RID) au ca principal caracteristick Faptul cit Ta éeclangarea lor pana In generarea-Ac specificl. Astfel, splina este Tocul unde fermen scurt, si respectiv long, ppunsul imun celular (RIC), este doar declangat intasplenic, el desPigurdnd patrunderit amiigenului in organisin, ritate faptul c& se inet intatisular, adic Yocul Etapole celulare ale desfajuritrii intrasplenice a RIV mma alee de eBie celulele dendrtce trguive, rimele coe ang sunt Ag solubile cure pitrund in pulpa alb& pe cal aterotlor gentale 4a derivatiilor acestora. in pulpa elbé asewte Ag pling fn tote rorele deen dan 2ona marinate sri PALS item, celle pete Hit maeoage, foie) Capac dee apa dea De aose, cea ee contena este patie Getet lr in PALS extend, aeata find sngura zon in care Ay solu bile pot capa Tn consesin recunescute (Fig. 23) In PALS exicmiy Ag slubile sant capa de care ceil den dice fle eae onetiner ea higte fle sh ulterior, ee sunt recanoscite de ete infil B ou car gezsia conact I M2 pandemic Rate recunoasieri antigenice limfocitele ye inictunal Aeviur rece eabe mpaees Use activeudh Ince cu inclu. Sscnad vk en,8 Constantin Bard ele fncep 8 se wansfeeme in HinfoblastiB, care dup un enumit interval de timp ncep si plriseased locul contactulvi antigenic gi migreaz’ rérdndd totus ta PALS extem in aleptarea unor alte cele simulate de cite acelagi antigen. Mai taraiu, Ag sjunge in pulpa alba a splinei si ca Ag transportat de citre celulele dendritice sanguine, care se stables in PALS intern unde se transforms morfologic devin celule dendrice interdigiate care previntd Ag extrem de numeroaselor limfocite T cv care acestea iau contact. Limfocitele T Ag ~ specifice stimalate antigenic se activeazS, se transforma tn lirnfoblasi T (rma ales helper) care Seal cu incetulfncep s8 migreze si tree din PALS inter in PALS extern, unde vin in contact cw limfoblasti B, cele dou’ celule Incepind si coopereze La finele acestei coopertri ~ printe aliele ~ rezults definitivarea activici limfobiastilor B, care se (ransform4 morfologic si functional devenind plasmocite producitoare de Ac, cure sunt Tansat in circulate. Sintetizand,rezalt G% cele tri subsectoare ale pulpci alhe fndeplinese functit total distinete: zona marginat{ este local contactului Ag ~ limfocit B, PALS exter este locu! ‘cooperirii dintre Jimfoblasti B si limfoblasti TH, iar PALS intern este locul comtactatui Ag — limfocite 7. Ganglionit tirnfatict Ganglionié limfatici sunt constitui dint-o capsul8 fibroast si un parenchim in cadrub craig se disting tei asi (fig. 24): cortexul, care este populat de caure limfoeite B dispuse in gitimezi celulare sav folieuli primari (nestimulati antigenic) paracortexul, in care sunt prezente limfocite T distibuite omogen su difz si, in fine, medutara, care are 0 celularitate mixtk (macrofage, limfocite B, limfocite ', plasmocite ete) Medutera Fig 24 Pricipal ete ste RI essa nu agangonr(FLI— luli primer, FLAL—Fotcl Tiofiovunea noel fren Le— mat efeend 39 Ganglionii limfatici sunt implieati io generarea wpor rispunsuri imune vumorale sau celulare fati de antigencle tisulare drenawe de cite limfeticele aferente ___RIU au ca principalé caracteristicd faptul c& ele se desfisoar’ imegral intraganglionar, de Ia stimularea antigenic& pani la generarea anticoepilor Ag — specifici, pe cénd RIC doar sant declansate aici, cle desfigurdndu-se proprivitis, fn focaral antigenic sau imunotogte. Etapele celulare ale desfigurarit intraganglionare a RIV Raspunsurite imune umorale intragangtionare sunt declangate de antigencle care sunt drenate aici de cite Fimfaticele aferemte, ele Hind capiate initial de celulele dendritice faticutare si ulterior recunoscute de litnfacitele B Ag spevifice, In urma recunoasterii antigenice si activarii limfocitare, foliculii Jimfoizi primari ist modified aspectut: ei devin mai voluminosi si vcupa na ‘numat cortexul, ¢i si o parte din paracoriex si capa 0 eelularitate neomogent, find numiti din acest motiv foliculi limfoizi secundasi (vezi fig. 24). Modi. ‘area aspectului morfologic se datorea2A moltiplicriiTimfocitelor Ag ~ specifice, dar gi migrarii acestora pe mifuck ce ele se transforma ia limfoblast Foliculii limfoizi secindari sunt uglomerari celulare hetesogene care euprind, mergnd dinspre cortex citre medular’, trei zone: o Zona wcup”, care este formu din limfocite B mict nesiimutste antigenic g& care au rimas pe loc, © zoni .clari, hipodensa, care cuprinde putine limfocite B mici nestimulate, si © oni densi", situath practic in, paracorticall si care este constiita din limfocite B mari, adicd limfoblasti proveniti mai ales din zona central a foliculului si care au migrat la acest nivel. Limfoblasti B prezenti in paracortical coopereaza cu limfocitele T prezemte aici, se transforma fn plasmocite, adie Gevin cetule producttoare de Ac, care ulterior sunt ansat in cirealatia general. Migrasea celular, care caracterizeact at limfoblastit B, eat si limfoblosti ‘T, are valoarea uniai mecanism: de protectie prin care este evitatd terminarea prematuri a rispunsurilor imune unurale, productia si tansarea la distanyh de Ag a anticompilor ficdnd posibils stimulares a eft mai numeroase limfocite B. apartinand clonei Ag ~ speeifice.INTREBARI RECAPITULATIVE Capitotul 1 1. Conditia minima de definire a unei substane ca fiind Ag este ca aceasta: ‘a. sf declangeze rispunsuri imune fie umorale fie celulare: b, Si declangeze rispunsuri immune si sit interactioneze specific cu produsele rezullate In urma elicitaril acestora: . imteractioneze specific eu anticorpii specific; d, sk interac{ioneze specific cu receptorii membranari R=) 2, Toate limfocitele apartinind unei clone sunt celule: a. identice morfologic; b.care exprim’ un tip unic de receptor de recuncastere antigenic, c. care recunose ecelasi antigen (R= 1) 3.Ca urmare a contactului sistermulul imunitar eu Ag-ul are lee tatr-0 prima tap selectia clonal’; considerati c& realizarea acesteia este suficient& pentru Aeclansarea unui rispuns imun? 1 da~ pentru ch secundarselecieiclonale de clu Ag, clona este activatt metabolic si prolifereaza, realizindu-se deci si eapansiunea acesteia, b.da ~ pentru c& secundar selectiei sale de catre Ag eregte mumirul de celule per clont, toate limfocitele apartindnd acestcia find stimulate; «. da ~ din motivele mentionate la ponctele,3" sl 6"; é. mu @=y 4 In tims} caren, pent teen de specifics se mai fosese cel de aigeitate; fn ce condi rede! cf este vere utliaarea acess? doar stunel cind eteferim fs conde in ros B. doar atunci ind ne refeim In condiile in vivo: ¢_oricénd @en 5. Folosind coorionatete a 6 € de ge otizonat if, 2 de pe vera, stabi care sntrbrslegregite din urmiterl tbe are ereler sine eras ale Ag-elor T - dependente si T ~ independente: mop a bo Prezenja LTH Antigene Rispunsuri 1et-independenie ru ese nacesar morale sa eelolare unt Ag compete ‘Bidependente | umorale au celulre | este necewarl provin din tus | Esenfial de imunologie an 6. Stind e8 toate Ag-le complee,indferen de pdticolarittite lor aructral, Sunt constitute int comiponenta carrier sina haptenid, stabil are dis rubricile de mai jos sunt greste: poziionarea acestora o veti tealiza prin coordontele wb € de pe Orizonlall si 1, 2 de pe verialde a & ¢ ; Iijunogenitate | Specifcitate ispans | i cartier + hapten + Peer [2 hapten + + (Componente Ag Selecte clonal Rey 7. Termenul de hapteni corespunde cel mai bine cu acela de : a determinant antigenic liniar; b, determinant antigenic conformational; ©. epitop, wet 8. Determinangii antigenici liniari sunt: : : a. recunoscutt doar dacl sunt prezentati pe membranele APC: ». structuri peptidice umfipatice: ©. recunoscuti de cite Timfocitele B si Ac; & 4. siructuri peptidice hidrofobe: . “ c.recunoseuti de citre limfocitele T; F. structuti peptidice hidrofile; 8 recunoscuti indiferent dict sunt prezentati say nu, 9. Determinantii aatigenici conformationali sunt a, structuri peptidice amfipatice; b, situati Ia suprafaja molecule’ de Ag nativ; ©. structuri peptidice hidrofile; 7 4. sittin poriunile de maxima rigiditste a moleculei de Ag nati © Tecunoseuti de ctr limfctele B i Ac; fae # recunoscut de clire limfocitele T. @>D 10. in cazut determinanglor antigenici este exengaid pen nee a prezentarea antigenic; b. recunoasterea antigenicts . ambele, 4G. nici una intrucdt acestia sun i. conformayia spafialé a moleculei structuri liniare, ®=)2 Constantin Bari Capitolul 1 11. Celatele prezemtatoare de Ag (APC) sunt celule cu rol esential pentea generarca unorrspunsori imune feS de: a. Ag T = dependente: b. Ag. T ~ independente: . ambele calegorii de antigene. @=1 12, in categoria de APC profesionale ot ff inclse: urmitoarel cateyori de celle: Va, macrofagele; 6. celulele endotetiale, b. newtofilele; Y e, eelulele deneitice: “Ye: limfociele B: 1 colulele epitelile mon 13, Furejia de APC a macrofagelor este conditionaud Timitatv de: 4. capacitatea acestora de a cuptu Ag; b. capacitates acestora de a endocita si prelucra sau proces Ag; ©. capacitates acestora de a prezenta epitopii selectali pe moleculele MHCH; 4. capacitatea scestora de a prezenta eptopii selectai pe moleculele MIICU =) 14, Coptarea Ag realizath de eltre macrofege este caracterizal prin urtoarele: ‘a. este un proves imunologie nespecifc; > este un proces mediat receptoral; © este un proves nemediat retepiorial, endocitarea Ag-elor Fécindu-se sub formi de vezicule (fagozomi, endozomi); 4. este un proces imunologic specific; © macrofagele capies74 numai Agsolvbile ; ~ £, macrofugele captewzi numai Ag compusculate sau particulate; £. macrofagele capteaza orice tip de Ag. (@>1) 15. Se sie ci nu toate macrofagele sunt implicate Tn yenerarea unor rispunsui imumne; acestea sunt celule care ‘& claboreari numei molecule MCT, >. elaboreazi ambele tipuri de molecule MHC; '-¢, elaboreazi numei molecule MHCIL @=1) 16, Funetia de ansamblu a macrofagelor in cadrul rispunsuritor imune este aceea de a 4. transporta Ag si de a le prezenta limfocitelor B aflate in ariile bursodependente; [b. transporta Ag si de a le prezesta Timfocitelor T aflate in ariile timodependente; - transporta Ag si de le prezenta Kinfocitelor sau B tn Funct de natura scestora, @=1) Esential de imunologi 27, Stabiliti cu ajutorul coordonatelor a, b, ¢ de pe orizontald si 1, 2, 3, 4,5, 6 e verticalé care sunt rubricite gresite in tabelul de mai jos care se refer’ la ccaractersticile fenotipice ale celvlelor dendiitice: Piisear : cake dns fam [oe |e 7. Celle Cangerhans (CDogh) + + [2. Celole deniltice imersijiale (CDIsn + EEE [2 Ge desing 100) | eo 4. Celle denubitice foliculare (CDF) ae 1H _ |5. Celule dendritice sanguine (CDS) z + 16. Celule dendritic valuroase (CDV) as pee Ron 18, Precizati care din celulele dendritice de mai jos saat eelule eu homing intratisular: . a. celulele dendritice interdigitate; vd, celulele dendritice Lange Vb, celulele dendritice intetstijiale; ¢, celulele dendritice viluroase ©. celulele denditicé foliculare, Rep 18, Stabiliti cu ajatorul coordonatetor a, By 6 d de pe oriaontald si 4, 2, $ de pe vertical care sunt rubticile gresite 01 tabelul de mai jos referitor la distsbutia celulelor dendritice: : a b e a [Celate dendatce Pals Pals Puraconicla Conicata gangtionsrd [7. Celule denditice interdigire a> i) 20, Sui cares corespondeta cre inte elle dente mess puncte a, & =) sng ae EB) 4 celle dente Langenas4. atrea Ag in ait bursdependone 3 celle dente flare” 2. sung tifa a Ag &. ceil denice tentang. 3a Ap ive eau cts 4. celule denchitice valuroase; “al. prezentarea Ag fa atiile lnodepencente 21. Precizati care din cele trei APC profesionale sunt implicate doar in generaree Uunor rispunsuri imune eelulare: a, macrofagele; b. celulcle dendritice: limfocitele B. = 1)44 Constun Boe Capitolul TH 2, preci eave in taste de mai jos considera ck son cactrisice eo motecie MCT He ‘a, sunt constituite din dou lanturi transmembranare; B. sunt enpimate bios, Cnr Gkprimate. doar pe sembranel Tispunsuie mares Sim motecle preventatove ale Ag exogees Sut congitte d dod aur ine care dou nul este ransmembrana Sunt molecule prezentoete ale Ag endogere fe coluletor care participa ta >) 23. Situsul prezentator al Ag al moleculelor MHCT este realizat prin asocictea domeniilor: al gad; bea sles «03 sf ae (R=1) 24. Domenie polimorte ale moleulelor MHC sont eal god ec OS, o.08 $B. =D 25, Mentionati care din moleculele MHC sunt cel mai implicate in dectansarca reactiei de respingere a grefelor de (esuluri seu organe: ‘a moleculele MUCK, b. moleculele MHCTI, —c, ambele categori (R=) 26, Moleculsle MHICI exprimate pe membranele APC joact un rol important in eooperarea acesior celule eu: ‘, limfocitele T helper: b. limfocitele T citotoxice: ¢, limfocitele T supresoare, i Roa) 177, Precizati care din curactesisticele de mai jos pot fi atribuite motecolelor MIICIE: a. sunt molecule prezentatoare ale Ag exogene: }. sunt exprimate numai pe membranele cebulelor care participa te aspunsurile imune: , sunt exprimate vbicuitar; 4d. sunt molecule prezentatoare al Ay endogene. (Re 28. Molecillele MHCIT cxprimate pe membranele APC joae un rot important jn cooperarea acestor celule cu: ‘, Timfocitele T helper, b, limfocitele T citotoxice: ¢, limfocitele T supresoate, R= 29, Situsul prezentator al Ag_moleculelor MHCI este format din domeniie aalsa, balgBl: cfisiPi dorsi pe R=) 30. In reticulul endoplasmic rugos sunt elaborate si cuplate eu diverse Ag moleculele a. MHC: b. MHCH; . ambele categorii de molecule MHC. R= 31. Compartimentul endozomal este trantitat de &tre moleculele: a MHC, b, MHCTI; , ambele categorii de molecule MHC. (R=1 32, Proteozomil sunt sisterne enzimatice nonlizozomale implicate in procesarea Ag ‘a. endogene; b. exogene; _¢. ambelor categorii de Ag. Ran 33. TAP 1/2 (transportul asociat prezentirii antigenice) este implicat in: ‘2. ansportul intra-RER al Ag exogene: ». translocarcs la suprafata APC a complexelor MHCI ~ epito ©, Gunsportul intra-RER a epitopilor generati din activitatea enzimelor proteozomilor; 4, transportul intta-RER a Ag endogene. @ 34, ABC (casctele de Iegare ale Ag) joaci un rol important in a. transferul intraendozomal'al Ag exogene; ». transferal intra-RER al Ag endogene; ¢. legarea epitopilor rezultatti din procesarea Ag endogene si transferal lor in RER; 4. legarea complexelor MHCIL~ Ag exogen gi expunezea lor pe membranele APC. i ®=1) 35. Previzati care din efirmaiile de mai jos consideratic& sunt false: .in RER ate loc cuplarea Ag endogene cu moleculele MHCT pentru c¥ aceste Ag aici sunt eliberate $i singurcle: molecule capabile s& fixeze Ag sunt moleculele MHC! b.in RER are loc cuplarea Ag endogene cur moleculele MHCI pentru ct aceste AAg aici sunt eliberate gi singurele molecule prezente in RER sunt moteculeie MHCI; in endozomi are loc cuplarea Ag exogene cu moleculele MHCH pentra & aici se elibereaza aceste Ag si doar in acest sector are loc indepirtarea Tantului Mis din endozomi are loc cuplarea Ag exogene cu moleculele MHCIL pentra ck aici se elibereazitaceste Ag si singurele molecule MHC care tranziteaza + endozomi sunt moleculele MILCIL; «. in endozomi are loc doar cuplarea Ag exogene cu moleculele MHCTL Inieveat moleculele MHCT eare tranziteaz® si ele acest sector sunt inhibate temporar de lanful Hi care prin capital sin NH2 ~ terminal blocheaz’ situsul de legare a Ag al acestor molecule RH46 Constantin Bart 36, Stabiliti cu ajutorul coordonatelor a, 8 ¢, d de pe orizontatit si 1, 2 te pe vertical® care sunt rubricile gresite in tabelul de mai jos ce se refer’ la unele caracterisiici functionale ale moleculelor MHCI i Ul 47 ¢. Hnturile sale constitutive sunt implicate in recunoasterea Ag-ied, declangarea unor semmale activaroare si transductia acesiora citre profunzimea celules @>» « ’ e a i 41, Folosind sistemele de coordonate a, b, ¢ de pe orizontalé si J, 2, 3 de pe [Maleate | Copieaix epiop Gupicaa cpio | Basia Roane verticala, stabiliti care sunt rubrcile grejte al tabelului de mai jos care Se en proce | Agexngene [Ag endogene sted Is componernle Vu VB mpi in eomoateres Apel acca iu procromi_| ta endoc @ cin re * 7 Sirota recunoscate pri | core | cor 2. MCI + + 7, Domenii potimerte MACUMUCTT + + __. Et 1 |2. Domenii monomorte MHCVMBCI + ®>) eMHCHMECIL 7 4. Bptop prezemat Bee e (>) Capitolul LV 37, Stabilfi care din afirmatiile de mai jos sunt corecte: 4. limforitele B sunt celule cu durati de viaiS in general scurt8, sunt celle intens recirculante si pot fi identificate prin uilizarea testulti rozetaris b. limfocitele T sunt celule eu duratS de viatt lung sau chiar foarte lungd. ‘Sunt intens recirculante si pot fi identificate prin uilizareatestului rozerati .limfocitele mici rozeteazi sau nu cu eritrocitele de oaie pentru c& doar vunele din ele exprimi pe membranele lor receptorul CD2;, 4. limfocitele B sunt celule nonrozerante: e. limfocitele TT sunt celule nonrozetante: R>1) 38. Stabiliti care este corespondenta corectt in exemphil de mai jos care se refera la clasele de receptori exprimai la suprafata limfocitelor T: 8, receptori de adezivine intercelulard; 1. CD25, CD28, CD45; '. receptori cu rol accesor in activare, 2, CD2, CDIWCDIS, VLA; c. receptori de tecunoastere antigenic’; 3, TCR'- CD3. 39, Caracteristicele fundamentale ale récunoasterii antigenice realizatt de cltre Jimfocitele T sunt i a. recunose Ag-ele dupa stractura lor primar b, reeunose Ag-ele dupt structura lor cuatemard; c. recunese Ag-ele solubile: 4, recunose Ageele prezentate pe membranele APC: . realizeaz © recunoastere Ag-icK asociativl, wR>H 40. Precigati care din afirmattile de mai jos cv privire la structura TCR le considersti false: 4, este un heterodimer; .lamurile sale sunt elaborate dupi cadul unor gene situate pe eromazomul 1; «, Tantul su 0 este claborat de etre © gen’ prezenti pe cromezornul auton somal 7: 6. Tanjul 0 Pi este laborat dupa codul unei gene prezenti pe cromazoml 14: 42, Zona balama a TCR prezinti urmAtoarele caracteristicl ‘8. este regiunea lantucior @ si b ale TCR situath inte domentile constante yi ‘membran’s este acea portione a TCR earacterizati prin maximom de flexibifitate; 6. este segmentul din ‘TCR in care cele doui lantu ale sale se asoeiaz’ prin punti disulfurice: d. este regiunes din lanqurile a gi b siwata intre domeniile veciabile si cele constante: . este segmentul care favorizeart siabilirea de contact complexul MHC / epitop; funetia zonei balama nu Wee nici o legiturd cu recunoasterea Ag-ict, aceasta fiind doar porjiunea din TCR in jurul careia receptor! poate executa misctiri de baleiere t toate diectile plant. inte TCR gi Ren 43, Segmentul intracitoplasmatic al TCR’ 4 este scunt; 4 nu transmite semmalele setivatoare; b. este lung: este In contact cu p 56"; ©. transite semmalele activatoare; —f. este fn comtaet en PLC. ®>v 4, Polosind sistemt de coordonate a,b, 6, d de pe orizontalt si J, 2,3 de pe verticals precizati care suat mubricile gresize din tabelul de mai jos care Se refer la uncle caracteristici morfologice, functionale gt geneice aie fantrilor constitutive ale CD3 a > ¢ a Garacieiatet Laney | tanis [Cane [ tamwiée _] ‘morfologice lung eurt |” sur ‘usgi | 2. unetonale ‘Asoxian co “Asoeiate ou css) ZAP10 i conirol netic -eromezom a ipa Eel R>1) i phasis Sittee48 Constantin Bas Byential de i 49 45. CD! ese un receplor care angajeaz’ legaturi cu: 51. LFAL este un receptor de adeziune intercelulari ce este & domeniile polimorfe ale molecule'or MHCK, . exprimat pe limlocitele T naive; , domeniul monomorf al moleculelor MHCI; b. exprimat pe limfocitele T cu memorie; ¢. domeniile polimorfe ale moleculelor MHCU, constituit intr-un singur lant; 4. domeniul monomort al moleculelor MHC, I 4. caracteriaat printr-o mare afinitate pentra ICAM: R=) | e. caracierizal prinit-o afinicate sezutd pentru ICAM: 46, Mengionati care din caracteristcele de mi jos pot fi atribuite receptonaloi CD8: £. constitut din dova lanteri ~ # sau CD18 gi b sau CD13; 4, CDE este 0 glicoprotein’ heterodimeric care angajeazé legdturi cu 1& constituit din doua fanturi ~ a sau CDI fa si b CDIB, ‘moleculele MHCI §1 este exprimats pe membranele linfocitelor TH; > 0 b.CDB este o glicoprotein’ heterodimerici implicatd tn realizarea recunoasterii antigenice asociative interreceptoriale: ©. CDE este o glicaproteina homodimericd prezenti pe membragele Timfocitelor TC si P 4, CDS este un receptor exprimat pe membranele limfocitelar TC si TS; €.CD8 recunoaste domeniul monomorf al moleeulelor MHCI; [CDR recunoasle domeniile polimorfe ale moleclelor MHC. (R>1) 47. PTK pS6lck este 0 encima exten de important pentru activarea Hinfocitelor T, ea find in contact fizie cu segmentel intracitoplasmatic al a TCR; b, lanutitor aCD3; c. CDA; d. CD45; COB, Ron 48, Stabiliti cate din caracteristicels de mai jos pot fi asibuite receploruti CD28: 42. CD28 este exprimat pe membsanele limfocitelor TH si TS; 'b, CD2B este exprimat pe membranele limfocitelor TH si TCs .receptorul CD28 este exprimat pe membranele linfucitelor TS si TCs 4d. recptorul CD28 se prezinta cel mai adesea ca 0 glicoproteing homodimeric e.recptoru] CD28 se prezintd cel mai adesea ca o glicoproteint hoterodimericit; {. receptoru angajeazd legituri cu CD8O de pe suprafala APC. aon 49, CD2 este un receptor exprimat pe membrane: & limfocitelor T;b,celulelor NK; ¢. limfactelor B. Roy 50. Receptorul CD2 prezint’ ununitoarele particuarita are un segment extraceulur format din doui domenti sau bucles tre un segment intracitoplasmatic scart prin segmental su extraceluler nngajeazi lepituri ou LEAL prin seginentul Siu itracitoplasmatic este ia contact eu PLC; jmprovns cu LFA3 formeaa’ un cuplu de adeziune de linia I: ‘mpreund cu LFAJ formeaz% un cupla de aeciune intercede ins Hea este exprinat pe limocitele T eu memories ik este exprimat pe membranele linfocitelor T weive. >) 52. Cele mai importante functi sle cuplurilor de adeziune intercelvlars sunt: 4 contribuie la recunoasterea Ag corpusculate (bactrii, virus, mici paraziti; b. inving force electrosatice de respingere dint celulele in curs de cooperate; .sealizeazi un efect de yfermoat” ine membrancle velulelor alate in contact; 4. favorizeaza net prezentarca $i recunoasterea Ag-icl, ©. pregltese activarea limfocitelor T: £ declangeazd activarea Timfocitetor 7. (R>1) 53. Cooperarea intercelulari: APC - Jimfocit T implica stabilirea unor contacte [Ag - specilice, cit si Ag ~ nespecifice; precizati care credeti c¥ este succesiunea corectd In are acestea ve ializea ‘4 TCR-CD3 / MHC ~ epitop + CD2.~ LFA3 + LEAL — b. CD2- LFA3 = TCR - CD3 / MHC ~ epitop ~> LFAI = ICAM; ©. CD2 — LFA3 > LPAI ~ICAM TCR = CD3 / MCH - epitop (R>1 54, Folosind sistemul de cootdonate @ b, 6 d de pe orizontalé si 1, 2 3 de pe vertical, stabiliti care din rubrciletahclalué de mai jos seferitor la caracteisticile {enotipice ale limfocitelor T sunt gresite: a 5 e 4 [Limfoci TOR-CDS cot ‘CD8 CDs 10H + + 27 7 > an + + + aon ‘55. Activarea limfocitelor T, eveniment ce reprezintt momentul central al marii majorititi a rispunsurilor imune prezinti uriitoarele caracteristici: 4. poate fi objinutd prin stimularea lor cu Ag = T dependente; ’. poate fi obtinuté prin stimularea lor cu Ag — T independente: . poate fi oblinut numnai tn cadrul unei cooperari Ta care este necesar participarea APC; 4, poate fi obtinuté si fn fipsa APC. Rev50 Constantin Bari 56. Rezultatele finale ale activirii anterograde a limfocitelor T sunt fa. selecjia clonal ——_¢, expansiunea clonal; ©. toate; b. activares clonal; d, maturatia clonal; f, numai b, ¢, R 57. Precizati care credeti ch este succesinnea corect& a evenimentelor impli cate fn activarea limfocitelor T: 1 selectia clonal —+ etapa Ag — nespecifica —» etapa Ag - specific; b. etapa Ag — nespecificd —» selectia clonal’ -> etapa Ag - specifick; F ©. etapa Ag ~ specificl = etapa Ag nespevificd -» selectia clonal, R=) 58. Ewspa Ag — specificd a activarii limfoci 4. precedatit de etapa Ag ~ nespecifica, . unmaté de etapa Ag —nespecifics; | ©, urmata de contactul acestora eu APC: 4. precedati de contactul acestora cu APC. Rev 59, Functiile etapei Ag — nespecifice a activiri limfocitelor sunt 4 acolarea membranclor APC si limfocitelor T pe suprafeye mari: Db. declansurea activirij acestora; . favorizarea recunoasterii Ag ~ ices 4. pregitirea activasiilimfocitelor T. fe numai a, ‘ umai a,b, © R=) 60. La finele etapei Ag nespecifice intre limfocitele T si APC pot fi realizate contacte prin 3. CD2 ~ LEAS; b. LRAI = ICAM . TCR = MHC. (>) 61. Btapa Ag — specifich este declansatl fn momentul in care Intre limfocitele TT si APC se vonstituie contacte peia: a, CD2 ~ LFA3; b. LFAI ~ ICAM: ©. TCR = MHC; d. TCR ~ MHCiepitop. R=) (62, Stabilti care este succesiunes corects a evenimentefor implicate in activarea limfocitelor a, defosforilarea PTK; ». stabilirea de contacte intre CDA/CD8 si domeniile monomorfe @ moleculelor MHC; ©. inhibijia PTK 4 stables de contacte inte TCR si complenul epitop - MHC: ¢.declangarea unor semanale transmise elise Jannturile & ale CD3; detivarea ZAP 70; 4. declangarea unor semnale trausmise catre PTK; ee sential de imunologie 51 8. detivarea CD45; hi, fosforilarea PLC, ®>D 63, Semunatul transmis pe calea CDAICDS are efecteinhibitoritasupca a. PLC; . PTK; ¢. PIP. men 64, PTK p56" este activatd de ettre: a. CD45; b. PLC, ©. ZAP70 ®=) 65. Precizatj care din urmitoarele tri sunt fosfataze: 2. CD45; b. ZAP7D; . calcineurina >) 66, Precizati care din evenimentele de mai jos nu reprezins consecinle sle sgeneririi IPS 4 activarea PKC; activarea calcineurinei; , activarea NF — AT; b hipercalcitia; d.sctivarea NF-KB; activarea ZAPTO. R>0 67. Stabiliti care este corespondenfa corect8 inte unele momente sle declan eascadei fosfatidilinozitolilor gi consecintele acestora: 4. gonerarea de IP3; ? 1. activarea caleineurine b. hiperealeijia; 2. activarea receptoritor de la niveln) REN; e.NF- ATS 3. activarea diviziunilor mitotice. > 68. Stabilii cu ajutoral coordonatelor a, b, ¢, d de pe orizontald si J, 2, 3, 4 de pe verticalé care din rubrcile tabelului de mai jos care se refer la prineipalele ‘tape ale activarit limfocitelor T sumt gresite a b e a : PI | PLC] NEAT] NERD 1, Activarea CD45 conduce Ta stimularea + L 2. Activares ZAP70 conduce la marca + a 3. Activarea ealineurinelconduce fa stimalaral = [¥ Activares PKC candice le stimularea Z + sees carne RTE i a ta apse ithe lavendieaemmrecsnt52 Constantin Bark 69, Precizati care din etapele schemei de mai jos eferitoare la principalele momente implicate in activarea limfocitelor T, considerati ci sunt gresite (toate sigetile simbolizexzs activarea): rmx [»rr] pes} ] sss a, MHC ~ epitop -» CD4/CD8; . lant § > Zap70; b CDS/CD8 = PTK; £ZAPT0 — CD45; ©, PTK > C45; g. CD45-PIP — PLC; 4d. MHC epitop + TCR; h. PLC PIP2, ruc > >) 70, Privind schema de mai jos cate se refer Ya uncle ctape implicate in aetivarea linmfocitelor T, complerati cu una din sugestiile de rispuns oferite: xa. PL ©. PTK, R= b. PKC: ye a defosforilare; adijia unui activator; ». fosforilare 4, indepartarea unui inhibi Ron vw. a fosforilare: © Indepiriarea unui inhibitor, ». defosforitare 6, adigia unui activator. Ran Esential de imunologie 53 71, Limfocitele T activate antigenic se transforma in timfoblasti T, celule care la nindul lor av urmatoarele carecterisi: a, sunt celule cu talie mare cu citoplasma bine repreventatt gi se afla tn fazele GO, GI 51 $ a ciclului mitaic ®. sunt celule cu aspect morfologic tipi: limfocitoid si se afla in fuzele G1, S si G2 a cicluluj mitotic; «sont celule cu dimensiuni mari ce contin din abundent’ citoplasma si se afli in farele Gl, S 1 G2 2 ciclulai mitotic =p 72, Stimularea antigenic’ a limfocitelor T se soldeazi cu: 4, activarea lor metabolic, cc. maturarea lor Funetionalis b, stimularea diviziunilor mitotice; 4d. toate efectele mentionate mai sus. (=n 73. Recunoasterea Ay-ich tealizats de citre limfocitele B prezintd urmBtoarela caracteristici: ajlimfocitele B recunose Ag native fri ca prezentares lor si fie necesaris b. limfocitete B recunose Ag native doar daci acestea sunt expuse pe membranele APC; «. recunase det 4. recunose determinant ntigenici conformational Ron 74. Pe membranele limfocitelor B sunt prezenti printre ali, toti reveptorii de mai jos cu except & BCR bh. CD7Wh; ECD; CDI; fF, CDIIWED IB. 7 R=) 75, fn etapa de limfoblast, functia cea mai importanté indeplinitd de catre limfocitul B este: 8, noeea de celulii de recunoastere satigenica; b. cea de celuls prezentatoare de Ag: ©, cea de colulé efectorie, (Re) Capitolul V 76, Stabilité care credeti cd este corespendenfa corecté inte diversele zone ale pulpei alhe a splinei si principalele tipusi de celule prezente fa nivelul lor: a. PALS intern; 1, macrofage; b. PALS extern; 2. limfocite T: c. zona marginata; 3. limfocite B 77, Examinati figura alituratt care reprezintai prineipalele etape ale deruléti RIL Ta nivetol celor trei arit ale pyulpei albe ale spline’; precizati care sunt etapele reprezentate corect a gotivarea Timfocitelor Bin linsfoblagtisConstantin Bar b. activarea limfocitelor T in limfobiastis ¢, migrate limfoblastilor T in PALS extern; 4. migrarea Timfoblastilor B in PALS intern’, .transformarea limfoblagtilor B fn plasmocte producitoae de Ac in ona marginat a palpei abe, Rov 78. Arii bursodependente sunt 4. cortexul ganglionar si PALS intern a! spline’ b. paracortexul ganglionar gi PALS intern al splinel ©. cortexul ganglionar gi PALS extern al splinei R=) 79. Auli timodependente sunt 8. cortexul ganglionar si PALS inter al splineis b, paracortexul ganglionar si PALS intern al splinet; © cortexul ganglionar gi PALS extern al splinei; (=) 80. Cooperaren dintre limfoblestii Di limfoblastii TH vc este implicat Sa generarea unui RIU Ja nivelul splinei are loc in: a PALS intern; —b. PALSeexterm; c. zona marginati. (R= 1) 81. La nivelol spline gi ganglionilor limfatici are loc: 8. desfisurarca complet a RIC si RIL: b, desfigurarea completé a RIC si doar initierea RTU; ©. desfigurarea complet a RIU si doar declansarea RIC; 4. declangarea RIU gi RIC, acestea desfagurindu-se propriv-zis la poarta de intrare # Ag-ului tr: organism. R= 82. Transformarea foliculiJor timfoizi din primari in secundari are la baaa: 8. aotivarea limfocitelor B Ag ~ specifice ce intri tn consttutia wcestoras b, activerea limfocitelor T Ag ~ specifice ce intré tn censtitusia acestoras ©. proliferarea tuturor limfoeitelor B prezente aicis 4. proliferarea tuturor limfocitelar T prezente aici; ©. migrarea limfocitelor B Ag — specific, >) | | 1 acestei coopera © reprezint& faptul cd est implied ‘extrem de fin, care asiguet 4 VI. RASPUNSUL IMUN UMORAL- COOPERAREA CELULARA in sensul 8 ea activare sau coopersre: 2 cu i are odatt activate, rit gt distrugerii — cacd aga ire cele dou secvente se realizeaz’ un echilibru functional dinamic omessore spol mon unr Modelele de cooperare celulard in trecut, cele mai acreditate modele de cooperate celular au fost cele le cooperare i sil 25.) care, indiferent ibele ety 'zionat izath £ Edge aS