REVISIN

Pseudomigraa con pleocitosis en el lquido cefalorraqudeo o sndrome de cefalea y dficit neurolgicos transitorios con pleocitosis en el lquido cefalorraqudeo. Revisin histrica
S. Martn-Balbuena a, F.J. Arpa-Gutirrez b
PSEUDOMIGRAA CON PLEOCITOSIS EN EL LQUIDO CEFALORRAQUDEO O SNDROME DE CEFALEA Y DFICIT NEUROLGICOS TRANSITORIOS CON PLEOCITOSIS EN EL LQUIDO CEFALORRAQUDEO. REVISIN HISTRICA Resumen. Introduccin. El sndrome de pseudomigraa con pleocitosis (PMP) de lquido cefalorraqudeo o sndrome de cefalea y dficit neurolgicos transitorios con pleocitosis en el lquido cefalorraqudeo (HaNDL) es una entidad de la que se han llevado a cabo mltiples aportaciones sobre su etiofisiopatologa en los 25 aos desde su descubrimiento. Desarrollo. La PMP se describe en 1980 por Swanson, Bartleson y Whisnant, y paralelamente por Mart-Mass, y desde entonces se han aportado numerosos casos, algunos atpicos por cefalea leve, recurrencia prolongada, hipertensin intracraneal sintomtica o infecciones por citomegalovirus que simulan PMP. Tambin se han propuesto varios criterios diagnsticos a lo largo de los aos, establecidos actualmente en el ao 2004 (International Classification of Headache Disorders). Se han realizado aportaciones a su conocimiento gracias a la realizacin de electroencefalogramas, tomografa con emisin de fotn nico cerebral, Doppler transcraneal, potenciales evocados somatosensoriales, resonancia magntica cerebral de difusin-perfusin, lo que ha dado lugar a la existencia de diversas teoras, como la infecciosa-autoinmune, disfuncin de la barrera hematoenceflica, depresin cortical propagada, activacin trigeminovascular, etc. Conclusiones. La PMP o HaNDL es una entidad benigna con etiofisiopatologa an desconocida y en la que es importante el diagnstico diferencial con otras entidades potencialmente ms peligrosas. [REV NEUROL 2007; 45: 624-30] Palabras clave. Cefalea. Dficit neurolgico. HaNDL. LCR. Pleocitosis. Pseudomigraa. Tomografa por emisin de fotn nico.

INTRODUCCIN La pseudomigraa con pleocitosis (PMP) ha recibido mltiples nombres a lo largo de su historia. La primera descripcin sobre siete casos se atribuye a Swanson, Bartleson y Whisnant, quienes, en 1980, la presentaron en la reunin anual de la Academia Americana de Neurologa (AAN), denominndola sndrome migraoso con pleocitosis en el lquido cefalorraqudeo (LCR) o migraa con pleocitosis de LCR. Ese mismo ao, MartMass present cuatro casos en la reunin anual de la Sociedad Espaola de Neurologa (SEN) y acu el termino de pseudomigraa con pleocitosis en LCR (PMP) como una entidad independiente de la migraa. Posteriormente, se han utilizado trminos muy diversos, como migraa con pleocitosis, pseudomigraa con lquido inflamatorio o migraa sintomtica. El trmino utilizado actualmente en la International Classification of Headache Disorders de 2004 es sndrome de cefalea y dficit neurolgicos transitorios con pleocitosis de LCR, cuyas siglas en ingls son HaNDL. El sndrome se caracteriza por cefalea moderada-grave acompaada o seguida de un dficit neurolgico transitorio con pleocitosis del LCR y cuyos estudios de neuroimagen, serologa y cultivo de LCR son generalmente normales. El cuadro es recurrente en un tiempo inferior a tres meses, aunque, como veremos, estos criterios son demasiado
Aceptado tras revisin externa: 01.10.07.
a

estrictos y existen casos atpicos. Conviene hacer el diagnstico diferencial con mltiples enfermedades, como la meningoencefalitis asptica y la migraa con aura. Espaa es el pas con mayor nmero y ms importantes publicaciones en este campo. OBJETIVO Este trabajo pretende ser un recorrido histrico del sndrome y destacar los hechos ms relevantes expuestos en las distintas revisiones, publicaciones y/o reuniones cientficas, en una revisin de las distintas hiptesis etiolgicas y fisiopatolgicas del sndrome, destacando aquellas publicaciones que aportan datos nuevos y relevantes a su conocimiento. DESARROLLO La primera descripcin la llevan a cabo en 1980 Swanson, Bartleson y Whisnant [1], quienes describen por primera vez, en la reunin anual de la AAN, a siete pacientes con episodios de caractersticas migraosas con pleocitosis en LCR y, ms tarde, en octubre de 1981, lo publican en la revista Neurology [2]. Describen a cuatro mujeres y tres hombres de entre 16 y 50 aos que presentan episodios de cefalea grave asociada a focalidad neurolgica (alteraciones visuales, sensitivas, motoras y del habla) recidivantes durante 1 a 12 semanas. Observan antecedentes de infeccin por picadura de insectos, gastroenteritis o proceso infeccioso respiratorio desde 7 a 10 das antes. El LCR muestra una presin de apertura de 200-290 mmH2O, leucocitos de 33-230 mm, predominio linfocitario, proteinorraquia de 56-184 mg/dL y glucorraquia de 51-93 mg/dL. El electroencefalograma (EEG) est alterado en cinco pacientes, predominan focos de ondas lentas y los episodios focales se siguen o aparecen simultneamente a cefaleas intensas. Postulan que la causa puede ser un fenmeno inflamatorio autolimitado y benigno, y

Departamento de Neurologa. Servicio de Medicina Interna. Fundacin Hospital de Cieza. Cieza, Murcia. b Servicio de Neurologa. Hospital Universitario La Paz. Madrid, Espaa. Correspondencia: Dr. Sebastin Martn Balbuena. Departamento de Neurologa. Servicio de Medicina Interna. Fundacin Hospital de Cieza. Ctra. Abarn, s/n. E-30530 Cieza (Murcia). Fax: +34 968 455 632. E-mail: sebas_ martin_2@hotmail.com English version available in www.neurologia.com 2007, REVISTA DE NEUROLOGA

624

REV NEUROL 2007; 45 (10): 624-630

PSEUDOMIGRAA CON PLEOCITOSIS

Tabla I. Caractersticas ms relevantes de la pseudomigraa con pleocitosis en lquido cefalorraqudeo (adaptado de [6]). Presentacin aguda de cefalea: de una a seis crisis con caractersticas migraosas, acompaada en el 90% de los casos de signos cerebrales focales transitorios Lquido cefalorraqudeo: pleocitosis de 22-352 clulas/mm. De predominio linfocitario con glucosa normal y protenas normales o levemente elevadas. La electroforesis de protenas fue normal, y los cultivos, negativos Antecedentes personales y familiares de migraa Ausencia de signos menngeos incluso con fiebre acompaante Electroencefalograma: actividad lenta focal en el 80% Evolucin benigna, con recuperacin completa y sin episodios recidivantes en un tiempo de seguimiento de hasta siete aos

sugieren meningoencefalitis vrica, ya que los antecedentes familiares de migraa los hacen propensos a padecer episodios de pseudomigraa (migraa-like) ante respuestas inflamatorias del sistema nervioso central. En septiembre de 1982, en una carta dirigida al director de la revista Neurology, se comentan tres nuevos casos [3]. Se trata de una mujer de 38 aos, un hombre de 33 y otro de 21. Este ltimo, con historia familiar y personal de migraa, experimenta prdida de sensibilidad en la mano derecha, que asciende por la mitad derecha del cuerpo. Es en esta ltima carta donde se describe por vez primera la existencia de antecedentes personales de migraa y un patrn ascendente de la hemihipoestesia. Se realizan tres extracciones de LCR hasta los 70 das del cuadro, y se observa disminucin progresiva de la proteinorraquia y celularidad. Lo mismo ocurre en el EEG que se realiza a los tres, en el que se encuentran ondas lentas que desaparecen posteriormente. En abril de 1983, Mart-Mass et al [4], en la reunin de la primavera de 1980 de la SEN, informa de cuatro pacientes sin antecedentes de migraa que presentan cefalea grave precedida de signos neurolgicos focales. Todos los pacientes muestran pleocitosis moderada (linfocitosis de 22-165 mm) con un EEG de ondas delta focales y transitorias, sin repeticin del cuadro despus de un seguimiento de cuatro aos. En junio de 1983, en una carta al director de la revista Neurology, Ferrari et al [5] comentan el primer caso de infeccin por citomegalovirus (CMV) que simula una PMP, en el que hallan CMV en el LCR por inmunofluorescencia; se normaliza al cabo de cuatro meses. En marzo de 1984, Mart-Mass et al [6] presentan 10 pacientes con diagnstico de pseudomigraa con lquido inflamatorio, en lo que hasta esa fecha es la publicacin con ms nmero de casos. Las caractersticas ms relevantes encontradas se exponen en la tabla I. En abril de 1984, Brattstrm et al [7] aportan cinco casos. Lo interesante de este estudio es que en la primera puncin lumbar (PL) presentan de 18 a 225 clulas/mm (predominio de linfocitos) y en das posteriores llegan incluso a 310 clulas/mm, para luego descender. En algunos se demuestra un aumento de albmina en el LCR, y en dos aparecen bandas oligoclonales, uno de los cuales haba resultado negativo 40 das antes. En septiembre de 1984, Day et al [8] aportan cuatro casos, uno de los cuales presenta elevacin de la presin de salida en el LCR durante un prdromo prolongado de migraa de la que se recupera totalmente. Ese mismo ao, Bruyn et al [9] hacen un

anlisis sobre si el ataque de migraa provoca pleocitosis en el LCR o viceversa, basndose en una serie de tres casos, y concluyen que la migraa no es causa de pleocitosis ni viceversa, sino que ambas estn correlacionadas por un denominador comn sin determinar. Sin embargo, al ao siguiente, en abril de 1985, Rossi et al [10] hacen referencia a cuatro nios con sntomas de migraa complicada, tres de ellos con pleocitosis de LCR de predominio linfocitario, y concluyeron que la pleocitosis es un fenmeno secundario al ataque de migraa complicada y que, en casos excepcionales de enfermedades infecciosas, pueden producirse ambos, ataques de migraa y pleocitosis de LCR. Un ao ms tarde, en mayo de 1986, Walter et al [11] describen a una mujer de 30 aos que presenta PMP con alteracin importante del nivel de conciencia, y a la que realizan varios EEG y PL, y vuelven a observar un aumento inicial de la presin de salida, proteinorraquia y pleocitosis linfocitaria, para luego disminuir ocurriendo lo mismo con el EEG. En 1987, Liblau et al [12] publican el caso de un varn de 26 aos, y en 1990 se describen dos nuevos casos que simulan parcialmente una PMP. Se trata de un nio, descrito en agosto por Goldstein et al [13], con migraa asociada a edema focal, pleocitosis de LCR y ataxia cerebelosa progresiva con lesiones hiperintensas en resonancia magntica (RM), y un varn de 42 aos descrito en octubre por Lpez de Munain et al [14] con una meningitis lutica que simula PMP, pero con hipoglucorraquia en el LCR. En agosto de 1994, Sekul et al [15] muestran cmo el 11% de los pacientes a los que se administra inmunoglobulinas intravenosas en altas dosis desarrollan meningitis asptica. Los sntomas incluyen cefalea grave, meningismo, fotofobia y fiebre, y el anlisis del LCR muestra pleocitosis y/o eosinoflia con elevacin de IgG. Tras repetir la PL a las 24 horas, se produce un aclaramiento del 46% de IgG en ste. La meningitis asptica se desarrolla en el 50% de los pacientes con historia de migraa, y en el 0,92% sin este antecedente, y la recurrencia slo se da en los primeros. Se diferencia de la PMP por la existencia de meningismo y de eosinofilia en LCR. En junio de 1995, Motta et al [16] describen a una mujer de 30 aos con migraa hemipljica familiar que presenta hiperproteinorraquia acompaada de una considerable pleocitosis. Revisan otros 14 casos de migraa hemipljica con anormalidades en el LCR encontrados en la bibliografa. El mes siguiente, Serrano et al [17] presentan cuatro nuevos casos, hacen una revisin de la bibliografa e intentan separar este sndrome de otros tipos de migraa incluidos en la entonces clasificacin de migraa. Tambin en julio de 1995, Pascual [18] publica una revisin. En septiembre de 1995, Berg et al [19] describen siete pacientes con cuadros compatibles con PMP y proponen una serie de criterios diagnsticos (Tabla II). En septiembre de 1997, Kappler et al [20] aportan dos nuevos casos, a los que realizan por vez primera un Doppler transcraneal durante y despus de los episodios. Se muestra descenso o incremento asimtrico en la velocidad del flujo sanguneo y de la pulsatibilidad en la arteria cerebral media, lo que sugiere fluctuaciones en el tono arteriolar. Tambin en septiembre de 1997, Caminero et al [21] presentan cuatro pacientes con PMP y por primera vez se realiza una tomografa por emisin de fotn nico (SPECT) cerebral (HMPAO-Tc99m) durante el perodo libre de sntomas (variaba desde 8 a 25 das despus del ltimo episodio), que muestra en

REV NEUROL 2007; 45 (10): 624-630

625

S. MARTN-BALBUENA, ET AL

tres hipoperfusin en el hemisferio izquierdo, coincidiendo con el enlentecimiento del EEG y la clnica. Consideran la posibilidad de que la anormalidad en el SPECT sea un epifenmeno. Ese mismo ao, Gmez-Aranda et al [22] aportan 50 casos recopilados de una serie de hospitales de Espaa, lo que significa la aportacin ms importante en cuanto a nmero de casos realizada hasta el momento, y donde las manifestaciones ms frecuentes fueron las sensitivas, seguidas de la afasia. El LCR present una presin de apertura de 195 68 mm/LCR, celularidad de 199 174 mm, y proteinorraquia de 94 3 mg/dL. Los niveles de inmunoglobulina G (IgG) en el LCR tenan un rango del 4 al 34% del total de protenas. Las bandas oligoclonales fueron negativas y el test adenosn deaminasa (ADA) realizado en 16 pacientes mostraba cifras de 0,9 a 9,0 UI. Dos pacientes tenan anticuerpos antinucleares (ANA) positivos, pero de bajo ttulo (< 1/80). Un caso tena serologa IgG-citomegalovirus (CMV) en sangre a ttulo 1/256, con inmunoglobulina M (IgM) para CMV negativo. El EEG era anormal en el 71% de los casos, y la alteracin ms frecuente (62%) era el enlentecimiento unilateral congruente con clnica y que se normalizaba despus del perodo sintomtico. La RM cerebral fue normal, salvo en un paciente, que mostraba pequeas lesiones hiperintensas inespecficas en T2, y el SPECT cerebral realizado a tres pacientes demostr hipoperfusin congruente con la clnica en un caso y en ambos hemisferios en los otros dos, normalizndose das ms tarde en todos. Se realiz una angiografa a 12 pacientes, de los que slo uno mostraba irregularidades sugestivas de inflamacin arterial. Estos autores proponen una serie de criterios clnicos (Tabla III). En diciembre de 1997, este mismo autor, en otra publicacin [23], hace una descripcin de los casos notificados en la bibliografa espaola e inglesa, y propone que una infeccin vrica podra desencadenar una respuesta inmune y producir una meningitis asptica leptomenngea. En febrero de 1998, Oldani et al [24] comentan que la prevalencia de pseudomigraa podra estar infraestimada, porque algunos episodios podran no acompaarse de cefalea o ser sta de intensidad muy leve, lo que contradira los criterios diagnsticos del momento, proponiendo que la intensidad de la cefalea no sea criterio diagnstico. En junio de 1998, Arpa et al [25], haciendo referencia al artculo publicado junto con Caminero et al [21], comentan que todos los pacientes de este artculo mostraban niveles normales de IgG en LCR y, en contraste con el resto de estudios, hace referencia a una paciente de 34 aos cuyo SPECT cerebral muestra hiperperfusin parietotemporal derecha, congruente con la clnica, que se normalizaba ocho das despus. Por tanto, es la primera vez que se describe hiperperfusin cerebral en este sndrome, postulando que la hipoperfusin podra aparecer en el perodo sintomtico y la hiperperfusin aparecer y persistir un tiempo despus en el perodo libre de sntomas, pudiendo ser responsable una alteracin de la barrera hematoenceflica que produce inflamacin local de los vasos craneales. En julio de 1998, Masjun et al [26] notifican el primer paciente con criterios de PMP acompaado de hipertensin intracraneal sintomtica (papiledema bilateral y parlisis del VI par craneal), del que termin recuperndose a los tres meses tras tratamiento con furosemida. En octubre de 1998, Fuentes et al [27] comentan cuatro pacientes cuyo SPECT muestra hipoperfusin durante la fase aguda y que se normaliza en el perodo de recuperacin, proponien-

Tabla II. Criterios diagnsticos propuestos por Berg et al [19]. Cefalea intensa Dficit neurolgicos transitorios (se resuelven en menos de tres das) Linfocitosis de lquido cefalorraqudeo: rango entre 16-350 mm de clulas (media: 136), y al menos 86% mononucleares Episodios limitados a 1-84 das (media: 21 das) Un episodio: 27% Ms de un episodio: 73%. El 41% tena siempre el mismo episodio focal, y el 59%, diferentes cuadros focales Clnica asociada Hiperproteinorraquia (> 45 mg/dL): rango 35-247 mg/dL, media 100 mg/dL: 91% Aumento de la presin de apertura (> 18 cm LCR): rango 10-40 cm LCR, media 22,7 cm LCR: 73% Focalidad transitoria, cambios EEG no epilpticos: 72% Prdromo vrico o fiebre: 50%
EEG: electroencefalograma; LCR: lquido cefalorraqudeo.

Tabla III. Criterios diagnsticos propuestos por Gmez-Aranda et al [22]. Uno o ms episodios de cefalea hemicraneal y/o bilateral de intensidad moderada-grave, acompaados de dficit neurolgicos temporales y cambiantes, usualmente parestesias queiroorales, alteraciones del lenguaje y ocasionalmente fiebre Resolucin total de los episodios en dos meses Ausencia de signos y sntomas entre los episodios Pleocitosis de LCR con estudio etiolgico negativo Estudios neurorradiolgicos normales, excepto descenso transitorio y focal de la perfusin cortical demostrada en la SPECT cerebral Cambios no epileptiformes y no permanentes en el EEG
EEG: electroencefalograma; LCR: lquido cefalorraqudeo; SPECT: tomografa por emisin de fotn nico.

do por primera vez el mecanismo de la depresin cortical propagada como posible mecanismo responsable, al igual que la migraa con aura. Ese mismo ao, este trabajo es comentado por el propio Bartleson [28], quien refiere que, si bien el fenmeno de depresin cortical propagada podra explicar la fisiopatologa, la alteracin del SPECT en perodos intercrticos, junto con alteraciones del LCR, los antecedentes vricos y la fiebre, ayudara a diferenciar la migraa con aura de los sndromes migraosos. En noviembre de 1998, Arnold et al [29] comentan un paciente diagnosticado de PMP que presenta realce con contraste gadolinio en la arteria cerebral media izquierda (compatible con la clnica), reversible tras profilaxis con flunaricina. En enero de 1999, Jover-Senz et al [30] comunican otro caso con antecedentes de proctitis ulcerosa inactiva y proponen que los episodios tengan una resolucin espontnea en menos de cuatro meses. En enero de 2000, Falah et al [31] aportan tres nuevos casos; el mes siguiente, Moudgil et al [32], otros dos, y en marzo, Durieux et al [33], otro ms. En ese mismo mes, Pericot et al [34]

626

REV NEUROL 2007; 45 (10): 624-630

PSEUDOMIGRAA CON PLEOCITOSIS

Tabla IV. Criterios diagnsticos de la International Classification of Head.8, ache Disorders, 2. edicin, apartado 7 propuestos por la Sociedad Internacional de Cefaleas (IHS) [50]. A Episodios de cefalea moderada o intensa de horas de duracin que se resuelven completamente y cumplen los criterios C y D B Pleocitosis de LCR de predominio linfocitario (> 15 clulas/mL) y neuroimagen normal, cultivo de LCR normal y otros test etiolgicos normales C Los episodios de cefalea estn acompaados o se siguen en un corto perodo por dficit neurolgico transitorio y comienzan en estrecha relacin temporal con el desarrollo de pleocitosis de LCR D Episodios de cefalea y dficit neurolgicos recurrentes en un tiempo inferior a tres meses
LCR: lquido cefalorraqudeo.

refieren un paciente con hipertensin intracraneal que cumple los criterios de la PMP. En el mismo ao 2000, Serrano-Castro et al [35] aportan el caso de un varn de 27 aos sin ningn antecedente personal (incluyendo factores de riesgo, migraa y consumo de sustancias toxicas, salvo tabaquismo), al que realizan tres estudios mediante Doppler transcraneal y encuentran por primera vez que la reactividad en hipocapnia fue mayor que en hipercapnia. Esto puede ser indicativo de un estado permanente de vasodilatacin arteriolar y de que la hemodinmica cerebrovascular de la PMP es similar a la migraa con aura y distinta a la esperada en cuadros infecciosos del sistema nervioso central, postulando como causa de cefalea la activacin del sistema trigeminovascular y como causante de la focalidad el fenmeno de depresin cortical propagada. En el ao 2001, Piovesan et al [36] hacen referencia a un varn de 23 aos diagnosticado de PMP al que se realizan varias PL. Les llama la atencin que la presin de apertura del LCR realizado durante los episodios sintomticos muestra cifras de 40 y 44 cm de LCR, mientras que en el perodo asintomtico es de 19 cm. Lo mismo ocurre con la presin de cierre (28 cm y 32 cm en sintomticas y 14 cm en asintomtica). El resto de la comparacin de LCR fue similar durante el perodo sintomtico y asintomtico. Es la primera vez que se demuestra un aumento de la presin intracraneal en pacientes con PMP slo durante el perodo sintomtico. En octubre de 2001, Spelsberg et al [37] aportan dos nuevos casos, y en mayo de 2002, Fleisher et al [38], otro ms. En octubre de ese ao, Nomura et al [39] establecen el primer caso conocido en Japn. Se trata de una mujer de 28 aos con criterios diagnsticos de PMP y clnica hemisfrica derecha que muestra una reduccin de la amplitud en el componente cortical de los potenciales evocados somatosensoriales (PESS) al estimular el nervio mediano izquierdo (es la primera vez que se aporta un estudio de este tipo). A los tres das del ingreso, los sntomas y el LCR se normalizan, y una semana ms tarde los PESS y el SPECT cerebral. Ese mismo ao 2002, Chalaupka Devetag [40] aporta un nuevo caso y hace una revisin de las posibles etiologas, y Davidsen et al [41] presentan otros cinco casos. Tambin Castro del Ro et al [42] presentan, en la 12. Reunin Anual de la Sociedad Europea de Neurologa, un pster donde aportan el caso de otros dos pacientes. En este mismo ao, en el XIII Congreso Nacional de la SEN, Jaura-Foronda et al [43], en un estudio re-

trospectivo sobre 8.545 pacientes ingresados entre octubre de 1992 y diciembre de 2001, encuentran siete enfermos que renen criterios de PMP. Tambin en el ao 2002, Gekeler et al [44] realizan un estudio con RM cerebral de difusin-perfusin durante el aura de un paciente con PMP para determinar si el aura prolongada causa cambios isqumicos precoces en el parnquima cerebral, sin encontrar una reduccin de la difusin. En enero de 2003, Tsukamoto et al [45] aportan el caso de una mujer de 20 aos cuyo SPECT cerebral realizado a los 12 das mostraba una hiperperfusin en la regin parietotemporofrontal izquierda, coincidente con la clnica, que ingres 10 meses despus con otro cuadro compatible con PMP. Todos los sntomas desaparecieron en 24 horas. Es un caso atpico, pues existe recurrencia ms all de los tres meses. Este mismo ao, De RivasOtero et al [46] aportan un nuevo caso al que realizan electroforesis del LCR, y muestran un aumento policlonal de IgG con resultados normales o negativos de hemocultivos, serologa en sangre de diversos virus y serologa en LCR de enterovirus Echocoxsackie, virus del herpes simple 1 y 2, parotiditis, sarampin y virus de la varicela-zster. Ese mismo, ao Pascual et al [47] hacen un metaanlisis de la PMP y hacen referencia a un estudio realizado en 1951 por Symonds [48] (posiblemente la primera descripcin del sndrome), quien detallaba a un varn con episodios de prdida visual y hemiparesia seguidas de cefalea, vmitos y somnolencia, con aumento de la presin en LCR y pleocitosis, cuyos episodios duraban algunos das y, posteriormente, desaparecan completamente. Comenta que la infeccin meningoencefaltica y la activacin del sistema inmune puede producir anticuerpos para antgenos de vasos craneales o neuronales, que provocaran el fenmeno de depresin cortical propagada. En mayo de 2003, Chapman et al [49] aportan 10 pacientes diagnosticados de PMP, de los que a ocho se les analiza el gen CACNA1A (alterado en el 50% de la migraa hemipljica familiar autosmica dominante o a veces en la forma espordica) y ninguno presenta dicha alteracin. En 2004 se publica la International Classification of Headache Disorders, 2. edicin [50], propuesta por la Sociedad Internacional de Cefaleas (IHS), en la que aparece la nueva definicin de la PMP como HaNDL (syndrome of transient headache and neurological deficits with cerebrospinal fluid lymphocytosis) (Tabla IV). En esta clasificacin se pone de manifiesto que incluso el paciente puede experimentar papiledema y se propone una serie de diagnsticos diferenciales. Ese mismo ao, Schoenen et al [51] hacen tambin un diagnstico diferencial entre las cefaleas que presentan signos y sntomas neurolgicos focales, entre los que se encuentran la HaNDL. El diagnstico diferencial incluye las cefaleas de distribucin hemisfrica unilateral (sndrome de Tolosa-Hunt, neuralgia trigeminal, cefaleas trigeminoautonmicas, migraa con aura, herpes-zster y diseccin de la arteria cartida) o aquellas en las que aparecen signos y sntomas de afectacin cortical (migraa con aura, patologa cerebrovascular y neoplasia supratentorial). Tambin en 2004, Vicente-Mas et al [52] comentan el caso de un varn de 31 aos que cumple criterios de HaNDL y muestra IgM para CMV positivo en sangre con anticuerpos anti-CMV IgM negativo en LCR y, sin embargo, la reaccin en cadena de la polimerasa (PCR) en LCR fue positiva para CMV. En abril de 2004, Mateo et al [53] aportan un caso, y ese mismo ao, Santos et al [54] aportan un caso atpico por la persistencia del cuadro y por la hipertensin intracraneal sintomtica. Se trata de un varn de 23 aos que present, entre otros

REV NEUROL 2007; 45 (10): 624-630

627

S. MARTN-BALBUENA, ET AL

sntomas, una paresia del VI par craneal izquierdo y en el que el primer LCR (da siete del inicio de la cefalea) mostraba pleocitosis (400 leucocitos; 96% mononucleares), hiperproteinorraquia (1,78 g/dL) y presin de 50 cm de LCR. El da 22 (15 das despus), una nueva PL mostraba 200 leucocitos (94% mononucleares), protenas 1,04 g/dL, con presin de apertura de 48 cm de LCR. El da 30 (8 das despus), ante la persistencia de la clnica recurrente con persistencia de la paresia del VI par, se realiza una nueva PL: 190 leucocitos (100% mononucleares), protenas 1,06 g/dL, presin de apertura de 45 cm de LCR. Se inici tratamiento con prednisona a 1 mg/kg/da a los 45 das del inicio del cuadro y se mantuvo dos meses. Las crisis remitieron a partir del segundo mes de evolucin, y la paresia del VI par craneal se resolvi dos semanas despus de la remisin de las crisis (da 74). Se hizo una PL tres meses despus del inicio del cuadro, que fue normal. Tambin en el ao 2004, Carrillo-Garca et al [55] proponen la definicin de cefalea con dficit neurolgico y linfocitosis, y aportan ocho casos. No denominan al cuadro pseudomigraa con pleocitosis, entre otras razones porque la cefalea no rene las caractersticas de la migraa, pero postulan que la etiopatogenia puede ser similar. En 2005, Fumal et al [56] aportan una mujer de 16 aos a la que realizan estimulacin magntica transcraneal, potenciales evocados auditivos de troncoencfalo (PEAT) y potenciales evocados visuales (PEV) durante y despus de los episodios de HaNDL, y concluyen que estos pacientes tienen un patrn electrofisiolgico similar a la migraa (alteraciones en la electromiografa de fibra nica que se encuentra en pacientes migraosos con aura prolongada e incremento de los PEAT y PEV a nivel cortical de los migraosos con o sin aura). Este patrn electrofisiolgico permanece estable despus de la resolucin de los episodios de HaNDL. Ese mismo ao, Barroso et al [57] aportan el caso de una mujer de 17 aos, y Yukiko et al [58], el de un hombre de 40 aos con historia personal de 10 aos de migraa al cual pautan, despus de un episodio, zolmitriptn. Veinte das ms tarde presenta amnesia global transitoria y, posteriormente (cuatro das ms tarde), un cuadro confusional. El EEG, RM y angio-RM cerebrales fueron normales, pero el SPECT cerebral mostr hipoperfusin frontotemporal y tlamica izquierdas. El LCR, realizado a los 10 das del ingreso, mostraba linfocitosis de 23 mm3, presin normal, glucorraquia de 63 mg/dL y proteinorraquia de 29 mg/dL, y todos los sntomas se resolvieron en dos meses, siendo el cuadro compatible con HaNDL. Se consider la posibilidad de un infarto talmico secundario a vasoespasmo por zolmitriptn en paciente migraoso, pero no pudo demostrarse. En julio de 2005, Nakashima [59] comenta que en Japn slo se han comunicado dos casos, lo que sugiere que est infradiagnosticado por su desconocimiento. Ese mismo ao, Giorgetti et al [60] aportan el caso de un hombre de 34 aos que presenta tres episodios (aos 1992, 1998 y 2005) de cefalea grave y difusa con dficit neurolgicos focales y transitorios. Se realiza en dos ocasiones una PL, en la que se observa linfocitosis e hiperproteinorraquia compatibles con HaNDL. Lo atpico del cuadro es la existencia de patrn temporal con una primera recada despus de seis aos. Tambin en 2005, Shikishima et al [61] comentan unas manifestaciones oftalmolgicas en el HaNDL asociado a hipertiroidismo y lesiones frontales inespecficas, y ese mismo ao Safier et al [62] aportan el caso de una nia de 10 aos.

En el ao 2006, Martn-Balbuena et al [63] presentan 15 pacientes (diagnosticados entre agosto de 1993 y febrero de 2005) en el Congreso Mundial de Neurologa celebrado en Sidney (Australia), en un estudio retrospectivo de un nico hospital. La importancia de este estudio est en que hasta la fecha no se han descrito tantos casos procedentes de un mismo hospital. Ese mismo ao, slo Pariso et al [64] aportan otro caso a la literatura mdica. Uno de los ltimos casos descritos es el de Ruiz et al [65] en 2007. Se trata de una chica de 20 aos con tres episodios de parestesias, lenguaje incoherente y pleocitosis de LCR (73 leucocitos/mm, con un 90% mononucleares) en un perodo de tres semanas. En este caso realizaron una PCR en LCR para micobacterias, enterovirus y herpesvirus, que result negativa. CONCLUSIONES La mayora de las publicaciones sobre el sndrome son una aportacin de uno o varios casos y revisiones, en los que se concluye que es ms frecuente en varones jvenes con susceptibilidad a migraa que presentan antecedentes infecciosos, presentndose un cuadro similar a la migraa con aura (salvo por la pleocitosis del LCR y la mayor frecuencia en varones) o a una meningoencefalitis asptica (salvo por la ausencia de meningismo, glucorraquia normal y negatividad en pruebas microbiolgicas). Se han observado casos que cumplen criterios diagnsticos de HaNDL con serologa negativa para CMV, pero con PCR positiva en LCR, con lo que la pregunta sera: debemos hacer en todos los casos PCR de virus en LCR para excluir esta posibilidad? En algunas publicaciones se pone de manifiesto que el criterio de recurrencia de tres meses es algo arbitrario, pues hay casos de recurrencia al cabo de varios aos, lo mismo que la intensidad de la cefalea y, por lo tanto, quizs debieran revisarse dichos criterios para una mayor sensibilidad en su diagnstico. En cuanto a las pruebas complementarias realizadas, encontramos que el EEG suele mostrar enlentecimiento durante el perodo sintomtico, que se normaliza posteriormente, y ocurre lo mismo con el LCR, que, con glucorraquia siempre normal, puede mostrar pleocitosis linfocitaria, hiperproteinorraquia con presin de apertura y cierre inicialmente ascendente, para luego normalizarse. El SPECT cerebral muestra que podra haber dos fases, una primera en la que existe hipoperfusin cerebral y, posteriormente, de forma reactiva, hiperperfusin y normalizacin. La teora autoinmune no explicara por qu el cuadro es tan limitado en el tiempo, puesto que estas enfermedades son crnicas y recurrentes durante aos. La existencia de una fisiopatologa similar a la migraa con aura no explicara tampoco el gran nmero de episodios, incluso con fiebre, durante un perodo de menos de tres meses, pues se entiende que la migraa es una entidad crnica y, si bien puede haber algn episodio migraoso a lo largo de la vida sin ser migraoso, sera extrao que tan slo en un corto perodo de tiempo hubiera mltiples episodios. Adems, la migraa no suele asociarse a linfocitosis en LCR y es ms frecuente en mujeres. La existencia de un cuadro similar cuando se administran altas dosis de inmunoglobulinas difiere en que ste puede acompaarse de meningismo y eosinoflia en el LCR, y no es as en el HaNDL. Hay que destacar la benignidad del cuadro. Es importante el diagnstico diferencial con otras enfermedades que requieran una mayor atencin y, por lo tanto, deben descartarse antes de decir que se trata de una PMP o HaNDL.

628

REV NEUROL 2007; 45 (10): 624-630

PSEUDOMIGRAA CON PLEOCITOSIS

BIBLIOGRAFA 1. Swanson JW, Bartleson JD, Whisnant JP. A migrainous syndrome with CSF pleocytosis. Neurology 1980: 30: 418. 2. Bartleson JD, Swanson JW. Whisnant JP. A migrainous syndrome with cerebrospinal fluid pleocytosis. Neurology 1981; 31: 1257-62. 3. Novom MJ, Loren R, Lhermitte F. Migraine and CSF pleocytosis [letter]. Neurology 1982; 32: 1073-5. 4. Mart-Mass JF, Obeso JA, Carrera N, Martnez-Lage JM. Pseudomigraine with CSF lymphocytosis. Neurology 1983; 33: 524-5. 5. Ferrari MD, Buruma OJ, Van Laar-Ramaker M, Dijkmans BC. A migrainous syndrome with pleocitosis. Neurology 1983; 33: 813. 6. Mart-Mass JF, Obeso JA, Carrera N, De la Puente E. Pseudomigraine with inflammatory cerebrospinal fluid: a benign syndrome. Med Clin (Barc) 1984; 83: 665-7. 7. Brattstrm L, Hindfelt B, Nilsson O. Transient neurological symptoms associated with mononuclear pleocitosis of the cerebrospinal fluid. Acta Neurol Scand 1984; 70: 104-10. 8. Day TJ, Knezevic W. Cerebrospinal-fluid abnormalities associated with migraine. Med J Aust 1984; 141: 459-61. 9. Bruyn GW, Ferrari M, de Beer FC. Migraine, Tolosa-Hunt syndrome and pleocitosis. Correlation or coincidence? Clin Neurol Neurosurg 1984; 86: 33-41. 10. Rossi LN, Vassella F, Bajc O, Lutsch G, Mumenthaler M. Benign migraine-like syndrome with CSF pleocitosis in children. Dev Med Child Neurol 1985; 27: 192-8. 11. Walter CT, Grogan WA. Migraine with tardy pleocitosis. Neurology 1986; 36: 733. 12. Liblau R, Roualdes B, Degos JD. Migraine manifestations and lymphocyte pleocitosis of the cerebrospinal fluid. Ann Med Interne (Paris) 1987; 138: 291-5. 13. Goldstein JM, Shaywitz BA, Sze G, Nallainathan S. Migraine associated with focal cerebral edema, cerebrospinal fluid pleocitosis, and progressive cerebellar ataxia: MRI documentation. Neurology 1990; 40: 1284-7. 14. Lpez de Munain JA, Garca-Arenzana JM, Mart-Mass JF Meningitis lutica: una forma atpica de presentacin simulando una pseudomigraa con LCR inflamatorio. Rev Clin Esp 1990; 187: 259. 15. Sekul EA, Cupler EJ, Dalakas MC. Aseptic meningitis associated with high-dose intravenous immunoglobulin therapy: frecuency and risk factors. Ann Intern Med 1994; 121: 259-62. 16. Motta E, Rosciszewska D, Miller K. Hemiplejic migraine with CSF abnormalities. Headache 1995; 35: 368-70. 17. Serrano PJ, Arnal C, Carnero C, Mnguez A, Foronda J, Hernndez FJ. Cuatro nuevos casos y revisin de la literatura concernientes al sndrome de migraa con pleocitosis de LCR. Rev Neurol 1995; 23: 756-9. 18. Pascual J. Migraa con pleocitosis otra enfermedad autoimmune? Rev Neurol 1995; 23: 792-3. 19. Berg MJ, Williams LS. The transient syndrome of headache with neurologic deficits and CSF lymphocytosis. Neurology 1995; 45: 1648-54. 20. Kappler J, Mohr S, Steinmetz H. Cerebral vasomotor changes in the transient syndrome of headache with neurologic deficits and CSF lymphocytosis (HaNDL). Headache 1997; 37: 516-8. 21. Caminero AB, Pareja JA, Arpa J, Vivancos F, Palomo F, Coya J. Migranous syndrome with CSF pleocytosis. SPECT findings. Headache 1997; 37: 511-5. 22. Gmez-Aranda F, Caadillas F, Mart-Mass JF, Dez-Tejedor E, Serrano PJ, Leira R, et al. Pseudomigraine with temporary neurological symptoms and lymphocytic pleocytosis. Brain 1997; 120: 1105-13. 23. Gmez-Aranda F. Migraa con pleocitosis. Caractersticas y etiopatognesis. La experiencia espaola y revisin de la literatura. Neurologa 1997; 12 (Suppl 5): S24-30. 24. Oldani A, Marcone A, Zamboni M, Zucconi M, Ferini-Strambi L. The transient syndrome of headache with neurologic deficits and CSF lymphocytosis. Report of a case without severe headache. Headache 1998; 38: 135-7. 25. Arpa J, Coya J. Re: Migrainous syndrome with CSF pleocytosis. SPECT findings. Headache 1998; 38: 481-2. 26. Masjun J, Buisn J, Frutos T, Quereda C, lvarez-Cermeo JC. The not so benign syndrome of transient headache with neurologic deficits and CSF lymphocytosis. Neurology 1998; 51: 313-4. 27. Fuentes B, Dez-Tejedor E, Pascual J, Coya J, Quirce R. Cerebral blood flow changes in pseudomigraine with pleocytosis analyzed by single photon emission computed tomography. A spreading depression mechanism? Cephalalgia 1998; 18: 570-3. 28. Bartleson JD. Editorial commentary. Cephalalgia 1998; 18: 531. 29. Arnold G, Reuter U, Kinze S, Wolf T, Einhaupl KM. Migraine with aura shows gadolinium enhancement which is reversed following prophylactic treatment. Cephalalgia 1998; 18: 644-6. 30. Jover-Senz A, Porcel-Prez JM, Rubio-Caballero M. Pseudomigraa con sntomas neurolgicos transitorios y pleocitosis del lquido cefalorraquideo. Rev Neurol 1999; 28: 436-8. 31. Falah M, Rask K, Sindrup SH, Madsen C. Syndrome of headache, transitory neurological deficits and lymphocytosis in the cerebrospinal fluid. Ugeskr Laeger 2000; 162: 186-8. 32. Moudgil SS, Riggs JE. Self-limited recurrent multifocal neurological symptoms, headache, and cerebrospinal fluid lymphocytic pleocytosis: a benign syndrome with a predilection for young adult men. Mil Med 2000; 165: 160-1. 33. Durieux A, Carriere N, Clavelou P. Pseudomigraine with transient neurological signs and lymphocytosis pleiocytosis. Rev Neurol (Paris) 2000; 156: 285-7. 34. Pericot I, Tintor M, Montalbn X, Rovira R, Codina A. Hipertensin intracraneal en un paciente con pseudomigraa con pleocitosis. Neurologa 2000; 15: 143-5. 35. Serrano-Castro PJ, Amrani Y, Olivares-Romero J. Hemodinmica cerebral en el sndrome de pseudomigraa con pleocitosis de LCR: un estudio Doppler transcraneal. Rev Neurol 2000; 31: 407-11. 36. Piovesan EJ, Lange MC, Piovesan LM, Kowacs PA, Werneck LC. Pseudomigrnea com pleocitose liqurica. Monitorizaao intermitente da presso intracraniana. Arq Neuropsiquiatr 2001; 59: 440-53. 37. Spelsberg B, Willert C, Machetanz J. Pseudomigrne mit Pleozytose. Nervenarzt 2001; 72: 791-3. 38. Fleisher A, Kaplan PW. Headache with prolonged focal neurologic symptoms and cerebrospinal fluid pleocytosis: a case report. Headache 2002; 42: 362-4. 39. Nomura T, Wakutani Y, Doi K, Fukada Y, Nakano T, Kowa H, et al. A case of pseudomigraine with pleocytosis. Rinsho Shinkeigaku 2002; 42: 954-8. 40. Chalaupka Devetag F. Headache with temporary neurological symptoms and lymphocytic pleocytosis: a case report and etiologic hypothesis. Neurol Sci 2002; 23: 123-5. 41. Davidsen EM, Nestvold K. Headache with transient neurologic deficits and lymphocytosis in the cerebrospinal fluid. Tidsskr Nor Laegeforen 2002; 122: 2605-7. 42. Castro del Ro M, Seijo-Martnez M, Mourio-Sestelo M, Vzquez F, Brasa J, Puig-Saez M. Pseudomigraine with pleocytosis: two new cases. 12th Meeting of the European Neurological Society; 2002. 43. Jaura-Foronda I, Aymerich N, Herrera-Isasi M, Gallego-Cullere J, Ayuso-Blanco T, La Cruz-Bescos F, et al. Pseudomigraa con pleocitosis. XIII Congreso Nacional de la Sociedad Espaola de Neurologa. Zaragoza, 2002. 44. Gekeler F, Holtmannspotter M, Straube A, Klopstock T. Diffusionweighted magnetic resonance imaging during the aura of pseudomigraine with temporary neurologic symptoms and lymphocytic pleocytosis. Headache 2002; 42: 294-6. 45. Tsukamoto T, Miyazawa K, Narikawa K, Irino S. A young woman with pseudomigraine with CSF pleocytosis. Rinsho Shinkeigaku 2003; 43: 12-5. 46. De Rivas-Otero B, Rivas-Gonzlez P. Pseudomigraa con pleocitosis. Un nuevo caso. An Med Interna 2003; 20: 327-8. 47. Pascual J, Valle N. Pseudomigraine with lymphocytic pleocytosis. Curr Pain Headache Rep 2003; 7: 224-8. 48. Symonds C. Migranous variants. Trans Med Soc Lond 1951; 67: 237-50. 49. Chapman KM, Szczygielski BI, Toth C, Woolfenden A, Robinson G, Snutch TP, et al. Pseudomigraine with lymphocytic pleocytosis: a calcium channelopathy? Clinical description of 10 cases and genetic analysis of the familial hemiplegic migraine gene CACNA1A. Headache 2003; 43: 892-5. 50. The International Classification of Headache Disorders. Cephalalgia 2004; 24 (Suppl 1): S1-160. 51. Schoenen J, Meter S. Headache with focal neurological signs or symptoms: a complicated differential diagnosis. Lancet Neurol 2004; 3: 237-45. 52. Vicente-Mas J, Juni-Sanahuja J, Bentez-Bermejo R, Jimeno-Garca A. Infeccin por citomegalovirus simulando una pseudomigraa con pleocitosis. An Med Interna 2004; 21: 360-1. 53. Mateo I, Pinedo A, Gmez-Beldarrain M, Garca-Monc JC. Estado confusional agudo secundario a sndrome de cefalea y dficit neurolgicos transitorios con linfocitosis en lquido cefalorraqudeo. Neurologa 2004; 19: 763-5. 54. Santos S, Sierra-Bergua B, De los Mrtires-Armingol I, Navarro-Calzada J, Prez-Lzaro C, Garcs-Redondo M, et al. Migraa con pleocitosis: un caso de evolucin atpica. Rev Neurol 2004; 38: 446-8. 55. Carrillo-Garca F, Rodrguez-Uranga JJ, Milln-Pascual J. Cefalea con dficit neurolgico y linfocitosis como entidad clnica bien definida. Neurologia 2004; 19: 540. 56. Fumal A, Vandenheede M, Coppola G, Di Clemente L, Jacquart J, G-

REV NEUROL 2007; 45 (10): 624-630

629

S. MARTN-BALBUENA, ET AL

rard P, et al. The syndrome of transient headache with neurological deficits and CSF lymphocytosis (HaNDL): electrophysiological findings suggesting a migrainous pathophysiology. Cephalagia 2005; 25: 754-8. 57. Barroso B, Bertandeau E, Zerbib JL, Larribau E, Dakar A, Larrieu JM. Pseudomigraine with transient neurological deficits and cerebrospinal fluid lymphocytosis. Rev Neurol (Paris) 2005; 161: 1102-5. 58. Tada Y, Negoro K, Abe M, Ogasawara J, Kawai M, Morimatsu M. A patient of migraine-like headache with amnesia, pleocytosis and transient hypoperfusion of cerebral blood flow. Intern Med 2005; 44: 743-6. 59. Nakashima K. Syndrome of transient headache and neurological deficits with cerebrospinal fluid lymphocytosis: HaNDL. Intern Med 2005; 44: 690-1. 60. Giorgetti A, Marian G, Patrono GM, Romorini A. The transient syndrome of headache with neurological deficits, cerebrospinal fluid pleocytosis and acute confusional state: a case report. J Headache Pain 2005; 6: 476.

61. Shikishima K, Kitahara K, Inoue K. Ophthalmologic manifestations in headache, neurologic deficits, and cerebrospinal fluid lymphocytosis (HaNDL) syndrome with nonspecific frontal lesions and hyperthyroidism. Eye 2005; 27 [Epub ahead o print]. 62. Safier R, Alper G. A child with transient neurologic deficits and headache associated with cerebrospinal fluid pleocytosis. J Child Neurol 2005; 20: 439-41. 63. Martn-Balbuena S, Arpa J, Coya J, Frank A, Vivancos F, Martnez P, et al. Pseudomigraine with pleocytosis. A report of 15 cases. 18th World Congress of Neurology. Sydney, Australia, 2005. 64. Pariso GS, Parisi VL, Persi GG, Canto L, Rugildo CA, Gatto EM. Pseudomigraa con pleocitosis. Medicina (Buenos Aires) 2006; 66: 335-7. 65. Ruiz S, Peraire J, Ramrez R, Richart C. Cefalea con deficit neurolgicos focales y pleocitosis linfocitaria. Una entidad infradiagnosticada? Neurologa 2007; 22: 130-2.

PSEUDOMIGRAINE WITH CEREBROSPINAL FLUID PLEOCYTOSIS OR SYNDROME OF HEADACHE, TEMPORARY NEUROLOGICAL DEFICIT AND CEREBROSPINAL FLUID. A HISTORICAL REVIEW Summary. Introduction. The pseudomigraine syndrome with cerebrospinal fluid (CSF) and pleocytosis (PMP) or headache with neurologic deficits and CSF lymphocytosis (HaNDL) is an entity that they have been realized multiple contributions to their etiophysiopathology in the 25 years of their discovery. Development. The PMP is described in 1980 by Swanson, Bartleson and Whisnant, and parallelly for Mart-Mass, and from then on there have been contributions of new cases, ones some atypical for mild headache, prolonged recurrence, symptomatic intracranial hypertension or infections for citomegalovirus that simulates PMP. They have been carried out several approaches diagnoses along the years being established at the moment in the year 2004 by the International Classification of Headache Disorders. They have been carried out contributions to their knowledge thanks to the realization of electroencephalograms, single photon emission computed tomography brain imaging, transcranial Doppler, evoked potentials, brain magnetic resonance imaging diffusion giving place to the existence of numerous theories like the infectious-autoimmune, dysfunction of the blood brain barrier, spread cortical depression, trigeminous-vascular activation. Conclusions. The PMP or HaNDL is a benign entity with even unknown etiophysiopathology and where it is important the differential diagnosis with other entities potentially more dangerous. [REV NEUROL 2007; 45: 624-30] Key words. CSF. HaNDL. Headache. Neurological deficit. Pleocytosis. Pseudomigraine. Single-photon emission tomography.

630

REV NEUROL 2007; 45 (10): 624-630