Digitalicele şi alte inotrop pozitive

IC = scaderea DC astfel incat necesarul de oxigen al organismului nu este asigurat. FE<40%.

Cauze: BCI, HTA, boli valvulare, cardiomiopatii (infectii, alcoolism, droguri, boli sistemice,
etc.), miocardite (cel mai frecvent determinate de virusuri), defecte congenital, aritmii (care
suprasolicita cordul), alte boli.

Simptome si semne:
IC cronica: oboseala, scaderea capacitatii de efort, palpitatii, dispnee, edeme, ascita,
crestere brutala in greutate, anorexie, scaderea performantelor intelectuale, etc.
IC acuta: instalare brusca a simptomelor de IC (de ex. In IMA), simptome mult mai
severe; palpitatii, dispnee, durere precordiala, EPA, retentive hidrosalina, etc.
Simptomele si semnele sunt determinate de incapacitatea cordului de a pompa sangele si
de activarea unor mecanisme compensatorii:

Cresterea presiunii sanguine in Plamani => dispnee, oxigenare ineficienta

unele teritorii => Ficat => durere in hipocondrul drept si afectarea functiei
hepatice

Vene => edeme, jugulare turgescente, ascita

Scaderea presiunii in alte Creier => ameteli, confuzie

teritorii => Rinichi => secretie de renina => angiotensina => aldosteron
=> retentie hidrosalina

Cord => accentuarea disfunctiei cardiace

Muschi => oboseala musculară

Mecanisme compensatorii Tahicardie, dilatatie si hipertrofie ventriculara

cardiace
Mecanisme compensatorii Stimulare simpatica si activarea SRAA (sistem renina-
angiotensina-aldosteron) => vasoconstrictie sistemica, retentie
extracardiace
hidrosalina,

suprasolicitarea cordului (tahicardie)=>accentuarea ischemiei,

favorizarea fibrozei si remodelarii miocardice.

IC sistolica – VS nu se poate contracta corespunzator = disfunctie de pompa

IC diastolica – VS nu se poate relaxa sau umple corespunzator = disfunctie de relaxare

DC (debitul cardiac) este determinat de:

1. Frecventa cardiaca
2. Presarcina = tensiunea parietala telediastolica influentata de proprietatile diastolice
ventriculare, volumul sanguine circulant si tonusul venos
3. Postsarcina = rezistenta pe care trebuie sa o invinga ventriculul in sistola = impedanta
aortica (distensibilitatea aortei), volumul si vascozitatea sangelui, factori parietali
ventriculari.
4. Contractilitatea – capacitatea fibrelor musculare de a genera presiune.

Inotrop = crește forța de contracție a miocardului

Inotrop pozitive = digitalice

Alte medicamente inotrop pozitive = alte medicamente care cresc forța de contracție
a miocardului decât digitalicele

Digitalicele

Digitalicele = tonicardiace, cardiotonice sau glicozide tonicardiace = substanţe de

origine vegetală care cresc forţa de contracţie a miocardului.

Sunt substante de origine vegetala:

Din frunzele de Digitalis lanata se extrag:

- Digoxina

- Lanatozida C
Digitalis lanata – degeţelul lânos
- deslanozida
 Din semintele de Strophantus gratus se
Din frunzele de Digitalis purpurea extrage strofantina G (ouabaina).
(degetarul roşu) se extrage digitoxina.

Digitalicele sunt utilizate în terapie de aproximativ 200 de ani. In 1785 W. Withering a

întâlnit o “vrăjitoare” care trata pacienţii cu edeme massive cu un amestec de plante care le
ameliora simptomatologia de IC.
Withering a identificat digitala ca fiind principiul activ al amestecului dar nu a reusit sa
elucideze mecanismul de acţiune, afirmând că efectul benefic al digitalei s-ar datora vărsăturilor
pe care aceasta le determină; (in acel moment se considera că vărsăturile ar ameliora
edemele!!!!); de fapt greaţa şi vărsăturile sunt reacţii adverse ale terapiei cu glicozide digitalice.
În momentul de faţă cele mai utilizate digitalice în terapie sunt digoxina şi digitoxina.
Termenul de digitalice provine de la faptul că aceste substanţe sunt alcaloizi care se
găsesc într-o serie de plante din genul Digitalis. În planta Digitalis purpurea, numită la noi
degeţelul roşu, se găsesc digitalicele numite purpureaglicozide, cea mai importantă substanţă
fiind digitoxina, în planta Digitalis lanata, numită la noi degeţelul galben, se găsesc digitalicele
numite lanatozide, cea mai importantă substanţă fiind digoxina, iar într-o serie de liane din genul
Strophantus se găsesc digitalicele numite strofantine.

Din punct de vedere chimic, aceste substanţe sunt constituite dintr-o:

• parte glucidică, cu structură ozidică, de unde termenul de glicozide, şi
• o parte neglucidică, cu structură sterolică, numită aglicon sau genină.
 FARMACODINAMIA DIGITALICELOR

Toate digitalicele au aceleaşi proprietăţi farmacodinamice, ele fiind diferite între ele
numai din punct de vedere farmacocinetic.

Dacă se administrează la omul sănătos, în doze terapeutice, au puţine efecte. Pot să

producă o uşoară bradicardie şi o uşoară scădere a conductibilităţii atrio-ventriculare, iar în
periferie pot să producă vasoconstricţie.

La bolnavul cu insuficienţă cardiacă, efectul lor este însă spectaculos:

• prin creşterea contractilităţii cordului aceste medicamente cresc debitul-bătaie şi

minut-volumul cardiac

• dacă este o insuficienţă cardiacă stângă, aceasta face să dispară staza pulmonară,
dispneea se ameliorează, dispar ralurile de stază de la baza plămânilor.

• dacă este o insuficienţă cardiacă dreaptă sau o insuficienţă cardiacă globală,

dispare staza sistemică, dispare turgescenţa jugularelor, scade hepatomegalia,
dispar edemele gambiere.

• creşterea debitului cardiac determină creşterea fluxului plasmatic renal cu

creşterea filtrării glomerulare. Diureza se reia, iar creşterea diurezei contribuie la
mobilizarea edemelor.

În condiţii de insuficienţă cardiacă, organismul reacţionează printr-o serie de

mecanisme compensatorii:

• unul din primele mecanisme compensatorii care intră în funcţie la bolnavul cu

insuficienţă cardiacă este o hipertonie simpato-adrenergică generalizată.
Aceasta face ca bolnavul cu insuficienţă cardiacă să fie tahicardic, să aibă o
vasoconstricţie generalizată şi să aibă, în general, o tensiune arterială cu
diferenţială mică. Tensiunea arterială sistolică este scăzută prin scăderea forţei
de contracţie a miocardului, iar tensiunea arterială diastolică este crescută prin
creşterea rezistenţei vasculare periferice ca urmare a vasoconstricţiei generalizate.
Prin creşterea debitului cardiac digitalicele scad hipertonia simpato-adrenergică
ceea ce are consecinţe importante. Frecvenţa cardiacă scade mult, până la valori
apropiate de 60 bătăi pe minut. Înlăturarea vasoconstricţiei generalizate este
echivalenţă cu o vasodilataţie sistemică (invers decât la omul sănătos). Tensiunea
 arterială se modifică şi ea corespunzător. Prin creşterea forţei de contracţie a
mocardului creşte tensiunea arterială sistolică iar prin vasodilataţia sistemică şi
scăderea rezistenţei periferice scade tesniunea arterială diastolică ceea ce face să
crească diferenţiala. Digitalicele nu agravează însă o hipertensiune arterială.

Digitalicele inhibă ATP-aza Na+/K+ (pompa Na+/K+).

La nivel cardiac digitalicele au urmatoarele efecte:
• INOTROP +
• BATMOTROP +
• CRONOTROP –
• DROMOTROP –

Din punct de vedere al mecanismului molecular de acţiune, digitalicele se fixează în

mod specific de Na+/K+ ATP-aza membranară, căreia îi inhibă activitatea. Au fost descrise
mai multe tipuri de de Na+/K+ ATP-ază membranară, cu afinităţi diferite pentru digitalice,
prezente în membranele variatelor tipuri de celule din organism. În orice caz, cel puţin în
membranele celulelor miocardice, ale celulelor musculare striate şi ale hematiilor, pare să fie
acelaşi tip de Na+/K+ ATP-ază membranară cu mare afinitate pentru digitalice. De asemenea, au
fost descrise şi digitalice endogene al căror rol nu este însă foarte clar precizat.

MECANISMUL EFECTULUI INOTROP POZITIV

Inhibarea Na+/K+ATP-azei membranare scade fluxurile active transmembranare de sodiu
şi potasiu, ceea ce permite o creştere a fluxurilor pasive transmembranare ale acestor ioni.

Are loc o creştere a influxului net de sodiu şi, în mai mică măsură, o creştere a
efluxului net de potasiu (gradientul electrochimic al sodiului este mai mare decât gradientul
electrochimic al potasiului).

Aceasta face să crească concentraţia intracelulară a sodiului, ceea ce afectează

funcţionarea schimbătorului sodiu calciu (NCX).

Schimbătorul sodiu calciu este un transportor care scoate calciul din interiorul celulelor la
schimb cu sodiul, utilizând ca sursă energetică energia potenţială a gradientului electrochimic
transmembranar al sodiului rezultat în urma activităţii Na+/K+ATP-azei membranare.
 Scăderea gradientului electrochimic al sodiului scade activitatea NCX. Consecutiv,
ionii de calciu nu mai pot fi expulzaţi eficient din citoplasma celulei prin eflux de calciu.

Pentru menţinerea homeostaziei intracitoplasmatice a calciului, creşte captarea ionilor de

calciu în reticulul sarcoplasmic (depozitele intracelulare de calciu) prin intermediul Ca2+ATP-
azei reticulului sarcoplasmic (sarcoplasmic endoplasmic reticulum Ca2+ATP-ase, SERCA).
Cresc astfel depozitele intracelulare de calciu.

Contracţia fibrei miocardice este declanşată de creşterea bruscă a concentraţiei

intracelulare a calciului prin eliberarea acestui ion din reticulul sarcoplasmic printr-un
canal de calciu special numit receptor pentru ryanodină (RyR).

Acest receptor ryanodinic este sensibil la creşterea intracelulară a calciului produsă prin
creşterea influxului transmembranar de calciu în faza de platou a potenţialului de acţiune, astfel
încât, calciul, pătruns astfel în celulă, declanşează o eliberare bruscă a calciului din depozitele
intracelulare, fenomen cunoscut sub numele de Ca2+ trigger. Calciul intracelular crescut brusc,
declanşează contracţia actino-miozinică. Contracţia este cu atât mai intensă cu cât depozitele
intracelulare de calciu sunt mai mari (şi cu cât sistemul troponinic are o sensibilitate mai mare la
calciu). Creşterea depozitelor intracelulare de calciu produsă sub efectul digitalicelor creşte
astfel contractilitatea fibrelor miocardice.

MECANISMUL EFECTULUI BATMOTROP POZITIV

Pe de altă parte, umplerea excesivă a depozitelor intracelulare de calciu poate fi
cauză de descărcare spontană a acestora, fenomen care se consideră că stă la baza unor
depolarizări produse precoce după declanşarea unui potenţial de acţiune normal, numite
postpotenţiale.

Aceste postpotenţiale pot să apară:

• chiar înainte de a se fi terminat potenţialul de acţiune normal, situaţie în care se
numesc postpotenţiale precoce, sau
• la scurtă vreme după încheierea unui potenţial de acţiune normal, situaţie în care
se numesc postpotenţiale tardive.

Dacă sunt suficient de ample, postpotenţialele pot declaşa un nou potenţial de

acţiune care generează o bătaie precoce, adică o extrasistolă, sau chiar un alt tip
de aritmie cardiacă.

Creşterea influxului net de sodiu şi, în mai mică măsură, a efluxului net de potasiu, au ca
rezultat o pozitivare parţială a potenţialulul membranar de repaus (fibra miocardică este
parţial depolarizată în repaus).
 Această depolarizare parţială a fibrei miocardice poate explica creşterea excitabilităţii,
în ideea că este mai uşor de atins un anume potenţial prag de declanşare a unui potenţial de
acţiune de la un potenţial de repaus mai electropozitiv decât de la un potenţial de repaus mai
electronegativ.

MECANISMUL EFECTULUI DROMOTROP NEGATIV

Pe de altă parte, această depolarizare parţială a fibrei miocardice în repaus poate explica
scăderea conductibilităţii. În acord cu legea responsivităţii membranare, viteza depolarizării
sistolice a unei fibre miocardice este cu atât mai mică cu cât depolarizarea începe de la un
potenţial de repaus mai electropozitiv. Potenţialul de repaus parţial pozitivat sub efectul
digitalicelor scade viteza depolarizării sistolice a fibrei miocardice ceea ce are drept
consecinţă scăderea conductibilităţii.

În fine, creşterea concentraţiei intracelulare a sodiului şi creşterea concentraţiei

intracelulare a calciului deschid unele canale de potasiu transmembranare sodiu-dependente,
respectiv, calciu-dependente. Aceste canale activate cresc intensitatea curenţilor de potasiu
repolarizanţi, ceea ce are drept onsecinţă scurtarea duratei potenţialului de acţiune al fibrei
miocardice sub efectul digitalicelor.
 EFECTELE DIGITALICELOR LA NIVELUL CORDULUI

Efect Caracteristici Indicatii / reactii adverse

1. Efect inotrop
Creşterea contractilităţii presupune creşterea forţei de Utile pentru tratamentul IC sistolice
POZITIV
contracţie şi a vitezei de scurtare a fibrei miocardice.
Această creştere a contractilităţii nu presupune creşterea
consumului de oxigen al miocardului ceea ce face ca
digitalicele să nu fie contraindicate la bolnavii cu
cardiopatie ischemică.

Este proportional cu doza de digitalic si dependent de

existenta unei rezerve contractile miocardice ceea ce
explica eficacitatea scazuta in IC terminală.

Cresc debitul-bătaie şi minut-volumul cardiac.

Creşterea debitului cardiac determină creşterea

fluxului plasmatic renal cu creşterea filtrării
glomerulare.

Scad hipertonia simpato-adrenergică.

2. Efect
În afara efectelor directe asupra fibrei miocardice, R.adversă – bradicardia.
cronotrop
digitalicele cresc tonusul vagal.
NEGATIV

Dozele mici de digitalice par să producă atât scăderea

frecvenţei sinusale cât şi scăderea conductibilităţii, în
primul rând, prin mecanism vagal, deoarece aceste
efecte sunt antagonizate prin atropină şi nu se
manifestă pe cordul transplantat (care nu este
inervat).

Dozele terapeutice scad frecvenţa cardiacă prin mecanism

 parasimpatic, efectul fiind blocat de atropină. Digitalicele
determină stimulare vagală centrală şi facilitarea
transmisiei muscarinice la nivelul celulelor musculare
cardiace.

3. Efect
Scade conducerea la nivelul NAV prin acţiune directa şi Utile pentru tratamentul flutter-ului
dromotrop
prin stimulare parasimpatică. atrial si a fibrilaţiei atriale prin
NEGATIV
scaderea frecvenţei ventriculare.
În afara efectelor directe asupra fibrei miocardice,
digitalicele cresc tonusul vagal. R.adversa: bloc atrioventricular –
BAV. Digitalicele cresc conducerea
anterogradă prin fasciculele anormale
(creşte funcţia de frână a NAV) =
contraindicate in sindroame de
preexcitaţie.

4. Efect
Favorizează automatismul ectopic prin creşterea R.adversă: aritmii cardiace –
batmotrop
excitabilităţii şi scăderea perioadei refractare. tahicardie atrială, ritm joncţional,
POZITIV
Accelerează DLD (depolarizarea lentă diastolică) şi extrasistole ventriculare, bigeminism
determină postdepolarizări întârziate. ventricular, tahicardie sau fibrilaţie
ventriculară.

Semnele EKG de impregnare digitalică

Modificările electrofiziologice ale fibrei miocardice produse de digitalice au expresie
electrocardiografică.
1. Scăderea frecvenţei cardiace – mecanism parasimpatic
2. Creşterea intervalului PQ sau PR – dromotropism negativ
3. Scăderea intervalului QT – prin scăderea potenţialului de acţiune la nivel ventricular
4. Subdenivelarea segmentului ST
5. Aplatizarea sau inversarea undei T + modificări de repolarizare (numită prin unele cărţi de EKG
cu aspect în covată sau cu aspect asemănător mustaţei lui Salvador Dali)
 Aceste modificări sunt numite uneori semne de impregnare digitalică, de obicei nu sunt
considerate semne de supradozare digitalică şi trebuie diferenţiate de modificările EKG din
cardiopatia ischemică (în special modificările segmentului ST şi undei T).

Alte efecte ale digitalicelor (prin blocarea pompei Na+/K+ din alte ţesuturi)

Efect Caracteristici Indicatii / reactii adverse

5. Inhibare simpatică reflexă

6. Stimulare simpatică centrală

La doze toxice

7. Efect vasoconstrictor
Componentă adrenergică - creşterea Ca2+
intracelular – efect nesemnificativ la dozele
terapeutice

8. Renal
Inhibă secreţia de renină

9. Ocular
Tulburări de vedere – halouri
colorate în verde sau galben -
discromatopsie

10. Muscular
Scade concentraţia de K+ intracelular Dureri musculare
 Digitalicele au două indicaţii terapeutice, în tratamentul insuficienţei cardiace şi în
tratamentul tahiaritmiilor supraventriculare.

INDICATIILE TERAPEUTICE ALE DIGITALICELOR

1. INSUFICIENTA CARDIACA
2. TAHIARIMIILE SUPRAVENTRICULARE
3. EPA (edemul pulmonar acut)

1. in TRATAMENTUL INSUFICIENŢEI CARDIACE, digitalicele intervin, în

principal, prin creşterea contractilităţii cu creşterea debitului cardiac şi dispariţia, practic, a
simptomatologiei acestei boli, aşa cum se arăta mai sus.

Digitalicele sunt mai eficace în insuficienţa cardiacă sistolică, în care este scăzută fracţia de
ejecţie, decât în insuficienţa cardiacă diastolică, în care este scăzută umplerea diastolică a ventriculilor,
fracţia de ejecţie fiind normală, sau în insuficienţa cardiacă cu debit crescut.

Se consideră, de asemenea, că DIGOXINA este mai eficace în insuficienţa cardiacă cu fibrilaţie

atrială cronică decât în insuficienţa cardiacă cronică în ritm sinusal.

Se apreciză că, practic, DIGOXINA nu este eficace în insuficienţa cardiacă foarte avansată
(clasa IV NYHA).

Se consideră astăzi ca digoxina un medicament de a doua alegere în tratamentul insuficienţei

cardiace cronice, după medicamentele vasodilatatoare. Dozele utilizate astăzi sunt mai degrabă doze
mici, în jur de 0,25 mg/zi. Altă dată se utilizau doze variind între un maxim de 0,75 mg pe zi şi un minim
de 0,25 mg pe zi 5 zile pe săptămână. Se poate administra şi intravenos la începutul tratamentului în doză
de 0,5 mg o dată sau de două ori pe zi, după care se continuă cu digoxină administrată oral.

2. in TRATAMENTUL TAHIARITMIILOR SUPRAVENTRICULARE (flutter

sau fibrilatie atriala), digitalicele acţionează, în principal, prin scăderea conductibilităţii şi
creşterea funcţiei de frână a joncţiunii atrio-ventriculare. Aritmia de obicei se menţine, dar
mai puţini strimuli trec de la atrii la ventriculi, astfel încât frecvenţa ventriculară scade. O
frecvenţă ventriculară mare este dezavantajoasă hemodinamic prin scurtarea diastolei, cu
scăderea capacităţii de umplere a ventriculilor (ventriculii se umplu în diastolă) şi apariţia unei
insuficienţe cardiace hipodiastolice. Digitalicele permit scăderea frecvenţei ventriculare până la
valori convenabile din punct de vedere hemodinamic.

Există şi situaţii în care, probabil prin realizarea unui dezechilibru între conductibilitate şi
perioada refractară efectivă, digitalicele pot opri o aritmie cardiacă. Acest efect este însă absolut
inconstant.

• În primul rând digitalicele, prin creşterea funcţiei de frână, cresc gradul de

bloc atrio-ventricular, ceea ce are drept consecinţă scăderea frecvenţei
ventriculare.

• În al doilea rând însă, prin creşterea excitabilităţii, digitalicele pot creşte

frecvenţa atrială, spre exemplu de la o frecvenţă de 300 bătăi pe minut, specifică
flutter-ului atrial, la o frecvenţă de 400-600 bătăi pe minut, specifică fibrilaţiei
atriale. Astfel, foarte frecvent, sub efectul digitalicelor, flutter-ul atrial se
transformă în fibrilaţie atrială.

Digitalicele sunt eficace în tratamentul tahiaritmiilor supraventriculare, deoarece, prin

creşterea funcţiei de frână a juncţiunii atrio-ventriculare, scad frecvenţa ventriculară, DAR în
schimb digitalicele agravează aritmiile ventriculare prin efectul lor aritmogen. Deci, este foarte
important să existe un diagnostic diferenţial foarte clar între tahiaritmiile supraventriculare şi
tahiaritmiile ventriculare.

La persoanele cu sindroame de preexcitaţie, digitalicele cresc viteza de conducere pe

calea accesorie, ceea ce creşte riscul de fibrilaţie ventriculară. Deci digitalicele sunt
contraindicate la bolnavii cu sindroame de preexcitaţie.

3. EDEMUL PULMONAR ACUT

O altă indicaţie clasică a digoxinei este edemul pulmonar acut. Se administrează

intravenos lent, în doză de 0,5 mg pentru o dată, de obicei în asociere cu un diuretic intens şi
cu latenţă scurtă de acţiune (furosemid) care precede administrarea digoxinei.

Creşterea debitului ventricular stâng face să dispară staza pulmonară.

Nu este eficace în edemul pulmonar acut la bolnavii cu stenoză mitrală. Se apreciază, în

general, că, pentru această indicație, este mai puţin eficace decât furosemidul.

În ultima vreme nu mai este considerată de primă alegere, pentru această indicaţie
preferându-se diureticele şi vasodilatatoarele.
 FARMACOCINETICA

FC Digitoxina Digoxina Strofantinele

(1 grupare OH) (2 grupari OH) (4 grupări OH)

Liposolubilitate Mare Medie Joasă

Abs.orală% >90% ~ 70 0

T1/2 (zile) 7 1.6 1

Legare proteine >90% 20-40% (MODERAT) 0%

plasmatice

Vd (litri/kg) 0.6 6.3 18

Metabolizare (%) >70 <30 0

Eliminare renală ~30% 70% 100%

Cale de administrare ORAL ORAL / INJECTABIL INJECTABIL

Digitalicele diferă între ele din punct de vedere al comportamentului farmacocinetic.

Sunt cunoscute multe digitalice cu solubilităţi diferite care, prin aceasta, au comportament
farmacocinetic diferit.

• Digitoxina, care are un singur oxidril în moleculă, este o substanţă nepolară,

liposolubilă, care se absoarbe complet din tubul digestiv, se leagă mult de
proteinele plasmatice şi se elimină lent din organism, în principal prin
metabolizare hepatică (aproximativ 70% din cantitatea administrată).

• Strofantinele, care au 4 oxidrili în moleculă, sunt substanţe polare, care nu

traversează membranele biologice, nu se absorb din tubul digestiv, dacă se
administrează intravenos se leagă puţin de proteinele plasmatice şi se elimină
repede din organism, în principal prin excreţie urinară.

• intermediar se situează Digoxina care are 2 oxidrili în moleculă fiind astfel

parţial polară, se absoarbe parţial din tubul digestiv (în jur de 70% din
cantitatea administrată), se leagă moderat de proteinele plasmatice şi se
elimină preponderent prin excreţie urinară (cca. 70% din cantitatea
administrată).
 Legarea mică de proteinele plasmatice face ca strofantinele injectate intravenos să
realizeze concentraţii ale formei libere de digitalic foarte înalte într-un timp scurt, ceea ce le
face foarte periculoase. Strofantinele au fost scoase din terapie în foarte multe ţări (inclusiv
România).

Digitoxina, care se leagă mult de proteinele plasmatice, realizează concentraţii ale

formei libere foarte joase şi care cresc lent, la care, dacă se adaugă faptul că nu se poate
administra intravenos, ci numai pe cale orală, este evident că nu este utilă în tratamentul
urgenţelor cardiologice.

Digoxina poate fi administrată intravenos şi realizează concentraţii ale formei libere

suficient de înalte pentru a fi utilă în urgenţele cardiologice, nu este la fel de periculoasă precum
strofantinele şi se poate administra şi pe care orală pentru tratamernt cronic.

Atât digitoxina cât şi digoxina se elimină lent din organism, după o cinetică de ordimul I,
digitoxina cu un t1/2 de aproximativ 7 zile (10% pe 24 de ore), iar digoxina cu un t1/2 de
aproximativ 1,5 zile (25% pe 24 de ore).

Dacă se administrează zilnic, ambele medicamente se acumulează în organism până când

ating o cantitate atât de mare încât proporţia de epurare aplicată acelei cantităţi este egală cu doza
administrată, după care cantitatea de medicament din organism se menţine constantă sau în
platoru.

Prin tradiţie, perioada de timp necesară atingerii platoului (de 4 ori mai lungă decât
t1/2) este numită digitalizare, înălţimea platoului este numită prag de digitalizare, doza
administrată pe parcursul digitalizării este numită doză de atac, iar doza administrată
pentru menţinerea constantă a platoului este numită doză de întreţinere.

Se apreciază clasic că pragul de digitalizare este în jur de 1 mg pentru digitoxină (şi

poate fi atins după 28 de zile de digitalizare cu o doză de 0,1 mg pe zi – 4 x t1/2) şi este în jur
de 1-3 mg pentru digoxină (şi poate fi atins după 6 de zile de digitalizare cu o doză de 0,25-
0,75 mg pe zi – 4 x t1/2).

Pe de altă parte, conform principiilor farmacocineticii generale, digitalicul dispare din

organism după un timp de 4 ori mai lung decât t1/2 adică după 28 de zile în cazul digitoxinei
şi după 6 zile în cazul digoxinei.

Faptul că digoxina atinge platoul concentraţiei plasmatice mult mai repede decât
digitoxina şi faptul că, în caz de intoxicaţie digitalică, digoxina dispare mult mai repede din
organism decât digitoxina, au făcut pe mulţi medici să prefere digoxina digitoxinei. În multe ţări
digitoxina nici nu mai este autorizată de punere pe piaţă. Ea continuă să existe însă în multe ţări,
inclusiv în ţări ale Uniunii Europeene.

REACTIILE ADVERSE ALE DIGITALICELOR

Faptul că digitalicele îşi manifestă toate efectele, indiferent de bolnav sau de boala
tratată, face ca digitalicele să producă frecvente reacţii adverse. Digitalicele produc numai
reacţii adverse toxice, dar frecvenţa lor este foarte mare deoarece au un indice terapeutic mic,
undeva între 2 şi 3.

Reacţii adverse EXTRACARDIACE:

1. Anorexie, greaţă, vărsături, crampe abdominale, amețeli
2. Dureri musculare
3. Tulburări de vedere cu discromatopsie (bolnavii declară uneori că văd obiectele cu un
halou colorant în jurul lor)
4. Tulburări de auz (tinitus)
5. Tulburări psihice (mai ales la vârstnici)
Aceste reacţii adverse nu sunt periculoase şi ar putea să fie produse prin inhibarea
Na+/K+ATP-azei membranare de la nivelul membranelor celulelor organelor care prezintă
manifestările enumerate.

Reactii adverse CARDIACE:

1. Aritmii cardiace
2. Blocuri atrio-ventriculare
3. Bradicardie excesiva
Mai întâi apar extrasistole izolate. Ulterior apare o tendinţă la sistematizare sub formă de
trigeminism (grupuri de câte 2 bătăi normale şi o extrasistolă), bigeminism (bătăi normale
alternând cu extrasistole), extrasistole cuplate (două extrasistole una după alta), salve de
extrasistole sau chiar fibrilaţie ventriculară. Bigeminismul şi trigeminismul sunt
considerate în cardiologia clasică foarte sugestive pentru intoxicaţia digitalică. Exită
şi posibilitatea ca aceste manifestări să se combine, spre exemplu poate să apară o
tahicardie joncţională cu bloc atrio-ventricular.
 Tratamentul intoxicaţiei digitalice depinde de severitatea manifestărilor:
Datorită riscului mare de apariţie, aceste reacţii adverse trebuie monitorizate în mod
activ. Probabil că cea mai simplă modalitate de monitorizare a siguranţei tratamentului digitalic
este măsurarea frecvenţei cardiace (pulsului) în repaus, care nu trebuie să scadă sub 60 de bătăi
pe minut.
Dacă apar reacţii adverse digitalice acestea trebuie tratate.
1. Se opreşte digitalicul (foarte adesea această unică măsură este suficientă)
2. Administrarea de K+ pentru scăderea toxicităţii digitalicului (clorură de potasiu –
ameliorează toate manifestările intoxicaţiei digitalice)
3. Atropină pentru bradicardia si blocurile AV determinate de digitalic
4. Lidocaină sau fenitoină pentru alte aritmii determinate de digitalic
5. Anticorpi specifici antidigoxină (pot determina hipopotasemie prin reluarea activităţii
pompei Na+/K+).

Contraindicaţiile digitalicelor
1. Bradicardie sinusală (deoarece o accentuează)
2. BAV preexistent (deoarece îl agravează)
3. Aritmie ventriculară preexistentă (o pot agrava prin efect batmotrop pozitiv)
4. Sindroame de preexcitaţie (digitalicele cresc viteza de conducere pe calea accesorie, ceea
ce creşte riscul de fibrilaţie ventriculară)
5. Stenoza aortică (accentuarea gradului de obstrucţie)
6. Cardiomiopatie hipertrofică obstructivă (accentuarea gradului de obstrucţie)

DIGOXINA
DIGOXINA are toate proprietăţile farmacodinamice arătate mai sus.

Din punct de vedere farmacocinetic

• medicamentul se absoarbe în jur de 70% din cantitatea administrată, absorbţia

putând fi influenţată de tranzitul intestinal – creşte la persoanele cu tranzit
 intestinal încetinit şi scade la persoanele cu tranzit intestinal accelerat – ceea ce
poate avea semnificaţie clinică.

• Eubacterium lentum, o bacterie ce poate fi prezentă la aproximativ 10 % din

populaţie, poate inactiva digoxina, scăzându-i în acest fel biodisponibilitatea.

• Se leagă moderat de proteinele plasmatice.

• Se distribuie cu precădere în zonele bogate în Na+/K+ ATP-ază membranară. Se

concentrază bine în cord şi în musculatura striată. Persoanele cu masă
musculară striată bine dezvoltată pot necesita doze mai mari de digoxină decât
restul populaţiei.

• Datorită hidrosolubilităţii sale se poate distribui în lichidul de edem. Aceasta

poate face ca bolnavii în anasarcă să necesite doze mai mari de digoxină la
începutul tratamentului decât ulterior, după ce au dispărut edemele.

• Se elimină din organism predominant prin excreţie urinară (70% din cantitatea
administrată) şi mai puţin prin metabolizare hepatică (30 % din cantitatea
administrată).

• La bolnavii cu insuficienţă renală se impune adaptarea dozelor în funcţie de

gradul insuficienţei renale apreciată prin clearence-ul creatininei endogene.

Clasic este indicată în tratamentul tuturor formelor de insuficienţă cardiacă (cu

excepţia bolnavilor care prezintă cardiomiopatie hipertrofivă obstructivă sau stenoză subaortică)
şi a tahiaritmiilor supraventriculare.

Studiile clinice efectuate în ultimii 20-30 de ani arată că medicamentul este mai eficace
în insuficienţa cardiacă sistolică, în care este scăzută fracţia de ejecţie, decât în insuficienţa
cardiacă diastolică, în care este scăzută umplerea diastolică a ventriculilor, fracţia de
ejecţie fiind normală, sau în insuficienţa cardiacă cu debit crescut.

Se consideră, de asemenea, că este mai eficace în insuficienţa cardiacă cu fibrilaţie

atrială cronică decât în insuficienţa cardiacă cronică în ritm sinusal.

Se apreciză că, practic, nu este eficace în insuficienţa cardiacă foarte avansată (clasa
IV NYHA).

Pe baza studiilor clinice efectuate, se apreciază că beneficiul digoxinei în insuficienţa

cardiacă cronică constă în:
 • scăderea frecvenţei complicaţiilor,

• scăderea frecvenţei spitalizărilor şi

• scăderea mortalităţii de cauză cardio-vasculară.

• Studiile clinice efectuate nu au putut demonstra scăderea mortalităţii generale

(adică creşterea supravieţuirii) dar din considerente de ordin etic studiile clinice
efectuate au fost studii de oprirea tratamentului digitalic la bolnavi digitalizaţi
cronic, nu studii de introducere a unui digitalic în terapie, şi nu au avut un număr
suficient de mare de subiecţi ca să poată decela scăderea mortalităţii generale
(adică o creştere a supravieţuirii). Mulţi autori consideră astăzi digoxina un
medicament de a doua alegere în tratamentul insuficienţei cardiace cronice,
după medicamentele vasodilatatoare

Dozele utilizate astăzi sunt mai degrabă doze mici, în jur de 0,25 mg/zi. Altă dată se
utilizau doze variind între un maxim de 0,75 mg pe zi şi un minim de 0,25 mg pe zi 5 zile pe
săptămână. Se poate administra şi intravenos la începutul tratamentului în doză de 0,5 mg o dată
sau de două ori pe zi, după care se continuă cu digoxină administrată oral.

În tratamentul tahiaritmiilor supraventriculare trebuie ţinut cont de câteva aspecte

importante.

În primul rând, dacă digitalicele sunt eficace în tratamentul tahiaritmiilor

supraventriculare, deoarece, prin creşterea funcţiei de frână a juncţiunii atrio-
ventriculare, scad frecvenţa ventriculară, deşi aritmia se menţine, în schimb
digitalicele agravează aritmiile ventriculare prin efectul lor aritmogen (prin
efect batmotrop pozitiv). Deci, este foarte important să existe un diagnostic
diferenţial foarte clar între tahiaritmiile supraventriculare şi tahiaritmiile
ventriculare.

În al doilea rând, trebuie ţinut seama că la persoanele cu sindroame de

preexcitaţie, digitalicele cresc viteza de conducere pe calea accesorie, ceea ce
creşte riscul de fibrilaţie ventriculară. Deci digitalicele sunt contraindicate la
bolnavii cu sindroame de preexcitaţie.

Astăzi digoxina se preferă la bolnavii cu fibrilaţie atrială cronică care prezintă şi

insuficienţă cardiacă cronică. Dozele sunt aceleaşi ca în tratamentul insuficienţei cardiace
cronice.
 O altă indicaţie clasică a digoxinei este edemul pulmonar acut. Se administrează
intravenos lent, în doză de 0,5 mg pentru o dată, de obicei în asociere cu un diuretic intens şi
cu latenţă scurtă de acţiune (furosemid) care precede administrarea digoxinei. Creşterea
debitului ventricular stâng face să dispară staza pulmonară. Nu este eficace în edemul
pulmonar acut la bolnavii cu stenoză mitrală. Se apreciază, în general, că, pentru această
indicație, este mai puţin eficace decât furosemidul. În ultima vreme nu mai este considerată de
primă alegere, pentru această indicaţie preferându-se diureticele şi vasodilatatoarele.

DIGITOXINA
Digitoxina este un digitalic mai puţin utilizat astăzi. În România nu mai este autorizată.
În ţările în care există, acest medicament se găseşte fie sub formă de comprimate conţinând 0,1
mg digitoxină, fie sub formă de soluţie hidro-alcoolo-glicerinată de concentraţie 1%o, astfel
încât un comprimat este echivalent cu 5 picături de soluţie.

Are un timp de înjumătăţire lung, de cca. 7 zile, ceea ce face ca platoul să se atingă
tardiv, după cca. 28 de zile, dacă doza de atac este egală cu doza de întreţinere.

Există şi posibilitatea aşa-numitelor digitalizări rapide, când se administrează ca doză de

atac doze relativ mari, pe termen scurt, urmate ulterior de doze mici ca tratament de întreţinere.
Spre exemplu se poate administra 0,4 mg pe zi timp de 3-4 zile urmate de doze de întreţinere de
0,1 mg p zi, ceea ce reduce digitalizarea la aproximativ o săptămână, ca în cazul digoxinei. Se
elimină predominant prin metabolizare hepatică (70% din cantitatea administrată) şi puţin prin
excreţie urinară (30 % din cantinatea administrată). Spre deosebire de digoxină nu necesită
modificarea dozelor la bolnavii cu insuficienţă renală. Se distribuie în ţesutul adipos
necesitând doze ceva mai mari la bolnavii obezi, dar nu se distribuie în lichidul de edem
precum digoxina. După oprirea tratamentului (eventual în caz de intoxicaţie digitalică)
medicamentul dispare greu din organism, după cca. 28 de zile. Are aceleaşi indicaţii ca şi
digoxina cu excepţia situaţiilor de urgenţă, în care medicamentul nu este util (are latenţă mare
de acţiune). Doza de întreţinere obişnuită variază între un maxim de 0,15 mg pe zi (un
comprimat şi jumătate) şi 0,1 mg o dată pe săptămână.
 ALTE MEDICAMENTE INOTROP POZITIVE

• BETA-1 SIMPATOMIMETICELE
• INHIBITOARELE DE FOSFODIESTERAZA
• ISTAROXIMA
• LEVOSIMENDANUL

Datorită faptului că mulţi ani digitalicele au fost singurele medicamente cunoscute ca

fiind inotrop pozitive, deşi astăzi au ajuns pe locul doi în tratamentul insuficienţei cardicace (nu
şi ca inotrop pozitive însă), alte medicamente care au efect inotrop pozitiv sunt cunoscute, în
general, sub numele de alte medicamente inotrop pozitive. Sunt, în fapt, medicamente care
cresc forţa de contracţie a miocardului prin mecanisme foarte variate.

BETA-1 SIMPATOMIMETICELE

Cele mai vechi medicamente din această grupă sunt, fără discuţie, medicamentele β1
adrenomimetice.

Stimularea receptorilor β1 adrenergici de la nivelul cordului creşte forţa de

contracţie a miocardului. Sunt mai puţin avantajoase decât digitalicele.

Stimularea receptorilor β1 adrenergici determină:

tahicardie,

creşterea consumului de oxigen al miocardului şi fenomene ischemice miocardice

sau agravarea acestora,

creşterea excitabilităţii cu apariţia de aritmii cardiace, uneori foarte grave precum

fibrilaţia ventriculară.

Adrenomiticele neselective (adrenalina), stimulează şi receptorii α adrenergici putând

determina creşteri grave ale tensiunii arteriale care pot merge până la accident vascular cerebral.
Medicamente simpatomometice neselective precum adrenalina (α şi β adrenomimetic
neseselectiv) sau izoprenalina (β adrenomimetic neselectiv) nu se mai utilizează astăzi ca
medicamente inotrop pozitive decât în cazuri foarte selecţionate (spre exemplu adrenalina în
tratamentul şocului anafilactic).

DOBUTAMINA este un medicament adrenomimetic utilizat în continuare în tratamentul

unor forme speciale de insuficienţă cardiacă acută. Este, în fapt, un medicament foarte
complex aşa cum se utilizează astăzi. Dobutamina se utilizează în formă racemică, unul din
izomerii optici fiind agonist pe receptorii β1 adrenergici iar celălalt pe receptorii β2
adrenergici, iar asupra receptorilor α adrenergici un izomer având efect agonist, iar
celălalt antagonist.

dobutamina creşte mult forţa de contracţie a miocardului,

frecvenţa cardiacă nu creşte mult,

produce coronarodilataţie, astfel încât nu creşte mult necesarul de oxigen al

miocardului faţă de posibilităţile de aport ale circulaţiei coronariene (crescute de
medicament).

Scade uşor rezistenţa vasculară periferică prin efect β2 adrenomimetic.

Este utilă în anumite forme speciale de insuficienţă cardiacă acută când se administrează
în perfuzie intravenoasă continuă.

DOPAMINA este un medicament complex de asemenea.

Administrat în perfuzie intravenoasă continuă, la doze mici, de 2-5 µg/min.,

stimulează selectiv receptorii dopaminergici din periferie cu

o vasodilataţie dominant splahnică şi renală,

o scăderea rezistenţei vasculare periferice

o creşterea debitului cardiac. Debitul cardiac creşte prin scăderea

rezistenţei periferice, nu prin creşterea contractilităţii, rezistenţa
periferică scăzută permiţând cordului să expulzeze un volum mai mare de
sânge la fiecare bătaie cu aceeaşi forţă de contracţie.

La doze cuprinse între 5 şi 10 µg/min., stimulează şi receptorii β adrenergici
astfel încât se adaugă un efect inotrop pozitiv prin stimularea receptorilor β1
adrenergici.

În fine, la doze mai mari de 15 µg/min dopamina stimulează şi receptorii α

aderenergici, ceea ce poate avea drept consecinţă creşteri periculoase ale
tensiunii arteriale prin vasoconstricţie generalizată.

Se utilizează în perfuzie intravenoasă continuă în diverse stări de insuficienţă cardiacă

acută sau de şoc în doze variate în funcţie de condiţiile patologice. Dozele mai mari de 15
µg/min. în general se evită.

INHIBITOARELE DE FOSFODIESTERAZA

Inhibitoarele de fosfodiesterază sunt o altă grupă de medicamente bine definite ca

medicamente inotrop pozitive. Întrucât aceste medicamente asociază la efectul inotrop pozitiv şi
un efect vasodilatator, util în insuficienţa cardiacă, unii autori le mai numesc şi
inodilatatoare.
Fosfodiesterazele sunt un grup de izoenzime care degradează, în funcţie de tipul de
fosfodiesterază, fie AMPc, fie GMPc. Medicamentele care inhibă neselectiv fosfodieterazele, de
tipul cafeinei sau aminofilinei, sunt puţin eficace ca inotrop pozitive.
Se utilizează ca medicamente inotrop pozitive unele medicamente care inhibă specific
fosfodiesteraza de tip 3 (PDE-3) o fosfodiesterază care degradează AMPc. Consecutiv se
acumulează AMPc în interiorul celulei, ceea ce explică atât creşterea contractilităţii fibrei
miocardice cât şi vasodilataţia din periferie, ambele utile în insuficienţa cardiacă.
Astfel sunt medicamente precum inamrinona, numită şi AMRINONA, şi
MILRINONA. Se pot absorbi pe cale orală dar există unele studii care arată că administrate pe
cale orală cresc mortalitatea, astfel încât astăzi se utilizează numai pe cale intravenoasă. Au un
timp de înjumătăţite scurt comparativ cu digitalicele, de numai 3-6 ore. Pot produce numeroase
reacţii adverse precum greţuri, vărsături, aritmii cardiace, hepatotoxicitate, trombocitopenie.
Trombocitopenia este mai frecventă în cazul inamrinonei (amrinonei) decât în cazul milrinonei,
motiv pentru care în unele ţări inamrinona (amrinona) a şi fost retrasă de pe piaţa farmaceutică.
Se administrează intravenos pe termen scurt la bolnavi cu insuficienţă cardiacă acută, sau la
bolnavi cu forme severe de insuficienţă cardiacă.

ISTAROXIMA

Istaroxima (istaroxime) este un medicament cu structură sterolică, oarecum

asemănătoare cu partea neglucidică (aglicon sau genină) din structura chimică a digitalicelor.

Substanţa inhibă Na+/K+ATP-aza membranară, la fel ca digitalicele, dar, spre

deosebire de digitalice, sechestrează calciul în reticulul sarcoplasmic. Este în studii clinice
preautorizare. Se aşteaptă să fie la fel de eficace ca şi digitalicele, dar cu risc mai mic decât
digitalicele de a produce aritmii cardiace, deoarece, sechestrând calciul în reticulul sarcoplasmic,
nu mai apar eliberări spontane de calciu din depozitele intracelulare, eliberări considerate
responsabile de producerea postpotenţialelor.

LEVOSIMENDANUL

Levosimendan se fixează de troponina C de o manieră calciu-dependentă şi, în acest fel,

creşte sensibilitatea sistemului troponinic (aparatul contractil miocardic) la calciu.

Creşte forţa de contracţie fără să afecteze relaxarea fibrei miocardice. În plus de

aceasta, deschide canalele de potasiu ATP sensitive cu consecinţe vasodilatatoare la nivelul
arterelor, inclusiv arterelor coronare, şi venelor.

In vitro este un inhibitor selective al fosfodieterazei 3, dar nu este clar dacă acest efect
se manifestă şi in vivo. La bolnavii cu insuficienţă cardiacă medicamentul creşte forţa de
contracţie şi scade atât presarcina cât şi postsarcina.

Din punct de vedere farmacocinetic, se administrează intravenos, se leagă foarte mult de

proteinele plasmatice (97-98%), se elimină din organism prin acetilare, fără implicarea
citocromului P450, şi are un t1/2 lung, de aproximativ 80 de ore.

Ca reacţii adverse poate produce, printre altele, aritmii cardiace şi hipotensiune arterială.
Este autorizat în unele ţări pentru tratamentul insuficienţei cardiace acute care nu răspunde la alte
tratamente şi care necesită un tratament inotrop pozitiv.
 Clasele de antiaritmice
Medicamentele antiaritmice sunt substanţe capabile să oprească o aritmie cardiacă.

CLASA I – BLOCANTELE CANALELOR DE Na+

Fixarea blocantului canalului de sodiu de situsul său receptor determină scăderea intensităţii
curentului de sodiu (scade viteza de circulaţie a ionilor de sodiu prin canalele de sodiu) şi îngreunează
trecerea canalelor de sodiu dintr-o stare în alta.

Scăderea intensităţii curentului de sodiu scade viteza depolarizării sistolice (panta 0), ceea ce are
drept consecinţă scăderea conductibilităţii.

Toate blocantele canalelor de sodiu scad conductibilitatea deşi nu cu aceeaşi intensitate.

Îngreunarea trecerii canalului din starea activabilă în starea activă (îngreunarea deschiderii
canalului) scade excitabilitatea iar îngreunarea trecerii canalului din starea inactivabilă în starea
activabilă (prelungirea duratei stării inactivabile) are drept consecinţă alungirea perioadei refractare
efective.

Perioada refractară efectivă depinde, de asemenea, de durata potenţialului de acţiune, astfel încât unele
dintre blocantele canalelor de sodiu, care scad durata potenţialului de acţiune (printr-un alt mecanism decât
blocarea canalelor de sodiu), nu modifică perioada refractară efectivă în ciuda creşterii duratei stării
inactivabile a canalelor ionice sau, dacă scurtarea duratei potenţialului de acţiune este suficient de mare,
perioada refractară efectivă poate chiar să scadă, în ciuda creşterii duratei stării inactivabile a canelelor ionice.

Toate blocantele canalelor de sodiu cresc însă raportul între durata perioadei refractare efective
şi durata potenţialului de acţiune (perioada refractară efectivă devine mai lungă decât ar fi de aşteptat să fie
corespunzător duratei potenţialului de acţiune).

1|Page
 Scăderea excitabilităţii este responsabilă de eficacitatea acestor medicamente în aritmiile prin
focar ectopic iar modificarea raportului între conductibilitate şi perioada refractară efectivă este
responsabilă de eficacitatea acestor medicamente în aritmiile prin reintrare.

Faptul că situsul de legare a blocantelor canalelor de sodiu de canalele de sodiu este situat
intracanalicular între cele 2 porţi face ca blocantul să nu se poată fixa oricând de canal.

• El se fixează foarte bine de canalul ionic când acesta este în stare activă, cu ambele porţi
deschise, se fixează mai puţin bine când canalul este în stare inactivabilă, cu poarta m deschisă
şi poarta h închisă, şi practic nu se fixează deloc când canalul este în stare activabilă, cu poarta
m închisă şi poarta h deschisă.

• Aceasta face ca fixarea moleculelor de blocant de canalele ionice să se producă practic numai
în timpul când fibra miocardică este depolarizată şi să fie cu atât mai intensă cu cât
depolarizările sunt mai frecvente.

• Toate acestea conferă blocantelor canalelor de sodiu oarecare selectivitate faţă de

tahiaritmii.

• Practic, de la o depolarizare la alta numărul de canale de sodiu de care s-a fixat antiaritmicul
creşte până când se ajunge la un echilibru în funcţie de constanta de disociere medicament-
canal ionic.

• Intensitatea efectului acestor medicamente depinde astfel nu numai de frecvenţa cordului dar şi
de viteza cu care disociază medicamentul de pe canalul ionic.

• Medicamentele care disociază foarte uşor de pe canelele ionice, cum este spre exemplu
lidocaina, influenţează puţin proprietăţile electrofiziologice ale inimii, deoarece în bună măsură
moleculele de medicament care s-au fixat de canalele ionice la deschiderea lor precedentă se
desprind de aceste canale la deschiderea lor următoare.

• Medicamentele care disociază greu de pe canalele ionice, cum este spre exemplu encainida, au,
dimpotrivă, efecte electrofiziologice foarte intense deoarece de la o depolarizare la alta
numărul canalelor ionice blocate creşte progresiv.

Pe de altă parte, se poate aprecia că, imediat după terminarea unui potenţial de acţiune, există o
inomogenitate a canalelor de sodiu din punct de vedere funcţional, existând canale de sodiu de care nu s-a
fixat antiaritmicul şi pe care repolarizarea le-a trecut din starea inactivabilă în starea activabilă concomitent
cu canale de sodiu de care s-a fixat antiaritmicul şi pe care repolarizarea nu le-a trecut încă în stare
activabilă, deoarece antiaritmicul îngreunează acestă trecere.

Pe măsură ce se înaintează în timp, tot mai multe canale de sodiu trec din starea inactivabilă în starea
activabilă.

Aceasta face ca, dacă următorul stimul cade în apropiere de stimulul precedent, să găsească
foarte multe canale de sodiu în stare inactivabilă şi să nu poată produce o depolarizare, pe când dacă el
cade la distanţă în timp de stimulul precedent să găsească toate canalele de sodiu în stare activabilă şi

2|Page
să se valideze într-o depolarizare. Toate acestea fac ca blocantele canalelor de sodiu să prezinte
selectivitate faţă de bătăile precoce (extrasistole) pe care le inhibă preferenţial.

Fixarea moleculelor de blocant de canalele ionice se produce practic numai în timpul când fibra
miocardică este depolarizată şi este cu atât mai intensă cu cât depolarizările sunt mai frecvente. Aceasta
conferă blocantelor canalelor de sodiu oarecare selectivitate faţă de tahiaritmii.

Blocantele canalelor de sodiu prezinta selectivitate faţă de bătăile precoce (extrasistole) pe care
le inhibă preferenţial.

Clasificarea blocantelor de canale de sodium:

IA – blocante de canale de sodium cu viteza medie de disociere

IB – blocante de canale de sodiu cu viteza mare de disociere

IC – blocante de canale de sodium care disociaza foarte greu de pe situsul de legare

Subclasa IA – cuprinde AA care deprimă moderat viteza depolarizarii sistolice și alungesc durata
potențialului de acțiune.

Principalul reprezentant al clasei este CHINIDINA, un alcaloid obținut din diferite specii de Cincona.
Este izomerul dextrogir al chininei, substanță folosită în tratamentul malariei.

Chinidina influențează proprietatile electrofiziologice ale miocardului

astfel:
1. Scade moderat viteza depolarizarii sistolice ceea ce determina
scaderea conductibilitatii
2. Scade excitabilitatea prin ingreunarea deschiderii canalelor de Na+
3. Creste durata PA, durata PRE si raportul PRE/PA.

Astfel chinidina este eficace in aritmii atriale si ventriculare care au la baza mecanisme de reintrare
sau un focar ectopic.

In afara principalului mechanism de actiune, blocarea canalelor de Na+, chinidina are si efecte
parasimpatolitice – de tip atropinic, efecte care sunt evidente la doze mici de chinidina. La doze mari efectele
parasimpatolitice dispar fiind depasite in intensitate de efectele directe.

Astfel la doze mici, prin efect parasimpatolitic, chinidina produce tahicardie si cresterea vitezei de
conducere atrio-ventriculara. Dar viteza de conducere atrio-ventriculara nu se modifica la doze mici, deoarece

3|Page
efectul parasimpatolitic de crestere a conducerii atrio-ventriculare este contracarat de efectul direct al
chinidinei, de scadere a acesteia.

La doze mari, prin actiune directa, chinidina determina intotdeauna bradicardie si scaderea
conductibilitatii atrio-ventriculare.

Efectele chinidinei pot fi monitorizate prin modificarile EKG pe care le determina si anume:
alungirea intervalului PQ sau PR si QT. Intensitatea modificarilor EKG sunt dependente de concentratia
plasmatica a chinidinei.

In plus chinidina mai prezinta unele efecte hemodinamice:

1. Scade contractilitatea miocardica – efect care este important la cei cu IC la care chinidina este de
evitat.

2. Relaxeaza musculatura neteda a vaselor, atat direct, cat si indirect prin blocarea receptorilor alfa 1
adrenergici ceea ce poate determina o scadere marcata a TA.

Efectele deprimante cardiovasculare apar mult mai frecvent si sunt mult mai intense dupa administrarea
i.v. a chinidinei. Din acest motiv administrarea i.v. a chinidinei este contraindicate.

FC – din punct de vedere farmacocinetic

Chinidina se administreaza numai pe cale orala; se absoarbe aproape complet din tubul digestive;
efectul se instaleaza dupa 1-3 ore de la administrare si dureaza aproximativ 6-8 ore; 10-50% se elimina ca
atare pe cale renala iar restul de chinidina este metabolizata hepatic.

Initial se administreaza doze mai mari, 200-600 mg la 6 ore, iar apoi doze de 200-400 mg la 8 ore.

Indicatiile terapeutice ale chinidinei:

Chinidina este un AA cu spectru larg. Este utilizata in aritmii atriale si ventriculare: extrasistole
supraventriculare sau ventriculare, tahicardie paroxistica supraventriculara sau ventriculara, flutter atrial,
fibrilatie atriala, tahicardia repetitive din sindromul WPW – Wolf Parkinson White. Eficacitatea chinidinei
este de aproximativ 75%.

Reactiile adverse ale chinidinei sunt frecvente, 25% din pacienti prezentand cel putin o reactie adverse.

Cele mai frecvente sunt reactiile adverse digestive: 35% din pacienti prezinta diaree, aproximativ 25%
acuza greata, varsaturi, crampe abdominale.

Reactiile adverse la nivel SNC sunt reprezentate de: cefalee, tulburari de vedere si auz.

La nivel cardiovascular, chinidina poate agrava un BAV prin scaderea vitezei de conducere AV,
scade functia de pompa a cordului si tensiunea arterială.

4|Page
 Aceste reactii adverse de tip toxic (dependente de doza) sunt cunoscute sub numele de cinconism.
Uneori cinconismul poate apare si la doze mici la persoane sensibile. Clasic, cinconismul cuprinde: tinnitus,
cefalee, greata, tulburari de vedere si vertij.

Mai rar, chinidina poate determina reactii de tip allergic si trombocitopenie. Dozele foarte mari de
chinidina pot produce delir, halucinatii, psihoze.

Contraindicatiile chinidinei:

1. BAV complet – deoarece poate opri activitatea focarului idioventricular -> asistolie

2. BAV gradul II – deoarece il poate transforma in BAV complet iar focarul idioventricular nu poate
intra in functie datorita efectului antiaritmic al chinidinei

3. FIA cronica veche – deoarece poate produce conversia la ritm sinusal cu mobilizarea cheagurilor de
sange cu aparitia de emboli

4. Insuficienta cardiaca congestive si hipotensiunea arteriala

5. Pacienti cu antecedente de trombocitopenie indusa de chinidina

Interactiuni medicamentoase:

Chinidina poate creste concentratia plasmatica a digoxinei determinand semne de intoxicatie digitalica. Daca
se administreaza concomitant chinidina si digoxina, trebuie scazuta doza de digoxina.

Inhibitoarele enzimatice (cimetidina) cresc concentratia plasmatica a chinidinei, in timp ce inductoarele

enzimatice (barbituricele) scad concentratia plasmatica a chinidinei.

PROCAINAMIDA

Este un derivat al procainei, folosita ca anestezic local.

Are aceleasi proprietati farmacodinamice ca chinidina dar proprietatile parasimpatolitice sunt putin
exprimate. Astfel procainamida nu determina tahicardie si intotdeauna scade viteza de conducere atrio-
ventriculara.

FC – se poate administra oral dar de obicei se administreaza i.v. fiind folosita in tratamentul de
urgenta al aritmiilor. Administrarea este de obicei de scurtă durată, până la rezolvarea situaţiei de urgenţă,
după care, eventual, se continuă tratamentul cu un alt antiaritmic.

Reactiile adverse apar in cazul administrarii orale fiind asemanatoare cu cele ale chinidinei dar
procentul de pacienti care prezinta reactii adverse este foarte mare: aprox. 80% din pacienti. Administrata pe
termen lung procainamida produce reactii adverse imunologice si anume sindrom lupoid care dispare in
cateva zile dupa oprirea tratamentului.

5|Page
 Prin acetilare procainamida se transformă in N-acetilprocainamidă (NAPA). NAPA este o substanţă
care alungeşte mult intervalul QT pe EKG (asemănător cu antiaritmicele din clasa III) şi prezintă risc crecut
de torsada vârfurilor.

La acetilatorii rapizi, care formeză cantităţi mari de NAPA, este mult mai frecventă torsada
vârfurilor decât la acetilatorii lenţi, în schimb la acetilatorii lenţi este mult mai frecvent lupusul eritematos
difuz.

Contraindicatiile procainamidei sunt asemanatoare cu ale chinidinei: BAV de gradul II sau III si in
plus hipersensibilitate la procainamida.

DISOPIRAMIDA

Este eficace in aritmii ventriculare atriale sau ventriculare fiind o alternative la chinidina si
procainamida. Efectele disopiramidei asupra cordului sunt determinate de suma efectelor directe si
parasimpatolitice pe care le determina disopiramida.

Spre deosebire de chinidina si procainamida, disopiramida are un important efect inotrop negativ si
poate produce vasoconstrictie periferica.

Reactiile adverse ale disopiramidei sunt de tip parasimpatolitic, cele mai frecvente fiind reactiile
adverse de tip atropinic la nivel digestive si ocular.

Subclasa IB cuprinde blocante ale canalelor de Na+ care disociaza foarte repede de pe situsul lor de legare.
Prototipul clasei este reprezentat de LIDOCAINA care se fixeaza de canalele de Na+ la o prima
depolarizare si se desprind de acestea la urmatoarea depolarizare.

Astfel lidocaina determina:

1. Scaderea amplitudinii PA

2. Deprima putin viteza depolarizarii sistolice cu

scaderea conductibilitatii

3. Scade putin excitabilitatea

4. Scade durata PA prin deschiderea unor canale de K+ si scade putin PRE astfel incat raportul PRE/PA
creste putin.

Toate aceste efecte fac ca lidocaina sa nu actioneze asupra miocardului normal ci doar in conditii
patologice cand fibrele miocardice sunt partial depolarizate si canalele de Na+ sunt deschise mai mult timp
fiind eficace in anularea mecanismelor de reintrare.
6|Page
 Efectele lidocainei sunt prezente in principal la nivel ventricular si mai putin la nivel atrial (unde
canalele de Na+ stau foarte putin timp in stare inactivabila).

Lidocaina se utilizeaza in tratamentul aritmiilor ventriculare; cel mai adesea in cazul aritmiilor
ventriculare care apar dupa un IMA recent instalat. Lidocaina scade frecvenţa aritmiilor ventriculare dar nu s-
a demonstrat că scade şi mortalitatea, motiv pentru care s-a renunţat la administrarea sistematică de
lidocaină în asemenea situaţii.

FC – din punct de vedere farmacocinetic lidocaina prezinta cateva particularitati.

Administrata oral, lidocaina este metabolizata aproape in totalitate la prima trecere prin ficat astfel
incat administrarea orala nu se justifica Se administreaza in p.i.v. durata efectului fiind egala cu durata
perfuziei. Initial se administreaza i.v. o doza de 50-100 mg si daca aritmia raspunde la lidocaina se instaleaza
o perfuzie i.v. pentru 24-48 de ore.

Reactiile adverse ale lidocainei – cel mai frecvent, lidocaina afecteaza SNC determinand confuzie, ameteli,
somnolent, parestezii, convulsii, deprimare SNC.

Contraindicatiile lidocainei:

1. BAV gradul III – risc de asistolie

2. Pacienti cu IH sau IC severa

3. Pacienti cu hipersensibilitate la anestezice locale de tip amidic

FENITOINA

Seamana cu lidocaina dpdv FD dar difera dpdv FC.

Fenitoina poate fi administrata oral, se absoarbe aproape complet din tubul digestive; efectul apare in 1-2 ore
de la administrare; este metabolizata hepatic.

Spre deosebire de AA de clasa IA, fenitoina nu scade viteza de conducere atrio-ventriculara si poate fi
utilizata in tratamentul aritmiilor ventriculare induse de digitalice. Lidocaina este eficace in aritmiile
ventriculare digitalice dar nu se foloseste datorita farmacocineticii.

Reactiile adverse ale fenitoinei se manifesta la nivel digestiv si SNC. Rar determina eruptii cutanate si reactii
adverse imunologice: sdr.lupoid.

MEXILETINA

Este un antiaritmic cu actiune intermediara intre lidocaina si chinidina: scade durata PA ca lidocaina si
scade moderat durata vitezei depolarizarii sistolice ca chinidina. Dar dpdv al efectului antiaritmic, mexiletina
se comporta ca un AA de clasa IB fiind eficace in aritmii ventriculare. Poate fi administrate oral pentru
tratamentul aritmiilor ventriculare digitalice sau p.i.v. pentru tratamentul aritmiilor ventriculare post IMA.

7|Page
Subclasa Ic – cuprinde AA care disociaza foarte greu de canalele de Na+, prototipul clasei fiind encainida.
ENCAINIDA

1. Deprima mult viteza depolarizarii sistolice, reducand

semnificativ conductibilitatea

2. Scade mult excitabilitatea deoarece disociaza greu de pe canalele de Na+

3. Nu modifica semnificativ durata PA si PRE, respectiv raportul PRE/PA.

Prin aceste modificari, encainida determina un dezechilibru important intre conductibilitate care scade
mult si PRE care nu este modificata semnificativ ceea ce explica eficacitatea encainidei in aritmiile prin
mecanism de reintrare prin anularea blocului unidirectional.

De asemenea prin scaderea marcata a excitabilitatii, encainida este eficace in aritmiile prin focar ectopic.

Encainida este eficace in aritmii prin reintrare sau focar ectopic dar prezinta un risc proaritmogen crescut
putand induce aritmii severe: torsada varfurilor.

Este un antiaritmic de rezerva folosit doar in tratamentul aritmiilor maligne, amenintatoare de viata.

FLECAINIDA este un AA care scade mult viteza depolarizarii sistolice dar spre deosebire de encainida
creste durata PA, ca un AA de clasa III.

Este eficace in aritmii prin reintrare sau focar ectopic dar are un risc proaritmogen f crescut (inclusiv
torsada vârfurilor). Este un AA de rezerva la fel ca si encainida.

PROPAFENONA – actioneaza similar flecainidei, efectul principal fiind scăderea conductibilității. Scade
mult viteza depolarizării sistolice, scade conductibilitatea şi creşte perioada refractară efectivă. Este eficace
în tratamentul aritmiilor severe atât atriale cât şi ventriculare. Poate produce reacţii adverse digestive,
neurologice şi cardiace, inclusiv bloc atrio-ventricular, bradiaritmii sau tahiaritmii.

Alte antiaritmice din această clasă, foarte eficace dar cu risc aritmogen şi rezervate tratamentului aritmiilor
maligne, includ tocainida, lorcainida.

8|Page
 CLASA II – BETA-BLOCANTELE

Toate blocantele receptorilor beta 1 adrenergici deprima activitatea miocardului in ansamblu: scad
excitabilitatea, conductibilitatea , frecventa cardiac si inotropismul.

Scaderea frecventei sinusale permite utilizarea acestor medicamente in tratamentul tahicardiilor

sinusale, in timp ce scaderea excitabilitatii permite utilizarea lor in tratamentul aritmiilor prin focar ectopic.

Eficacitatea acestor AA este cu atat mai mare cu cat in producerea aritmii intervin mai mult
mecanisme simpatoadrenergice.

Indicatiile clinice ale beta-blocantelor ca AA:

1. Tahicardii sinusale

2. Extrasitole la adultul tanar

3. Aritmii cardiace pe fond de hipertiroidism

4. Artimii cardiace datorate unor modificari focale ale inervatiei adrenergice

5. Controlul frecventei ventriculare la pacientii cu tahiaritmii supraventriculare in asociere cu digitalice

atunci cand digitalicele nu reusesc sa controleze satisfacator frecventa ventriculara.

Se apreciaza ca toate beta-blocantele au eficacitate asemanatoare cu exceptia beta-blocantelor cu activitate

simpatomimetica intrinseca.

Propranololul si acebutololul prezinta un efect chinidinic de membrană adica scad putin viteza depolarizarii
sistolice (prin blocarea unor canale de sodiu sau deschiderea unor canale de potasiu) ceea ce ar trebui sa
imbunatateasca efectul antiaritmic al acestor beta-blocante, fapt care nu a fost inca demonstrat.

Reactiile adverse ale beta-blocantelor sunt cele determinate de blocarea receptorilor beta 1:

- Bradicardie excesiva

- BAV

- Scaderea functiei de pompa a cordului si decompensarea unei IC

- hipoTA

la care se adauga reactiile adverse determinate de blocarea receptorilor beta 2 adrenergici pentru beta-
blocantele neselective: agravarea AB sau a bolilor vasculospastice. La bolnavii pulmonari sau la cei cu
fenomene de ischemie periferică sunt de preferat blocantele adrenergice 1 selective ( blocantele cardio-
selective) care necesită totuşi prudenţă.

9|Page
De obicei ca AA se folosesc propranololul si esmololul.

Obişnuit, în tratamentul aritmiilor se preferă administrarea orală a beta-blocantelor – propranololul,

metoprololul, atenololul, bisoprololul, etc.

Pentru tratamentul de urgență se preferă esmololul. Esmololul are o durata foarte scurta de actiune, T1/2 de 9
min (este metabolizat rapid de către niște esteraze de la nivelul hematiilor) si se administreaza i.v. avand un
efect usor controlabil.

CLASA III – AA care cresc durata PA

Este reprezentata de medicamente care cresc mult durata PA fara a modifica viteza depolarizarii sistolice,
efect care se datoreaza blocarii canalelor de K+ deși nu toate medicamentele din această grupă blochează
aceleași canale de potasiu.

1. Nu modifica semnificativ viteza depolarizarii

sistolice deci nu influenteaza conductibilitatea

2. Cresc semnificativ durata PA si PRE.

Dezechilibrul dintre conductibilitate si PRE face ca AA de clasa III sa fie eficace in aritmiile prin reintrare
deoarece transforma blocul unidirectional in bloc bidirectional.

Eficacitatea lor în aritmiile prin reintrare este similară antiaritmicelor din clasa IC. Creşterea perioadei
refractate efective şi, implicit, a intervalului QT pe EKG face ca aceste medicamente să prezinte risc
aritmogen şi, în special, risc de a produce torsada vârfurilor. Acest risc este însă variabil de la un medicament
la altul în cadrul acestei grupe terapeutice.

AMIODARONA alungeşte durata potenţialului de acţiune prin blocarea unor canale de potasiu
responsabile de curenţii rectificatori de potasiu de tip iK. Pare să blocheze şi canale de sodiu dar
preferenţial în faza inactivabilă (inactivată) a acestora, probabil prin inserarea medicamentului în membrana
celulară în vecinătatea acestor canale, ca urmare a liposolubilităţii foarte mari a amiodaronei.

În ciuda faptului că alungeşte intervalul QT pe EKG, amiodarona prezintă un risc mic de a produce
torsada vârfurilor.

Pe langa efectul antiaritmic, are si efect bradicardizant si antianginos dar nu se foloseste ca antianginos
datorita riscului aritmogen. Probabil că este de ales la bolnavii cu aritmii ameninţătoare de viaţă care sunt în
10 | P a g e
acelaşi timp anginoşi. Efectul antianginos se explica prin relaxarea musculaturii netede a coronarelor si
cresterea fluxului sanguin coronarian.

FC – are un T1/2 foarte lung și se elimină foarte lent din organims (după oprirea tratamentului persistă1-3
luni în organism) de obicei se administreaza oral avand o Bd de 30-70%. Efectul apare dupa 2-3 zile dupa
administrare orala iar efectul maxim se inregistreaza dupa câteva săptămâni. Durata efectului dupa oprirea
administrarii este de saptamani deoarece amiodarona se acumuleaza in diferite tesuturi de unde se elimina
lent.

Reactiile adverse ale amiodaronei sunt determinate de acumulare sa in tesuturi:

1. Miocard – risc proaritmogen

2. Plamani – fibroza pulmonara

3. Tegumente – fotodermatita si decolorare tegumentara in zonele expuse la soare

4. Microdepozite corneene – tulburari de vedere

5. Ficat – rar hepatita

6. Hipotiroidie/Hipertiroidie prin blocarea conversiei periferice a tiroxinei (T4) in triiodotironina (T3)

Dronedarona este un analog structural al amiodaronei care nu conţine atomi de iod. Blochează
curenţii de potasiu iKr şi iKs precum şi curentul de sodiu. Nu afectează tiroida. Este mai bine suportată decât
amiodarona dar şi mai puţin eficace.
11 | P a g e
 Dofetilida este un blocant pur (foarte selectiv) al curentului de potasiu iKr. Creşte astfel durata
potenţialului de acţiune şi creşte durata intervalului QT pe EKG. Riscul de a produce torsada vârfurilor este
proporţional cu doza. Nu prezintă reacţii adverse extracardiace. Se absoarbe complet din tubul digestiv. Este
eficace cu precădere în fibrilaţia atrială.

Ibutilida este tot un blocant al curentului de potasiu de tip iKr. Este foarte eficace în aritmiile
supraventriculare. Administrat intravenos opreşte flutter-ul atrial în 75 % din cazuri iar fibrilaţia atrială în 25
% din cazuri, fiind cu atât mai eficace cu cât fibrilaţia este mai recent instalată. Prezintă risc de torsada
vârfurilor.

SOTALOLUL

Este un beta-blocant care blocheaza si canalele de K+ crescand durata PA.

Este indicat in aritmii amenintatoare de viata si in mentinerea ritmului sinusal dupa reconversia Fia.

Riscul proaritmogen al sotalolului creste paralel cu intensitatea efectului beta – blocant. Monitorizarea
intensităţii blocării β adrenergice (de exemplu, prin monitorizarea duratei intervalului PQ sau PR pe
electrocardiogramă) ca expresie a riscului aritmogen, poate creşte siguranţa utilizării clinice a acestui
antiaritmic.

BRETILIUL

Este un AA folosit doar în urgențe în tratamentul fibrilației ventriculare. Este util în tratamentul urgenţelor
cardiologice. Dar determina eliberare de CA in fanta sinaptica si din acest motiv initial determina tahicardie,
efect inotrop pozitiv si poate agrava aritmia ventriculara. Este practic abandonat astăzi ca antiaritmic.

CLASA IV – BLOCANTELE CANALELOR DE CALCIU

In aceasta clasa sunt incluse blocante ale canalelor de Ca2+ cu structura fenilalchilaminica –
verapamilul si benzotiazepinica – diltiazemul care actioneaza la nivelul cordului.

Aceasta grupa de antiaritmice influenteaza in special celulele dotate cu automatism propriu la care
faza 4 si faza 0 sunt dependente de curentii de Ca2+. Blocarea canalelor de calciu face ca aceste medicamente
să producă asupra fibrelor miocardice cu răspuns lent, a căror depolarizare sistolică se produce prin
intermediul unui curent de calciu, efecte asemănătoare cu cele produse de blocantele canalelor de sodiu asupra

12 | P a g e
fibrelor miocardice cu răspuns rapid, a căror depolarizare sistolică se produce prin intermediul unor canale de
sodiu.

Astfel AA de clasa IV:

La nivelul celulelor dotate cu automatism propriu:

1. Scad viteza depolarizarii sistolice adica scad conductibilitatea

2. Scad excitabilitatea prin ingreunarea deschiderii canalelor de Ca2+

3. Cresc PRE prin ingreunarea trecerii canalelor de Ca2+ din

stare inactivabila in stare activabila

La nivelul celulelor miocardice de lucru, scad intensitatea curentului de Ca2+ în faza 2 a PA (faza de
platou) ceea ce duce la scăderea contractilității.

In ansamblu AA de clasa IV deprimă activitatea cardiacă în ansamblu adică scad conductibilitatea,

excitabilitatea, frecventa cardiac si contractilitatea cu deprimarea cordului (efecte foarte asemănătoare cu cele
produse de beta-blocante => contraindicație pentru asocierea blocantelor de calciu cu acțiune la nivel
miocardic și beta-blocante).

In plus blocantele canalelor de Ca2+ mai determina si vasodilatatie care impreuna cu deprimarea
miocaridica duc la o scaderea importanta a tensiunii arteriale.

AA de clasa IV sunt eficace in aritmii supraventriculare si sunt in general ineficace in aritmii ventriculare.

VERAPAMILUL

Se utilizeaza in toate tipurile de aritmii supraventriculare: Fia, FA, tahicardie atriala prin focar ectopic.

FC – se administreaza oral sau i.v. în urgențe

13 | P a g e
Dupa administrare orala Bd este de 20-35%. Efectul apare in 1-2 ore si dureaza 8-10 ore. Se elimina in
principal prin metabolizare hepatica 70% iar restul de 30% ca atare la nivel renal.

Reactii adverse:

- Cardiace – bradicardie excesiva, agravarea unui BAV preexistent, scaderea contractilitatii cu

decompensarea unei IC, scaderea TA cu hipoTA.

- Digestive – frecvent verapamilul determina constipatie si discomfort epigastric

- SNC – vertij, cefalee

Contraindicatii:

• pacienții cu bradicardie

• hipotensiune arterială

• asocierea cu beta-blocante – ambele clase de medicamente au aceleasi efecte asupra cordului ceea ce
poate duce la o deprimare miocardica severa.

DILTIAZEMUL – este asemănator cu verapamilul dar determină o deprimare cardiacă mai slabă comparativ
cu verapamilul și o vasodilatatie sistemică mai intensă decât verapamilul.

Alte AA
DIGITALICELE – Fia sau FA pentru scăderea frecventei ventriculare.

Glicozidele tonicardiace sunt medicamente utilizate în tratamentul tahiaritmiilor supraventriculare

pentru scăderea frecvenţei ventriculare, în principiu cu menţinerea aritmiei. Digitalicele sunt, în primul rând,
medicamente aritmogene. În anumite situaţii însă digitalicele pot opri o aritmie. Aceasta se datorează probabil
dezechilibrului între conductibilitate, care scade, şi perioada refractară efectivă, care este scurtată prin
scurtarea duratei potenţialului de acţiune.

ADENOZINA – se foloseste in tahiaritmiile supraventriculare prin reintrare. Actioneaza pe

receptorii adenozinici (receptori cuplați cu proteine G) de la nivel atrial si ventricular determinand
deschiderea canalelor de K+ dependente de Ach cu hiperpolarizare membranară de repaus, scăderea duratei
PA și a PRE, scăderea pantei DLD în celulele dotate cu automatism propriu, scăderea vitezei de depolarizare
sistolică.

a. Se administreaza doar i.v. in bolus. Efectul apare in 10 sec. si dureaza maxim 20 secunde fiind
metabolizata in special de eritrocite și celule endoteliale.

14 | P a g e
 b. R. adverse: durata f scurta a efectului limiteaza aparitia reactiilor adverse dar poate produce
oprirea cordului cu reluarea spontana a activitatii cardiace in cateva secunde (6 secunde).

c. Alte r. adverse: durere retrosternala, dispnee si bronhospasm la persoane cu hiperreactivitate

bronsica care dureaza 30 min chiar dc efectul adenozinei dispare in mai putin de 1 min.

d. Efectul său este crescut de dipiridamol, care îi inhibă captarea celulară, şi este antagonizat de
cafeină şi teofilină, care blochează receptorii adenozinici.

Acetilcolina deprimă cordul sub toate aspectele scăzând conductibilitatea, excitabilitatea,

contractilitatea şi frecvenţa cardiacă la nivel supraventricular (ventriculii sunt puţin inervaţi vagal).

• Aceste efecte se manifestă prin intermediul unor receptori muscarinici, probabil în special
receptori de tip M2.

• Prin intermediul acestor receptori acetilcolina deschide canale de potasiu crescând

intensitatea curentului transmembranar de potasiu. Aceasta determină hiperpolarizare
membranară în repaus, diminuarea vitezei depolarizării sistolice şi scurtarea duratei
potenţialului de acţiune.

• Hiperpolarizarea este probabil responsabilă de scăderea excitabilităţii, scăderea vitezei

depolarizării sistolice este responsabilă de scăderea conductibilităţii, iar scurtarea duratei
potenţialului de acţiune determină scurtarea duratei perioadei refractare efective.

• Scăderea excitabilităţii poate fi la baza unui efect antiaritmic în aritmiile prin focar ectopic.
Dezechilibrul între conductibilitate şi perioada refractară efectivă face ca acetilcolina să fie
eficace în artimiile prin reintrare.

• Acetilcolina a fost utilizată ca antiaritmic dar astăzi nu mai este interesantă ca medicament.

• Prin intermediul acetilcolinei endogene acţionează însă aşa-numitele manevre vagale,

manevre prin care se stimulează reflex nervul vag, ceea ce determină eliberarea de acetilcolină
în sinapsele parasimpatice neuroefectorii de la nivelul cordului. Aceste manevre vagale sunt
considerate cert eficace în oprirea unor aritmii paroxistice supraventriculare.

Tot prin intermediul acetilcolinei acţionează edrofoniul, un anticolinesterazic reversibil cu durată

foarte scurtă de acţiune. Edrofoniul creşte disponibilul de acetilcolină în sinapsele parasimpatice
neuroefectorii de la nivelul cordului putând opri o aritmie paroxistică supraventriculară. Efectul
edrofoniului este considerat mai intens decât cel produs prin manevrele vagale, de aceea se administrează de
obicei dacă manevrele vagale s-au dovedit ineficace (de altfel manevrele vagale sunt şi mai simplu de
administrat şi sunt mai bine suportate decât edrofoniul).

15 | P a g e
 ANTIANGINOASELE

Antianginoasele = medicamente capabile să oprească sau să împiedice apariția crizelor de angină

pectorală (principala manifestare a BCI).

Crizele anginoase apar atunci când există un dezechilibru între consumul de O2 al miocardului și fluxul
sanguin coronarian.

CONSUMUL DE O2 (CERERE) APORTUL DE O2 (FLUXUL

CORONARIAN)
Frecventa cardiaca Presiunea aortica diastolica
Contractilitatea
Marimea ventriculilor Fluxul sanguin coronarian
Tensiunea parietala • Fluxul endocardiac-epicardiac
Presarcina • Fluxul sanguin coronarian colateral
Postsarcina • Diametrul arterelor coronare

• Boala cardiacă ischemică, şi implicit durerea anginoasă, este consecinţa unui dezechilibru
între aportul de oxigen prin arterele coronare (disponibilul sau oferta de oxigen) şi
necesarul de oxigen la nivelul miocardului (cererea de oxigen).

• Aportul scăzut de oxigen se datorează obstrucţiei coronariene de tip aterosclerotic sau

spasmului coronarian din angina vasospastică, cunoscută şi sub denumirea de angină
variantă sau angină Prinzmetal.

• Necesarul de oxigen al miocardului creşte în condiţii de efort, de solicitare psiho-

emoţională sau în alte condiţii care implică stimularea simpato-adrenergică.

• În patogenia bolii cardiace ischemice intervine de asemenea disfuncţia endotelială

coronariană caracterizată prin scăderea sintezei şi eliberării de factor relaxant endotelial
(endothelium-derived relaxing factor; EDRF), reprezentat de oxidul nitric.

• Oxidul nitric (NO) este o substanţă endogenă sintetizată de endoteliul vascular sau de alte
celule (plachete, neutrofile, macrofage, celule β pancreatice, neuroni), care produce
vasodilataţie marcată.

• În formele severe de boală cardiacă ischemică apar şi fenomene de tromboză la nivelul

leziunilor ateromatoase coronariene, cu obstrucţie vasculară marcată sau completă a
acestora.

Page 1 of 15
CAUZE DE BCI

1. Ateroscleroza coronariana

2. Vasospasm focal coronarian (angina Prinzmetal) –

disfunctie endoteliala

Page 2 of 15
OBIECTIVELE TRATAMENTULUI BCI

1. Profilaxia si tratamentul crizelor anginoase – cu ANTIANGINOASE

2. Reducerea formarii placilor de aterom – cu HIPOLIPEMIANTE
3. Reducerea riscului de formare de trombus pe placa de aterom – cu ANTIAGREGANTE
PLACHETARE (aspirina)

MODUL DE ACȚIUNE AL ANTIANGINOASELOR

CREȘTEREA APORTULUI DE O2 SCĂDEREA CONSUMULUI DE O2

a. CORONARODILATATIE – nitrati a. DEPRIMAREA CORDULUI (bradicardie

organici + blocante de canale de Ca2+ + scaderea contractilității) – beta-blocante +
blocante de canale de Ca2+

b. ameliorarea presiunii de perfuzie - b. Ameliorarea condițiilor de lucru ale

inimii – nitrați organici + blocante de canale
↑ DIASTOLEI – beta-blocante + blocante de de Ca2+
canale de Ca2+

CLASE DE ANTIANGINOASE

1. NITRAȚII ORGANICI
2. BETA-BLOCANTELE
3. BLOCANTELE CANALELOR DE Ca2+
4. ALTE ANTIANGINOASE

NITRAȚII ORGANICI
Nitrații organici = esteri polialcoolici ai acidului azotic sau azotos (Nitroglicerina – NTG).

Descoperire.
1847 – muncitorii care lucrau la fabricile de dinamită prezentau cefalee intensă în timpul zilelor de lucru
(cefaleea de Luni care scădea treptat în intensitate până Vineri) în timp ce în week-end cefaleea dispărea
complet. Muncitorii cu angină se simțeau mult mai bine la lucru în timpul săptămânii deoarece nu mai
prezentau crize anginoase, crize care reapăreau în week-end. De la această observație, în 1851 Alfred
Nobel a propus utilizarea NTG pentru tratarea pacienților cu angină / BCI.

Page 3 of 15
FD: Mecanismul de acțiune și efecte.
Nitrații prezintă efect vasodilatator ce se datorează eliberării de NO. Nitrații se fixează pe grupări tiolice
=>NITROZO-TIOLI => NO => stimulează guanilat-ciclaza => crește producția de GMPc => proces de
defosforilare a complexului acto-miozinic => relaxare musculară.

Musculatura netedă (în special cea vasculară) este cea mai sensibilă la acțiunea nitraților
datorită numărului mare de grupări tiol disponibile la acest nivel. Numărul de grupări –SH este însă finit
ceea ce duce la fenomenul de toleranță dacă se administrează doze mari la intervale scurte. Fenomenul
de toleranță apare repede (imediat ce au fost ocupate toate grupările tiol), dispare repede (imediat ce
nitratul s-a eliminat) și este caracteristic nitraților cu durată lungă de acțiune.

Page 4 of 15
 EFECTELE NITRAȚILOR ASUPRA INIMII

NTG determină vasodilatație atât la nivelul sistemului venos (vase de capacitanță) cât și pe vasele de
rezistență (arteriole) dar venodilatația este mult mai intensă decât arteriodilatația. Venodilatația =>
scade marcat întoarcerea venoasă => reducerea marcată a preS => scade volumul ventricular diastolic +
scade tensiunea parietală ventriculară necesară generării unei presiuni de ejectie eficace => scade
consumul de O2 miocardic la care se adauga coronarodilatația (inclusiv pe vascularizația colaterală) ce
îmbunătățește fluxul sanguin către miocard.
Deoarece irigarea subendocardului are loc în diastolă, reducerea presiunii telediastolice determinată de
NTG reduce compresia extravasculară asupra vaselor subendocardice și favorizează fluxul sanguin
subendocardic.
La doze foarte mari, NTG produce arteriolodilatație cu reducerea RVP și scăderea postS.
NTG ameliorează simptomele de angină prin reechilibrarea necesarului de O2 cu consumul de O2
miocardic. Necesarul de O2 este redus prin reducerea preS în principal și postS secundar ceea ce reduce
tensiunea parietală miocardică. Aportul de O2 către subendocard este favorizat de reducerea compresiei

Page 5 of 15
extravasculare din jurul vaselor subendocardice. NTG poate crește fluxul coronarian pe coronarele cu
plăci de aterom excentrice și fluxul în vasele colaterale.

FC:
Nitrații sunt substanțe foarte liposolubile:

se absorb foarte bine indiferent de calea de administrare

se elimină prin metabolizare hepatică

dozele mici de nitrați sunt metabolizate la prima trecere prin ficat – fenomenul de prim pasaj
hepatic

Pentru NITROGLICERINA
• admin. s.l. => efectul durează minute
• admin. transdermică => durata efectului = durata de menținere a dispozitivului
transdermic (patch – plasture). Deoarece în intervalul în care nu se menţine plasturele pot
să apară dureri anginoase sau să scadă toleranţa la efort, se recomandă asocierea cu β
blocant sau blocant al canaleor de calciu.
• ORAL – preparate retard cu doze care depășesc capacitatea de metabolizare a ficatului =>
efect de durată mai lungă (4-6 ore).
• Administrarea în perfuzie venoasă este indicată pentru forme severe de boală cardiacă
ischemică (angor instabil; angină vasospastică care nu răspunde la tratamentul obişnuit;
unele cazuri de infarct miocardic acut), în edemul pulmonar acut sau în insuficienţa
cardiacă cronică care nu a răspuns la alte tratamente.

INDICAȚIILE NITRAȚILOR ORGANICI

♣ tratamentul crizelor de angină inclusiv angină vasospatică – NTG cp s.l. sau spray

♣ profilaxia crizelor de angină – NTG patch, izosorbid dinitrat (Maycor / Isodinit), izosorbid
mononitrat (Olicard), pentaeritritol tetranitratul (Nitropector)

♣ IMA / IC ac – p.i.v. cu NTG – risc crescut de hipoTA cu tahicardie consecutivă

Nitrați utilizați în terapie

♥ Nitroglicerina
♥ Izosorbid dinitratul – cu acțiune prelungită. Se utilizează pentru tratamentul de fond al anginei
pectorale – administrat după schema asimetrică. La nivel hepatic se transforma in izosorbid

Page 6 of 15
 mononitrat. Eficacitatea sa în angina pectorală constă în scăderea frecvenţei crizelor de angină, cu
scăderea consumului de nitroglicerină administrată sublingual, şi în reducerea duratei acestora.

♥ Izosorbid mononitratul este de metabolitul izosorbid dinitratului, având proprietăţi

asemănătoare acestuia, biodisponibilitate mai mare şi efect mai stabil. Se administrează în
tratamentul de fond, după schemă asimetrică sau ca preparat retard, în doză unică zilnică.

♥ Pentaeritritil tetranitratul (nitropector) se administrează oral în tratamentul de fond al anginei

pectorale. Are eficacitate moderată, ceea ce îi limitează utilizarea.

♥ Molsidomina este un compus cu proprietăţi farmacodinamice asemănătoare nitraţilor, care însă

nu determină toleranţă încrucişată cu nitraţii. Produce dilatarea coronarelor mari şi înlătură
spasmul coronarian. Acţionează prin eliberare de NO, stimularea guanilat-cicalzei cu creşterea
GMPc şi vasodilataţie consecutivă. Mecanismul de acţiune nu depinde de grupările tiol.
Molsidomina se indică în angina pectorală de efort stabilă sau instabilă care se asociază
insuficienţă cardiacă. Se poate administra oral sau injectabil intravenos în urgenţe şi în infarctul
miocardic acut.

RA:
1. cefalee intensă cu caracter pulsatil și amețeli – mai ales la începutul tratamentului în primele
săptămâni după care se ameliorează
2. flush – înroșirea tegumentelor prin vasodilatație tegumentară
3. tahicardie (palpitații) – prin activarea SNS datorită scăderii TA
4. hipoTA
5. methemoglobinemie – după doze foarte mari administrate accidental

Page 7 of 15
 BETA-BLOCANTELE

Beta-blocantele sunt utile în terapia tuturor tipurilor de angină pectorală CU EXCEPȚIA

ANGINEI VASOSPASTICE deoarece nu au efect vasodilatator.

În condiţii de efort sau emoţii, în organism se descarcă catecolamine care stimulează cordul şi
cresc necesarul de oxigen al inimii accentuând dezechilibrul cerere/ofertă apărut în contextul
aterosclerozei coronariene.

În prezenţa β blocantelor, catecolaminele eliberate la efort sau emoţii nu mai stimulează cordul
atât de mult, astfel încât scade frecvenţa crizelor anginoase şi creşte toleranţa la efort a bolnavilor
anginoşi. Prin blocarea receptorilor β1 de la nivelul cordului scade frecvenţa cardiacă şi debitul
cardiac, consecutiv scade consumul de oxigen al inimii, la care se adaugă ameliorarea perfuziei
coronariene consecutivă alungirii duratei diastolei.

Beta-blocantele se indică în toate tipurile de angină pectorală, cu excepţia anginei vasospastice, în

care nu sunt de primă intenţie întrucât nu au efect coronarodilatator.

Se administrează la bolnavii cu infarct miocardic acut, cât mai precoce posibil, întrucât s-a
dovedit prin studii clinice că reduc mortalitatea post-infarct şi riscul reinfarctizării.

Administrarea de beta-blocante în IMA și în tratamentul de fond al BCI scade mortalitatea prin

evenimente cardiovasculare și reduce riscul de reinfarctizare.

De asemenea beta-blocantele reduc mortalitatea pe termen lung dacă sunt administrate în

tratamentul IC.

Page 8 of 15
 EFECTELE BETA-BLOCANTELOR ASUPRA INIMII

Beta-blocantele reduc toate proprietățile cordului:

♥ reduc frecvența cardiacă – cronotrop negativ

♥ reduc conducerea A-V – dromotrop negativ
♥ scad contractilitatea miocardică – inotrop negativ
♥ reduc excitabilitatea miocardică – batmotrop negativ
♥ reduc consumul de O2 al miocardului

In plus, beta-blocantele ameliorează și aportul de O2 prin prelungirea diastolei și favorizarea

perfuziei coronariene.
Beta-blocantele nu se utilizează în angina vasospastică datorită lipsei de eficacitate – nu au efect
vasodilatator.

Page 9 of 15
 INDICAȚIILE BETA-BLOCANTELOR

♣ tratamentul profilactic al crizelor de angina

♣ tratamentul IMA
♣ HTA
♣ aritmii cardiace
♣ IC
RA:
1. bradicardie excesivă
2. BAV
3. agravarea IC
4. hipoTA
5. cresc riscul reacțiilor hipoglicemice prin mascarea simptomelor de hipoglicemie
6. pot modifica profilul lipidic (↑ TG și ↓HDL)
7. beta-blocantele neselective agravează AB și bolile vasculospastice.
8. cele foarte liposolubile pot agrava depresia sau pot determina fenomene depresive la
vârstnici
CI:
1. bradicardie
2. hipoTA
3. BAV
4. DZ
5. pentru neselective:AB și bolile vasculospastice

Tratamentul cu beta-blocante nu se întrerupe brusc pentru că poate apare o agravare a anginei

prin creșterea frecvenței și intensității crizelor anginoase (creșterea sensibilității cordului la CA ca
urmare a denervării chimice realizate de beta-blocante.
Atenololul – hidrosolubil
Metoprolol
Bisoprolol
Propranolol
Ca antianginoase se preferă beta-blocantele cardioselective.

Page 10 of 15
 BLOCANTELE CANALELOR DE CALCIU

Blocantele canalelor de Ca2+ se folosesc ca antianginoase deoarece cresc aportul de O2 către miocard
(CORONARODILATAȚIE) și reduc consumul de O2 (DEPRIMARE MIOCARDICĂ).

EFECTELE BLOCANTELOR DE CALCIU ASUPRA INIMII

Blocantele canalelor de Ca2+ determină:

vasodilatație coronariană

vasodilatație sistemică => scad postS în principal și mai putin preS (acționează mai mult pe
arteriole decât pe vene)

deprimare miocardică – scad contractilitatea și frecvența cardiacă

Page 11 of 15
 CLASE DE BLOCANTE DE CANALE DE CALCIU

1. DIHIDROPIRIDINELE – DHP – nifedipina, amlodopina (Norvasc), nicardipina, felodipina (Plendil)

• acționează predominant pe vase FĂRĂ a avea efecte pe cord

2. FENILALCHILAMINELE – verapamilul – vasodilatație și deprimare miocardică

3. BENZOTIAZEPINELE – diltiazemul - vasodilatație și deprimare miocardică

Blocantele canalelor de calciu acţionează asupra canalelor membranare de caciu, de la nivelul

celulelor miocardice sau celulelor musculare netede din peretele vascular.

Aceste canale sunt voltaj dependente şi sunt numite canale de tip L. Se caracterizează prin prag
de activare scăzut (aproximativ - 40 mV) şi stare de inactivare prelungită (”long lasting” - de unde
notarea cu L).

Alte 2 tipuri de canale ale calciului, tot voltaj dependente, sunt canalele de tip T din celulele
miocardice nodale, cu inactivare transitorie (notate cu T de la ”transient”), puţin sensibile la blocantele
canalelor de calciu şi canalele N cu localizare neuronală.

Canalele de tip L sunt formate din 4 subunităţi –

α1, α2/δ (cu 2 segmente legate disulfidic), β şi γ.
Subunitatea α1, inserată în membrană, are funcţie
receptoare. Legarea blocantelor canalelor de calciu la
nivelul subunităţii α1 se face pe situsuri diferite pentru
diversele grupe de blocante ale canalelor de calciu.

Consecutiv blocării acestora, scade disponibilul de

calciu intracelular, cu consecinţe asupra miocardului
(scade contractilitatea, excitabilitatea şi conductibilitatea miocardică; scade frecvenţa cardiacă şi implicit
consumul de oxigen al inimii) sau tonusului vascular (produc vasodilataţie).

La nivelul musculaturii netede vasculare există şi canale de calciu dependente de receptor (comandate
chimic prin acţionarea unor receptori), dar neinfluenţate practic de blocantele canalelor de calciu.

Page 12 of 15
 În afara acţiunii principale de blocare a canalelor de calciu, unele medicamente din această
categorie pot asocia şi alte acţiuni. Astfel, verapamilul şi diltiazemul au şi acţiune modestă de blocare a
canalelor de Na+, iar diltiazemul inhibă schimbul Na+-Ca2+ la nivel mitocondrial, efect avantajos în
ischemia miocardică.

INDICAȚII:
1. toate tipurile de angină, inclusiv angina vasospastică – tratamentul de fond al BCI
2. anti-HTA
3. antiaritmice – verapamilul și diltiazemul
4. de ales la pacienții cu BCI / HTA și AB deoarece produc ușoară bronhodilatație
5. efect tocolitic – utile la gravide pentru profilaxia nașterii premature sau în cazuri de dismenoree
severă

RA:
1. Verapamil și diltiazem – bradicardie excesivă, BAV, efect proaritmogen, hipoTA, decompensarea
unei IC; contraindicație: asocierea cu beta-blocantele
2. toate blocantele canalelor de Ca2+ - arteriolodilatație excesivă => edeme gambiere, cefalee, hipoTA
cu tahicardie reflexă ușoară

Nifedipina poate produce tahicardie reflexă cu agravarea ischemiei la pacienţii cu infarct

miocardic acut şi angină instabilă (se contraindică în astfel de cazuri). Se utilizează rar ca antianginos,
sub formă de preparate retard (nifedipin retrad, adalat CR 30) în doze de 20 mg de 2 ori pe zi sau 30 mg
în priză unică. Utilizarea preparatelor obişnuite este dezavantajoasă. Produce frecvent edeme periferice,
care nu sunt expresia unei decompensări cardiace ci a arteriodialtaţiei eficiente. După administrare
îndelungată poate produce hipertrofie gingivală.

Amlodipina (norvasc) este dihidropiridină de generaţie nouă, care se leagă lent de canalele de
calciu. Are timp de înjumătăţire lung, efect de lungă durată, nu modifică semnificativ frecvenţa cardiacă,
fiind în general bine suportată. Se administrează o dată pe zi.

Verapamilul (isoptin) este principalul reprezentant al fenilalchilaminelor.

• Are acţiune deprimantă miocardică marcată şi acţiune vasodilatatoare.
• Efectul deprimant miocardic constă în deprimarea nodului sinusal, scăderea conducerii atrio-
ventriculare şi reducerea contractilităţii miocardice îndeosebi în condiţii de insuficienţă cardiacă.

Page 13 of 15
 • Ca antianginos se administrează oral în 3 prize.
• Este contraindicat în tulburări de conducere severe, insuficienţă cardiacă, hipotensiune marcata,
fibirilaţie atrială apărută în contextul sindromului de preexcitaţie Wolf-Parkinson-Withe
(favorizează aritmiile ventriculare).
• Pentru vârstnici şi pacienţi cu insuficienţă hepatică sau cu insuficienţă renală se recomandă
scăderea dozelor. Asocierea cu β-blocante necesită prudenţă sau trebuie evitată.

Diltiazemul (dilzem, diacordin) are proprietăţi farmacodinamice intermediare între verapamil şi

nifedipină. Efectul deprimant miocardic este mai redus decât în cazul verapamilului. Ca antianginos se
utilizează oral în 3 prize / zi.

În angina vasospastică, sunt de primă alegere verapamilul, diltiazemul sau amlodipina.

În tratamentul de fond al anginei pectorale de efort sunt de preferat verapamilul sau

diltiazemul , care au efect similar cu β blocantele.

ALTE ANTIANGINOASE

NICORANDILUL (angedil), ester al azotatului nicotinamidei, este activator al canalelor de

potasiu cu acţiune vasodialtatoare de tip nitrat, cosecutiv căreia se produce scădera presarcinii şi
postsarcinii, cu ameliorarea muncii inimii. Se utilizează în tratamentul de fond al anginei pectorale.

TRIMETAZIDINA (preductal), un compus antianginos relativ nou, nu are efecte hemodinamice

dar se afirmă că ameliorează metabolismul celulei miocardice prin inhibarea oxidării acizilor graşi,
împiedicarea depleţiei rezervelor de ATP în celulele miocardice supuse ischemiei şi scăderea cantităţii de
acid lactic cu reducerea acidozei intracelulare. Scade de asemenea producerea de radicali liberi în zonele
cu ischemie. Se poate asocia cu alte categorii de antianginose, îndeosebi cu β blocante.

RANOLAZINA este un agent metabolic recent apărut, care ar acţiona prin scăderea
contractilităţii miocardice consecutiv blocării curentului lent de sodiu şi scăderii schimburilor ionice
Na+/Ca2+ la nivelul celulei miocardice.

Page 14 of 15
 IVABRADINA (corlentor) scade frecvenţa cardiacă prin inhibarea directă a canalelor ionice de
tip ”funny” (If) (canale mixte pentru Na+ și K+ activate de scăderea potentialului membranar sub (-45
mV) în celulele dotate cu automatism propriu) de la nivelul nodulului sinusal. Constituie o alternativă
pentru bolnavii care nu pot beneficia de tratament cu β blocante, eficacitatea fiind comparabilă cu a
acestora.

Tratamentul actual al pacientului cu boală cardiacă ischemică este complex, implicând şi

utilizarea unor compuşi din alte clase medicamentoase (antiagregante plachetare, statine, inhibitori de
enzimă de conversie – prezentate în alte capitole), cu rol important în scăderea riscului cardio-vascular şi
în creşterea supravieţuirii.

Page 15 of 15
 ANTIHIPERTENSIVELE

Hipertensiunea arteriala = cresterea TA peste valorile normale.

TA optima < 120/80 mm Hg

TA normala = 120-130 / 80-84 mm Hg

TA normal inalta = 130-140 / 85-89 mm Hg

HTA grad I TA = 140-159 / 90-99 mm Hg

HTA grad II TA = 160-179 / 100-109 mm Hg

HTA grad III TA > 180 / 110 mm Hg

HTA poate fi HTAE – esentiala sau HTA secundara unei boli renale.

HTAE afecteaza diferite organe tinta:

1. inima – trebuie sa pompeze impotriva unei presiuni crescute => HVS, ischemie, aritmii
2. vase de sange =>ingrosarea peretilor vaselor
3. rinichi =>IRC cu scaderea RFG, microalbuminurie (nefropatie hipertensiva)
4. ochi => hemoragii, exsudate retiniene, edem papilar
5. creier => AVC-uri silentioase => AVC hemoragic sau ischemic

Intotdeauna tratamentul HTAE incepe cu schimbarea stilului de viata: oprirea fumatului, a consumului
de alcool, scaderea cantitatii de sare ingerate, scadere ponderala la persoanele obeze, exercitii fizice.
Tratamentul antihipertensiv are caracter cronic, practic toată viaţa, şi urmăreşte scăderea şi
menţinerea valorilor tensionale cât mai aproape de normal.
Include:
• măsuri farmacologice (medicaţie antihipertensivă) şi
• măsuri igieno-dietetice (reducera consumului de sare şi grăsimi animale, oprirea fumatului,
reducerea excesului ponderal, evitarea sedentarismului).

1|P a g e
Pentru pacienţii hipertensivi care asociază diabet zaharat şi/sau cardiopatie ischemică se recomandă
reducerea valorilor tensionale sub 130/80 mm Hg.

Valoarea tensiunii arteriale (TA) este direct proporţională cu debitul cardiac şi cu rezistenţa
vasculară periferică.
TA = DC X RVP
Creşterea unuia sau altuia din cei doi factori determină creşterea valorii TA.

Debitul cardiac depinde la rândul său de:
o frecvenţa cardiacă şi de forţa de contracţie a miocardului,
o de presarcină şi
o de activitatea sistemului nervos vegetativ.

Rezistenţa vasculară periferică depinde de:
o tonusul vascular,
o elasticitatea vaselor (care scade cu înaintarea în vârstă) şi
o vâscozitatea sanguină.

În mod fiziologic, în reglarea valorilor tensionale intervin preponderent:

sistemul nervos vegetativ simpatic,

volemia şi

sistemul renină-angiotensină aldosteron (SRAA).

rinichiul (implicat în reglarea volemiei) şi

substanţe vasoactive ca endotelina şi oxidul nitric (NO), eliberate de endoteliul vascular.
Endotelina are efect vasoconstrictor intens, iar oxidul nitric efect vasodilatator.

Mentinerea relativ constanta a TA este determinata de mecanisme care intervin la urmatoarele nivele:
arteriole si venule, inima, rinichi.
- pe termen scurt
1. reflexul baroreceptor postural - baroR carotidieni sunt stimulati de intinderea peretilor vaselor det. de
cresterea TA => activarea lor => inhibarea descarcarilor simpatice centrale; si invers.
Stimularea simpatica este responsabila de cresterea DC si vasoconstrictie cu cresterea RVP.
- pe termen lung
2. rinichi – scaderea perfuziei renale => activarea SRAA cu creșterea angiotensinei II care va determina
vasoconstricție și cresterea reabsorbtiei de apa si sare (via aldosteron).

2|P a g e
(Katzung - Basic & Clinical Pharmacology, Tenth Edition 2007)

(Katzung - Basic & Clinical Pharmacology, Tenth Edition 2007)

3|P a g e
Clasele de antihipertensive

1. Simpatolitice – scad RVP, DC, cresc capacitanta venulara

2. Vasodilatatoare directe – scad RVP
3. Blocante ale canalelor de Ca2+ - scad RVP si DC
4. Medicamente care scad producerea de angiotensina II sau impiedica actiunea acesteia
• IEC – inhibitorii enzimei de conversie
• Antagonisti ai receptorilor pentru angiotensina II (AT1) – Sartanii
• Antagoniștii reninei – aliskiren
• Beta-blocantele
5. Diureticele – scad volemia si produc depletie de Na+.

SIMPATOLITICE

Sunt medicamente care inhiba activitatea SNS (sistem nervos simpatic la diferite niveluri anatomice):
1. Inhibitoare simpatice cu actiune centrala
2. Ganglioplegice
3. Blocante ale terminatiilor simpatice
4. Blocante alfa adrenergice
5. Blocante beta adrenergice

Inhibitoare simpatice prin acțiune centrală

CLONIDINA

METILDOPA

MOXONIDINA

RILMENIDINA

GUANABENZ și GUANFACINA

4|P a g e
 a. Clonidina (derivat imidazolinic) – este un agonist al receptorilor alfa 2 cu mecanism de actiune
complex.
In periferie, prin stimularea receptorilor alfa 2 presinaptici determina scaderea eliberarii de CA din
terminatiile presinaptice.
Central, actioneaza asupra receptorilor imidazolinici (I1) din centrul vasomotor și stimulează receptorii α2
adrenergici centrali de la nivelul unor structuri bulbare şi hipotalamice, cu scăderea tonusului simpatic
periferic şi a tensiunii arteriale.

Pe lângă scăderea TA, clonidina mai determină:

- Scăderea frecventei cardiace - bradicardie
- Scăderea debitului cardiac
- Scăderea inotropismului
- Scade moderat secretia de renina si scade natriureza cu creșterea volemiei (din acest motiv se
utilizează frecvent în asociere cu diuretice)
- Scade fluxul sanguin in teritoriile splachnic, cerebral, m.striati, tegumente dar nu si la nivel
renal, scăzând moderat secretia de renina.

Indicatiile clonidinei:
- HTAE gradul II/III si HTA secundara (se administreaza oral, efectul apare dupa 1 ora si se
mentine în medie 8 ore )
- Urgente HTA – se administreaza i.v. (rar) – initial determina cresterea TA, probabil prin
stimularea receptorilor alfa 1=> vasoconstrictie.

Reactiile adverse ale clonidinei:

- sedare, somnolenta, cefalee, depresie
- Tulburari g-i – xerostomie, greata, varsaturi, constipatie
- hipoTA
- poate exacerba o bradicardie preexistenta.
- Oprirea bruscă a medicaţiei nu este recomandată întrucât apar ”fenomene de rebound”
(tensiunea arterială poate creşte brusc la valori mai mari decât cele preexistente tratamentului).

• Clonidina nu se asociaza cu beta-blocante deoarece favorizeaza bradicardia excesiva.

• Nu se asociaza cu bauturi alcoolice deoarece potenteaza efectul deprimant central al acestora.

5|P a g e
 • Nu se intrerupe brusc tratamentul cu clonidina deoarece apare fenomenul de rebound cu cresterea
accentuata a TA.
• Este contraindicată la pacienţi care asociază psihoze depresive (poate reactiva psihoza).
• Antidepresivele triciclice administrate concomitent anulează efectul antihipertensiv.

b. Metildopa – este un analog alfa-metil al DOPA = precursor de noradrenalina.

Actiunea hipotensoare a metildopei se explica prin formarea unor metaboliți (alfa-metilnoradrenalină) care
au actiune stimulanta mai puternica decat CA fiziologice asupra unor receptori alfa 2 de la nivel central
determinand inhibarea SNS periferic şi, consecutiv, scăderea rezistenţei vasculare periferice, reducerea
variabilă a frecvenţei şi debitului cardiac.
Scade TA, frecventa cardiaca, DC si RVP.
Metildopa nu modifica fluxul sanguin renal si secretia de renină.

Indicatiile metildopei:
- HTAE gradul III/II
- HTA cu IRC
- în asociere cu furosemid sau vasodilatatoare
- La gravide cu eclampsie (HTA, proteinurie, edeme, convulsii = toxemia gravidica).

Reactiile adverse ale metildopei:

- SNC – sedare, cefalee, depresie, tulburari extrapiramidale, vertij
- CV – bradicardie, hipoTA ortostatica, edeme (de obicei se asociaza cu un diuretic)
- G-I – greata, varsaturi, constipatie, xerostomie
o Hepatopatie – pana la necroza hepatica
- Hematologice – test Coombs direct pozitiv (5% din pacientii tratati cu metildopa – anemie
hemolitica)
- Fenomenele de ”rebound” la oprirea medicaţiei sunt mult mai rare decât în cazul clonidinei.
- Alte r.adverse:
o congestie nazala,
o ginecomastie, galactoree, amenoree - prin creşterea secreţiei de prolactină datorată
probabil inhibării mecanismelor dopaminergice din hipotalamus.
Este contraindicată la hipertensivii care asociază afectare hepatică sau depresie.

6|P a g e
 c. Moxonidina – este un derivat imidazolinic pirimidinic care actioneaza pe receptorii I1
imidazolinici din bulb => inhibarea SNS periferic. Actioneaza si pe receptorii alfa 2 determinand
reactii adverse – sedare, xerostomie.
Nu se administreaza in bradicardii sinusale severe, BAV, sick-sinus syndrome.

d. Rilmenidina - acţionează îndeosebi la nivelul receptorilor imidazolinici şi mai puţin pe receptorii

α2. Determină scăderea tensiunii arteriale fară hipotensiune ortostatică, iar efectul sedativ este minor.

e. Guanabenz și guanfacina ~ clonidina

Ganglioplegicele

Sunt blocante ale receptorilor nicotinici de tip ganglionar – R-Nn => paralizeaza atat gg.vegetativi
PS cat si S.
Îndepărtarea controlului simpatic vasomotor şi cardiostimulator conduce la scăderea marcată a
tensiunii arteriale cu pronunţat caracter ortostatic.
Se produce sensibilizarea cordului la acţiunea catecolaminelor, cu creşterea riscului de ischemie
miocardică şi aritmii.
Scăderea fluxului plasmatic splanhnic, renal şi cerebral poate avea consecinţe dăunătoare la
persoanele cu ateroscleroză.
Paralizia brutală a ganglionilor vegetativi simpatici şi parasimpatici explică reacţiile adverse
numeroase şi limitarea utilizării clinice a acestor medicamente.

Trimetafanul este cel mai utilizat ganglioplegic in tratamentul:

- disectiei de aorta
- hipoTA controlata in timpul unor interventii chirurgicale
- urgențele hipertensive
- EPA
Se administreaza iv / piv iar debitul perfuziei se regleaza functie de raspunsul hipotensor. Efectul se
instalează într-un minut și durează 5-10 min

7|P a g e
Blocantele terminatiilor simpatice (Neurosimpatoliticele)
Neurosimpatoliticele (blocante ale terminaţiilor simpatice) acţionează la nivelul componentei
presinaptice a sinapselor simpatice periferice, scăzând disponibilul de catecolamine în fanta sinaptică şi
consecutiv tensiunea arterială.

a. Guanetidina impiedica eliberarea mediatorilor in fanta sinaptica prin stabilizarea membranei

presinaptice (produce bloc presinaptic).

După prima administrare se produce o acumulare de CA in fanta sinaptică deoarece guanetidina

foloseste sistemul transportor de recaptare a noradrenalinei pentru a ajunge in terminatia presinaptica –
ceea ce explica cresterea TA care apare la inceputul tratamentului cu guanetidina. Ulterior, prin
blocarea eliberării CA în fanta sinaptica va determina o stare de profunda simpatoplegie:
• Bradicardie
• Scaderea DC
• Scaderea fluxului sanguin in teritoriul renal (contraindicată la cei cu
insuficiență renală), splanhnic si cerebral
• Sensibilizează cordul la catecolamine -> agravarea BCI / aritmii
Guanetidina inhiba reflexele posturale ceea ce explica hipoTA ortostatica.
Acţiunea se produce exclusiv în sinapsele periferice întrucât guanetidina nu străbate bariera
hematoencefalică. Este polara, nu trece BHE actionand doar in periferie si neavand reactii adverse la nivel
SNC. Efectul apare treptat in 1-2 saptamani si dispare la fel de lent.

Reactiile adverse ale guanetidinei:

• foarte frecvent – diaree – prin cresterea predominantei PS la nivel digestiv.
• Bronhospasm -> contraindicată în AB
• La pacienţii cu feocromocitom poate produce crize hipertensive.
• Reacţiile adverse şi variabilitatea mare a dozelor teraputice de la un pacient la altul limitează
utilizarea guanetidinei.
Este rezervată cazurilor de hipertensiune severă sau care nu răspund la alt tratament. Se
administrează în asociere cu diuretice şi alte antihipertensive (preferabil hidralazină). Tratamentul se începe
sub control medical, urmărind valorile tensionale şi în ortostatism, cu doze mici care se cresc progresiv.

8|P a g e
 b. Rezerpina scade recaptarea noradrenalinei in granulele de depozit => depletie de
noradrenalina, dopamina si serotonina in neuronii centrali si periferici.
• Acţionează în special la nivelul sinapselor simpatice periferice şi în mai mică
măsură la nivelul terminaţiilor noradrenergice din sistemul nervos central
(hipotalamusul posterior) printr-un mecanism comun, de împiedicare a recaptării
noradrenalinei în granulele de depozit ale terminaţiilor catecolaminergice. Rămasă în
citoplasma terminaţiei presinaptice, noradrenalina este în mare parte metabolizată de
către MAO, scăzând astfel disponibilul de neurotransmiţător, iar sinteza de noi
cantităţi de noradrenalină în granulele de depozit este împiedicată.
• La nivelul sistemului nervos central produce şi scăderea depozitelor sinaptice de
dopamină şi serotonină, ceea ce explică alte efecte ale rezerpinei (sedare-depresie,
tulburări extrapiramidale).

Efectul hipotensor se instalează lent (este maxim după 2 săptămâni de tratament) şi

persistă un timp după întreruperea tratamentului (1 până la 6 săptămâni). Datorită efectului de
lungă durată poate fi administrată şi intermitent, ceea ce conferă o mai bună aderenţă a pacienţilor
la tratament. Administrată intramuscular în doze mai mari poate fi utilă în urgenţe hipertensive,
când scade valorile tensionale în 1,5-3 ore. Scade DC si RVP.

Ca reacţii adverse mentionăm:

• sedare, stări depresive,
• congestie nazală,
• fenomene digestive (activarea ulcerului, pirozis, diaree), xerostomie, modificări ale
gustului, durere şi/sau tumefacţia glandelor salivare, rareori sângerări ale mucoasei
bucale.
Este contraindicată la hipertensivii care asociază ulcer sau depresie, pe durata sarcinii şi alăptării.

Tratamentul cu rezerpină trebuie întrerupt cu 2 săptămâni înaintea intervenţiilor chirurgicale.

9|P a g e
 Blocante alfa adrenergice

Blocantele α adrenergice neselective produc vasodilataţie prin blocarea receptorilor α1.

Tensiunea arterială în general nu scade deoarece vasodilataţia declanşează reflexe

simpatice presoare (tahicardie şi creşterea forţei de contracţie a miocardului, cu mărirea debitului
cardiac) şi stimulează reflex secreţia de renină crescând activitatea sistemului renină angiotensină-
aldosteron.
Din aceste considerente, ele nu se utilizează în tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale.
Scad însă valorile tensionale mari la bolnavii cu feocromocitom, tumoră care secretă necontroloat
catecolamine. Efectul este atât de caracteristic, încât poate fi folosit chiar ca test de diagnostic.

Blocantele α adrenergice neselective, respectiv fentolamina (regitin) şi fenoxibenzamina,

sunt utilizate în tratamentul hipertensiunii arteriale secundare din feocromocitom,
administrându-se ca:
• tratament al crizelor hipertensive,
• pentru prevenirea creşterilor tensionale pe durata extirpării chirurgicale a tumorii
(manipularea tumorii provoacă descărcarea de catecolamine) sau
• ca tratament cronic la pacienţii inoperabili.
Asocierea cu β blocante adrenergice este necesară pentru a contracara efectele
catecolaminelor asupra cordului.
Administrarea α blocantelor trebuie să preceadă însă obligatoriu pe cea a β blocantelor.
Dacă se administrează β blocante în lipsa asocierii cu α blocante sau anterior acestora, poate să
apară o creştere brutală şi periculoasă a TA, deoarece blocarea receptorilor β2 adrenergici de la
nivelul vaselor (a căror stimulare determină vasodialtaţie) agravează hipertensiunea din
feocromocitom.
Fentolamina şi fenoxibenzamina se utilizează de asemenea pentru combaterea creşterilor
tensionale apărute după oprirea administrării clonidinei sau în cazul supradozării accidentale a
simpatomimeticelor.

10 | P a g e
 Alfa 1 blocantele selective – prazosin, terazosin, doxazosin
Blocheaza receptorii alfa 1 din arteriole si venule => vasodilatatie (prin cresterea
predominantei beta 2).
Produc tahicardie reflexă mult mai putin decat cele neselective (receptorii alfa 2 raman
liberi pentru realizarea buclei de feed-back si pot raspunde la cresterea noradrenalinei din fanta
sinaptica determinand scaderea eliberarii de noradrenalina)=> nu produc tahicardie si nu cresc
secretia de renina dar pot produce hipoTA ortostatica (prin inhibarea partiala a reflexelor
simpatice).
Nu influenteaza fluxul sanguin renal dar dupa cateva zile de tratament apare retentie
hidrosalina ca mecanism compensator pentru scaderea TA = > de obicei se asociaza un diuretic.
Sunt mai eficace in asociere cu un beta-blocant / diuretic.

Prazosinul blochează receptorii α1 adrenergici postsinaptici la nivelul musculaturii netede

vasculare, fără să influenţeze receptorii presinaptici alfa2. Consecutiv, receptorii α2 presinaptici
pot fi acţionaţi de noradrenalina eliberată în fanta sinaptică, cu scăderea ulterioară a eliberării
acesteia, explicând lipsa tahicardiei şi a hipersecreţiei de renină.
Prin blocarea receptorilor α1 produce vasodilataţie arterială (cu scăderea rezistenţei
periferice) şi venodilataţie (cu scăderea întoarcerii venoase şi uşurarea muncii inimii), ceea ce
explică utilitatea prazosinului şi în tratamentul insuficienţei cardiace.
Circulaţia renală nu este influenţată.

Se utilizează în formele medii şi severe de hipertensiune, asociindu-se în general cu un

diuretic, eventual şi cu alte antihipertensive.

Tratamentul se începe cu doze mici care vor fi crescute progresiv. Prima doză trebuie
administrată sub supraveghere medicală, cu bolnavul în clinostatism, deoarece în primele zeci de
minute de la administrare poate să apară un sindrom caracterizat prin ameţeli, palpitaţii, lipotimie,
rareori sincopă, cunoscut sub denumire de ”fenomen de primă doză”. Mecanismul acestuia nu
este pe deplin cunoscut, dar este mai frecvent la pacienţii cu depleţie de sodiu şi apă şi este agravat
de efort.
După prima administrare, dozele pot fi crescute progresiv, în funcţie de răspunsul terapeutic.
Se indică în toate formele de hipertensiune, inclusiv în feocromocitom.
Blocarea receptorilor α influenţează favorabil profilul lipidelor plasmatice.
11 | P a g e
 Prazosinul acţionează ca antagonist şi la nivelul receptorilor α1 situaţi în capsula
prostatei, ameliorând simptomatologia secundară adenomului de prostată. Este avantajos la bărbaţii
hipertensivi care asociază hiperplazie benignă de prostată.

Ca reacţii adverse poate produce hipotensiune ortostatică, cefalee, greaţă, xerostomie,

poliartralgii. Rar, poate agrava starea clinică a hipertensivilor care asociază angină pectorală de
efort, motiv pentru care la astfel de pacienţi se indică asocierea cu un β blocant.

Doxazosinul este α1 blocant selectiv, cu efect asemănător prazosinului şi durată mai lungă
de acţiune. Se administrează o singură doză pe zi. Se indică în tratamentul hipertensiunii arteriale
şi al simptomatologiei adenomului de prostată.

Terazosinul are acţiune şi indicaţii similare doxazosinului.

Urapidilul este un α1 blocant care asociază şi alte acţiuni (agonist α2, slab β1 blocant,
agonist slab pe unii receptori serotoninergici).
• Se admnistrează injectabil intravenos în unele urgenţe hipertensive.
• Administrarea orală (ca preparate retard) poate fi utilă în hipertensiunea moderată.

Blocantele beta adrenergice

Neselective – propranolol.
Beta 1 selective (cardioselective) – metoprolol, atenolol, bisoprolol, betaxolol.
Beta-blocante cu acțiune vasodilatatoare (prin blocarea alfa-1 sau eliberare de NO) –
carvedilol, labetalol, nebivolol

Blocantele beta-adrenergice sunt medicamente care scad tensiunea arterială îndeosebi prin
inhibarea secreţiei de renină (controlată β1-adrenergic). Asociază deprimare cardiacă (cu
scăderea debitului cardiac) şi în unele cazuri blocarea unor formaţiuni β adrenergice centrale, cu
scăderea tonusului simpatic periferic.
Se pot administra în monoterapie sau asociate cu un diuretic sau cu alte hipotensoare.
În cazul asocierii cu vasodilatatoare au avantajul că previn tahicardia reflexă şi creşterea
secreţei de renină induse de acestea.
12 | P a g e
 Se indică în toate formele de hipertensiune. Sunt utile în hipertensiunea arterială asociată
cu cardiopatie ischemică sau/şi tulburări de ritm, întrucât asociază efect antianginos şi antiaritmic.
Se recomandă şi la tineri cu hipertensiune datorată hiperactivităţii adrenergice.

Reactiile adverse ale beta-blocantelor:

 Bradicardie excesiva
 BAV
 hipoTA
 agravarea unei IC
 Pentru cele neselective + agravarea astmului bronsic si a bolilor
vasculospastice. Se evita beta-blocantele la pacientii cu DZ.

Tratamentul β-blocant trebuie întrerupt treptat. Înteruperea bruscă la pacienţii care asociază
boală cardiacă ischemică poate agrava angina, poate determina aritmii sau chiar infarct
miocardic.

Propranololul este un un antiHTA, fiind bine tolerat dar avand dezavantajul liposolubilitatii
(tatonarea dozelor pentru fiecare pacient in parte pentru stabilirea celei optime) si al blocarii
receptorilor beta 2.

Pindololul şi penbutololul sunt β blocante neselective care asociază şi activitate simpatomimetică

intrinsecă, utilizate în tratamentul HTA.

Dintre beta blocantele cardioselective, cele mai utilizate sunt atenololul, metoprololul, betaxololul
si bisoprololul.

Atenololul este β1 blocant hidrosolubil. Se elimină renal, se administrează în doză zilnică unică. La
pacienţii care asociază insuficienţă renală este necesară scăderea dozei.

Metoprololul, β1 blocant cu selectivitate relativă (echipotent cu propranololul ca β1 blocant, dar

de 50-100 de ori mai slab ca β2 blocant), este avantajos la hipertensivii care asociază astm, diabet
zaharat, boli vasculare periferice. Se metabolizează semnificativ la primul pasaj hepatic, se
administrează în 2 prize/zi.

13 | P a g e
Bisoprololul şi betaxololul sunt compuşi β1 selectivi care se metabolizează hepatic, au timp de
înjumătăţite lung şi se administrează o dată pe zi.

Nebivololul este β1 blocant selectiv care asociază efect vasodilatator. Vasodilataţia este rezultatul
creşterii eliberării de NO la nivel endotelial, consecutivă stimulării nitric-oxid-sintetazei endoteliale.
• Produce scăderea semnificativă a rezistenţei vasculare periferice.
• Are timp de înjumătăţire lung.
• Asocierea cu diuretic de tipul hidroclorotiazidei este avantajoasă.

Esmololul, este β1 blocant selectiv, rapid metabolizat de către esteraza de la nivelul hematiilor, cu
timp de înjumătăţire foarte scurt (9-10 minute).
• Se administrează numai în perfuzie venoasă.
• Se indică în creşteri acute ale TA, în special în cele însoţite de tahicardie sau în
hipertensiunea intra şi post-operatorie.

Carvedilolul şi labetalolul sunt antagonişti atât faţă de receptorii β cât şi faţă de cei α1 adrenergici.

Carvedilolul, blocant al receptorilor β1, β2 şi α1 adrenergici, se utilizează rar ca antihipertensiv,

rămânând un blocant adrenergic de primă alegere în tratamentul de fond al insuficienţei cardiace
compensate. Este avantajos la pacienţii care asociază hipertensiune arterială şi insuficienţă cardiacă.
Se administrează oral.

Labetalolul blochează receptorii β1, β2 şi α1.

• Scăderea tensiunii arteriale se produce prin reducerea rezistenţei vasculare periferice, urmare
a efectului α1 blocant, fără modificarea seminificativă a frecvenţei şi debitului cardiac.
• Se poate administra atât oral cât şi injectabil.
• Se indică în tratamentul feocromocitomului (asocierea blocării receptorilor α şi β fiind
avantajoasă) şi al unor urgenţe hipertensive.

14 | P a g e
 VASODILATATOARE DIRECTE (musculotrope)

Vasodilatatoarele directe (musculotrope) produc relaxarea musculaturii netede arteriolare

prin mecanism direct, cu scăderea rezistenţei periferice şi a întoarcerii venoase. Unii compuşi
(nitroprusiatul de sodiu, nitraţii) produc şi venodilataţie.
Relaxeaza musculatura neteda arteriolara prin stimularea guanilat-ciclazei si cresterea
GMPc in celula musculara netedă.
Scad TA prin scaderea RVP dar intervin mecanisme compensatorii mediate simpatic care
determina cresterea DC si cresterea secretiei de renina =>activarea SRAA => retentie hidrosalina.

Se recomanda asocierea vasodilatatoarelor directe cu diuretice si beta-blocante.

De obicei, nu se folosesc in monoterapie.

Este strict contraindicata utilizarea in monoterapie la pacientii cu cardiopatie ischemica

(determina stimularea simpatica a cordului=>cresterea consumului de oxigen).

Vasodilatatoarele directe determina si cresterea fluxului sanguin cerebral (vasodilatatie)

=> cefalee, eritem facial și agravarea edemului la pacientii cu encefalopatie HTA.

Nu produc hipotensiune ortostatică sau disfuncţii sexuale.

Hidralazina și dihidralazina produc vasodilatație arteriolară.

• Datorită mecanismelor compensatorii, se asociază obligatoriu cu un simpatolitic
(obişnuit β blocant) şi cu un diuretic.
• Se indică în forme moderate sau severe de hipertensiune arterială, inclusiv în
cazurile care asociază insuficienţă renală (cresc fluxul sanguin renal, deşi nu
îmbunătăţesc funcţia renală).
• Metabolizarea hidralazinelor se face la primul pasaj hepatic, în principal prin N-
acetilare hepatică. Acetilarea prezintă variaţii individuale, după cum pacientul este
acetilator rapid sau lent şi prin urmare disponibilitatea individuală a medicamentului

15 | P a g e
 este diferită. La acetilatorii lenţi, disponibilitatea şi concentraţiile plasmatice după
administrarea orală a hidralazinei sunt mai mari.
• Efectul apare în general la 1-2 ore după admnistrarea orală şi se menţine 6-8 ore.
• Poate fi folosită în hipertensiunea arterială din sarcină.
• În unele urgenţe hipertensive se poate folosi forma injectabilă.
• În asociere cu nitraţii, hidralazina poate fi utilă în tratamentul insuficienţei cardiace.
• Ca reacţii adverse poate produce:
 cefalee, congestie nazală, greaţă, anorexie, xerostomie, palpitaţii.
 După administrări prelungite apar polinevrite (se tratează cu piridoxină) şi
sindrom lupoid.
 Sindromul lupoid constă în artralgii, mialgii, raş tegumentar, febră, fără
afectare renală; este mai frecvent la acetilatorii lenţi trataţi cu doze mari de
hidralazină şi este reversibil la întreruperea medicaţiei.
 Mai rar apar leucopenie, trombocitopenie, anemie.

Minoxidilul produce vasodilatație arteriolară.

• este un antihipertensiv de rezervă, cu administrare orală, deosebit de eficace.
• Acţionează prin deschiderea canalelor de potasiu din membrana celulelor
musculare netede vasculare de către un metabolit activ, minoxidil-sulfatul. Cosecutiv,
creşte permeabilitatea pentru potasiu şi se reduce capacitatea de contracţie a
muscualturii netede vasculare.
• Ca şi hidralazina, produce numai arteriodilataţie, declanşează mecanisme
compensatorii constând în creşterea activităţii reflexe simpatice şi retenţie hidro-
salină.
• Reprezintă o alternativă la hidralazină, pentru pacienţii care nu o tolerează.
• Reacţiile adverse pot fi uneori severe – tahicardie supărătoare, retenţie hidrosalină
marcată cu edeme sau revarsat lichidian pericardic (la pacienţii cu insuficienţă
cardiacă sau insuficienţă renală), cefalee, sindrom Stevens Johnson.
o Favorizează creştera părului, producând hipertricoză la femei.
o La bărbaţi acest efect poate fi util în tratamentul alopeciei, utilizîndu-se în
acest sens aplicaţii locale cu minoxidil.

16 | P a g e
 Diazoxidul este o substanţă cu structură asemănătoare diureticelor tiazidice, care produce
vasodilataţie arteriolară dar nu are acţiune diuretică.
• Mecanismul de acţiune (parţial cunoscut) ar consta în deschiderea canalelor de
potasiu cu stabilizarea potenţialului membranar şi prevenirea contracţiei
muşchiului neted vascular.
• Efectul se instalează în 1-2 minute şi durează 4-24 de ore.
• În prima jumătate de oră, bolnavii pot prezenta hipotensiune ortostatică, de aceea se
recomandă menţinerea clinostatismului în această perioadă.
• Se foloseşte numai în unele urgenţe hipertensive, injectat intravenos rapid.
• Efectul hipotensor este mai important dacă pacientul a primit în prealabil un β
blocant.
• Reacţiile adverse se corelează cu producerea unei hipotensiuni marcate (ischemie
cerebrală, agravarea ischemiei miocardice până la infarct miocardic şi insuficienţă
cardiacă).
• Are proprietăţi hiperglicemiante (prin inhibarea eliberării de insulină din pancreas) şi
favorizează creşterea uricemiei.
• Întrucât se foloseşte ocazional, retenţia de sodiu şi apă este rară.

Nitroprusiatul de sodiu acţionează atât prin stimularea guanilat-ciclazei la nivelul celulei

musculare netede din peretele vascular, cât si prin eliberarea de oxid nitric.
• Scade rapid tensiunea arterială (în 1-10 minute), dar efectul este de scurtă durată.
• Se administrează în perfuzie venoasă, în urgenţe hipertensive, sub supraveghere
medicală cu monitorizarea tensiunii arteriale.
• Soluţia de nitroprusiat de sodiu se prepară extemporaneu, nu poate fi păstrată mai
mult de 4 ore, iar pe durata perfuziei venoase flaconul trebuie acoperit cu folie opacă.
Modificarea culorii (virare în albastru-închis, roşu sau verde) semnifică alterarea
soluţiei.
• Este de elecţie în disecţia acută de aortă.
• Se indică şi în insuficienţa cardiacă severă sau pentru realizarea ”hipotensiunii
controlate”.
• Ca reacţii adverse poate produce prăbuşirea tensiunii arteriale (ca urmare a acumulării
de cianid), acidoză metabolică, methemoglobinemie la doze mari.

17 | P a g e
 Fenoldopamul acţionează ca agonist al receptorilor dopaminergici D1, producând
vasodilataţie arteriolară periferică şi natriureză.
• Se administrează în perfuzie venoasă continuă, în doze care se cresc progresiv.
• Este indicat în hipertensiunea post-operatorie, în urgenţe hipertensive şi în unele
forme de insuficienţă cardiacă.

Nitroglicerina administrată în perfuzie venoasă, sub monitorizarea tensiunii arteriale, poate fi

utilă pentru tratamentul hipertensiunii arteriale perioperatorii şi în realizarea ”hipotensiunii
controlate”.

BLOCANTELE CANALELOR DE CALCIU

Se impart in 3 grupe in functie de structura chimica:

a. Dihidropiridine – nifedipina, amlodipina, felodipina, nicardipina - DHP
b. Fenilalchilamine – verapamil
c. Benzotiazepine – diltiazem

Blocantele canalelor de calciu, scad tensiunea arterială ca urmare a vasodilataţiei arteriale şi/sau
deprimării cordului.
• Vasodilataţia se datorează blocării canalelor de calciu voltaj-dependente de tip L din
membrana celulelor musculare netede din peretele vascular, cu scăderea influxului de
Ca2+, şi implicit a disponibilul de calciu intracelular.
• Deprimarea cordului se datorează blocării canalelor de calciu din membrana celulelor
miocardice (tot de tip L), cu scăderea disponibilului de calciu intracelular, a contractilităţii
miocardice, frecvenţei cardiace şi implicit a debitului cardiac şi tensiunii arteriale. Prin
acelaşi mecanism se produce scăderea excitabilităţii şi conductibilităţii miocardice, cu
consecinţe antiaritmice.
• Scăderea tensiunii arteriale nu are caracter ortostatic.

18 | P a g e
 DHP (nifedipina, amlodipina, felodipina, lacidipina, nicardipina) blocheaza canalele de
Ca2+ => vasodilatație + activarea sistemelor compensatorii (reflexe simpatice + SRAA): tahicardie
si retentie hidrosalina dar care nu reusesc sa neutralizeze scaderea TA (intensitatea acțiunii
mecanismelor de compensare este slabă). Dihidropiridinele acţionează predominant la nivelul
vaselor, cu scăderea consecutivă a rezistenţei periferice. În condiţii terapeutice nu influenţează
semnificativ cordul. În plus, ar avea şi efect antiaterogen, prin împiedicarea supraîncărcării cu
calciu a peretelui arterial.

Fenilalchilaminele (verapamilul) acţionează îndeosebi la nivelul canalelor de calciu din

membrana celulelor miocardice.
Benzotiazepinele, cu acţiune intemediară între dihidropiridine şi fenilalchilamine, au ca
reprezentant diltiazemul.

Verapamilul si diltiazemul
 scad proprietatile cordului => scad DC
 scad TA.
 + vasodilatatie periferica =>scad RVP

In tratamentul de fond al HTAE prima alegere este o DHP.

In tratamentul urgențelor hipertensive se utilizează nicardipina (DHP) administrate injectabil i.v.

La pacientii cu HTAE si o aritmie supraventriculara, prima alegere este verapamilul / diltiazemul.

Blocantele canalelor de calciu se pot utiliza la hipertensivi care asociază insuficienţă renală, diabet
zaharat, astm bronşic. Se pot asocia cu alte categorii de antihipertensive. Asocieri de tipul verapamil-
β blocante sau diltiazem-β blocante, necesită prudenţă fiind de evitat datorită riscului de bradicardie
excesivă.

Alte efecte ale blocantelor canalelor de Ca2+:

- Relaxeaza musculatura bronsica => utile la pacientii cu astm bronsic
- Relaxeaza musculatura uterina => utile in tratamentul dismenoreei sau la gravidele cu
contractii dureroase.

19 | P a g e
Reactii adverse:
DHP
• edeme gambiere prin arteriodilataţie marcată care creşte fluxul sanguin capilar (îndeosebi
nifedipina);
• cefalee,
• flush,
• tahicardie reflexă,
• hipertrofie gingivală.
• Pentru preparatele de nifedipină cu durată scurtă de acţiune s-a semnalat creşterea riscului de infarct
miocardic acut şi a mortalităţii post-infarct miocardic. Preparatele cu durată lungă de acţiune (de tip
”retard”) nu implică astfel de riscuri.

Verapamil + diltiazem
• bradicardie,
• tulburări de conducere,
• deprimarea contractilităţii miocardice cu eventuală decompensare a unei insuficienţe
cardiace.

Nifedipina este primul compus din categoria dihidropiridine utilizat în terapie. Actualmente
se poate folosi sub formă de preparate retard în tratamentul HTA uşoare sau medii.

Amlodipina (norvasc) este o dihidropiridină care se foloseşte frecvent în terapie, ca

antihipertensiv sau antianginos administrată o dată pe zi.

Felodipina, lacidipina, lercanidipina sunt dihidropiridine de generaţie nouă, cu durată

lungă de acţiune, mai bine tolerate.
• Se utilizează frecvent în tratamentul HTA, administrându-se în doză zilnică unică.
• Pe durata utilizării acestor preparate trebuie evitat consumul sucului de grapefruit, care
conţine flavonoide cu acţiune de tip inhibitor enzimatic şi poate determina creşterea efectului
dihidropiridinelor menţionate.

20 | P a g e
 Nicardipina se indică în tratamentul urgenţelor hipertensive, administrată intravenos,
iniţial în bolus lent, apoi în perfuzie venoasă.

Diltiazemul cu acţiune vasodilatatoare şi deprimantă cardiacă, se utilizează ca

antihipertensiv administrat de 3 ori pe zi. Poate provoca, rar, bradicardie sau tulburări de conducere.

Verapamilul se indică îndeosebi la hipertensivi care asociază tulburări de ritm sau/şi boală
cardiacă ischemică.
• Este contraindicat în prezenţa insuficientei cardiace, bradicardiei, tulburărilor de conducere.
• Asocierea cu β blocante impune prudenţă deoarece asociază acelaşi tip de reacţii adverse.
• Asocierea cu digoxina poate determina antagonizarea efectului inotrop pozitiv al digoxinei şi
creşte riscul bradicardiei.
• Ca reacţii adverse produce frecvent constipaţie, cefalee.

INHIBITORII SISTEMULUI RENINA – ANGIOTENSINA –

ALDOSTERON

- IEC – inhibitorii enzimei de conversie

- Antagonisti ai receptorilor pentru angiotensina II (AT II) – sartani
- Antagoniștii reninei

Inhibitorii enzimei de conversie (IEC)

Au fost descoperiti in anii ’60 cand s-a constatat ca veninul de vipera (pit viper) contine
factori care intensifica raspunsul la bradikinina. Acesti factori s-au dovedit a fi o familie de peptide
care inhiba kininaza II, enzima care inactiveaza bradikinina. Ulterior, s-a stabilit ca kininaza II si
enzima de conversie (EC) a AT I in AT II sunt de fapt aceeasi enzima, care catalizeaza atat
distrugerea bradikininei (vasodilatator) cat si sinteza ATII (vasoconstrictor)

21 | P a g e
Eliberarea de renina este controlata de urmatorii factori:
- Presiunea din artera renala
- Stimularea simpatica
- Valoarea natremiei
Renina transforma angiotensinogenul in AT I. Apoi AT I este convertita in AT II cu proprietati
vasoconstrictoare si de eliberare de aldosteron.

IEC
o scad conversia AT I in AT II => scade AT II si creste renina plasmatica (prin
feed-back negativ). Scăderea cantităţii de angiotensină II produce dilataţia
arteriolelor, cu scăderea rezistenţei periferice totale şi a tensiunii arteriale.
Concomitent scade secreţia de aldosteron.

o cresc concentratia de bradikinina (enzima de conversie metabolizează

bradikinina, situaţie în care poartă numele de kininază II) care are consecinţe
vasodilatatoare atât directe, cât şi prin formarea unor cantităţi sporite de PGE2 şi
prostaciclină.

o scad sinteza de AT II la nivelul miocardului si al peretilor vasculari =>

ameliorand procesul de hipertrofie si remodelare cardiaca, AT II fiind factor
mitogen la nivelul fibrelor musculare miocardice si netede vasculare.

o acţionează atât asupra sistemului renină-angiotensină de tip endocrin

(reprezentat de renina secretată la nivel juxtaglomerular şi de angiotensina
plasmatică), cât şi asupra sistemelor renină-angiotensină locale de la nivelul
miocardului şi altor ţesuturi. Consecutiv, IEC au şi alte efecte benefice, utile în
tratamentul insuficienţei cardiace, al bolnavilor aflaţi în perioada post-infarct
miocardic acut şi al nefropatiei diabetice (ameliorează funcţia renală scăzută şi
reduc proteinuria).
22 | P a g e
 Farmacocinetica IEC
 IEC se absorb bine după administrare orală.
 Pentru captopril şi perindopril, absorbţia scade în prezenţa alimentelor.
 Captoprilul şi lisinoprilul sunt activi ca atare, iar restul compuşilor se comportă ca
promedicamente care se hidrolizează la nivelul ficatului transformându-se în compuşi
activi.
 Se distribuie în majoritatea ţesuturilor.
 Compuşii activi ca atare şi metaboliţii activi ai promedicamentelor se elimină în general
prin excreţie urinară.
 Fac excepţie fosinoprilul şi trandolaprilul ai căror metaboliţi se elimină atât renal cât şi
biliar.
 În insuficienţa renală şi la vârstnici riscul de acumulare este mare, impunând prudenţă
şi eventual scăderea dozelor.

Indicatiile IEC:
- IC – scade pre si postsarcina => amelioreaza conditiile de lucru ale inimii
- HTA – tratament de fond – monoterapie sau în asociere cu alte antihipertensive (frecvent
diuretice sau DHP sau beta-blocante). În cazul asocierii cu diuretice se va evita administrarea
acestora în primele zile de tratament cu IEC, datorită riscului de hipotensiune şi hipotensiune
ortostatică.
- IMA – scade procesul de remodelare cardiaca si riscul de reinfarctare
- Renoprotectie – la pacientii cu DZ / afectiuni renale de orice cauza; scad proteinuria si rata de
progresie a IRC; produc dilatatia arteriolei eferente cu scaderea presiunii glomerulare.

Reactiile adverse ale IEC:

1. Tuse seaca – datorita excesului de bradikinina
2. Bronhospasm, obstrucție nazală, erupții cutanate, angioedem – prin exces de
bradikinina (risc crescut la bolnavii cu antecedente de edem angioneurotic de altă etiologie şi la
cei cei din rasa neagră)
3. hipoTA / hipoTA ortostatica – favorizata de hipoNa+ si dieta hiposodata
4. alterarea functiei renale cu creșterea creatininemiei
a. poate fi precipitata de hipoTA, IC severa, hipovolemie, stenoza bilaterală de artera
renala sau rinichi unic – cand perfuzia renala este scazuta, filtrarea glomerulara
23 | P a g e
 este dependenta de constrictia arteriolei eferente realizata de AT II. Accentuarea
vasodilatatiei arteriolei aferente si eferente => scaderea filtrarii glomerulare cu
insuficienta renala.
5. Hiperpotasemie - datorată scăderii secreţiei de aldosteron şi favorizată de asocierea
diureticelor care economisesc potasiul
6. Neutropenie, leucopenie, foarte rar anemie aplastică
7. Tulburari de gust – disgeuzie - mai frecventă în cazul captoprilului, constând fie în
reducerea sau dispariţia gustului, fie în apariţia unui gust metalic.
8. Strict contraindicate in sarcina

IEC: captopril, enalapril, lisinopril, trandolapril, perindopril, fosinopril, quinapril, ramipril.

Captoprilul, primul IEC utilizat în terapie (din 1977), are efect rapid dar de scurtă durată,
ceea ce implică admnistrarea a 2-3 doze pe zi. Eliminarea se face pe cale renală parţial sub formă
activă, restul sub formă de metaboliţi. La vârstnici şi la bolnavii cu insuficienţă renală se vor scădea
dozele.

Enalaprilul (renitec, enap) se transformă în formă activă (enalaprilat) la nivelul ficatului,

comportându-se ca promedicament. Absorbţia nu este influenţată de prezenţa alimentelor, iar durata de
acţiune este mai lungă decât în cazul captoprilului. Enalaprilatul nu se absoarbe ca atare în
admnistrarea orală, dar se foloseşte sub formă de preparat injectabil intravenos.

Actualmente se folosesc numeroşi alţi inhibitori ai enzimei de conversie – lisinopril (ranolip),

perindopril (prestarium), quinapril (accupro), fosinopril (monopril), ramipril (tritace), trandolapril
(gopten), zofenopril (zomen).

Captoprilul si zofenoprilul au în moleculă grupare tiol (SH), care leagă radicalii liberi, având
prin urmare potenţial antioxidant, cu un posibil rol benefic în limitarea aterogenezei şi a
modificărilor ce apar în context de ischemie acută miocardică sau post-infarct miocardic acut.

24 | P a g e
 SARTANII
Sunt blocanti ai receptorilor pentru AT II - blochează receptorii AT1, împiedicând astfel efectele
angiotensinei II şi determinând scăderea valorilor tensionale. Efectele angiotensinei II se realizează prin
acţionarea specifică a receptorilor angiotensinici membranari, notaţi cu AT1 şi AT2.
Acţionarea receptorilor AT1 este responsabilă de:
• vasoconstricţie,
• eliberarea de aldosteron,
• inhibarea eliberării de renină,
• intensificarea eliberării de noradrenalină;
• implicarea în angiogeneză,
• influenţarea permeabilităţii vasculare, producerea hipertrofiei cardiovasculare.
• au avantajul ca nu influenteaza sistemul kininelor.
Funcţia receptorului AT2 este mai puţin cunoscută, existând date care sugerează efecte
benefice cardiovasculare (efect antiproliferativ).
Antagoniştii receptorilor angiotensinei au toate efectele IEC. Întrucât nu inhibă enzima de
conversie (repsectiv kininaza II), nu produc tuse şi pot constitui o alternativă de tratament în cazul
bolnavilor care prezintă tuse la IEC.

Indicatiile sartanilor:
• HTAE sau IC la pacientii care nu tolereaza IEC. Se pot asocia cu alte antihipertensive –
diuretice, DHP și chiar un IEC.
• Renoprotectoare (scad albuminuria la pacienții cu nefropatie diabetic)
• IC
• Post-IMA – efect cardioprotector
Primul antagonist al receptorilor angiotensinei a fost saralazina, o peptidă asemănătoare
angiotensinei. Întrucât este ineficace pe cale orală şi are proprietăţi agoniste parţiale semnificative, nu
a fost utilizată ca antihipertensiv. Primul compus folosit în practica medicală ca antihipertensiv a fost
losartanul, cu efect antihipertensiv datorat blocării receptorilor AT1.

Actualmente, se folosesc frecvent în taratamentul HTA alţi antagonişti (blocanţi) ai receptorilor AT1-
valsartan (diovan), telmisartan (micardis, pritor), candersartan (atacand), irbesartan (aprovel),
olmersartan (santini), azilsartan (edarbi). Aceste substanţe mai sunt cunoscute şi sub numele de
„sartani”.

25 | P a g e
 ANTAGONIŞTII RENINEI
Aliskirenul - are structură non-peptidică şi specificitate mare pentru renina umană. Se leagă
de situsul activ al reninei (S3bp), producând inhibarea directă a activităţii reninei plasmatice şi
blocarea sistemul renină-angiotensină-aldosteron. Consecutiv, scade cantitatea de angiotensină I şi
angiotensină II, scade eliberarea de aldosteron, se produce vasodilataţie şi scăderea valorilor
tensionale sistolice şi diastolice. Blocarea sistemului renină-angiotensină prin aliskiren nu determină
creşterea compensatorie a secreţiei de renină, ca în cazul IEC sau inhibitorilor receptorilor de
angiotensină, şi nici interferenţe cu bradikinina.

Se poate utiliza ca monoterapie sau în asociere cu hidroclorotiazida. Asocierea cu un

inhibitor al receptorilor pentru angiotensină sau cu un IEC necesită prudenţă, îndeosebi la bolnavii
care asociază HTA, diabet zaharat şi/sau afectare renală.

Ca reacţii adverse poate determina:

 hiperpotasemie, mai frecventă la hipertensivii diabetici cu afectare renală.

 mai rar produce hipotensiune simptomatică (în condiţii de hipovolemie),

 rinofaringită medie/uşoară, greaţă, diaree.

Este contraindicat la bolnavii cu antecedente de angioedem, în sarcină şi pe durata alăptării, în

insuficienţa renală severă.

Nu trebuie administrat concomitent cu chinidină, verapamil, ciclosporină.

26 | P a g e
 Clase de diuretice
1. Diuretice de ansa (DA) – furosemid, torsemid, bumetanid, acid etacrinic. Cu exceptia
acidului etacrinic, toate diureticele de ansa sunt derivati sulfonamidici.
Mecanismul de actiune:
- Inhiba simportul de 4 ioni Na+/K+/Cl- la nivelului portiunii terminale (îngroșată) a ansei Henle
ascendente (TAL – thick ascending limb) determinand scăderea reabsorbtiei de Na+, Cl-, K+ si
potentialul luminal determinat de reciclarea K+ cu scaderea reabsorbtiei Mg2+ si Ca2+
- DA induc sinteza de prostaglandine la nivel renal => vasodilatatie => crestere suplimentara a
FG; administrarea de AINS reduc intensitatea efectului diuretic al furosemidului.
- Se pare ca DA au efect direct asupra fluxului sanguin in anumite teritorii: furosemidul creste
fluxul sanguin renal; furosemidul si acidul etacrinic scad congestia pulmonara inainte de
cresterea debitului urinar.
Farmacocinetica:
- DA se absorb bine dupa administrare orala; pentru furosemid efectul apare in 2-3 ore dupa
administrare orala si in 15-30 de minute dupa administrare i.v.
- Durata efectului: 4-6 ore
- O doza obisnuita de furosemid de 40 mg administrata pe cale orala, la un bolnav normal hidratat,
creste de 5 ori volumul urinar si cantitatea ionilor de Na+ si Cl- eliminati prin urina in decurs de
4 ore. In prezenta edemelor, diureza poate depasi 10 L/24 ore. Furosemidul se poate administra
in doze cuprinse intre 20 mg si 2 g pe 24 ore, dozele mari fiind utilizate in cazurile care raspund
foarte greu la tratament.
- T1/2 depinde de functia renala fiind cuprins intre 0.3 – 1.5 ore
- DA actioneaza la nivelul suprafetei luminale a celulelor tubulare deci eficacitatea DA se
coreleaza cu secretia lor la nivelul TCP
- Procesul de secretie tubulara al DA poate fi interferat de AINS care folosesc acelasi sistem de
secretie pentru acizi organici.
- Torsemidul este un DA cu T1/2 mai lung – 6 ore => efect de durată mai lungă
Modificarile induse de DA la nivel urinar si sanguin: DA nu influenteaza semnificativ eliminarea
HCO3-.

Page 1 of 9
 Urina Sange
DA cresc eliminarea urinara de Na+, Cl-, K+, HipoK+, HipoCa2+, HipoMg2+
Ca2+, Mg2+ si H2O Scade volemia - deshidratare

pH-ul urinar scade (Na+ stimuleaza pH-ul sanguin creste => alcaloza metabolica
schimburile Na+/H+ la nivel TCD si TC sub hipocloremica
actiunea aldosteronului)
hiperuricemie – apare prin cresterea
reabsorbtiei acidului uric in TCP datorita
hipovolemiei care stimuleaza mecanismele de
transport din TCP / DA intra in competitie cu
acidul uric pentru mecanismul de secretie).

Indicatiile DA:
1. EPA – furosemid i.v. – scade brusc presiunea hidrostatica in capilarele pulmonare si cresterea
presiunii osmotice a sangelui cu favorizarea resorbtiei revarsatului alveolar. Se foloseste in
asociere cu digoxina
2. Edeme de orice cauza – cardiace, renale, hepatice
3. Stari de hiperpotasemie / hipercalcemie
4. IRA
5. IRC – clearance la creatinina > 10 ml/min, furosemidul fiind eficace si in insuficienta renala
severa deoarece creste fluxul sanguin renal prin sinteza de prostaglandine.
6. Urgentele HTA – furosemidul administrat i.v. are efect diuretic foarte intens si rapid scazand
brusc volemia si TA.
7. tratamentul cronic al HTAE moderata sau severa – se poate administra si in formele usoare ca
monoterapie; in tratamentul cronic al HTAE sau al edemelor se prefera initial diuretice cu
activitate moderata, diuretice tiazidice. Doar daca HTAE sau edemele nu raspund la tiazidice sau
pacientul prezinta contraindicatii pentru acestea, atunci se aleg diureticele de ansa.
8. IC – scade volemia cu scaderea presarcinii asfel incat scade efortul cardiac ameliorand
simptomele IC mai ales edemele si dispnee
9. Intoxicatii medicamentoase – prin cresterea diurezei grabeste eliminarea toxicului din organism
Reactiile adverse:
1. hipoK+ - daca se administreaza cronic furosemid, administrarea se face discontinuu, cu zile
pauza cu administrarea de suplimente orale de KCl in zilele in care nu se administreaza DA;
in plus, administrarea continua de DA duce la aparitia hiperaldosteronismului secundar,

Page 2 of 9
 acesta fiind un motiv in plus de administrare discontinua a DA sau de asociere cu diuretice
antialdosteronice
2. DA nu se administreaza in intoxicatia digitalica deoarece o agraveaza prin hipopotasemia pe
care o produce
3. hipocalcemie, hipomagneziemie – cu agravarea unei tetanii latente
4. hiperuricemie – DA poate precipita un atac de guta
5. hiperglicemie – f rar (mai rar ca diureticele tiazidice) – se poate folosi la pacienții cu DZ cu
precauție
6. ototoxicitate – apare mai frecvent la cei cu functie renala scazuta sau la cei care primesc in
paralel si alte medicamente ototoxice – aminoglicozide; riscul de ototoxicitate creste paralel
cu cresterea dozei.
7. reactii alergice – fiind derivati sulfonamidici pot determina reactii alergice – rash tegumentar,
eozinofilie, nefrita interstitiala
8. deshidratare cu scaderea TA; pacientul tinde sa consume mai multa apa care accentueaza
hiponatremia.
Contraindicatiile DA:
1. reactii alergice la alte sulfonamide
2. !!! Cu atentie in IC, IR sau IH severa deoarece produc dezechilibre hidroelectrolitice si
acido-bazice care pot agrava suferinta initiala.

2. Diureticele tiazidice (DT) – hidroclorotiazida, indapamid (Tertensif)

DT au fost sintetizate in incercare de a obtine inhibitori de anhidraza carbonica mai potenti si din acest
motiv unele DT au si proprietati de inhibare a anhidrazei carbonice. DT nu difera intre ele dpdv al
intensitatii de actiune ci doar dpvd al potentei si a duratei efectului.
Mecanism de actiune:
- Inhiba simportul Na+/ Cl- din TCD crescand eliminarea de Na+, Cl-, K+, HCO3- si H2O.
- Cresc reabsorbtia de Ca2+ prin cresterea activitatii sistemului de schimb Na+/Ca2+ de pe
suprafata bazolaterala a celulelor tubulare determinata de scaderea concentratiei intracelulare de
Na+

Page 3 of 9
Farmacocinetica
DT se administreaza oral; exista diferente mari de liposolubilitate intre diferitele DT ceea ce
duce la diferente de absorbtie; de exemplu, clorotiazida este putin liposolubila si pentru a-si exercita
efectul diuretic trebuie administrat doze mari.
Indapamida se elimina in principal pe cale biliara dar ajunge in cantitate suficienta la nivel renal
pentru a-si exercita efectul diuretic. Are avantajul de a se administra o data pe zi.
Toate DT ajung in lumenul tubular prin secretie cu ajutorul sistemului secretor al acizilor
organici din TCP, intrand in competitie cu acidul uric si determinand hiperuricemie.
O doza obisnuita de DT administrata pe cale orala, la un bolnav hidratat normal, creste de
aproximativ 3 ori volumul urinar si cantitatea ionilor de Na+ si Cl- eliminati prin urina. Efectul DT
scade foarte mult in conditii de insuficienta renala, disparand cand clearance-ul la creatinina atinge
30 ml/min si putand chiar agrava insuficienta renala.

Urina Sange
DA cresc eliminarea urinara de Na+, Cl-, K+, HipoK+, hipoNa+
H2O; Hipovolemie - deshidratare
Cresc eliminarea de HCO3- prin actiune pe
anhidraza carbonica pH-ul sanguin creste => alcaloza metabolica
hipocloremica
pH-ul urinar scade (Na+ stimuleaza
schimburile Na+/H+ la nivel TCD si TC sub hiperuricemie – DA intra in competitie cu
actiunea aldosteronului); la doze mari creste acidul uric pentru mecanismul de secretie)
prin inhibare anhidrazei carbonice
hipercalcemie
Scade eliminarea urinara de Ca2+ si acid uric

urina hiperosmolara sau cu

osmolaritate normala, acida sau alcalina in
functie de doza de DT administrata

Indicatiile DT:
DT au un efect diuretic moderat si care se instaleaza lent. Din acest motiv nu pot fi folosite in urgente. In
general DT sunt mai bine suportate decat DA, fiind considerate de prima alegere in tratamentul cronic al
HTAE si al edemelor daca nu exista contraindicatii pentru DT.
1. HTA – sunt preferate pentru tratamentul HTA deoarece pe langa efect diuretic au si efect
vasodilatator musculotrop. Efectul vasodilatator este caracteristic clasei dar este foarte variabil

Page 4 of 9
 de la o tiazida la alta. De exemplu pentru hidroclorotiazida efectul vasodilatator este putin
important, in timp ce pentru diazoxid predomina efectul vasodilatator si din acest motiv este
inclus in clasa vasodilatatoarelor directe utilizate pentru tratamentul HTA. In prezent pentru
tratamentul de fond al HTAE se prefera indapamida sau clortalidona care au un efect
vasodilatator mai intens decat celelalte DT.
In principiu tratamentul diuretic evolueaza functie de eficacitatea acestuia. De obicei se incepe
cu DT iar ulterior daca eficacitatea acestuia scade, se inlocuieste cu un DA (furosemid).
Urmatoarea etapa este reprezentata de asocierea unui diuretic antialdosteronic la DA: cea mai
utilizata combinatie spironolactona-furosemid (Diurex).
2. IC
3. Nefrolitiaza – pentru profilaxia calculozei renale recurente
4. Diabetul insipid – deoarece inhiba procesul de diluare a urinii determinand eliminarea de urina
hiperosmolara.
Reactiile adverse ale DT:
1. hipoK+ - tratamentul cronic determina la fel ca in cazul DA, hiperaldosteronism secundar; din
acest motiv asocierea diureticelor antialdosteronice poate fi utila prin eficacitatea crescuta a
combinatiei diuretic tiazidic – diuretic antialdosteronic. In practica, asocierea DT – diuretic
antilaldosteronic este putin folosita.
2. hiperuricemie cu favorizarea atacurilor de guta
3. hiperglicemie – prin scaderea eliberarii pancreatice de insulina si prin scaderea utilizarii de
glucoza in periferie fiind contraindicate la pacientii cu DZ.
4. Hiperlipidemie –
5. Reactii alergice – deoarece sunt derivati sulfonamidici – dermatita, anemie hemolitica,
trombocitopenie
6. Oboseala, parestezii

Cele mai utilizate DT sunt:

- hidroclorotiazida – Nefrix – se administreaza in doze de 25 mg de 2-3 ori/zi
- butizida – potenta mai mare – se administreaza in doze de 5 mg de 2-3 ori/zi
- ciclotiazida și politiazida – au un efect de durată lungă – 24 ore
- indapamida – alta structura decat DT dar se comporta ca un DT – se administreaza in doze de
2.5 mg X 1/zi – efect de durată mai lungă – 24 de ore

Page 5 of 9
 - clortalidona, clopamida – false tiazide cu durată lungă de acțiune

3. Diureticele antialdosteronice – DAA – diuretice ce economisesc K+

Cuprind un grup de medicamente care inhiba resorbtia ionilor de Na+ la schimb cu K+ si H+ la

nivelul portiunii terminale a TCD si in TC, proces dependent de actiunea aldosteronului. Au un efect
diuretic slab care se instaleaza lent si persista o perioada lunga de timp
Actioneaza prin antagonizarea efectelor aldosteronului:
1. antagonisti ai receptorilor pentru aldosteron – spironolactona, eplerenona
2. blocante ale canalelor epiteliale de Na+ - ENaC – amilorid, triamteren

Scad secretia de K si H si cres eliminarea de Na+ si apa.

Cresc ph-ul urinar si produc acidoza metabolica.
Actiunea lor este dependenta partial de sinteza receptorilor pentru prostaglandine, interactionand cu
AINS-urile.
FC – spironolactona (cel mai utilizat diuretic din aceasta clasa) – este un steroid sintetic ce actioneaza ca
antagonist competitiv; este inactivata in ficat; efectul se instaleaza lent in 3-4 zile si dispare la fel de
lent. Eplerenona are o mai mare selectivitate pentru receptorii aldosteronului.

Indicatii:
- hiperaldosteronismul primar – boala Conn
- hiperaldosteronismul secundar – IH, ciroza hepatica, IC
- aceleasi indicatii ca si diureticele de ansa si tiazidice – in asociere cu acestea.

Reactii adverse:
1. hiperpotasemia – sunt contraindicate la pacientii cu IR cand eliminarea K+ este deja scazuta.
Sunt contraindicate in asociere cu IEC/sartani/beta-blocante – medicamente care inhiba SRAA.
2. acidoza metabolica
3. ginecomastie, impotenta, hiperplazia prostatei – doar la spironolactona.

Page 6 of 9
La pacientii cu insuficienta hepatica se administreaza doze mai mici.
Canrenoatul de potasiu este o formă injectabilă de spironolactonă având exact aceleaşi proprietăţi cu
aceasta.

4. INHIBITORII DE ANHIDRAZA CARBONICA

Actioneaza atat la nivelul TCP cat si TCD inhiband schimburile Na+/H+ cu cresterea eliminarii
de Na+ si HCO3-. Efectul dispare dupa cateva zile deoarece creste reabsorbtia Na+ in restul nefronului.
Determina cresterea eliminarii de HCO3-, Na+, K+ cu alcalinizarea urinii si acidoza metabolica.
Acetazolamida scade reabsorbţia ionilor bicarbonat în tubul contort proximal şi excreţia ionilor
de hidrogen în tubul contort distal. Efectul diuretic este slab, deoarece importanţa acestor schimburi este
redusă din punct de vedere cantitativ iar efectul medicamentului la nivelul tubului contort proximal este
contracarat prin activitatea foarte intensă de la nivelul porţiunii îngroşate a ansei Henle ascendente, dar
creşte pH-ul urinar, urina devenind alcalină.

Indicatii:
1. glaucom acut
2. alcalinizarea urinii
3. alcaloza metabolica
4. raul de munte – la cei care urca rapid la inaltimi mai mari de 3000 m (scade formarea LCR si ph-ul
LCR cu cresterea ventilatiei si scaderea edemului cerebral cu ameliorarea simptomelor (ameteli, cefalee,
greata, varsaturi).
5. epilepsie – micul rau epileptic

Reactii adverse:
1. acidoza metabolica
2. litiaza renala
3. hipopotasemie (Na+ care ajunge in cantitate crescuta in TC activeaza schimburile Na+/K+).
4. reactii alergice

Page 7 of 9
 5. DIURETICE OSMOTICE

Sunt substante care nu traverseaza peretii capilarelor sanguine dar sunt filtrate glomerular si nu
se reabsorb tubular. Se elimina cu echivalentul osmotic de apa.
Manitolul se administreaza doar p.i.v. in glaucomul acut, edemul cerebral, IRA
Nu se administreaza in IRA severa deoarce nu poate fi eliminat => cresterea volemiei => HTA,
EPA, decompensarea unei IC.

6. ALTE DIURETICE

Blocantele receptorilor adenozinici de tip A1 sunt substanţe care împiedică scăderea filtrării
glomerulare declanşată de creşterea concentraţiei sodiului în lumenul porţiunii terminale a ansei Henle
ascendente. Cafeina şi teofilina sunt medicamente vechi, care blochează slab receptorii adenozinici şi
despre care se ştie, de multă vreme, că au un slab efect diuretic. Un puternic blocant al receptorilor
adenozinici de tip A1, rolofilina, nu a putut fi autorizat ca medicament diuretic din cauza unor
importante reacţii adverse nervos centrale.

Reproducerea prin tehnica ADN-ului recombinant a peptidelor natriuretice reprezintă o a doua

cale importantă de producere a noi medicamente diuretice. Au fost deja autorizate ca medicamente în
diverse ţări ale lumii reproducerea ANP numită carperitidă, reproducerea BNP numită nesiritidă,
reproducerea urodilatinei numită ularitidă.

Blocantele receptorilor pentru vasopresină (VAPTANI) determină o diureză apoasă (sunt

aquaretice) şi, în acord cu studiile clinice efectuate, par să fie eficace în fenomene de hiponatremie, mai
ales dacă sunt asociate şi cu fenomene de hiperhidratare (fenomene care până acum nu puteau fi tratate
decât printr-un regim sever de restricţie a ingestiei de apă).
Tolvaptanul este un medicament de administrare orală care blochează cu selectivitate receptorii
vasopresinergici de tip V2 ceea ce face să fie foarte bine suportat, neacţionând practic decât la nivelul
porţiunii intramedulare a tubului colector. Fiind un medicament de administrare orală poate fi utilizat pe
termen lung în tratament ambulator.

Page 8 of 9
 Conivaptanul este un medicament care blochează atât receptorii vasopresinergici de tip V2 cât
şi receptorii vasopresinergici de tip V1a. Blocarea receptorilor V1a, cu producerea de vasodilataţie, pare
să facă din conivaptan un medicament foarte interesant la bolnavii cu hiperhidratare, hiponatremie şi
insuficienţă cardiacă. Din păcate este un medicament de administrare intravenoasă care, din acest motiv,
nu poate fi utilizat în tratament ambulator.

Page 9 of 9
 Antiagregante plachetare, anticoagulante, fibrinolitice
Recapitulare mecanisme de formare a trombusului

Lezarea peretelui vascular => expunerea proteinelor subendoteliale – colagen + factor von
Willebrand (vonW) care determina aderarea trombocitelor si activarea acestora => secretie de substante
vasoconstrictoare si substante care recruteaza si activeaza alte trombocite => agregare plachetara.

Basic & Clinical Pharmacology, Tenth Edition Copyright ã 2007 by The McGraw-Hill Companies, Inc.

Pe suprafata trombocitului se gasesc:

• gp Ia care formeaza legaturi cu colagenul expus

• gp Ib/IX care se leaga de factorul vonW. Aderarea trombocitelor

Formarea acestor legaturi duce la activarea trombocitului =>

• modificarea conformationala a gp IIb/IIIa care leaga fibrinogenul

• eliberare de

TxA2 – vasoconstrictor si activator trombocitar

ADP – induce agregarea trombocitelor

serotonina – stimuleaza agregarea trombocitelor + vasoconstrictie

PAF – factorul de activare plachetara activarea altor trombocite –

ADP, TxA2, PAF se leaga de receptorii specifici de pe alte trombocite determinand modificari
conformationale ale gp IIb/IIIa care va lega fribrinogenul => agregarea plachetara
 In paralel cu procesul de aderare si agregare plachetara se declanseaza cascada coagularii care
stabilizeaza trombusul plachetar prin formarea de trombina si fibrina.
Cascada coagularii are ca rezultat final transformarea fibrinogenului in fibrina. Se desfasoara pe 2 cai:
• calea extrinseca – declansata de expunerea factorului tisular / tromboplastina tisulara
• calea intrinseca – declansata de colagenul expus si trombocitele care au aderat la locul leziunii –
activare de contact

Calea extrinseca

Factorul tisular (TF – exprimat de fibroblaste) formeaza complexe cu factorul VII al coagularii; aceste
complexe vor activa factorul X; factorul Xa (impreuna cu factorul V, factorul 3 plachetar si Ca2+) va
transforma protrombina (factorul II) in trombina (factorul IIa); trombina catalizeaza transformarea
fibrinogenului in fibrina.

Calea intrinseca – incepe in zona endoteliala lezata unde trombocitele aderate, colagenul expus si kalikreina
activeaza factorul XII; factorul XIIa activeaza factorul XI; Factorul XIa activeaza factorul IX;

• factorul IXa + factorul VIII + factorul 3 plachetar si Ca2+ => un complex ce activeaza factorul X;
• factorul Xa + factorul V + factorul 3 plachetar + Ca2+ => complexul protrombinic care va transforma
protrombina in trombina = > fibrinogenul in fibrina.
 Procesul de coagulare a sangelui este controlat de antitrombina III (AT III) – anticoagulant endogen
care inactiveaza factorii IIa, IXa, Xa si XIIa. Proteinele C si S inhiba procesul coagularii prin hidroliza co-
factorilor Va si VIIIa.

Fibrinoliza – este un proces determinat de plasmina. Tesuturile lezate elibereaza t-PA = factorul tisular
al plasminogenului care va converti plasminogenul in plasmina. Plasmina remodeleaza trombusul si
impiedica extinderea acestuia prin proteoliza fibrinei.
Celulele endoteliale sintetizeaza si elibereaza PAI – inhibitor de t-PA cu rol in reglarea procesului de
fibrinoliza.
 Number and/or name
I (fibrinogen)
II (prothrombin)
Tissue factor – factorul 3/III
Calcium – factorul IV
V (proaccelerin, labile factor)
VI
VII (stable factor)
VIII (antihemophilic factor)
IX (Christmas factor)
X (Stuart-Prower factor)
XI (plasma thromboplastin
antecedent)
XII (Hageman factor)
XIII (fibrin-stabilizing factor)
von Willebrand factor
prekallikrein
high-molecular-weight kininogen
(HMWK)
fibronectin
antithrombin III
heparin cofactor II
protein C
protein S
plasminogen
alpha 2-antiplasmin
tissue plasminogen activator (tPA)
urokinase
plasminogen activator inhibitor-1
(PAI1)
plasminogen activator inhibitor-2
(PAI2)
cancer procoagulant
Function
Forms clot (fibrin)
Its active form (IIa) activates I, V, VII, VIII, XI, XIII, protein C,
platelets
Co-factor of VIIa (formerly known as factor III)
Required for coagulation factors to bind to phospholipid (formerly
known as factor IV)
Co-factor of X with which it forms the prothrombinase complex
Unassigned – old name of Factor Va
Activates IX, X
Co-factor of IX with which it forms the tenase complex
Activates X: forms tenase complex with factor VIII
Activates II: forms prothrombinase complex with factor V
Activates IX
Activates factor XI and prekallikrein
Crosslinks fibrin
Binds to VIII, mediates platelet adhesion
Activates XII and prekallikrein; cleaves HMWK
Supports reciprocal activation of XII, XI, and prekallikrein
Mediates cell adhesion
Inhibits IIa, Xa, and other proteases;
Inhibits IIa, cofactor for heparin and dermatan sulfate ("minor
antithrombin")
Inactivates Va and VIIIa
Cofactor for activated protein C (APC, inactive when bound to C4b-
binding protein)
Converts to plasmin, lyses fibrin and other proteins
Inhibits plasmin
Activates plasminogen
Activates plasminogen
Inactivates tPA & urokinase (endothelial PAI)
Inactivates tPA & urokinase (placental PAI)
Pathological factor X activator linked to thrombosis in cancer
 ANTIAGREGANTELE PLACHETARE

Sunt medicamente care impiedica aderarea si agregarea plachetara.

Sunt indicate in:

• profilaxia trombozelor arteriale
• profilaxia trombozelor pe materiale protetice
• BCI
• post-IMA
• post – AVC

Exista 3 categorii de antiagregante plachetare:

1. acidul acetilsalicilic – ASA (aspirina)

2. inhibitori ai agregarii plachetare determinate de ADP
3. blocanti ai gp IIb/IIIa
4. dipiridamolul

1. ASA – acidul acetilsalicilic

Este un inhibitor ireversibil de COX 1 si COX2. Scade formarea TxA2 (proagregant) la nivel plachetar
in conditiile mentinerii sintezei de prostaciclina PGI2 (antiagregant) la nivel endotelial.
Efectul este prezent la doze mici de pana la 325 mg/24 ore. Dozele mai mari inhiba si COX1 / COX 2
endotelial cu scaderea PGI2.
Reactiile adverse sunt putine datorita dozelor mici utilizate. Daca apar, cele mai frecvente reactii adverse
sunt cele gastro-intestinale si cele alergice.
ASA este contraindicata la pacientii cu ulcer g-d, sangerari digestive sau alergie la ASA.
- pentru completari vezi cursul de AINS!!!

Sulfinpirazona (anturan) este un metabolit al fenilbutazonei, care asociază efect uricozuric şi se

utilzează ca antigutos. Efectul antiagregant plachetar se produce tot prin inhibarea COX plachetare, cu
scăderea sintezei de TXA2, fiind însă reversibil şi de durată relativ scurtă. Reacţiile adverse, mai
frecvente decât în cazul acidului acetilsalicilic, şi necesitatea administrării a 4 prize pe zi îi limitează
utilizarea ca antiagregant plachetar.

Triflusalul (aflen), compus din clasa salicilaţi, acţionează atât prin inhibarea COX şi scăderea
producerii de TXA2, cât şi prin inhibarea fosfo-diesterazei, cu creşterea AMPc, inhibarea mobilizării
calciului. Este indicat în profilaxia evenimentelor cardiovasculare la pacienţii cu risc, în tratamentul
infarctului miocardic acut şi al infarctului cerebral. Doza uzuală este de 300-600 mg pe zi (1-2 capsule).
Necesită prudenţă la pacienţii cu insuficienţă renală deoarece triflusalul şi metabolitul său activ se elimină
renal. Asocierea cu anticoagulante orale creşte riscul de sângerare, iar în cazul asocierii cu antidiabetice orale
se produce potenţarea efectului hipoglicemiant. Este contraindicat la bolnavii cu alergie la salicilaţi, în
afecţiuni digestive cu risc de sângerare (ulcer activ, gastrită erozivă), în accidente vasculare cerebrale
hemoragice acute, afecţiuni hepatice severe sau diateze hemoragice.

Indobufenul, un antiagregant plachetar care inhibă formarea TXA2, este indicat în afecţiuni
ischemice cardiace, cerebrale şi periferice, precum şi în preveniea trombozei în circualţia extaracorporeală.
Obişnuit se administrează oral, mai rar se recurge la administrare parenterală.

2. Inhibitorii agregarii plachetare determinate de ADP

Ticlopidina si clopidogrelul – blocheaza receptorii plachetari pentru ADP ceea ce are ca efect scaderea
exprimarii gpIIb/IIIa => scade formarea de legaturi de fibrinogen intre trombocite => scade procesul de
aderare și agregare plachetara.
Reprezinta tratamentul standard la pacientii cu stenturi coronariene. Se utilizeaza si in tratamentul AVC,
anginei instabile, post-IMA.

Ticlopidina – se administreaza oral (250 mg de 2 ori pe zi) în profilaxia trombozelor arteriale,

tratamentul arteriopatiei periferice și claudicației intermitente. Provoaca frecvent reactii adverse:
• gastro-intestinale – diaree, greata, dureri abdominale, rar ulcer g-d, sangeri g-i
• neutropenie – in primele 2-3 luni de tratament – obligatoriu HLG din 2 in 2 sapt in primele 3 luni de
tratament – reversibila la oprirea medicatiei
• trombocitopenie, purpura trombocitopenica
• Nu se administreaza la pacientii cu afectiuni cu risc hemoragic: ulcer g-d sau la pacientii cu IH
severa.
• Se prefera la pacientii care au alergie la ASA.

Clopidogrelul – PLAVIX – medicamentul de electie post-angioplastie de stent. Se poate folosi în

profilaxia IMA / AVC.
Este un pro-medicament ce necesită activare hepatică prin cit P45. Are mai putine reactii adverse decat
ticlopidina (rar neutropenie, trombocitopenie) dar este mai scump. De asemenea este contraindicat la
pacientii cu sangerari active. Se administreaza in doza unica zilnica de 75 mg.

Prasugrel (efient) acţionează tot prin legarea ireversibilă de receptorii plachetari pentru ADP
(P2Y12), cu consecinţe inhibitorii asupra agregării plachetare. Se comportă ca promedicament, fiind activat
prin metabolizare la nivelul citocromului P450. Este indicat în asociere cu acidul acetilsalicilic la pacienţii cu
sindrom coronarian acut cărora li se efectuează angioplastie coronariană percutanată (percutaneous
transluminal coronary angioplasty; PTCA). Poate constitui o alternativă pentru bolnavii cu rezistenţă naturală
la clopidogrel. Riscul de sângerare este mai mare decât în cazul clopidogrelului la pacienţii vârstnici, la cei
cu greutate redusă şi la pacienţii cu antecedente de accident vascular cerebral.
Ticagrelor (brilique) se fixează reversibil pe receptorul P2Y12. Se indică, în asociere cu acid
acetilsalicilic, în sindroame coronariene acute tratate medical sau intervenţional. Reprezintă o alternativă
pentru cazurile de rezistenţă la clopidogrel. Riscul de sângerare este similar cu cel al acidului acetilsalicilic,
dar ca reacţii adverse poate produce dispnee, creşterea creatininemiei şi acidului uric (prin mecanism
necunoscut) şi pauze ventriculare (asocierea cu medicamente care determină bradicardie necesită prudenţă).
 3. Blocantii gpIIb/IIIA – abciximab, eptifibatide, tirofiban

Se administreaza doar i.v. in sdr.coronariene acute (nu IMA transmural) si in angioplastiile coronariene
percutane dificile. Prezinta un risc crescut de sangerare si trombocitopenie severa.

4. Dipiridamolul – inhiba fosfodiesteraza plachetara cu cresterea AMPc in trombocite. Creste durata

de viata a trombocitelor. Se administrează în asociere cu acidul acetilsalicilic in profilaxia AVC sau în
asociere cu anticoagulante orale în profilaxia trombemboliilor la pacienții cu proteze valvulare. Reactiile
adverse sunt reprezentate de cefalee, greata, varsaturi.

ATENTIE!!!!
TROMBOZA ARTERIALA TROMBOZA VENOASA

Circulatia arteriala = flux sanguin cu viteza si presiune Circulatia venoasa = flux sanguin cu presiune si viteza
mari. Trombozele arteriale apar datorita unor anomalii scazute.
vasculare, cel mai frecvent intalnite fiind placile
Trombusul venos – rosu – este alcatuit in principal dintr-o
aterosclerotice. Ruptura sau fisura unei placi
retea de fibrina in care se gasesc elemente celulare –
aterosclerotice determina expunerea factorilor
inclusiv eritrocite. Trombozele venoase apar in de obicei
trombogenici care determina aderarea si agregarea
in una sau mai multe din urmatoarele conditii:
plachetara cu activarea cascadei coagularii. Trombusul
arterial este alb fiind alcatuit in principal de trombocite si Triada Virchow:
fibrina. 1. leziuni ale peretilor venosi (traume, infectii)
Deoarece primul eveniment in declansarea formarii unui 2. staza venoasa (repaus prelungit, IC)
trombus arterial este aderarea si agregarea trombocitelor,
tratamentul trombozelor arteriale presupune 3. hipercoagulabilitate (hipovolemie, sdr.nefrotic, traume
administrarea de antiagregante plachetare. severe, interventii chirurgicale, cancer, sarcina, fumat,
obezitate – echilibrul procesul de coagulare este perturbat
in sensul hipercoagularii)
Deoarece in formarea trombusului venos, principalul
proces implicat este coagularea, tratamentul trombozelor
venoase presupune administrarea de anticoagulante.

ANTICOAGULANTELE - AC

Sunt medicamente care inhiba procesul coagularii.

Indicatii:
• profilaxia primara a trombozelor venoase - impiedicarea formarii trombusului
• profilaxia secundara – impiedicarea extinderii cheagului (extinderea => ruperea cheagului =>
embolii)
Reactiile adverse ale AC: hemoragiile.

Contraindicatiile AC: absolute - deficit primar sau secundar de hemostaza; relative: ulcer g-d, interventii
chirurgicale, traumatisme, IH, IRC.

AC INJECTABILE – HEPARINELE – inhibitori indirecți ai trombinei

Heparina = polizaharid acid complex legat de o proteina care elibereaza fragmente polizaharidice
active biologic; se gaseste in mastocite.

A fost descoperita in 1916 de 2 cercetatori americani care au identificat un polizaharid hidrosolubil cu

proprietati anticoagulante in celulele hepatice canine in timp ce studiau diferite preparate pro-coagulante.
Primul studiu clinic a fost efectuat in 1935 iar din 1937 heparina standard a intrat pe piata sub forma heparina
sodica.

Heparina standard – nefractionata

Efectul anticoagulant se datoreaza legarii heparinei de AT III careia ii creste activitatea de 1000 de ori.
AT III inhiba factorii IIa, Xa si IXa.
Activitatea heparinei se datoreaza unei secvente pentazaharidice din structura sa care are o afinitate mare
pentru AT III. Heparina functioneaza ca un co-factor pentru formarea complexelor AT III – factor de
coagulare fara a fi consumata. Dupa formarea complexelor AT III – factor de coagulare, heparina este
eliberata si disponibila pentru a se lega de alte molecule de AT III.
Pentru inactivarea IIa (trombinei) este necesar ca heparina sa se fixeze atat de AT III cat si de trombina
(adica lungimea catenei polizaharidice sa aiba cel putin 10 unitati zaharidice).
Inactivarea factorului Xa necesita doar legarea heparinei de AT III – fiind necesara doar secventa
pentazaharidica.

Alte efecte ale heparinei:

• dozele mari – scad agregarea plachetara
• clarifica plasma lipemica prin eliberarea de lipoproteinlipaza din tesuturi

FC – nu se administreaza oral; este polara si nu se absoarbe; in plus este degradata in intestin.

Se administreaza i.v. / s.c. (Bd=30%)
 Eliminare: celulele endoteliale capteaza heparina si o depolimerizeaza iar macrofagele o desulfateaza.
Metabolitii inactivi se elimina pe cale urinara.
Nu trece BFP.

Pentru verificarea eficacitatii si sigurantei tratamentului cu heparina nefractionata se masoara APTT-ul

(normal este 25-40 sec.). Heparina creste de 1.5-2.5 ori valoarea APTT.

Indicatiile heparinei nefractionate (sodică sau calcică – calciparina):

• profilaxia si tratamentul TVP
• profilaxia si tratamentul TEP
• sdr.coronariene acute (in asociere cu acidul acetilsalicilic)
• sdr.ischemice periferice acute
• Heparina sare calcică (calciparina) are durată de acţiune de 12 ore. Se utilizează sub formă de
soluţie cu concentraţie mai mare (25 000 UI/ml) şi se administrează numai subcutant (0,2 ml o dată
corespunzător la 5000 UI). Se indică în tratamentul profilactic al afecţiunilor trombo-embolice,
mai rar în cel curativ.

Reactiile adverse:
• hemoragiile favorizate de IRC, asocierea cu ASA
• trombocitopenie – apare la pacientii tratati minim 7 zile cu heparina datorita unei reactii alergice (de
obicei heparina este de origina bovina/porcina)
• pentru evitarea trombocitopeniei – monitorizarea nr. de trombocite
• reactii alergice
• osteoporoza – daca se administreaza timp indelungat
• scade rapid hiperlipemia postprandiala

Contraindicatiile heparinei nefractionate:

• hipersensibilitate la heparina
• hemoragii active
• hemofilie
• trombocitopenie
• purpura tromobocitopenica
• hemoragie cerebrala
• ulcer g-d
• IH/ IRC severa

Supradozajul cu heparina nefractionata se trateaza cu protamin sulfat = peptid bazic ce neutralizeaza

heparina.

100 u heparina nefractionata = 1 mg

Heparinele cu greutate moleculara mica/ fractionate

Sunt fragmente de heparina produse prin depolimerizare chimica sau enzimatica a acesteia. Inhiba
predominant factorul Xa => se mai numesc heparine anti factor Xa.
• Enoxaparina – Clexane
 • Nadroparina – Fraxiparina
• Dalteparina – Fragmina
• Fondaparina – secventa pentazaharidica responsabila de efectul heparinei.

Au aceeasi eficacitate ca heparina standard dar au o Bd mai mare dupa administrare s.c. si se
administreaza de 1-2 ori /zi (heparina standard se administreaza o data la 4-6 ore). Se administreaza doar s.c.
Deoarece inactiveaza specific factorul Xa, nu modifica APTT-ul. Efectul se monitorizează prin
măsurarea nivelului plasmatic de unități antifactor Xa. Administrarea heparinelor fractionate se face functie
de greutate pacientului, parametrii farmacocinetici fiind usor predictibili. Pot fi utilizate si la gravide.

Indicatii:
• Profilaxia trombozelor venoase si a emboliilor de cauza medicala / chirurgicala
• Tratamentul TVP + sdr.coronariene acute ca alternativa la heparina standard

Reactii adverse:

- Mai limitate comparativ cu cele determinate de heparina standard

- Risc mai redus de hemoragii comparativ cu heparina standard
- F.rar trombocitopenie

Sulodexid (vessel due F), amestec format din heparină cu greutate moleculară mică şi dermatan
sulfat, are acţiune antitrombotică moderată atât la nivel arterial cât şi venos. Acţionează prin inhibarea
factorului Xa (dependentă de doză), acţiunea asupra factorului II fiind nesemnificativă. Inhibă de asemenea
aderarea plachetară şi activarea sistemului fibrinolitic, normalizează vâscozitatea sângelui, activează
lipoproteinlipaza, putând normaliza concentraţiile crescute ale lipdelor plasmatice. Are timp de înjumătăţire
lung, iar riscul de sângerare este redus. Se indică profilactic în tromboza venoasă profundă, în profilaxia şi
oprirea progresiei nefropatiei şi retinopatiei diabetice, în tratamentul arteriopatiei periferice şi al insuficienţei
venoase cronice. Se poate administra injectabil intramuscular sau intravenos pe o durată limtată la începutul
tratamentului, după care se continuă cu administrare pe cale orală.
 Inhibitorii directi ai trombinei

Sunt substante care se leaga direct de trombina pe care o blocheaza.

Hirudina (saliva lipitorilor), lepirudina, bivalirudina.

Argatrobanul este un inhibitor univalent de trombină cu moleculă mică, util la bolnavii cu

trombocitopenie indusă de heparină (cu sau fără tromboză), sau în cazul angioplastiei percutanate la aceşti
bolnavi. Are timp de înjumătăţire scurt, ceea ce implică administrarea în perfuzie venoasă continuă, sub
monitorizarea APTT. Eliminarea este influenţată în contextul afectării hepatice. Prin urmare în afecţiunile
hepatice trebuie scăzută doza sau se utilizează lepirudina. Afectarea renală nu influenţează eliminarea.

Dabigatranul (pradaxa) este un alt inhibitor univalent de trombină, cu moleculă mică, cu

eficacitate similară HGMM, care are avantajul administrării orale. Spre deosebire de anticoagulantele
cumarinice, nu necesită monitorizarea INR, sângerările sunt mai puţin frecvente, iar efectul nu este influenţat
de dietă sau de administrarea concomitentă a unor medicamente. Este indicat pentru profilaxia
trombemboliei în intervenţii chirurgicale pe şold sau genunchi şi a accidentelor vasculare cerebrale la
bolnavii cu fibrilaţie atrială cronică.

Nu are însă indicaţie pentru pentru bolnavii cu fibrilaţie atrială asociată valvulopatiilor, întrucât în astfel
de cazuri anticoagulantele cumarinice s-au dovedit a avea eficacitate superioară. Stabilirea dozelor trebuie să
ţină seamă de contextul clinic, de funcţia renală şi de vârsta paicentului (pentru vârstnici se administrează
doze mici). Ca reacţii adverse poate determina tulburări gastro-intestinale (manifestări dispeptice, respectiv
greaţă, vărsături). Riscul de sângerare digestivă creşte la bolnavii vârstnici sau în cazul unei eventuale
asocieri cu antiagregante plachetare. Dabigatranul este contraindicat la bolnavii cu insuficienţa renală severă,
în cazul sângerărillor active sau al unor afecţiuni cu risc de sângerare, în insuficienţa hepatică severă, pe
durata sarcinii şi alăptării.

ANTICOAGULANTELE ORALE – AO - CUMARINICE

Cumarinicele = antivitamine K – acenocumarol (Trombostop, Sintrom), warfarina.

Descoperire

In 1920, in America de Nord a aparut o maladie necunoscuta la bovinele hranite cu furaje concentrate
din trifoi dulce. Animalele prezentau sangerari incontrolabile dupa traumatisme minore pana la hemoragii
interne severe. In 1929, un veterinar, L.Roderick a demonstrat ca aceasta maladie se datora unui deficit de
functie a protrombinei. In 1940, un grup de chimisti de la Universitatea Wisconsin au identificat substanta
anticoagulanta: dicumarol. Ulterior, au fost sintetizate mai multe substante inrudite cu dicumarolul.
Warfarina a fost utilizata initial ca rodenticid. In 1951, dupa o tentativa de sinucidere cu warfarina in urma
careia pacientul s-a recuperat complet, au inceput studiile la om si din 1954 a inceput utilizarea clinica ca
anticoagulant. A fost utilizata in tentative de omor deoarece este incolora, inodora si insipida, persoana
vizata prezentand sangerari incontrolabile in urma unor traumatisme minore, inclusiv hemoragii interne care
pot duce la deces.
 Mecanism de actiune: inhiba sinteza hepatica a factorilor de coagulare dependenti de vitamina K:
factorii II, VII, IX si X.
Vitamina K este activa in forma sa redusa. Oxidarea ei determina forma epoxid inactiva. Aceasta
reactie este asociata cu sinteza factorilor II, VII, IX si X (reactia de gama-carboxilare a resturilor glutamat ale
factorilor II, VII, IX si X.
Ulterior, vitamina K este reactivata de catre epoxireductaza vitaminei K cu refacerea vitaminei K –
forma redusa.

AO blocheaza epoxireductaza vitaminei K => deficit de vitamina K forma redusa – activa =>
sinteza de factori ai coagularii incompleti = PIVKA = proteine sintetizate in absenta vitaminei K.

Farmacocinetica:
Se administreaza doar oral. Initial se administreaza dozei mai mari – de atac pentru 2-3 zile – dupa
care se continua cu dozele de intretinere.
Se leaga peste 90% de proteinele plasmatice si sunt metabolizate hepatic de citocromul P450.
Controlul efectului se face prin masurarea timpului Quick / INR.
Acenocumarolul – efectul apare in 24-48 de ore (se consuma factorii de coagulare sintetizati pana la
administrare acenocumarolului) si se mentine 3-4 zile dupa oprirea administrarii. Initial se administreaza 4
mg/zi apoi 1-2 mg/zi functie de INR.

Indicatii:
• Tratamentul profilactic si curativ la TVP, TEP – dupa administrarea de heparine
• IMA – profilaxia complicatiilor tromboembolice
• Profilaxia trombozelor pe proteze valvulare mecanice
• Fia – profilaxia tromboemboliilor cu origine atriala.

Reactii adverse:
1. Hemoragiile – determinate de supradozaj / interactiuni medicamentoase – se trateaza prin
administrarea de fitomenadiona – vitamina K
2. Eruptii cutanate, febra, leucopenie
Contraindicatii:
1. Sdr.hemoragice
2. Interventii chirurgicale / stomatologice
3. Ulcer g-d
4. HTA maligna
5. AVC hemoragice
6. Injectii i.m.
7. Sarcina – trec BFP si produc hemoragii la fat
8. Lipsa posibilitatii de a controla timpul Quick / INR.

Interactiuni medicamentoase ale AO:

1. Fenobarbitalul – scade efectul AO deoarece are efect de inductor enzimatic
2. ASA – creste riscul de sangerare prin sumarea efectelor
3. Fenilbutazona – creste riscul de sangerare prin deplasare cumarinicelor de pe proteinele plasmatice
4. Sulfamide antidiabetice – AO favorizeaza hipoglicemia prin deplasarea sulfamidelor antidiabetice de
pe proteinele plasmatice.

FIBRINOLITICELE – FB - TROMBOLITICE

Lizeaza fibrina prin catalizarea transformarii plasminogenului in plasmina.

Indicatii:

1. IMA
2. TEP
3. TVP
4. Ocluzia arteriala periferica

Cu cat tratamentul este mai precoce, cu atat probabilitatea recanalizarii vasului creste. Reactii adverse:
hemoragiile.

Tromboliticele se administreaza numai in p.i.v. pentru ca au un T1/2 scurt.

1. Streptokinaza – proteina sintetizata de streptococi. Formeaza un complex enzimatic cu

plasminogenul transformand plasminogenul liber in plasmina. Frecvent determina reactii alergice si
hipoTA (prin vasodilatatie).
2. Anistreplaza – APSAC = complex activator format din streptokinaza si plasminogen uman acilat
3. Urokinaza – proteina sintetizata de rinichi = activator direct al plasminogenului.
4. Alteplaza / t-PA – activatorul tisular al plasminogenului – foarte eficace asupra fibrinei din trombus
dar foarte scumpa.
5. Reteplaza (rapilysin) sau r-PA (recombinant plasminogen activator) este un activator recombinant al
plasminogenului care transformă palsminogenul în plasmină, cu liza consecutivă a fibrinei din
componenţa trombusului şi desfacerea acestuia. În funcţie de doză, poate avea acţiune proteolitică
plasmatică, reducând nivelul palsmatic al fibrinogenului. Se utilizează în tratamentul infarctului
miocardic acut în primele ore de la debut, administrată intravenos în 2 prize spaţiate la 30 minute.
 FIZIOLOGIE
REFLEXUL DE TUSE

Fibrele nervoase aferente de la nivel pulmonar (tip C, fibrele nociceptive Ad, receptorii
”cu adaptare rapidă” (RARs – rapidly adapting receptors), fibrele polimodale Ad (”receptorii
pentru tuse”) și receptorii cu adaptare lentă la întindere (SARs – slowly adapting strecth receptors)
sunt activate de un stimul al tusei și transmit impulsuri via nervul vag către trunchiul cerebral în
nucleul tractului solitar (NTS). De aici pornesc alți neuroni către generatorul pattern-ului
respirator localizat în trunchiul cerebral cu modificarea activității motoneuronilor ce
controleaza inspirul și expirul determinând tusea.
În condiții de inflamație și alte situații patologice, apar modificări în jurul fibrelor senzitive
cu creșterea excitabilității și declanșarea transmiterii de impulsuri nervoase către trunchiul cerebral.
 De exemplu, în infecții virale sau alergii la nivelul fibrelor Ad mecano-sensibile se
sintetizează neuropeptide care nu se găsesc în mod fiziologic și care determină activarea acestor
fibre.
Reflexul de tuse poate fi declanșat de stimuli mecanici, chimici, inflamație, etc.
Există receptori care pot determina tuse și la nivelul altor organe – receptori extrapulmonari
– cavitatea nazofaringiană, ureche, pleură, mediastin, esofag, stomac, peritoneu și alte organe
abdominale.

POSIBILITĂȚI DE INFLUENȚARE FARMACOLOGICĂ A TUSEI (!!!!suplimentar

pentru cei interesați de cercetare)
Ținând cont de căile reflexului de tuse, antitusivele pot acționa:
- în periferie – întrucât există o gamă foarte largă de receptori și fibre nervoase implicate
în declanșarea reflexului de tuse, se studiază multiple modalități de inhibare a tusei prin
mecanism periferic:

unele anestezice locale prin blocarea canalelor de sodiu cu scăderea transmiterii
impulsurilor

antagoniști ai receptorilor tachykinici (receptori pentru neuropeptide cum sunt
substanța P, neurokininele A și B care sunt implicate în activarea fibrelor
aferente implicate în reflexul de tuse).

Nociceptina/orfanina FQ – o peptidă opioid-like cu potențial efect antitusiv – în
studiu

Antagoniști ai receptorilor vaniloizi TRPV1 – in studiu

Substanțe ce deschid diferite canale ionice – moguisteina

Antagoniști ai receptorilor pentru leucotriene – eficacitate slabă

Antagoniști ai receptorilor pentru bradikinină – bradikinina activează fibrele tip
C și declanșează tusea (vezi IEC)
- la nivel central

Opioizii – reprezintă una dintre cele mai utilizate clase de antitusive și este
considerată cea mai eficace în acest moment

Agoniști ai receptorilor sigma-1 - (sunt proteine de tip chaperone localizate la
nivelul reticulului endoplasmic implicate în semnalizarea intracelulară
determinată de Ca2+ via receptorii IP3 = complexe glicoproteice ce acționează
ca și canale de Ca2+ activate de IP3(inozitoltrifosfat)) – noscapina și
dextrometorfanul

Agoniști ai receptorilor GABA – baclofenul are efect antitusiv

Alte medicamente cu efect antitusiv prin acțiune centrală dar pentru care mai
sunt necesare studii care să stabilească exact mecanismul de acțiune –
difenhidramina (un antagonist H1), caramifenul, glaucina, etc.

2
 ANTITUSIVELE

Sunt medicamente capabile să calmeze tusea prin deprimarea formaţiunilor centrale

ale reflexului de tuse (centrul tusei). Este posibilă şi o acţiune periferică, de deprimare a
funcţiei receptorilor senzitivi de la nivelul mucoasei căilor aeriene.

Antitusivele reprezintă o medicaţie simptomatică utilă în toate situaţiile în care tusea este
dăunătoare: tusea neproductivă care oboseşte bolnavul, împiedică somnul, accentuează iritaţia
mucoasei laringiene şi traheobronşice, favorizează bronhospasmul, contribuie la dezvoltarea
emfizemului, poate declanşa hemoptizia, favorizează diseminarea aerogenă a unor infecţii.

În cazul tusei intense sau la tuşitorii cronici se recomandă antitusivele centrale, de

preferinţă cele care nu dezvoltă dependenţă. Tuşea uşoară, care însoţeşte deseori infecţiile
aeriene superioare, nu necesită de obicei antitusive; se recomandă ceaiuri conţinând mucilagii - de
exemplu ceaiul de tei - care calmează mucoasa faringiană iritată. În tusea spastică şi la astmatici
sunt, suficiente, de regulă, bronhodilatatoare.

Tratamentul antitusiv trebuie să ţină seama că reflexul de tuse are şi caracter de apărare,
reprezentând un mecanism important pentru curăţirea şi drenarea arborelui traheobronşic. Staza
secreţiilor provocată de folosirea antitusivelor poate fi mai dăunătoare decât tusea.

OPIUL şi MORFINA sunt antitusive active, deprimând centrul tusei şi liniştind

implicaţiile psihoafective ale tusei supărătoare.
• Sunt folosite limitat, deoarece au efecte nedorite importante:
o risc de dependenţă,
o deprimarea respiraţiei,
o favorizarea bronhospasmului,
o îngroşarea secreţiei traheobronşice,
o paralizia cililor vibratili.
• Pot fi utile în situaţii speciale, în care este de dorit asocierea acţiunii antitusive, cu
cea analgezică intensă şi cu cea sedativă - de exemplu la bolnavii cu cancer
pulmonar, fracturi de coastă, pneumotorace, infarct pulmonar, hemoptizii.

3
 CODEINA, derivatul metilat al morfinei, se găseşte în cantităţi mici în opiu; se obţine
obişnuit prin sinteză. Are efect antitusiv marcat. Ca şi morfina, deprimă respiraţia, usucă
secreţiile bronşice, favorizează bronhospasmul, provoacă constipaţie, dar are marele avantaj că
potenţialul de a dezvolta dependenţă este mult mai mic. Se administrează oral, 15-30 mg la 4-6 ore,
fiind antitusivul cel mai larg folosit.
Are acţiune analgezică de intensitate moderată, pentru care se asociază uneori analgezicelor
antipiretice, îndeosebi acidului acetilsalicilic.
Codeina trebuie evitată la bolnavii cu insuficienţă respiratorie marcată. Folosirea la
copiii mici impune prudenţă (dozele mari pot provoca convulsii).

NOSCAPINA, înrudită cu papaverina, are acţiune antitusivă, este slab

bronhodilatatoare, stimulează respiraţia. Nu are proprietăţi analgezice, nu provoacă
dependenţă.

DEXTROMETORFANUL se utilizează ca antitusiv (siropul Tussin). Acţionează ca

antagonist al receptorilor opiozi şi prin antagonizarea receptorilor NMDA la nivel central. La doze
mari prezintă efecte psihoactive: halucinații, stări mistice, sinestezie (!!!de fapt mecanismul de
acțiune este mai complex fiind clar dovedită acțiunea de antagonizare a R pt NMDA, de agonist pe
receptorii sigma-1, de inhibare a recaptării noradrenalinei și serotoninei; acțiunea pe receptorii
opioizi este considerată ca fiind nerelevantă)

BENZONATATUL, este un anestezic local care acţionează prin inhibarea receptorilor

periferici implicaţi în producerea reflexului de tuse. Ca reacţii adverse poate produce: disfagie,
ameţeală, reacţii alergice severe la pacienţii alergici la acidul paraaminobenzoic (un metabolit al
benzonatatului). Administrat în doze mari poate produce convulsii şi stop cardiac. Se administrează
uzual în doze de 100 mg de trei ori pe zi, doza putând fi crescută până la 600mg/zi.

Clofedanolul, compus de sinteză, este un antitusiv cu acţiune relativ slabă, dar ceva mai
durabilă decât pentru codeină.

Moguisteina, un compus cu acţiune periferică care deschide canalele de K+ ATP

dependente, teobromina, un derivat metilxantinic care inhibă fosfodiesterazele, guaifenesina,
compus indicat în principal ca expectorant, baclofenul, un antagonist selectiv al receptorilor
GABA-B, sunt compuşi pentru care au fost evidenţiate efecte antitusive semnificative în comparaţie
cu placebo şi care pot fi indicate în circumstanţe particulare la pacienţii cu infecţii respiratorii
superioare.

4
 EXPECTORANTELE

Sunt substanţe medicamentoase care favorizează expectoraţia, crescând cantitatea secreţiilor

traheobronşice şi/sau fluidifîcându-le. Acţiunea expectorantă se datorează:
- fie stimulării activităţii secretorii a glandelor mucoasei traheobronşice,
- fie fluidificării directe a secreţiilor mucoasei.
Expectorantele se folosesc, cu beneficiu variabil, în diferite acţiuni bronhopulmonare cu
spută vâscoasă, care nu poate fi eliminată prin mişcările cililor şi prin tuse.

EXPECTORANTELE SECRETOSTIMULANTE îşi datoresc efectul stimulării

activităţii glandelor seroase din mucoasa bronşică şi creşterii transudării plasmatice la acest nivel.
Unele, administrate oral, au acţiune iritantă slabă asupra mucoasei gastrice, declanşând reflex o
hipersecreţie traheo-bronşică. Altele se absorb, apoi se elimină în parte prin mucoasa căilor
respiratorii, acţionând direct asupra celulelor secretorii. în afara secreţiei, expectorantele pot stimula
motilitatea celulelor mucoasei şi peristaltismul bronşic, favorizând eliminarea secreţiilor.
Eficacitatea terapeutică a acestor expectorante clasice este relativ slabă, pentru unele
îndoielnică. Ele se administrează obişnuit asociate, în poţiuni sau siropuri.

Clorura de amoniu şi alte săruri de amoniu, stimulează reflex secreţia bronşică. Are, în
plus, proprietăţi acidifiante şi diuretice slabe. Se administrează oral 0,3 g de 4 - 5 ori/zi. Clorura de
amoniu poate provoca greaţă şi vomă (irită mucoasa gastrică). Este contraindicată la bolnavii cu
intoxicaţie amoniacală - în uremie şi în insuficienţa hepatică gravă - în stările de acidoză şi în caz de
insuficienţă respiratorie severă.

Iodura de potasiu şi iodura de sodiu stimulează reflex şi direct secreţia bronşică. Sunt
utilizate mai ales în bronşitele cronice, câte 0,3 g de 4 ori/zi.
Spectrul acţiunilor farmacologice al iodurilor mai cuprinde: influenţarea funcţiei tiroidiene,
favorizarea vindecării proceselor inflamatorii cronice, proprietăţi antiseptice.
Ca reacţii adverse, iodurile pot produce iritaţie gastrică cu greaţă şi vomă. Administrarea
prelungită sau primele doze la idiosincrazici pot provoca fenomene toxice minore, cunoscute sub
numele de iodism: catar oculonazal, cefalee, erupţii acneiforme. Iodurile interferează testele tiroi-
diene timp îndelungat (câteva luni) şi, rareori, favorizează dezvoltarea guşei. Trebuie evitate la
bolnavii cu tuberculoză pulmonară, deoarece, datorită acţiunii iritante şi congestive, pot favoriza
activarea bolii.

5
 Gaiacolul, gaiacolsulfonatul de potasiu şi guaifenezina (Coldrex Broncho) au acţiune
expectorantă slabă.

EXPECTORANTELE SECRETOLITICELE acţionează direct asupra secreţiilor

bronşice, fluidificându-le. Această grupă cuprinde substanţe mucolitice, enzime proteolitice, agenţi
tensioactivi şi hidratanţi.
Mucoliticele acţionează asupra secreţiei mucoase, desfăcând diferite tipuri de legături
responsabile de agregarea macromoleculelor proteoglucidice care formează scheletul mucusului, cu
fluidificare consecutivă şi uşurarea expectoraţiei.

ACETILCISTEINA (ACC, Fluimucil) este un mucolitic cu structură tiolică. Efectul

expectorant se datorează grupării -SH, care desface punţile disulfidice inter- şi intracaternare ale
agregatului mucos, formând noi legături -S-S- între medicament şi fragmentele de mucoproteine. Se
administrează intern (uzual câte 200 mg de 2 ori/zi), injectabil intramuscular sau intravenos lent
(obişnuit 300 mg de 1-2 ori/zi), în aerosoli sau în instilaţii directe, fiind indicată în sindroame
hipersecretorii cu încărcarea arborelui respirator: infecţii bronhopulmonare, bronhopneumopatii
cronice obstructive, mucoviscidoză.
Particular, acetilcisteina este folosită şi în tratamentul intoxicaţiei acute cu paracetamol.
În acest caz se administrează în perfuzie intravenoasă, în doză totală de 300 mg/kg, pe parcursul a
20 de ore. Acţionează ca hepatoprotector prin creşterea nivelului de glutation şi prin împiedicarea
formării metaboliţilor hepatotoxici ai paracetamolului.
Fluidificarea brutală a secreţiilor poate determina inundarea bronşiilor la bolnavii incapabili
să expectoreze (ceea ce impune bronhoaspiraţia de urgenţă). Acetilcisteina trebuie administrată
cu prudenţă la astmatici, deoarece poate favoriza bronhospasmul.
Carbocisteina (Fluidol, Humex), metilcisteina, erdosteina (Erdomed) sunt derivaţi
asemănători N-acetilcisteinei dar consideraţi cu eficacitate expectorantă mai redusă.

BROMHEXINA (Bronhexim, Bronhosolv), un compus de sinteză cu structură cuaternară

de amoniu, are proprietăţi mucolitice. Efectul se exercită, probabil, prin intermediul enzimelor
lizozomiale, a căror activitate creşte la suprafaţa mucoasei. Bromhexina se administrează oral,
injectabil subcutanat, intramuscular sau intravenos sau în inhalaţii, fiind indicată în bronşite şi
în bronşiectazii. Administrată intern poate produce greaţă. Soluţia injectabilă nu trebuie amestecată
cu preparate alcaline (glucocorticoizi, ampicilină, etc.).

6
 AMBROXOLUL este un derivat de benzilamină, este un metabolit al bromhexinului.
Prezintă efecte secretolitice şi de stimulare a transportului mucusului la nivelul arborelui bronşic.
Ambroxolul induce activarea sistemului surfactantului prin acţiunea directă asupra pneumocitelor
de tip II de la nivel alveolar şi asupra celulelor Clara de la nivelul căilor aeriene mici. Stimulează
formarea şi eliminarea materialului tensioactiv la nivel alveolar şi bronşic, în plămânul fetal şi în cel
adult. În medie, acţiunea sa începe după 30 de minute de la administrarea pe cale orală şi persistă
timp de 6-12 ore, în funcţie de mărimea dozei unice.

ADN-azele (alfa-dornaza, streptodornaza, etc) reduc vâscozitatea mucusului. Astfel de

preparate sunt indicate în principal la pacienţii cu fibroză cistică.
Agenţii tensioactivi şi hidratanţi ai secreţiilor. Tiloxapolul, un polimer tensioactiv, are
proprietăţi expectorante slabe.
Vaporii de apă inhalaţi, ca şi apa ingerată în cantităţi mari hidratează şi fluidifică secreţiile
bronşice uscate, umidifică mucoasa şi uşurează mişcările cililor. Se recomandă inhalarea vaporilor
de apă deasupra unui vas cu apă fierbinte sau administrarea de aerosoli dintr-o soluţie salină
izotonă, încălzită la 50°C.

Surfactantul

Surfactantul, cunoscut şi sub denumirile de factor surfactant sau factor antiatelectazic,

constă dintr-un film tensioactiv, interpus între aer şi stratul lichidian la nivelul alveolelor
pulmonare. El scade considerabil tensiunea superficială la suprafaţa de contact dintre aer şi apă,
permiţând deschiderea alveolelor şi expansiunea pulmonară în timpul inspiraţiei şi evitând
colabarea alveolelor şi colapsul pulmonar în timpul expiraţiei. În plus, împiedică trecerea lichidelor
din interstiţiu şi capilare spre lumenul alveolelor. De asemenea, favorizează emulsionarea
particulelor străine inhalate, uşurându-le fagocitarea.
În terapeutică sunt disponibile preparate de surfactant natural şi surfactant de sinteză
destinate, în primul rând, profilaxiei şi tratamentului sindromului de detresă respiratorie la nou-
născuţii imaturi. Preparatele de surfactant natural se obţin din plămâni de mamifere şi au compoziţii
asemănătoare surfactantului fiziologic. Diferite preparate farmaceutice de surfactant, introduse prin
instilaţie traheală, înlocuiesc surfactantul fiziologic şi restaurează funcţia pulmonară la nou-născuţii
imaturi, cu defect de surfactant. Efectele clinice acute la nou-născuţii cu imaturitate pulmonară
constau în creşterea oxigenării, uneori marcată, care poate surveni în primele minute şi ameliorarea
semnificativă a raportului O2 arterial/O2 alveolar.

7
 Principala reacţie adversă a tratamentului cu surfactant constă în creşterea riscului de
hemoragie pulmonară (printr-un mecanism necunoscut). A fost raportată şi creştera riscului de
hemoragii intracraniene. Alte efecte nedorite, posibile constau în refluxul în tubul endotraheal sau
formarea de dopuri de mucus în interiorul acestuia, ceea ce obligă la aspiraţie.
Administrarea surfactantului trebuie făcută cu multă prudenţă, deoarece efectul tensioactiv
implică posibilitatea supradistensiei plămânilor, scăpărilor de aer pulmonar, hiperoxiei şi
hipocarbiei. Alte fenomene nedorite, care pot apărea în timpul administrării, sunt: bradicardie,
vasoconstricţie şi paloare sau hipotensiune, apnee trecătoare.

8
 Medicaţia vasoactivă

Medicaţia vasoactivă cuprinde substanţe care pot modifica tonusul vascular în teritoriul
arterial sau în cel venos, cu consecinţe locale sau sistemice.
Vasodilatatoarele au acţiune localizată la anumite teritorii:
• vasele membrelor inferioare,
• vasele cerebrale,
fiind utilizate pentru amelioarea circulaţiei din aceste teritorii.

Vasoconstrictoarele pot avea:

• acţiune generalizată, producând creşterea rezistenţei periferice şi a tensiunii arteriale
• acţiune locală (în anumite teritorii vasculare).

VASODILATATOARELE

Vasodilatatoarele produc vasodilataţie de intensitate medie, limitată la nivelul unor teritorii

vasculare (membre, creier), FĂRĂ hipotensiune arterială. Se utilizează îndeosebi în afecţiuni
vasculospastice pentru ameliorarea circulaţiei deficitare la nivelul membrelor sau creierului.
Vasodilataţia produsă de aceste medicamente se realizeazã prin:
• modificarea controlului vegetativ asupra vaselor sau
• prin acţiune directã pe muşchiul neted vascular.

1. Modificarea controlului vegetativ asupra vaselor se realizează în principal prin:

• blocante α adrenergice
• şi în mică măsură prin stimulante β2 adrenergice de tipul izoxuprină, bufenină şi
bametan (se utilizează limitat; asociază şi efecte musculotrope directe).

1
 Blocantele α adrenergice

Tolazolina este indicată:

• în sindromul Raynaud
• afecţiuni vasculospastice ale membrelor,
• are efect α blocant neselectiv, efecte musculotrope directe şi efecte β adrenergice în
special la nivelul cordului. Datorită reacţiilor adverse, se utilizează limitat.

Fentolamina - cu proprietăţi α blocante mai selective decât tolazolina, este indicată în:
• feocromocitom (ca test de diagnostic sau pe parcursul intervenţiei chirurgicale),
• în combaterea creşterilor tensionale apărute la oprirea bruscă a administrării clonidinei
• pentru combaterea necrozei produse de extravazarea şi/sau injectarea paravenoasă a
noradrenalinei (se administrează în infiltraţii locale).

Dihidroergotoxina este un amestec de alcaloizi din secară cornută (ergocornină, ergocristină,

ergocriptină) dihidrogenaţi. Efectele dihidroergotoxinei se produc:
• prin blocarea receptorilor α adrenergici în periferie,
• efecte centrale care diminuă controlul simpatic periferic
• stimulare dopaminergică şi serotoninergicã cu consecinţe metabolice benefice la nivel
cerebral (creşterea consumului de oxigen, creşterea cantităţii de AMPc etc).
• Se indică în tulburări circulatorii cerebrale de diverse etiologii (ateroscleroză cerebrală,
accidente vasculare ischemice), tulburări circulatorii retiniene şi cohleovestibulare.

Nicergolina acţionează prin:

• blocarea receptorilor α adrenergici
• relaxarea directă a musculaturii netede vasculare.
• Se utilizează în tratamentul afecţiunilor vasculare şi metabolice cerebrale (accidente
vasculare cerebrale; demenţă vasculară) şi al tulburărilor circulaţiei cohleo-vestibulare.

2
 2. Vasodilatatoarele musculotrope

Acidul nicotinic şi derivaţi ai acestuia (xantinol nicotinat, inozitol nicotinat) au efect

vasodilatator modest şi asociază acţiune hipolipemiantă. Datorită efectelor adverse se utilizează
limitat în tulburări vasculospastice periferice şi în tulburări de irigaţie cerebrală.

Pentoxifilina (trental, pentoxi-retard) are acţiune vasodilatatoare la nivelul vaselor

membrelor şi vaselor cerebrale, fără să modifice tensiunea arterială. În plus, ameliorează
microcirculaţia prin creşterea plasticităţii hematiilor. Se indică îndeosebi în tratamentul arteriopatiilor
obliterante cronice periferice.

Papaverina, alcaloid din opiu cu structură izochinolinică, are efecte vasodilatatoare

musculotrope moderate şi efect antispastic. Ca vasodilatator este utilizată limitat în tulburări
circulatorii periferice şi cerebrale.

Buflomedilul sumează acţiune vasodilatatoare musculotropă şi α blocantă, fiind eficient în

tratamentul arteriopatiilor periferice.

Vincamina (oxybral), alcaloid natural din Vinca minor, are efect vasodilatator cerebral şi
îmbunătăţeşte metabolismul neuronal.
Vipocentina (cavinton), derivat de vincamină, este utilizată în tulburări circulatorii cerebrale,
retiniene şi cohleo-vestibulare.

Extractul de Ginkgo biloba (tanakan, bilobil) ameliorează circulaţia arterială la nivelul creierului
şi membrelor, măreşte tonusul venos şi activează metabolismul celular.

Alprostadilul (vasaprostan), este o prostaglandină (PGE1) cu efect vasodilatator. Administrat în

perfuzie venoasă, este util în tratamentul stadiilor avansate de arteriopatie obliterantă.

Betahistina (betaserc, microser), analog sintetic al histaminei, are un efect agonist slab pe
receptorii H1 şi efect antagonist puternic pe receptorii H3 de la nivelul SNC şi sistemului nervos
autonom. Consecutiv produce relaxarea sfincterelor precapilare de la nivelul microcirculaţiei urechii

3
interne şi are efect benefic la pacienţii cu vertij.

VASOCONSTRICTOARELE

Vasoconstrictoarele pot avea:

• acţiune generalizată (vasoconstricţie sistemică arterială sau venoasă) sau
• localizată în anumite teritorii vasculare (vasoconstricţie locală după aplicare pe mucoase;
vasoconstricţie la nivelul tubului digestiv; vasoconstricţie carotidiană – utilă în tratamentul
migrenei).
• Pot acţiona atât la nivelul arterelor cât şi al venelor (simpatomimeticele), numai la nivelul
arterelor (angiotensina) sau numai în teritoriul venos (dihidroergotamina).

Vasoconstrictoarele cu acţiune generalizată

Vasoconstrictoarele cu acţiune generalizată sunt utile în insuficienţa circulatorie acută
periferică (în condiţii de şoc/colaps), dar şi în unele stări de hipotensiune arterială cronică sau
hipotensiune ortostatică. Sunt reprezentate de catecolamine simpatomimetice sau substanţe înrudite
cu acestea.

Noradrenalina (norepinefrina) are acţiune agonistă α adrenergică, producând constricţia

arteriolelor şi venulelor şi consecutiv creşterea valorilor tensionale. Concomitent, creşte fluxul
coronarian (prin creşterea presiunii diastolice ventriculare), dar rămâne scăzut fluxul sanguin la nivel
hepatic, pancreatic şi renal. Cardiostimularea de tip β1, de intensitate slabă, este mascată prin
declanşarea reflexelor vagale cardioinhibitorii consecutive creşterii valorilor tensionale. Se utilizează
forma levogiră a noradrenalinei, levarterenol (noratrinal), 4 mg în 1000 ml glucoză 5%, admnistrată în
perfuzie venoasă montată la nivelul unei vene mari, pentru a evita fenomenele de ischemie/necroză
locală. Administrarea se va face sub controlul tensiunii arteriale, iar oprirea perfuziei trebuie făcută
lent, pentru a evita hipotensiunea de rebound.

Adrenalina (epinefrina) se indică îndeosebi în tratamentul şocului anafilactic, datorită

vasoconstricţiei arteriale şi venoase, stimulării cordului, efectului bronhodilatator şi combaterii

4
edemului laringo-traheo-bronşic.

Fenilefrina şi etilefrina acţionează ca agonişti α. Sunt compuşi sintetici cu moleculă mai

stabilă şi efect mai prelungit decât noradrenalina.

Metoxamina şi metaraminolul sunt de asemenea substanţe sintetice, dar cu acţiune atât directă
la nivelul receptorilor, cât şi indirectă prin eliberarea noradrenalinei din terminaţia presinaptică.

Etilefrina este un compus de sinteză cu acţiune stimulantă α şi β adrenergică. Se admnistrează

oral în tratamentul hipotensiunii cronice şi hipotensiunii ortostatice sau în perfuzie venoasă în cazul
formelor mai severe de hipotensiune arterială.

Efedrina, alcaloid natural, cu acţiune simpatomimetică predominent indirectă, creşte moderat

tensiunea arterială după administrare orală. Efectul are durată de aproximativ 2-4 ore. Se utilizeză şi ca
decongestiv al mucoasei nazale.

Angiotensina are efect vasoconstrictor arteriolar şi stimulant miocardic. Se administrează în

perfuzie venoasă. Se utilizează rar deoarece poate agrava condiţiile hemodinamice şi tulburările
metabolice din şoc.

Dihidroergotamina, derivat sintetic al ergotaminei (alcaloid din secara cornută) produce

vasoconstricţie venoasă, determinând creşterea întoarcerii venoase şi creşterea consecutivă a debitului
cardiac. Este utilă în hipotensiunea ortostatică şi hipotensiunea cronică. Poate fi indicată şi pentru
profilaxia trombozelor venoase postoperatorii, în asociere cu anticoagulante.

5
 Vasoconstrictoarele cu acţiune locală

Vasoconstrictoarele cu acţiune locală acţionează fie la locul administrării (topic -

hemostatice locale; decongestive ale mucoasei nazale şi/sau conjunctivei), fie într-un teritoriu
vascular limitat, respectiv la nivelul tubului digestiv (cu indicaţie pentru tratamentul unor hemoragii
digestive) sau în teritoriul carotidian (cu efect antimigrenos).

Vasoconstrictoarele cu acţiune topică

Nafazolina, neurosimpatomimetic cu acţiune decongestivă, este utilă în rinite sau conjunctivite

alergice sau de altă etiologie, precum şi în răceala comună. Se administrează ca soluţie 0,25-1%, în
instilaţii nazale (preparatul rinofug) sau conjunctivale (preparatul proculin). Administrarea frecventă, la
intervale scurte produce diminuarea efectului (tahifilaxie). Folosirea îndelungată favorizează apariţia
rinitei cronice.

Oximetazolina (nasivin), xilometazolina (olinth), tetrizolina (visine) sunt substanţe cu acţiune

stimulantă α adrenergică (acţiune directă) care aplicate local produc decongestionarea mucoasei nazale
sau oculare. Au efect mai durabil decât nafazolina şi nu produc tahifilaxie.
Unele vasoconstictoare simpatomimetice (efedrină, pseudoefedrină) intră în componenţa unor
preparate orale (alături de analgezice-antipiretice, antihistaminice, etc.) folosite pentru combaterea
catarului nazal şi a altor simptome din răceala comună. Utilizarea unor astfel de asocieri poate
determina creşteri tensionale, fiind contraindicată la hipertensivi. Administrarea la vârstnici impune
prudenţă.

Adrenalina (soluţie 1/100 000–1/2000) şi noradrenalina (soluţie 1/5000) aplicate pe suprafeţe

sângerânde pot opri hemoragiile capilare de la nivelul mucoasei nazale şi pot fi utile în intervenţii din
sfera ORL sau în cazul extracţiilor dentare. Efectul vasoconstrictor local al adrenalinei este avanajos şi
în cazul asocierii acesteia la anestezice locale, întrucât creşte durata efectului anestezic şi reduce
sângerarea. Această asociere se utilizează îndeosebi în cazul manevrelor sângerânde din sfera
stomatologică.

6
 Vasoconstrictoarele cu acţiune în teritoriul digestiv

Vasoconstrictoarele utilizate în tratamentul hemoragiilor digestive superioare produc scăderea

fluxul sanguin predominent la nivelul tubului digestiv, ca urmare a efectului vasoconstrictor de tip
musculotrop.
Vasopresina (hormonul antidiuretic) şi felipresina (analog sintetic al acesteia), produc
vasoconstricţie prin acţiune musculotropă îndeosebi la nivelul vaselor tubului digestiv, fiind utile
pentru combaterea sângerărilor digestive prin varice esofagiene sau de alte cauze.
Terlipresina (glypressin), compus care eliberează lent vasopresină, are aceleaşi indicaţii şi este
mai bine suportată.

Vasoconstrictoarele cu acţiune în teritoriul carotidian

Vasoconstrictoarele cu acţiune în teritoriul carotidian (ergotamină şi substanţe înrudite; triptani;

metisergidă şi alte antiserotoninergice) sunt utile, alături de alte categorii de medicamente, în
tratamentul migrenei.

Ergotamina, alcaloid din secara cornută (ergot) se comportă ca agonist α adrenergic şi ca

agonist parţial sau antagonist faţă de unii receptori serotoninergici şi dopaminergici. Eficacitatea sa în
migrenă s-ar datora blocării eliberării de neuropeptide, fapt ce ar determina inhibarea inflamaţiei
neurogene. Se utilizează ca tartrat de ergotamină, în tratamentul crizei de migrenă şi al altor forme de
cefalee vasculară. Se poate asocia cu cafeină, care favorizează absorbţia ergotaminei – exemplu
preparatul tipizat cofedol, care asociază 1 mg ergotamină cu 100 mg cofeină. Asocierea cu un
antivomitiv (metoclopramid) sau cu un antihistaminic, poate fi de asemenea utilă.

Dihidroergotamina are efect predominent venoconstrictor, efectul vasoconstrictor pe artere

fiind relativ slab. Are durată de acţiune mai mare decât ergotamina şi triptanii, ceea ce face să fie
indicată în tratamentul cronic. Se poate utiliza şi în tratamentul crizelor rebele de migrenă.

7
 Metisergida, compus de sinteză înrudit cu alcaloizii din secara cornută, se comportă ca
antiserotoninic (agonist parţial), asociind efecte α adrenergice şi dopaminergice. Se indică în
tratamentul de fond al migrenei (profilaxia crizelor), în cure cu durată limitată la 3-6 luni. Produce
reacţii adverse importante – manifestări digestive; tulburări ischemice periferice şi miocardice; fibroză
retroperitoneală şi endocardică cu consecinţe severe.

Metilergonovina, metabolit al metisegidei, acţionează ca agonist pe receptorii 5HT1D din

aferenţele trigemino-vasculare, reducând activitatea fibrelor pentru durere. Este indicată în forme
rezistente de migrenă şi în alte forme de cefalee.

Sumatriptanul (imigran) are afinitate selectivă faţă de receptorii serotoninergici 5HT1B,

5HT1D, producând vasoconstricţie pe arterele cerebrale şi meningeale, precum şi scăderea eliberării
neuropeptidelor implicate în inflamaţia aseptică neurovasculară. Se foloseşte ca tratament al crizelor de
migrenă în doze de 25 mg – 50 mg o dată; se repetă dacă este cazul la interval de 2 ore până la o doză
de cel mult 100 mg. Principalul risc în utilizarea sumatriptanului este spasmul coronarian (atribuit
stimulării receptorilor 5HT1B), boala coronariană constituind contraindicaţie. Nu se poate asocia cu
derivaţii de ergot întrucât există risc de accidente ischemice coronariene. Se recomandă ca intervalul
dintre cele 2 tipuri de medicamente să fie de minim 24 de ore. Asocierea cu antidepresive care inhibă
recaptarea serotoninei impune prudenţă.

8
 ANTIASTMATICELE

Tratamentul AB:
• tratamentul profilactic – prevenirea apariției crizelor de AB
• curativ al crizelor de astm bronşic – tratamentul crizei de AB

AB = crize recurente de dispnee paroxistică; dispneea este expiratorie și însoțită de

tuse și wheezing.
Indiferent de tipul clinic astmul bronşic se caracterizează printr-o scădere parmanentă a
diametrului bronşic cu exacerbări în perioadele de criză ca urmare a unui proces inflamator la
nivelul căilor aeriene pulmonare. Fenomenul patogenic primar este reprezentat de o
hiperreactivitate a musculaturii netede bronşice manifestată:
• printr-o reacţie acută (apare în primele 1-2 ore şi se caracterizează prin
bronhoconstricţie)
• una tardivă (survine după 2-3 ore, se menţine timp îndelungat, se caracterizează
prin exacerbarea inflamaţiei) şi care determină un răspuns bronhospastic important
la stimuli toleraţi de persoanele normale (alergeni, aer rece, efort, etc.).

Astfel, bronhoconstricția în AB urmează 2 faze:

a) activarea mastocitelor și degranularea acestora cu eliberare de histamină,
bradikinină, PGD2, PGF2 și TxA2 = reacția de tip imediat – apare în 1-2 ore de la
contacul cu factorul declanșator
b) activarea eozinofilelor cu apariția de infiltrat inflamator în submucoasă – LTC4,
LTD4, LTE4 – leucotriene responsabile de bronhoconstricție, edem al mucoasei
bronșice și stimularea secreției bronșice prin hiperplazia celulelor secretorii = reacție
de tip întârziat – apare în 2-4 ore de la contactul cu factorul declanșator
2
 În producerea şi menţinerea la nivel respirator a inflamaţiei, bronhospasmului precum şi a
hipersecreţiei bronşice vâscoase (componente incriminate în astmul bronşic) intervin factori
patogeni multipli: aglomerare de celule inflamatorii diverse şi chimicale produse de acestea, leziuni
epiteliale, permeabilitate crescută a capilarelor, dezechilibre neurovegetative.
În producerea crizei de AB intervin mai mulți factori care determină un status de
hiperreactivitate bronșică (HRB) responsabil de apariția crizelor de AB.

HRB este condiționată de 3 factori:

a) status genetic particular care determină producție de Ig E în exces
b) inflamația mucoasei bronșice cauzată de factorii care determină o reacție alergică
c) exagerarea reflexelor colinergice

Factorii declanșatori ai unei crize de AB sunt foarte variați:

• alergeni
• AINS – aspirina
• aditivi alimentari
• fumatul
• infecțiile respiratorii virale – exacerbează crizele de AB

Printre autacoizii formaţi sau eliberaţi din diferite celule inflamatorii la nivel bronşic care au
un rol important în menţinerea inflamaţiei şi producerea branhospasmului se pot enumera:
• histamina,
• prostanoizii (prostaciclina, prostaglandinele E, tromboxanul),
• leucotrienele (LTB4, LTC4, LTD4, LTE4),
• factorul de agregare plachetar (PAF), ş.a.

În ceea ce priveşte dezechilibrele vegetative incriminate în fiziopatologia astmului,

musculatura netedă bronşică este influenţată atât colinergic cât şi adrenergic.

3
 INERVAȚIA CĂILOR RESPIRATORII - La nivel respirator predomină tonusul PS.

1. PARASIMPATICĂ – este realizată de fibre postganglionare ale nv. X care inervează

musculatura netedă bronșică și glandele submucoase (receptori muscarinici M2 și M3); inervația
PS este foarte importantă la nivelul căilor respiratorii mari și diminuă treptat o dată cu reducerea
diametrului căilor respiratorii; din acest motiv efectul antiasmatic al PSL este limitat. Influenţele
colinergice care sunt predominant vagale prin intermediul receptorilor colinergici de tip M,
determină bronhoconstricţie şi hipersecreţie bronşică şi presupun în principal reflexe locale cu
punct de plecare traheobronşic. Reflexele parasimpatice sunt importante mai ales la astmaticii
cu hipertonie vagală.
Exagerarea reflexelor colinergice favorizează HRB facilitând răspunsul bronșic la diferiți
stimuli. În plus descuamarea ce apare în AB determină expunerea terminațiilor colinergice cu
facilitarea contactului cu diferiți stimuli.

2. SIMPATICĂ – este realizată de fibre din gg. stelat (gg. cervico-toracic rezultat din
fuziunea gg. cervical inferior și primul gg. toracic). Fibre simpatice inervează glandele
submucoase, vasele bronșice dar NU musculatura netedă. Receptorii beta-2 de pe musculatura
netedă bronșică sunt extrasinaptici. Stimularea beta-2 va produce bronhodilatație și scăderea
eliberării de mediatori mastocitari. Influenţele adrenergice sunt datorate predominant
adrenalinei circulante (musculatura bronşică este slab inervată simpatic) care prin intermediul
receptorilor β2 produce bronhodilataţie.

Pe lângă mecanismele adrenergice şi colinergice, mecanisme nervoase peptidergice care

folosesc ca neurotransmiţători peptida intestinală vasoactivă, substanţa P, şi poate şi alte
neuropeptide, intervin în controlul activităţii musculaturii netede şi al activităţii secretorii la
nivel bronşic. Importanţa unor astefel de circuite de control este însă incertă în etiopatogenia
astmului bronşic.

La bolnavii cu astm bronşic au fost descrise

• un deficit al receptorilor adrenergici β2 la nivelul bronhiilor,
• o hipertonie vagală precum şi
• o modificare a raporturilor între diferiţi mesageri secunzi, mai ales în ceea ce
priveşte nucleotizii ciclici (raportul AMPc/GMPc este deviat în favoarea GMPc).

4
 Actual în tratamentul astmului bronşic se folosesc:
• substanţe cu acţiune bronhodilatatoare şi
• substanţe cu acţiune antiinflamatoare la nivel bronşic.
• Pe lângă astfel de substanţe în astmul bronşic, în funcţie de situaţia clinică, mai pot fi
utile diferite măsuri terapeutice:
o evitarea expunerii la stimuli declanşatori,
o desensibilizarea specifică,
o administrarea de antibiotice,
o administrarea de expectorante,
o oxigenoterapia,
o combaterea dezechilibrelor acidobazice (acidozei).

Substanţele cu acţiune bronhodilatatoare folosite actual pot fi împărţite, după mecanismul

de acţiune, în:
• bronhodilatatoare simpatomimetice,
• bronhodilatatoare parasimpatolitic
• bronhodilatatoare musculotrope.

Cu acţiune antiinflamatoare în tratamentul astmului bronşic se folosesc în principal

glucocorticoizii.

În profilaxia crizelor de astm bronşic se folosesc inhibitori ai degranulării mastocitelor.

La aceste grupe terapeutice se mai adaugă antagoniştii receptorilor pentru leucotriene şi

inhibitorii de lipooxigenază.

Blocantele canalelor calciului, compuşi care eliberează oxid nitric sau compuşi care deshid
canalele de potasiu sunt actual în studiu privind posibile efecte bronhodilatatoare – NU SE
UTILIZEAZĂ IN PREZENT CA ANTIASTMATICE (dar sunt preferate de ex la un pacient cu
HTA care asociaza si AB/BPOC pt ca aduc un plus la medicația de baza folosita in tratamentul bolii
pulmonare).

De asemenea, în ultimul timp, ca urmare a acumulării de cunoştinte privind procesele

imunopatologice în astmul bronşic, se incercă dezvoltarea de noi medicamente care vizează
influenţarea proceselor imunologice din astm.

5
 Astfel, se încearcă dezvoltarea de:
• anticorpi monoclonali anti citokine (IL-4, IL-5 şi IL-13),
• inhibitori ai adeziunii celulare,
• inhibitori de protează
• imunomodulatoare care inhibă trecerea limfocitelor CD4 de la fenotipul TH2 la TH1
sau care inhibă selectiv limfocitele TH2 îndreptate împotriva antigenelor specifice.
În plus, există dovezi că astmul poate fi agravat sau chiar cauzat de infecţii cronice cu
Chlamydia pneumoniae sau cu Mycoplasma pneumoniae ale căilor respiratorii. Acest lucru
putând explica unele beneficii raportate la pacienţii cu astm în urma tratamentului cu macrolide şi
care ar putea stimula dezvoltarea de noi metode de diagnostic şi tratament antimicrobian.

PRINCIPALELE CLASE DE MEDICAMENTE UTILIZATE CA ANTIASTMATICE

(ATENȚIE LA TRATAMENT PROFILACTIC VS. CURATIV)
Tratamentul profilactic se referă la tratamentul de fond pe care îl urmează pacientul în
scopul prevenirii apariției unei crize AB (are ca obiective reducerea frecvenței și intensității crizelor
AB)
Tratamentul curativ se referă la tratamentul aplicat atunci când apare o criză de AB (ce
face pacientul dacă apare o criză AB în afara spitalului și ce tratament se aplică dacă criza AB este f
severă și obligă prezentarea pacientului la camera de gardă).

Clasa Efect principal Utilizare

1. Simpatomimeticele (SM) Bronhodilatatie (f bun) Curativ si profilactic

2. Parasimpatoliticele (PSM) Bronhodilatatie (moderat) Curativ si profilactic

3. Bronhodilatatoarele Bronhodilatatie (moderat) Curativ si profilactic

musculotrope Antiinflamator si imunomodulator

4. Inhibitorii degranularii Proprietati antialergice si Profilactic

mastocitare antiinflamatoare

5. Glucocorticoizii Antiinflamator cu interferarea Curativ (in asociere cu SM)

formarii multor mediatori implicati si profilactic
in AB

6. Antagonistii leucotrienelor Impiedica sinteza sau actiunea Profilactic

si inhibitorii lipooxigenazei leucotrienelor

6
 SIMPATOMIMETICELE BRONHODILATATOARE

Simpatomimeticele (SM) se utilizează atât în tratamentul profilactic cât și în tratamentul

crizelor de astm bronșic.

FARMACODINAMIE
Stimularea receptorilor β2 adrenergici determină:
• bronhodilataţie
• creşterea clearance-ului mucociliar
• inhibarea neurotransmisiei colinergice
• menţinerea integrităţii vaselor mici
• inhibarea degranulării mastocitelor. Este împiedicată formarea şi/sau eliberarea de
histamină, leucotriene, prostaglandine din mastocite, bazofile şi posibil din alte
celule pulmonare. Aceste acţiuni nu influenţează însă semnificativ inflamaţia
cronică de fond (Atenție – Nu se poate spune că SM sunt antiinflamatoare; ele
sunt bronhodilatatoare)
Efectele beta2-adrenergice sunt produse ca urmare a stimulării adenilat ciclazei şi creşterii
consecutive a APMc intracelular. Adenilatul ciclic prin intermediul unei proteinkinaze creşte
activitatea Na+, K+ – ATP-azei membranare şi scade nivelul de Na+ citoplasmatic. Consecutiv este
activat schimbul Na+/Ca2+, cu micşorarea disponibilului de Ca2+ intracelular. Scăderea Ca2+
7
intracelular determină relaxarea musculaturii netede bronşice şi inhibarea degranulării
mastocitelor.
Stimularea α adrenergică, produsă de simpatomimeticele neselective, cu vasoconstricţie şi
descongestionarea mucoasei, de asemenea poate fi utilă în astm, contribuind la dezobstruarea
bronhiilor. Efectul bronhoconstrictor α adrenergic al simpatomimeticelor neselective este
nesemnificativ (la nivelul bronhiilor receptorii β2 sunt predominanţi).

În condiţii clinice, stimularea receptorilor beta-2 înlătura criza astmatică, împiedică

producerea crizelor previzibile şi realizează profilaxia de durată a crizelor de astm bronşic,
micşorând intensitatea şi frecvenţa acestora. Probele spirometrice şi ventilaţia sunt ameliorate,
presiunea CO2 în sângele arterial scade.
Se utilizează simpatomimetice cu acţiuni α şi β adrenergice - de felul adrenalinei -, cu
acţiuni beta, dar lipsite de acţiuni alfa – de exemplu izoprenalina – sau agonişti β2 selectivi – de
exemplu salbutamol, fenoterol, etc. – acestea din urmă au avantajul unui risc redus de reacţii
adverse.

DURATA DE ACȚIUNE A SM
Un alt aspect cu repercusiuni importante în utilizarea terapeutică a bronhodilatatoarelor
simpatomimetice este durata de acţiune a compusului.
• Adrenalina şi izoprenalina, cu durata scurtă de acţiune, sunt folosite numai pentru
tratamentul curativ al crizei astmatice
• salbutamolul, terbutalina şi fenoterolul, cu durată medie de acţiune, sunt
avantajoase atât pentru tratamentul crizelor cât şi pentru profilaxia acestora.
• Salmeterolul, care are durată lungă de acţiune, este folosit exclusiv profilactic.

CĂI DE ADMINISTRARE A SM
Bronhodilatatoarele simpatomimetice sunt condiţionate în forme pentru administrare
inhalatorie, internă sau injectabilă.
Administrarea inhalatorie poate fi utilă atât curativ cât şi profilactic, contribuie la
bronhoselectivitate şi micşorează importanţa reacţiilor adverse sistemice. Acesta reprezintă modul
cel mai frecvent de administrare a β2 simpatomimeticelor. Se pot folosi: aerosoli presurizaţi dozaţi,
dispozitive cu pulbere uscată sau dispozitive de aerosolizare (nebulizare).
Cele mai larg utilizate sunt flacoanele presurizate dozate conţinând substanţa activă
micronizată în particule de 1 – 5 µm (particulele mai mari se depun la nivelul orofaringelui şi sunt
înghiţite iar cele mai mici nu se depun la nivel bronşic şi sunt expirate). Pentru un beneficiu
terapeutic maxim, pentru evitarea supradozării acute şi dezvoltarea toleranţei în condiţii cronice

8
folosirea flacoanelor presurizate dozate trebuie făcută corect (se agită energic flaconul înainte de
întrebuinţare; se scoate capacul de protecţie a piesei bucale; se ţine piesa bucală a inhalatorului la
4 cm în faţa gurii deschise; se expiră lent şi complet, apoi se inspiră lent şi, la mijlocul inspirului,
se descarcă inhalatorul, continuând inspirul; la sfârşitul inspiraţiei se opreşte respiraţia timp de 8-
10 secunde, după care se expiră lent pe nas; se pune capacul de protecţie a piesei bucale).
Principalul dezavantaj al utilizării flacoanelor presurizate dozate este reprezentat de
importanţa sincronizării respiraţiei cu momentul administrării. Acest inconvenient este înlăturat
prin utilizarea unui dispozitiv de expansiune ("spacer"), un cilindru sau un rezervor (de circa 750
ml) interpus între flacon şi gură, care creşte disponibilitatea substanţei active pentru bronşiile mici
şi micşorează cantitatea depusă în gură şi faringe.

Administrarea internă poate fi utilă în cazul unui tratament profilactic de durată al

crizelor de astm, mai ales la copii mici sau când aesrosolii nu pot fi utilizaţi. În acest caz efectul
se instalează mai lent dar este de durată mai lungă. Dezavantajul principal este reprezentat de riscul
mai mare de reacţii adverse comparativ cu aerosolii (concentraţiile plasmatice realizate sunt mult
mai mari ceea ce poate duce la pierderea β2 selectivităţii).

Injectarea, subcutanat sau intramuscular, este folosită preponderent pentru oprirea crizei
astmatice. De asemenea, poate fi utilă în astmul sever, în scopul realizării bronhodilataţiei maxime
posibile. Reacţiile adverse sunt frecvente şi pot fi severe.

REACȚIILE ADVERSE ALE SM

Folosirea simpatomimeticelor în tratamentul astmului poate duce la apariţia unor reacţii
adverse. Numărul, frecvenţa şi intensitatea acestora este cu atât mai mare cu cât substanţa folosită
are un grad mai mic de selectivitate pentru receptorii β2 adrenergici. După cum s-a mai arătat,
calea de administrare a compusului are şi ea importanţă în ceea ce priveşte producerea reacţiilor
adverse.
Simpatomimeticele pot produce:
• vasoconstricţie şi hipertensiune arterială (efecte α adrenergice),
• stimulare cardiacă cu tahiaritmii, palpitaţii şi crize anginoase (efecte β1 adrenergice)
• vasodilataţie (stimulare beta-2)
• relaxarea uterului (stimulare beta-2)
• stimularea muşchilor striaţi (stimulare beta-2)
• creşterea glicemiei (efecte β2 adrenergice).
• simpatomimeticele pot produce stimulare psihomotorie cu anxietate şi nervozitate de
natură β adrenergică.
9
 • Cefaleea, ameţelile sau tremorul fin al degetelor mâinii sunt alte reacţii adverse ce
pot fi produse de simpatomimetice care uneori pot fi supărătoare.

Simpatomimeticele β2 selective pot produce un grad de stimulare cardiacă, probabil datorită

creşterii reflexe a tonusului simpatoadrenergic ca urmare a vasodilataţiei sistemice β2
adrenergice. Aceste reacţii adverse sistemice sunt mult mai slabe în cazul administrării pe cale
inhalatorie, situaţie în care nivelele sistemice de simpatomimetic sunt foarte joase. Practic cele mai
frecvente reacţii adverse ale simpatomimeticelor β2 selective administrate sistemic sau
administrate inhalator în doze mari sunt:
• tremorul extremităţilor
• creşterea excitabilităţii sistemului nervos central.

O problemă a tratamentului cronic cu β2 stimulante este reprezentată de diminuarea

duratei efectului bronhodilatator în timp, mai puţin micşorarea intensităţii acestuia. Toleranţa se
datoreşte, în principal, micşorării cantităţii de receptori adrenergici prin inhibarea sintezei
acestora (fenomen de "down regulation"). CORTIZONII refac cu repeziciune (în 6-8 ore)
această reactivitate.
Reacţiile adverse cardiace sunt de foarte mică intensitate, aceste medicamente neacţionând
asupra receptorilor β1 adrenergici de la nivelul cordului. Totuşi, un grad de stimulare a cordului
se întâlneşte şi în cazul acestor medicamente, deoarece urmare a vasodilataţiei sistemice β2
adrenergice sistemice este stimulat tonusul simpatic prin intermediul căruia este crescută
activitatea cardiacă.

La unii bolnavi cu astm administrarea de simpatomimetice, mai ales cele selective, poate
determina iniţial micşorarea saturării în oxigen a sângelui arterial. Acest efect nedorit este
consecinţa dezechilibrului între ventilaţie şi perfuzie – arteriolele, dilatate prin acţiunea beta2-
adrenergică, furnizează o cantitate sporită de sânge alveolelor, încă insuficient ventilate, dacă
bronhodilataţia nu este suficient de operantă (crize severe).
Prezenţa tahiaritmiilor, anginei pectorale, infarctului miocardic, hipertensiunii arteriale, a
hipertiroidismului, a diabetului zaharat la bolnavii astmatici necesită prudenţă în administrare sau
contraindică administrarea simpatomimeticelor. Vârstnicii reprezintă, de asemenea, o categorie
socială la care aceste substanţe trebuiesc administrate cu precauţie.

10
 GRUPELE DE SM FOLOSITE IN AB

Simpatomimeticele antiastmatice folosite actual fac parte în principal din trei grupe
structurale: catecolamine, rezorcinoli şi saligenine.

De asemenea mărimea substituenţilor de la gruparea amino sunt importanţi pentru acţiunea

asupra diferiţilor receptori adrenergici. Creşterea dimensiunii substituentului determină creşterea
selectivităţii pentru receptorii β sau β2 adrenergici.

CATECOLAMINELE – ADRENALINA, IZOPRENALINA – datorită caracterului

polar al substituenţilor, trec greu prin membrane (absorbţia intestinală este slabă, trec puţin bariera
hematoencefalică). Administrate intern catecolaminele sunt în mare parte inactivate prin sulfatare în
intestin, iar cantitatea mică absorbită este practic în totalitate degradată prin metilare la gruparea
oxidril din poziţia 3. Aceasta explică ineficacitatea căii orale. Durata de acţiune este scurtă atât
pentru adrenalina injectată cât şi pentru preparatele introduse prin inhalaţie, datorită inactivării în
organism prin captare tisulară şi metabolizare de către COMT şi MAO.

REZORCINOLII - orciprenalina, terbutalina, fenoterolul; prezintă 2 grupări oxidril

substituite în poziţia 3 şi 5 a nucleului benzenic – au selectivitate mai mare pentru receptorii β2,.
Molecula este mai stabilă ceea ce face ca disponibilitatea după administrare orală să fie mai bună şi
prelungeşte durata efectului.

SALIGENINELE – salbutamol, prezintă un substituent -CH2OH în poziţia 3 şi o grupare -

OH în poziţia 4. Au acţiuni β2 adrenergice intense. Molecula este stabilă, ceea ce conferă
posibilitatea administrării orale şi prelungeşte efectul.
Compuşii catecolaminici sunt actual puţin folosiţi în astmul bronşic, deoarece spectrul
farmacodinamic este prea larg, efectul este de scurtă durată şi riscul reacţiilor adverse este mare.

Stimulantele β2 adrenergice sunt larg utilizate, mai ales în administrare prin inhalaţie.
Compuşii cu efect de durată medie sunt avantajoşi în astmul uşor sau moderat ca tratament curativ
al crizelor şi profilaxia crizelor previzibile. Cei cu efect de lungă durată (salmeterol) sunt
recomandaţi la bolnavii cu astm moderat sau sever, în administrare zilnică, completând la nevoie
(pentru oprirea crizei) cu un β2 stimulant cu efect de durată medie.

11
 ADRENALINA (epinefrina) se foloseşte pentru tratamentul de urgenţă al crizei astmatice
injectabil subcutanat sau în aerosoli. În ambele situaţii efectul se instalează rapid şi este de
durată scurtă.

IZOPRENALINA - catecolamină de sinteză cu acţiuni predominant beta-adrenergice –

administrată inhalator poate fi folosită ca tratament simptomatic al crizei astmatice sau al altor
situaţii de bronhospasm (în bronşite, bronşiectazie cu emfizem). Efectul survine rapid în cazul
administrării inhalatorii, ceva mai lent pentru administrarea sublinguală, şi durează 1/2-2 ore.
Administrată sublingual se absoarbe inegal şi limitat.

ORCIPRENALINA (analogul rezorcinol al izoprenalinei) are un efect mai durabil. Este

folosită pentru profilaxia crizelor administrată inhalator (1-2 pufuri de 3 ori/zi). Beneficiul
terapeutic survine rapid şi se menţine 3-4 ore. Se poate administra şi intern (efectul apare după 15-
30 minute şi durează circa 4 ore).

TERBUTALINA (analog terţiar al orciprenalinei) are o beta2 selectivitate mai mare şi efect
ceva mai durabil. Se poate administra inhalator, efectul se instalează după 5-30 minute şi durează
3-6 ore. În cazul administrării orale efectul apare după 1/2 oră şi durează 4-8 ore. Administrată
injectabil subcutanat efectul se evidenţiază după 6-15 minute şi se menţine 1,5-4 ore.
Administrată inhalator este indicată pentru tratamentul şi profilaxia crizelor în astmul de intensitate
medie. Administrarea orală este adecvată atunci când crizele sunt frecvente sau dispneea este
continuă. Administrarea injectabilă este recomandă pentru tratamentul de urgenţă al crizei
astmatice.

CLENBUTEROLUL (analog al terbutalinei care are doi substituenţi Cl- în locul oxidrililor
fenolici) are efect agonist parţial pentru receptorii β2 adrenergici. Clenbuterolul are potenţă mare şi
efect de durată medie. Se administrează oral (0,02 mg de 2 ori/zi) sau inhalator.

FENOTEROLUL (derivat de rezorcinol) are un efect bronhodilatator mai durabil. Se

administrează inhalator pentru profilaxia crizelor sau intern.

SALBUTAMOLUL (derivat de saligenină) are acţiune β2 selectivă şi efect relativ durabil.

Se poate administra inhalator sau intern. În cazul administrării inhalatorii bronhodilataţia este
evidentă după 15 minute şi se menţine 3-4 ore; după administrarea internă efectul începe în 30
minute şi durează 3-4 ore. Aerosolii sunt utili în astmul de intensitate medie în criză sau pentru
profilaxia crizelor. În astmul cu dispnee continuă se recomandă administrarea internă.

12
 SALMETEROLUL (compus asemănător salbutamolului) are efect relativ lent şi de lungă
durată. Efectul apare după 10-20 minute de la inhalare şi durează circa 12 ore. Este avantajos
pentru profilaxia de durată a crizelor de astm, dar NU pentru înlăturarea crizelor odată produse.
Durata lungă a efectului se datoreşte fixării stabile a catenei laterale la nivelul unui situs de pe
receptorul β2 adrenergic apropiat de sediul activ al acestuia.
Se administrează inhalator (2 pufuri de 1 - 2 ori/zi).

Medicament Cale admin Durata efectului Utilizare

1. Adrenalina (alfa+beta) Inj. s.c. / aerosoli 30-60 min Criza AB

2. Izoprenalina (beta 1+2) Aerosoli/ sublingual 30 – 120 min Criza AB

3. Orciprenalina (beta-2) Aerosoli / oral 15-30 min Profilaxia AB

~ 4 ore

4. Terbutalina (beta-2) Aerosoli/oral/ 30 min Profilaxia AB

inj.s.c. ~ 4- 8 ore Criza AB (inj s.c.)

5. Clenbuterolul (agonist Oral sau inhalator 4-6 ore Profilaxia AB

parțial beta-2)

5. Fenoterolul (beta-2) Aerosoli / oral 15 min Profilaxia AB

3 – 5 ore

6. Salbutamol (beta-2) Aerosoli/ oral/ 15 -30 min Criza AB / Profilaxia AB

inj.s.c 3-4 ore

7. Salmeterol (beta-2) (in Aerosoli 10 – 20 min Profilaxia AB

asociere cu GLC) 12 ore

13
 PARASIMPATOLITICELE BRONHODILATATOARE

Parasimpatoliticele inhibă bronhoconstricţia directă şi cea reflexă mediată vagal, având

predominant efect asupra bronhiilor mari. De asemenea, inhibă degranularea mastocitelor atunci
când este produsă de acetilcolină. Efectele sunt datorate antagonizării receptorilor colinergici
muscarinici cu modificarea echilibrului nucleotizilor ciclici intracelulari în favoarea GMPc.

Atropina este puţin avantajoasă ca antiastmatic deoarece, în condiţii clinice, efectul

bronhodilatator apare la doze mari, greu suportabile (ARE EFECT ANTIASTMATIC DAR
NU SE UTILIZEAZĂ CA ANTIASMATIC DATORITĂ REACȚIILOR ADVERSE)

IPRATROPIUL (un anticolinergic de sinteză asemănător metilatropinei) administrat în

aerosoli are efect bronhodilatator de intensitate moderată, care se instalează ceva mai lent decât
pentru simpatomimetice şi este relativ durabil; clearance-ul mucociliar, volumul şi vâscozitatea
secreţiilor traheobronşice nu sunt modificate semnificativ. Efectele sunt datorate blocării
receptorilor muscarinici la nivel respirator.

Beneficiul terapeutic este evident la astmaticii la care bronhospasmul are o componentă

vagală reflexă importantă. Bolnavii cu răspuns slab la stimulantele β2 adrenergice şi cei cu
contraindicaţii la acestea precum şi bronşiticii cronici (datorită componentei reflexe vagale
importante) reprezintă alte indicaţii ale compusului.

Ipratropiul are o moleculă polară şi se absoarbe puţin prin mucoasa traheobronşică.

Este preluat de escalatorul mucociliar iar la nivelul faringelui este înghiţit. Nu se absoarbe din
tubul digestiv şi se elimină prin scaun. Absorbţia redusă explică limitarea efectului la bronhii şi
lipsa efectelor adverse sistemice de tip atropinic.
Se administrează inhalator sub formă de aerosoli presurizaţi dozaţi. Se poate folosi şi în
soluţie aerosolizată.

Ipratropiul este în general bine suportat. Uscăciunea gurii şi senzaţie de gust amar sunt
printre reacţiile adverse mai frecvente. La bolnavii cu glaucom cu unghi îngust sau cu adenom de
prostată este totuşi necesară prudenţă.

Asocierea fenoterol-ipratropiu este avantajoasă datorită acţiunii bronhodilatatoare

sinergice a celor 2 componente. În această situaţie efectul bronhodilatator interesează atât bronhiile
mici (prin agonistul β2 adrenergic) cât şi bronhiile mari (prin ipratropiu). Preparatele
14
conţinând o asemenea asociere se administrează în aerosoli şi sunt indicate mai ales pentru
înlăturarea crizelor de dispnee în perioadele de exacerbare a astmului.

OXITROPIUL are proprietăţi asemănătoare celor ale ipratropiului. Se administrează

inhalator (2 pufuri de 2-3 ori/zi).

BRONHODILATATOARELE MUSCULOTROPE

TEOFILINA (alcaloid xantinic asemănător cafeinei), relaxează musculatura bronhiilor şi

alţi muşchi netezi, stimulează miocardul, stimulează secreţia gastrică acidă, creşte diureza şi excită
sistemul nervos central.

Poate fi folosită în tratamentul astmului bronşic administrată ca atare sau sub formă de
AMINOFILINĂ (un complex de teofilină cu etilendiamină) care este mai solubilă şi are o
disponibilitate mai mare.

Teofilina are efect bronhodilatator (de intensitate mai mică decât pentru
simpatomimetice) putând fi eficace la bolnavii la care simpatomimeticele au devenit inactive.
Relaxarea bronhiilor se datoreşte unei acţiuni directe asupra musculaturii netede. În afara
bronhodilataţiei intervine favorabil prin stimularea clearance-ului mucociliar.
Pe lângă aceste efecte teofilina intervine favorabil în astmul bronşic şi printr-un efect
antiinflamator şi imunomodulator (atribuit micşorării acţiunii LTD4 asupra receptorilor specifici
şi blocării eliberării de substanţe proinflamatorii din mastocite de către adenozină) şi printr-un
efect stimulant central care poate avea consecinţe favorabile în astmul bronşic nocturn (creşte
minut volumul respirator şi reactivitatea centrilor respiratori la bioxidul de carbon). Înlăturarea
oboselii şi creşterea contractilităţii diafragmului pot fi de asemenea avantajoase.

Efectele hemodinamice ale compusului (DATORITĂ ACESTOR EFECTE SE

UTILIZEAZĂ CA TONICARDIACE – vezi cursul de tonicardiace la inhibitori de
fosfodiesterază):
• măreşte forţa contractilă a miocardului,
• scade presarcina şi
• micşorează presiunea venoasă de umplere, dilată arterele pulmonare) pot fi de
asemenea favorabile la bolnavii astmatici.
15
 Mecanismul de acţiune al teofilinei este incomplet elucidat, dar, un rol important par a avea
inhibarea nespecifică a fosfodiesterazelor şi acţiunea antagonistă faţă de adenozină la nivelul
receptorilor membranari ai acesteia.

Efectul bronhodilatator, dilatarea arterelor pulmonare, efectul antiinflamator şi

imunomodulator, stimularea centrală a respiraţiei sunt atribuite inhibării unor diferite tipuri de
fosfodiesteraze. Antagonismul faţă de adenozină este, probabil, responsabil de creşterea ventilaţiei
în timpul hipoxiei, înlăturarea oboselii musculaturii diafragmului şi împiedicarea eliberării
autacoizilor proinflamatori din mastocite.

PROPRIETĂŢILE FARMACOCINETICE ale teofilinei, în contextul unui indice

terapeutic mic şi a unei variabilităţi individuale mari, sunt cu atât mai importante.
• După administrare orală, teofilina şi aminofilina, se absorb repede şi complet din
tubul digestiv. Concentraţia plasmatică maximă se atinge după aproximativ 2 ore.
• Efectul terapeutic este evident la concentraţii plasmatice de teofilină de 10-15 µg/ml.
La concentraţii mai mari de 20 µg/ml reacţiile adverse devin frecvente şi pot fi
severe.
• Teofilina se leagă moderat de proteinele plasmatice.
• Epurarea se face predominant prin metabolizare hepatică cu intervenţia izoenzimelor
citocrom P450. Capacitatea de metabolizare a ficatului este limitată, ceea ce face ca
cinetica epurării să fie dependentă de doză. Timpul de înjumătăţire mediu este de 8-9
ore. Unii din metaboliţii rezultaţi păstrează parte din activitatea farmacodinamică.
Metaboliţii se elimină urinar.
• Ciroza avansată, insuficienţa cardiacă şi hipotiroidismul cresc timpul de înjumătăţire.
• Antibioticele macrolidice (eritromicina) şi cimetidina inhibă metabolizarea teofilinei
(efecte inhibitorii enzimatice).
• Fumatul, băuturile alcoolice, fenobarbitalul şi fenilbutazona cresc metabolizarea
compusului (efecte inductorii enzimatice).

Utilizarea teofilinei ca antiastmatic este actual controversată. În principiu, se consideră că

eficacitatea teofilinei este similară simpatomimeticelor dar teofilina prezintă mai multe şi mai
frecvente reacţii adverse, cel puţin prin comparaţie cu simpatomimeticele administrate pe cale
inhalatorie. !!!! Teofilina poate fi însă utilă la bolnavii care nu răspund la stimulantele β
adrenergice. De asemenea, !!!!poate fi avantajoasă asociată glucocorticoizilor inhalatori, în
cazurile de astm care nu răspund la aceştia sau la persoanele care nu îi pot folosi. În general,
16
teofilina reprezintă !!!o alternativă valabilă în toate situaţiile în care medicaţia orală este de
preferat celei inhalatorii.
Administrată injectabil intravenos teofilina este un medicament eficace în oprirea crizei
de astm bronşic precum şi la bolnavii în stare de rău astmatic.

Teofilina este folosită predominant administrată intern sau injectabil.

Administrarea injectabilă intravenoasă poate fi utilă în crizele astmatice care nu

cedează la simpatomimetice şi la bolnavii în stare de rău astmatic.

Injectarea intravenoasă se face lent şi impune multă grijă. Toxicitatea este favorizată de
anoxie şi acidoză.

Reacţiile adverse sunt frecvente:

• anorexie, greaţă, palpitaţii, cefalee, nervozitate, insomnii.
• la dozele excesive pot apărea tahicardie, aritmii, convulsii.
• injectarea intravenoasă rapidă poate fi cauză de congestie a pielii, hipotensiune,
aritmii severe, dureri precordiale, greaţă şi vărsături, nelinişte marcată, convulsii. Au
fost semnalate cazuri de moarte subită.

Teofilina este considerată contraindicată la bolnavii cu epilepsie (deoarece are efecte

stimulante SNC), infarct miocardic acut (stimuleaza cordul) şi la cei cu alergie la teofilină.
Ulcerul gastroduodenal reprezintă o contraindicaţie relativă. Folosirea la cardiaci, hipertensivi,
hipertiroidieni, hepatici, la bătrâni şi la nou-născuţi impune prudenţă.

INTERACȚIUNI MEDICAMENTOASE
• Nu se administrează concomitent cu alte preparate xantinice (de exemplu
consum de cafea în paralel deoarece apare agitatie psihomotorie cu anxietate,
insomnie).
• Asocierea efedrinei sau altor simpatomimetice creşte riscul reacţiilor toxice
(prin efectele stimulante chiar daca prin mecanisme diferite).
• Administrarea de halotan sub tratament cu aminofilină poate fi cauză de
aritmii ventriculare (informația provine din perioada în care se utiliza halotanul
foarte frecvent ca anestezic inhalator – fiind iritant la nivelul arborelui traheo-
bronșic determină bronhoconstricție (problemă pentru multe anestezice inhalatorii)
17
 și atunci pacientului i se administra teofilină iv ca bronhodilatator; în timp s-a
observat că atunci când se utilizau concomitent halotanul ca anestezic inhalator și
teofilina ca bronhodilatator, f frecvent pacienții prezentau aritmii cardiace. Una
dintre explicații a fost că ambele substanțe sensibilizează cordul la catecolaminele
circulante.
o În prezent ca anestezice inhalatorii se prefera sevofluranul, izofluranul sau
dezfluranul care pot determina bronhoconstrictie dar foarte rar. Dacă totuși
apare bronhoconstricție după anestezic inhalator (întotdeauna ATI-stul
monitorizează cu mare atenție funcția respiratorie indiferent de tipul de
anestezic (inhalator sau iv), va face diagnostic diferențial între:

o posibilă reacție alergică la unul din medicamentele folosite,

blocarea mecanică (prin exces de mucus => dop de mucus, secreții
excesive, regurgitare cu aspirare),

laringospasm,

bronhoconstricție indusă de anestezicul inhalator
Pentru bronhoconstricția indusă de anestezicul inhalator
tratamentul medicamentos constă în administrarea de urgență de
salbutamol (inhalator sau iv) ca primă linie de tratament. Linia a 2-
a de tratament este reprezentată de ipratropiu (inhalator),
hidrocortizon (inj), ketamină (inj - determină bronhodilatație),
adrenalină sau teofilină injectabil (doar in extremis datorită riscului
de aritmii cardiace).

• ketamina creşte riscul convulsiilor (ketamina interacționează cu teofilina și

determină o creștere a riscului de tahicardie și convulsii – mecanismul nu este clar –
pare a fi vorba de o interacțiune de tip farmacocinetic – ambele substanțe sunt
metabolizate de izoenzime cit P450 dintre care una comună CYP3A4 și e posibil să-
și influențeze reciproc concentrațiile plasmatice; de asemenea, se leagă amândouă
medicamentele de proteinele plasmatice și se pare că apar fenomene de deplasare de
pe proteinele plasmatice; în practică, dacă un pacient este tratat cu teofilină de
exemplu pentru AB și i se administrează ketamină (de ex ca anestezic) are un risc
mai mare de a prezenta convulsii).

18
 • teofilina scade efectul sedativ al deprimantelor nervos centrale (teofilina e
stimulant SNC) şi se comportă antagonist faţă de curarizantele antidepolarizante (se
aplică pentru prima generație de curarizante antidepolarizante de ex tubocurarina –
există studii care au arătat că teofilina ar facilita transmisia neuromusculară – efect
dovedit mai mult in vitro într-o perioadă când se încerca utilizarea teofilinei pentru
tratamentul miasteniei gravis – un timp teofilina a fost utilizată ca adjuvant în
tratamentul miasteniei dar de cel puțin 20 ani a dispărut din ghidurile de tratament
al miasteniei gravis).

• dozele de teofilină sau aminofilină trebuie micşorate sub tratamentul cu

eritromicină, troleandomicină, clindamicină sau cimetidină (medicamentele
listate sunt inhibitori enzimatici și reduc metabolizarea teofilinei, respectiv
aminofilinei)

• la fumători sunt necesare, de obicei, doze mai mari (unii din compușii din fumul
de țigară au efect inductor enzimatic grăbind metabolizarea unor medicamente)

• teofilina măreşte eliminarea preparatelor de litiu (teofilina crește clearance-ul

renal al litiului cu până 30% și trebuie ținut cont de acest lucru la pacienții cu
tulburare bipolară tratați cu litiu și cărora li se administrează teofilină – efectul a
fost observat atunci când diferiți pacienți cu manie (sau tulb bipolară) tratați cronic
cu litiu primeau teofilină pentru alte afecțiuni, prezentau crize de manie.)

• teofilina antagonizează efectele propranololului (studiile au arătat că teofilina

poate crește nivelul catecolaminelor în organism și să interfere cu efectele beta-
blocantelor – interacțiune farmacodinamică; mai sunt posibile interacțiuni la nivel
de metabolizare hepatică – interacțiune farmacocinetică; în caz de intoxicație cu
teofilină (tahicardie și convulsii) se administrează beta-blocante pentru tahicardia
determinată de teofilină și anticonvulsivante pentru convulsiile induse de teofilină)

DIPROFILINA este un derivat de teofilină cu solubilitate mare în apă, ceva mai puţin
iritant decât aminofilina. Se administrează oral şi parenteral.

19
 INHIBITORII DEGRANULĂRII MASTOCITARE

Această grupă terapeutică include substanţe capabile să împiedice eliberarea şi/sau

producerea de mediatori chimici ai procesului inflamator de către mastocite şi alte celule
implicate în inflamaţia mucoasei bronşice şi care sunt eficace PROFILACTIC în astmul
bronşic, îndeosebi în cel alergic, situaţie în care determină scăderea frecvenţei crizelor.
Inhibitorii degranulării mastocitelor NU sunt utili ca tratament curativ al crizei de astm bronşic
odată declanşată şi NU au efect bronhodilatator.

ACIDUL CROMOGLICIC este folosit ca medicament sub formă de CROMOGLICAT

SODIC (sare disodică), un derivat biscromonic înrudit cu kelina (compus vegetal cu proprietăţi
antispastice slabe). Acţionează ca antiastmatic datorită proprietăţilor antialergice şi
antiinflamatorii.
• Administrat înaintea contactului antigenic, împiedică declanşarea crizei de
astm alergic.
• Împiedică, de asemenea, crizele produse de efort, frig şi substanţe iritante.
• Administrarea cronică la bolnavii cu astm uşor sau moderat ameliorează
funcţia pulmonară şi evită crizele de dispnee provocate de expunerea la antigen
şi crizele la efort. Frecvenţa şi intensitatea crizelor scade, necesarul de
bronhodilatatoare simpatomimetice sau de glucocorticoizi poate fi redus.
• Beneficiile terapeutice se obţin la majoritatea bolnavilor cu astm alergic, îndeosebi
la copii. Eficacitatea deplină se manifestă după 3-4 săptămâni de tratament.
• La bolnavii cu astm intrinsec sau cu bronşită astmatiformă eficacitatea este mai
mică.
Acidul cromoglicic este de asemenea util în rinita alergică şi în conjunctivita alergică,
administrat topic. Administrat intern poate fi util în diferite alergii alimentare, cât şi la bolnavii cu
mastocitoză sistemică şi tulburări gastro-intestinale.
Cromoglicatul stabilizează membrana mastocitelor pulmonare şi inhibă eliberarea de
histamină din acestea precum şi formarea excesivă de leucotriene de către leucocite, mastocite şi
epiteliul traheal, declanşate de IgE în astmul alergic sau de diferiţi stimuli în astmul de altă
patogenie. Aceste efecte sunt puse pe seama scăderii disponibilului de ioni de calciu în mastocitele
sensibilizate, fosforilării unei proteine specifice şi inhibării fosfodiesterazei cu creşterea cantităţii de
adenilat ciclic. Unele acţiuni ale factorului de agregare a plachetelor – PAF – (acumularea
eozinofilelor la nivel pulmonar şi bronhospasmul) sunt de asemenea împiedicate sub acţiunea
cromoglicatului.

20
 Pentru tratamentul astmului bronşic cromoglicatul se administrează inhalator sub formă de
aerosoli presurizaţi dozaţi sau sub formă de pulbere inhalată cu ajutorul unui turboinhalator.
În rinita alergică se foloseşte soluţia pentru instilaţii sau se fac insuflaţii cu pulbere.
Există şi soluţii oftalmice utilizate în afecţiuni alergice ale ochiului.
Cromoglicatul trece puţin prin membranele biologice. După administrare internă se absoarbe
nesemnificativ. După administrare inhalatorie se absoarbe de asemenea puţin. Medicamentul
absorbit se elimină neschimbat prin bilă şi urină. Timpul de înjumătăţire este scurt.
Ca reacţii adverse au fost raportate: greaţă, gust neplăcut, artralgii, urticarie, infiltraţie
pulmonară cu eozinofile, disurie.
Administrat inhalator poate produce: bronhospasm trecător, tuse, wheezing (datorate
iritaţiei locale) care cedează la administrarea unui bronhodilatator parasimpatolitic sau
simpatomimetic. Foarte rar se pot produce reacţii anafilactice sau anafilactoide severe.

NEDOCROMILUL are proprietăţi asemănătoare acidului cromoglicic dar o potenţă mai

mare. Este indicat, asociat, în formele uşoare şi moderate de astm, de asemenea ca o alternativă a
stimulantelor beta-adrenergice sau a teofilinei administrate oral. Se foloseşte şi în rinitele şi
conjunctivitele alergice, administrat local. Ca reacţii adverse au fost raportate: cefalee, gust amar,
greaţă, disconfort abdominal, de regulă minore şi trecătoare.

KETOTIFENUL (un derivat de benzocicloheptatiofen) are proprietăţi antianafilactice şi

antihistaminice. La nivel respirator prezintă proprietăţi similare cu acidul cromoglicic la care se
adaugă blocarea prelungită a receptorilor histaminergici de tip H1 care poate contribui la
efectul antiastmatic.
Ketotifenul se absoarbe aproape complet din intestin. Aproximativ jumătate din cantitatea
absorbită este inactivată la primul pasaj hepatic. Este metabolizat în majoritate. Are un timp de
înjumătăţire mediu.
Beneficiul terapeutic deplin necesită 4 săptămâni de tratament.
Medicamentul nu s-a dovedit eficace în astmul intrinsec şi în astmul la efort.
Printre reacţiile adverse raportate se pot enumera: sedare şi somnolenţă, uscăciunea gurii,
greaţă, anorexie, epigastralgii, constipaţie, rareori ameţeli. A fost semnalată, ocazional, o creştere în
greutate. Asocierea cu sedative şi hipnotice nu este recomandată (potenţarea deprimării centrale).
Administrarea simultantă de ketotifen şi antidiabetice orale poate fi cauză de trombocitopenie.

21
 GLUCOCORTICOIZII ÎN ASTMUL BRONŞIC

Glucocorticoizii sunt foarte eficace în astmul bronşic, dar reprezintă un mijloc terapeutic de
rezervă, considerând riscul mare al reacţiilor adverse.
Provoacă, de regulă, o ameliorare spectaculoasă clinică şi a funcţiei pulmonare, refac
reactivitatea la simpatomimetice. Efectul este evident la bolnavii care nu răspund la
bronhodilatatoare şi în cazurile grave de astm bronşic.
Beneficiul terapeutic se datorează, în principal, acţiunii antiinflamatorii precum şi
capacităţii acestor compuşi de a inhiba formarea a numeroși mediatori importanți în
patogenia astmului bronşic.
PREPARATELE CORTIZONICE PENTRU INHALAŢIE, sub formă de aerosoli, de
felul BECLOMETAZONEI DIPROPIONAT, FLUTICAZONĂ DIPROPIONAT au acţiune, în
mare parte, limitată la bronhii.
• sunt utile pentru profilaxia crizelor de astm şi evitarea exacerbărilor în astmul
cronic, permiţând evitarea cortizonilor pe cale sistemică. Sunt, de regulă, bine
suportaţi; favorizează uneori dezvoltarea candidozei orofaringiene şi pot produce
disfonii;
• uneori poate apare o exacerbare a astmului bronşic la oprirea tratamentului cu
glucocorticoizi inhalatori, ceea ce face necesară reluarea tratamentului şi scăderea
progresivă a dozelor.

PREPARATELE ADMINISTRATE PE CALE ORALĂ sunt oportune în astmul cronic

refractar la bronhodilatatoare. Se foloseşte obişnuit PREDNISONUL, iniţial 20-60 mg/zi, reducând
apoi câte 5 mg în fiecare săptămână, până la 10 mg. Se încearcă întreruperea medicaţiei prin
reducerea, în continuare, cu l - 2 mg la fiecare 10 zile. Dacă întreruperea nu este posibilă, se
administrează doza de întreţinere, 5-10 mg/zi, într-o singură priză, dimineaţa la sculare; se încearcă,
eventual, introducerea schemei alternative - o zi doză dublă, o zi pauză. Reacţiile adverse şi
contraindicaţiile sunt cele obişnuite cortizonilor. Problema principală a tratamentului de durată o
reprezintă deprimarea funcţiei corticosuprarenalelor, care face ca mulţi bolnavi, cărora li se
recomandă glucocorticoizi cu intenţia unei cure limitate, să devină corticodependenţi.

PREPARATELE INJECTABILE INTRAVENOS, cu acţiune relativ rapidă, sunt indicate

în crizele de astm severe, în starea de rău astmatic. Probele respiratorii încep să se amelioreze după
cea. 2 ore de la injectare şi efectul este evident clinic după 6-12 ore. Se recomandă doze mari,
administrate precoce şi pentru scurt timp. Se folosesc preparate hidrosolubile, de felul
HEMISUCCINATULUI DE HIDROCORTIZON.
22
 PREPARATELE INJECTABILE INTRAMUSCULAR, cu acţiune lentă şi prelungită,
sunt avantajoase pentru cure de câteva săptămâni, atunci când boala se agravează sau la bolnavii
care necesită un tratament oral, dar nu cooperează. Se pot utiliza metilprednisolonul acetat sau
triamcinolona acetonid, în suspensie apoasă, câte 40-80 mg la fiecare l - 4 săptămâni. Aceşti
glucocorticoizi provoacă reacţiile adverse obişnuite medicaţiei cortizonice (a se vedea 28.1.
Glucocorticoizii). Deoarece realizează concentraţii sanguine active timp îndelungat, pericolul
deprimării funcţiei hipofizocorticosuprarenalei este mare, de aceea curele de acest fel trebuie să aibă
un caracter ocazional (fac excepţie bolnavii deja corticodependenţi).

Categorie de GLC Exemple Utilizare

GLC inhalatori Beclometazona Profilaxia AB

dipropionat

Fluticazona dipropionat

GLC oral Prednisonul Profilaxia AB

GLC inj iv (forme Hemisuccinatul de Tratamentul curativ AB

hidrosolubile) hidrocortizon

Dexametazona sodiu
fosfat

Metilprednisolon sodiu
succinat

Betametazona sodiu
fosfat

GLC inj im Metilprednisolon acetat In perioadele în care se

anticipează o exacerbare a
Triamcinolona acetonid AB (de ex cel de tip alergic)

23
 ANTAGONIŞTII LEUCOTRIENELOR ŞI INHIBITORII
LIPOOXIGENAZEI

Leucotrienele, mai ales LTD4 şi LTE4 (peptidiloleucotriene cunoscute ca SRS-A, substanţa

lent reactivă a anafilaxiei) sunt autacoide importantre în patogenia astmului bronşic, având efecte
proinflamatorii şi bronhoconstrictoare.
Împiedicarea sintezei sau a acţiunii unor asemenea substanţe apare ca o posibilitate
importantă în controlul medicamentos al astmului bronşic.
MONTELUKASTUL şi ZAFIRLUKASTUL sunt antagonişti competitivi ai
leucotrienelor, blocând receptorii acestora. Sunt recomandate, administrate intern, pentru
profilaxia de durată a crizelor de astm uşor sau moderat. Eficacitatea şi riscul reacţiilor adverse
nu sunt complet evaluate.
ZILEUTONUL inhibă 5-lipooxigenaza, enzimă ce intervine în sinteza leucotrienelor.
Substanţa inhibă producerea leucotrienelor implicate în apariţia bronhospasmului (LTC4 şi LTD4)
precum şi a LTB4, autacoid cu acţiune chemotaxică şi de activare a leucocitelor la nivelul mucoasei
bronşice. Este indicat ca tratament profilactic de durată în astmul uşor-moderat. Se
administrează intern.

Antagoniștii receptorilor Montelukast Profilaxia AB ușor-moderat

pentru leucotriene Zafirlukast

Inhibitorii de LOX Zileutonul Profilaxia AB ușor-moderat

ANTICORPII MONOCLONALI ANTI-IGE

Omalizumab, un anticorp monoclonal anti-IGE umanizat, este util pacienţilor cu astm

cronic sever care nu răspunde la tratament cu beta stimulante asociate cu glucocorticoizi
administraţi inhalator în doze mari. Administrarea de omalizumab la aceşti pacienţi reduce
inflamaţia bronşică şi reduce frecvenţa şi severitatea crizelor. Indicaţia de elecţie o reprezintă
pacienţii cu hipersensibilitate mediată IgE demonstrată. Medicamentul se administrează injectabil
subcutanat de două ori pe săptămână.

24
 Alte medicamente antiinflamatorii utile in astmul bronsic
Administrarea de ciclosporină pare să aducă beneficii reale pacienţilor astmatici
corticodependenţi. Utilizarea ciclosporinei la astmatici rămâne însă limitată datorită toxicităţii
ridicate a compusului.
Recent, unele studii arată că administrarea de etanercept, un antagonist de TNFα utilizat în
tratamentul artritei reumatoide şi al spondilitei anchilozante, poate aduce beneficii în astmul
bronşic.

MEDICAȚIA CURATIVĂ MEDICAȚIA PROFILACTICĂ

EFECT BRONHODILATATOR Bronhodilatatoare Antiinflamatoare

SEMNIFICATIV
EFECT ANTIINFLAMATOR

1. BETA-2 1. BETA-2 1.GLUCOCORTICOIZII

SIMPATOMIMETICE cu durata
scurtă și medie de acțiune
2. PARASIMPATOLITICE
3. BRONHODILATATOARELE
DIRECTE (Xantinicele)
SIMPATOMIMETICE cu
durată medie și lungă de acțiune 2. INHIBITORII
DEGRANULARII
2.BRONHODILATATOARELE MASTOCITARE
DIRECTE (Xantinicele)
3. BRONHODILATOARELE
3. PARASIMPATOLITICE DIRECTE (Xantinicele)

4. GLUCOCORTICOIZII 4. ANTAGONIȘTII
INJECTABILI iv LEUCOTRIENELOR

5. ANTICORPI
MONOCLONALI anti-IgE

25
 Chimioterapicele antibacteriene

Termenul de chimioterapic antimicrobian a fost introdus de Paul Erlich care prin 1903-
1904 era directorul Institului de Seroterapie din Frankfurt. El căuta un glonţ fermecat care să
treacă printre celulele macroorganismului fără să le afecteze, să gasească microbii şi să îi
omoare numai pe ei. Erlich, care era şi medic şi chimist, plecând de la constatarea că anumiţi
coloranţi colorează în mod specific anumite structuri celulare, a lansat ipoteza că ar putea
exista coloranţi care să coloreze în mod selectiv microbii, coloranţi care, datorită specificităţii
lor, ar fi reale gloanţe fermecate. A încercat, fără succes, să găsească un asemenea glonţ
fermecat printre coloranţii dublu azotaţi pe care îi cerceta pe culturi microbiene pe geloză.
Ulterior, studiind derivaţi de arsenic pe şoricei infectaţi cu microbi, a reuşit, la a 606-a
încercare, să găsească o substanţă activă în tratamentul sifilisului (salvarsan sau compusul
606). Mai rârziu, în 1935, un alt chimist, pe nume Gerhard Domagk, făcând cercetări pe şoricei
infectaţi, a găsit un altfel de colorant (roşu) pe care l-a numit prontosil şi care, ulterior, s-a
dovedit a fi un promedicament care se transformă în organism într-o sulfamidă (prima sulfamidă
antibacteriană). Între timp Alexander Fleming, un bacteriolog scoţian, a descoperit în 1928 că
un mucegai, Penicillium notatum, produce o substanţă care omoară cu specificitate anumiţi
microbi, substanţă care a fost denumită de Fleming penicilină (de la numele mucegaiului care o
produce). Selman Abraham Waksman, un chimist în SUA, a speculat constatarea lui Fleming,
aceea că anumiţi microbi pot produce substanţe chimioterapice antibacteriene în sensul
definiţiei date de Erlich, a descoperit streptomicina şi a deschis calea descoperii, practic, a
tuturor celorlate chimioterapice antibacteriene numite antibiotice. Waksman era, probabil,
foarte conştient de importanţa valorificării descoperirii lui Fleming pentru că tot el a lansat şi
conceptul de eră a antibioticelor.

Generalităţi

DEFINIȚII

Chimioterapicele antibacteriene sunt substanţe care distrug cu selectivitate

bacteriile care infectează organismul uman (sau animal), în principiu fără să afecteze
celulele macroorganismului (glonţul fermecat al lui Erlich).

Unele din aceste medicamente sunt de origine naturală. Microorganismele,

venind în contact unele cu altele, au dezvoltat multe tipuri de relaţii între ele, printre care
şi relaţia de antagonism specific, numită şi relaţie de antibioză. În cadrul acestei relaţii,
o specie microbiană produce şi secretă în mediul înconjurător substanţe cu toxicitate
specifică pentru speciile concurente. Aceste substanţe cu toxicitate selectivă pentru
speciile concurente, produse de microorganisme în cadrul procesului de antibioză, poartă
numele de antibiotice. Toxicitatea lor fiind foarte selectivă, antibioticele pot fi folosite
pentru tratamentul bolilor produse de microbi la om (şi la animale), fiind veritabile
gloanţe fermecate. ANTIBIOTICELE – ORIGINE NATURALĂ

În afara antibioticelor, există astăzi şi multe medicamente care nu există ca atare în

natură (PRIN SINTEZĂ CHIMICĂ) dar care, la fel ca antibioticele, prezintă toxicitate
selectivă faţă de anumite microorganisme. Acestea au fost numite iniţial chimioterapice
antibacteriene. Într-o vreme se făcea mare distincţie între antibiotice, de origine
naturală, şi chimioterapice antibacteriene, care nu există ca atare în natură. Astăzi există o
foarte clară tendinţă de a nu se mai face o asemenea distincţie. Unii autori le numesc pe
toate chimioterapice antibacteriene, cu menţiunea că unele sunt de origine naturală,
numite antibiotice, iar altele sunt obţinute prin sinteză, numite chimioterapice de
sinteză. Alţii le numesc, pur şi simplu, pe toate antibiotice deşi, în mod evident,
chimioterapicele de sinteză nu sunt produse în procesul de antibioză. Noi le vom numi
chimioterapice antibacteriene. CHIMIOTERAPICE DE SINTEZĂ – PRIN SINTEZĂ
CHIMICĂ

În orice caz însă, chimioterapicele antibacteriene trebuie diferenţiate de o altă

grupă de substanţe chimice antibacteriene care poartă numele de antiseptice şi
dezinfectante. Acestea sunt substanţe care omoară neselectiv microbii (sunt gloanţe
obişnuite, nu gloanţe fermecate). Avânt toxicitate neselectivă, antisepticele şi
dezinfectatele nu pot fi utilizate pentru tratamentul bolilor infecţioase sistemice.

• antiseptice - pentru distrugerea microbilor de pe suprafeţe vii (spre

exemplu spălarea rănilor cu apă oxigenată)

• dezinfectante dacă se utilizează pentru distrugerea microbilor de pe

suprafeţe nevii (instrumentar chirurgical, pereţii sălilor de operaţie, etc.).
 CLASIFICAREA ÎN FUNCȚIE DE STRUCTURA CHIMICĂ

Chimioterapicele antibacteriene au, în general, structuri chimice rar întâlnite în

lumea vie: aminoacizi condensaţi, sisteme inelare, zaharuri aminate, etc. Este greu de
făcut o clasificare a chimioterapicelor antibacteriene în funcţie de structura lor chimică.
Există grupe chimice cu mulţi reprezentanţi precum există grupe chimice cu câte un
singur reprezentant. Unele grupe chimice sunt foarte larg utilizate.

Derivaţii acidului penicilanic poartă numele de peniciline pe când derivaţii

acidului cefalosporanic poartă numele de cefalosporine. Iar pentru că atât penicilinele cât
şi cefalosporinele au în structura lor chimică o legătură beta-lactamică, ambele
(împreună şi cu alte asemenea antibiotice) fac parte din grupa chimică a
betalactaminelor.

Aminoglicozidele sunt antibiotice formate din mai multe zaharuri aminate.

Tetraciclinele au în structura de bază patru cicluri a câte şase atomi de carbon.

Macrolidele au un nucleu foarte mare.

Sulfamidele sunt derivaţi sulfonamidici, etc.

 CLASIFICAREA ÎN FUNCȚIE DE MODUL DE ACȚIUNE

Unele din chimioterapicele antibacteriene omoară microbii şi se numesc

chimioterapice bactericide. Astfel sunt medicamente precum penicilinele,
cefalosporinele, aminoglicozidele, etc.

Altele nu îi omoară dar le împiedică multiplicarea lăsând, în acest fel,

organismului posibilitatea să îi distrugă prin mijloacele naturale de apărare. Astfel sunt
medicamente precum tetraciclinele, cloramfenicolul, macrolidele, sulfamidele, etc.
Acestea se numesc chimioterapice bacteriostatice.

În principiu, în boli foarte severe sau la bolnavi imunodeprimaţi sunt de preferat

chimioterapicele bactericide.

La rândul lor, chimioterapicele bactericide sunt de două tipuri.

• Unele omoară microbii numai dacă aceştia sunt în faza de multiplicare.

Astfel sunt medicamente precum penicilinele şi cefalosporinele. Acestea se
numesc bactericide de tip degenerativ.

• Altele omoară microbii indiferent dacă aceştia sunt în fază de multiplicare

sau nu, şi se numesc bactericide de tip absolut, cum sunt, spre exemplu,
aminoglicozidele.

În practica medicală se apreciază că nu este bine să se asocieze chimiotrerapice

bactericide de tip degenerativ cu chimioterapice bacteriostatice deoarece,
chimioterapicele bacteriostatice, împiedicând multiplicarea microbilor, nu mai permit
chimioterapicelor bactericide de tip degenerativ să acţioneze.

Chimiterapicele bactericide de tip absolut se pot însă asocia cu chimioterapice

bacteriostatice.

AnB bactericide de tip degenerativ + AnB bacteriostatice = NU

AnB bactericide de tip absolut + AnB bacteriostatice = DA

 În fapt, pe culturi microbiene, pentru orice chimioterapic antibacterian există o
doză care împiedică multiplicarea microbilor şi se poate determina o concentraţie minimă
bacteriostatică sau inhibitorie (CMI) şi există doze, mai mari, care omoară microbii,
astfel încât se poate determina o concentraţie minimă bactericidă (CMB).

Raportul CMB/CMI este numit, uneori, toleranţă microbiană.

Toleranţa microbiană la chimioterapice antimicrobiene depinde de chimioterapic.

• Faţă de chimiterapicele considerate bactericide, microbii au o toleranţă mică, CMB

fiind apropiat de CMI, astfel încât aceste chimioterapice se pot utiliza în terapia
bolilor infecţioase în doze bactericide. CMB~CMI => BACTERICID

• Faţă de chimiterapicele bacteriostatice, microbii au o toleranţă mare, CMB fiind atât

de mare faţă de CMI, încât aceste medicamente nu se pot utiliza în terapia bolilor
infecţioase decât în doze bacteriostatice. CMB >>> CMI => BACTERIOSTATIC

• Există şi situaţii intermediare de chimioterapice antibacteriene. Spre exemplu

eritromicina se poate utiliza atât la doze bacteriostatice cât şi la doze bactericide.

• Toleranţa microbiană depinde însă şi de microb. Spre exemplu, stafilococul auriu

are o toleranţă mare faţă de penicilina G care este considerată, în general, un
antibiotic bactericid.

MODUL DE ACȚIUNE AL AnB

Ca să poată să îşi exercite acţiunea lor selectivă asupra microbilor şi să îi omoare

sau să le împiedice multiplicarea, chimioterapicele antibacteriene se fixează de anumite
structuri particulare de la nivelul bacteriilor, structuri care îndeplinesc anumite condiţii.
 • În primul rând, aceste structuri au importanţă vitală pentru bacterie,
astfel încât fixarea chimioterapicului să omoare sau să împiedice
multiplicarea bacteriei,

• iar în al doilea rând, aceste structuri există numai la nivelul bacteriilor,

nu şi în celulele macroorganismului, pentru a fi posibilă selectivitatea de
acţiune. Asemenea structuri există practic la toate nivelurile de organizare a
bacteriilor.

ACȚIUNE PE PERETELE BACTERIAN

Unele chimioterapice antibacteriene acţionează asupra peretelui bacterian, o

structură de rezistenţă situată la exteriorul celulelor bacteriene.

Există unele chimioterapice antibacteriene, cum sunt penicilinele, care împiedică

sinteza peretelui bacterian. Penicilinele se fixează de anume proteine bacteriene cu rol
în sinteza peretelui bacterian, numite proteine care leagă penicilinele (protein binding
penicillin, PBP) şi le împiedică activitatea inhibând, în acest fel, sinteza peretelui
bacterian. Bacteriile rămase fără perete, probabil sub acţiunea forţelor osmotice (mediul
intracelular al bacteriilor este hiperton şi atrage apa), sunt lizate, astfel încât aceste
antibiotice sunt bactericide. Penicilinele nu acţionează însă asupra peretelui preformat.
Singura perioadă de timp când pot să acţioneze este în timpul multiplicării bacteriilor
când, după diviziunea unei bacterii mame în două bacterii fiice, bacteriile fiice trebuie să
îşi sintetizeze perete bacterian.

În acest fel penicilinele sunt antibiotice bactericide de tip degenerativ.

Selectivitatea de acţiune este asigurată de faptul că celulele macroorganismului

NU au perete celular la exteriorul membranei plasmatice.
 ACȚIUNE PE MEMBRANA PLASMATICĂ

Sub peretele bacterian există membrana celulară (membrana plasmatică). Există

chimioterapice antibacteriene care acţionează la nivelul membranei plasmatice.

Astfel sunt, spre exemplu, polimixina B şi colistina care au structură de

detergenţi. Ele se inseră în membrana celulară şi modifică permeabilitatea acesteia ceea
ce are drept consecinţă liza celulară.

Medicamentele sunt astfel bactericide şi, pentru că acţionează asupra

membranei celulare preformate, sunt bactericide de tip absolut.

Selectivitatea de acţiune este asigurată de faptul că aceste medicamente

acţionează numai asupra anumitor membrane celulare care au o anume compoziţie
fosfolipidică astfel încât, pe de o parte permit acţiunea acestor antibiotice, pe de altă
parte este diferită de compoziţia fosfolipidică a membranelor celulelor
macroorganismului.

ACȚIUNE LA NIVELUL RIBOZOMILOR BACTERIENI

Alte chimioterapice acţionează la nivelul ribozomilor bacterieni.

Ribozomii bacterieni sunt structuri cu o constantă de sedimentare de 80 S formate

din două subunităţi inegale, una cu o constantă de sedimentare de 30 S şi alta cu o
constantă de sedimentare de 50 S.

Există unele antibiotice care se fixează fie de subunitatea de 30 S, fie de

subunitatea de 50 S şi împiedică sinteza proteinelor bacteriene.

Astfel sunt medicamente precum tetraciclinele, cloramfenicolul, macrolidele,

lincomicina, clindamicina, etc.

Împiedicând sinteza proteinelor bacteriene, aceste antibiotice au efect

bacteriostatic.
 Alte antibiotice, cum sunt însă aminoglicozidele, se fixează de subunitatea de
30S a ribozomilor bacterieni şi, probabil că inhibă şi sinteza proteinelor bacteriene
dar, mai ales, modifică transcripţia ARN, ceea ce are drept consecinţă sinteza unor
proteine toxice care omoară bacteriile, în acest fel aceste antibiotice fiind bactericide.
Este posibil ca aceste proteine toxice să fie explicaţia fenomenului cunoscut sub numele
de postefect terapeutic care constă în menţinerea efectului antibioticului multă vreme
după dispariţia antibioticului, probabil până la dispariţia proteinelor toxice sintetizate
de bacterie sub influenţa antibioticului.

Selectivitatea de acţiune este asigurată de faptul că aceste antibiotice se fixează

stereospecific de o anume zonă de la nivelul ribozomilor bacterieni, a cărei conformaţie
sterică este în oglindă faţă de conformaţia sterică a medicamentului, o astfel de zonă
neexistând la nivelul ribozomilor umani.

ACȚIUNE PE ADN-UL CELULAR

Exisţă şi antibiotice care acţionează asupra funcţiilor ADN-ului celular.

Spre exemplu, rifampicina inhibă ARN-polimeraza ADN-dependentă şi, prin

aceasta, împiedică sinteza proteinelor bacteriene. Selectivitatea de acţiune este asigurată
de faptul că ARN-polimeraza ADN-dependentă a celulelor microbiene pe care acţionează
medicamentul este diferită de ARN-polimeraza ADN-dependentă a celulelor
macroorganismului.

Chinolonele halogenate, chimioterapice se sinteză, inhibă giraza, o enzimă

care asigură structura sterică a ADN-ului bacterian. Aceste medicamente, perturbând
structura sterică a ADN-ului bacterian, perturbă sinteza proteinelor bacteriene.
Selectivitatea de acţiune este asigurată de faptul că giraza este o enzimă care există
numai în celulele procariote nu şi în celulele eucariote.
 ACȚIUNE PRIN PERTURBAREA METABOLISMULUI ACIDULUI
FOLIC

Este interesant şi mecanismul de acţiune al sulfamidelor, chimioterapice de sinteză

care perturbă metabolismul acidului folic.

Sulfamidele au o structură chimică foarte asemănătoare cu structura chimică a

acidului p-aminobenzoic, care este utilizat de unele bacterii ca precursor de acid folic. La
nivelul acestor bacterii, acidul p-aminobenzoic se cuplează cu pteridina şi formează
acidul pteroic care, cu un rest de acid glutamic, formează acidul pteroilmonoglutamic
numit şi acid folic.

Ulterior, sub efectul folatreductazelor, acesta se transformă în acid dihidrofolic şi,

apoi, în acid tetrahidrofolic, forma activă a acidului folic.

Sub influenţa acidului tetrahidrofolic, uridilatul se transformă în timidilat, astfel

încât acidul folic are rol important în sinteza bazelor azotate şi în multiplicarea
celulară.

Datorită asemănării dintre acidul p-aminobenzoic şi sulfamide, bacteriile, în loc să

îşi sintetizeze acid folic plecând de la acid p-aminobenzoic, îşi sintetizează un analog de
acid folic plecând de la sulfamidă, analog care este inactiv din punct de vedere
metabolic. Nu se mai sintetizează baze azotate şi este inhibată multiplicarea celulară.
Sulfamidele au efect bacteriostatic.

Selectivitatea de acţiune este asigurată de faptul că celulele macroorganismului

nu îşi sintetizează acidul folic ci îl preiau ca atare din alimentaţie (acidul folic este o
vitamină din grupul B).

Tot la nivelul metabolismului acidului folic acţionează şi trimetoprimul, un

chimioterapic de sinteză care inhibă folatreductaza. Consecinţele sunt, practic, aceleaşi ca
în cazul sulfamidelor. Nu se mai formează acid tetrahidrofolic, nu se mai sintetizează
baze azotate, nu se mai multiplică bacteriile.
 Selectivitatea de acţiune este asigurată de faptul că folatreductaza bacteriană
este de 100 000 de ori mai sensibilă la trimetoprim decât folatreductaza umană.

Interesantă este asocierea dintre sulfamide şi trimetoprim. Dacă cele două

chimioterapice bacteriostatice se asociază, perturbarea metabolismului acidului folic este
atât de profundă încât asocierea devine bactericidă. Din considerente de ordin
farmacocinetic, trimetoprimul se asociază, de obicei, cu sulfamida numită
sulfametoxazol, iar acestă asociere este larg utilizată sub diverse denumiri comerciale
cum ar fi cotrimoxazol, biseptol, sumetrolim, septrin, etc.

REZISTENȚA LA AnB

Toxicitatea selectivă a chimioterapicelor antimicrobiene face ca întotdeauna,

indiferent de chimioterapicul antibacterian luat în discuţie, să existe microbi rezistenţi la
acel chimioterapic antibacterian. Spre exemplu, este evident că o specie microbiană care
produce un anume antibiotic în cadrul procesului de antibioză este rezistentă la acel
antibiotic. Acest gen de rezistenţă a microbilor la chimioterapicele antimicrobiene poatrtă
numele de rezistenţă naturală a microbilor la chioterapicele antimicrobiene.

Rezistenţa naturală a microbilor la chimioterapicele antimicrobiene rezultă din

însuşi mecanismul de acţiune al chimioterapicelor antimicrobiene.

Spre exemplu, este foarte uşor de înţeles că penicilinele, care inhibă formarea
peretelui bacterian, nu sunt active faţă de chlamidii, rickettsii sau mycoplasme, bacterii
care nu au perete bacterian, sau că sulfamidele, care împiedică formarea de acid folic prin
competiţie cu acidul p-aminobenzoic, nu sunt active faţă de microbii care nu îşi
sintetizează acid folic plecând de la acidul p-aminobenzoic, etc.

Există însă şi situaţii în care anume specii microbiene au fost iniţial sensibile sau
foarte sensibile la un anume chimioterapic antimicrobian iar ulterior au dezvoltat tulpini
rezistente. Acest gen de rezistenţă a microbilor la chimioterapicele antimicrobiene poartă
numele de rezistenţă dobândită.
 Această rezistenţă dobândită poate fi uneori de o extraordinară importanţă. Spre
exemplu, Fleming a descoperit penicilina pe o cultură de stafilococ auriu, deci acest
microb era la vremea respectivă foarte sensibil la penicilină, iar astăzi peste 90% din
tulpinile de stafilococ auriu sunt rezistente la penicilina G.

Această rezistenţă dobândită este obţinută de microbi prin mutaţii genetice.

Uneori, în cursul unui tratament cu chimioterapice antimicrobiene, prin mutaţii

genetice, apar microbi rezistenţi la chimioterapicul cu care se tratează infecţia. În
continuare chimioterapicul antimicrobian realizează o presiune de selecţie a microbilor
rezistenţi cărora le favorizează dezvoltarea prin înlăturarea concurenţei realizată de
germenii sensibili. Bolnavul se poate vindeca dar, dacă va transmite boala unei alte
persoane, noul bolnav nu va mai răspunde la tratamentul chimioterapic cu care s-a
vindecat bolnavul sursă a infecţiei. Acest gen de instalare a rezistenţei se numeşte într-un
singur pas (single step) şi este caracteristică, spre exemplu, pentru aminoglicozide.

Alteori, prin mutaţii genetice, apar microbi toleranţi la chimioterapicul

antibacterian cu care se face tratamentul. Dacă tratamentul este însă incorect condus (fie
dozele sunt prea mici, fie intervalul între administrări este prea lung, fie durata
tratamentului este prea scurtă), dezvoltarea germenilor toleranţi este favorizată.
Bolnavul se poate vindeca, dar dacă transmite boala unei alte persoane, noul bolnav va fi
infectat cu germeni toleranţi. Dacă şi noul bolnav este tratat incorect, toleranţa microbilor
creşte şi, în acest fel, de la un bolnav la altul se poate ajunge la microbi rezistenţi la acel
chimioterapic. Acest gen de instalare a rezistenţei se numeşte în mai mulţi paşi (multi
step) şi este caracteristică, spre exemplu, pentru peniciline.

În funcţie de locul unde este situată gena care codifică rezistenţa, aceasta poate fi
rezistenţă cromozomială, când gena care codifică rezistenţa este situată la nivelul
cromozomilor bacterieni, sau rezistenţă extracromozomială, când gena care codifică
rezistenţa este situată la nivelul plasmidelor.
 Rezistenţa cromozomială se transmite vertical de la o generaţie la alta, o
bacterie mamă rezistentă la un anume chimioterapic antibacterian generând prin diviziune
două bacterii fiice rezistente şi ele la acel chimioterapic antibacterian şi luând naştere,
astfel, o tulpină de bacterii rezistente. Această rezistenţă nu se transmite însă între bacterii
aparţinând la tulpini diferite şi dispare odată cu dispariţia acelei tulpini. Aceasta face ca
acest tip de rezistenţă să se dezvolte uneori foarte frecvent dar să nu fie foarte răspândită
în natură, cum se întâmplă, spre exemplu, în cazul chinolonelor.

Spre deosebire de rezistenţa cromozomială, rezistenţa extracromozomială se

poate transmite de la o bacterie la alta şi în cadrul bacteriilor aparţinând la tulpini diferite
şi chiar în cadrul bacteriilor aparţinând la specii diferite.

O modalitate prin care se poate transmite rezistenţa extracromozomială este

conjugarea. În cadrul acestui proces, o bacterie trimite către o altă bacterie o prelungire,
numită pil sexual, prin intermediul căruia prima bacterie îi transmite celei de-a doua
bacterii o plasmidă. Dacă plasmida conţine o genă care codifică rezistenţa la un anume
chimioterapic antibacterian, numită în general factor R, noua bacterie devine şi ea
rezistentă la acel chimioterapic antibacterian. Dacă noua bacterie a primit, nu numai un
factor R, dar şi o genă care codifică procesul de conjugare, numită factorul de transfer al
rezistenţei, aceasta, nu numai că devine rezistentă la chimioterapicul în cauză, dar, la
rândul său, poate transmite factorul R altor bacterii. Uneori situaţia se complică şi mai
mult prin faptul că există plasmide care conţin un factor de transfer al rezistenţei
împreună cu mai mulţi factori R, un factor R1 care codifică rezistenţa la un anume
chimioterapic, un factor R2 care codifică rezistenţa la un alt chimioterapic, ş.a.m.d. Apare
în acest fel fenomenul cunoscut sub numele de multirezistenţă sau polirezistenţă în
cadrul căruia apar microbi rezistenţi la mai multe chimioterapice antimicrobiene
neînrudite între ele.

O altă modalitate de transmitere a rezistenţei este transducţia sau traducerea.

Aceasta este o modalitate de transmitere a rezistenţei prin intermediul bacteriofagilor.
Bacteriofagii sunt virusuri care îmbolnăvesc bacteriile şi se multiplică în interiorul
bacteriilor utilizând pentru aceasta bagajul enzimatic al bacteriei. Atunci când, în
citoplasma bacteriei, se constituie capsida virionului, aceasta poate îngloba nu numai
genomul bacterian ci şi ADN-ul care codifică rezistenţa la un anume chimioterapic
antibacterian. Când un astfel de virus infectează o nouă bacterie, bacteria astfel infectată
devine rezistentă la chimioterapicul respectiv. Prin acest mecanism se transmit, în
general, rezistenţe codificate de gene de dimensiuni mici, cum sunt, spre exemplu, unele
forme de rezistenţă la penicilină.
 În fine, o a treia modalitate de transmitere a rezistenţei este transformarea. În
cadrul acestui proces, bacteriile înglobează material genetic liber în mediul înconjurător
provenit, în general, de la bacterii moarte. Dacă materialul înglobat codifică rezistenţa la
un anume chimioterapic antibacterian, bacteria care l-a înglobat devine rezistentă la acel
chimioterapic antibacterian. Acest gen de transmitere a rezistenţei funcţionează în cadrul
infecţiilor masive, eventual pluribacteriene, când există multe bacterii moarte şi mult
material genetic liber în mediul înconjurător.

Genele care codifică rezistenţa bacteriilor la chimioterapicele antimicrobiene se

exprimă fenotipic destul de variat.

MODALITĂȚI DE MANIFESTARE A REZISTENȚEI LA AnB

1. împiedicarea pătrunderii AnB în interiorul celulei bacteriene

2. expulzare AnB din interiorul celulei bacteriene

3. producerea de enzime care inactivează AnB

4. modificarea moleculei țintă a AnB

5. modificarea procesului metabolic interferat de AnB

Uneori este împiedicată pătrunderea chimioterapicelor antimicrobiene în

interiorul celulei microbiene. Astfel spre exemplu, aminoglicozidele sunt antibiotice cu
structură polară care nu străbat membrana plasmatică bimolecular lipidică. Bacteriile
sensibile la aminoglicozide prezintă o serie de pori apoşi constituiţi de unele proteine
speciale numite porine şi prin intermediul acestor pori apoşi aminoglicozidele străbat
membranele celulare. Prin mutaţii genetice au apărut microbi la care densitatea acestor
pori apoşi a scăzut foarte mult astfel încât aceste bacterii au devenit rezistente la
aminoglicozide.
 Alteori, prin transport activ, este expulzat chimioterapicul din interiorul celulei
microbiene. Au asemenea sisteme transportoare transmembranare microbi precum
pneumococul sau bacilul tuberculos.

Există situaţii în care microbul produce enzime care inactivează

chimioterapicul antimicrobian. Este de foarte mare notorietate faptul că stafilococul
auriu produce penicilinază, o enzimă care degradează penicilina, şi astfel a devenit
rezistent la acest antibiotic. Alţi microbi produc alte enzime care degradează alte
antibiotice precum cefalosporinele, aminoglicozidele, etc.

Se poate modifica molecula ţintă a chimioterapicului astfel încât

chimioterapicul să nu se mai poată fixa de aceasta. Spre exemplu, stafilococul auriu
rezistent la meticilină (o penicilină) şi-a modificat structura PBP-ului de care se fixa
meticilina devenind cu o masă moleculară mai mare şi cu afinitate foarte mică pentru
peniciline.

În fine, se poate modifica procesul metabolic interferat de chimioterapicul

antibacterian. Spre exemplu, tulpini de microbi care erau altădată sensibile la sulfamide
au dezvoltat procese prin care îşi sintetizează acidul p-aminobenzoic, nemaifiind
dependente de acidul p-aminobenzoic exogen şi devenind astfel rezistente la sulfamide.

SPECTRUL ANTIMICROBIAN

Datorită tuturor acestor aspecte, indiferent de chimioterapicul antibacterian luat în

discuţie, există microbi sensibili şi microbi rezistenţi.

Totalitatea microbilor sensibili la un anume chimioterapic antibacterian

constituie spectrul de activitate antibicrobiană al chimioterapicului respectiv.

În funcţie de numărul de specii microbiene sensibile la un anume chimioterapic

antibacterian, se vorbeşte de:
 • chimioterapice cu spectru îngust, care sunt active pe un număr mic de specii
microbiene, cum sunt penicilina G sau aminoglicozidele, şi

• chimioterapice cu spectru larg, care sunt active pe un număr mare de specii

microbiene, cum sunt tetraciclinele şi cloramfenicolul.

Termenul de spectru îngust se referă numai la numărul de specii microbiene

sensibile nu şi la tipul de microbi sensibili. Astfel, penicilina şi aminoglicozidele sunt
antibiotice cu spectru îngust dar nu au acelaşi spectru antimicrobian.

Tabel nr. 72. 1. Spectre de activitate antibacteriană. Tabelul nu ia în discuţie unii

microbi importanţi precum bacilul Koch, care produce tuberculoza, şi bacilul Hansen,
care produce lepra şi nu ţine seama de rezistenţa dobândită. (după I. G. Fulga, Antibioză,
antibiotice, antibioterapie, Ed. Med. Buc. 1989, p. 65)

Microbi Bacili gram Coci gram Coci gram Bacili gram (- Chlamidii
(+) (+) (-) ) Rickettsii
Mycoplasm
e
Spectru
Penicilina G /////////////////////////////////////////////////////////////////////

Aminoglicozide ///////////////////////////////////////////////////////////////////////

Spectru larg /////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////

/////////

Pe parcursul timpului, prin utilizarea largă a unor chimioterapice antimicrobiene şi

apariţia rezistenţei dobândite, spectrul de activitate antimicrobiană se îngustează
progresiv.

Faptul că rezistenţa dobândită depinde de modul în care sunt utilizate

chimioterapicele antimicrobiene face ca rezistenţa microbilor la chimioterapicele
antibacteriene să poată să fie diferită de la o zonă geografică la alta. Apariţia fenomenelor
de polirezistenţă face uneori foarte dificilă alegerea unui anume chimioterapic
antibacterian la un anume bolnav dat.

În general, în cazuri de polirezistenţă fie se apelează un chimioterapic

antibacterian foarte nou pentru zona geografică respectivă şi care nu a apucat să
dezvolte rezistenţă dobândită la microbii din acea zonă geografică, fie se apelează la un
chimioterapic antibacterian foarte vechi dar care nu a mai fost utilizat de multă vreme
în acea zonă geografică astfel încât rezistenţa dobândită a dispărut. Toate aceste aspecte
impun cu necesitate existenţa unor politici naţionate de utilizare raţională a
chimioterapicelor antibacteriene astfel încât să existe chimioterapice de primă utilizare,
chimioterapice de a doua alegere, chimioterapice de rezervă, etc, în funcţie de
sensibilitatea microbilor din ţara respectivă.

Desigur există şi posibilitatea izolării microbului cauzator al bolii şi determinarea

sensibilităţii acestuia la diverse chimioterapice antimicrobiene, spre exemplu prin
antibiogramă, şi alegerea chimioterapicului cel mai activ asupra microbului cauzator al
bolii la fiecare bolnav în parte. Totuşi, numai informaţia privind activitatea
chimioterapicului asupra microbului cauzator al bolii nu este suficientă pentru a asigura
succesul terapeutic. Este necesar să se cunoască şi elemente de farmacocinetică a
chimioterapicului antibacterian pentru a se asigura că acel chimioterapic antimicrobian
realizează concentraţii active la locul infecţiei.

FARMACOCINETICA chimioterapicelor antibacteriene este foarte diferită de la

un medicament la altul, practic sub toate aspectele.

ABSORBȚIA. Absorbţia chimioterapicelor antibacteriene este foarte diferită de la

un medicament la altul iar consecinţele sunt variabile.

• Unele chimioterapice antibacteriane, cum sunt multe peniciline, sunt

distruse de aciditatea clorhidropeptică. Aceasta face ca aceste peniciline
să fie active numai dacă se administrează parenteral.
• Alte chimioterapice, cum sunt aminoglicozidele, sunt polare şi nu se
absorb din tubul digestiv. Nici aminoglicozidele nu sunt active sistemic
dacă se administrează pe cale orală (sunt active sistemic numai în
administrare injectabilă). Spre deosebire de peniciline însă,
aminoglicozidele sunt eficace faţă de infecţiile digestive dacă se
administrează pe cale orală şi chiar au două avantaje importante în aces caz;

o pe de o parte realizează concentraţii mari la locul de acţiune (în

tubul digestiv),

o pe de altă parte sunt lipsite de reacţii adverse sistemice (deoarece nu

se absorb).

• O absorbţie foarte bună din tubul digestiv creşte eficacitatea sistemică a

medicamentelor administrate pe cale orală dar scade eficacitatea lor în
tratamentul infecţiilor digestive.

o Spre exemplu doxiciclina (o tetraciclină care se absoarbe din tubul

digestiv în proporţie de peste 90%), în comparaţie cu tetracicilina
care se absoarbe mai puţin, este mai eficace sistemic, dar este mai
puţin eficace în tratamentul diareilor infecţioase.

• Uneori absorbţia digestivă a chimioterapicelor antimicrobiene este

influenţată de diverşi factori alimentari sau de altă natură ingeraţi
concomitent cu chimioterapicul antibacterian.

Astfel, spre exemplu, tetraciclinele formează cu ionii unor metale

cum ar fi calciul, magneziul, aluminul sau fierul, chelaţi
neabsorbabili. Administrarea concomitentă a tetracilinelor cu
alimente cum ar fi produsele lactate, care conţin calciu, cu
medicamente antiacide, care conţin calciu, magneziu sau aluminiu,
sau cu produse antianemice pe bază de fier, poate inactiva
tetraciclinele.
 DISTRIBUȚIA. În ceea ce priveşte distribuţia, majoritatea chimioterapicelor
antibacteriene pătrund şi realizează concentraţii active în majoritatea structurilor
organismului.

Există însă unele situaţii în care chimioterapicele antimicrobiene nu pătrund în

anumite zone ale organismului astfel încât nu sunt active faţă de infecţiile produse în
aceaste zone chiar dacă microbii cauzatori ai infecţiei sunt sensibili la chimioterapicele
respective.

• Astfel spre exemplu, aminoglicozidele sunt medicamente cu structură polară şi nu

traversează bariera hematoencefalică ceea ce face ca ele să nu fie active în
tratamentul meningitelor bacteriene deşi, în majoritatea cazurilor, meningitele
bacteriene sunt produse de microbi sensibili la aminoglicozide.

• La fel este situaţia chimioterapicelor care se elimină din organism pe alte căi decât
excreţia urinară şi care sunt, în general, slab active în tratamentul infecţiilor
urinare (spre exemplu doxiciclina).

• Există însă şi unele situaţii în care chimioterapicele se concentrază preferenţial

în anumite zone ale organismului astfel încât sunt eficace în tratamentul
infecţiilor produse în aceste zone chiar dacă microbul cauzator al infecţiei este
mai puţin sensibil la chimioterapicul respectiv (desigur nu rezistent la acel
chimioterapic).

o Spre exemplu, ampicilina realizează în bilă concentraţii de 200 de ori mai

mari decât în sânge, ceea ce face ca acest antibiotic să fie foarte activ în
tratamentul colecistitelor infecţioase.

o Un alt exemplu este cel al cloramfenicolului care se concentrează în limfă

ceea ce face ca acest antibiotic să fie foarte activ în tratamentul febrei
tifoide (Salmonella typhi se multiplică în ganglionii limfatici).
 ELIMINAREA. Eliminarea din organism a chimioterapicelor antibacteriene se
face, ca pentru majoritatea medicamentelor, fie prin excreţie urinară, fie prin
metabolizare hepatică (sau prin ambele în diverse proporţii).

În esenţă, dacă chimioterapicul antibacterian are potenţial toxic pentru

macroorganism, în cazul insuficienţei funcţionale a organului care epurează
medicamentul, fie se evită acel chimioterapic antibacterian, fie, dacă este absolut necesar,
se administrează în doze mai mici şi la intervale mai mari de timp.

• Spre exemplu este bine să se evite antibioticele aminoglicozidice la

bolnavii cu insuficienţă renală.

• Există şi excepţii de la această regulă. Spre exemplu, DOXICICLINA se

elimină prin retrodifuzie la nivelul colonului, astfel încât poate fi
administrată fără riscuri şi la bolnavii cu insuficienţă renală şi la cei cu
insuficienţă hepatică.

Timpul de înjumătăţire al chimioterapicelor antibacteriene este în general

scurt astfel încât aceste medicamente se administrează de mai multe ori pe zi, în general
la intervale regulate de timp, o dată la 4-12 ore, în funcţie de timpul de înjumătăţire.

Există însă şi chimioterapice antimicrobiene care prezintă un timp de

înjumătăţire suficient de lung pentru a permite să se administreze o dată pe zi.

Preparatele retard sunt rare (spre exemplu benzatinbenzilpenicilina) deoarece

tratamentul cronic cu chimioterapice antibacteriene este rar întâlnit.

Fac excepţie de la acest raţionament chimioterapicele antimicrobiene care

prezintă fenomenul de postefect terapeutic. Frecvenţa administrării acestor
medicamente nu se face în acord cu timpul lor de înjumătăţire ci în acord cu durata
postefectului terapeutic. Spre exemplu chimioterapicele antituberculoase se
administrează uneori în tratamentul tuberculozei chiar şi cu o frecvență de două
administrări pe săptămână.
 REACȚIILE ADVERSE ale chimioterapicelor antimicrobiene sunt în general de
trei tipuri, toxice, alergice şi biologice sau microbiologice.

Reacţiile adverse toxice sunt cu atât mai grave şi cu atât mai frecvente cu cât
dozele utilizate sunt mai mari – DEPIND DE DOZĂ.

În principiu pentru fiecare chimioterapic antimicrobian există anume organe ţintă

ale toxicităţi lui (uneori mai multe organe, dar nu toate).

• Spre exemplu, aminoglicozidele sunt toxice pentru rinichi şi pentru

urechea internă (sunt nefrotoxice şi ototoxice),

• cloramfenicolul este toxic pentru măduva hematoformatoare (poate

produce foarte rar aplazie medulară),

• sulfamidele pot fi toxice pentru rinichi (administrate în doze mari pot

precipita la nivelul rinichilor),

• etambutolul este toxic pentru nervul optic (poate produce nevrită optică
retrobulbară), etc.

În general este bine să se evite administrarea unui chimioterapic antibacterian unui

bolnav care prezintă o patologie a organului ţintă a toxicităţii acelui chimioterapic.

Reacţiile adverse alergice apar numai la anumite persoane (persoane atopice)

care au fost sensibilizate imunologic la chimioterapicul respectiv – NU DEPIND DE
DOZĂ.

Probabil că pentru orice chimioterapic antibacterian există un oarecare potenţial de

a dezvolta alergie, dar nu toate chimioterapicele antibacteriene sunt la fel de alergizante.

• Printre cele mai alergizante chimioterapice antibacteriene sunt

penicilinele şi sulfamidele.
 • Toate căile de administrare sunt sensibilizante, dar cea mai sensibilizantă
cale de administrare este calea cutaneomucoasă. Din aceste considerente
penicilinele şi sulfamidele nu trebuie administrate pe cale cutaneo-mucoasă.

• În general alergia este încrucişată pe grupe chimice de medicamente.

Spre exemplu o persoană alergică la o anume penicilină poate să fie
alergică la toate penicilinele, iar o persoană alergică la o sulfamidă poate să
fie alergică la toate sulfamidele. Există însă şi excepţii de la acestă regulă.
Spre exemplu se întâmplă relativ frecvent ca o persoană alergică la
ampicilină (o penicilină) să nu fie alergică la celelalte peniciline.

Reacţiile adverse biologice sau microbiologice sunt reacţii adverse specifice

chimioterapicelor antimicrobiene. Distrugând anumiţi microbi din organism, aceste
medicamente intervin brutal în ecologia generală a organismului generând aşa-numitele
dismicrobisme.

Cel mai frecvent asemenea reacţii adverse apar când se administrează

chimioterapice antibacteriene cu spectru larg pe cale orală. În asemenea condiţii
poate fi distrusă flora saprofită a colonului.

• Dacă repopularea colonului se face cu un microb patogen poate să apară o

patologie intestinală (o boală diareică).

• Dacă repopularea colonului se face pe parcursul tratamentului, prin definiţie

microbul care a repopulat colonul este rezistent la chimioterapicul cu care se face
tratamentul.

• Dacă repopularea colonului se face în mediul spitalicesc, de obicei repopularea se

face cu un microb polirezistent. Pot să apară în acest fel infecţii intestinale severe
şi greu de tratat cum este infecţia cu Clostridium difficile sau cum sunt unele
candidoze intestinale. Tratamentul acestor dismicrobisme intestinale se face tot cu
chimioterapice antibacteriene, dar, desigur, altele decât cel pe parcursul
tratamentului cu care s-a produs dismicrobismul intestinal.
 O altă reacţie adversă biologică a fost descrisă sub numele de reacţie Herxheimer
în tratamentul cu penicilină al luesului.

• constă în agravarea brutală a simptomatologiei bolii la debutul

tratamentului.

• se datorează faptului că Treponema palidum este un microb foarte sensibil

la penicilină şi, din acest motiv, penicilina distruge mulţi microbi care
generează cantităţi mari de endotoxine.

• Ulterior s-a constatat că o asemenea reacţie poate să apară în multe infecţii

cu microbi producători de endotoxine (în general microbi gramnegativi)
dacă se administrează chimioterapice în doze mari. În mod evident o
asemenea reacţie este o dovadă a eficacităţii terapiei antimicrobiene dar ea
poate fi periculoasă.

• această reacţie trebuie evitată şi, pentru aceasta, tratamentul infecţiilor

masive cu microbi producători de endotoxine (febră tifoidă, septicemii
cu microbi gramnegativi, etc) se începe cu doze mici care, ulterior, se
cresc progresiv.

Au fost descrise şi dismicrobisme ale microbilor patogeni. Dacă, spre exemplu,

avem de-a face cu o infecţie produsă de doi microbi concomitent şi se administrează un
chimioterapic antibacterian care este activ numai faţă de unul din cei doi microbi, se
poate întâmpla ca, prin distrugerea microbului patogen sensibil să fie favorizată
dezvoltarea microbului patogen rezistent la chimioterapicul cu care se tratează boala.
Aceasta poate avea drept consecinţă modificarea semnificativă a simptomatologiei
bolii tratate. Soluţia terapeutică o constituie fie asocierea la chimioterapicul iniţial a unui
chimioterapic activ pe cel de-al doilea microb, fie schimbarea chimioterapicului iniţial cu
un chimioterapic care este activ pe ambii microbi patogeni.
 Au fost perioade în care au fost acuzate chimioterapicele antibacteriene de
producerea de avitaminoze prin distrugerea florei saprofite a intestinului
producătoare de vitamine, în special vitamine din grupul B şi K. Sunt posibile
asemenea avitaminoze dar numai atunci când se administrează chimioterapice
antibacteriene cu spectru larg pe cale orală pe perioade extrem de lungi de timp. În
imensa majoritate a situaţiilor nu este nevoie de suplimentarea aportului de vitamine în
cursul tratamentelor antimicrobiene.

În fine, au fost autori care au acuzat chimioterapicele antibacteriene de scăderea

imunităţii. Această idee a pornit de la constatarea că, înainte de descoperirea penicilinei,
scarlatina producea o imunitate durabilă pe tot parcursul vieţii şi nu erau posibile două
scarlatine la aceeaşi persoană, pe când după apariţia penicilinei, unele persoane vindecate
de scarlatină se pot îmbolnăvi şi a doua oară de această boală. În fapt nu este vorba de o
scădere a imunităţii ci de faptul că, dacă scarlatina se tratează foarte precoce cu
penicilină, prin distrugerea precoce a microbilor scade durata de contact a antigenelor
cu organismul şi nu mai este timpul necesar pentru dezvoltarea unei imunităţi durabile.
În nici un caz chimioterapicele antibacteriene, ca şi clasă de medicamente, nu scad
imunitatea organismului.

UTILIZAREA CLINICĂ A AnB

Chimioterapicele antibacteriene sunt indicate în tratamentul infecţiilor cu

microbi sensibili.

În esenţă, în tratamentul unei infecţii trebuie ales acel chimioterapic antibacterian

care este activ faţă de microbul cauzator al bolii, care pătrunde şi realizează
concentraţii active la locul infecţiei şi care nu este toxic pentru nici unul din organele
care prezintă o eventuală patologie la bolnavul care urmează a fi tratat.

Este important de asemenea ca antibioticul să se elimine din organism printr-

un organ de epurare care este sănătos la bolnavul care trebuie tratat. De asemenea,
cu cât spectrul de activitate antimicrobiană este mai îngust, cu atât riscul de
producere de reacţii adverse biologice este mai mic.

Dacă se pot îndeplini condiţiile prezentate nu este necesară asocierea de

chimioterapice antibacteriene.

Există însă şi situaţii când pot fi necesare asociaţii chimioterapice dar acestea sunt
excepţii.

Spre exemplu, dacă microbul nu este cunoscut, se încearcă acoperirea unui

spectru de activitate antimicrobiană cât mai larg prin asocierea unui chimioterapic activ
pe microbi grampozitivi cu unul activ pe microbi gramnegativi şi cu un al treilea activ pe
microbi anaerobi.

Sau pot exista infecţii produse concomitent de două specii microbiene şi se

asociază două chimioterapice active fiecare din ele pe câte una din cele două specii
microbiene.

În principiu asocierile microbiene vizează, după cum am văzut, cel mai adesea
lărgirea spectrului de activitate antimicrobiană.

Asocierile de chimioterapice antibacteriane NU vizează, în general,

potenţarea eficacităţii terapeutice.

Există însă unele excepţii cum ar fi asocierea dintre peniciline şi aminoglicozide

despre care se ştie că se potenţează reciproc, sau unele asociaţii fixe (sulfamide cu
trimetoprim sau peniciline cu inhibitori ai penicilinazei, etc. ).

Există şi situaţii când asocierile de chimioterapice vizează scăderea riscului de

dezvoltare a rezistenţei microbiene. Aceasta se întâmplă în principal în tratamentul
tuberculozei care este un tratament de lungă durată pe parcursul căruia se pot dezvolta
tulpini rezistente. Asocierea de chimioterapice antituberculoase cu mecanisme de acţiune
diferite scade însă acest risc, deoarece se apreciază că un microb care a dezvoltat
rezistenţă pentru un chimioterapic care are un anume mecanism de acţiune este omorât de
un alt chimioterapic cu alt mecanism de acţiune administrat concomitent cu primul.

În principiu, există întotdeauna mai multe chimioterapice antibacteriene care, la un

anume bolnav, îndeplinesc condiţiile de mai sus, astfel încât medicul terapeut are mai
multe opţiuni la dispoziţia sa. Cu cât, în practica sa medicală, alege mai frecvent un
anume chimioterapic antibacterian, cu atât creşte riscul dezvoltării de tulpini rezistente la
acel chimioterapic antibacterian. Dacă şi alţi medici terapeuţi aleg cu frecvenţă mare
acelaşi chimioterapic antibacterian, riscul de dezvoltare a rezistenţei dobândite creşte.
Din aceste considerente este de preferat să existe o politică naţională de utilizare a
chimioterapicelor antibacteriene astfel încât să existe anumite chimioterapice
antibacteriene de primă utilizare, anumite chimioterapice antibacteriene de a doua
utilizare, alte chimioterapice de rezervă, etc.

Pentru indentificarea microbului cauzator al bolii există mijloace bacteriologice

specifice, dar nu este întotdeauna absolut necesară identificarea microbiologică a
microbului cauzator al bolii.

Există anumite boli a căror simptomatologie este suficient de clară pentru a

permite diagnosticul clinic şi a căror etiologie este întotdeauna aceeaşi astfel încât nu
este nevoie de identificarea microbiologică a bolii. Spre exemplu erizipelul este produs
întotdeauna de streptococ, furunculul este produs întotdeauna de stafilococul auriu,
pneumonia francă lobară este produsă întotdeauna de pneumococ, etc.

În principiu, chimioterapicele antimicrobiene se administrează practic

întotdeauna pentru tratamentul acut al infecţiilor. Durata tratamentului, cu puţine
excepţii, depăşeşte cu câteva zile momentul vindecării bolii. Nu intră în situaţiile curente
tratamentul cronic cu chimioterapice antibacteriene.

Tratamentul profilactic este o excepţie. Este desigur de notorietate tratamentul

profilactic al infecţiilor streptococice la bolnavii cu antecedente de reumatism articular
acut. Este posibil datorită faptului că streptococul a rămas în continuare foarte sensibil la
penicilină.
 În rest se consideră că profilaxia cu chimioterapice antibacteriene protejează
numai faţă de microbii din spectrul de activitate antimicrobiană al chimioterapicului
respectiv nu şi faţă de alţi microbi rezistenţi la acel chimioterapoic antibacterian,
eventual polirezistenţi, cu posibilitatea producerii unor infecţii extrem de greu de tratat.

Există însă situaţii clinice în care profilaxia cu chimioterapice antibacteriene se

justifică. Spre exemplu chirurgia intestinală riscă să producă infecţii cu microbi
intestinali. În asemenea situaţii se utilizează de obicei asociaţii chimioterapice cu
spectru larg.
 Chimioterapicele antibacteriene

Betalactaminele

Betalactaminele sunt antibiotice care au o legătură chimică betalactamică. În

categoria beta-lactaminelor intră

• penicilinele (penami),

• cefalosporinele (cefemele),

• carbapenemii,

• monobactamii și tribactamii

• inhibitorii de beta-lactamază.

Aceşti compuşi pot fi diferiţi structural în funcţie de radicalul R fixat de nucleul

betalactamic.

Betalactaminele (cu excepţia inhibitorilor de betalactamază) sunt antibiotice

care inhibă sinteza peretelui bacterian. Consecutiv, microorganismele care au un
mediu intracelular hiperton, nu mai pot face faţă diferentelor de osmolaritate fata de
mediul înconjurător. Datorita acestui fapt, apa patrunde în interiorul bacterei, volumul
acesteia creşte foarte mult, până când în cele din urmă rezultă liza şi moartea celulei
bacteriene.

Betalactaminele sunt active numai în timpul diviziunii, atunci când se formează

noi porţiuni de perete bacterian, acţiunea lor fiind de tip bactericid degenerativ.
 Penicilinele

În 1928, Sir Alexander Fleming observa inhibarea dezvoltării coloniilor de

Staphylococcus aureus de către mucegaiul Penicillium notatum şi emitea ipoteza existenţei unei
substante cu proprietati antibacteriene în acest mucegai, substanta pe care a denumit-o
penicilina. În 1940 Chain şi Florey realizează purificarea penicilinei şi confirmă prin studiile lor
că penicilina protejează şoarecii fata de infectia cu streptococ. Imediat încep să fie produse
cantităţi mari penicilină destinate utilizării clinice. În anii următori cercetătorii au arătat că
mucegaiul Penicillium chrysogenum poate produce de 200 de ori mai multă penicilină decât
genul notatum. Marile companii farmaceutice precum Merck, Pfizer sau Squibb încep producţia
la scară industrială a penicilinei destinate utilizării în tratamentul infecţiilor streptococice,
gonococice, stafilococice sau în tratamentul sifilisului. În 1945 Chain, Florey şi Fleming
obţineau Premiul Nobel pentru descoperirea lor, şi abia 20 de ani mai târziu, în 1965, Dorothy
Hodgkin obţinea Premiul Nobel pentru structura penicilinei. Odată cu izolarea acidului
aminopenicilanic încep să se sintetizeze şi numeroase alte molecule cu eficacitate sporită şi
spectru de acţiune diferit. Penicilinele reprezintă cea mai importantă familie de antibiotice, cu
peste 40 de molecule existente la ora actuală.

STRUCTURA CHIMICĂ

Din punct de vedere chimic, penicilinele au la bază acidul 6-aminopenicilanic,

care conţine un inel tiazolidinic legat de un inel beta-lactamic, ceea ce permite
includerea lor în grupa antibioticelor beta-lactamice

O modificare cât de mică a nucleului acidului penicilanic poate atrage după sine
ineficacitatea antibioticului. Distrugerea legăturii C-N- din nucleul beta-lactamic
transformă acidul penicilanic în acid peniciloic, total lipsit de activitate antibacteriană.
Legătura poate fi desfăcută de o serie de enzime numite penicilinaze, secretate de diverşi
microbi. Una din speciile microbiene care are cele mai multe tulpini secretoare de
penicilinază o constituie stafilococul auriu. Deşi a fost descoperită pe o cultură de
stafilococ auriu, astăzi, în 90% din cazuri, penicilina G este inactivă faţă de acest microb.
 O altă zonă importantă a structurii chimice a penicilinelor o reprezintă legătura
amidică. Şi ea poate fi desfăcută de unele enzime bacteriene numite amidaze, care de
asemenea, inactivează antibioticul. Amidazele au insa si importanţă industrială. Prin
desfacerea legăturii amidice, este posibilă înlocuirea radicalului R natural cu un alt
radical de sinteză. In acest sens se poate vorbi despre peniciline naturale si penicilinele
de semisinteză, care păstreaza nucleul produs pe cale naturală, la care se adauga
radicalul R obtinut prin sinteză. Diferitele peniciline se deosebesc între ele, din punct de
vedere chimic, în special prin acest radical R.

Mecanismul de acţiune al penicilinelor este comun tuturor moleculelor care

aparţin acestei clase: împiedică sinteza peptidoglicanului peretelui bacterian şi
activează autoliza bacteriană.

Peretele celular este constituit dintr-un complex macromolecular peptidoglicanic,

format din polizaharide şi polipeptide. Sinteza peretelui are loc intracelular şi este un
proces foarte complicat, la care participă aproximativ 30 de enzime (transpeptidaza,
carboxipeptidaza, endopeptidaza, transglicozilaza, etc). Penicilinele sunt inhibitori ai
unora dintre aceste enzime denumite generic proteine care leagă penicilina
“penicilin-binding proteins”, PBP. Peretele bacterian nu se mai formează, ceea ce duce
în final la moarte bacteriană. Penicilinele din clase diferite se pot lega de una sau mai
multe PBP-uri diferite. Deci, în practica medicală se pot asocia două peniciline, pentru
că acţiunea lor va fi probabil sinergică prin acţiunea asupra a două PBP-uri diferite, ele
neintrand în competiţie pentru acelaşi loc de acţiune. Astfel, cel puţin teoretic se poate
asocia ampicilina cu oxacilina sau cloxacilina.

Totuşi, mecanismul de acţiune al penicilinelor la nivel molecular este parţial

cunoscut, pe lângă mecanismul menţionat anterior, penicilinele fiind implicate şi în
activarea unor enzime autolitice bacteriene (ex. muramil sintetaza) care remodelează
şi distrug peretele bacterian.

În esenţă penicilinele au o acţiune de tip bactericid degenerativ, fiind active

doar pe celulele bacteriene aflate în stare de multiplicare activă.

Spectrul de activitate al penicilinelor variază în funcţie de diversele clase de

peniciline.

• Astfel benzilpenicilina (penicilină G) sau fenoximetilpenicilina (penicilina

V) au un spectru îngust de activitate incluzând coci Gram-pozitiv
(Streptococcus pyogenes, Peptostreptoccocus), coci Gram-negativ
(Neisseria meningitidis), bacili Gram-pozitiv aerobi (Bacillus anthracis,
Corynebacterium diphteriae, Listeria monocytogenes, Erysipelotrix
rhusiopatiae), Bacili Gram-pozitivi anaerobi (Clostridium botulinum,
Clostridium tetani, Clostridium perfringens, Actinomyces israeli),
spirochete, leptospire (Leptospira spp.), treponeme, Borellia spp, Spirillum.

Mulţi microbi prezintă rezistenţă naturală la peniciline (anumite specii

microbiene nu au fost niciodată sensibile la aceste antibiotice). Rezistenţa naturală rezultă
din însăşi specificitatea de acţiunea a penicilinelor. Penicilinele NU sunt active pe
microoganismele care nu posedă perete celular (Rickettsia, Chlamydii, Mycoplasme), pe
Mycobacterii, pe Bacilii Gram-negativi sau pe Cl. Difficile.
 Spre deosebire de penicilină G, penicilinele cu spectru lărgit (de tip ampicilină)
pot traversa porii din membrana unor bacili Gram-negativi, ajung intracelular la locul de
sinteză al peretelui bacterian şi sunt astfel active (în plus faţă de penicilina G) şi pe unii
Bacili Gram-negativi.

Penicilinele antistafilococice sunt active în plus faţă de benzilpenicilină şi pe

stafilococcul secretor de penicilinază deoarece sunt rezistente la acţiunea betalactamazei.

Există şi peniciline cu spectru lărgit active faţă de Pseudomonas (ex.

carbenicilina) sau peniciline cu spectru îngust active faţă de enterobacteriacee
(temocilina).

Rezistenţa dobândită la peniciline apare pe parcursul folosirii acestor antibiotice.

Uneori această rezistenţă este foarte importantă, cel mai spectaculos exemplu fiind cel al
stafilococilor aurii, care iniţial erau foarte sensibili la penicilina G, iar astăzi 90% din
cazuri sunt rezistenţi.

Proprietăţile farmacocinetice sunt variabile în funcţie de diversele tipuri de

peniciline.

• benzilpenicilina are o biodisponibilitate foarte mică după administrare

orală pentru că este inactivată de aciditatea gastrică.

• Alte peniciline sunt active oral, fiind relativ rezistente la acidul clorhidric
din stomac (penicilina V are o biodisponibilitate de 60% după administrare
orală a jeun).

• Penicilinele se distribuie bine la nivelul sinusurilor, în urechea medie, la

nivelul aparatului respirator, la nivelul faringelui, în rinichi, ficat, la nivelul
tegumentelor sau mucoaselor.
 • Penicilinele se concentrează puţin în seroase, în umoarea apoasă, în os, în
articulaţii şi în lichidul cefalorahidian (LCR).

• În prezenţa inflamaţiei pătrunderea în seroase este îmbunătăţită,

atingând un nivel de 25-75% din concentraţia serică.

• În condiţiile unui meninge inflamat trecerea prin barieră

hematoencefalica este şi ea crescută, în această situaţie fiind însă
necesare doze mari de peniciline.

• Majoritatea penicilinelor se excretă rapid pe cale renală, predominant

prin secreţie tubulară activă (90%), depăşind cu mult filtrarea glomerulară.

REACȚII ADVERSE. Penicilinele sunt printre cele mai puţin toxice

antibiotice.

• Doar dozele foarte mari de penicilină G (benzilpenicilina) de 40-80

milioane U.I./zi pot provoca fenomene neurotoxice manifestate prin stări
confuzionale, fasciculaţii musculare şi convulsii în special la pacienţii cu
meningite, epilepsie sau uremie. De cele mai multe ori aceste fenomene
neurotoxice sunt favorizate de afecţiunile preexistente ale sistemului nervos
central. Totuşi aceste doze mari nu se folosesc uzual în practica.

• Alte peniciline precum meticilina sunt nefrotoxice.

Cele mai importante şi serioase reacţii adverse ale penicilinelor sunt cele de
natură alergică. Sensibilizarea este încrucişată între peniciline, dar şi cu cefalosporinele,
în 10% din cazuri. Aceste reacţii alergice nu depind de doză putând apare chiar şi
după doze mici şi presupun întotdeauna existenţa unui contact sensibilizant. Toate
preparatele care conţin urme de penicilină, inclusiv alimentele sau unele produse
cosmetice, pot induce sensibilizare.
 Benzilpenicilina poate genera frecvent reacţii de sensibilizare, în schimb
penicilinele semisintetice sunt ceva mai puţin sensibilizante, cu excepţia ampicilinei, care
produce frecvent erupţii cutanate.

Cea mai alergizantă cale de administrare este cea cutaneo-mucoasă, în timp ce

calea parenterală are un risc maxim de declanşare a reacţiilor adverse grave.

Antigenicitatea penicilinelor se datorează de cele mai multe ori unor metaboliti

ai penicilinelor care acţionează că haptene, prin legarea covalentă de proteine.

• Peniciloilamida este o haptenă care se cuplează cu proteinele şi care

determină cel mai frecvent sensibilizare. Ea este un determinant antigenic
major.

• Există şi determinanţi minori care sunt mai rar cauză de sensibilizare

(benzilpenicilina, acidul penicilanic, acidul peniciloic).

• Testarea sensibilităţii se face frecvent prin IDR (intradermoreacţie) sau prin

scarificare (la persoane cu antecedente alergice). În această situaţie este
avantajoasă folosirea de preparate care conţin determinanţi antigenici, de
felul peniciloil-polilizinei (PPL) sau mixtura determinanţilor minori
(MDM), dar numai după o anamneză riguroasă.

Principalele şi cele mai frecvente reacţii alergice sunt cele cutanate (urticarie,
prurit, erupţii diverse), edem Quincke, manifestarea cea mai gravă fiind şocul
anafilactic, care dealtfel are cea mai mare mortalitate. Rash-urile cutanate apar mai ales
la ampicilină, la câteva zile de la debutul tratamentului. Unele peniciline pot produce şi
alte manifestări de tip alergic (nefrite interstiţiale, eozinofilie, vasculită, sau febră).
Desensibilizarea cu doze progresiv crescânde de penicilină nu este indicată în mod
curent, optimă fiind alegerea unui alt antibiotic cu eficacitate similară.
 Penicilinele pot produce şi reacţii adverse de tip biologic sau microbiologic. O
reacţie adversă de tip biologic este reacţia Herxheimer, care poate să apară în primele
zile de tratament al sifilisului florid cu doze mari de penicilină datorită eliberării masive
de endotoxine prin distrugerea unei cantităţi mari de treponeme. Apar febră, frison,
cefalee, mialgii, artralgii, uneori chiar reactivarea leziunilor sifilitice, cu o durată de 1-3
zile. Odată apărută această reacţie adversă, nu se impune oprirea administrării
antibioticului, ci doar administrarea unor doze mai mici. Profilaxia apariţiei acestei
reacţii presupune începerea tratamentului cu doze mici de antibiotic, administrarea de
acid acetilsalicilic, antihistaminice şi chiar corticoizi orali.

Există şi o serie de alte reacţii adverse mai puţin frecvente care pot apare după
administrarea de peniciline.

• După administrarea intravenoasă de doze mari de peniciline pot apare

tulburări de agregare plachetara.

• Dozele mari de penicilină G potasică pot determina hiperpotasemie

manifestată prin spasme musculare, comă, stop cardiac.

• Administrarea intramusculară a penicilinelor poate produce iritatie locală,

dureri sau chiar necroză.

• Au fost deasemenea raportate accidente embolice arteriale sau venoase

după administrarea parenterală.

În clasa penicilinelor sunt cuprinse mai multe substanţe grupate după natura lor şi
după spectrul lor de activitate. Astfel se poate vorbi despre peniciline naturale sau
peniciline de semisinteză.
 Din clasa penicilinelor naturale fac parte

• benzilpenicilina,

• benzantinbenzilpenicilina,

• procainbenzilpenicilina,

• fenoximetilpenicilina.

Substanţele aparţinând acestei grupe au în comun spectrul îngust antibacterian

(coci Gram-pozitiv şi Gram-negativ, bacili Gram-pozitiv, spirochete şi leptospire,
actinomicete, treponeme, borelii). Substanţele din grupa benzilpenicilinei sunt
vulnerabile la acţiunea beta-lactamazei, deci nu sunt active faţă de bacteriile care şi-au
câştigat rezistenţa prin sinteza acestei enzime (Stafilococ auriu, unele tulpini de Neisseria
gonorrhoeae,enterobacteriacee).

Benzilpenicilina (penicilină G) este o penicilină naturală obţinută în prezent

dintr-o tulpină de Penicillium chrisogenum. Spectrul său este îngust şi cu toate că multe
tulpini bacteriene şi-au câştigat rezistenţa, o serie de germeni au rămas foarte sensibili
la penicilina G. Astfel sunt:

• streptococul (care determină amigdalita, erizipelul),

• pneumococul (care determină pneumonia francă lobară),

• meningococul (care detemină meningita),

• Treponema pallidum (agentul etiologic al sifilisului), clostridiile (care

determina gangrena gazoasă),

• bacilul tetanic, bacilul cărbunos, actinomyces, bacteroides (cu excepţia

Bacteroides fragilis) etc.

Unii autori consideră că astăzi sunt inconstant sensibili la benzilpenicilină unele

genuri de Enterococcus, Steptococcus pneumoniae, Neisseria gonorrhoeae, Prevotella.
În general se apreciază că pe microbii pe care este activă penicilină G celelalte
peniciline sunt de 6-8 ori mai puţin active. În situaţiile în care este activă, este net
superioară- este cea mai eficace, mai puţin toxică şi cea mai ieftină.

În concluzie, benzilpenicilina şi celelalte peniciline naturale au ca indicaţii de

elecţie:

• tratamentul anginei spreptococice,

• antraxului,

• scarlatinei,

• profilaxia infecţiilor streptococice la bolnavii cu reumatism articular acut,

• tratamentul erizipelului,

• gangrenei gazoase,

• sifilisului,

• actinomicozei,

• leptospirozei,

• infecţiilor cu anaerobi cu excepţia Bacteroides spp, sau profilaxia în cazul

muscaturilor de animal.

Penicilina G este inactivată de aciditatea sucului gastric. Din acest motiv

antibioticul se administrează numai injectabil. Penicilină G este condiţionată sub formă
de pulbere cristalină, din care se prepară soluţia injectabilă. Soluţia de penicilină este
instabilă în timp şi nu trebuie păstrată mai mult de 24 de ore de la preparare. Solventul
este serul fiziologic. Se evită apă distilată deoarece injecţia este dureroasă. Concentraţia
cea mai puţin dureroasă pentru injecţia intramusculară este de 100 000 U.I. pe 1 ml de
solvent.

Deoarece are un T1/2 de 30-40 minute şi se elimină foarte repede din organism,
administrările trebuie făcute la intervale regulate de timp - cel mai adesea din 6 în 6 ore;
în cazurile grave se poate administra mai des, chiar din 4 în 4 ore.Penicilina G se dozează
în unităţi internaţionale (U.I.). 1 U.I. reprezintă aproximativ 0,6 mcg şi reprezinta
cantitatea care produce o zonă de inhibiţie cu diametrul de 24 mm a culturii pe geloză a
tulpinii Oxford de stafilococ auriu. Dozele de penicilină G variază în funcţie de
gravitatea infecţiei şi de posibilitatea antiobioticului de a pătrunde la locul infecţiei. Cel
mai frecvent sunt suficiente doze de 1 600 000 -3 200 000 U.I./24 ore. Uneori însă sunt
necesare doze foarte mari: 20-40 000 000 U.I./24 de ore. La copii se administreaza doze
de 50 000- 200 000 U.I./kg.corp/zi .

În funcţie de cel de-al doilea radical grefat la nivelul nucleului betalactamic,

penicilina G poate fi sodică sau potasică. Se preferă una sau alta dintre peniciline, în
funcţie de bolile asociate ale pacientului.

Prin grefarea unui radical R voluminos la nucleul de bază se obţin penicilinele de

depozit. Este exemplul benzatinbenzilpenicilinei sau benzatinpenicilina G, moldamin,
retarpen sau extencilline.

• Acest tip de penicilină G nu este solubil în apă, formându-se astfel o

suspensie care, injectată intramuscular, se absoarbe lent de la locul
injectării, timp de 1-4 săptămâni.

• Concentratiile serice realizate de benzantinbenzilpenicilină după

injectarea intramusculară sunt prea mici pentru a vindeca o boală
infecţioasă (cu excepţia sifilisului care se vindecă cu
benzatinbenzilpenicilină), dar sunt suficiente pentru a preveni infecţiile
cu un microb sensibil la penicilina G.

• Benzatinbenzilpenicilina se foloseşte pentru profilaxia infecţiilor

streptococice la bolnavii cu reumatism poliarticular acut în
antecedente sau se foloseşte în tratamentul curativ al sifilisului.
Benzatinbenzilpenicilina se administrează la adult în doză de 1 200 000 – 2
400 000 U.I., i.m, de obicei o doză/săptămâna, sau mai rar în profilaxia
 secundară a RAA. La copil doza este de 600 000 U.I. ca tratament
peofilactic.

Procainpenicilina G (efitard) este o sare cristalină a benzilpenicilinei cu procaina.

Este un preparat retard, care se administrează la 12 ore, sub formă de injecţii
intramusculare. Este mai rar folosită datorită riscului marcat de a declanşa alergii prin
prezenţa în molecula sa a procainei.

O altă penicilină naturală este penicilina V sau fenoximetilpenicilina. Penicilină

V are toate proprietăţile penicilinei G, cu o singură excepţie: este mult mai rezistentă la
acţiunea acidului clorhidric din stomac şi poate fi administrată oral.

• Penicilina V se administrează exclusiv pe cale orală, în infecţii cu microbi

sensibili la peniciline,

• este utilă doar în infecţiile uşoare sau moderate deoarece absorbţia digestivă
este limitată şi concentratiile sanguine realizate de penicilina V sunt mai
mici decât cele realizate de penicilina G sodică sau potasică.

• Doza obişnuită este de 800 000 U.I la 6 ore, cu o doză zilnică de 3 - 6 000
000 U.I./zi la adult, iar la copil de 50 000 U.I./kg.corp.

• Penicilina V se utilizează în tratamentul anginei streptococice sau în

profilaxia contacţilor în caz de scarlatină.
 În clasa penicilinelor de semisinteză intră mai multe subclase:

penicilinele antistafilococice,

penicilinele cu spectru lărgit,

penicilinele antipioceanic,

penicilinele active îndeosebi pe enterobacteriacee.

O primă categorie de peniciline de semisinteză o constituie penicilinele

antistafilococice. Ele se mai numesc şi peniciline ”M”.

Acestea acţionează asupra aceloraşi microbi ca şi penicilina G, numai că nu pot fi

distruse de penicilinaza secretată de stafilococul auriu, astfel încât aceste peniciline sunt
active şi pe stafilococii penicilinazo-secretori. Faţă de ceilalţi microbi, penicilinele
antistafilococice au activitate mult mai slabă decât penicilina G.

Deci, singură indicaţie a acestor peniciline o constituie infecţiile stafilococice

precum: infecţii ale tegumentelor şi ţesuturilor moi, inclusiv stafilococia malignă a fetei,
furunculoză, osteomielita stafilococică, septicemiile stafilococice, endocardite,
osteortrite.

Din punct de vedere farmacocinetic există diferenţe între diverşii compuşi

aparţinând acestei clase.

Oxacilina se absoarbe în proporţie de 30% digestiv în timp ce dicloxacilina

şi flucloxacilina se absorb în procent de 50% digestiv. Nafcilina nu se
absoarbe digestiv.

T1/2 este scurt pentru toate penicilinele antistafilococice: 25-45 minute.

Administrarea acestor antibiotice se face la intervale de 6 ore.

Aceste peniciline se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (peste

90%) şi difuzează slab în ţesuturi.

Dicloxacilina se elimină predominant renal, în timp ce oxacilina se elimină
predominant biliar.

Prima penicilină penicilinazo-rezistenţă folosită a fost meticilina care are o

activitate relativ slabă şi nu poate fi administrată oral pentru că este distrusă de acidul
clorhidric din stomac. În plus, poate provoca nefrită interstiţială, motiv pentru care în
prezent a fost înlocuită cu izoxazolilpenicilinele care sunt mai active decât meticilina şi
se pot administra oral.

Dintre acestea, cea mai cunoscută este oxacilina. Se administrează oral 2-4 g pe zi
în 4 prize, putându-se ajunge în cazuri grave până la 12 g pe 24 ore. Există şi sub formă
injectabilă. La copii se administrează în doze de 50-200 mg/kg.c.

Alte izoxazolilpeniciline sunt: cloxacilina, dicloxacilina, flucloxacilina,

nafcilina.

Reacţiile adverse ale acestor peniciline antistafilococice sunt asemănătoare

penicilinei. În plus, pot produce icter la nou născut şi la gravidă antenatal, iar nafcilina
poate determina neutropenie. Aceste tipuri de peniciline sunt contraindicate la nou
născuţi şi la gravide în trimestrul III de sarcină.

Penicilinele cu spectru lărgit sunt reprezentate de aminopeniciline sau

penicilinele ”A’’.

Se numesc peniciline cu spectru lărgit pentru că, pe lângă microbii pe care este
activă penicilina G, acestea sunt active şi pe o serie de bacili Gram-negativ, cum ar fi H.
Influenzae non B, Enterococcus fecalis, Bordetella tertussis, Vibrio chilarae.

De asemenea, ele se folosesc în scheme polichimioterapice pentru eradicarea

infecţiei cu Helicobacter pylori la pacienţii cu ulcer gastric sau duodenal. Unii autori
consideră că sunt inconstant sensibili la aceste peniciline N.gonorrhoae, H. Influenzae tip
B, enterobacteriacee precum E. coli., P. mirabilis, Salmonella, Shigella etc. Pe parcursul
timpului s-au selectat însă multe tulpini rezistente. Sunt rezistenţi la amino-peniciline
Staphylococcus spp, Bacteroides fragilis sau alţi Bacili Gram-negativ. Peste 30% din
tulpinile de H. Influenzae, 50% din tulpinile de E. coli şi 30% din tulpinile de Salmonella
şi Shigella sunt rezistente la aminopeniciline.

Prima penicilină din această clasă este ampicilina.

Ea se absoarbe digestiv în procent de 40% - 60%,

Ampicilina rezistă la acţiunea acidului clorhidric şi se poate administra şi oral.

Doza medie este de 2-4 g pe 24 de ore, putând ajunge până la 12 g/zi la adult
administrată la 4-6 ore oral, iv, i.m. La copii se administrează în doze de 50-200
mg/kg.c.

are un T1/2 de 60-75 de minute,

se leagă puţin de proteinele plasmatice (20%),

difuzează bine la nivel biliar, urinar şi respirator şi în meningele inflamat.

Are o difuziune mediocră la nivelul prostatei.

Se elimină 60% pe cale urinară (după administrarea i.v.) şi biliar.

Ampicilina este de elecţie în tratamentul meningitei la copii, în infecţiile cu Listeria,

în infecţiile stomatologice, în endocardită enterocococica, în endocardită
pneumococică, în tratamentul colecistitelor şi angiocolitelor, în profilaxia
endocarditei şi în infecţiile urinare cu germeni sensibili.

Ampicilina reprezintă a 2 a alternativă de tratament în febra tifoidă după

cloramfenicol.

Ca reacţii adverse poate distruge flora saprofită de la nivelul intestinului,

producând dismicrobisme intestinale. Totodată ampicilina declanşează reacţii alergice
(urticarie, şoc anafilactic) sau erupţii cutanate dacă se administrează în infecţiile cu
Citomegalovirus, cu virus Epstein-Barr (care produce mononucleoza infecţioasă) sau în
caz de leucemie limfatică cronică. Frecvent aceste reacţii adverse cutanate nu sunt
încrucişate cu cele produse de alte peniciline.
 O altă penicilină cu spectru largit care aparţine grupei aminopenicilinelor este
amoxicilina.

Proprietăţile antibacteriene ale amoxicilinei sunt asemănătoare cu cele ale ampicilinei,

dar, spre deosebire de aceasta, amoxicilina se absoarbe mult mai bine din tubul
digestiv (peste 90%) şi nu determină dismicrobisme intestinale.

De asemenea, concentratiile sanguine realizate de amoxicilină sunt de 3 ori mai

mari decât cele realizate de ampicilină, pentru aceeaşi doză administrată.

Amoxicilina se administrează în doză de 1-8g/zi la adult la 6-8-12 ore oral, i.m., i.v. iar
la copil 50-150mg/kg.c.

Ca şi ampicilina şi amoxicilina prezintă o frecvenţă relativ mare a erupţiilor

cutanate (tip rash), în special la bolnavii cu mononucleoză infecţioasă. Frecvent
ampicilina si mai ales amoxicilina se asociaza cu acidul clavulanic, un inhibitor de
betalactamază, ceea ce le face active şi pe stafilococul auriu penicilinazo-secretor.

Un alt reprezentant al acestei clase este bacampicilina - un medicament care

eliberează în organism ampicilină după ce a fost în prealabil hidrolizat.

Penicilinele antipioceanic sunt peniciline active faţă de Pseudomonas

aeruginosa, germen rezistent la foarte multe antibiotice. Prin înlocuirea radicalului R al
penicilinei cu un radical carboxibenzil s-a obţinut subclasa carboxipenicilinelor iar prin
înlocuirea aceluiaşi radical R al penicilinei cu gruparea ureido s-a obţinut o altă subclasa
ureidopenicilinelor.

CARBOXIPENICILINELE UREIDOPENICILINELE

Carbenicilina, Ticarcilina, Temocilina Piperacilina, Mezlocilina, Azlocilina

 Din clasa carboxipenicilinelor, prima substanţă descoperită a fost carbenicilina.

Activitatea antimicrobiană a carbenicilinei este mai slabă decât a penicilinei G.

Ca şi benzilpenicilina, carbenicilina este distrusă de penicilinază, astfel încât principala ei
indicaţie rămâne infecţia cu piocianic.

În spectrul de activitate al carboxipenicilinelor intră germenii sensibili la

aminopeniciline la care se adaugă în plus Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter spp,
Proteus indol-pozitiv, Morganella, Serratia spp, Providentia spp şi alţi vibrioni.

În cazul unei infecţii urinare cu Piocianic sunt suficiente doze de 3 – 4 g

carbenicilină pe 24 de ore, pe când în infecţiile sistemice cu acest microb sunt necesare
doze de 20-40 g pe 24 de ore, administrate în 6 perfuzii, ceea ce este şi dificil şi foarte
costisitor. La noi în ţară carbenicilina forma injectabilă este puţin folosită, în timp ce în
unele ţări a fost scoasă din uz. În Statele Unite se foloseşte doar carbenicilina indanil care
se administrează oral.

Alături de carbenicilină, din clasa carboxipenicilinelor se mai foloseşte şi

ticarcilina. Aceasta este indicată în infecţiile cu bacili Gram negativi (în special
Pioceanic), rezistenţi la alte antibiotice şi de cele mai multe ori în asociere cu
aminoglicozidele. Ticarcilina se administrează în doze de 4-24g/zi la adult la 6 ore i.v. iar
la copii se administrează în doze de 75-100 mg/kg.c. Prin asocierea ticarcilinei cu acidul
clavulanic (inhibitor de betalactamază) se lărgeşte spectru acesteia, combinaţia fiind
activă şi pe Stafilococ (preparatul comercial este cunoscut sub denumirea de timentin).

Temocilina, derivat al ticarcilinei este o carboxipenicilină rezistentă la

betalactamaza fiind indicată în tratamentul infecţiilor cu bacterii Gram-negative
multirezistente dar mai ales în infecţiile cu Enterobacteriacee când se administrează
injectabil i.v. 2 g la 12 ore la adult. Reacţiile adverse sunt asemănătoare cu ale
betalactaminelor.
 Din clasa ureidopenicilinelor fac parte piperacilina, mezlocilina şi azlocilina.

Spectrul de activitate al acestei clase include în special germeni din genul

Enterobacteriaceae. Sunt inconstant sensibili Ps. Aeruginosa, N.gonorrhoae,
Enterococcus faecium, Acinetobacter, H. Influenzae.

Aceste medicamente sunt active atât pe germeni care produc cefalosporinaze cât şi
pe germeni rezistenţi la aminopeniciline sau cefalosporine generaţia I.

Au o activitate superioară aminopenicilinelor şi ticarcilinei pe enterococ. În

prezent este raportată o rezistenţă în creştere a enterobacteriaceelor la piperacilină.

Din punct de vedere cinetic absorbţia medicamentelor din această clasă este
nulă după administrare orală. T1/2 este scurt.

Difuziunea este bună la nivelul ţesuturilor, în special la nivelul osului sau

în meningele inflamat.

Se elimină renal în formă activă şi se excretă biliar în proporţie de 20-30%.

Aceste medicamente au ca indicaţie de elecţie meningitele cu Bacili Gram-

negativ, infecţiile sistemice cu germeni sensibili sau tratamentul profilactic după
intervenţiile chirurgicale colorectale sau ginecologice.

Pot produce ca reacţii adverse neutropenie, greaţă, diaree, creşterea

transaminazelor, prelungirea timpului de sângerare sau reacţii alergice.

Piperacilina este utilizată la adult în doză de 50-100mg/kg.c în infecţiile urinare şi

în doză de 200 mg/kg.c în infecţiile sistemice în administrare în pev de 30 minute la 4-6
ore. La copii se administrează în doze de 200-250mg/kg.c. în infecţiile sistemice.

Penicilinele active îndeosebi pe enterobacteriacee sunt cunoscute şi sub

denumirea de amidinopeniciline. Sunt antibiotice care au un spectru îngust, reprezentat
în special de bacilii Gram-negativ (Enterobacter, E.Coli, Proteus, Klebsiella, Salmonella,
Shigella, Citrobacter). Sunt rezistenţi la aceste antibiotice germeni precum Ps.
Aeruginosa, Acinetobacter, Morganella.

Mecilinamul este bacteriostatic la concentraţii obişnuite, dar bactericid la

concentraţii urinare mari. Este indicat în special în tratamentul infecţiilor urinare cu
germeni sensibili sau în tratamentul febrei tifoide sau paratifoide.

Alte molecule înrudite cu mecilinamul sunt pivmecilinamul (activ oral) şi

sulbenicilina.

Cefalosporinele
Cefalosporinele (cefemele) sunt o grupă de antibiotice beta–lactamice,
asemanatoare penicilinelor din punct de vedere al structurii chimice, mecanismului de
acţiune şi al reacţiilor adverse. Au ca nucleu de bază acidul 7–aminocefalosporanic.
Au fost izolate în 1945 de către Brotzu din culturile de Cephalosporium acremonium şi
ulterior au fost obţinute prin semisinteză. Există şi alte substanţe înrudite structural cu
cefalosporinele precum cefamicinele, carbacefemele şi oxacefalosporinele.

Din punct de vedere al spectrului de activitate, cefalosporinele nu acţionează pe

Listeria monocytogenes, Enterococcus spp, Stafilococul meticilino-rezistent (cu excepţia
ceftarolinei şi ceftobiprolului), Clostridium difficile, Mycoplasme, Chlamydii, Rickettsii,
Mycobacterium.
 Cefalosporinele acţionează bactericid, printr-un mecanism similar penicilinelor,
prin fixarea pe proteine receptoare specifice (PBP), în special PBP3. Este împiedicată
astfel sinteza peretelui celular şi sunt activate enzimele autolitice din peretele celular.

După criterii microbiologice, cefalosporinele se clasifică în cinci generaţii (I, II,

III, IV, V).

O altă clasificare, clinică, se referă la calea de administrare, fiind împărţite în

cefalosporine injectabile şi cefalosporine de uz oral.

Prima generaţie de compuşi semisintetici cuprinde, printre altele, cefalexina,

cefalotina, cefradina, cefatrizina, cefadroxilul, cefazolina, cefapirina, cefazedona,
cefaloglycin, cefalonium, cefaloridina, cefazaflur,cefradoxin, ceftezol. Primele patru
substanţe se administrează pe cale orală, celelalte parenteral.

Cefalosporinele din prima generaţie acţionează în special pe coci Gram-pozitivi,

coci Gram-negativi, Bacili Gram-pozitivi aerobi, şi anaerobi şi pe Bacili Gram-negativi
aerobi. Spectrul lor antibacterian sumează de fapt spectrul de tip penicilină,
oxacilină şi ampicilină. Au o eficacitate maximă asupra pneumococului, streptococului,
meningococului, stafilococului auriu meticilino-sensibil, şi acţionează mai puţin asupra
celui penicilinazo-secretor. În plus sunt active şi pe H. influenzae, E. coli, Klebsiella
pneumoniae, Proteus mirabilis, Salmonella, Shigella, Pasteurella, N.gonorrhoae,
Corynebacterium diphtheriae, Actinomyces. Stafilococii rezistenţi la meticilină şi
enterococul sunt rezistenţi la acţiunea acestor cefalosporine, precum şi a celor din
generaţia a II-a şi a III-a.

Din punct de vedere cinetic cefalosporinele din generaţia I au o

disponibilitate orală variabilă în funcţie de preparat.

Au un T1/2 ce variază între 50 de minute şi de 90 de minute (în cazul

cefazolinei).

Difuzează puţin la nivelul LCR şi de aceea nu sunt folosite în tratamentul

meningitelor.

Se elimină urinar în formă activă.

Aceste cefalosporine sunt indicate în infecţiile ORL, în infecţiile bronsice, în

infecţiile cutanate şi în tratamentul profilactic după intervenţiile chirurgicale din sfera
abdominală.

Ca reacţii adverse pot produce alergii (în 5% din cazuri încrucişate cu

penicilinele), leucopenie, trombopenie, flebită sau tromboflebită (în special după
cefalotina). În plus, cefaloridina în special, şi cefalotina mai puţin, sunt nefrotoxice, efect
agravat de asocierea cu aminoglicozidele. Din acest motiv, cefaloridina a fost
actualmente scoasă din uzul clinic.

Dintre cefalosporinele din generaţia I care se administrează oral pot fi amintite :

cefalexina şi cefadroxilul care se administrează în doză de 2-4g/zi la adult la 8 ore
interval, iar la copil în doză de 50-100mg/kg.c. Dintre cele injectabile, cefazolina este cea
mai utilizată atât la adult cât şi la copii.
 Cefalosporinele din a II-a generaţie cuprind substanţe precum : cefaclorul,
ceforuxima sau zinnatul, cefonicidul, cefamandola, cefminox, cefotiam, cefprozil,
cefbuperazona, cefuzonam, dar şi cefamicine precum cefoxitima, cefotetanul,
ceftamezol sau carbacefemi cum este loracarbef. Cefuroxima şi cefaclorul sunt active
pe cale orală, restul doar parenteral.

Spectrul lor însumează spectrul penicilinei G + oxacilinei + ampicilinei +

gentamicinei + metronidazolului. În comparaţie cu cefalosporinele de generaţia I,
cefalosporinele din generaţia a II-a acoperă un spectru mai larg, fiind active în plus faţă
de acestea pe mai mulţi germeni Gram-negativ, precum şi pe Bacteroides fragilis.

Totuşi sunt mai puţin active decât primele substanţe asupra germenilor
Gram-pozitiv.

Nu sunt active pe enterococi şi Pseudomonas aeruginosa.

Cefamicinele au activitate superioară pe Bacilii Gram negativi aerobi şi au

rezistenţă superioară la acţiunea betalactamazelor.

Din punct de vedere farmacocinetic cefalosporinele din generaţia II au un

T1/2 variabil între 50-70 minute (50 minute pentru cefamandol, 70 de
minute pentru cefuroximă).

Difuzează bine în ţesuturi cu excepţia LCR (doar cefuroxima are o

penetrabilitate medie la nivelul LCR).

Se elimină renal sub formă activă şi doar o mică parte sunt excretate pe cale
biliară.

Reacţiile adverse ale cefalosporinelor din generaţia II sunt mai reduse decât
cele produse de cefalosporinele din generaţia I. Cefamandola, cefotiamul, cefotetanul
produc în prezenţa radicalului metil-tio-tetrazol reacţii de tip disulfiram. De
asemenea aceste substanţe pot determina şi hipoprotrombinemie sau hipopotasemie.
Totodată au fost descrise şi creşteri ale transaminazelor, fosfatazei alcaline şi
bilirubinei.
 Cefalosporinele din această clasă sunt de elecţie în infecţiile ORL, în cele
bronhopulmonare, ginecologice, cutanate şi de părţi moi, infecţiile urinare şi ca
tratament profilactic după intervenţiile chirurgicale.

Cefuroxima axetil se administrează oral în doze de 0,5-1,5g/zi la adult, la 8 ore, iar

la copil în doze de 20-30 mg/kg.c la 8 ore. Cefuroxima se poate administra şi injectabil în
doze de 3-6g/zi la adult la intervale de 8 ore i.v. sau i.m. iar la copil în doze de 50-
150mg/kg.c. Cefotetanul se administrează injectabil în doze de 2-6g/zi la adult iar la copil
în doză de 40-60mg/kg.c la 8 ore. Cefoxitina se administrează în doze de 4-12 g/zi la
adult la 6 ore interval iar la copil în doză de 80-160mg/kg.c.

Cefalosporinele din a III-a generaţie au ca reprezentanţi : cefotaxima,

ceftriaxona, cefoperazona, ceftazidima, cefixima, ceftibutenul, cefetametul,
cefpodoxima, cefcapen, cefdaloxin, cefdinir, cefditoren, cefmenoxim, cefodizim,
cefpiramida, cefsulodin, cefteram, ceftiolen, ceftizoxima. Asemănător cu aceste
structuri sunt şi oxacefemele precum latamoxeful sau flomoxeful.

Caracteristica majoră acestei generaţii de cefalosporine este reprezentată de

extinderea spectrului de activitate pe germeni Gram-negativ precum Citrobacter,
Klebsiella, Morganella, Salmonella, Shigella, Pasteurella, E.Coli, Proteus mirabilis,
vulgaris, H. influenzae. Sunt inconstant sensibili Serratia, Yersinia, Enterobacter,
Klebsiella pneumoniae, Ps.aeruginosa, Bacteroides, Acinetobacter, pneumococul
penicilinorezistent. Legionellele sunt rezistente la aceste cefalosporine.

Din punct de vedere farmacocinetic absorbţia este variabilă după

administrare orală. T1/2 este variabil în funcţie de preparat - de exemplu
pentru ceftriaxonă este de 7-8 ore, în timp ce pentru cefotaximă este de 60
de minute.

Au o difuziune tisulară bună inclusiv în LCR (mai ales în condiţiile unui
meninge inflamat) ceea ce le indică în tratamentul meningitelor cu germeni
sensibili.

De cele mai multe ori se elimină pe cale renală sub formă activă
(cefotaxima se metabolizează hepatic în procent de 30%). Ceftriaxona şi
cefoperazona se excretă în principal pe cale biliară.

Ca reacţii adverse pot produce reacţii alergice, pseudocolecistita prin sludge

biliar (mai ales la copii şi mai ales după ceftriaxona), neutropenie, eozinofilie,
trombocitoză.

Cefalosporinele cu o catenă laterală metiltiotetrazolica, care au o structură

asemănătoare anticoagulantelor cumarinice, prezintă acţiuni similare acestora, putând
determina o scădere semnificativă a activităţii protrombinice. Printre cefalosporinele
care pot determina astfel de reacţii adverse pot fi enumerate cefoperazona şi latamoxeful,
care are în plus şi acţiune antiagregantă plachetară.

Cefoperazona şi cefmenoxima pot produce reacţii adverse de tip disulfiram.

Majoritatea cefalosporinelor din această clasă produc creşteri ale

transaminazelor şi diaree postmedicamentoasă.

În plus, mai pot apare suprainfecţii deoarece multe cefalosporine de generaţia a

III-a sunt ineficace faţă de unele bacterii Gram-pozitive (în special stafilococi meticilino-
rezistenţi) şi pe enterococi, care pot prolifera în timpul terapiei cu asemenea antibiotice.

Cefalosporinele din această generaţie sunt antibiotice de rezervă, care sunt

indicate în infecţiile grave, localizate sau generalizate cu germeni sensibili din
meningite, infecţii respiratorii, urinare, endocardite, de părţi moi sau cutanate, infecţii
din sfera ORL, în gonoree, boala Lyme, febra tifoidă sau în tratamentul profilactic după
intervenţiile chirurgicale.
 Dintre cefalosporinele din această generaţie care se administrează oral pot fi
enumerate : cefixima care se administrează în doză de 400mg/zi la adult la 12 ore iar la
copil în doză de 8mg/kg.c./zi. Ceftibutenul (cedax) se administrează oral în doză de 200-
400 mg/zi la adult în 2 prize zilnice iar la copil se administrează în doză de 9mg/kg.c/zi la
12 ore. Cefpodoxima proxetil se administrează în doză de 200-400mg/zi la adult în 2
prize, la 12 ore. Se administreaza injectabil cefotaxima în doză de 4-12g/zi la adult la 4-6
ore iv, iar la copil în doză de 100-200mg/kg.c la 8 ore im. Ceftriaxona (ceftriaxone,
cefort) se administrează în doză de 2-4g/zi la adult la 12 ore im sau iv iar la copil în doză
de 30-100mg/kg.c/zi la 12 ore. Ceftazidima se administrează în doze de 4-12 g/zi la adult
la 8 ore im sau iv iar la copil în doză de 50-100 mg/kg.c. Cefoperazona se administrează
în doză de 4-12 g/zi la dult la 8-12 ore im sau iv iar la copil în doză de 50-200mg/kg.c.

Cefalosporinele din a IV-a generaţie sunt reprezentate de cefepimă, cefpiromă,

cefozopran si cefquinonă, substante care sunt active doar parenteral.

În comparaţie cu reprezentanţii celei de-a III-a generaţii, aceste substanţe sunt mai
rezistente faţă de acţiunea beta-lactamazelor produse de S. aureus sau de enterobacter.
Au o activitate bună asupra enterobacteriaceelor, P. aeruginosa, S. aureus şi
Streptococcus pneumoniae. Rămân inconstant sensibili la aceste cefalosporine Klebsiella
pneumoniae, Acinetobacter şi pneumococul penicilino-rezistent. Sunt rezistenţi la
cefalosporinele din generatia IV germeni specifici ce generează frecvent pneumonii la
pacienţii imunocompromisi, Legionella şi Bacteroides.

Cefepima are o acţiune selectivă pe PBP2, o viteză mare de penetrare

intrabacteriană, o rezistenţă mare faţă de beta-lactamaze, şi un risc minim de a induce
mutante rezistente.

Din punct de vedere farmacocinetic aceste cefalosporine au un T1/2 de 2

ore, o difuziune tisulară excelentă la nivelul arborelui respirator, în lichidul
peritoneal, prostată, LCR.

Se elimină renal sub formă activă.

Reacţiile adverse sunt asemănătoare cu cele ale cefalosporinelor din generatia III.

Sunt indicate în infecţiile severe intraabdominale în asociere cu metronidazol, în

infecţiile nosocomiale sistemice sau localizate, în infecţiile bacteriene severe la pacienţii
cu neutropenie în asociere cu aminoglicozide.

Cefepima se administrează la adult în doză de 2-6 g/zi la 8-12 ore im sau iv iar
cefpiroma se administrează la adult în doză de 2-4g/zi la 12 ore iv.

Cefalosporinele din generaţia a V-a sunt reprezentate de ceftobiprol (zeftera)

şi ceftarolină (teflaro). Aceste substanţe mai sunt cunoscute şi sub denumirea de
cefalosporine cu activitate anti-stafilococ auriu meticilino-rezistent (Methicillin-resistant
Staphylococcus aureus MRSA).

Spectrul lor de activitate include coci Gram pozitivi şi Bacili Gram-pozitivi aerobi,
enterobacteriacee şi Bacili Gram-negativi implicaţi în special în generarea infecţiilor de
la nivel respirator.

Ca mecanism de acţiune – se leagă de variantele modificate ala PBP2

caracteristice stafilococului auriu meticilino-rezistent.

Legionella este rezistentă la aceste cefalosporinele.

Aceste antibiotice nu acţionează asupra enterobacteriaceelor producătoare de

carbapenemază.

Din punct de vedere farmacocinetic au un T1/2 de 2,5 ore.

Se elimină renal sub formă activă.

Reacţiile adverse sunt asemănătoare cefalosporinelor din generatia III.

Sunt indicate în special în infecţiile de părţi moi determinate de MRSA sau în

cazul pneumoniilor determinate de acest germen.
 Ceftarolina se administrează în doză de 1,2g/zi la adult la 12 ore im sau iv.

Carbapenemii
Carbapenemii au un nucleu beta-lactamic cu câteva diferenţe structurale faţă de
celelalte antibiotice din clasa beta-lactaminelor, fapt care le conferă rezistenţă faţă de cele
mai multe beta-lactamaze (penicilinaze, cefalosporinaze, dar nu metalobetalactamaze).

Ca mecanism de acţiune inhibă sinteza peretelui bacterian prin fixare pe PBP1 şi

PBP2.

Au un spectru antibacterian foarte larg acţionând asupra germenilor Gram-negativ,

Gram-pozitiv coci şi bacili, aerobi şi anaerobi.
 Sunt inconstant sensibili la carbapenemi Enterococcus faecium şi Acinetobacter
spp.

Sunt rezistenţi la carbapenemi stafilococul meticilino-rezistent, Legionella,

Mycoplasma, Chlamydia, Rickettsia şi Mycobacterium.

Imipenemul, meropenemul, ertapenemul, doripenemul, panipenemul,

biapenemul, ritipenemul sunt principalii carbapenemi utilizaţi în clinică. De curând în
USA au primit autorizaţie de punere pe piaţă şi unii compuşi înrudiţi cu carbapenemii-
numiţi penemi care au un spectru mai larg decât carbapenemii şi nu sunt susceptibili la
acţiunea dihidropeptidazei renale. De asemenea, penemii pot fi administraţi şi pe cale
orală. Cel mai nou penem pus pe piaţă este faropenemul.

Există unele diferenţe în spectrul de activitate al carbapenemilor:

• de exemplu ertapenemul nu este activ pe Pioceanic sau pe Acinetobacter.

• Imipenemul şi meropenemul acţionează şi pe Nocardia.

• Doripenemul este cel mai activ carbapenem pe Pioceanic.

• Activitatea carbapenemilor este variabilă pe Mycobacterii.

• Totuşi în ultimul timp a crescut foarte mult numărul tulpinilor de

Psedomonas rezistente la carbapenemi.

Din punct de vedere farmacocinetic carbapenemii au o biodisponibilitate nulă

după administrare orală.

Imipenemul are T1/2 de 45 minute în timp ce meropenemul are T1/2 de 60 de

minute.

Procentul de legare de proteinele plasmatice este scăzut.

Difuzează bine tisular, inclusiv în LCR.


Imipenemul este metabolizat la nivelul tubilor renali de către
dihidropeptidază, de aceea se asociază cu cilastatina care inhibă
dihidropeptidaza.

Eliminarea se face predominant renal.

Rezistenţă se explică prin scăderea permeabilităţii membranei bacteriene, prin

existenţa unor pompe de eflux şi prin secreţia de către bacterii a carbapenemazelor
care inhibă antibioticul.

Reacţiile adverse produse de carbapenemi sunt reprezentate prin:

reacţii alergice (pot apare reacţii alergice încrucişate cu alte betalactamine

în procent de 30-50%),

toxicitate neurologică (convulsii, mai ales la cei cu afecţiuni neurologice

preexistente şi mai ales la imipenem),

tulburări digestive (diaree în 7-8% din cazuri şi colită pseudomembranoasa

cu Cl.difficile),

creşteri ale transaminazelor, bilirubinei sau fosfatazei alcaline,

tulburări hematologice cu eozinofilie, neutropenie, trombocitopenie şi

anemie.

Carbapenemii sunt antibiotice de rezervă, indicaţi în infecţiile grave, cu germeni

multirezistenţi, inclusiv secretori de betalactamaze, mai ales în infecţiile nosocomiale
reprezentate prin pneumonii, infecţii urogenitale, infecţii abdominale, infecţii osose,
endocardite, meningite sau abcese cerebrale, stări febrile la neutropenici.

Ertapenemul nu se utilizează în endocardite şi meningite.

Deoarece poate produce convulsii, imipenemul nu se utilizează în infecţiile SNC.

Spre deosebire de penemi, carbapenemii (cu excepţia ritipenemului) se

administrează doar pe cale injectabilă intravenoasă iar dozajul trebuie redus în
insuficientă renală, datorită riscului acumulării.
 Carbapenemii induc sinteză de cefalosporinaze şi de aceea nu se recomandă
asocierea de cefalosporine.

Imipenemul este un derivat al tienamicinei, antibiotic produs de Streptomyces

cattalaya. În practică se foloseşte asociaţia în părţi egale de imipenem şi cilastatină
(tienam), deoarece cilastatina este un inhibitor al unei dihidropeptidaze renale
(dihidropeptidaza1–DHP1), care inactivează imipenemul. Se administrează în doze de 2-
4 g/zi la adult la 6-8 ore interval în timp ce la copii se administrează în doze de 25-50
mg/kg.c.

Meropenemul (Meronem) este mai stabil faţă de dihidropeptidaza 1, de aceea se

administrează fără cilastatină. Se administrează în doze de 3 g/zi la adult (6g/zi în
meningite) la 8 ore iv. La copii se administrează în doze de 20-40mg/kg.c.

Ertapenemul, la fel ca şi meropenemul, nu se asociază cu cilastatina, doarece

este stabil faţă de dihidropeptidaza 1. Este foarte rezistent la acţiunea beta-lactamazelor.
Nu toate tulpinile rezistente la carbapenemi sunt rezistente şi la ertapenem. Este indicat în
tratamentul infecţiilor intraabdominale complicate, ale tegumentelor şi structurilor
tegumentare, în cazul pneumoniei şi infecţiilor urinare complicate, toate la adulţi. Se
administrează în doză de 1 g/zi la adult în priză unică, iv sau im.

Doripenemul se administrează în doză de 1,5g/zi la adult, iv la 8 ore.

Monobactamii şi tribactamii

Monobactamii au un nucleu beta–lactamic monociclic care nu este condensat cu

un alt nucleu.
 Spectrul lor antimicrobian este îngust, asemănător aminoglicozidelor. Sunt
activi asupra cocilor şi bacililor Gram-negativ aerobi, inclusiv faţă de Pseudomonas, şi
pe majoritatea germenilor care secretă betalactamaze. Sunt rezistenţi la monobactami
majoritatea Cocilor şi Bacililor Gram-pozitivi, Acinetobacter, Legionella, precum şi
bacteriile anaerobe.

Ca mecanism de acţiune monobactamii inhibă sinteza peretelui bacterian prin

legare de PBP3 ale bacteriilor Gram-negative generând forme bacteriene filamentoase.
Sunt rezistenţi la acţiunea unor betalactamaze mediate plasmidic sau cromozomial
deoarece acestea au o afinitate redusă pentru aceste substanţe. Mai precis monobactamii
sunt rezistenţi la acţiunea penicilinazelor dar sunt inactivaţi de producţia crescută de
cefalosporinaze.

Sunt indicaţi în infecţiile severe cu Bacili Gram-negativ aerobi inclusiv la

pacienţii alergici la betalactamine.

Aztreonamul este analogul sintetic al unui antibiotic produs de Chromobacterium

violaceum. Are acţiune bactericidă de tip degenerativ. Se fixează de proteinele
receptoare (PBP, în special PBP3) din bacilii Gram-negativ, cu împiedicarea sintezei
peretelui bacterian. Este indicat în septicemii, infecţii urinare, pelvine, intraabdominale
şi respiratorii cu bacili Gram-negativ, chiar rezistenţi la alte antibiotice. Deoarece are
un potenţial imunogenic scăzut, poate constitui o alternativă a aminoglicozidelor,
penicilinelor sau cefalosporinelor la bolnavii alergici la acestea. Prin folosirea abuzivă a
aztreonamului, se pot dezvoltă tulpini rezistente de Pseudomonas aeruginosa. Reacţiile
adverse sunt minore, dar poate fi cauză de flebită şi erupţii cutanate. Se administrează
doar parenteral, pe cale intramusculară sau intravenoasă.

Tribactamii reprezintă o altă grupă de beta-lactamine, având o structură chimică

alcătuită din trei nuclee condensate. În unele ţări aceste medicamente se află în curs de
experimentare clinică, în altele există deja în terapeutică (Japonia). Sanfetrinemul are
spectru larg, fiind activ pe bacteriile Gram-pozitiv şi Gram-negativ (inclusiv piocianic),
aerobe şi anaerobe. Este rezistent la acţiunea beta-lactamazelor, precum şi a
dihidropeptidazei 1 renală. Sanfetrinemul cilexetil se administrează oral. Există sub
formă unui promedicament care eliberează în organism sanfetrinemul. Spectrul de
acţiune ultralarg, dar şi faptul că este rezistent la dihidropeptidaza renală, fac din
sanfetrinem un antibiotic extrem de valoros.

Inhibitorii de betalactamază
În această clasă sunt incluse betalactamine care inhibă penicilinazele şi
cefalosporinazele. Aceste substanţe au câteva proprietăţi: se leagă covalent de
penicilinaze şi cefalosporinaze (permiţând betalactaminelor asociate să fie active la locul
infecţiei), au o activitate antibacteriană slabă şi pot fi inductori de cefalosporinaze
(ex. ac. clavulanic).

Principalele substanţe din această clasă sunt acidul clavulanic, sulbactamul şi

tazobactamul. Aceste substanţe se asociază cu unele betalactamine, asociaţiile respective
purtand variate denumiri comerciale.

Combinaţia dintre acid clavulanic şi amoxicilină este cunoscută sub denumirea de

augmentin, sau amoxi-plus, amoxiclav, iar cea dintre acid clavulanic şi ticarcilină – de
timentin.

Combinaţia dintre ampicilină şi sulbactam este cunoscută sub denumirea de

unasyn, ampi-plus, sultamicilina, iar cea dintre sulbactam şi cefoperazona sub denumirea
de sulperazona.

Combinaţia dintre tazobactam şi piperacilină există sub denumirea de tazocilină.

Sulbactamul există şi ca produs de sine stătător şi poate fi asociat cu orice betalactamină.
 Spectrul de acţiune al acestor combinaţii corespunde betalactaminei din asociere
la care se adaugă şi germenii producători de betalactamaze sau cefalosporinaze. Microbii
care au dezvoltat rezistenţă la betalactamine printr-un alt mecanism decat producţia de
betalactamază, răman rezistenţi la asocierile respective. Sunt rezistente la combinaţia
amoxicilină/ampicilină + inhibitor de betalactamază (IBL) specii precum stafilococul
meticilino-rezistent, Enterobacter, Serratia, Citrobacter, Morganella, Y. Enterocolitica,
Ps. Aeruginosa, Nocardia, Acinetobacter, Legionella, Mycoplasme, Chlamidii,
Rickettsia, Mycobacterium. Sunt rezistenţi la asocierea ticarcilinei/piperacilinei cu
inhibitorii de betalactamaze stafilococul meticilino-rezistent, pneumococul penicilino-
rezistent, Nocardia, Legionella, Mycoplasme, Chlamidii, Rickettsia, Mycobacterium.

Din punct de vedere farmacocinetic acidul clavulanic şi sulbactamul se absorb

bine digestiv după administrare orală. Au un T1/2 de 1 oră. Se leagă puţin de
proteinele plasmatice (20%). Au o difuziune tisulară bună dar redusă la nivelul LCR. Se
metabolizează parţial în organism şi se elimină predominant renal.

Ca reacţii adverse pot produce tulburări digestive, reacţii adverse alergice sau
reacţii adverse toxice hepatice.

Asociaţia amoxicilină+acid clavulanic este indicată în special în tratamentul

infecţiilor respiratorii şi ORL, în infecţiile stomatologice severe, în infecţiile cutanate şi
de părţi moi, în infecţiile genitale şi urinare.

În plus, în cazul combinaţiei ampicilină-sulbactam se adaugă infecţiile

intraabdominale, inclusiv peritonita.

Asociaţia ticarcilina-clavulanat este indicată în tratamentul infecţiilor provocate

de Bacili Gram-negativ rezistenţi la alte betalactamine sau în cazul infecţiilor pacienţilor
cu neutropenie (în asociere cu alte antibiotice).

Asociaţiile piperacilina-tazobactam şi cefoperazona-sulbactam sunt indicate în

infecţiile severe plurimicrobiene cu germeni multirezistenţi inclusiv Ps. Aeruginosa sau
în cazul infecţiilor apărute la pacienţii cu neutropenie.
 Augmentinul se administrează în doze de 1,5-2g/zi oral la adult (la 8 sau la 12 ore
în cazul preparatului bis). La copii se administrează în doze de 25-40mg/kg.c.
Augmentinul injectabil se administrează în doze de 1,8-3,6g/zi iv la 8-12 ore iar la copil
în doze de 100-200mg/kg.c. Ampicilina-sulbactam se administrează în doze de 3-12g/zi
la 8 ore, iv sau im. Ticarcilina-clavulanat se administrează în doze de 9,6-19,2g/zi la 6-8
ore inj. im sau iv la adult, în timp ce la copil se administrează în doze de 250mg
ticarcilina+10mg inhibitor de betalactamaza/kg.c. iv. Piracilina-tazobactam se
administrează în doze de 13,5-22,5g/zi la adult inj. iv la 4-6 ore, cefoperazona-sulbactam
se administrează în doze de 2-4g/zi iv la 12 ore, în timp ce sulbactamul se administrează
în doze de 3-4 g/zi la adult iv la 6-8 ore şi în doze de 50mg/kg.c la copil. În general nu
trebuie depăşite doze de 200 mg/priză şi 1200 mg/zi pentru acidul clavulanic şi nici o
doză mai mare de 4g/zi pentru sulbactam.
 Chimioterapicele antibacteriene

Aminoglicozidele

Aminoglicozidele reprezintă un grup de antibiotice bactericide obţinute iniţial

din specii variate de Streptomyces, care prezintă structură chimică, proprietăţi
antimicrobiene şi reacţii adverse asemănătoare.

În funcţie de specia din care au fost sintetizate, există 4 familii:

• familia streptomicinei extrasă din Streptomyces griseus,
• familia neomicinei extrasă din Streptomyces fradiae,
• familia kanamicinei extrasă din Streptomyces kanamyceticus
• familia gentamicinei, secretată de specia de actinomicete
Micromonospora.

Din punct de vedere chimic aceste substanţe sunt formate din două sau mai multe
zaharuri de tip ozidic care sunt aminate (aminoglicozide).

Din familia streptomicinei în prezent se utilizează în clinică doar streptomicina,
care este de altfel cea mai veche şi mai bine studiată aminoglicozidă.

Din familia kanamicinei fac parte kanamicina, amikacina, tobramicina şi
arbekacina

din familia gentamicinei fac parte gentamicina, sisomicina şi netilmicina

din familia neomicinei, fac parte neomicina, paromomicina, spectinomicina,
ribostamicina şi lividomicina.

Alţi autori clasifică aminoglicozidele în 3 generaţii:

 generaţia I din care fac parte streptomicina, kanamicina, spectinomicina,
paromomicina şi neomicina,
 generaţia II din care fac parte gentamicina, tobramicina şi sisomicina
 generaţia III din care fac parte amikacina, dibekacina, netilmicina şi isepamicina.
 Dintre acestea, gentamicina, tobramicina, amikacina şi netilmicina sunt cel mai
frecvent folosite în prezent în administrare sistemică.
Datorită toxicităţii lor sistemice ridicate, neomicina şi kanamicina se folosesc în
special în aplicaţii topice sau câteodată pe cale orală – atunci când se urmăreşte un
efect strict local la nivel digestiv.

Spectrul antimicrobian al aminoglicozidelor este unul îngust incluzând în

special
 bacili Gram-negativi (E. coli, Klebsiella, Salmonella, Shigella, Yersinia, Proteus,
Haemophilus),
 bacilul tuberculozei (bacilul Koch),
 dar şi coci Gram-pozitivi si negativi.
 De exemplu streptomicina este foarte activă pe M. Tuberculosis, Brucella şi
Yersinia, fiind indicată în tratamentul TBC, al pestei, tularemiei, brucelozei sau în
infecţiile cu enterococ.
 Spectinomicina este activă pe N.gonorrhoae, fiind indicată în uretrita
gonococică.
 Kanamicina, deşi este activă pe cocii Gram-pozitivi (cu excepţia S. Pneumoniae),
coci Gram-negativi şi bacili Gram-negativi, ea este putin utilizată astăzi în practica
terapeutică.
 Amikacina şi Isepamicina au sprectrul Kanamicinei la care se adaugă
Listeria, Acinetobacter, Pioceanic, micobacterii atipice ± pneumococ.
 Amikacina este indicată în infecţiile severe cu germeni multirezistenţi în asociere
cu betalactaminele, în TBC cu germeni multirezistenţi sau în infecţiile cu
mycobacterii atipice.
 Gentamicina, Netilmicina, Dibekacina, Sisomicina şi Tobramicina au un spectru
asemănător Amikacinei, dar sunt mai puţin active pe Pseudomonas şi pe
Mycobacterii. Aceste aminoglicozide sunt indicate în endocardita infecţioasă în
asociere cu betalactaminele, în infecţiile severe localizate sau generalizate cu
 stafilococ în asociere cu alte antibiotice, în infecţiile urinare cu afectare
parenchimatoasă sau în infecţiile cu Listeria.
 Sunt rezistenţi la aminoglicozide germenii anaerobi, pneumococii, stafilococul
meticilino-rezistent, germenii intracelulari, leptospirele, treponemele.

Ca mecanism de acţiune, aminoglicozidele inhibă ireversibil sinteza proteică

bacteriană prin fixare pe situsul aminoacil al subunităţii ribozomale 30S, ceea ce duce
la moarte celulară.
De asemenea, prin fixarea lor la nivelul subunitatii ribozomale 30S, modifica
transcriptia ARN-ului ceea ce are drept consecinta sinteza unor proteine toxice.
Aceste proteine toxice este posibil să persiste în microbi mai multă vreme decat
antibioticul astfel incat toxicitatea acestui antibiotic se mentine si dupa disparitia lor din
microbi, fenomen cunoscut sub denumirea de post efect terapeutic, prezent in special la
nivelul bacilului tuberculos.
Aceste antibiotice au o acţiune de tip bactericid absolut care se instalează rapid
şi este dependentă de doză.
După difuziunea prin canalele membranei, aminoglicozidele sunt transportate
activ transmembranar printr-un proces dependent de oxigen. Acest transport activ
este inhibat dacă pH-ul intracelular este scăzut sau în condiţii de anaerobioză,
aminoglicozidele fiind ineficace asupra bacteriilor anaerobe.
Totodată transportul aminoglicozidelor intracelular este favorizat de către
antibioticele care inhibă formarea peretelui celular, aşa cum sunt penicilinele,
cefalosporinele şi vancomicina. Aşa se explică relaţiile de sinergism dintre aceste
antibiotice şi aminoglicozide.
 Rezistenţa este încrucişată între aminoglicozidele din aceeaşi familie, dar de
regulă, nu este încrucişată între familii. Spre exemplu, un microb rezistent la
kanamicină este rezistent şi la amikacină, dar poate să fie sensibil la gentamicină.
Mecanismele principale prin care bacteriile dezvoltă rezistență la aminoglicozide sunt:
• producţia de enzime care inactivează aminoglicozidele prin adenilare,
acetilare sau fosforilare (au fost descrise tulpini care pot produce în acelaşi
timp mai multe enzime cu potenţial înalt de dezvoltare a rezistenţei);
• reducerea capacităţii de pătrundere intracelulară a antibioticului prin
modificări genetice ale proteinelor implicate în transportul acestuia;
• alterarea proteinei receptoare de pe subunitatea ribozomală 30S;
• activarea mecanismelor de eflux.
 În general aminoglicozidele dezvoltă rezistenţă într-un singur pas. Aceasta face ca
frecvenţa tulpinilor rezistente să se coreleze cu vechimea clasei de aminoglicozide. Cele
mai multe tulpini rezistente au fost dezvoltate de antibioticele aparţinând clasei
streptomicinei, urmată de clasa kanamicinei, ultimele 2 clase aminoglicozidice având cele
mai puţine tulpini rezistente.

Din punct de vedere farmacocinetic aminoglicozidele prezintă câteva

particularităţi.

Datorită moleculei polare, aminoglicozidele nu se absorb din tubul
digestiv, dar nici nu sunt distruse local.

De aceea, ele nu se administrează niciodată oral dacă se urmăreşte
tratamentul unei infecţii sistemice. În această situaţie aminoglicozidele se
administrează doar sub formă injectabilă intramusculară sau
intravenoasă.

Dacă se administrează pe cale orală, ele sunt eficace în tratamentul
infecţiilor digestive, realizând concentraţii înalte în tubul digestiv şi sunt
practic lipsite de toxicitate sistemică, deoarece nu se absorb. În general
calea orală este rezervată aminoglicozidelor cu toxicitate sistemică.
De exemplu neomicina în administrare orală are un efect strict local la nivel
intestinal fiind utilizată în tratamentul diareei infecţioase generată de germeni
sensibili la aminoglicozide.

T1/2 al aminoglicozidelor este de 1,5-3,5 ore.

Aceste antibiotice se leagă în proporţie de 10% de proteinele plasmatice.

Aminoglicozidele difuzează bine în unele ţesuturi precum rinichi, urechea
internă sau placentă şi foarte puţin la nivelul secretiilor bronsice, în os, în
umoarea apoasă sau în LCR.

Deoarece nu traversează bariera hematoencefalică, nu sunt active în
meningite. Pentru a realiza nivele bactericide în LCR ar trebui administrate
intratecal sau intraventricular.

Aminoglicozidele se elimină renal în proporţie de 94%, restul se elimină
prin fecale, salivă şi alte lichide ale organismului.

Concentraţiile urinare depăşesc nivelul plasmatic de 25-100 de ori la o oră
după administrarea parenterală.

Deoarece se elimină relativ greu din organism, se administrează din 12 în
12 ore.

Dozele depind de gravitatea infecţiei şi de sensibilitatea microbului
cauzator, dar şi de familia de aminoglicozide.

În caz de insuficienţă renală este necesară o ajustare a dozajului
pentru evitarea acumulării lor şi deci a toxicităţii.

REACȚII ADVERSE. Toate aminoglicozidele sunt ototoxice şi nefrotoxice.

Toxicitatea apare mai ales în cazul terapiilor cu o durată de peste 5 zile, după doze mari,
la vârstnici, la bolnavii cu afectare renală sau otică preexistentă.
Ototoxicitatea (60-65%) se referă la toxicitatea pentru aparatul acustico-
vestibular. Ototoxicitatea se manifestă clinic doar în 10% din cazuri, este ireversibilă
şi cumulativă. Poate să apară în timpul terapiei sau la 1-2 săptămâni după încheierea
terapiei. Unele aminoglicozide (ex. streptomicina şi gentamicina) afectează în primul
rând ramura vestibulară. Neomicina, Kanamicina şi Amikacina afectează în primul
rând ramura acustică în timp ce Tobramicina afectează ambele ramuri la fel.
Toxicitatea asupra ramurii acustice se manifestă la început prin ţiuituri în urechi,
ascuţite şi foarte supărătoare. Dacă simptomul este sesizat şi se opreşte tratamentul,
fenomenul dispare lent, într-un interval de timp cuprins între câteva zile şi două
săptămâni, dar fără urmări. Dacă se continuă tratamentul, apar modificări de percepţie a
sunetelor, la început sesizabile numai prin audiometrie, care pot merge ulterior până la
surditate avansată.
Manifestările vestibulare debutează cu o puternică durere de cap, ce durează 1-2
zile şi este urmată imediat de un stadiu de labirintită acută, resimţită prin greţuri,
vărsături, ameţeli, care persistă 1-2 săptămâni. După acest stadiu, dacă se continuă
tratamentul, urmează o perioadă de linişte aparentă în cursul căreia au loc distrugeri lent
progresive ale funcţiei vestibulare, care determină apariţia de tulburări ale mersului, ale
echilibrului, ale mişcărilor în general. Manifestările acestea se instalează în aproximativ 2
luni şi sunt greu reversibile. La oprirea tratamentului funcţiile se refac în 12-18 luni, dar
nu complet; pot persista ameţelile, mai ales cu ochii închişi şi dificultăţi în efectuarea
unor mişcări.

Afectarea renală ce apare după aminoglicozide poate fi, de asemenea, foarte

importantă. Din păcate însă, patologia rinichiului este mai lipsită de simptome evidente şi
supărătoare pentru pacient. De aceea, în vederea supravegherii funcţiei renale, în cursul
unui tratament îndelungat cu aminoglicozide este nevoie de controlul periodic al ureei şi
creatininei sanguine, indicatori fideli ai funcţiei rinichiului. Nefrotoxicitatea apare în 5-
25% din cazuri şi de obicei este reversibilă.

La doze mari aminoglicozidele pot provoca bloc neuromuscular (efect de tip

curarizant) cu risc de paralizie respiratorie (apnee). Accidentul apare în special după
aplicarea peritoneală în timpul intervenţiilor chirurgicale. Accidentul apare după toate
aminoglicozidele, este destul de rar, dar sever. Simptomatologia este reversibilă după
administrarea intravenoasă de gluconat de calciu.
Alte reacţii adverse ce pot să apară după aminoglicozide sunt reacţiile alergice
minore, endoflebitele.

Aminoglicozidele sunt indicate în infecţiile cu germeni sensibili la antibioticele

respective. Dintre aminoglicozide, cea mai compromisă, datorită folosirii abuzive a fost
Streptomicina dar totuşi ea este în continuare un foarte bun antituberculos. Amikacina,
Gentamicina şi Tobramicina sunt încă foarte active asupra multor tulpini microbiene, în
special Gram-negative şi sunt indicate în infecţii cu astfel de germeni. Se folosesc
frecvent în asociere cu antibiotice beta-lactamice, pentru extinderea spectrului
antibacterian şi pentru sinergismul farmacodinamic dintre ele, discutat anterior.

Aminoglicozidele sunt contraindicate în cazul pacienţilor cu tulburări de auz,

insuficienţa renală gravă, miastenia gravis, cu tulburări hidroelectrolitice sau în
sarcină. Folosirea aminoglicozidelor la nou-născut şi la copilul mic se va face cu
prudenţă fiind greu de stabilit afectarea cohleară. În cazul prematurilor administrarea se
face la 36 de ore. În general ajustarea dozelor la aminoglicozide se va face în funcţie de
clearence-ul la creatinină.

Streptomicina se administrează în doze de 0,5-1 g/zi la adult şi 30-50 mg/kg.c/zi la

copil. Gentamicina se administrează 3-5 mg/kg.c/zi la adult i.m. sau in pev., iar la copil
2-4 mg/kg.c/zi. Tobramicina se administrează în doze de 3 mg/kg.c/zi, Netilmicina 4-7
mg/kg.c/zi, iar Amikacina 15 mg/kg.c/zi toate la intervale de 8,12 sau 24 de ore.
Ultimele substanţe din această clasă dibekacina şi isepamicina se pot administra în priză
unică, dar ele nu sunt încă disponibile în România.
 Chimioterapicele antibacteriene

Tetraciclinele

Tetraciclinele sunt antibiotice cu o structură de bază comună, reprezentată de un

nucleu naftacencarboxamidic cu patru cicluri care prezintă diferiţi radicali, rezultând
mai mulţi compuşi care aparţin acestei clase.
Primul compus din această grupă a fost clortetraciclina produsă de Streptomyces
aureofaciens şi introdusă în terapeutică în 1948. Doi ani mai târziu a fost introdusă
oxitetraciclina produsă de Streptomyces rimosus. Stabilirea structurii chimice a celor
două substanţe a făcut posibilă apariţia prin semisinteză a celui mai folosit compus al
acestei clase: tetraciclina. Începând cu 1957, la structura chimică a tetraciclinelor s-a
lucrat foarte mult şi au apărut o serie de compuşi perfecţionaţi, cunoscuţi sub numele de
tetracicline din generaţia a II-a: demeclociclina apărută în 1959, metaciclina în 1961,
doxiciclina în 1966, minociclina şi rolitetraciclina în 1972.

Toate tetraciclinele acţionează bacteriostatic, inhibând sinteza proteinelor

bacteriene prin legare reversibilă de subunitatea ribozomală 30S a bacteriilor. După ce
sunt transportate activ, printru-un proces energo-dependent în celula bacteriană, inhibă
sinteza proteinelor bacteriene prin blocarea legării amino-acil-ARNt de la nivelul
ribozomului.
 Iniţial spectrul lor de activitate antibacteriană era larg, fiind active pe bacterii
Gram-pozitive şi Gram-negative aerobe şi anaerobe, precum şi pe spirochete şi pe
aşa-zişii germeni de tranziţie (chlamydii, mycoplasme, rickettsii). Prin folosirea
abuzivă, nu totdeauna raţională s-au selecţionat multe tulpini microbiene rezistente la
aceste antibiotice (enterococi, Enterobacter, Proteus, Pseudomonas, Serratia,
Acinetobacter, Yersinia, mycobacterii).
Rezistenţa la tetracicline este încrucişată – un microb rezistent la o tetraciclină este
rezistent şi la celelalte, chiar din generaţia a II-a.

Chlamydiile, rickettsiile şi mycoplasmele au rămas în continuare sensibile.

Deoarece tetraciclinele au o bună penetraţie intracelulară, sunt de ales în infecţiile cu
bacterii intracelulare (Chlamydia, Mycoplasma, Rickettsia).
 De asemenea sunt eficace în:
• bruceloză (Brucella),
• febră recurentă (Borelia recurrentis),
• holeră (Vibrio cholerae),
• tularemie (Francisella tularensis),
• boala Lyme,
• malarie (dacă P. falciparum este rezistent la clorochină).
• Sunt avantajoase în pneumoniile atipice produse de Chlamydia, Coxiella,
Francisella, Mycoplasma, Legionella, Pasteurella.
• Pot fi utilizate cu succes în tratamentul diferitelor forme de acnee.
• pot fi utile în episoadele acute ale bronşitelor cronice,
• în sifilis (ca alternativă a penicilinelor la bolnavii alergici la acestea),
• actinomicoză,
• antrax,
• infecţii cu Yersinina, Listeria, în nocardioză, dizenterie, angină Vincent.
• Pot fi utilizate în asociaţie cu alte antibiotice pentru eradicarea purtătorilor
de Helicobacter pylori, care asociază frecvent ulcer gastric sau duodenal.

Rezistenţa bacteriană la tetracicline se instalează lent şi este de tip plasmidic.

Mecanismul cel mai important de apariţie a rezistenţei este creşterea activităţii unei
pompe care transportă activ tetraciclina în exteriorul celulei bacteriene, reducând
astfel concentraţia sa intracelulară. Pompa proteică este codificată la nivelul unei
plasmide şi se transmite interbacterian prin transducţie sau conjugare. Alte mecanisme de
instalare a rezistenţei sunt diminuarea accesului către ribozomi ca urmare a scăderii
transportului activ intrabacterian sau inactivarea chimică.
Profilul farmacocinetic diferă în funcţie de substanţa activă.

Astfel, tetraciclinele clasice (tetraciclină, oxitetraciclină) se absorb în
proporţie de 70% în stomac, duoden şi în prima parte a intestinului subţire.

Absorbţia lor este scăzută în caz de hipoaciditate gastrică, în prezenţa
alimentelor (mai ales a produselor lactate), precum şi a medicamentelor ce
conţin cationi bivalenţi şi trivalenţi (calciu, magneziu, aluminiu, fier). Cu
aceste substanţe, tetraciclinele formează chelaţi neabsorbabili.

O parte din cantitatea de tetraciclină administrată oral rămâne în lumenul
intestinal şi modifică flora bacteriană saprofită, fapt ce poate determina
frecvent dismicrobisme intestinale.

Doxiciclina şi minociclina, tetracicline de generaţia a II-a, au o
biodisponibilitate superioară, de aproximativ 95%, după administrare orală.
Ca atare, în comparaţie cu tetraciclinele clasice, nu perturbă atât de
accentuat flora intestinală, dar nici nu sunt utile în diareea infecţioasă,
cum este uneori tetraciclina.

În funcţie de T1/2 se disting 2 grupe:
o tetracicline cu durată scurtă de acţiune cum ar fi tetraciclina (T1/2
de până la 9 ore) şi
o cu durată lungă de acţiune incluzând aici doxiciclina şi
minociclina (T1/2 de până la 17 ore).

Legarea de proteinele plasmatice este de 20-65% pentru tetraciclină, în timp
ce pentru doxiciclină este de 80-90%.

Tetraciclinele se acumulează în oase şi în dinţi şi realizează concentraţii
mari în lapte, datorită proprietăţii lor de chelare a calciului.

Ele realizează în bilă concentraţii de 10 ori mai mari decât cele serice.
O parte din substanţa activă ajunsă în bilă este reabsorbită intestinal (circuit
entero–hepatic), fapt ce contribuie la menţinerea pentru o perioadă mai
lungă de timp a unor niveluri plasmatice crescute.

În plus, tetraciclinele realizează concentraţii mari în organele genitale
masculine şi feminine, în plamâni, spută şi salivă, iar minociclina difuzează
 bine în lichidul cefalorahidian, fapt ce o poate face utilă pentru eradicarea
statusului de purtător cronic de meningococ.

În caz de inflamaţie meningeală mai ales în condiţii de neuroborelioză,
realizează concentraţii crescute la nivelul SNC.

De asemenea, aceste antibiotice pot traversa placenta.

Tetraciclinele clasice se elimină în proporţie de 50% pe cale renală şi 40%
prin fecale.

Spre deosebire de acestea, doxiciclina nu se elimină nici pe cale hepatică
nici renală, ci se elimină lent prin retrodifuzie la nivelul colonului sub
formă de chelaţi inactivi, fără să influenţeze semnificativ flora
bacteriană intestinală. Ea nu se acumulează semnificativ în insuficienţa
hepatică şi renală.

Tetraciclinele sunt parţial excretate prin filtrare glomerulară (50%
tetraciclina şi 10% minociclina).

Aceste antibiotice provoacă numeroase reacţii adverse.

Una dintre cele mai frecvente este acumularea în dinţi şi în oase, datorită
afinităţii lor remarcabile pentru ionul de calciu. Faptul este foarte important la copii,
putând produce colorarea dinţilor în galben-brun. Acumularea în oase poate conduce la
inhibarea creşterii în lungime. Deci, în nici un caz nu se vor administra tetracicline la
copiii sub 7 ani sau la gravide, mai ales în ultimul trimestru de sarcină, deoarece în
această perioadă se definitivează formarea mugurilor dentari şi dezvoltarea oaselor.

Tetraciclinele administrate oral sunt iritante ale tubului digestiv, putând cauza
jenă sau chiar durere epigastrică, greaţă, vărsături. În situaţia în care a aparut iritaţia
gastrica, ea poate fi calmată prin administrarea de lapte sau de antiacide dar nu în aceeaşi
priză cu tetraciclina pentru a se evita formarea de chelaţi neabsorbabili. Alteori
tetraciclinele (cu excepţia doxiciclinei şi minociclinei) pot produce dismicrobisme
intestinale prin distrugerea florei intestinale saprofite. În aceste cazuri poate fi utilă
administrarea de probiotice şi de iaurt nepasteurizat. Uneori, iritaţia poate fi atât de
puternică încât să producă diaree. Este foarte important de diferenţiat această diaree de
iritaţie de diareea produsă prin dismicrobisme intestinale care uneori dobândeşte forme
severe cum ar fi colita pseudomembranoasă produsă de Clostridium difficile. Diareea de
iritaţie cedează la micşorarea dozei sau la oprirea tratamentului, pe când diareea
produsă prin dismicrobisme poate necesita tratament cu un alt chimioterapic
antibacterian activ faţă de microbul patogen care a repopulat colonul.
Tetraciclinele pot fi de asemenea nefro şi hepatotoxice mai ales dacă sunt
administrate în doze mari. Se impune astfel prudenţă la bolnavii hepatici şi renali.
Preparatele de tetraciclină cu termen de valabilitate depăşit nu trebuie utilizate, ele putând
fi cauza unei boli grave renale, cunoscută sub numele de sindrom Fanconi (tubulopatie
proximală).
Alte reacţii adverse care pot să apară după tetracicline sunt reacţiile adverse de tip
neurotoxic manifestate prin sindrom vestibular care apare la 2-3 zile de la începerea
terapiei cu minociclină sau printr-un sindrom moderat de hipertensiune intracraniană.
Tetraciclinele pot produce şi anemie hemolitică, trombocitopenie, neutropenie
sau eozinofilie.
În plus, tetraciclinele de generaţia a II-a pot produce reacţii de fotosensibilizare
(bolnavul trebuie să evite expunerea la soare în timpul tratamentului), sau erupţii
cutanate de tipul urticariei, edemului periorbitar, eritem polimorf.

Tetraciclinele sunt contraindicate în sarcină, în alăptare, copiilor sub 8 ani, în

condiţii de expunere la soare, în cazul persoanelor alergice la tetracicline şi sunt de
evitat în condiţii de insuficienţă renală datorită efectelor cumulative.

Tetraciclina se administrează oral în doză de 25-30 mg/kg/zi la adult, la un interval

de 6-8 ore. Doxiciclina şi minociclina se administrează în doze de 100-200 mg/zi la adult,
oral sau i.v., în 1-2 prize zilnice şi în doză de 2-4 mg/kg.c/zi la copiii peste 7 ani.
 Chimioterapicele antibacteriene
Fenicolii

În această clasă sunt incluse antibiotice precum cloramfenicolul şi tiamfenicolul

care au la bază gruparea 2-dicloroacetamido care este esenţială pentru activitatea
antibacteriană.
Cloramfenicolul este un antibiotic produs de Streptomyces venezuelae, realizat
actualmente prin sinteză.
Spectrul său antibacterian este larg, asemănător tetraciclinelor şi cuprinde
germeni Gram-pozitivi, Gram-negativi, mycoplasme, rickettsii. Este foarte activ faţă
de germenii anaerobi, inclusiv B. fragilis. Cloramfenicolul nu este eficace în condiţii
clinice pe Chlamydii şi pe Pseudomonas aeruginosa. Sunt rezistenţi la cloramfenicol
germeni precum Pseudomonas, Serratia, Providentia şi micobacteriile.
Cloramfenicolul acţionează bacteriostastic prin inhibarea sintezei proteinelor
microbiene datorită fixării pe subunitatea 50S a ribozomilor bacterieni, cu interferarea
formării de noi lanţuri peptidice. Faţă de H. influenzae, N. meningitidis şi Bacteroides
cloramfenicolul poate avea efect bactericid.
 Rezistenţa la cloramfenicol, care a apărut prin folosire îndelungată, este mediată
plasmidic şi se datorează în principal producţiei de acetiltransferază, o enzimă
bacteriană ce inactivează antibioticul. A mai fost descrisă şi un tip de rezistenţă
cromozomială la cloramfenicol ce apare ca urmare a pierderii permeabilităţii
membranare.

Cloramfenicolul are o farmacocinetică avantajoasă :

• absorbindu-se rapid după administrarea orală, în proporţie de 75-90%.
• Spre deosebire de majoritatea medicamentelor, care în urma absorbţiei trec
în sânge, cloramfenicolul trece mai întâi în limfă unde se concentrează
foarte mult şi în ganglionii limfatici şi abia după aceea ajunge în sânge.
Faptul este de o mare importanţă în febra tifoidă (boala produsă de
Salmonella typhi, care se multiplică tocmai în ganglionii limfatici, locul în
care cloramfenicolul se concentrează bine). Medicamentul este astfel
deosebit de activ în această boală.
• Distribuţia tisulară este foarte bună datorită liposolubilităţii moleculei sale.
Trece uşor în sistemul nervos central şi în lichidul cefalorahidian (LCR),
unde realizează concentraţii comparabile cu cele plasmatice.
• Este inactivat prin glucuronoconjugare hepatică, cu riscul creşterii
nivelului său plasmatic în afecţiunile hepatice grave precum şi la bolnavi cu
imaturitate hepatică.
• Se elimină prin urină în proporţie de 90% sub formă inactivă şi doar un
procent mic sub formă activă.
• Deci cloramfenicolul este inactiv în infecţiile urinare chiar dacă acestea
sunt produse de microbi asupra cărora este activ pe antibiogramă.
• Tiamfenicolul nu este transformat hepatic şi este eliminat sub forma
activă și poate fi util în infecții urinare.
 Cloramfenicolul se administrează în principal pe cale orală sau injectabil
intramuscular la 6-8 ore interval, pe o durată maximă de 14 zile. Doza uzuală este de 2-
3 g/zi oral la adult, 4 g/zi i.m. iar la copii este de 20-50 mg/kg.c/zi. La aceştia din urmă se
administrează cloramfenicolul palmitat, un ester insolubil care este hidrolizat la nivel
intestinal în forma activă. Cloramfenicolul sodiu succinat se introduce intravenos.
Există şi preparate topice, pentru tegumente şi mucoase, care conţin cloramfenicol 1%.

Utilizarea clinică este mult limitată în prezent datorită toxicităţii sale mari şi a
faptului că s-au selecţionat multe bacterii rezistente. Totuşi rezistenţa la cloramfenicol nu
este de tip încrucişat, nici cu tetraciclinele, nici cu alte antibiotice. Medicamentul are
avantajul activităţii asupra unor germeni rezistenţi la alte antibiotice şi al penetraţiei bune
în multe ţesuturi, în special în meninge şi creier. De aceea este indicat în infecţii grave, în
care sensibilitatea agentului cauzal şi/sau localizarea sa nu permit alte opţiuni
terapeutice. Astfel, este de ales în :
• febra tifoidă şi în alte salmoneloze,
• în meningitele purulente cu Haemophyllus influenzae,
• în abcesele cerebrale sau în encefalitele bacteriene, în special cu bacterii
anaerobe,
• în septicemiile de origine abdominală sau genitală (în special cu bacterii
anaerobe Gram-negative).
• Fenicolii sunt indicaţi şi în supuraţiile pulmonare sau pot constitui o
alternativă terapeutică în rickettsioze (febra butonoasă sau tifos
exantematic).

Printre reacţiile adverse cele mai grave declanşate de fenicoli pot fi enumerate
cele hematologice. Complicaţia cea mai gravă este aplazia medulară, cu leucopenie şi
agranulocitoză, cu evoluţie frecvent ireversibilă. Patogenia sa este probabil
idiosincrazică, fenomenele fiind independente de doză şi putându-se dezvolta chiar după
un timp de la terminarea tratamentului. Există şi accidente hematopoietice benigne, de
natură toxică, dependente de doză, manifestate prin anemie, leucopenie şi
trombocitopenie, efect datorat probabil inhibării sintezei proteinelor mitocondriale la
nivelul celulelor hematopoietice.

La bolnavii cu deficit de glucozo-6-fosfatdehidrogenază cloramfenicolul poate

produce anemie hemolitică severă.

O altă reacţie adversă foarte gravă, frecvent mortală, este „sindromul cenuşiu”,
care apare la nou-născuţi, cel mai adesea după 4 zile de tratament, în condiţiile
administrării unor doze mari de cloramfenicol. Se manifestă prin anorexie, vomă, diaree,
deshidratare, cianoză, letargie. Cauza este legată pe de o parte de incapacitatea ficatului
nou-născutului de a inactiva cloramfenicolul prin glucuronoconjugare, iar pe de altă parte
datorită eliminării renale reduse a formei neconjugate.

Alte reacţii adverse semnalate sunt cele de la nivel digestiv manifestate prin
greaţă, vomă, diaree.
Mai pot apărea complicaţii neuro-psihice de ordin toxic manifestate prin nevrită
optică, oftalmoplegie, confuzie sau depresie.
Fenicolii pot produce şi tulburari de coagulare prin interferarea acţiunii
vitaminei K.
În cazul tratamentului febrei tifoide, brucelozei sau sifilisului cu doze mari de
cloramfenicol pot să apară reacţii de tip Herxheimer.

Aceste reacţii adverse, deşi rare, sunt atât de grave încât au compromis într-o
oarecare măsură medicamentul. Astăzi, acesta se utilizează numai în anumite situaţii
clinice cu prudenţă. Cloramfenicolul este contraindicat în cazul persoanelor alergice la
cloramfenicol, la cei cu afecţiuni hematologice preexistente, la sugari şi mai ales la
prematuri, în caz de insuficienţă renală sau la femeia gravidă.

Tiamfenicolul, analog al cloramfenicolului, realizează concentraţii superioare la

nivel biliar şi urinar. Se administrează parenteral, i.m. în doză de 1,5-3 g/zi la adult sau în
doză de 30-100 mg/kgc/zi la copii.
 Chimioterapicele antibacteriene

Macrolidele

Familia macrolidelor are drept „cap de serie” eritromicina, produsă de

Streptomyces erythreus. Structura chimică a acestui antibiotic este reprezentată
printr-un inel lactonic alifatic de dimensiuni mari, cu 14 atomi de carbon. Toate
antibioticele care aparţin acestei clase au la bază o structură ciclică mare ce poate conţine
între 14-16 atomi de carbon, de aceea aceste antibiotice se numesc macrolide.

În funcţie de numărul atomilor existenţi la nivelul nucleului lactonic, macrolidele

pot fi compuşi cu 14 atomi obţinuţi :
• pe cale naturală (ex. eritromicina, oleandomicina),
• prin semisinteză (roxitromicina, diritromicina, fluritromicina,
claritromicina),

sau compuşi cu 15 atomi (azitromicina) cunoscuţi şi sub denumirea de azalide sau

compuşi cu 16 atomi obţinuţi :

• pe cale naturală (josamicina, kitamicina, spiramicina, midecamicina)
• prin semisinteză (rokitamicina, miokamicina).

Unele macrolide au proprietăţi antibacteriene, altele antifungice (macrolide

polienice). Eritromicina şi alţi compuşi cu 14 atomi de carbon au şi efect stimulant
asupra motilităţii intestinale (prokinetic) precum şi efect antiinflamator care se
dezvoltă lent sub tratament.
 Spectrul antibacterian al macrolidelor este îngust, oarecum asemănător cu al
penicilinei, cuprinzând îndeosebi coci Gram-pozitivi şi negativi (streptococ, stafilococ,
pneumococ, N.meningitidis, N. gonorrhoea), bacili Gram-pozitivi aerobi (B.anthracis,
C.diphteriae, Listeria), bacilli Gram-negativ aerobi (Bordetella, Helicobacter pylori,
Campylobacter, Legionella), spirochete (Leptospira, Borellia, Treponema).
În plus, macrolidele sunt active şi pe microbi rezistenţi la peniciline
(Chlamydii, Mycoplasme).
Sunt inconstant sensibili la macrolide germeni precum Vibrio, Cl. Perfingens sau
Rickettsiile.
Sunt rezistenţi la acţiunea macrolidelor: stafilococii meticilino-rezistenţi,
enterobacteriaceele, Pseudomonas, Bacteroides.

Macrolidele sunt de elecţie în infecţiile cu toxoplasma gondi (spiramicina,

claritromicina, azitromicina), în cele cu Mycobacterii (claritromicina, azitromicina) sau
în infecţiile cu Cryptosporidium.

Eritromicina, ca şi celelalte macrolide, are proprietăţi bacteriostatice sau

bactericide, în funcţie de concentraţia antibioticului şi de specia microbiană
(pneumococi, streptococi beta-hemolitici de grup A, C. diphteriae, B.pertussis). Este
activă şi faţă de germenii intracelulari, realizând concentraţii mari în macrofage şi
leucocitele polinucleare.

Mecanismul de acţiune se explică prin fixarea reversibilă pe subunitatea

ribozomală 50S şi prin împiedicarea sintezei proteinelor bacteriene. Procesul de fixare
este competitiv pentru eritromicină, clindamicină şi cloramfenicol, fapt ce poate
determina interacţiuni antagonice.
Mecanismul prin care se instalează rezistenţa la eritromicină este multiplu şi
poate fi explicat prin modificarea situsului de legare, existenţa unui mecanism de eflux
activ sau printr-o modificare enzimatică a macrolidelor mediată de esteraze sau de
fosfotransferaze.
 FARMACOCINETICA. Acţiunea sa este optimă la un pH alcalin, când
predomină forma neionizată.
• Eritromicina are o biodisponibilitate relativ mică după administrarea orală.
• Absorbţia digestivă este redusă de prezenţa alimentelor.
• Eritromicina stearat, propionat şi estolat sunt preparate stabile faţă de
acidul clorhidric din stomac.
• T1/2 al eritromicinei este de 2 ore.
• Compusul se leagă în proporţie de 74% de proteinele plasmatice.
• Are o difuziune tisulară bună, în special la nivelul tractului respirator, la
nivel tegumentar şi la nivel urogenital.
• Pătrunde puţin la nivelul SNC, în LCR sau la nivelul umorii apoase.
• Este metabolizată hepatic şi apoi se elimină prin bilă şi fecale în
concentraţii mari.
• Ulterior , o mică parte se excretă urinar.

Eritromicina proprionil se administrează oral, sub formă de drajeuri

enterosolubile, într-o doză variabilă, la adult, între 2 şi 3 g pe zi, fracţionat la 6 ore. La
copil doza este de 30-50 mg/kg.c/zi.
Eritromicina lactobionat şi eritromicina gluceptat se pot introduce pe cale
intravenoasă.

Eritromicina reprezintă antibioticul de primă alegere în:

• pneumonia cu Mycoplasma pneumoniae,
• în tratamentul bolii legionarilor (legionelloza),
• al pneumoniei cu Chlamydia trachomatis la sugar,
• al formelor grave de enterocolită cu Campylobacter jejuni,
• în difterie,
• tuse convulsivă,
• eritrasmă.
 Este indicată ca o alternativă a penicilinei, la pacienţii alergici la penicilină,
care prezintă infecţii streptococice, pneumococice, stafilococice uşoare, antrax,
actinomicoză, sifilis recent, infecţii cu Listeria monocytogenes.
Dacă se poate administra o penicilină, aceasta este de preferat în locul
eritromicinei deoarece penicilinele sunt bactericide, iar eritromicina poate cauza mai
frecvent reacţii adverse.
Este eficace în aplicaţii topice în terapia acneei vulgare.

Reacţiile adverse cele mai frecvente care pot să apară după administrarea
macrolidelor sunt reprezentate de:

fenomenele iritative digestive (greţuri, vărsături, diaree şi dureri
abdominale care pot fi explicate prin legarea antibioticului de receptorul
pentru motilină de la nivelul musculaturii netede gastro-intestinale). Aceste
tulburări digestive sunt mai pronunţate pentru macrolidele cu 14 atomi de
carbon.

Dacă se administrează injectabil, pot determina reacţii locale, injectarea
intramusculară fiind foarte dureroasă, în timp ce calea intravenoasă poate
cauza tromboze.

Administrarea intravenoasă de doze mari de eritromicină poate afecta
tranzitoriu auzul, mai ales în condiţiile unei disfuncţii hepatice şi/sau
renale.

Cea mai severă reacţie adversă pe care o poate produce eritromicina este
hepatita colestatică, dar aceasta apare foarte rar, în special după
eritromicina estolat după 10-20 de zile de tratament şi debutează cu greţuri,
vărsături şi crampe abdominale. Oprirea tratamentului conduce la dispariţia
completă a simptomatologiei în numai câteva zile.

Ca şi penicilinele, eritromicina poate produce uneori fenomene alergice.
Dar acestea apar mult mai rar decât la peniciline şi sunt mult mai puţin
severe fiind manifestate prin febră, erupţii cutanate, eozinofilie sau chiar
şoc anafilactic.
 Eritromicina poate prezenta interacţiuni medicamentoase semnificative clinic
prin faptul că inhibă citocromul P450 şi diminuă procesul de metabolizare al unor
medicamente asociate, cu creşterea concentraţiei lor plasmatice (teofilină, cafeină,
anticoagulante orale, digoxină, ergotamină, carbamazepină, triazolam, bromocriptină,
valproat, metilprednisolon, ciclosporină).
În asociere cu ergotamina şi cu alte substanţe vasoconstrictoare, poate provoca
ischemii grave.
Asocierea cu terfenadina, astemizolul (antihistaminice anti-H1) şi cisaprida poate
cauza uneori aritmii grave, în special torsada vârfurilor.
Celelalte antibiotice macrolidice prezintă, în general, proprietăţi asemănătoare
eritromicinei.

Roxitromicina şi claritromicina au un profil farmacologic superior datorită

penetrabilităţii ridicate în macrofage şi leucocite, fapt ce le creşte eficacitatea în
infecţiile cu Legionella sau Chlamydia.
Au avantajul unei biodisponibilităţi superioare eritromicinei după administrarea
orală şi a unui timp de înjumătăţire mai lung, fapt ce permite administrarea în două doze
zilnice.
În plus, sunt mai puţin iritante gastric în comparaţie cu eritromicina.
Totuşi, speciile de streptococi şi stafilococi rezistente la eritromicină sunt
rezistente şi la aceste două macrolide de sinteză.
O indicaţie specifică a claritromicinei o reprezintă terapia de eradicare a
infecţiilor cu Helicobacter pylori la bolnavii cu ulcer gastric sau duodenal. Schemele
folosite variază de obicei, asociindu-se unul sau mai multe chimioterapice antibacteriene
cu antisecretorii gastrice. Doza de roxitromicină este de 300 mg/zi la adult în 2 prize, iar
la copil de 5-8 mg/kg.c/zi. Claritromicina se administrează în doză de 0,5-1 g/zi la adult
fracţionat în 1 sau 2 prize zilnice, în timp ce la copil se administreaza in doza de
15mg/kg.c./zi.
 Reacții adverse. În cazul asocierii claritromicinei cu doze mari de rifabutină au
fost semnalate cazuri de uveită. Asocierea rifampicinei poate reduce nivelul seric al
claritromicinei. Dozele mari de claritromicină pot determina episoade de psihoză acută
sau de manie. Antibioticul nu se administrează pe perioada sarcinii deoarece are
efect teratogen.

Josamicina este asemănătoare eritromicinei, având o biodisponibilitate

superioară după administrare orală. Se administrează în doză de 1-2 g/zi la adult la
intervale de 8 ore, în timp ce la copil se administrează în doză de 30-50 mg/kg.c./zi.

Azitromicina este mai activă decât eritromicina faţă de chlamydii, faţă de

H.influenzae, Legionella, Neisseria, Bordetella şi Salmonella. Este mai puţin activă faţă
de stafilococi şi streptococi.

Are o biodisponibilitate bună după administrarea orală, redusă însă de
alimentele administrate concomitent.

Antiacidele îi întârzie absorbţia şi reduc nivelul concentraţiilor serice
maxime.

Se acumulează în ţesuturi şi în macrofage, de unde este eliberată lent
(timpul de înjumătăţire tisular este de 60 de ore).

Raportul dintre concentraţia tisulară şi cea plasmatică este aproximativ 80
(7,3 pentru eritromicină).

Aceste proprietăţi farmacocinetice permit administrarea sa într-o singură
priză şi scurtarea duratei tratamentului.

Se elimină în totalitate prin bilă şi doar într-o proporţie mică urinar.

Nu afectează funcţia sistemului enzimatic al citocromului P450.

Schemele de tratament sunt variabile ca dozaj şi durată în funcţie de
etiologia şi gravitatea infecţiei. De obicei la adult se administrează în doză
unică de 250-500 mg/zi şi doar în uretrita cu Chlamydia doza poate ajunge
 la 1 g/24h. La copil azitromicina se administrează în doză de 10 mg/kg.c/zi
în priză unică.
Reacţiile adverse care pot apărea sunt reprezentate de cefalee, ameţeli, creşterea
enzimelor hepatice, icter colestatic, eritem cutanat sau angioedem.

Spiramicina este un macrolid de elecţie în infecţiile cu Toxoplasma gondi sau în

cele cu Cryptosporidium. Se administrează în doză de 3-6 MU/zi la adult la intervale de 8
ore, în timp ce la copil se administrează în doză de 1,5 MU/10kg/zi.

Diritromicina este un preparat nou care are o absorbţie rapidă după administrare
orală ce nu este influenţată de prezenţa alimentelor în stomac. Se administrează în priză
unică, în doză de 500 mg/zi la adult.
 Chimioterapicele antibacteriene
Antibioticele lincosamidice

Din clasa antibioticelor lincosamidice fac parte lincomicina şi clindamicina.

Lincomicina este un antibiotic sintetizat de Streptomyces lincolnensis, în timp ce

clindamicina este un derivat al acesteia.

Deşi structural diferite faţă de eritromicină, ele au activitate similară acesteia,

acţionând bacteriostatic prin inhibarea sintezei proteice bacteriene după legarea pe
subunitatea ribozomală 50S pe un situs comun cu eritromicina. Pot avea şi un efect
bactericid la doze mari şi doar faţă de anumiţi germeni.

Clindamicina poate inhiba şi producţia de enzime extracelulare a unor tulpini de S.

aureus.

Ca atare, lincosamidele, eritromicina, dar şi cloramfenicolul pot intra în competiţie

pentru acelaşi situs de fixare, de aceea asocierea acestor antibiotice nu este
recomandabilă. În plus, rezistenţa la lincosamide este încrucişată cu cea la eritromicină.

În spectrul de activitate al lincosamidelor intră coci Gram-pozitivi aerobi precum

stafilococi sau streptococi, bacili Gram-pozitivi aerobi (B.antracis, C.diphteriae), bacili
Gram-negativi aerobi (Campilobacter), bacterii anaerobe (Cl. perfringens,
Actinomyces, Prevotella) sau alţi germeni precum Mycoplasma hominis, Ch.
trachomatis.
Specii precum Bacteriodes sau Spreptococus pn. sunt inconstant sensibili la
lincosamide.
Sunt rezistenţi la aceste antibiotice stafilococii meticilino-rezistenţi, enterococii,
neiseriile, listeriile, Haemophilus, Enterobacteriaceele, Pseudomonas, Legionella sau
unele specii de mycoplasme.
 Clindamicina este de elecţie în infecţiile cu Toxoplasma gondi, Plasmodium
sau Pneumocystis sp.

Rezistenţa la lincosamide poate fi explicată:

• fie printr-un acces insuficient al antibioticului către situsul de acţiune,
• fie prin modificarea situsului de acţiune.
• În cazul stafilococilor coagulazo-negativi s-a constatat că aceştia secretă o
nucleotidiltransferază care inactivează enzimatic lincosamidele.

Farmacocinetica acestor antibiotice diferă în funcţie de compus.

Clindamicina are o absorbţie bună după administrarea orală care nu este
influenţată de prezenţa alimentelor în stomac.

T1/2 este de 3 ore pentru clindamicină, în timp ce pentru lincomicină este de
5 ore.

După ce s-au legat de proteinele plasmatice, au o difuziune tisulară bună,
inclusiv la nivelul osului dar limitată la nivelul LCR.

Clindamicina poate realiza concentraţii intracelulare crescute la nivelul
macrofagelor.

Ambele antibiotice sunt metabolizate hepatic şi eliminate biliar şi urinar.

Se impune însă ajustarea dozelor în caz de insufiecienţă hepatică şi renală.

Lincomicina are o toxicitate crescută, de aceea utilizarea ei este limitată în

prezent. Totuşi se administrează în doze de 20-40 mg/kg.c/zi la adult în 3-4 prize în timp
ce la copii se administrează în doze de 10-20 mg/kg.c./zi i.v. la un interval de 8 ore.
 Clindamicina este indicată pe cale orală (în doze de până la 2,4 g/zi) sau
injectabilă (maxim 4,8 g/zi) în special în tratamentul infecţiilor severe cu germeni
anaerobi cu excepţia localizării meningiene. Poate fi folosită în tratamentul infecţiilor
osteo-articulare, de părţi moi, al cavităţii bucale sau al anginelor recidivante.

Este indicată în majoritatea infecţiilor cu germeni Gram-pozitivi şi Gram-negativi,

în special în cele cu Bacteroides fragilis.

Deşi este activă pe majoritatea bacteriilor Gram-pozitive, clindamicina trebuie

considerată un antibiotic de rezervă deoarece favorizează suprainfecţia cu tulpini de
Clostridium difficile, dezvoltând o colită pseudo-membranoasă gravă. Aceasta se poate
trata cu vancomicină sau metronidazol.

În afara reacţiilor adverse de la nivelul tractului gastro-intestinal, clindamicina

poate determina reacţii alergice, hepatită toxică, sau tulburări hematologice.

Au fost descrise cazuri de stop cardiac şi hipotensiune arterială după

administrarea acestui antibiotic în bolus.

Clindamicina potenţează acţiunea blocanţilor neuromusculari dacă se

administrează concomitent cu aceştia.
 Chimioterapicele antibacteriene
Rifamicinele

Primul reprezentant al clasei rifamicinelor este rifampicina. Aceasta este un

derivat semisintetic al rifamicinei B, antibiotic produs de Streptomyces mediterranei.

Rifampicina este activă pe:

• mycobacterii, inclusiv pe Mycobacterium tuberculosis
• pe cocii Gram-pozitiv şi Gram-negativ, inclusiv pe stafilocii meticilino-rezistenţi,
• bacili Gram pozitivi inclusiv Clostridium difficile
• si pe unii bacili Gram negativi precum H. Influenzae, Bacteroides sau Legionella.
• În plus acţionează şi pe unele enterobacteriacee, chlamydii, şi chiar pe unele
poxvirusuri.
• Sunt rezistenţi la rifampicină majoritatea bacililor Gram-negativi aerobi.

Rifampicina are acţiune bactericidă în special faţă de germenii aflaţi în diviziune

rapidă (incluzand aici germeni extracelulari, precum şi germeni cuprinşi în fagocite sau
prezenţi în abcese sau cavităţi pulmonare). Antibioticul acţionează prin împiedicarea
sintezei proteice datorită inhibării ARN polimerazei ADN dependente (blochează
iniţierea procesului de transcripţie). ARN polimeraza umană nu fixează rifampicina, deci
aceasta nu este afectată. În cazul poxvirusurilor, antibioticul blochează un stadiu târziu de
asamblare, probabil prin interferarea formării învelişului particulelor virale.
Un dezavantaj major al rifampicinei îl reprezintă faptul ca rezistenţa se dezvoltă
rapid, într-un singur pas. Rezistenţa se datorează unei mutaţii genice care alterează ARN
polimeraza şi previne legarea antibioticului la acest nivel. Nu există rezistenţă încrucişată
cu alte clase de antimicrobiene, dar poate apărea astfel de rezistenţă încrucişată cu alţi
derivaţi ai rifampicinei (rifabutina). Rifampicina poate fi utilizată ca medicaţie unică doar
în tratamentul profilactic de scurtă durată.
 FARMACOCINETICA.
• Rifampicina se administrează pe cale orală, beneficiind de o absorbţie
digestivă foarte bună.
• Se distribuie larg în ţesuturi, realizând niveluri superioare celor plasmatice
în ficat, plămâni, oase, LCR, seroase, în bilă şi urină.
• Pătrunde în cazeumul tuberculos şi în abcesele stafilococice.
• Timpul de ½ este de 2-5 ore.
• Se metabolizează hepatic în procent de 80-90% şi se elimina urinar în
procent de 30%.

Rifampicina are ca indicaţie principală tuberculoza. Totuşi, există şi unele

indicaţii de excepţie în care rifampicina poate fi utilizată precum endocardita,
osteomielita sau artrita septică cu stafilococ auriu, septicemiile cu germeni Gram-
negativ rezistenţi la alte antibiotice, pneumonia cu Legionella, meningita cu pneumococi
rezistenţi la penicilină sau lepra.

Principala reacţie adversă a rifampicinei o constituie afectarea toxică a ficatului,

cu risc de hepatită reversibilă, la 1% din bolnavi. Totodată datorită hepatotoxicitatii
marcate, rifampicina poate produce şi citoliză asimptomatică sau icter colestatic.

Prin administrarea intermitentă poate produce accidente cu caracter imunoalergic,

fiind caracteristică apariţia după câteva luni de tratament a unui sindrom care simulează
gripa (flu-syndrom sau sindrom pseudogripal).
De asemenea, pot apărea nefrită interstiţială, trombocitopenie, anemie hemolitică,
probabil tot prin mecanism imunoalergic.
Poate colora în roşu urina, lacrimile, chiar lentilele de contact.
Poate avea un efect imunodepresiv moderat, în special al imunităţii mediate
celular.
 Are efect inductor al enzimelor microzomiale hepatice fapt ce favorizează
metabolizarea medicamentelor asociate, cu scăderea nivelului lor plasmatic
(glucocorticoizi, estrogeni, sulfamide antidiabetice, anticoagulante orale, digoxină,
ketoconazol, cloramfenicol, ciclosporină).
Din acelaşi motiv este contraindicată la bolnavii cu porfirie.
Creşte eliminarea urinară a metadonei, determinând apariţia unor simptome
de abstinenţă la bolnavii dependenţi de acest drog.
Rifampicina se administreaza in doze de 600-900mg/zi la adult oral, im, sau iv. La
copil rifampicina se administreaza in doze de 10-30mg/kg/zi.

Rifabutina este un alt antibiotic din clasa rifamicinelor. Are un mecanism de

acţiune asemănător rifampicinei, dar in vitro este mai activă pe BK decât rifampicina. În
spectrul său de acţiune intră Mycobacterium tuberculosis şi Mycobacterium avium
intracelular. Rămân rezistenţi la rifabutină alte mycobacterii atipice. Rifabutina este de
preferat în cazul bolnavilor cu HIV ce prezintă infecţii cu M. avium, la cei care
prezintă reacţii adverse grave la rifampicină sau în profilaxia infecţiei cu M. avium.
Totodată rifabutina se poate administra şi pentru eradicarea infecţiei cu H.pylori.
• Din punct de vedere cinetic spre deosebire de rifampicină are un T1/2 de
15-35 ore, este metabolizată hepatic şi excretată apoi urinar.
• Este inductor enzimatic, la fel ca şi rifampicina.
Ca reacţii adverse poate produce uveită, tulburări digestive, sindrom pseudo-
gripal, hemoliză, trombocitopenie, hapatită, miozită şi erupţii cutanate. Medicamentul se
administrează la adult în doze de 300mg/zi, în priză unică, oral.

Rifamixina este un analog structural al rifampicinei care inhibă sinteza ARN

prin legare de subunitatea beta a ARN-polimerazei. În spectrul său de acţiune intră
Cl.difficile, E.coli, Shigella sau Salmonella (ultimii 2 germeni fiind însă inconstant
sensibili). Este indicată în diareile de călătorie cu E.Coli, pentru reducerea florei
producătoare de amoniac în caz de encefalopatie hepatică, în diverticuloza de colon sau
în sindromul intestinului iritabil. Dozele variază de la 0,6g/zi la 1,2g/zi la adult.
 Antibioticele cu structură peptidică

Această grupă cuprinde o serie de antibiotice cu structură peptidică care

acţionează fie pe peretele celular, fie asupra membranei citoplasmatice şi au în general
efect bactericid.

Antibioticele cu structură glicopeptidică

o Vacomicina
o Teicoplanina
o Telavancina
o Bleomicina
o Ramoplanina
o Decaplanina

Glicopeptidele sunt reprezentate de vancomicină, teicoplanină, telavancină,

bleomicină, ramoplanină şi decaplanină.

Aceste antibiotice au un spectru antibacterian îngust fiind active faţă de

bacteriile Gram-pozitive aerobe şi anaerobe.
În spectrul lor de activitate sunt incluşi coci Gram-pozitivi (precum Streptococcus
pyogen, Streptococcus viridans, Streptococcus pneumoniae, enterococi, stafilococul
auriu meticilino-sensibil şi meticilino-rezistent), bacili Gram-pozitivi aerobi (B.cereus,
B.subtilis, C.diphteriae, Listeria monocitogenes) precum şi bacterii Gram-pozitive
anaerobe (Peptostreptococcus, Actinomyces, Clostridium difficile).
Bacteriile Gram-negative, leptospirele, treponemele, mycoplasmele, chlamidiile,
rycketsiile şi mycobacteriile prezintă rezistenţă intrinsecă la aceste antibiotice.
 Glicopeptidele au efect bactericid de tip degenerativ, printr-un mecanism
asemănător antibioticelor beta-lactamice. Ele inhibă sinteza peretelui bacterian în urma
blocării activităţii transglicozilazelor şi transpeptidazelor, enzime implicate în stadiile
finale ale sintezei peptidoglicanului. Este posibil să inhibe şi sinteza de ARN bacterian.
Sunt active şi faţă de protoplaşti, cărora le alterează membrana citoplasmatică.
Rezistenţa la glicopeptide rezultă în urma substituirii pentapeptidului D-ala cu
D-acid lactic, acţiune ce nu împiedică acţiunea transpeptidazei, dar previne legarea
glicopeptidelor.

Glicopeptidele sunt indicate în :

• infecţiile grave cu stafilococi rezistenţi la alte antibiotice (inclusiv MRSA)
• infecțiile grave cu pneumococi rezistenţi la peniciline şi cefalosporine,
• în infecţiile severe cu streptococ, pneumococ sau enterococ,
• infecţiile cu germeni rezistenţi la betalactamine,
• în decontaminarea digestivă la imunodeprimaţi,
• în profilaxia endocarditei infecţioase la pacienţii alergici la peniciline,
• în asociere cu aminoglicozidele în infecţiile cu enterococi.
• De reţinut că medicamentele din această clasă sunt de ales în infecţiile grave cu
germeni Gram-pozitivi la bolnavii cu alergie la antibioticele beta-lactamice.

FARMACOCINETICA

Glicopeptidele nu se absorb digestiv.

T1/2 variază de la 4-6 ore pentru vancomicină la 45-70 de ore pentru
teicoplanină.

După legarea de proteinele plasmatice difuzează bine în urină, lichid
pericardic, pleural, sinovial, în ficat.

Pătrunderea în LCR este redusă. Există unele studii care afirmă că după o
administrare prelungită glicopeptidele se pot acumula în abcesele cerebrale.

Aceste antibiotice pot trece bariera placentară.

La nou-născut, în prezenţa inflamaţiei, vancomicina realizează în LCR
nivele mai bune comparativ cu cele realizate la adult.

După ce au suferit un proces minor de matabolizare hepatică, aceste
antibiotice se excretă exclusiv renal, de aceea se impune ajustarea dozelor
în condiţii de insuficienţă renală, sau în condiţiile administrării
concomitente a altor medicamente cu potenţial nefrotoxic.

Vancomicina este o glicopeptidă cu masă moleculară mare.

Spectrul ei de acţiune cuprinde numai bacterii Gram-pozitive aerobe.
o Se poate administra fie oral, fie se injectează intravenos (pentru efectele
sistemice).
o La adult dozele sunt de 30 mg/kg.c/zi în 2-4 prize, iar la copil în doză de 40
mg/kg.c/zi.
o Pe lângă indicaţiile menţionate anterior comune tuturor glicopeptidelor,
vancomicina poate fi administrată oral în colita pseudo-membranoasă cu
Clostridium difficile.
o Vancomicina trebuie considerată un antibiotic de rezervă, cu indicaţii
stricte, datorită riscului dezvoltării de tulpini rezistente. Astfel, enterococii
rezistenţi la vancomicină sunt frecvent rezistenţi şi la multe alte antibiotice,
fapt ce reprezintă o problemă gravă de terapie a acestor infecţii.

Ca reacţii adverse, vancomicina se caracterizează printr-un efect iritant local,

putând determina flebite la locul injectării.
Injectarea prea rapidă intravenoasă a vancomicinei poate provoca o reacţie
trecătoare, denumită „sindromul omului roşu” datorită eliberării de histamină printr-un
mecanism non-alergic. Reacţia poate fi evitată prin administrarea vancomicinei în
perfuzie lentă cu durată de peste 1 oră.
Totodată medicamentul este oto şi nefrotoxic.
După tratamentul îndelungat cu vancomicină (peste 14 zile) au fost descrise cazuri
de neutropenie trecătoare.
 Reacţiile de hipersensibilitate, creşterea transaminazelor hepatice, apariţia
unor tulburări digestive sau a tremorului extremităţilor sunt alte reacţii adverse care
pot să apară după administrarea de vancomicină. Acest antibiotic este contraindicat la
gravide sau în caz de alergie la glicopeptide. Pe cât posibil este de evitat la copii.

Teicoplanina este un glicopeptid cu acţiune similară vancomicinei dar cu o

potenţă ceva mai mare. Se administrează doar injectabil în doză de 12 mg/kg.c/zi
(fracţionat în două prize) la adult în prima zi, apoi 6 mg/kg.c./zi. La copil se
administrează în doze de 10 mg/kg.c/zi. Teicoplanina este mai puţin oto şi nefrotoxică
decât vancomicina. Dozele mari pot produce trombocitopenie sau eozinofilie.
Comparativ cu vancomicina, anafilaxia poate să apară mai frecvent după
teicoplanină.

Antibioticele polipeptidice

o Polimixina E
o Polimixina B
o Bacitracina
o Gramicidina

Sunt substanţe polipeptidice ciclice produse de diferiţi bacili (Bacillus polymyxa,

respectiv Bacillus subtilis). În această clasă sunt incluse antibiotice precum polimixina
E, polimixina B, bacitracina, gramicidina.

Polimixinele sunt active pe bacilii Gram-negativi pe care acţionează bactericid

absolut prin alterarea marcată a membranei lor citoplasmatice, printr-un mecanism
asemănător detergenţilor cationici. În spectrul lor de acţiune intră enterobacteriaceele (cu
excepţia unor specii de Serratia şi Proteus), Pseudomonas, Acinetobacter, Haemophilus
sau Pasteurella.

Polimixinele B şi E se utilizează pe cale sistemică fiind indicate în tratamentul

infecţiilor urinare cu Bacili Gram negativi multirezistenţi (inclusiv pioceanic), sau în
infecţiile severe cu Bacili Gram-negativi multirezistenţi.

În administrare topică, polipeptidele se pot administra în aerosoli în tratamentul

mucoviscidozei dar şi pe cale orală pentru efectul strict local de la nivelul tubului
digestiv în decontaminarea digestivă. Pot fi utilizate şi în aplicaţii locale intraarticulare,
intraconjunctivale, la nivelul conductului auditiv extern (în otitele externe) sau la nivel
tegumentar (în cazul infecţiilor cutanate).

Polimixina B sulfat se poate administra oral, local sub formă de soluţii sau
unguente, în concentraţii de 10.000-100.000 U.I./ml sau chiar injectabil intraarticular.
Pentru aplicaţii locale este condiţionată, de obicei, în forme farmaceutice în asociere cu
bacitracina şi/sau neomicina, fiind indicată pentru tratamentul diferitelor infecţii oculare
sau cutanate.
Administrarea orală este utilă în dispepsiile colibacilare la sugari şi copii, iar
utilizarea sistemică este rezervată infecţiilor severe cu bacili Gram-negativi sensibili
precum Enterobacteriacee sau Pseudomonas aeruginosa.
Provoacă multiple reacţii adverse de tip toxic, fiind nefro şi neurotoxică, iar la
doze mari poate determina paralizia musculaturii striate, cu oprirea respiraţiei.
După aplicaţii locale nu determină practic hipersensibilitate, deci această cale de
administrare este foarte avantajoasă.

Polimixina E (colistina) acţionează similar cu polimixina B, având aceleaşi

indicaţii şi în general, aceleaşi reacţii adverse de tip toxic. Este ceva mai bine suportată
decât polimixina B. Se administrează oral dacă se urmăresc efecte locale la nivel
intestinal. Se poate administra injectabil i.m. sau i.v., dar cel mai frecvent se aplică local
pe tegumente sau pe mucoase.

Bacitracina şi gramicidina sunt antibiotice polipeptidice active pe majoritatea

bacteriilor Gram–pozitive (inclusiv bacilul tetanic şi difteric), precum şi pe Treponema
pallidum, pe gonococ, meningococ şi coci anaerobi.
Au acţiune de tip bactericid degenerativ, prin împiedicarea formării peretelui
bacterian.
Nu se folosesc pe cale sistemică, datorită nefrotoxicităţii mari, ci doar în aplicaţii
locale pentru afecţiuni oftalmologice sau cutanate, în asociere cu neomicina şi/sau cu
polimixina (BANEOCIN = bacitracină + neomicină)
Pot provoca reacţii alergice locale.
 Chimioterapicele antibacteriene

Sulfamidele antibacteriene şi trimetoprimul

Sulfamidele sunt chimioterapice de sinteză care au la bază gruparea p-

aminobenzensulfonamidă. Gruparea amino din poziţia para a nucleului este esenţială
pentru activitatea antimicrobiană. Acilarea acestei grupări determină inactivarea
moleculei. Substituirea la gruparea amido creşte activitatea antibacteriană, cu atât mai
mult cu cât substituentul este mai voluminos. Denumirea sulfamidelor conţine în general
particula "sulfa". Dacă există un subsituent la gruparea amido, particula "sulfa" apare
ca prefix (de exemplu sulfametoxazol). Dacă există un substituent la gruparea aminică
denumirea conţine sufixul sulfamidă (de exemplu acetilsulfamidă). Dacă există
substituenţi la ambele grupări particula "sulfa" apare la jumătatea cuvântului (de
exemplu ftalilsulfatiazol, salazosulfapiridină), aceşti compuşi fiind inactivi ca atare.

Fig. nr. 72.4. Gruparea p-aminobenzensulfonamidă

Proprietăţile antibacteriene ale compuşilor sulfonamidici sunt similare, iar

rezistenţa microbilor este încrucişată între aceste substanţe.

Spectrul lor antibacterian este larg, incluzând bacterii precum H. influentzae,

Enterobacteriacee, Shigella, E.Coli, chlamydii, mycoplasme, actinomicete, nocardia,
unele protozoare precum toxoplasme, Pneumocystis, plasmodii. Prin utilizarea extensivă
a sulfamidelor în terapeutică timp de mai multe decenii a crescut considerabil numărul
tulpinilor rezistente cum ar fi majoritatea bacililor Gram-negativ, a cocilor gram pozitivi
şi negativi(stafilococilor, enterococilor, gonococilor) şi a germenilor anaerobi.
 Sunt indicate în principal în:
• infecţiile urinare cu germeni sensibili,
• în trahom,
• în infecţii genitale şi pulmonare chlamydiene,
• în nocardioză,
• toxoplasmoza,
• in boala Crohn.

Pot fi utile în:

• infecţii biliare (în special sulfamidele cu durată medie de acţiune),
• infecții respiratorii,
• sinuzite,
• dizenterie bacilară,
• în diareea infecţioasă,
• în dermatita herpetiformă.

Se asociază cu trimetoprimul sau cu pirimetamina pentru mărirea eficacităţii

antibacteriene. Datorită îngustării importante a spectrului antibacterian, cât şi a reacţiilor
adverse, toxice şi alergice, foarte frecvente, sulfamidele sunt din ce în ce mai rar folosite
astăzi.

Mecanismul de acţiune este bacteriostatic, prin interferarea procesului de

sinteză a acidului folic la nivelul microorganismelor sensibile. Sulfamidele seamănă din
punct de vedere chimic cu acidul paraaminobenzoic . În aceste condiţii, bacteriile în loc
să-şi sintetizeze acidul folic plecând de la acid paraaminobenzoic îşi sintetizează un
analog de acid folic pornind de la sulfamide, analog care este inactiv din punct de vedere
metabolic. Scăderea cantităţii de acid folic activ nu mai permite sinteza bazelor azotate,
efectul sulfamidelor fiind bacteriostatic.
 Selectivitatea de acţiune pe bacterii derivă din faptul că microorganismele
patogene îşi sintetizează singure acid folic, pornind de la acidul paraaminobenzoic. pe
când celulele macroorganismului nu-şi sintetizează acid folic, ci îl primesc prin alimente
sau medicamente, deci nu vor fi afectate de sulfamide.

Rezistenţa care se instalează la sulfamide se explică prin modificări enzimatice

transmise plasmidic sau cromozomial, ce determină sinteza bacteriană a unor cantităţi
mari de acid paraaminobenzoic, scăderea afinităţii enzimei pentru sulfamide sau scăderea
permeabilităţii învelişului microorganismului pentru sulfamide.

FARMACOCINETICA

Majoritatea sulfamidelor (cu excepţia succinilsulfatiazolului şi a
ftalilsulfatiazolului, care sunt mai puţin solubili) se absorb bine pe cale
digestivă,

se leagă în proporţie mare de albuminele plasmatice (mai ales produşii cu
durata lungă de acţiune)

se distribuie larg în majoritatea ţesuturilor şi seroaselor, inclusiv în
sistemul nervos central, LCR, lichid peritoneal, lichid pleural.

Se metabolizează prin acetilare sau glucuronoconjugare hepatică, produşii
acetilaţi fiind inactivi faţă de bacterii, dar toxici şi uneori greu solubili,
putând cristaliza în urină.

Metaboliţii obţinuţi prin glucuronoconjugare sunt bine solubili, deci nu
există riscul precipitării lor în urină.

Eliminarea se face predominant prin filtrare glomerulară şi este favorizată
de alcalinizarea urinii, care le creşte gradul de ionizare, precum şi
solubilitatea.
 În funcţie de viteza de epurare din organism, sulfamidele pot fi clasificate în
trei categorii:

1. cu durată scurtă de acţiune, cu un timp de înjumătăţire de 1–7 ore (

(sulfamide precum sulfafurazolul sau neoxazolul şi sulfametizolul utile
în infecţiile acute, în special urinare, deoarece realizează concentraţii mari
la locul de acţiune);

2. cu durată de acţiune intermediară (se absorb bine din intestin, au un timp

de înjumătăţire de 8 –24 de ore incluzând aici sulfamide precum
sulfametoxazolul, sulfafenazolul sau sulfadiazina );

3. cu durată lungă de acţiune, cu un timp de înjumătăţire de peste 24 ore, ca

sulfadoxina, sulfametoxidiazina. Acestea sunt utile în infecţiile cronice,
deoarece realizează la locul de acţiune concentraţii joase, dar de lungă
durată.

Există şi sulfamide care nu se absorb practic deloc din tubul digestiv şi care sunt
utilizate pentru tratamentul diareei infecţioase. Astfel este ftalilsulfatiazolul care este
inactiv şi neabsorbabil ca atare. La nivelul colonului se eliberează sulfatiazol activ, dar
mucoasa colonică nu este specializată pentru absorbţie şi medicamentul se absoarbe
extrem de puţin.

În sfârşit, există o categorie de sulfamide pentru aplicaţii pe tegumente şi

mucoase. Aceste sulfamide îndeplinesc unele condiţii specifice modului de administrare:
sunt foarte puţin alergizante (sulfamidele sunt în general alergizante), nu sunt iritante etc.
Dintre acestea cele mai folosite sunt sulfacetamida (există un colir cu sufacetamidă, util
în conjunctivite), mafenidul şi sulfadiazina argentică 1%, recomandate în tratamentul
plăgilor suprainfectate şi a arsurilor.
 Reacții adverse.
Sulfamidele sunt în primul rând alergizante. Reacţiile alergice sunt variate ca
manifestare şi intensitate: febră, prurit, erupţii cutanate polimorfe, mergând până la forme
foarte severe, cum ar fi sindromul Stevens-Johnson, sindromul Lyell, care au mortalitate
foarte ridicată. Sulfamidele dezvoltă alergie încrucişată: un pacient alergic la o
sulfamidă poate fi alergic la toate sulfamidele. Calea de administrare cea mai
alergizantă este cea cutaneo-mucoasă şi, cu excepţia sulfamidelor pentru uz local
(sulfacetamida, mafenidul), nu se administrează preparate sulfamidice pe tegumente şi
mucoase. Când pacientul este alergic la sulfamide nu se vor administra nici preparatele
pentru uz extern.
Dacă se administrează oral şi se absorb, sulfamidele se concentrează foarte mult în
urină. De aceea sunt şi foarte active în infecţii urinare. Dar dacă volumul de urină
eliminat în 24 de ore este mic şi pH-ul urinei este acid, se poate întâmpla ca sulfamidele
să precipite în tubii renali şi să apară hematurie, cristalurie, colici renale, sau chiar
insuficienţă renală. De aceea, în timpul tratamentului cu sulfamide se recomandă
ingestia unor cantităţi suficiente de apă (volumul urinei eliminate în 24 de ore să
depăşească 1 litru) şi alcalinizarea urinei (alimentaţia să fie mai bogată în preparate
vegetale decât în preparate de carne).

De asemenea, sulfamidele pot provoca fenomene de intoleranţă digestivă cu lipsa

poftei de mâncare, greaţă, vomă.

Alte reacţii adverse la sulfamide sunt mult mai rare si se pot manifesta prin
tulburari hematologice (anemie hemolitică, agranulocitoză imună sau reactii adverse
idiosincrazice la pacienţii cu deficit de glucozo-6-fosfatdehidrogenază, anemie
aplastică), hepatită, angeită renală necrozantă, hipotiroidism, polinevrită, convulsii,
tulburări psihice.
La nou-născuţi poate creşte periculos nivelul bilirubinei sanguine, cu apariţia
icterului nuclear.
 Sulfamidele pot intra în interacţiune cu alte medicamente. Astfel, pot deplasa de
pe proteinele plasmatice şi pot inhiba metabolismul anticoagulantelor cumarinice,
sulfamidelor antidiabetice, fenitoinei, metotrexatului, cu creşterea nivelurilor plasmatice
ale acestora. Asocierea sulfamidelor cu acidul paraaminobenzoic, procaina şi acidul folic
este contraindicată, deoarece acestea din urmă antagonizează acţiunea antibacteriană a
sulfamidelor. Substanţele acidifiante urinare favorizează precipitarea sulfamidelor în
rinichi şi în căile urinare.

Sulfametoxazolul se administreaza in infectiile urinare la adult in doze de 400-

600 mg/zi oral, la intervale de 6-8 ore.
Salazosulfapiridina se administrează în special în infectiile digestive si în boala
Crohn în doză de 2-6 g/zi la adult la 6-8 ore interval, oral,
Sulfaguanina se administrează în doze de 1,5g-2 g/zi oral, la adult la 6-8 ore
interval în special în infectiile digestive.
Sulfadiazina este indicată în special în toxoplasmoză în doză de 100mg/kg/zi la
adult, oral, la 4-6 ore.

Trimetoprimul are un spectru asemănător sulfamidelor, dar o potenţă

superioară acestora.

Este activ pe majoritatea bacililor Gram-negativ.

El acţionează bacteriostatic prin inhibarea dihidrofolatreductazei bacteriene, cu
împiedicarea consecutivă a transformării acidului dihidrofolic în acid tetrahidrofolic,
forma activă metabolic a acidului folic. Afinitatea pentru enzima bacteriană este aproape
de 50.000 ori mai mare decât pentru enzima similară a celulelor organismului uman,
explicând astfel toxicitatea selectivă doar asupra microorganismelor. Astfel nu se mai
formează acid tetrahidrofolic, activ biochimic.

Trimetoprimul se administrează oral deoarece are o absorbţie intestinală
bună.

Concentraţia urinară este de 100 de ori mai mare decât cea plasmatică.

Din acest motiv, este de ales pentru tratamentul şi prevenirea infecţiilor
urinare, de obicei în asociere cu sulfamide.

Trimetoprimul este în general bine suportat. El poate provoca erupţii cutanate sau
foarte rar anemie megaloblastică prin deficit de acid folic.

Asociaţia sulfametoxazol–trimetoprim, denumită obişnuit co-trimoxazol

(biseptol, septrim) este cea mai larg folosită.
Aceasta este eficace faţă de numeroase microorganisme, inclusiv unele rezistente
la sulfamida administrată singură. Din spectrul de activitate fac parte enterobacteriaceele,
actinomicetele, Nocardia, Neisseria, Yersinia pestis, Vibrio cholerae.
Asociaţia sulfamidă–trimetoprim este un exemplu de sinergism antibacterian
prin acţiune de potenţare medicamentoasă. Are efect bactericid şi un spectru
antibacterian mai larg decât al fiecarei componente în parte. Aceasta se explică prin
inhibarea secvenţială a două etape din lantul de formare al folatului activ. Este astfel
inhibată eficient sinteza nucleotizilor purinici la nivelul microorganismlor sensibile.
Asociaţia trimetoprim 80 mg cu sulfametoxazol 400 mg este optimă (în raport 1/5)
din punct de vedere farmacocinetic, deoarece cele două substanţe au timpi de înjumătăţire
similari iar trimetoprimul, care este mai liposolubil, are un volum de distribuţie mai mare
ca sulfametoxazolul. De aceea, concentraţiile lor plasmatice maxime sunt într-un raport
considerat optim de 1/20 (trimetoprim/sulfametoxazol).
Indicaţia principală a acestei asociaţii o reprezintă infecţiile urinare acute sau
recurente cu germeni sensibili – E. coli, Klebsiella, Enterobacter, Proteus mirabilis şi P.
morgani. De asemenea, este de primă alegere în dizenteria bacilară la copil şi în
pneumonia cu Pneumocystis carinii.
 Datorită utilizării largi, o serie de germeni (30% din E. coli, pneumococii rezistenţi
la peniciline) şi-au câştigat rezistenţa la această asociaţie.
Co-trimoxazolul se administrează obişnuit 2 comprimate la 12 ore sau în tratament
intermitent (de aproximativ 3 ori pe săptămână) pentru profilaxia infecţiilor urinare
recurente la femei.

Asociaţiile trimetoprim–sulfamide sunt contraindicate la pacienţii cu alergie la

una din cele două componente, la nou-născuţi şi femei însărcinate sau care alăptează, la
bolnavii cu insuficienţă hepatică sau renală, cu porfirie sau cu deficit de glucozo–6–
fosfatdehidrogenază.

O alta asociatie folosita in prezent in practica terapeutica este combinatia

sulfadoxina-pirimetamina cunoscuta sub denumirea fansidar (comprimate ce conţin
500 mg pirimetamina şi 25 mg sulfadoxină sau sub formă de fiole ce conţin 400 mg de
pirimetamină şi 20 mg de sulfadoxină) utilizată în infecţia cu P. falciparum. Avantajul
acestei combinaţii este că se administrează în priză unică o dată pe săptămâna doza la
adult fiind de 3 comprimate sau de 2 fiole priză unică.
 Chimioterapicele antibacterine

Quinolonele

• Acidul nalidixic

• Fluorochinolonele
o Ciprofloxacina
o Efloxacina
o Pefloxacina
o Moxifloxacina
o Levofloxacina
o Ofloxaxina

Primul reprezentant al familiei chinolonelor este acidul nalidixic, care este

excretat foarte rapid pe cale urinară şi astfel nu are efecte antibacteriene sistemice, fiind
utilizat pentru tratamentul infecţiilor urinare joase.

Pornind de la acidul nalidixic, ulterior au fost sintetizati analogi sintetici fluorinaţi

ai acestuia, cunoscuti sub denumirea de fluorochinolone. Unii autori impart chinolonele
in 2 generatii:

• generatia I cu acidul nalidixic si norfloxacina si

• generatia II cu fluorchinolonele precum ciprofloxacina, efloxacina,

pefloxacina, moxifloxacina sau levofloxacina.

Alti autori clasifica chinolonele in:

• chinolone urinare (acidul nalidixic, norfloxacina),

• chinolone sistemice (ciprofloxacina, efloxacina, pefloxacina,

moxifloxacina sau levofloxacina)

• preparate topice (ofloxacina sau ciprofloxacina).

Aceste chimioterapice au spectru larg, acţionând pe mai multe bacterii Gram-

pozitiv şi Gram–negativ.
 Chinolonele urinare actioneaza pe enterobacteriacee, E.Coli, Proteus,
Enterobacter (cocii gram pozitivi si negativi, pseudomonasul si germenii anaerobi sunt
rezistenti).

Fluorchinolonele sistemice actioneaza pe stafilococ meticilino-sensibil, neiserii,

Campylobacter, Legionella, Vibrio ch, pe micoplasme, chlamidii, ricketsii dar si pe
micobacterii atipice.

Sunt rezistenti stafilococcul meticilino rezistent (MRSA), S. Pneumoniae,

enterococcus, nocardia, listeria, sau germenii anaerobi.

Acţiunea chinolonelor este bactericidă actionand prin inhibarea ADN–girazei

bacteriene cu împiedicarea relaxării ADN-ului supraspiralat, proces necesar pentru
transcripţia şi replicarea normală. Se perturba astfel funcţionalitatea ADN–ului şi este
imposibilă segregarea normală a cromozomilor şi plasmidelor, cu oprirea diviziunii
celulare şi moartea germenilor sensibili.

Rezistenţa bacteriană este mediată cromozomial şi se datorează modificării

ADN-girazei bacteriene care devine insensibilă la acţiunea chinolonelor.

FARMACOCINETICA

• Biodisponibilitatea chinolonelor dupa administrare orala este foarte buna.

• T1/2 este in functie de compus astfel : 1-2 ore pentru acidul nalidixic, 3-5
ore pentru ciprofloxacina, 7-14 ore pentru moleculele mai recent puse pe
piata precum moxifloxacina.

• Legarea de proteinele plasmatice variaza intre 15% (pentru norfloxacina) si

65 % (pentru ciprofloxacina).

• Au o difuziune tisulara buna realizand concentratii superioare celor serice

in tractul respirator, rinichi, ficat, bila, muschi, os, tegumente.
 • Se metabolizeaza hepatic si se elimina apoi urinar (cu exceptia
moxifloxacinei).

• Ciprofloxacina se elimina biliar sub forma activa.

Norfloxacina este cea mai puţin activă asupra germenilor Gram-pozitiv şi Gram-
negativ, dar se elimină sub formă activă prin urină, de aceea este indicată în infecţiile
urinare şi prostatice cu germeni sensibili. Poate fi utilă şi în tratamentul unor infecţii
digestive. Se administrează oral 400 mg de 2 ori/ zi.

Celelalte fluorochinolone antibacteriene (ciprofloxacina, ofloxacina,

pefloxacina, mefloxacina, sparfloxacina, moxifloxacina si levofloxacina), datorită
spectrului larg de activitate şi a unei foarte bune penetrabilităţi tisulare, inclusiv osoasă
şi în lichidul cefalorahidian, sunt indicate în afara terapiei infecţiilor urinare, în
tratamentul altor infecţii sistemice cu germeni sensibili. Astfel, sunt indicate în:

• infecţiile gastrointestinale, inclusiv febra tifoida şi dizenteria bacilară acută,

• în infecţiile pulmonare,

• în osteomielită, îndeosebi cea cronică,

• în diferite infecţii ale pielii,

• în tuberculoza pulmonară (levofloxacina şi ciprofloxacina sunt

considerate antituberculoase minore).

• Ciprofloxacina este fluorochinolona de elecţie în administrare

intravenoasă în infecţiile sistemice cu determinări organice multiple
(septicemii, bronhopneumonii, infecţii cu bacterii Gram–negativ la bolnavi
neutropenici, peritonite) în asociere eventual cu antibiotice beta-lactamice
sau cu aminoglicozide.

Fluorochinolonele sunt în general bine suportate.

 În tabloul reacţiilor adverse predomină:

tulburările digestive – greaţă, disconfort abdominal, vomă, diaree

simptome nervos centrale (convulsii, delir, halucinaţii, cefalee, ameţeli,

insomnii),

reacţii alergice (fotosensibilizare pentru pefloxacină şi levofloxacină),

reacţii adverse osteomusculare (frecvent ruptură de tendon ahilian,

mialgii, artralgii),

hepatice (citoliză hepatică),

hematologice (leucopenie, trombocitopenie, hemoliză).

Ele trebuie evitate la copii deoarece pot afecta cartilajele de creştere şi

pot provoca artropatii reversibile sau tendinite cu risc de rupturi de
tendoane.

Dacă sunt asociate cu alte medicamente care alungesc intervalul QT

pot determina torsadă vârfurilor.

Pot potenţa efectul teofilinei şi al anticoagulantelor orale.

Antiacidele gastrice şi sucralfatul scad absorbţia lor intestinală.

În asociere cu antiinflamatoarele nesteroidiene pot declanşa fenomene

neurotoxice.

Sunt contraindicate în timpul sarcinii şi al alăptării, precum şi la copiii sub

7 ani, în caz de insuficientă hepatică şi renală, sau în cazul persoanelor cu
deficit de G-6-PDH.

Fluorochinolonele se administrează obişnuit pe cale orală, la distanţă de mese, dar

în infecţiile grave se pot injecta pe cale intravenoasă. Acidul nalidixic se administrează în
doze de 30-50mg/kg/zi la adult, oral, la 6 ore interval, în timp ce norfloxacina se
administrează în doze de 800mg/zi , oral la 12 ore interval. Dintre chinolonele sistemice
ciprofloxacina se poate administra atât oral 1-1,5 g/zi cât şi injectabil intravevos 400-
1200mg/zi la 12 ore interval. Moxifloxacina are avantajul administrării orale, în priză
unică de 400mg/zi, în timp ce levofloxacina se administrează în doze de 500mg/zi, oral,
în priză unică la adult şi în doză de 750mg/zi iv în infecţiile respiratorii. Dintre
preparatele topice pot fi amintite ofloxacină sau ciprofloxacină care se administrează sub
formă de soluţii pentru uz extern.
 Chimioterapicele antibacteriene

Antituberculoasele majore

• Izoniazida
• Rifampicina
• Etambutolul
• Pirazinamida
• Streptomicina

Tuberculoza reprezintã o importantã problemã de sãnãtate publicã, motiv pentru care

tratamentul tuberculozei trebuie sã aiba în vedere simultan douã obiective: individual – care sã
vindece boala şi comunitar – care sã utilizeze cât mai eficient resursele disponibile pentru a
reduce riscul de infectie şi/sau îmbolnãvire în colectivitate.
Populaţiile de Mycobacterium din diversele tipuri de leziuni sunt extrem de variate ca
numãr şi ritm de multiplicare. Structura histopatologicã a leziunilor este complexã şi condiţiile
de multiplicare diferite. În leziunile tuberculoase active se aflã simultan germeni în plinã
multiplicare exponenţialã, germeni cu multiplicare lentã, germeni cu multiplicare ocazionalã şi
germeni dormanţi. Se acceptã ca fiind cea mai numeroasã populaţie bacterianã, de 106-109
bacili în focarele pneumonice, înainte de cazeificare sau dupã lichefierea cazeumului.
Tratamentul antituberculos trebuie sã asocieze mai multe chimioterapice şi este de duratã,
deoarece tuberculoza este o boalã cronicã şi populaţia bacterianã nu este omogenã din punct de
vedere al diviziunilor celulare, ceea ce duce la dezvoltarea rapidã a rezistenţei. Dacã existã o
leziune pulmonarã de aproximativ 3 cm cu 109 bacili tuberculoşi, administrarea unui singur
chimioterapic este frecvent urmatã de instalarea mutaţiilor cu o ratã de 1 la 107 pânã la 1 la
1010 ceea ce favorizeazã instalarea rezistenţei, iar dacã se administreazã douã sau mai multe
chimioterapice diferite, rata de apariţie a mutaţiilor este de 1 la 1014 pânã la 1 la 1020 ceea ce
face ca probabilitatea de apariţie a rezistenţei sã fie acceptabil de micã. Acesta se datoreazã
probabil faptului cã o celulã bacterianã care a dezvoltat rezistenţã faţã de un anume
chimioterapic nu se multiplicã, ci este distrusã de un alt chimioterapic asociat, cu un alt
mecanism de acţiune, faţã de care nu a dezvoltat rezistenţã.
 Se considerã cã activitatea medicamentelor antituberculoase este în funcţie de ritmul de
multiplicare al germenilor şi se poate discuta de un efect bactericid vizibil în rata de scãdere a
numãrului de bacili în multiplicare rapidã şi un efect sterilizant asupra germenilor cu
multiplicare lentã, intermitentã sau dormanţi. Existã douã tipuri de chimioterapice
antituberculoase - majore, primare sau de primã alegere reprezentate de: izoniazidã,
rifampicinã, etambutol, pirazinamidã, streptomicinã; minore, secundare sau de rezervã
reprezentate de: etionamidã, clofaziminã, protionamidã, acid aminosalicilic, cicloserinã,
capreomicinã, kanamicinã, amikacinã, ansamicinã, ofloxacinã, ciprofloxacinã,
moxifloxacinã, bedachilinã. Cele minore sunt indicate în situaţia în care pacienţii dezvoltã
reacţii adverse la cele majore sau când bacilii sunt rezistenţi la acestea.
Tratamentul tuberculozei (TBC) se face în funcţie de forma clinicã şi este standardizat
pentru toate cazurile nou descoperite, cazurile readmise în evidenţã sau pentru retratamentul
recãderilor cu tulpini care conservã chimiosensibilitatea la drogurile majore conform
Programului National aprobat de Ministerul Sãnãtaţii, şi se face într-un sistem strict
supravegheat, cu administrarea medicaţiei sub directa supraveghere a personalului medico-
sanitar. Se are în vedere cã aproximativ 90% din aceste cazuri sunt determinate de tulpini cu
chimiosensibilitate generalã şi cã regimurile standard actuale utilizând în primele luni o
asociere de 4 antituberculoase la toate cazurile de prim tratament asigurã o protecţie suficientã
faţã de riscul instalãrii de rezistenţe suplimentare, chiar la cazuri cu chimiorezistenţã iniţialã.
Tratamentul standard utilizeazã regimuri intens batericide, de scurtã duratã care respectã
strategia OMS.
Pentru toate cazurile de prim tratament este recomandat un regim standard cu duratã de
6 luni, administrare strict supravegheatã pe toatã durata tratamentului şi ritm intermitent în faza
de continuare ambulatorie. Acesta se aplicã nediferenţiat, indiferent de localizarea şi severitatea
bolii (intensitatea eliminãrii bacilare, prezenţa imaginii cavitare sau amploarea extinderii
leziunilor în momentul începerii tratamentului).
Regimul I: se administreazã 2 luni regim zilnic notat 7/7, cu izoniazidã + rifampicinã +
pirazinamidã + etambutol sau streptomicinã urmat de 4 luni cu izoniazidã + rifampicinã trei
zile pe sãptãmânã, notat 3/7 şi este indicat pentru toate formele de tuberculozã pulmonarã, cât şi
pentru toate cazurile de tuberculozã extrapulmonarã.
Retratamentul este necesar în cazul unor recãderi sau eşec al chimioterapiei iniţiale şi se
realizeazã cu regimul II, adicã 2 luni cu toate cele 5 medicamente antituberculoase esenţiale
(rifampicinã+izoniazidã+pirazinamidã+streptomicinã şi etambutol) 7/7, urmat de încã 1 lunã
cu cele 4 medicamente antituberculoase administrabile per os (rifampicinã, izoniazidã,
pirazinamidã şi etambutol) de asemenea 7/7 şi faza de continuare timp de 5 luni cu rifampicinã,
izoniazidã şi etambutol 3/7. Regimul se aplicã la recidive la cazurile la care nu s-a confirmat
chimiorezistenţa, cazurilor de eşec al tratamentului iniţial şi la reluarea tratamentului dupã
abandon.
Înainte de începerea tratamentului se pune în lucru o antibiogramã. Dacã rezultatul
acesteia, care se obţine dupã 2-3 luni, evidenţiazã rezistenţã la chimioterapicele
antituberculoase majore, se modificã regimul terapeutic în funcţie de spectrul de
chimiorezistenţã şi medicamentele de rezervã accesibile.

Rifampicina – este un antibiotic cu structurã macrociclicã derivat semisintetic al

rifamicinei B , antibiotic produs de Streptomyces mediterranei.
Rifampicina este activã şi pe alţi germeni decât pe bacilul Koch (a se vedea mai
sus).
Acţiunea bactericidã a Rifampicinei se manifestã asupra germenilor aflaţi în
diviziune rapidã, atât extracelular, cât şi pe cei cuprinşi în fagocite, abcese sau cavitãţi
pulmonare. Împiedicã sinteza proteicã prin legarea de subunitatea β a
ARNpolimerazei ADNdependente. ARNpolimeraza umanã nu fixeazã rifampicina şi nu
este afectatã. În cazul poxvirusurilor, antibioticul blocheazã un stadiu tardiv de
asamblare, prin blocarea formãrii invelişului particulelor virale.

Dezavantajul major al rifampicinei este cã rezistenţa se dezvoltã rapid, într-un

singur pas, mai ales când se administreazã singurã, motiv pentru care trebuie
asociatã cu alte chimioterapice antituberculoase. Rezistenţa se dezvoltã ca urmare a
unei mutaţii care altereaza subunitatea β a ARNpolimerazei şi previne legarea
antibioticului la acest nivel. Nu existã rezistenţa încrucişatã cu alte clase antimicrobiene,
dar poate apãrea rezistenţa încrucişatã cu derivaţi ai rifampicinei, precum rifabutina şi
rifapentina.
 FARMACOCINETICA
• Dupã administrare pe cale oralã, se absoarbe bine la nivel digestiv,
• se distribuie bine în ţesuturi realizând un maxim plasmatic dupã
aproximativ 1.5-2 ore
• realizeazã concentraţii superioare celor plasmatice, în plãmâni, ficat, bilã şi
urinã.
• Pãtrunde în cazeumul tuberculos, ceea ce determinã principala indicaţie în
tuberculoza extensivã sau cavitarã, în asociaţie cu alte antituberculoase.
• Se administreazã în doze de 10 mg/kgc zilnic sau douã zile pe sãptãmânã,
la distanţã de mesele principale.
• Se poate administra şi în perfuzie intravenoasã lentã.
• Se metabolizeazã la nivel hepatic, sub acţiunea microsomal β-esterazelor şi
colinesterazei.

În general este bine toleratã de pacienţi, dozele uzuale produc reacţii adverse
importante la mai puţin de 4% din pacienţi.
Cea mai importantã reacţie adversã este afectarea toxicã a ficatului cu risc de
hepatitã reversibilã, în special la cei care consumã alte hepatotoxice concomitent
(alcool) sau la pacienţii cu boli hepatice preexistente.
Prin administrarea intermitentã, produce reacţii adverse de tip imunoalergic:
nefritã interstitialã, eozinofilie, trombocitopenie, anemie hemoliticã şi un sindrom care
simuleazã gripa (flu-syndrom), în cazul dozelor mari.
Poate colora în portocaliu urina, lacrimile, lentilele de contact.
Are efect inductor enzimatic (CIP1A2, 2C9, 2C19, 23A4), ceea ce favorizeazã
metabolizarea medicamentelor administrate concomitent cu scãderea nivelului lor
plasmatic (digoxina, disopiramida, mexiletina, ketoconazol, propranolol, verapamil,
ciclosporina, glucocorticoizi, teofilina, barbiturice, contraceptive orale, inhibitori de
reverstranscriptaza - HIV). Creşte eliminarea urinarã a metadonei şi poate determina
sindrom de abstinenţã şi este contraindicatã la bolnavii cu porfirie.

Izoniazida – HIN este hidrazida acidului izonicotinic, are o structurã similarã

piridoxinei; este o moleculã micã, solubilã în apa şi are o acţiune micobactericidã
intensã atât pe germenii în multiplicare rapidã intracelular, cât şi pe cei din mediul
extracelular.
Pãtrunde în bacili prin difuziune pasivã, este un promedicament, este activatã
în interiorul bacililor de cãtre KatG, o peroxidazã micobacterianã, fiind transformatã intr-
un radical nicotinamidic care interacţioneazã cu NAD+ şi NAPD+ şi produce aproximativ
douãsprezece compuşi intermediari cu inhibarea activitãţii enoil-acil-transportor-protein
reductazei (InhA) şi β-ketoacil-acil protein-transportor sintetazei (KasA).

Inhibiţia acestor enzime reduce sinteza de acid micolic, component
esenţial al membranei celulei bacteriene, ceea ce duce la moartea celulei
bacteriene.

Un alt produs de metabolism, un izomer al nicotinamid-NADP inhibã
dihidrofolat-reductaza micobacterianã, cu reducerea sintezei de acizi
nucleici.

Datoritã frecvenţei mari de apariţie a rezistenţei în tratamentul unic cu izoniazidã,

se recomandã administrarea acestuia în scheme polichimioterapice. Rezistenţa la
izoniazidã este consecinţa unor mutaţii sau stergerea genei responsabile de sinteza KatG.
De cele mai multe ori, rezistenţa la izoniazidã este încrucişatã cu cea la etionamidã.

FARMACOCINETICA
 Se absoarbe foarte bine dupã administrare oralã
 distribuţia este corespunzãtoare în majoritatea organelor şi în seroase,
respectiv în lichidul cefalo-rahidian şi materialul cazeos.
  Izoniazida este acetilatã în ficat, sub acţiunea N-acetil-transferazei tip 2 în
proporţie de 65-90%.
 Procesul de acetilare hepaticã prezintã variaţii genetice importante, în
funcţie de tipul populaţional: “acetilatori lenţi”-care au o activitate relativ
slabã a acetil-transferazei, timpul de înjumãtãţire la aceştia fiind puţin peste
3 ore şi “acetilatori rapizi”-cu o activitate mai intensã a acetil-transferazei,
ceea ce face ca timpul de înjumãtãţire sã fie de aproximativ o orã.
 Se considerã la acetilatorii rapizi cã izoniazida este mai puţin eficace atunci
când se administreazã intermitent, iar acetilatorii lenţi prezintã un risc de
acumulare a substanţei în condiţiile unei insuficienţe hepatice.

Se administreazã pe cale oralã, dozele fiind diferite pentru schemele de

administrare zilnicã (5mg/kgc într-o singurã prizã, la distanţã de mese) şi pentru
tratamentul intermitent (câte 10mg/kgc per zi, de douã-trei ori pe sãptãmânã). În scop
profilactic, ca medicaţie unicã, se administreazã câte 300 mg per zi la adult şi 5-10
mg/kgc per zi la copil. Existã şi preparate injectabile intramuscular.

Reacții adverse. Izoniazida poate afecta toxic ficatul, cu riscul apariţiei unei
hepatite evidente clinic dupã una-douã luni de tratament la 1-2.3% din pacienţi,
procentul fiind direct proporţional cu vârsta acestora. Mecanismul toxicitãţii hepatice este
dat de faptul cã dupã transformarea izoniazidei sub acţiunea N-acetil-transferazei tip 2 în
acetil-izoniazidã, aceasta se transformã în acetil-hidrazinã şi în alţi metaboliţi toxici la
nivelul citocromului CYP2E1.
Altă reacţie adversã este reprezentatã de nevrita perifericã, ce apare la
aproximativ 2% din pacienţii care primesc zilnic 5 mg/kgc şi este consecinţa deficitului
relativ de piridoxinã. Aceastã polinevritã este mai frecventã la acetilatorii lenţi, de vârstã
medie sau avansatã, la consumatorii de alcool şi diabetici. Pentru prevenirea şi
corectarea acestor manifestãri se administreazã 50-100 mg piridoxinã zilnic.
 Izoniazida este un inhibitor al CYP2C19 şi al CYP3A şi asociatã cu alte
medicamente poate provoca interacţiuni medicamentoase importante, şi anume: inhibã
metabolizarea fenitoinei, carbamazepinei şi etosuximidei ceea ce determinã manifestãri
neurologice, inhibã metabolizarea teofilinei ceea ce determinã tahicardie şi tulburãri de
ritm, inhibã metabolizarea vincristinei ceea ce determinã slãbiciune la nivelul membrelor
şi furnicãturi. Asocierea cu medicamente inductoare enzimatice precum rifampicina poate
creşte riscul hepatotoxicitãţii izoniazidei prin stimularea formãrii unor metaboliţi toxici
(acetilhidrazina).

Etambutolul – are acţiune toxicã selectivã, toate tulpinile sãlbatice ale

complexului M. tuberculosis sunt sensibile.
Este activ parţial, la doze mari, pe unele tulpini de M. kansasii şi M. avium.
Etambutolul inhibã arabinozil-transferaza III implicatã în sinteza
arabinoglicanului, component esenţial al peretului micobacterian. Este alteratã
bariera celularã şi creşte permeabilitatea transmembranarã pentru medicamentele lipofile
de tipul rifampicinei, ofloxacinei.
FARMACOCINETICA
 Biodisponibilitatea dupa administrarea oralã este bunã, de aproximativ
80%.
 Absorbţia este slabã la copii.
 Nu strãbate meningele normal, dar are absorbţie medie prin meningele
inflamat, ceea ce permite utilizarea lui în meningita tuberculoasã.
 Timpul de înjumãtãţire este de 3-3.5 ore.
 Se eliminã renal, ca atare, în proporţie de 80%, restul fiind oxidat de
alcooldehidrogenazã în aldehida corespunzãtoare, care este oxidatã de
aldehiddehidrogenazã la un acid dicarboxilic.
 Dozajul este de 15-25 mg/kgc/zi în funcţie de schema de tratament (7/7 sau
3/7).
 Datoritã faptului cã la etambutol se instaleazã rapid rezistenţa, se recomandã
administrarea în asocieri polichimioterapice. Rezistenţa la etambutol este consecinţa
modificãrii genei care sintetizeazã arabinozil-transferaza micobacterianã.

Reacţiile adverse includ nevritã opticã retrobulbarã, tulburãri de vedere de

tip discromatopsie pentru verde şi rosu, îngustarea câmpurilor vizuale periferice,
scotom central, toate acestea obligã la examen oftalmologic la începerea şi pe
parcursul tratamentului cu etambutol.
Alte efecte adverse care apar sunt reducerea eliminãrii renale a acidului uric, la
aproximativ 50% din pacienţi şi apar prurit, dureri abdominale şi reacţii alergice.

Pirazinamida – este un derivat sintetic pirazinic al nicotinamidei. Acţioneazã

bactericid asupra bacilului tuberculos, asupra populaţiilor bacilare care se multiplicã lent
în macrofage, dar nu toate populaţiile sunt sensibile. Dintre speciile de M. tuberculosis,
M. bovis prezintã rezistenţã naturalã pentru pirazinamidã. Este activã numai la pH acid
(5-5.5) asupra bacililor intracelulari (din macrofage) sau a celor extracelulari din zonele
de necrozã cazeoasã. Nu se cunoaşte exact mecanismul de acţiune dar se bãnuieşte cã ar
inhiba sinteza de acizi graşi blocând sinteza de acid micolic necesar pentru
membrana micobacterianã; cã reduce pH-ul intracelular şi împiedicã eliminarea din
interiorul celulei prin afectarea transportului membranar a acidului pirazinoic, rezultat
sub acţiunea pirazinamidazei micobacteriene.

Mecanismul de apariţie a rezistenţei constã în reducerea afinitãţii

pirazinamidazei pentru pirazinamidã. Dezvoltã rapid rezistenţã bacterianã motiv pentru
care se foloseşte în scheme polichimioterapice.
 FARMACOCINETICA
 Dupã administrarea oralã se absoarbe bine
 are o distribuţie relativ bunã în ţesuturi, realizând concentraţii active la
nivelul lichidului cefalorahidian la pacienţii cu meningitã.
 În mare parte este inactivatã prin metabolizare hepaticã fiind
transformatã la nivel microsomal în acid pirazinoic şi apoi hidroxilatã la 5-
hidroxi-acid pirazinoic, ce se eliminã pe cale renalã.
 Se administreazã oral în doze de 30-40 mg/kgc/zi, în funcţie de schema de
tratament (7/7 sau 3/7).
 Are acţiune hepatotoxicã dependentã de dozã şi poate provoca
hiperuricemie cu artralgii şi crize gutoase.
 Poate determina şi reactii alergice manifestate prin febrã, erupţii cutanate,
fotosensibilizare.

Streptomicina – aminoglicozid produs de Streptomyces griseus, activã faţã de M.

tuberculosis, micobacterii atipice (M. kansasii, M. avium) cât şi faţã de unii bacili Gram-
negativ, coci Gram-pozitiv şi Gram-negativ. Este transportatã activ prin peretele celular
al bacteriilor, se leagã ireversibil de una sau mai multe proteine receptori specifice,
pe subunitatea 30s a ribozomilor bacterieni şi împiedicã formarea complexelor
dintre ARNm şi aceste subunitãţi ribozomale, cu efect bactericid. În plus de aceasta,
prin modificarea transcripţiei ARN-ului determinã sinteza unor proteine toxice care
persistã în bacterii mai mult decât antibioticul, fiind la baza fenomenului de postefect
terapeutic foarte important în schemele de tratament 3/7.

Dezvoltã rapid rezistenţã când se utilizeazã singurã, motiv pentru care se foloseşte
întotdeauna în scheme polichimioterapice.
Mecanismele de instalare ale rezistenţei constau în împiedicarea pãtrunderii
intracelulare, inactivarea medicamentului de cãtre enzime ale microorganismelor şi
scãderea afinitãţii ribozomale pentru medicament.
 FARMACOCINETICA
 Datoritã moleculei polare, nu se absoarbe din tractul gastrointestinal,
medicamentul administrat intern se eliminã în proporţie de 99% prin fecale.
 Se administreazã intramuscular de unde absorbţia este rapidã, concentraţia
maximã fiind atinsã în 30-90 minute.
 Pãtrunde greu în lichidul cefalorahidian, meningele inflamat fiind mai greu
permeabil, dar realizeazã concentraţii terapeutice în lichidul pleural.
 Se eliminã pe cale renalã în proporţie de 70-80%.
 Se administreazã intramuscular în dozã de 1g/zi.

Se foloseşte asociatã altor chimioterapice majore în schemele de terapie

iniţialã a tuberculozei şi este o alternativã pentru etambutol în cadrul
polichimioterapiei. Este utilã în formele severe de tuberculozã (boalã diseminatã)
precum şi în tratamentul formelor rezistente la alte tuberculostatice.
Datoritã riscului mare de apariţie a reacţiilor toxice – OTO și
NEFROTOXICITATE - toxicitate asupra perechii VIII de nervi cranieni, cu
predominanţã asupra ramurii vestibulare, nefrotoxicitate ridicatã în caz de insuficienţã
renalã, fenomene alergice cu erupţii cutanate şi fenomene iritative radiculare şi medulare
dupã introducere intrarahidianã. Rãmâne o medicaţie de rezervã, doar în tratamentul
tuberculozei.
 ANTIDIAREICELE

Diareea, emisiuni fecale repetate cu scaune moi sau lichide, poate avea etiopatogenic
multiple cauze: sindroame infecţioase sau inflamatorii digestive, cauze osmotice, malabsorbţia,
secreţia excesivă de factori care stimulează peristaltismul şi secreţiile intestinale, etc.

În funcţie de cauzele care determină sindromul diareic în combaterea acestuia se poate

interveni prin: administrare de chimioterapice antibacteriene, administrare de antiiflamatoare
intestinale - derivaţi de acid 5-aminosalicilic, glucocorticoizi, administrare de analogi ai
somatostatinei (octreotid), etc.
Un rol important în tratamentul diareilor severe, care duc la pierderi hidroelectrolitice
importante, îl are rehidratarea şi creşterea aportului salin. Frecvent, pentru limitarea depleţiei
hidrice şi electrolitice ca şi pentru îmbunătăţirea confortului pacientului, este utilă administrarea de
antidiareice simptomatice asociate medicaţiei etiopatogenice.

Antidiareicele simptomatice, în cazuri puţin severe, pot fi suficiente în monoterapie.

Antidiareicele simptomatice nu trebuie utilizate sau administrarea trebuie întreruptă

în diareile cu scaune saghinolente, febră înaltă sau afectare sistemică prin toxine intestinale
din cauza riscului de agravare a afecţinuii existente.

1. OPIOIZII UTILIZAŢI CA ANTIDIAREICE

Opiul şi unii alcaloizi din opiu - morfina, codeina - au proprietăţi antidiareice:

• inhibă activitatea secretorie la nivelul tubului digestiv,
• produc scăderea motilităţii gastroduodenale și creşterea tonusului sfincterelor piloric,
ileocecal şi anal
• inhibă reflexul anal de defecaţie.
 Efectele digestive apar la doze mai mici ca cele analgezice şi sunt produse prin stimularea
receptorilor opioizi de tip µ la nivelul musculaturii netede digestive sau la nivelul plexului mienteric
dar şi prin alte mecanisme (colinergice şi serotoninergice).

Opioizii sunt indicaţi simptomatic în controlul diareilor severe care nu cedează la alte
antidiareice, la bolnavii cu ileostomie sau colostomie.

Utilizarea ca antidiareice a derivaţilor naturali este limitată de riscul producerii dependenţei.

Acest risc este mic sau absent în cazul unor derivaţi sintetici sau semisintetici. Greaţa, vărsăturile,
durerile abdominale, constipaţia, ameţelile, reacţiile histaminergice reprezintă reacţii adverse mai
frecvent semnalate.

Opioizii sunt contraindicaţi în:

• în rectocolita ulcerohemoragică severă (risc de megacolon toxic),
• în colita pseudomembranoasă (produsă de Clostridium difficile),
• în diareile acute infecţioase,
• la bolnavii cu sindrom subocluziv sau cu ocluzie intestinală,
• în prezenţa icterului sau la cei cu insuficienţă hepatică.
• Utilizarea la copii nu este recomandată. De asemenea, nu este recomandată asocierea
cu alcool sau alte deprimante nervos centrale.

Opiul se foloseşte ca antidiareic sub formă de tinctură de opiu (1 ml conţine 10 mg morfină)

administrată intern 10 – 15 picături de 3 – 4 ori/zi. Prin tradiţie în România se utilizează şi tinctura
Davila care conţine 0,17% morfină.

Codeina, derivatul metilat al morfinei, este utilă ca antidiareic administrată intern 15 – 20

mg de 4 ori/zi.

Difenoxilatul, un derivat piperidinic utilizat ca antidiareic, se administrează intern, iniţial 10

mg şi apoi câte 5 mg la 6 – 8 ore. Administrat în doze mari poate produce dependenţă.

Loperamida (IMODIUM), un alt derivat piperidinic sintetic care nu are efecte centrale,
este utilizată ca antidiareic în administrare internă iniţial 4 mg şi apoi câte 2 mg (de regulă după

2
fiecare scaun diareic), maxim 16 mg/zi. Are proprietăţi asemănătoare cu difenoxilatul dar efectele
sunt mai intense şi de durată mai lungă. Este mai bine suportată şi nu dezvoltă dependenţă.

Racecadotrilul (HIDRASEC) acţionează prin inhibarea enkefalinazei, enzimă care

degradează enkefalinele. Are proprietăţi antidiarece prin inhibarea secreţiei de apă şi electroliţi la
nivel intestinal.

• Spre deosebire de agoniştii receptorilor opioizi, poate fi administrat la copii, inclusiv

la sugari, în doze individualizate în funcţie de greutatea corporală şi vârstă.
Tratamentul trebuie asociat cu rehidratare pe cale orală.

• Nu are efecte asupra motilităţii intestinale şi nu provoacă constipaţie ca reacţie

adversă. Nu provoacă reacţii adverse la nivelul sistemului nervos central.

3
 2. PARASIMPATOLITICELE UTILIZATE CA ANTIDIAREICE

Parasimpatoliticele prin blocarea la nivelul tractului digestiv a influenţelor colinergice

stimulatoare produc scăderea motilităţii gastrointestinale şi scad secreţiile (. Datorită acestor
modificări antagoniştii muscarinici pot fi utili în tratamentul cazurilor uşoare sau medii de diaree.
Pot fi folosite ca antidiareice: atropina (administrată intern 0,5 mg de 3 – 4 ori/zi, sau doze
echivalente de preparate de beladonă), sau derivaţi sintetici: butilscopolamina (SCOBUTIL),
propantelina, etc.

3. ANTAGONIŞTII RECEPTORILOR 5-HT3

În afară de efecte antiemetice, blocarea receptorilor 5-HT3 are efect antipropulsiv

asupra musculaturii colonului în special asupra musculaturii colonului stâng. Astfel creşte
timpul de tranzit total al colonului.

Alosetronul, un antagonist 5-HT3, s-a dovedit eficace ca antidiareic în sindromul de

intestin iritabil cu diaree severă la femei. Nu s-a determinat dacă alosetronul este eficace la
bărbaţi. De asemenea, nu au fost studiate substanţe cu acelaşi mecanism de acţiune (ondansetron,
granisetron, palonosetron, care sunt utilizate ca antiemetice) în tratamentul diareei.
Absorbţia intestinală a alosetronului este rapidă, cu o biodisponibilitate de aproximativ
60%, cu un timp de înjumătăţire de aproximativ 1,5 ore, dar cu o durată a efectului mult mai lungă
(are afinitate crescută pentru receptorii 5-HT3 şi un timp mai lung până la disociere de receptori)
decât ceilalţi antagonişti 5-HT3.
Spre deosebire de ceilalţi antagonişti 5-HT3 care au un profil de siguranţă bun, alosetronul
poate determina reacţii adverse grave. Poate produce constipaţie dar şi colită ischemică, ultima
reacţie adversă având o incidenţă de 3 cazuri la 1000 de femei tratate, fiind uneori letală. Aceasta

4
a dus la limitarea administrării alosetronului doar la femei cuprinse în programe de tratament
speciale.

4. COMPUŞII CARE CRESC VÂSCOZITATEA CONŢINUTULUI

INTESTINAL ŞI AU PROPRIETĂŢI ADSORBANTE ŞI PROTECTOARE

Caolinul (smectita, diosmectita – SMECTA) silicat de aluminiu hidratat natural, are efecte
antidiareice datorită capacităţii sale de a adsorbi toxinele, produşii de fermentaţie şi putrefacţie
intestinală şi de creştere a vâscozităţii conţinutului intestinal. Se administrează intern, 5 – 15 g/zi,
fracţionat, înaintea meselor. Administrarea trebuie făcută la distanţă de administrarea altor
medicamente deoarece caolinul poate micşora absorbţia digestivă a acestora.
Este contraindicat la bolnavii cu afecţiuni obstructive la nivelul tubului digestiv.

Subsalicilatul de bismut este util în tratamentul diareilor de intensitate mică sau moderată.
Efectul antidiareic este pus pe seama capacităţii adsorbante pentru toxine a sărurilor de bismut şi
acţiunii antiinflamatoare digestive a salicilatului. Se administrează intern, 525 mg de 4 ori/zi.
În cazurile severe de diaree este avantajoasă asocierea subsalicilatului de bismut la alte
antidiareice (loperamidă, chimioterapice antimicrobiene, etc).

Cărbunele medicinal, un cărbune vegetal activat, este util pentru combaterea diareei,
distensiei abdominale, flatulenţei şi în tratamentul intoxicaţiilor medicamentoase. Efectele sunt
datorate capacităţii adsorbante a compusului. Se administrează intern 2 – 8 g/zi, fracţionat.

Pectinele, polizaharide vegetale extrase din măr sau unele citrice, în mediu apos formează
un mucilagiu cu proprietăţi adsorbante şi protectoare. Sunt utile ca antidiareice, în diverse asociaţii
terapeutice, administrate intern.

5
 5. Teduglutida

Teduglutida este o substanţă similară peptidei analoage a glucagonului, de tip 2 (GLP-

2, iniţiale de la glucagon-like peptide-2). Este indicată la pacienţii care au sindrom de intestin
scurt şi care sunt dependenţi de nutriţie parenterală. Medicamentul administrat subcutanat
îmbunătăţeşte absorbţia lichidelor şi nutrienţilor la nivel intestinal (scăzând simptomele detreminate
de absorbţia insuficientă a nutrienţilor printre care şi diareea) şi scade cantitatea de nutrienţi
necesară pentru administrarea parenterală.

6
 ANTISPASTICELE

Antispasticele sunt o grupă terapeutică în care sunt cuprinse substanţe care pot să împiedice
spasmele musculaturii netede. Pot ameliora durerea asociată colicilor şi produc o întârziere a
golirii conţinutului organelor cavitare din tractul gastrointestinal, biliar, urinar, din aparatul
genital feminin.
Aceste substanţe sunt utilizate:
• în tratamentul colicilor digestive, biliare, urinare,
• pentru profilaxia sau combaterea spasmelor musculaturii netede induse
medicamentos (de exemplu prin administrarea de morfină)
• în tratamentul dismenoreei.
• sindromul de intestin iritabil
• sindromul vezicii urinare hiperactive.

În funcţie de mecanismul de producere a efectului antispasticele sunt împărţite în două

clase: antispastice neurotrope şi antispastice musculotrope.

1. Antispasticele neurotrope

Substanţele din această grupă acţionează, în principal, ca antagonişti ai receptorilor

muscarinici şi produc relaxarea musculaturii netede prin blocarea inervaţiei excitomotoare
parasimpatice. Sunt numite din acest motiv parasimpatolitice. Aceşti compuşi produc relaxarea
musculaturii netede gastrointestinale, biliare, a căilor urinare şi a vezicii urinare.

Efectele asupra tractului genital feminin sunt mai puţin importante.

Pentru efectul antispastic pot fi utilizaţi alcaloizii naturali cu efecte parasimpatolitice cum
sunt atropina şi scopolamina dar, mai ales, sunt utilizaţi derivaţi cu structură aminică sau
cuaternari de amoniu ai acestora.
În cazul derivaţilor cu structură aminică efectul antispastic este produs prin acţiune
parasimpatolitică iar unii compuşi şi printr-o acţiune directă de relaxare a musculaturii netede.

Compuşii cuaternari de amoniu acţionează atât ca anticolinergice cât şi printr-un efect

ganglioplegic la nivelul plexurilor intramurale gastrointestinale ceea ce le conferă o mai mare
selectivitate de acţiune la nivelul tractului digestiv.

Parasimpatoliticele sunt indicate:

• în combaterea spasmelor digestive (produse de insulină, morfină,
parasimpatomimetice sau a celor care apar în ulcer, dispepsia funcţională, afecţiuni
inflamatorii sau funcţionale ale intestinului subţire, sindrom de intestin iritabil, etc.),
 • spasmele biliare sau urinare de diferite etiologii (de exemplu spasmele produse de
opioizi).

După administrare orală biodisponibilitatea este bună în cazul compuşilor cu structură

aminică. Derivaţii cuaternari de amoniu se absorb puţin din tractul digestiv datorită structurii polare.

Utilizarea antispasticelor parasimpatolitice poate determina apariţia de reacţii adverse de

tip atropinic (constipaţie, xerostomie, tulburări de vedere, tulburări de micţiune, tahicardie). Aceste
reacţii adverse sunt mai frecvente în cazul folosirii compuşilor aminici sau a derivaţilor cuaternari
de amoniu administraţi injectabil. Administrarea internă a compuşilor cu structură cuaternară de
amoniu determină în principal constipaţie; riscul altor reacţii adverse sistemice de tip atropinic este
mic (a se vedea 10. Sistemul colinergic).

Ca antispastic atropina se poate administra intern sau injectabil subcutanat în doze de 0,3 –
1 mg care pot fi repetate la nevoie de maxim 3 – 4 ori/zi. Pot fi utilizate şi preparate de beladona
administrate intern.

Dintre derivaţii cu structură aminică mai larg folosiţi în tratamentul colicilor digestive sunt:
piperidolatul, dicicloverina.

Butilscopolamina (administrată intern 10 – 20 mg de 4 ori/zi sau injectabil intramuscular

sau intravenos 20 mg/doză), oxifenoniul, metantelina, propantelina, cimetropiul, otiloniul sunt
câteva exemple de compuşi cuaternari de amoniu utilizaţi în tratamentul stărilor spastice ale
aparatului digestiv sau ale căilor biliare.

Dintre antispasticele neurotrope utilizate pentru afecţiunile tractului urinar pot fi

menţionate oxibutinina, tolterodina, trospiul (din categoria antimuscarinicelor neselective);
darifenacina, solifenacina (antimuscarinice cu selectivitate faţă de receptorii M3). Datorită
relaxării fundului vezicii urinare şi favorizării contracţiei sfincterului vezical sunt indicate în
sindromul vezicii urinare hiperactive, în enurezisul infantil sau în paraplegia spastică.

Mirabegronul este un nou antispastic în afecţiuni ale tractului urinar care are un
mecanism de acţiune diferit – stimularea receptorilor β3 adrenergici de la nivelul musculaturii
netede a tractului urinar. Stimularea β3 adrenergică conduce la relaxarea musculaturii peretelui
vezical. Tahicardia este o reacţie adversă frecventă pentru acest medicament, probabil prin
stimularea unor receptori β adrenergici la nivel cardiac.

2. Antispasticele musculotrope

Efectul antispastic al acestor substanţe este datorat, în principal, unei acţiuni directe asupra
musculaturii netede viscerale.

Antispasticele musculotrope pot stimula mecanismele fiziologice de producere a relaxării

musculare sau pot avea acţiune inversă mecanismelor de producere a contracţiei musculaturii
netede.
 Cuplarea fenomenelor excitatorii (de la nivelul fibrelor nervoase care inervează muşchii
netezi) cu contracţia musculară are loc fie prin activarea unor canale ionice de Ca2+, care duce la
influx de Ca2+ şi astfel este favorizată interacţiunea actină-miozină, fie prin activarea unor
receptori cuplaţi cu proteine G (de exemplu receptori muscarinici), care în final duc la eliberarea
de Ca2+ din depozitele intracelulare şi favorizarea interacţiunii actină-miozină.

Un mecanism de cuplare a fenomenelor inhibitorii neuronale cu relaxarea musculară

are loc prin stimularea prin NO (oxid nitric) a guanilat ciclazei, cu eliberarea de GMPc care
poate duce la deschiderea unor canale de K+ cu hiperpolarizare celulară şi, consecutiv, la inhibarea
interacţiunii actină-miozină.

Un alt mecanism este reprezentat de activarea AMPc cu stimularea acţiunii kinazice a

protein kinazei A, cu fosforilarea unor proteine intracelulare care reduc concentraţia Ca2+
intracelular şi duc la hiperpolarizare celulară cu inhibarea interacţiunii actină-miozină.

Papaverina, alcaloid din opiu cu structură izochinolinică, are efecte antispastice şi

vasodilatatoare de tip musculotrop. Efectul antispastic este datorat inhibării fosfodiesterazei la
nivelul celulelor musculare netede (cu acumulare de AMPc) şi blocării unor canale de Ca2+.
Poate fi administrată intern, intramuscular sau intravenos. Se utilizează în disfuncţia erectilă
în administrare intracavernoasă.
Produce ca reacţii adverse: tahicardie, congestia feţei, hipotensiune arterială, somnolenţă,
vertij, transpiraţii, constipaţie. În administrare intravenoasă poate provoca aritmii, blocuri cardiace,
moarte subită.

Mebeverina, un derivat sintetic, este util în tratamentul sindromului de intestin iritabil. Se

administreză intern.

Drotaverina (NO-SPA) poate fi utilă ca antispastic la bolnavi cu afecţiuni spastice

digestive şi biliare. Deoarece are şi efecte vasodilatatoare şi β1 blocante poate fi utilă în tratamentul
sindroamelor vasculospastice (inclusiv la cei cu spasme coronariene). Se administrează intern,
injectabil intramuscular sau intravenos.

Trimebutina (DEBRIDAT) este un agonist al unor receptori opioizi periferici acţionând

asupra musculaturii colonului fie ca antispastic (inhibă motilitatea colonică dacă aceasta a fost
stimulată anterior), fie ca prokinetic (favorizează mişcările peristaltice colonice dacă tranzitul este
lent). Este utilă în tratamentul sindromului de intestin iritabil.

Pinaveriul este un blocant al canalelor de Ca2+ util în sindromul de intestin iritabil.

În spasme esofagiene, care dau dureri asemănătoare cu cele produse de spasmele

coronariene se pot utiliza nitraţii organici. Aceştia au ca mecanism de acţiune relaxarea
musculaturii netede esofagiene prin eliberarea de NO cu stimularea consecutivă a guanilat ciclazei.
În spasmele esofagiene se pot utiliza şi blocantele de canale de calciu diltiazem sau
dihidropiridine.
 ANTIULCEROASELE

În această grupă terapeutică sunt incluse medicamente utilizate, în principal, în tratamentul ulcerului
gastric sau duodenal.

Activitatea secretorie a celulelor parietale este stimulată fiziologic prin intervenţia, în principal, a trei
mecanisme:
1. control nervos vagal – prin receptorii muscarinici M1
2. control endocrin – prin intermediul gastrinei eliberată din celulele antrele de tip G ce prezintă
receptori pentru gastrină
3. control paracrin – celulele enterocromafine eliberează histamină ce stimulează secreția
gastrică prin receptorii histaminici H2 cu activarea sistemului adenilat ciclază/AMPc.
Ionii de H+ necesari acestui proces provin, cel puţin patţial, din disocierea acidului carbonic produs la
nivel citosolic sub acţiunea carboanhidrazei prin reacţia dintre CO2 şi H2O. Concomitent, activitatea pompei
protonice este acompaniată de o creştere a permeabilităţii membranei apicale a celulei parietale pentru K+ şi Cl-,
ceea ce are ca rezultat final formarea unei mari cantităţi de HCl în lumenul secretor.
 Cu rol inhibitor asupra secreţiei acide intervin PROSTAGLANDINELE, mai ales cele din seria E, şi
SOMATOSTATINA. Atât prostaglandinele cît şi somatostatina intervin pozitiv în reglarea secreţiei de
mucus, bicarbonat, precum şi în menţinerea troficităţii mucoasei prin reglarea fluxului sanguine local.

Dezechilibrul dintre factorii agresivi şi cei protectori duce la apariţia bolii ulceroase. H. pylori, prin
influenţarea negativă a factorilor protectori ai mucoasei, poate contribui la apariţia ulcerului gastric sau
duodenal.

Factori agresivi Factori protectori

• HCl – deficit de reglare a • mucus
secreției de HCl
• bicarbonat
• Pepsina
• vascularizația mucoasei (ischemia
• AINS
favorizează ulcerul g-d / gastrita)
• H. pylori
• scăderea vitezei de golire a stomacului
• Alcool
• refluxul gastro-esofagian
• Fumat

În tratamentul bolii ulceroase sunt folosite următoarele clase:

• substanţe antiacide
• inhibitoare ale secreţiei gastrice acide

2
 • protectoare ale mucoasei
• asociaţii antimicrobiene anti H. pylori.
Aceste medicamente grăbesc vindecarea leziunii ulceroase, scad incidenţa complicaţiilor şi reduc
frecvenţa recurenţelor episoadelor active.
Multe dintre substanţele folosite ca antiulceroase sunt utile şi în tratamentul esofagitei de reflux şi în
sindromului Zollinger Ellison.

1. Antiacidele

Antiacidele sunt baze slabe a căror acţiune constă în neutralizarea acidităţii gastrice. Secundar
creşterii pH-ului gastric la valori mai mari ca 5 are loc şi o inhibare a activităţii proteolitice a pepsinei.
Ca urmare, antiacidele liniştesc durerea ulceroasă şi grăbesc vindecarea ulcerului, fiind eficace în
special în ulcerul duodenal.
Eficacitatea antiacidelor depinde de:
• capacitatea de neutralizare a HCl
• de hidrosolubilitatea compusului
• de timpul de contact dintre antiacid şi secreţia acidă gastrică şi posibil şi de efectele fiziologice
ale cationilor folosiţi.
Consecutiv creşterii pH-ului, antiacidele diminuează activitatea proteolitică a pepsinei precum şi
transformarea pepsinogenului în pepsină, efecte ce intervin în determinarea beneficiului terapeutic. În
schimb, creşterea pH-ului gastric determină o creştere în continuare a secreţiei gastrice acide ceea ce este
dezavantajos.

Reacţia chimică rapidă între antiacid şi HCl din stomac determină un efect intens dar trecător, în timp
ce reacţia lentă produce un efect de tamponare durabil.

Reacţionează rapid cu acidul clorhidric antiacidele cu hidrosolubilitate mare, cum este

bicarbonatul de sodiu, care însă dispar repede din stomac.
Carbonatul de calciu neutralizează rapid aciditatea gastrică, dar este posibil ca ionii de calciu
să determine o stimulare a secreţiei de gastină şi de acid clorhidric.
Hidroxidul de aluminiu acţionează lent şi are efect îndelungat.

3
 Timpul de golire a stomacului limitează efectul antiacidelor la 15 - 60 min. în condiţiile administrării
pe nemîncate. Prezenţa alimentelor sau asocierea cu substanţe care scad viteza de golire a stomacului (de
exemplu: parasimpatolitice de tip atropina) măresc timpul de contact menţinînd efectul antiacid pe o durată de
1-2 ore.

Pe lîngă efectul de tamponare a acidităţii gastrice antiacidele pot produce şi modificări ale
motilităţii gastrice şi intestinale. Creşterea motilităţii gastrice este datorată în parte şi unei creşteri a secreţiei
de gastrină ca urmare a alcalinizării conţinutului antral.

În funcţie de gradul în care antiacidele sunt absorbite, în formă nemodificată, la nivel intestinal
acestea se impart în antiacide sistemice şi nesistemice.

ANTIACIDELE NESISTEMICE, la dozele uzual folosite, nu modifică echilibrul acidobazic

deoarece formează în intestin săruri insolubile care nu se absorb. În doze mari antiacidele nesistemice se pot
absorbi. Ele nu determină alcaloză dar pot alcaliniza urina.

ANTIACIDELE SISTEMICE se absorb de la nivel intestinal cu posibilă alcaloză metabolică și

alcalinizarea urinii.
Alcaloza metabolică este favorizată de dozele mari de antiacid şi de prezenţa insuficienţei
renale.
În condiţiile ingestiei unor cantităţi mari de calciu şi fosfaţi antiacidele sistemice pot produce
sindromul calciu-alcalii, caracterizat prin alcaloză, hipercalcemie, retenţie de fosfaţi, precipitare a calciului
la nivel renal şi insuficienţă renală.
Alcalinizarea urinei, ca urmare a administrării excesive de antiacide, poate favoriza dezvoltarea
nefrolitiazei.

Antiacidele pot produce interacţiuni medicamentoase. Prin modificarea pH-ului gastrointestinal pot
modifica biodisponibilitatea unor medicamente administrate oral iar prin modificarea pH-ului urinar pot
influenţa viteza epurării renale a acizilor sau bazelor slabe.
În plus, compuşii care modifică viteza tranzitului gastrointestinal influenţează absorbţia la acest nivel
a unor medicamente administrate concomitent. Pentru evitarea acestor interacţiuni este recomandabil ca între
administrarea antiacidului şi a altor compuşi medicamentoşi să fie lăsat un interval de aproximativ 2 ore.

4
 Indicațiile antiacidelor:
1. ulcer g-d
2. gastrită / duodenită
3. sdr. dispeptic
4. reflux esofagian
5. sindrom Zollinger-Ellison (ca medicaţie adjuvantă)
6. profilaxia pneumoniei de aspiraţie în cazul pacienţilor anesteziaţi, comatoşi sau supuşi
examenelor endoscopice.

Antiacidele se administrează, obişnuit, associate între ele, sub formă de comprimate, pulberi sau
suspensii apoase. Asocierea antiacidelor urmăreşte obţinerea unui efect rapid şi persistent şi, totodată,
diminuarea posibilităţii unor reacţii adverse cum ar fi modificările de tranzit intestinal. Frecvent antiacidele sunt
associate cu anticolinergice sau cu agenţi spumogeni, aceştia avînd rolul de a mări timpul de retenţie gastrică al
antiacidelor.
Administrarea raţională a antiacidelor presupune administrarea unei prime doze de antiacid la o oră
după ingestia alimentelor, o a doua doză se administrează după alte 2 ore, urmînd ca, după o oră, să se reia
ciclul masă-antiacid. O ultimă doză se administrează seara, la culcare.

Dacă se administrează raţional, antiacidele sunt considerate medicamente cu eficacitate egală cu

a celorlalte antiulceroase considerate eficace în ulcerul obişnuit.
• Eficacitatea lor este însă slabă în ulcerele produse de secreţii clorhidropeptice foarte abundente
cum ar fi spre exemplu sindromul Zollinger-Ellison.
• Modul de administrare este relativ incomod şi complianţa este redusă.
• Din aceste considerente antiacidele au în ultima vreme o utilizare relativ limitată.
• Adesea însă aceste medicamente se utilizează simptomatic, în asociere cu alte antiulceroase.

5
 Antiacid sistemic Antiacide nesistemice
NaHCO3 CaCO3 Mg(OH)2 Al(OH)3
HCl + NaHCO3 -> NaCl + H2O + CO2 HCl+ CaCO3 -> CaCl2 + H2O + CO2 2HCl + Mg(OH)2 -> MgCl2 + 2H2O 3HCl + AlOH)3 -> AlCl3 + 3H2O
• acțiune rapidă, intensă, de durată • antiacid puțin solubil, efectul se • efectul se instalează rapid, este • efectul se instalează lent, are intensitate
scurtă => rebound moderat al instalează relativ rapid, este intens și cu intens și cu durată medie redusă și este de durată lungă
secreției acide durată medie • Mg2+ => diaree osmotică – din • leagă acizii biliari agresivi pentru
• CO2 => balonare • CO2 => balonare acest motiv se asociază cu mucoasa gastrică și esofagiană
• Alcalinizează urina. • produce constipație și concrețiuni antiacide constipante • Al3+ => constipație
• Contraindicat la pacienții cu IC, IRC calcare • Se absoarbe puțin dar în condiții de • sărurile insolubile de aluminiu pot forma
sau HTA (are risc de hipernatremie și • dozele mari pot produce sdr. calciu- IR => nivel toxic cu deprimare concreţiuni obstructive
hipervolemie consecutivă) alcali = alcaloză metabolică și SNC • tratamentul îndelungat determină
• dozele mari pot produce alcaloză hipercalcemie ce determină precipitarea • dozele mari pot determina osteoporoză prin carența de fosfați
metabolică calciului la nivel renal cu IR hipermagneziemie cu deprimare • scade absorbția altor medicamente:
• Uneori poate duce la sindrom calciu- • favorizează nefrolitiaza (prin SNC digoxină, propranolol, izoniazidă,
alcalii. Pentru evitarea acestor reacţii hipercalciurie) • Oxidul de magneziu – proprietăți sulfamide, tetraciclină
adverse este recomandat să nu fie • IR favorizează hipercalcemia cu alcaloză similare • poate alcaliniza urina (în doze mari)
folosit cronic. și calcinoză. • Carbonatul de magneziu și • pot determina encefalopatie și miopatie
• Ca2+ stimulează secreția de gastrină și trisilicatul de magneziu – efect mai proximală (la pacienții cu IR)
HCl (fenomenul este stopat dacă se slab dar de durată mai lungă
administrează frecvent antiacidul)
De obicei se asociază 2 antiacide pentru creșterea duratei de acțiune și ameliorarea tulburărilor de motilitate pe care le induc:
Dicarbocalm = CaCO3 + MgCO2
Maalox / Malucol = Al(OH)3 + Mg(OH)3
 2. Inhibitorii secreţiei gastrice
Această grupă cuprinde:
• blocante H2-histaminergice (cimetidina, ranitidina, famotidina, etc.)
• inhibitori ai pompei protonice (omeprazol, etc.)
• substanţe parasimpatolitice (pirenzepina)
• analogi ai prostaglandinelor (misoprostol, enprostil)
• analogi ai somatostatinei (octreotid).
• substanţe antigastrinice (proglumida)
• inhibitori ai carboanhidrazei (acetazolamida)

a. Blocantele H2-histaminergice
CIMETIDINA, RANITIDINA, FAMOTIDINA, NIZATIDINA
- blochează receptorii histaminici H2 cu o scădere a secretiei acide de 60% pe 24 de ore.

Ele împiedică efectul excitosecretor gastric al histaminei, autacoid, care reprezintă o verigă
finală indispensabilă în controlul activităţii secretorii a celulelor parietale. Aceşti compuşi au o
selectivitate crescută pentru receptorii H2 şi nu au deloc sau au efecte foarte slabe la nivelul receptorilor
H1. Deşi receptori H2 există şi la nivelul altor ţesuturi (musculatură netedă vasculară sau bronhiolară) aceste
substanţe nu produc modificări funcţionale importante la nivelul acestora.
 Efectele blocantelor de receptori H2:
• Reduc secreția acidă bazală și nocturnă.
• Reduc activitatea pepsinei.
• scad volumul, a activitatea peptică, cât şi aciditatea secreţiei gastrice.
• Inhibă secreţia acidă stimulată (alimente, prânz fictiv, distensie fundică, etc.).
• Inhibă secreția acidă stimulată prin gastrină și, mai puțin, prin agoniști muscarinici.
• O scădere a secreţiei de factor intrinsec este de asemenea produsă, dar, fără a avea importanţă
în ceea ce priveşte absorbţia vitaminei B12.

INDICAȚII:
a. ulcer g-d – grăbesc vindecarea leziunilor gastrice și duodenale
necomplicate; după 6 S de tratament 90% din pacienți prezintă
vindecarea completă a leziunilor; sunt mai eficace în ulcerul duodenal
decât în cel gastric (tratamentu curativ sau profilactic). Produc
uşurarea simptomatologiei, scad necesarul de antiacide, reduc
frecvenţa complicaţiilor şi grăbesc vindecarea. Administrarea timp
îndelungat este utilă pentru profilaxia recăderilor. Administrarea
profilactică este utilă pentru prevenirea ulcerului de stres, a celui produs prin administrarea de
antiinflamatorii nesteroidiene (de tipul acidului acetilsalicilic), prin ligatură pilorică, prin
parasimpatomimetice, etc.
b. reflux g-e – nizatidina este de ales deoarece asociază un efect de grăbire a evacuării gastriceș
ca și clasă sunt preferate antiacidelor în această afecțiune dar prima alegere în tratamentul
RGE o reprezintă IPP (inhibitor de pompă protonică)
c. sdr. dispeptic
d. profilaxia sângerărilor în gastrita indusă de stress (se admin. iv.)
e. sdr. Zollinger-Elison (doze mari)
f. în preanestezie pentru diminuarea riscului aspirării conţinutului gastric acid
g. în alte situații când se impune reducerea acidității gastrice – sindromul de ansă scurtă,
mastocitoza sistemică cu hiperhistaminemie)

Din puct de vedere structural compuşii folosiţi actual, pot fi împărţiţi în:
- derivaţi imidazolinici (ca şi histamina): cimetidina,
- derivaţi furanici: ranitidina,
- derivaţi tiazolici: famotidina, nizatidina.

8
 FARMACOCINETICA
Biodisponibilitatea după administrare orală este în general bună, un maxim al concentraţiei plasmatice
atingându-se după 1-2 ore. Pentru majoritatea compuşilor, exceptând nizatidina, datorită unei metabolizări la
primul pasaj hepatic valorile biodisponibilităţii după administrare orală sunt de aproximativ 50%.
Eliminarea se face atât renal sub formă nemodificată, cât şi prin metabolizare hepatică. Insuficienţa renală sau
hepatică impune scăderea dozelor sau ajustarea intervalului dintre administrări.
Interacțiuni medicamentoase:
• modifică absorbţia digestivă şi biodisponibilitatea a numeroase alte medicamente prin
modificarea ph-ului gastric
• Cimetidina inhibă activitatea citocromului P450, determinând scăderea metabolizării
hapatice a altor medicamente administrate concomitent. Ranitidina, famotidina sau nizatidina
produc nesemnificativ sau nu produc deloc un astfel de efect. Prin acest mecanism
cimetidina produce creşterea timpului de înjumătăţire a numeroase medicamente printre
care: fenitoina, teofilina, fenobarbital, unele benzodiazepine, ciclosporină, carbamazepină,
blocante ale canalelor calciului, propranolol, warfarină, antidepresive triciclice, ş.a. atunci când
acestea sunt administrate concomitent cu inhibitorul secreţiei gastrice.
• Cimetidina creşte concentraţia plasmatică a procainamidei prin scăderea secreţiei tubulare a
acesteia.

REACȚII ADVERSE

• Frecvenţa producerii acestora este în general mică iar gravitatea lor este minoră deoarece
receptorii H2 au importanţă redusă la nivelul altor organe şi, în plus, blocantele H2 traversează
puţin bariera hemato-encefalică.
• cefalee, greaţă, ameţeală, mialgii, rash cutanat, prurit – 3% din pacienți
• tulburări de lactație
• la vârstnici sau la bolnavii cu insuficienţă renală pot apare somnolenţă şi stări confuzive.
• administrarea îndelungată a cimetidinei poate produce impotenţă, scăderea libidoului şi
ginecomastie. Aceste efecte adverse sunt datorate creşterii secreţiei de prolactină, acţionării
receptorilor androgenici de către medicament şi inhibării hidroxilării estradiolului de către
sistemul citocromului P450.
• cu frecvenţă redusă au mai fost raportate: pancitopenie, deprimarea sistemului imunitar, hepatită,
şoc anafilactic, creşterea creatininei serice prin inhibarea secreţiei tubulare.
• administrarea intravenoasă / p.i.v. rapidă poate produce bradicardie, halucinații, agitație,
confuzie

9
• se evită la gravide – trec BFP iar efectele asupra fătului nu sunt foarte bine cunoscute; se evită la
femeile care alăptează deoarece parțial se excretă în laptele matern

Tratamentul RGE la gravidă:

1. antiacide nesistemice
2. protectori ai mucoasei gastrice
3. dacă primele 2 clase nu sunt eficace, doar atunci se recomandă un blocant H2 (ranitidina) sau
un IPP (omeprazol)

B. Inhibitorii pompei protonice – IPP (H+/K+-ATP-aza)

OMEPRAZOL, LANSOPRAZOL, PANTOPRAZOL, ESOMEPRAZOL

Blochează pompa H+/K+ cu o reducere a secreției de HCl de 90-95% pe

24 de ore.
Efectele IPP:
• Scad marcat secreția acidă bazală și secreția acidă stimulată.
• Volumul secreţiei gastrice, secreţia de pepsină, factor intrinsec
şi viteza de golire a stomacului nu sunt modificate.

INDICAȚII:
a. ulcer g-d – grăbesc vindecarea leziunilor gastrice și duodenale necomplicate; după 4 S de
tratament 90% din pacienți din pacienții cu ulcer duodenal prezintă vindecarea completă a
leziunilor; în timp ce pentru ulcerul gastric, de-abia după 8 S de tratament 90% din pacienții
prezintă leziuni complet vindecate; la pacienții cu infecție cu H. pylori demonstrată se
administrează concomitent cu antibiotice și protectoare ale mucoasei gastrice
b. reflux g-e – sunt de prima alegere în tratamentul RGE – eficace in 90% din cazuri
c. esofagita de reflux
d. sdr. dispeptic
e. profilaxia sângerărilor în gastrita indusă de stress (se admin. iv.)
f. sdr. Zollinger-Elison
g. în preanestezie pentru diminuarea riscului aspirării conţinutului gastric acid

10
 FARMACOCINETICA
Inhibitorii H+/K+-ATP-azei ajunşi, din sânge, în canaliculii secretori ai celulei parietale, sub acţiunea
mediului intens acid, suferă un proces de protonare, se acumulează local şi sunt transformaţi într-o
sulfenamidă, forma activă biologic. Din acest motiv aceste substanţe pot fi considerate prodroguri.
Sulfenamida se leagă covalent de grupările tiol ale resturilor de cisteină de la nivelul subunităţii α (de pe
suprafaţa canaliculară) a H+/K+-ATP-azei. Consecutiv pompa protonică este blocată ireversibil în cazul
omeprazolului. Refacerea acţivităţii secretorii implică sinteza de noi molecule de proteină enzimatică.
Deoarece timpul de înjumătăţire al H+/K+-ATP-azei este de 18 ore activitatea secretorie a celulelor parietale
este inhibată pentru mai mult de 24 de ore deşi timpul de înjumătăţire al omeprazolului este de numai 60
minute.
În cazul lansoprazolului blocarea pompei protonice este lent reversibilă prin intervenţia
glutationului, aceasta însă neinfluenţând durata efectului.

www.nejm.org
Inhibitorii pompei protonice sunt condiţionaţi sub formă de preparate enterosolubile (sunt inactivaţi
de aciditatea gastrică) pentru administrare orală sau în forme pentru administrare injectabilă.
După administrare orală a primelor doze biodisponibilitatea este bună dar atinge un maxim abia după
câteva zile, datorită inhibării secreţiei gastrice acide prin acţiunea medicamentului. Este avantajoasă asocierea
cu antiacide. În sânge sunt transportate legat de proteinele plasmatice. Epurarea se face prin metabolizare
hepatică şi eliminare renală a metaboliţilor.
Atât omeprazolul cât şi lansoprazolul, în doze foarte mari, inhibă sistemul citocromului P450
hepatic şi diminuă metabolizarea unor medicamente administrate asociat. Prin acest mecanism omeprazolul
produce interacţiuni cu fenitoina, diazepamul şi warfarina. Administrarea asociată a acestora cu omeprazolul
necesită scăderea dozelor şi o atentă supraveghere clinică.

11
 REACȚII ADVERSE:
• tulburări gastrointestinale (greaţă, diaree, colici abdominale) – 1% din pacienții tratați cu IPP
• tulburări nervos centrale (cefalee, ameţeli, somnolenţă)
• erupţii cutanate
• creşteri temporare ale nivelului plasmatic al aminotransferazelor hepatice.
• datorită creşterii pH-ului gastric, tratamentul îndelungat, poate favoriza dezvoltarea infecţiilor de
tract digestiv sau a pneumoniilor nosocomiale.
• prin creşterea secreţiei de gastrină, datorată lipsei acidului clorhidric, pot duce la hiperplazia
celulelor parietale şi chiar la dezvoltarea de tumori carcinoide, efecte care au fost evidenţiate la
animale de laborator. Deşi la om nu au fost semnalate astfel de reacţii, tratamentul de lungă
durată trebuie făcut cu prudenţă şi sub supraveghere atentă considerând riscurile tumorale legate
de hipergastrinemie şi de valorile crescute de nitrozamine formate la nivel gastric în condiţii de
aclorhidrie.

C. Substanţele parasimpatolitice – PSL

Parasimpatoliticele (antagoniştii receptorilor muscarinici) scad secreţia bazală şi secreţia

stimulată prin mecanisme nervoase (faza cefalică, gastrică, intestinală, etc.) de acid clorhidric paralel cu
scăderea volumului secreţiei gastrice – scad cu 30-40% secreția acidă pe 24 de ore.
De asemenea, antagoniştii muscarinici inhibă secreţia de pepsină şi gastrină.
Parasimpatoliticele scad viteza de golire a stomacului ceea ce constituie un avantaj în ulcerul
duodenal, dar nu şi în ulcerul gastric. Acest efect este util în condiţiile asocierii parasimpatoliticelor cu
antiacide, crescând perioada de contact a antiacidului cu sucul gastric şi implicit beneficiul terapeutic.
Parasimpatoliticele determină şi scăderea secreţiei de mucus şi bicarbonat ceea ce constituie un
dezavantaj în condiţiile folosirii lor ca antiulceroase.
INDICAȚII:
Antagoniştii muscarinici neselectivi (atropina şi compuşii înrudiţi) și cei selectivi (pirenzepina) sunt
eficace în tratamentul ulcerului duodenal şi mai puțin al ulcerului gastric, putând fi folosiţi atât în tratament
curativ cât şi profilactic.
În sindromul Zollinger Ellison, în care trebuiesc administrate doze mari, parasimpatoliticele
neselective sunt, de asemenea, dezavantajoase datorită reacţiilor adverse sistemice importante.

12
 PSL sunt contraindicate la bolnavii cu esofagită de reflux deoarece datorită scăderii vitezei de
golire a stomacului şi relaxării sfincterului esofagian inferior favorizează refluxul gastroesofagian.

Atropina - alcaloid cu structură aminică, are un efect antisecretor gastric puţin selectiv şi de scurtă
durată, este actual rar indicată în boala ulceroasă.
Nu se utilizează ca antiulceros datorită reacţiilor adverse frecvente care determină o complianţă
redusă la tratament. Printre efectele adverse mai frecvente se numără: uscăciunea gurii, tulburări de vedere
(fotofobie, incapacitate de acomodare), constipaţie, dificultăţi de micţiune, tahicardie. Glaucomul, adenomul
de prostată, stenoza pilorică reprezintă situaţii care contraindică administrarea atropinei sau a antagoniştilor
muscarinici neselectivi înrudiţi.

Pirenzepina şi telenzepina sunt compuşi cu acţiune anticolinergică mai selectivă pentru secreţia
gastrică acidă. Aceasta se datorează blocării selective, la dozele uzuale, a receptorilor M1 la nivelul celulelor
ganglionare din plexul intramural gastric şi în terminaţiile colinergice presinaptice. Deşi reduc secreţia acidă
mai puţin decât blocantelele H2 determină o uşurare simptomatologică şi o vindecare a ulcerului duodenal sau
gastric similară cu acestea. De asemenea eficacitatea în profilaxia recurenţei bolii ulceroase este comparabilă
între cele două grupe terapeutice.

Farmacocinetica pirenzepinei și telenzepinei

Datorită caracterului hidrofil al acestor compuşi absorbţia digestivă este limitată, se leagă puţin de
proteinele plasmatice, trec nesemnificativ bariera hematoencefalică (nu produc reacţii adverse nervos centrale).
Eliminarea pirenzepinei se face lent prin secreţie biliară, scaun şi renal în formă neschimbată.
Reacții adverse. Efectele nedorite sunt mai rare şi mai puţin importante. Pot apare uscăciunea gurii,
tulburări de acomodare, erupţii cutanate. Glaucomul cu unghi îngust, insuficienţa renală, adenomul de prostată
reprezintă contraindicaţii.

D. Analogii prostaglandinelor

Mucoasa gastrică secretă în principal prostaglandine E2 şi I2 care, ca şi prostaglandinele E1,

inhibă secreţia gastrică acidă şi au proprietăţi citoprotectoare datorate creşterii secreţiei de bicarbonat şi
de mucus. Sub acţiunea acestor autacoizi este îmbunătăţită capacitatea protectoare a mucusului şi
capacitatea de regenerare a mucoasei datorită ameliorării circulaţiei locale. Efectul antisecretor este
datorat acţionării receptorilor specifici de la nivelul celulelor parietale, având drept consecinţă inhibarea
adenilatciclazei şi scăderea AMPc celular.
Analogii sintetici ai acestor prostaglandine scad secreţia acidă stimulată şi, mai puţin, secreţia
acidă bazală.
13
 INDICAȚII:
• ulcer duodenal / gastric
• în hemoragiile secundare ulcerului, gastritei sau esofagitei.
• principala utilizare terapeutică este însă în profilaxia ulcerului iatrogen determinat de
administrarea îndelungată de antiinflamatorii nesteroidiene.

Reacţii adverse: diareea, greaţa, meteorism, dureri abdominale, uneori colici, cefalee, ameţeli.
Deoarece aceşti compuşi au şi efecte ocitocice sunt contraindicaţi la femei gravide sau posibil
gravide.
Ateroscleroza cerebrală avansată şi boala coronariană impun prudenţă în administrare datorită
efectului hipotensiv al derivaţilor de prostaglandină E1. În insuficienţa renală şi în insuficienţa hepatică este de
asemenea necesară prudenţă.
• Misoprostolul este un derivat de PGE1.
• Enprostilul este un derivat de PGE2 cu proprietăţi asemănătoare misoprostolului. Nu trebuie
asociat cu cimetidină deoarece îi scade concentraţia plasmatică.

E. Analogii somatostatinei

Somatostatina, hormon secretat de hipotalamus şi de celulele D pancreatice, inhibă secreţia

peptidelor sistemului endocrin gastroenteropancreatic (gastrină, serotonină, VIP, glucagon, insulină),
secreţia hormonului de creştere şi a hormonului eliberator al hormonului de creştere.
Terapeutic se foloseşte octreotidul, o octapeptidă sintetică, analog al somatostatinei.
Octreotidul este indicat ca tratament simptomatic în acromegalie şi în diferite tumori endocrine
gastroenteropancreatice (vipom, glucagonom, gastrinom – sindrom Zollinger Ellison).
În sindromul Zollinger Ellison, în care caz este avantajoasă asocierea cu H2 blocante, diminuă
hipersecreţia acidă, înlătură diareea şi alte simptome datorate hipersecreţiei de gastrină.
La beneficiul terapeutic, pe lângă inhibarea secreţiei de gastrină, contribuie şi inhibarea activităţii
secretorii a celulelor parietale (care prezintă receptori membranari pentru somatostatină, cuplaţi negativ cu
sistemul adenilatciclază/AMPc).
Administrarea octreotidului se face injectabil subcutanat. Absorbţia se produce rapid, maximul
concentraţiei plasmatice se atinge după 30 minute. Eliminarea se face biliar sub formă nemodificată, timpul de
înjumătăţire plasmatic este de aproximativ 1,5 ore.

14
 Reacții adverse:
• anorexie, greaţă, vomă, meteorism, dureri abdominale, diaree.
• poate modifica toleranţa la glucoză, la bolnavii diabetici insulino-dependenţi poate produce
hipoglicemie, este necesar controlul glicemiei.
• rar pot apare hepatită, creşterea enzimelor hepatice, hiperbilirubinemie, creşterea incidenţei
calculozei biliare.
• Local, la locul injectării, produce iritaţie cu durere şi inflamaţie.
Octreotidul micşorează biodisponibilitatea după administrare orală a cimetidinei şi a ciclosporinei.

F. Alte substanţe care pot inhiba secreţia gastrică.

În această grupă sunt incluse substanţele antigastrinice şi inhibitorii carboanhidrazei.

Substantele antigastrinice, în acestă grupă sunt cuprinse substanţe cu acţiune antigastrinică mai mult
sau mai puţin selectivă. Datorită blocării receptorilor gastrinei la nivelul celulelor parietale, compuşii din această
clasă au proprietăţi antisecretorii gastrice, în general de intensitate modestă. Sunt utilizaţi limitat în
tratamentul ulcerului activ, în gastrite, pentru combaterea iritaţiei gastrice iatrogene, de obicei în asociere
cu preparate antiacide.
Proglumida, derivat de acid izoglutamic, este un antagonist al receptorilor gastrinei şi al
colecistokininei.

Inhibitorii carboanhidrazei, compuşii din această grupă se caracterizează prin capacitatea de a

inhiba carboanhidraza, enzimă implicată în formarea ionilor de hidrogen necesari producerii de acid clorhidric
la nivelul celulelor parietale. Prin acest mecanism aceşti compuşi ar putea inhiba secreţia gastrică acidă
bazală şi pe cea stimulată prin histamină, insulină sau pentagastrină. La bolnavii cu ulcer gastric sau
duodenal duc la ameliorarea durerii şi grăbesc vindecarea leziunii. Eficacitatea în tratamentul bolii ulceroase
este mai slabă comparativ cu cea a H2 blocantelor sau a parasimpatoliticelor iar riscul de reacţii adverse severe
este mai mare.
Acetazolamida este o sulfonamidă heterociclică cu proprietăţi antiulceroase, cu eficacitate probabil
limitată, care are şi efect diuretic slab şi alcalinizează urina, scade presiunea intraoculară (este indicată în
glaucom) şi are şi are proprietăţi antiepileptice.
În cursul tratamentului cu acetazolamidă pot apare ca reacţii adverse: parestezii ale extremităţilor,
astenie, somnolenţă, dureri musculare, rareori reacţii alergice şi discrazii sanguine.
La diabetici sau la cei cu acidoză administrarea trebuie făcută cu prudenţă, sub supraveghere atentă,

15
sau evitată. Acetazolamida este contraindicată la cei cu insuficienţă renală sau suprarenală gravă şi la cei cu
alergie la compuşi sulfonamidici.

3. Protectoarele mucoasei gastro-duodenale

Această grupă cuprinde medicamente al căror beneficiu terapeutic antiulceros este datorat în principal
unei acţiuni citoprotectoare şi favorizării factorilor de protecţie şi apărare la nivelul mucoasei gastrice sau
duodenale.
În această grupă sunt incluse: SĂRURILE DE BISMUT și SUCRALFATUL.

SĂRURILE DE BISMUT au efecte slabe de neutralizare a acidităţii gastrice importante dar

• determină creşterea secreţiei de mucus şi bicarbonat,
• scad activitatea proteolitică a pepsinei
• formează în mediu acid un depozit cristalin aderent de resturile proteice de pe suprafaţa
leziunii ulceroase care împiedică retrodifuzia ionilor de hidrogen şi agresiunea peptică.
• Un rol important este atribuit acţiunii antibacteriene faţă de H. pylori. A fost descrisă şi o
acţiune de stimulare a secreţiei de prostaglandine cu efecte citoprotectoare.

INDICAȚII:
• ca medicaţie curativă în special în ulcerul duodenal şi mai puţin în cel gastric.
• tratamentul esofagitei de reflux
• antidiareice.
Actual sunt folosiţi derivaţi cu un conţinut mic de bismut cum sunt subcitratul de bismut coloidal şi
subsalicilatul de bismut, administrate oral în 2 sau 4 prize, cu jumătate de oră înaintea meselor. Asocierea cu
antiacide este dezavantajoasă.
FARMACOCINETICĂ: o mică parte din bismutul administrat se absoarbe, majoritatea însă
rămâne în intestin şi este excretat ca săruri insolubile în fecale. Bismutul absorbit se elimină prin salivă, urină
sau bilă.
Compuşii de bismut nu trebuiesc asociaţi cu tetraciclină deoarece îi scade biodisponibilitatea după
administrare orală.
Reacţiile adverse severe ca ataxia, encefalopatia mioclonică sau osteodistrofia sunt rare în cazul

16
compuşilor folosiţi actual. Pot apare înnegrirea scaunului sau, uneori, şi a limbii, greaţă, vomă, modificări de
tranzit.
Preparatele de bismut sunt contraindicate la bolnavii cu insuficienţă renală (există risc de
acumulare a bismutului în organism) şi în timpul sarcinii. Subsalicilatul de bismut este contraindicat la
persoanele alergice la salicilaţi.

SUCRALFATUL are o moleculă complexă formată din sucroză octasulfat cuplată cu hidroxid
de aluminiu.

Substanţa, insolubilă în apă, în mediu acid eliberează aluminiu şi polimerizează tridimensional

formând un gel vâscos, aderent de suprafaţa mucoasei şi mai ales la nivelul leziunii ulceroase.
Capacitatea de aderare este mai mare în cazul leziunilor ulceroase duodenale decât în cele gastrice.
Pe lângă acesta au mai fost descrise stimularea formării de prostaglandine citoprotectoare,
adsorbţia pepsinei, creşterea secreţiei de mucus şi îmbunătăţirea compoziţiei acestuia, favorizarea
formării factorului de creştere epitelial.

Beneficiul terapeutic se mai datorează însă şi fixării de către sucralfat a sărurilor biliare care
refluează din duoden şi a căror importanţă în patogenia ulcerului gastric este certă.

17
 INDICAȚII
• ulcerul duodenal dar şi în cel gastric ca tratament curativ sau pentru profilaxia recurenţelor.
• profilaxia ulcerului de stress este de asemenea indicat şi poate aduce beneficii terapeutice la
bolnavii cu reflux gastroesofagian.

FARMACOCINETICA: administrat concomitent cu alte medicamente sucralfatul le poate

reduce biodisponibilitatea datorită adsorbţiei acestora. Dintre medicamentele cu care produce astfel de
interacţiuni se pot nota: tetraciclinele, cimetidina, fenitoina, digoxina, teofilină, amitriptilină, fluorochinolone.
Între administrarea unor astfel de substanţe şi momentul administrării sucralfatului trebuie lăsat un interval liber
de 2 ore.

Reacțiile adverse care pot apare în cursul tratamentului sunt rare şi puţin importante. Cel mai
frecvent poate produce constipaţie. Mai rar apar uscăciunea gurii, greaţă vomă, cefalee, erupţii cutanate.
Intoxicaţia cu aluminiu poate apare în cazul tratamentelor prelungite, cu doze mari, la bolnavii cu insuficienţă
renală. Riscul hipofosfatemie este în general mic.

În tratamentul ulcerului activ sucralfatul se administrează în doză de 1 g cu o oră înaintea fiecărei

mese. Ca tratament profilactic sunt suficiente două doze a câte 1 g administrate cu o oră înaintea meselor.
Antiacidele ca şi alimentele, datorită scăderii acidităţii gastrice, împiedică activarea sucralfatului. Între
administrarea sucralfatului şi cea a antiacidelor trebuie lăsat un interval de minim 30 minute.

4. Asociaţiile antibacteriene anti H. pylori

H. pylori este un bacil gram negativ care frecvent colonizează mucusul de la suprafaţa
epiteliului gastric. Bacilul produce gastrită inflamatorie şi scade capacitatea de apărare a mucoasei
factori ce sunt incriminaţi în patogenia bolii ulceroase, a limfomului gastric şi adenocarcinomului
gastric.

Deoarece majoritatea bolnavilor ulceroşi prezintă infecţie cu H. pylori, eradicarea bacilului este
considerată o modalitate utilă de tratament şi profilaxie a ulcerului. Înlăturarea bacilului favorizează vindecarea
leziunii ulceroase, creşte beneficiul terapeutic realizat prin administrarea de H2 blocant sau blocante ale pompei
protonice şi, mai ales, scade riscul recurenţelor ulceroase.

18
 Deoarece bacilul dezvoltă rapid rezistenţă tratamentul antibacterian se face folosind asociaţii
terapeutice. “Triterapia”, din punct de vedere al reuşitei efectului antibacterian, este cea mai avantajoasă. Sunt
asociate: săruri de bismut (cărora li se atribuie şi proprietăţi anti H. pylori), metronidazol sau tinidazol şi
tetraciclină sau amoxicilină sau claritromicină.
Asociaţiile anti H. pylori sunt administrate pe durata a 2 săptămâni în asociere cu medicaţie
antisecretorie, de obicei H2 blocante sau blocante ale pompei protonice. După această perioadă se poate
continua tratamentul antisecretor pe o durată de până la 6 luni.

19
 ANTIVOMITIVELE

Antivomitivele sunt medicamente capabile să liniştească greaţa şi să împiedice producerea

vomei.
Greaţa şi voma pot fi induse de:
• administrarea unor medicamente şi mai ales de chimioterapicele anticanceroase
• anestezia generală
• afecţiuni gastrointestinale infecţioase sau neinfecţioase,
• sarcina,
• răul de mişcare.

Voma este un proces complex coordonat de centrul vomei situat la nivelul tractului solitar din
bulb.
Acesta primeşte aferenţe de la:
• zonei chemoreceptoare localizată în area postrema
• aparatului vestibular
• scoarţa cerebrală
• talamus
• hipotalamus
• tractul gastrointestinal şi alte viscere.
Area postrema este slab protejată de bariera hematoencefalică ceea ce face ca zona
chemoreceptoare să fie accesibilă substanţelor circulante emetogene.
Deşi incomplet elucidat, se cunoaşte că în declanşarea şi producerea vomei sunt implicaţi o serie de
neurotransmiţători:
• dopamina intervine prin intermediul receptorilor D2
• serotonina intervine prin intermediul receptorilor 5-HT3
• histamina prin intermediul receptorilor H1
• acetilcolina prin intermediul receptorilor muscarinici M1
• enkefalinele prin intermediul receptorilor δ şi K au efect proemetizant în timp ce receptorii de
tip µ par a media efecte antiemetice.
Actual, cu indicaţii terapeutice diferite, ca antiemetice sunt folosite: substanţe antidopaminergice,
substanţe antiserotoninice, canabinoizi, substanţe antihistaminice, substanţe antimuscarinice la care se pot
adăuga glucocorticoizii şi benzodiazepinele, substanţe utilizate în diferite condiţii pentru potenţarea efectului
antiemetic al altor compuşi.

1. Antihistaminicele folosite ca antivomitive

Antagoniştii receptorilor H1 sunt utili în:

• profilaxia răului de mişcari
• în tulburările vestibulare din boala Meniere
• în vărsăturile din sarcină
• în voma produsă medicamentos (de opioide, de anestezice generale).
•
Efectul antiemetic este datorat unei acţiuni H1 blocante şi probabil şi anticolinergică la nivelul
centrului vomei şi la nivelul nucleilor vestibulari.
Utilizarea terapeutică a unor astfel de compuşi poate determina reacţii adverse ca: sedare, somnolenţă
și reacții adverse de tip atropinic (prin blocarea unor receptori muscarinici).

Printre antihistaminicele folosite ca antiemetice sunt: prometazina (Romergan), difenhidramina,

feniramina, ciclizina, buclizina, meclizina (Emetostop).

2. Antagoniştii receptorilor D2 dopaminergici

• blochează receptorii D2 dopaminergici de la nivelul zonei chemoreceptoare declanşatoare.

Astfel acţionează neurolepticele. Dintre cele mai folosite ca antivomitive sunt: neurolepticele
fenotiazinice şi butirofenonice, benzamidele substituite şi derivaţii de benzimidazol.
Sunt utile în:
• combaterea vărsăturilor postoperatorii şi postanestezice
• în uremie
• boala de iradiere
• vărsăturile produse medicamentos inclusiv în cea produsă de citotoxicele anticanceroase.

2
 Eficacitatea este îmbunătăţită prin asocierea cu glucocorticoizi.

Antagoniştii D2 dopaminergici sunt puţin eficace în combaterea vomei din răul de mişcare.

Fenotiazinele neuroleptice folosite ca antiemetice sunt în general bine suportate. Pot produce
somnolenţă, hipotensiune ortostatică, rar tulburări extrapiramidale
În cazul utilizării în voma produsă de anestezice sau de opioizi este necesară prudenţă deoarece
potenţează efectele deprimante nervos centrale. Insuficienţa hepatică sau renală precum şi ateroscleroza
cerebrală impun prudenţă în utilizare.

Clorpromazina poate fi folosită ca antiemetic administrată oral, intrarectal sau injectabil

intramuscular. Dozele variază între 10 – 50 mg o dată iar frecvenţa administrării între 2 şi 6 ori pe zi.

Proclorperazina (Emetiral) se administrează oral 5 – 10 mg de 3 – 4/zi, intrarectal 2 – 5 mg de 2

ori/zi sau injectabil intramuscular 5 – 10 mg la 3 – 4 ore.

Tietilperazina – fenotiazină folosită exclusiv va antiemetic – se administreză oral 10 mg de 3 ori/zi,

intrarectal 10 mg de 1 – 3 ori pe zi sau injectabil intramuscular 10 – 20 mg de 1 – 3 ori pe zi.

Butirofenonele folosite – haloperidolul, droperidolul – au proprietăţi asemănătoare cu

fenotiazinele având avnatajul unor efecte sedative şi hipotensive mai puţin importante .
Haloperidolul se administrează obişnuit injectabil intramuscular 0,5 – 2 mg/zi.

Benzamidele substituite – metoclopramida, trimetobenzamida – sunt utiele ca antiemetice în

aceleaşi condiţii ca şi neurolepticele. Efectul antiemetic al acestor compuşi este datorat blocării
receptorilor D2 la nivelul zonei chemoreceptoare declanşatoare, blocării receptorilor 5-HT3 şi unei
acţiuni prokinetice la nivel gastrointestinal.
Ca antiemetic metoclopramida se poate administra intern 5 – 10 mg de 3 ori/zi, injectabil
intramuscular sau subcutanat 10 mg o dată sau, la nevoie, poate fi administrată injectabil intravenos. După
administrare orală are o biodisponibilitate destul de bună deşi este metabolizată parţial la primul pasaj hepatic.
Concentraţia plasmatică maximă se atinge la 0,5 – 2 ore. Epurarea se face predominant prin metabolizare
hepatică şi parţial prin eliminare renală în formă nemodificată. Timpul de înjumătăţire plasmatic este de 5 ore.
Somnolenţa şi nervozitatea apar frecvent ca reacţii adverse. Reacţiile distonice sau tulburările
extrapiramidale sunt mult mai rare decât la neurolepticele propriu-zise. Este contraindicată în condiţii de
obstrucţie mecanică la nivelul tubului digestiv şi la bolnavii cu feocromocitom.

Dintre derivaţii de benzimidazol, domperidona este compusul cel mai folosit ca antiemetic. Are
proprietăţi asemănătoare metoclopramidei.

3
 3. Anticolinergicele folosite ca antivomitive

Scopolamina, alcaloid asemănător structural cu atropina, are proprietăţi parasimpatolitice şi

deprimante psihomotorii.
Ca antiemetic este utilă predominant:
• profilaxia răului de mişcare.
Se administrează intern sau cutanat sub formă de sisteme TDS. Ca reacţii adverse poate produce
sedare şi uscarea gurii.
Este contraindicată la cei cu glaucom sau cu adenom de prostată.

4. Antagoniştii receptorilor 5-HT3

Antagoniştii receptorilor 5-HT3 sunt real eficace în combaterea vomei produsă medicamentos
(mai ales ca urmare a administrării de citostatice) şi a vomei produsă prin iradiere. Astfel de substanţe
sunt considerate, în general, antivomitive de rezervă.
Ondansetronul şi granisetronul sunt compuşii cei mai larg folosiţi din această clasă. Ambii
compuţi sunt condiţionaţi în forme pentru administrare orală şi injectabilă.
Pentru combaterea vomei ondansetronul se administrează în doză de aproximativ 32 mg/zi fracţionat.
După administrare orală ondansetronul are o biodisponibilitate de aproximativ 60% iar atingerea concentraţiei
plasmatice eficace are loc după 30 – 60 minute. Epurarea se face predominant prin metabolizare hepatică,
având un timp de înjumătăţire de 3 – 4 ore.
Ca reacţii adverse poate produce: cefalee, constipaţie, ameţeli, tulburări de vedere (în cazul
administrării intravenoase). În cazul administrării îndelungate la şobolani au fost semnalate reacţii carcinogene.
Granisetronul se administrează uzual în doze de 1 mg de două ori pe zi, oral. Biodisponibilitatea după
administrare orală este bună. Epurarea se face prin metabolizare hepatică iar metaboliţii sunt eliminaţi
predominant renal. Asocierea cu dexametazonă îi îmbunătăţeşte semnificativ efectul antiemetic.
Utilizarea terapeutică a granisetronului poate fi însoţită de reacţii adverse ca: cefalee, somnolenţă,
diaree sau constipaţie.
Alte antiemetice din această clasă sunt: tropisetron, alosetron, azasetron, etc.

5.Canabinoizii

∆9 tetrahidrocanabinolul şi unii derivaţi – nabilona, dronabinolul – pot fi utile în combaterea

vomei de intensitate medie produsă de citostatice. Utilizarea terapeutică este limitată de riscul unor reacţii
adverse nervos centrale importante: somnolenţă, euforie, disforie, dezorientare, halucinaţii, la care se pot
adăuga hipotensiune posturală şi tahicardie. Asocierea cu proclorperazină poate reduce incidenţa producerii
disforiei.
Mecanismul producerii efectului antiemetic nu este clar, dar implică acţionarea de către canabinoizi a
unor receptori specifici.

4
 Utilizarea canabinoizilor nu este recomandată la persoanele care desfăşoară activităţi ce necesită
atenţie crescută precum şi la cei cu insufucienţă hepatică avansată.

6. Antagoniştii receptorilor neurokininei 1

Aprepitantul este un antagonist ai receptorilor neurokininei 1 (receptori ai substanţei P,
neurotransmiţător implicat şi în transmiterea senzaţiei dureroase). În administrare internă este
utilizat în tratamentul greţurilor şi vărsăturilor produse de citostatice, în special a celor care
apar după câteva zile de la administrarea citostaticelor şi, de asemenea, în tratamentul vărsăturilor
postoperatorii. Există şi o formă injectabilă, fosaprepitant.

7. Alte medicamente utile în tratamentul vomei de diferite cauze

Asociat medicamentelor prezentate, în tratamentul vomei de diferite cauze, poate fi utilă folosirea de
benzodiazepine (de exemplu: lorazepam sau alprazolam în tratamentul vomei cu componentă anticipativă
importantă) sau glucocorticoizi (de exemplu: prednison, metilprednisolon sau dexametazonă în tratamentul
vomei produsă de citostatice).

5
 LAXATIVELE ŞI PURGATIVELE

Laxativele şi purgativele sunt medicamente care favorizează eliminarea

scaunului.

Efectul laxativ se referă la eliminarea de scaune moi şi formate iar efectul purgativ se
referă la eliminarea de scaune multiple de consistenţă lichidă şi semilichidă. Există
posibilitatea ca un medicament din aceasta clasă să aibă efect laxativ la doze mici şi
purgativ la doze mari. În continuare, convenţional, se va utiliza denumirea de purgative
pentru medicamentele la care se poate ajunge la efect purgativ ca urmare a administrării
unor doze suficient de mari. Pentru celelalte medicamente se va utiliza denumirea de laxative.

Efectul laxativ sau efectul purgativ sunt datorate grăbirii eliminării scaunului sau
creşterii conţinutului de apă al materiilor fecale, prin mecanisme cum ar fi: stimularea directă
a motilităţii intestinale, creşterea secreţiei active de apă sau atragerea acesteia prin forţe
osmotice în lumenul intestinal, creşterea secreţiei unor electroliţi, înmuierea scaunului. Pentru
unele medicamente pot interveni şi hormoni specifici intestinului – de exemplu
colecistokinina, sau mecanisme specifice mediate de activarea sau blocarea unor receptori –
de exemplu interferenţe cu receptorii opioizi sau serotoninergici.
Indicaţiile laxativelor şi purgativelor sunt limitate:
• constipaţia funcţională
• în sindromul de intestin iritabil cu predominanţa constipaţiei
• pentru a evita efortul de defecaţie, la bolnavi cu hernie, la cei cu insuficienţă
cardiacă sau boală coronariană,
• în prezenţa hemoroizilor, fisurilor anale sau altor afecţiuni anorectale
• pentru golirea conţinutului intestinal înaintea unor intervenţii chirurgicale pe
colon, al unor explorări morfofuncţionale ale colonului – colonoscopie,
explorare radiologică
• în unele intoxicaţii alimentare sau medicamentoase şi după antihelmintice
pentru uşurarea eliminării viermilor intestinali
• contracararea constipaţiei produse de medicamentele analgezice opioide.

Constipaţia este o problemă pentru serviciile de sănătate. Foarte multe din persoanele
care se adresează medicului consideră că au constipaţie, uneori din convingerea eronată
conform căreia este necesar să aibă zilnic scaun.
Cu excepţia unor măsuri igieno-dietetice şi a laxativelor de volum, celelalte tipuri de
laxative şi purgative au indicaţii limitate şi utilizarea acestora ar trebui evitată pe perioade
lungi de timp.
Utilizarea repetată, fără recomandare din partea medicului, poate accentua
constipaţia, deoarece peristaltica intestinului golit nu mai este stimulată de conţinut,
favorizând în continuare abuzul de laxative sau purgative.
 Utilizarea îndelungată duce la pierderi de apă, electroliţi, vitamine şi poate fi asociată
cu acumulare de pigment brun în mucoasa colonului, fenomen asimptomatic denumit
melanosis coli. Pot apărea uneori simptome severe denumite „boala laxativelor”
(manifestările pot fi steatoree, deshidratare, dezechilibre electrolitice, hipovitaminoze,
osteomalacie, pierdere de proteine prin tractul digestiv) care sunt doar parţial reversibile la
încetarea abuzului de laxative.
Laxativele şi purgativele sunt contraindicate în caz de apendicită şi, în general, în
prezenţa durerilor abdominale, deoarece pot produce accidente grave.
De asemenea, sunt contraindicate în caz de obstrucţie la nivelul intestinului.

1. Laxativele de volum

Această grupă de laxative cuprinde fibre vegetale nedigerabile şi coloizi hidrofili cu

structură polizaharidică, care cresc volumul conţinutului intestinal şi, consecutiv,
peristaltismul. Efectul acestora se produce după 1-3 zile de tratament. Sunt laxativele de
preferat în condiţii de constipaţie funcţională, la bolnavii cu anorexie sau cu restricţii
alimentare, care nu permit realizarea unui conţinut intestinal suficient pentru susţinerea
peristaltismului.
Ca reacţii adverse pot favoriza balonarea sau flatulenţă, durerile abdominale, uneori
sunt dificil de înghiţit.
Metilceluloza, carboximetilceluloza sodică, agarul (geloză), seminţele de Psyllium,
seminţele de in, ingerate împreună cu apă, acţionează cu laxative de volum.

2. Purgativele osmotice

Diferite săruri, administrate oral, au efect purgativ sau laxativ, în funcţie de doză.
Ele se absorb în mică măsură rămânând în intestin unde reţin apa prin osmoză. Rezultă un
conţinut intestinal de volum crescut, ceea ce determină, secundar, creşterea
peristaltismului. Dozele terapeutice obişnuite provoacă evacuarea de scaune lichide la 1-3
ore de la administrare. Dozele mici acţionează laxativ, după un interval mai mare.

Purgativele saline sunt folosite atunci când este necesară evacuarea rapidă a
intestinului – înaintea examenului radiologic, a endoscopiei sau a intervenţiilor
chirurgicale pe intestin, ca şi în unele intoxicaţii.

Soluţiile foarte concentrate au acţiune iritantă, provocând greaţă şi vărsături. De

asemenea, pot produce deshidratare (atrag apa din organism în intestin). Uneori, reacţiile
adverse sunt provocate de cationii absorbiţi - de exemplu magneziul poate fi cauză de
deprimare centrală marcată la bolnavii cu insuficienţă renală sau la copiii mici, aportul mare
de sodiu poate fi dăunător în insuficienţa cardiacă.
Sulfatul de sodiu se utilizează ca purgativ, în doză de 15 g (cu multă apă). Are gust
neplăcut. Trebuie evitat la bolnavii cu insuficienţă cardiacă (aport de sodiu). Se mai utilizează
sulfatul de magneziu, citratul de magneziu, hidroxidul de magneziu.

AC – adenylat cyclase; PKA – proteinkinaza A (Ikarashi N, 2011)

Mecanismul de acțiune al sărurilor de Mg2+ se consideră că este în principal de tip

osmotic dar studiile experimentale au arătat că acești compuși prin Mg2+ conținut pot
determină creșterea semnificativă a expresiei aquaporinelor AQP3 cu creșterea eliminării de
apă ca răspuns la creșterea presiunii osmotice în intestin.

Există şi alte substanţe care acţionează prin reţinerea apei în intestin prin forţe
osmotice. În această categorie pot fi incluşi macrogolii şi lactuloza.

Macrogolii (polietilenglicoli) cei mai utilizaţi în scop laxativ sunt macrogol 4000
(forlax) sau macrogol 3350 (miralax), cifra reprezentând masa moleculară. Amestecuri de
sulfat de sodiu şi macrogol 4000 (fortrans) se utilizează în scop purgativ în vederea
examenului radiologic sau endoscopic intestinal precum şi pentru pregatirea colonului
pentru intervenţie chirurgicală.

Lactuloza este un dizaharid sintetic care acţionează ca laxativ sau purgativ prin
reţinerea apei în intestin prin forţe osmotice dar şi prin stimularea motilităţii intestinale.
• Este foarte puţin absorbită din tractul gastrointestinal deoarece nu există
enzime la nivelul enterocitelor sau sucurilor digestive care să o degradeze.
 • Este degradată în colon sub influenţa bacteriilor intestinale la acid lactic
sau, în mai mică măsură, la acid acetic sau acid formic. Aceşti acizi
acţioneză atragând apa în materiile fecale şi stimulează peristaltismul.
• În condiţii de tranzit încetinit, efectul poate apărea după 24-48 de ore, atunci
când lactuloza ajunge la nivelul intestinului gros.
Este indicată în constipaţia habituală şi la pacienţi cu encefalopatie hepatică (acizii
rezultaţi prin degradarea lactulozei scad cantitatea de amoniac care ajunge în circulaţia
sistemică reducând riscul acestei complicaţii a cirozei, care se consideră a fi determinată de
amoniacul produs de bacteriile intestinale difuzat prin bariera hematoencefalică). Lactuloza se
administrează intern sub formă de soluţie care conţine 10 g în 15 ml. Se pot administra la
adult 15-45 ml pentru constipaţia habituală şi doze mai mari, 30 - 45 ml de 3 - 4 ori pe zi până
când pacientul prezintă 2-3 scaune moi pe zi, la pacienţii cu encefalopatie hepatică.

www.lactulose.eu
 (patent US 8673877 B2)
Ca reacţii adverse, determină flatulenţă şi crampe abdominale care sunt de obicei
tranzitorii. La doze mai mari decât cele terapeutice apare efect purgativ, care poate duce la
deshidratare, hipopotasemie, hipernatremie.

În scop laxativ mai pot fi utilizate şi alte substanţe cu structură asemănătoare:

lactitolul, xilitolul, care sunt suplimente alimentare. Mecanismul de acţiune este acelaşi ca la
lactuloză.

3. Purgativele stimulante ale motilităţii intestinale

Aceste medicamente stimulează mişcările propulsive ale intestinului subţire sau

ale colonului. Efectul se datorează iritării mucoasei, cu declanşarea de reflexe mediate de
plexul submucos, motiv pentru care mai sunt cunoscute şi sub numele de purgative iritante.
În plus, favorizează secreţia electroliţilor şi a apei în intestin, crescând volumul şi dând o
consistenţă moale sau semilichidă conţinutului intestinal.

Uleiul de ricin, se obţine din seminţele de Ricinus comunis. Administrat în doze

terapeutice, provoacă cu latenţă scurtă (în 1 - 6 ore) eliminarea a l - 2 scaune semilichide,
urmată de o perioadă de constipaţie. Efectul se datorează acidului ricinoleic, care se
eliberează sub influenţa lipazei pancreatice şi acţionează asupra intestinului subţire,
stimulându-i intens peristaltismul. Acidul ricinoleic, fiind un acid gras, se absoarbe complet
la nivelul intestinului subţire. În acest fel, uleiul de ricin acţionează practic numai la nivelul
intestinului subţire. Dozele utile sunt de 15 - 30 ml la adulţi şi 5 - 15 ml la copii. Gustul
neplăcut poate fi mascat parţial prin adăugare de zeamă de lămâie. Este indicat în cazurile
când este nevoie de o singură purgaţie.
Provoacă rareori colici intestinale. Poate declanşa travaliul, când se administrează la
femeile însărcinate, aproape de termen.

Purgativele antrachinonice sunt reprezentate de câteva produse vegetale: frangula

(scoarţa de cruşin), rubarba (rizomul de revent), aloesul, senna, cascara.
Provoacă cu latenţă lungă (după 6-8 ore), eliminarea a l - 2 scaune moi sau
semilichide. Acţiunea se datorează unor compuşi antrachinonici (emodină, acid
crizofanic), care se eliberează în colon sub influenţa florei intestinale, acţionând în acest
fel numai la nivelul intestinului gros.
Antrachinonele sunt folosite pentru evacuarea rapidă a colonului şi în cazuri rebele de
constipaţie funcţională. Se administrează oral, sub formă de extracte vegetale.
Pot provoca colici intestinale. Purgaţia este urmată de o scurtă perioadă de
constipaţie (mai marcată pentru rubarbă, care conţine cantităţi relativ mari de tanin). Folosirea
prelungită poate produce „boala laxativelor” şi pierderi de electroliţi, vitamine şi apă. Se
elimină prin lapte, în cantităţi mici, dar suficiente pentru a provoca uneori diaree la sugari.

Bisacodilul (DULCOLAX) este un derivat de difenilmetan cu proprietăţi laxative (în

doze mici) şi purgative (în doze mari), de tip iritant.
 Deşi eficace ca purgative, alţi derivaţi de difenilmetan – fenolftaleina, oxifenisatina
sau un derivat antrachinonic sintetic – dantronul, nu mai sunt utilizate pentru această
indicaţie din cauza unor posibile reacţii adverse foarte severe: carcinogenitate pentru
fenolftaleină şi dantron, hepatită toxică pentru oxifenisatină.

4. Laxativele prin înmuierea scaunului

Aceste laxative înmoaie direct scaunul şi uşurează progresia conţinutului

intestinal. Sunt de ales la persoanele care elimină greu scaunul - bătrâni, bolnavi la pat, în
afecţiunile anale acute - hemoroizi, fisuri şi în toate situaţiile care impun evitarea efortului de
defecaţie.
Docusatul sodic are un efect laxativ slab, care se evidenţiază după 2 - 3 zile de
tratament. Acţionează ca agent tensioactiv, uşurând pătrunderea apei şi grăsimilor în bolul
fecal. Se administrează oral sau rectal.

Uleiul de parafină, administrat oral, înmoaie scaunul. Este nedigerabil şi rămâne în

cea mai mare parte în intestin, pătrunzând în bolul fecal, uşurându-i progresiunea şi
eliminarea. Doza uzuală este 15 - 45 ml, seara, la culcare (eventual cu suc de lămâie).
În general, este bine suportat. Provoacă uneori o senzaţie neplăcută şi prurit anal.
Administrat îndelungat, interferă absorbţia unor factori alimentari liposolubili, inclusiv a
vitaminelor liposolubile. Micile cantităţi absorbite se pot depune în ganglionii mezenterici şi
în ţesutul rediculoendotelial (în ficat, în splină), unde provoacă reacţii granulomatoase.

5. Laxativele prin acţiune pe receptori specifici

Aceste medicamente produc un efect laxativ prin interferenţă cu receptori

farmacologici specifici: receptorii opioizi de tip µ, receptorii serotoninergici 5-HT4 sau pe
canalele de clor ClC-2 (denumite astfel după gena care le codifică).
Metilnaltrexona, sub formă de bromură de metilnaltrexonă – o sare cuaternară de
amoniu, este un antagonist de receptori opioizi de tip µ care poate să contracareze constipaţia
produsă de opioide agoniste. Deoarece nu străbate bariera hematoencefalică, bromura de
metilnaltrexonă acţionează ca un antagonist periferic al receptorului opioid µ, fără să
influenţeze efectele analgezice asupra sistemului nervos central produse de opioide agoniste.
Se utilizează în administrare injectabilă subcutanată la intervale de 48 de ore, în doze
individualizate în funcţie de greutatea pacientului. Produce frecvent tulburări gatrointestinale
– durere abdominală, greaţă, creşterea tranzitului intestinal până la producerea diareei,
flatulenţă şi reacţii la locul de injectare.
 Prucalopridul, medicament prezentat în categoria prokineticelor cu acţiune agonistă
pe receptorii serotoninergici 5-HT4 are efecte de tip laxativ sau purgativ la doze
terapeutice sau uşor mai mari decât cele terapeutice.

Lubiprostona, un derivat biciclic de prostaglandină E1, acţionează agonist pe un

canal specific de clor (ClC-2) de pe suprafaţa celulelor epiteliale gastrointestinale producând
creşterea secreţiei de clor şi apă.
• Se utilizează ca laxativ în constipaţia habituală şi în sindromul de intestin
iritabil cu predominanţa constipaţiei. Ca reacţii adverse produce frecvent
greaţă, creşterea tranzitului intestinal până la producerea diareei, cefalee,
distensie şi dureri abdominale.
 PROKINETICELE și VOMITIVELE

PROKINETICELE

Medicamentele prokinetice stimulează predominant motilitatea gastrointestinală fiind utile în

principal în tratamentul hipomotilităţii gastrice când înlătură neplăcerea epigastrică, greaţa, voma,
pirozisul, refluxul gastroesofagian, senzaţia de dispnee şi alte simptome prezente în acest sindrom.
Prokineticele favorizează deplasarea bolului alimentar/chimului gastric/chilului
intestinal/materiilor fecale în sens oro-anal (aboral).
Vomitivele stimulează mişcările coordonate în sens opus, gastro-bucal (oral).
Medicamentele utilizate în tratamentul acalaziei cardiei nu sunt stimulante directe ale
motilităţii ci, prin relaxarea cardiei, favorizează mişcările peristaltice şi golirea conţinutului esofagului în
stomac.
Un mecanism antidopaminergic şi/sau colinergic stă, în principal la baza producerii acţiunii
prokinetice.
Prin modificarea vitezei tranzitului gastrointestinal aceşti compuşi pot scădea biodisponibilitatea după
administrare orală a altor medicamente administrate asociat.
În această grupă sunt incluse: benzamide substituite (metoclopramida, cisaprida); derivaţi de
benzimidazol (domperidona); compuşi cu acţiune colinergică (neostigmina, betanecol); motilina şi analogii.

Prokineticele se utilizează în general în tratamentul hipomotilităţii gastrice (gastropareza)

înlăturând senzaţia de neplăcere epigastrică, greaţa, vărsăturile. Se utilizeză şi în tratamentul
refluxului esofagian cu simptomele asociate (pirozis, dispnee, tuse, tulburări de fonaţie, sau chiar
astm bronşic). Prokineticele au şi acţiune antivomitivă.
Prokineticele care au o acţiune mai puternică asupra intestinului gros sunt utilizate în special
în afecţiuni funcţionale ale intestinului reunite sub denumirea de sindrom de intestin iritabil. Sunt
utilizate în sindromul de intestin iritabil cu predominanţa constipaţiei. Sunt de asemenea
utilizate în constipaţia habituală.
Motilitatea intestinală normală depinde de buna funcţionare a sistemului nervos enteric care
este în strânsă corelaţie cu sistemul nervos vegetativ dar şi cu sistemul nervos central. Intervine de
asemenea o componentă endocrină reprezentată de hormonii şi autacoizii enterici.
Sistemul nervos enteric este răspăndit de la nivelul esofagului distal până la nivel anal.
Majoritatea neuronilor enterici se găsesc în plexul submucos Meissner şi în plexul mienteric
Auerbach.
 Sistemul nervos enteric poate funcţiona autonom faţă de influenţele descendente de la
sistemul nervos vegetativ sau sistemul nervos central. Peristaltismul normal dar şi antiperstaltismul
pot fi iniţiate de eliberarea de serotonină la nivelul celulelor enterocromafine ale mucoasei digestive
la contact cu bolul alimentar.
Serotonina eliberată în cantităţi mici stimulează neuronii intrinseci aferenţi primari, care vor
transmite semnalul unor interneuroni din plexul mienteric, care transmit în continuare semnalul
unor neuroni excitatori la capătul oral al segmentului respectiv al tubului digestiv şi unor neuroni
inhibitori la capătul aboral al aceluiaşi segment. Se realizează astfel contracţie a segmentului
proximal şi relaxare a segmentului distal cu înaintarea bolului alimentar în sens aboral.
Neurotransmiţătorul principal în neuronul excitator este acetilcolina iar în neuronul inhibitor se
consideră a fi NO, dar sunt implicaţi ATP, peptida vasoactivă intestinală (VIP, iniţiale de la
vasoactive intestinal peptide).
Serotonina eliberată în exces din celulele enterocromafine (de exemplu în cazul utilizării
unor citotoxice ca anticanceroase) poate stimula terminaţiile vagale cu producerea reflexului de
vomă.
La baza acţiunii prokinetice stau mecanisme antidopaminergice, colinergice dar şi
serotoninergice sau antiserotoninergice. Referitor la mecanismele serotoninergice, în funcţie de
tipul de receptori serotoninergici stimulat se pot obţine efecte prokinetice/antivomitive sau
vomitive. Astfel stimularea receptorilor de tip 5-HT4 duce la efecte prokinetice iar stimularea
receptorilor 5-HT3 duce la efecte vomitive. Blocarea receptorilor serotoninergici de tip 5-HT3 poate
bloca reflexul de vomă dar poate fi utilă şi în stimularea motilităţii digestive în sens aboral. Un alt
mecanism posibil pentru stimularea motilităţii la nivelul stomacului sau veziculei biliare este
reprezentat de stimularea receptorilor unor hormoni enterici cum sunt receptorii motilinei sau
colecistokininei.
Prokineticele sunt reprezentate de:

• metoclopramidă (benzamidă substituită),

• domperidonă (derivat de benzimidazol),

• prucaloprid (un derivat de benzofuran),

• stimulante de receptori de motilină cum este eritromicina (antibiotic macrolidic),

• colinomimetice cum este betanecolul (derivat de colină),

• anticolinsterazice reversibile cum este neostigmina, ultimele două categorii nefiind

prokinetice în adevăratul sens al cuvântului deoarece stimulează mişcări relativ
necoordonate ale tubului digestiv.

2
 Benzamidele substituite

METOCLOPRAMIDA stimulează motilitatea stomacului şi a intestinului subţire (efecte ce se

manifestă şi la bolnavii cu vagotomie), în plus mai produce creşterea tonusului esofagian inferior, împiedică
relaxarea porţiunii superioare a stomacului, relaxează pilorul şi duodenul. Secreţia gastrică şi motilitatea
colonului nu sunt influenţate.

Este în principal un antagonist dopaminergic, dar şi un agonist 5-HT4, antagonist 5-HT3 la

nivelul terminaţiilor vagale enterice dar şi la nivel nervos central, şi posibil o substanţă care sensibilizează
musculatura netedă la acetilcolina eliberată de neuronii din plexul mienteric. Asocierea anticolinergicelor este
dezavantajoasă deoarece împiedică efectul prokinetic al metoclopramidei.

Metoclopramida are efecte prokinetice şi antiemetice. Datorită acţiunii prokinetice este folosită în:
• sindromul de hipomotilitate gastrică
• gastropareză
• esofagita de reflux
• in cazul unor procedee diagnostice (intubarea duodenului, examen radiologic gastrointestinal).
Se administrează intern (5 – 10 mg de 3 ori/zi), intrarectal (20 mg de 1 – 2 ori/zi) sau injectabil
subcutanat sau intravenos (10 mg/doză).
După administrare internă se absoarbe rapid dar metabolizarea la primul pasaj hepatic face ca
biodisponibilitatea medicamentul după administrare orală să fie doar de aproximativ 70%. Se distribuie larg în
organism inclusiv la nivelul SNC. Epurarea se face predominant prin metabolizare hepatică. Aproximativ 30%
se elimină urinar nemodificată.
Datorită accelerării tranzitului intestinal metoclopramida poate reduce absorbţia unor
medicamente administrate asociat (ex. digoxina).
Metoclopramida prezintă reacţii adverse asemănătoare neurolepticelor clasice: efecte
extrapiramidale - distonii, mai ales la administrarea intravenoasă, sindrom parkinsonian (care
apare după câteva săptămâni de tratament şi care dispare la întreruperea tratamentului), diskinezii
tardive (apărute după tratamente îndelungate, cu durata de luni sau ani, care pot fi ireversibile),
galactoree, ginecomastie, amenoree (prin blocarea efectelor inhibitorii ale dopaminei asupra
secreţiei prolactinei). Alte reacţii adverse sunt somnolenţă, nervozitate, cefalee, diaree. Mai poate
produce rareori methemoglobinemie la nou născuţi şi prematuri. Poate accelera pasajul intestinal al
unor medicamente scăzându-le biodisponibilitatea (ex. digoxina).

3
 Metoclopramida este contraindicată la cei cu diskinezie tardivă, în caz de ileus mecanic,
hemoragii sau perforaţii gastrointestinale, feocromocitom, la epileptici, după operaţii cu
piloroplastie sau anastomoze digestive.

CISAPRIDA, un alt derivat benzamidic, stimulează motilitatea gastrică, a intestinului subţire

dar şi a colonului. Mecanismul său de acţiune implică stimularea receptorilor 5-HT4 şi creşterea
activităţii adenilat-ciclazei în neuroni. Are utilizări mult restrânse din cauza unor reacţii adverse grave
la nivel caridiac: aritmii cardiace maligne care includ tahicardiae ventriculară şi fibrilaţie ventriculară.
Mecanismul său de acţiune implică stimularea receptorilor 5-HT4 şi creşterea activităţii adenilat-
ciclazei în neuroni.
Mecanismul efectelor proaritmice este reprezentat de interacţiunea cu canalul de K+ hERG
responsabil de apariţia unui curent de K+ important în repolarizarea normală a ventriculului.
Are toate indicaţiile metoclopramidei şi în plus este un stimulant al mişcărilor colonului fiind util în
tratamentul constipaţiei habituale sau al sindromului de intestin iritabil cu predominanţa constipaţiei. Din cauza
efectului proaritmic utilizarea acestui medicament a fost interzisă în multe ţări, inclusiv România.

Derivaţii de benzimidazol

DOMPERIDONA are proprietăţi asemănătoare metoclopramidei, creşte motilitatea gastrică şi a

intestinului subţire şi are efecte antiemetice. Acţionează prin blocarea receptorilor dopaminergici D2 din
periferie. Are aceleaşi indicaţii ca şi metoclopramida dar este mai avantajoasă în cazul tratamentelor cronice
deoarece nu produce reacţii adverse nervos centrale. Este antivomitiv. Spre deosebire de metoclopramidă
mecanismul său de acţiune este reprezentat predominant de antagonizarea receptorilor D2 din
periferie, nu străbate bariera hematoencefalică.
După administrare internă biodisponibilitatea este destul de mică datorită metabolizării la primul
pasaj hepatic. Eliminarea se face prin scaun sub formă de metaboliţi.
Nu trece bariera hematoencefalică din acest motiv nu produce reacţii adverse nervos centrale
şi nu interferă cu medicaţia bolii Parkinson.
Ca reacţii adverse poate produce cefalee şi are puţine efecte nervos centrale: influenţează
temperatura corporală, creşte secreţia de prolactină cu galactoree, amenoree, ginecomastie (acţionează în zonele
în care lipseşte bariera hematoencefalică).

4
 Compuşii cu acţiune colinergică folosiţi ca prokinetice

NEOSTIGMINA, un anticolinesterazic cu acţiune reversibilă (a se vedea Anticolinesterazice), are o

acţiune marcată de stimulare a motilităţii esofagului inferior, stomacului, intestinului subţire şi colonului.
În plus produce creşterea secreţiei acide gastrice. Vagotomia bilaterală împiedică producerea efectelor
digestive ale neostigminei (la nivel gastric și intestinului subțire).
Ca prokinetic neostigmina este utilă în cazuri severe de distensie abdominală şi în ileusul paralitic
postoperator.
Datorită structurii sale polare neostigmina se absoarbe puţin după administrare internă. Ca prokinetic
se administrează obişnuit injectabil subcutanat sau intravenos în doze de 0,25 – 0,5 mg care pot fi repetate după
4 – 5 ore. Este metabolizată la nivel hepatic şi prin intervenţia colinesterazelor plasmatice.
Ca reacţii adverse în urma administrării de neostigmină pot apare: greaţă, vomă, colici abdominale,
diaree, hipersudoraţie, hipersalivaţie, hipersecreţie bronşică, crampe şi fasciculaţii musculare (prin
excesul de acetilcolină).
Neostigmina este contraindicată la astmatici, în boala Parkinson, în caz deobstrucţii mecanice ale
tubului digestiv sau ale căilor urinare. La femeile gravide trebuie evitată.

BETANECOLUL este un derivat de colină cu acţiuni predominant muscarinice. Produce

predominant stimularea musculaturii netede digestive şi a căilor urinare. Efectele se manifestă şi la bolnavii
vagotomizaţi bilateral.
Este indicat în tratamentul refluxului gastro-esofagian și gastroparezei.
Se administrează de obicei injectabil subcutanat. Administrarea oarală este mai puţin eficientă.
Efectele sunt persistente (comparativ cu acetilcolina) deoarece compusul nu este metabolizat de către
colinesteraze.
În cursul tratamentului cu betanecol au fost raportate reacţii adverse ca: neplăcere abdominală,
sudoraţie, congestia feţei, cefalee, colici, diaree, dispnee, hipotensiune.
Ulcerul, obstrucţiile mecanice de tub digestiv sau căi urinare, astmul bronşic, hipotensiunea,
bradicardia, boala coraonariană, epilepsia, parkinsonul, sarcina, hipertiroidismul reprezintă contraindicaţii
pentru administrara compusului.
A fost înlocuit de substanţe mult mai eficace şi cu reacţii adverse mai puţine şi de gravitate
mai mică.

5
 PRUCALOPRIDUL este un derivat de benzofuran, fiind un agonist specific al receptorilor 5-
HT4. Creşte motilitatea intestinului subţire şi a colonului. Este indicat în tratamentul simptomatic al constipaţiei
cronice la femeile la care laxativele nu au determinat o ameliorare corespunzătoare. Cele mai frecvente
reacţii adverse sunt reprezentate de cefalee şi simptome gastrointestinale (dureri abdominale, greaţă sau diaree).

Motilina este o peptidă gastrointestinală care stimulează contracţiile gastrice postprandial şi grăbeşte
evacuarea stomacului. Efectele sunt datorate acţionării unor receptori peptidergici la nivel antral şi duodenal.
Unele clase de compuşi cum sunt antibioticele macrolidice (ex. eritromicina) au efecte asemănătoare
acţionând ca agonişti la nivelul receptorilor pentru motilină.
Acest efect face utilă eritromicina, sau alte macrolide, la bolnavii cu pareză gastrică diabetică, la
care macrolidele produc accelerarea golirii stomacului. Din cauza riscului de selecţionare a germenilor
colonici rezistenţi la macrolide, cum este Clostridium difficile (care produce colita
pseudomembranoasă), se utilizează în tratamente de scurtă durată.

Alte substanţe care stimulează motilitatea gastrică sau intestinală au diverse alte mecanisme de
acţiune. Agonistul de receptori de colecistokinină, sincalid, este utilizat în golirea veziculei bilare dar şi în
accelerarea tranzitului intestinal de-a lungul intestinului subţire în cazul administrării de bariu pentru explorări
radiologice. Are ca principale reacţii adverse greaţa şi vărsăturile.

Un antagonist de receptori pentru colecistokinină de tip A (sau CCK1), dexloxiglumida, poate fi

folosit în gastropareză, în sindromul de intestin iritabil cu predominanţa constipaţiei, dar şi în boala de
reflux gastro-esofagian.

În boala de reflux gastroesofagian este utilizat şi baclofenul (agonist GABAB). În această afecţiune
atât dexloxiglumida cât şi baclofenul acţionează inhibând un mecanism mai recent evidenţiat dar
important în producerea refluxului acid - relaxarea esofagiană tranzitorie în absenţa reflexului de
deglutiţie. În afară de acestă abordare neuroenterică a bolii de reflux esofagiene, cele mai eficiente
medicamente rămân antisecretoarele gastrice (în acest context cele mai utile sunt inhibitorii pompei de
protoni şi, mai puţin, blocantele de receptori H2).

6
 VOMITIVELE

Vomitivele au efecte opuse prokineticelor, producând mişcări coordonate antiperistaltice şi

astfel pot fi utilizate terapeutic pentru golirea conţinutului gastric în cazul unor intoxicaţii
medicamentoase, la scurt timp după ingestia toxicelor.
Există două tipuri de mecanisme de producere a vărsăturilor: un mecanism central care
implică stimularea zonei chemoreceptoare a vomei din bulb, care este conectată cu centrul vomei;
un mecanism periferic care implică stimularea terminaţiilor nervoase din mucoasa digestivă Actual,
substanţele utilizate ca vomitive sunt ipeca şi apomorfina.

Ipeca (extractul de rădăcini de Ipecacuanha, o plantă care creşte în Brazilia) are mecanism
de acţiune periferic – iritaţia mucoasei gastrice, dar şi mecanism central – stimularea zonei
chemoreceptoare a vomei din bulb prin unele din substanţele conţinute cum sunt emetina,
cefalina.
Se utilizează pentru golirea rapidă a conţinutului gastric în intoxicaţii. Utilizarea sa este
în restrângere datorită faptului că în diverse studii s-a dovedit mai puţin eficace decât cărbunele
activat sau purgaţia. Mai este utilizată în doze mici ca expectorant secretostimulant.

Apomorfina este un agonist al receptorilor de tip D1 (D1-like) şi de tip D2 (D2-like), cu

oarecare selectivitate pentru receptorii de tip D2, dar fără acţiune pe receptorii opioizi aşa cum ar
sugera particula „morfină” din numele substanţei. Actual, nu este utilizată ca vomitiv decât la
animale (canide) iar la om are utilizare ca antiparkinsonian în stadii avansate de boală (în asociere
cu domperidonă, pentru a scădea efectele vomitive). Alte posibile utilizări sunt în tratamentul
dependenţei la opiacee şi al alcoolismului.

7
 Medicaţia acalaziei

În acalazia cardiei, manifestată prin împiedicarea relaxării sfincterului esofagian inferior

însoţită de disfagie şi regurgitaţii, sunt necesare substanţe cu rol de relaxare a musculaturii spastice
esofagiene. Prin relaxarea acestui sfincter este favorizată mişcarea coordonată aborală a bolului
alimentar.

Medicamentele utilizate în acalazia cardiei au mecanism de acţiune blocarea inervaţiei

motorii colinergice a esofagului inferior sau acţiunea directă asupra fenomenelor care duc la
contracţie musculară (blocare) sau la relaxare musculară (stimulare) (a se vedea 55.
Antispasticele).

Medicamentele utilizate în tratamentul acalaziei cardiei sunt:

• blocante ale eliberării acetilcolinei în fanta sinaptică – toxina botulinică,

• substanţe care scad cantitatea de Ca2+ disponibilă pentru contracţia musculară –

blocante ale canalelor de calciu, de exemplu nifedipina,

• substanţe care interferă cu sistemul de semnalizare prin NO, având ca mediator

secund GMPc – nitraţi, de exemplu nitroglicerina şi izosorbid dinitratul sau
inhibitori de fosfodiesterază 5, de exemplu sildenafilul.

8
 Chimioterapicele antivirale

Virusurile sunt paraziţi intracelulari constituiţi dintr-un acid nucleic, care poate fi
ADN sau ARN, înconjurat de o capsidă, iar uneori şi de un înveliş lipidic.

Capsida şi învelişul lipidic, atunci când există, conţin antigene specifice şi, de
obicei, se constituie într-un aparat specializat pentru pătrunderea virionului în
celula gazdă.

• Anumite componente ale acestui aparat se leagă specific de anumite

structuri ale membranei celulare cu rol de receptori pentru virusul
respectiv, fenomen care este de fapt primul pas pentru în pătrunderea
virionului în celula gazdă.

• Odată pătruns în interiorul celulei gazdă virusul se multiplică cu ajutorul

mecanismelor metabolice proprii celulei gazdă, formând noi virioni care
se eliberează din celula gazdă şi infectează noi celule.

• Unele virusuri au efect citopatic, distrugând celula gazdă, alţi viruşi nu

prezintă însă un astfel de efect.

• Infecţiile produse de viruşi care prezintă efect citopatic sunt, de

obicei, autolimitate (se vindecă spontan) pe când infecţiile cu viruşi
care nu prezintă efect citopatic pot fi persistente.

• La procesul de multiplicare virală participă, în funcţie de virus, şi unele

componente proprii virusului.

Virusurile ADN de obicei se inseră în genomul celular şi, sub influenţa

polimerazelor, se formează noi molecule de ADN viral şi molecule de ARN mesager
(ARNm) care determină sinteza de componente ale învelişului viral la nivelul
ribozomilor celulari. Componentele învelişului viral se asamblează în jurul ADN-ului
viral în citoplasma celulei gazdă formând noi virioni şi în acest fel virusul se multiplică.
 Virusurile ARN dispun de 2 strategii diferite, în funcţie de virus.

1. Unele din virusurile ARN posedă, pe lângă acidul nucleic, şi o ARN

polimerază care, pe modelul ARN-ului viral sintetizează un ARNm.
Acesta, la nivelul ribozomilor celulei gazdă, determină sinteza de proteine
virale şi sinteza unei ARN polimeraze ARN dependente care multiplică
ARN-ul viral. ARN-un viral astfel multiplicat, împreună cu proteinele
virale sintetizate de celula gazdă, se asamblează în celula infectată
formând noi virioni şi astfel virusul se multiplică.

2. O a doua categorie de virusuri ARN o constituie însă aşa-numitele

retrovirusuri. Acestea posedă o reverstranscriptază specifică virusului
care, pe modelul ARN-ului viral sintetizează un lanţ ADN numit
provirus.

• Acest provirus se inseră în genomul celulei gazdă şi, prin

intermediul enzimelor proprii celulei gazdă, sintetizează noi
molecule de ARN viral şi molecule de ARNm care, la nivelul
ribozomilor celulei gazdă, determină sinteză de proteine
componente ale virionului.

• Uneori aceste proteine componente ale capsidei virale sunt

sintetizate sub forma unor precursori de dimensiuni mari care se
transformă în proteine virale sub influenţa unei proteaze virale
sintetizată de celula gazdă tot sub influenţa provirusului.
Componentele virionului se asamblează în citoplasma celulei
gazdă formând astfel noi virioni.

• Astfel funcţionează, spre exemplu, virusul HIV care produce SIDA

şi care este un retrovirus.

Există şi situaţii oarecum intermediare.

 • Astfel, spre exemplu, virusul hepatitei B este un virus ADN (un hepadnavirus)
dar ADN-ul conţinut în virion este incomplet.

• Virionul conţine însă, de asemenea, un fragment de ARN şi o polimerază (în

fapt o reverstranscriptază).

• După pătrunderea virionului în celulă, sub efectul polimerazei virale, se

completează ADN-ul viral pe modelul ARN-ului viral.

• ADN-ul viral astfel întregit se inseră în ADN-ul celulei gazdă la fel ca orice
virus ADN sau la fel ca un provirus.

• ADN-ul viral astfel inserat în genomul celular comandă sinteza, cu ajutorul

mecanismelor proprii celulei gazdă, a proteinelor virale, a ADN-ului viral, a
ARN-ului viral şi a polimerazei, care se asamblează în citoplasma celulei
gazdă formând noi virioni.

Neavând metabolism propriu, practic nu este posibilă omorârea virusurilor,

decât cu ajutorul unor substanţe antiseptice care denaturează proteinele virale,
dar care au o acţiune atât de nespecifică, încât nu pot fi utilizate ca medicamente.

Există însă:

• posibilitatea împiedicării pătrunderii virusului în celula gazdă,

• posibilitatea împiedicării multiplicării acestuia,

• şi, uneori, posibilitatea împiedicării eliberării virionilor din celulă.

Astfel, medicamentele antivirale disponibile la ora actuală au de fapt numai

efect virustatic.

Ele împiedică difuzarea infecţiei virale de la o celulă la alta şi în acest fel

este împiedicată progresia bolii.

Dacă este o viroză autolimitată, cum este spre exemplu gripa,
simptomatologia devine mai puţin spectaculoasă, scade frecvenţa
complicaţiilor, iar, uneori, este redusă durata bolii.

Dacă viroza nu este autolimitată, se poate produce, de asemenea, o

diminuare a simptomatologiei bolii, uneori până la dispariţia oricăror
semne şi simptome ale acesteia, dar nu se poate conta pe dispariţia
virusului din organism decât în măsura în care intervin mecanismele
proprii de apărare ale organismului.

Medicamentele antivirale nu acţionează, spre exemplu, în nici un fel asupra

ADN-ului viral (virus ADN sau provirus) inserat în genomul celular. Mai mult
decât atât, o celulă în al cărei genom s-a inserat un virus sau un provirus, prin diviziune
transmite descendenţilor săi întregul său bagaj genetic, inclusiv ADN-ul viral. Aceasta
face ca, în ciuda evoluţiei clinice favorabile, infecţia virală să persiste în organism şi,
frecvent, la oprirea tratamentului, să apară recăderi ale bolii.

Mecanismul molecular prin care acţionează medicamentele antivirale este foarte

diferit de la un medicament la altul.

 Unele antivirale împiedică pătrunderea virionului în celula gazdă.

Astfel sunt unele medicamente anti HIV precum enfuvirtida si
maravirocul.

 Alte medicamente, precum amantadina şi rimantadina, două antivirale

antigripale, inhibă eliberarea acizilor nucleici în celula gazdă.

o Ele se fixează de unele proteine speciale, numite proteine M2,

situate în învelişul lipidic al virionului şi care funcţionează ca şi
canale pentru ionii de hidrogen. Ionii de hidrogen traversează
aceste canale şi cresc aciditatea internă a virionului, are loc o
fuziune a moleculelor de hemaglutinină şi este eliberat în
interiorul celulei materialul genetic viral.
 o Amantadina şi rimantadina, modificând activitatea proteinei M2,
împiedică derularea acestui proces.

 Este posibilă şi inactivarea integrării ADN-ului viral în ADN-ul celulei

gazdă, ca în cazul medicamentului raltegravir, un medicament anti HIV
care inhibă integraza, o enzimă de origine virală implicată în integrarea
provirusului în ADN-ul celulei gazdă.

 Unele medicamente antivirale împiedică asamblarea virionilor.

o Astfel, spre exemplu, unele medicamente anti HIV inhibă proteaza

virală, o enzima de origine virală care lizează precursorii
proteinelor de înveliş ale virusului HIV transformându-i în
componentele obişnuite ale capsidei. În felul acesta nu se mai
formează proteine de înveliş şi nu se mai pot asambla virionii în
citoplasma celulei gazdă, ca urmare a lipsei unor componente
esenţiale.

 Există medicamente antivirale care împiedică eliberarea virionilor din

celula gazdă.

o Astfel, spre exemplu, oseltamivirul şi zanamivirul, două

antivirale antigripale inhibă neuraminidaza, o enzimă virală
implicată în eliberarea virionilor din celula gazdă. Receptorul
pentru fixarea virusului gripal de celula gazdă este acidul sialic
conţinut în mod normal în membrana celulei gazdă. Pentru a putea
fi eliberaţi virionii din celula gazdă, o enzimă de origine virală,
numită neuraminidază, lizează acidul sialic membranar. Dacă
neuraminidaza este inactivată, viruşii se leagă de acidul sialic din
membrana celulei gazdă şi nu mai pot fi eliberaţi din aceasta.

 Cele mai multe medicamente antivirale inhibă însă formarea acizilor

nucleici virali.
o De obicei, aceste medicamente sunt analogi ai unor baze azotate
sau, uneori, analogi nucleozidici. Sinteza acidului nucleic
presupune alungirea lanţului de acid nucleic prin adăugarea
succesivă de baze azotate astfel încît, întotdeauna, o bază azotată
nouă se leagă prin poziţia 5’ a sa de poziţia 3’ a bazei azotate
precedente. Pentru aceasta este imperios necesar ca baza azotată să
conţină un rest glucidic (riboză sau dezoxiriboză, după caz) într-o
formă trifosfat, iar restul glucidic să prezinte atât un oxidril în
poziţia 3’ cât şi un oxidril în poziţia 5’.

 Unele din medicamentele antivirale, cum sunt multe din

cele active faţă de virusul herpetic, conţin un analog de
bază azotată legată de un alt radical decât un rest
glucidic. Molecula respectivă este fosforilată succesiv şi
transformată în forma trifosfat în organism, se leagă de
lanţul de acid nucleic în formare, dar, lipsind restul glucidic,
nu este posibilă alungirea în continuare a lanţului de acid
nucleic (comandă stop).

 Alte medicamente antivirale, cum sunt multe medicamente

anti-HIV-SIDA, conţin în molecula lor atât un analog de
bază azotată cât şi un rest glucidic, dar la restul glucidic
lipseşte oxidrilul din poziţia 3’. Medicamentul este
transformat în organism în forma trifosfat, se leagă de lanţul
de acid nucleic în formare, dar lipsind oxidrilul din poziţia
3’ nu este posibilă alungirea acestui lanţ în continuare
(comandă stop). În acest fel se opreşte sinteza de acid
nucleic şi în acelaşi timp este inhibată şi polimeraza
responsabilă de sinteza respectivului lanţ de acid nucleic.
Fixarea unui astfel de analog de lanţul de acid nucleic în
formare este posibilă numai în măsura în care structura sa
este recunoscută corespunzător de către polimeraza
responsabilă de sinteza respectivului lanţ de acid nucleic.
 Extrem de important este ca medicamentul antiviral să nu inhibe polimerazele
umane. Există mai multe tipuri de polimerază la om cu funcţii specifice, iar
inhibarea lor ar putea avea consecinţe uneori foarte grave, chiar de neacceptat.

 Spre exemplu,

 polimeraza α este implicată în iniţierea replicării ADN-ului în procesul

de multiplicare celulară,

 polimeraza β este implicată în repararea erorilor care pot să apară în

cursul replicării ADN-ului,

 polimeraza γ este implicată în replicarea ADN-ului mitocondrial,

 telomeraza este o polimerază implicată în completarea lanţului de ADN

al telomerului pe modelul unui ARN specific, etc.

 Inhibarea polimerazei α ar putea avea drept consecinţă influenţarea

organelor caracterizate printr-o viteză mare de multiplicare,

 inhibarea polimerazei β ar putea avea drept consecinţă efecte mutagene,

cancerigene sau teratogene, etc.

Un medicament antiviral prezintă cu atât mai mare siguranţă cu cât inhibă

mai specific polimeraza virală, fără să inhibe polimerazele umane.

În general analogii bazelor azotate care nu prezintă resturi glucidice, cum sunt
antiviralele eficace faţă de virusurile herpetice, au mai mare selectivitate decât analogii
nucleozidici activi faţă de virusul HIV.

La aceasta se adaugă şi faptul că la medicamentele antiherpetice prima

forforilare (forma monofosfat) rezultă sub acţiunea unei enzime de origine virală şi
numai formele bifosfat şi forma activă, trifosfat, rezultă sub acţiunea unor enzime ale
celulei gazdă. Aceasta face ca forma activă a acestor medicamente să existe numai
în celulele infectate viral.
 Totuşi şi selectivitatea medicamentelor antiretrovirale este considerată
corespunzătoare unei utilizări clinice în condiţii de siguranţă.

Pentru tratamentul infecţiei HIV-SIDA există de asemenea inhibitori non-

nucleozidici de reverstranscriptază, care inhibă polimeraza legându-se de această
enzimă probabil la un alt nivel decât locul de legare a bazelor azotate, în orice caz fără
să se insere în lanţul de acid nucleic în formare.

În toate situaţiile, medicamentele antivirale se leagă specific şi inhibă

activitatea unei anume proteine care este fie virală, fie de origine virală, adică
sintetizată de celula gazdă ca urmare a informaţiei înscrisă în genomul viral.
Aceasta asigură specificitatea de acţiune a medicamentelor antivirale.

Asemenea molecule specific virale diferă însă de obicei de la un virus la altul,

ceea ce face ca spectrul de activitate al medicamentelor antivirale să fie în general
îngust.

Practic nu există medicamente antivirale active faţă de foarte multe tipuri de

virusuri.

Totuşi uneori se întâmplă ca un medicament antiviral să fie eficace pe mai multe

tipuri de virusuri, chiar aparent complet neînrudite între ele.

 Spre exemplu, relativ frecvent medicamentele inhibitoare de

reverstranscriptază eficace faţă de virusul HIV sunt active in vitro, şi faţă
de virusul hepatitei B, deoarece inhibă şi polimeraza virusului hepatitei B.
În fond polimeraza virusului hepatitei B este tot o reverstranscriptază, în
sensul că este o ADN polimerază ARN dependentă (sintetizează ADN pe
modelul ARN) şi probabil că sunt asemănătoare din punct de vedere
structural.

Legarea medicamentelor antivirale de locul specific de acţiune se face

stereospecific.
 Prin mutaţii genetice există posibilitatea selectării de tulpini virale ale căror
proteine ţintă pentru medicamentele antivirale să îşi modifice conformaţia sterică, astfel
încât aceste tulpini să fie rezistente.

De obicei rezistenţa este încrucişată pentru medicamentele care au exact acelaşi

mecanism de acţiune.

 Spre exemplu, în cazul antiviralelor active faţă de virusul gripal rezistenţa

la oseltamivir poate fi încrucişată cu rezistenţa la zanamivir, ambele
medicamente acţionând prin inhibarea neuraminidazei, dar de obicei nu
este încrucişată cu rezistenţa la amantadină care acţionează prin inhibarea
proteinelor M2.

 La fel în cazul medicamentelor anti HIV-SIDA, rezistenţa poate fi

încrucişată pentru inhibitorii de reverstranscriptază nucleozidici, dar
tulpinile rezistente la inhibitorii de reverstranscriptază nucleozidici pot fi
sensibile la inhibitorii de reverstranscriptază non-nucleozidici sau la
inhibitorii de protează.

 Nu întotdeauna rezistenţa este încrucişată însă pentru toate medicamentele

cu acelaşi mecanism de acţiune, iar, pe de altă parte, există şi situaţii de
polirezistenţă, când un virus este rezistent la mai multe medicamente
antivirale cu mecanisme de acţiune diferite.

În fine, în afara chimioterapicelor antivirale, în tratamentul şi profilaxia

infecţiilor virale se pot utiliza şi alte mijloace.

Astfel, spre exemplu, o metodă curentă de profilaxie a infecţiilor virale

este vaccinarea care se practică sistematizat pentru anumite virusuri, în
general în funcţie de gravitatea şi importanţa epidemiologică a infecţiilor
produse de aceste virusuri.

o În unele situaţii programele naţionale sau chiar mondiale de

vaccinări au redus foarte mult frecvenţa bolilor respective în
populaţie până la fenomene sporadice sau chiar până la eradicare a
 unor boli cum este cazul variolei şi va fi, probabil, cazul în viitorul
apropiat pentru poliomielită.

O altă modalitate de tratament în viroze constă în administrarea de

anticorpi specifici faţă de virusul care produce infecţia respectivă. Se
pot utiliza sub diferite forme mai bine sau mai puţin bine suportate de
bolnav.

o Se poate utiliza ser provenit de la animale care au venit în contact

cu antigenele virale specifice, sau imunoglobuline izolate şi
purificate, nespecifice sau specifice, de origine animală sau de
origine umană.

o Imunoglobulinele specifice sunt desigur mai active decât

imunoglobulinele nespecifice. Acestea din urmă sunt eficace
numai în măsura în care donatorul a venit în contact cu antigenele
specifice virusului care a produs infecţia ce trebuie tratată.

o Principalul inconvenient este reprezentat de reacţiile alergice, mai

ales boala serului, riscul fiind mai mare pentru produsele de origine
animală decât pentru produsele de origine umană şi fiind mai mare
pentru ser decât pentru imunoglobuline.

Şi, în fine, o altă modalitate de abordare terapeutică a infecţiilor virale o

reprezintă administrarea de interferoni, care aparţin mijloacelor
naturale de luptă a organismului împotriva infecţiilor virale, dar care
astăzi se pot reproduce la scară industrială prin mijloace de inginerie
genetică şi pot fi astfel utilizaţi ca medicamente.
 Antiviralele active faţă de virusul gripal

Virusurile gripale au aproximativ formă sferică şi conţin în învelişul lor lipidic

două glicoproteine antigenice:

hemaglutinina (H) și neuraminidaza (N), care apar oarecum ca nişte boseluri

în afara învelişului viral.

Există mai multe tipuri de hemaglutinine şi mai

multe tipuri de neuraminidaze notate cu cifre arabe
(H1N1, etc.) care sunt antigenice şi îşi schimbă periodic
antigenicitatea.

Hemaglutinina este responsabilă de fixarea virionului pe

suprafaţa celulei gazdă, receptorul său celular fiind acidul
sialic.

În urma cuplării hemaglutininei virale cu acidul sialic din
membrana celulei ce urmează a fi infectată, are loc o
aglomerare a altor molecule de acid sialic membranar în
jurul cuplului hemaglutinină-acid sialic, urmată de
endocitoza virionului.

Eliberarea virionului din vezicula de endocitoză se face cu
participarea unor proteine virale, situate pe suprafaţa
internă a membranei de înveliş a virionului, numite
proteinele M.
 O serie de medicamente antivirale sunt active faţă de virusurile gripale.

Unele din aceste medicamente, cum sunt amantadina şi rimantadina,

împiedică eliberarea materialului genetic viral în interiorul celulei gazdă după
pătrunderea virionului în celula gazdă ca urmare a legării sale de acidul sialic,
receptorul pentru virusul gripal. Mecanismul de acţiune constă probabil în inhibarea
activităţii proteinei M2, proteină situată pe suprafaţa internă a învelişului lipidic al
virusului şi care funcţionează ca un canal ionic pentru ionii de hidrogen. Ionii de
hidrogen care traversează acest canal ionic cresc pH-ul în interiorul virionului ceea ce
determină o fuziune a moleculelor de hemaglutinină având drept consecinţă eliberarea
materialului genetic al virionului în interiorul celulei gazdă.

Alte medicamente, cum sunt oseltamivirul şi zanamivirul, împiedică

eliberarea virionilor din celula gazdă. Mecanismul de acţiune constă în inhibarea
activităţii unei enzime virale numită neuraminidază. Această enzimă lizează acidul
sialic din membrana celulei gazdă, ceea ce facilitează eliberarea virionilor din celulă.
Prin inhibarea activităţii neuraminidazei, acidul sialic membranar fixează virionii de
celula gazdă astfel încât aceştia nu se mai eliberează pentru a infecta noi celule.

Aceste medicamente împiedică evoluţia gripei, ceea ce are drept consecinţă

diminuarea simptomatologiei,

scăderea frecvenţei complicaţiilor şi a consumului de antibiotice necesare

tratamentului complicaţiilor bacteriene şi

diminuarea riscului de transmitere a bolii la alte persoane (scad

contagiunea).
 S-a demonstrat, de asemenea, că dacă se administrează din a doua zi de boală,
pot scurta evoluţia bolii, în medie cu o zi.

Amantadina şi rimantadina sunt eficace numai faţă de virusul gripal de tip A,

iar oseltamivirul şi zanamivirul sunt active atât faţă de virusul gripal de tip A
cât şi faţă de virusul gripal de tip B.

Medicamentele sunt relativ puţin utilizate.

Se folosesc pentru:

tratamentul gripei la bolnavii cu risc (prezintă boli asociate) pentru a

diminua riscul complicaţiilor,

sau în scop profilactic la persoanele bolnave de gripă care lucrează în

comunităţi, pentru a limita răspândirea bolii.

În nici un caz însă nu reprezintă o alternativă la vaccinarea antigripală, iar

efectul profilactic se manifestă numai pe perioda tratamentului şi numai faţă de
virusurile faţă de care sunt active (virusul gripal de tip A pentru amantadină şi
rimantadină şi virusurile gripale de tip A şi B pentru oseltamivir şi zanamivir).

Au fost comunicate cazuri de rezistenţă a virusurilor la aceste medicamente.

Relativ frecvent rezistenţa este încrucişată pentru amantadină şi rimantadină, pe

de o parte, şi pentru zanamivir şi oseltamivir, pe de altă parte.

O problemă delicată legată de terapia gripei o constituie faptul că gripa se

diagnostichează clinic, ceea ce presupune o oarecare probabilitate a diagnosticului, nu
un diagnostic de certitudine.

Izolarea virusului gripal este numai o problemă de diagnostic epidemiologic

la nivel populaţional nu de diagnostic la nivel de individ.

În sezonul rece însă, circulă în mod obişnuit multe viroze, altele decât gripa, cu
simptomatologie relativ apropiată de a gripei. De aceea, de obicei se consideră că aceste
medicamente pot fi administrate numai la bolnavii care prezintă simptomatologie tipică
de gripă apărută într-o perioadă şi într-o zonă în care s-a demonstrat din punct de vedere
epidemiologic că există o circulaţie a virusurilor gripale în populaţie, astfel încât
probabilitatea de diagnostic pozitiv să fie maximă.

Amantadina este activă şi faţă de virusul rubeolei şi faţă de unele virusuri

tumorale, dar de obicei nu se utilizează pentru aceste indicaţii. De asemenea amantadina
favorizează transmisia dopaminergică la nivel nigrostriat fiind utilă ca antiparkinsonian,
dar având şi reacţii adverse care derivă de aici.

Rimantadina are o potenţă mai mare decât amantadina şi pare mai bine
suportată.

Oseltamivirul este un antiviral de administrare orală aparent bine suportat.

Principalele reacţii adverse constau în iritaţie gastrică cu eventuala producere de greţuri,
vărsături, discomfort abdominal.

Zanamivirul se administrează sub formă de pulbere inhalatorie, majoritatea

medicamentului rămâne la nivelul orofaringelui, o cantitate apreciabilă ajunge totuşi la
nivelul bronhiilor şi foarte puţin se absoarbe prin mucoasa bronşică. Persistă 24 de ore
în arborele respirator astfel încât se administrează o dată pe zi. Este foarte bine suportat.

Principala modalitate de profilaxie a gripei rămâne vaccinarea antigripală.

O problemă delicată o reprezintă marea variabilitate antigenică a virusurilor gripale care
generează în fiecare iarnă un număr mare de îmbolnăviri pe întreg globul (populaţia nu
este protejată prin anticorpii dobândiţi în iarna precedentă).

Nu este posibilă cunoaşterea structurii antigenice a virusurilor gripale care vor

produce îmbolnăviri în sezonul următor.

De aceea Organizaţia Mondială a Sănătăţii (OMS) realizează anual o predicţie

a structurii antigenice a virusurilor gripale care vor circula în sezonul următor, în
funcţie de structura antigenică a virusurilor care au circulat în anii precedenţi. Această
predicţie este transmisă tuturor producătorilor de vaccin antigripal şi autorităţilor
naţionale de supraveghere şi control şi, pe baza acestei informaţii, producătorii fabrică
vaccinurile antigripale pentru sezonul următor. În acest fel toate vaccinurile
antigripale care se administrează într-un anume sezon au aceeaşi structură antigenică
stabilită de OMS. Cel mai adesea predicţiile OMS se confirmă şi vaccinarea este
eficace. Există însă şi ani (ierni) în care predicţiile OMS nu se confirmă şi vaccinarea
antigripală este lipsită de efect. Vaccinul antigripal de obicei este foarte bine suportat.
Uneori poate determina însă uşoară stare de discomfort care mimează o gripă în
miniatură. Extrem de rar poate produce unele tulburări neurologice de obicei
reversibile. În majoritatea cazurilor vaccinul antigripal se prepară pe ou embrionat şi,
în funcţie de gradul de purificare realizat de producător, poate determina fenomene
alergice la persoanele cu alergie la proteine din ou.

Antiviralele active faţă de virusul herpetic

O serie de medicamente antivirale sunt active faţă de virusul herpetic, virusul

varicelo-zosterian şi virusul citomegalic.

Ele acţionează, în general, prin inserarea in lanţul de acid nucleic în formare

oprind elongarea acestuia şi inhibând în mod specific polimeraza virală.

Specificitatea pentru polimeraza virală pare să nu fie întotdeauna

foarte bună, pentru că unele din aceste medicamente, în cercetările non
clinice, s-au dovedit mutagene, teratogene, cancerigene sau
mielosupresoare, după caz.

Majoritatea lor (aciclovirul, penciclovirul, ganciclovirul) devin active prin

fosforilarea lor succesivă până la forma trifosfat, cea care inhibă în fapt
polimeraza virală.

Prima fosforilare, cea care generează forma monofosfat, este realizată de
o kinază de origine virală pe când celelalte două fosforilări sunt realizate
de enzime ale celulei gazdă. Aceasta face ca medicamentele respective să
se concentreze în forma activă numai în celulele infectate viral.

De asemenea, forma fosforilată persistă mai multă vreme în interiorul

celulelor infectate decât persistă medicamentul în sânge.

În fine, mutaţiile kinazei virale care fosforilează aceste medicamente se

constituie ca modalităţi de rezistenţă dobândită a viruşilor la aceste
medicamente, rezistenţă care este încrucişată între medicamentele
respective, dar nu este încrucişată cu alte medicamente care inhibă
polimeraza virală dar care nu necesită fosforilare de către kinaza virală
(foscarnet, cidofovir).

Unele sunt mai active faţă de virusul herpetic, altele faţă de virusul
citomegalic, fiind utilizate corespunzător eficacităţii lor.

De asemenea, se pot utiliza topic, în herpesul facial sau genital, sau

sistemic, în forme severe de boală, inclusiv meningita herpetică.

Aciclovirul este unul din primele antivirale antiherpetice fiind de aproximativ

10 ori mai activ faţă de virusurile herpetice decât faţă de virusul varicelo-zosterian şi
virusul citomegalic. Este transformat intracelular în monofosfat de către o kinază de
origine virală.

Se absoarbe puţin din tubul digestiv, aproximativ 10-20%, dar un

precursor al său, valaciclovirul se absoarbe mult mai bine şi se
transformă în organism în aciclovir.

Administrat pe cale sistemică, injectabil sau pe cale orală, ca atare sau sub
formă de valaciclovir, aciclovirul este mai eficace decât administrat pe
cale locală.

Se utilizează în administrare topică în herpesul facial sau genital.

În forme severe, inclusiv meningita herpetică, se poate administra pe

cale sistemică, intravenos sau pe cale orală.

Aciclovirul diminuă intensitatea simptomelor şi mai ales scurtează

evoluţia bolii.

Cele mai importante reacţii adverse constau în fenomene de iritaţie

digestivă, greţuri sau vărsături, foarte rar insuficienţă renală sau
neurotoxicitate, mai ales la administrarea intravenoasă de aciclovir, iar în
aplicare locală iritaţie la locul administrării, uneori cu senzaţie de prurit.

Famciclovirul şi penciclovirul au acelaşi spectru de activitate antivirală

ca şi aciclovirul.

Penciclovirul are o biodisponibilitate de 5% după administrare orală, dar

famciclovirul se absoarbe bine şi se transformă în organism în
penciclovir.

Penciclovirul este transformat intracelular în monofosfat de către o kinază

de origine virală.

Famciclovirul administrat pe cale orală sau penciclovirul administrat pe

cale intravenoasă sau în administrare topică sunt indicate pentru
tratamentul infecţiilor herpetice fiind considerate de eficacitate
asemănătoare aciclovirului.

Reduc în mod semnificativ durata durerii postherpetice.

Pot produce greţuri şi mai rar fenomene neurotoxice.

Penciclovirul este mutagen şi tumorigen la animale de laborator.

 Ganciclovirul este oarecum asemănător cu medicamentele precedente, dar
este mai activ faţă de virusul citomegalic decât faţă de virusurile herpetice sau virusul
varicelo-zosterian.

Absorbţia digestivă este redusă şi, de obicei, se utilizează în administrare

intravenoasă.

Valganciclovirul este un promedicament care se absoarbe bine şi se

transformă repede în ganciclovir.

Ganciclovirul şi valganciclovirul sunt utilizate în tratamentul sau

profilaxia infecţiilor cu citomegalovirus la bolnavii imunodeprimaţi şi la
bolnavii cu transplant de măduvă osoasă sau cu transplant de organe.

Principala reacţie adversă este mielosupresia şi, mai rar, neurotoxicitatea.

La animale de laborator ganciclovirul este teratogen.

Foscarnetul este un medicament care nu este un analog de bază azotată, dar

care inhibă ADN polimeraza virusurilor herpetice, virusului varicelo-zosterian şi
virusului citomegalic, dar şi reverstranscriptaza virusului HIV.

Nu necesită fosforilare intracelulară ceea ce îl face activ faţă de

virusurile rezistente la antiviralele de mai sus, dacă rezistenţa este
datorată unei mutaţii a kinazei care fosforilează aceste medicamente.

Eficacitatea pare egală faţă de virusurile herpetice și varicelo-zosterian.

Este de preferat pentru tratamentul infecţiilor herpetice, zonei zoster sau

infecţiilor cu citomegalovirus la bolnavii de SIDA.

Este de asemenea util în tratamentul infecţiilor herpetice sau cu

citomegalovirus la cei cu tulpini rezistente la aciclovir sau alte
medicamente antiherpetice din cele de mai sus.

Este nefrotoxic şi neurotoxic.

Este mutagen şi teratogen la animale de laborator.

Cidofovirul este un alt medicament care inhibă cu bună specificitate

polimeraza virusurilor herpetice şi virusului citomegalic.

Nu necesită fosforilare intracelulară ceea ce îl face activ faţă de

virusurile care, prin mutaţii ale kinazei virale, au dobândit rezistenţă la
medicamentele care necesită fosforilare intracelulară de către kinaza
virală.

Se absoarbe puţin din tubul digestiv, necesitând administrare

intravenoasă, şi se elimină din organism prin excreţie renală, atât prin
filtrare glomerulară cât şi prin secreţie tubulară.

Se utilizează pentru tratamentul retinitei produsă de virusul citomegalic la

bolnavii de SIDA.

Principala reacţie adversă este nefrotoxicitatea care poate fi prevenită,

într-o oarecare măsură, prin asocierea de probenecid, care scade secreţia
tubulară a cidofovirului.

În studiile non clinice s-a dovedit mutagen, cancerigen şi teratogen.

Idoxuridina şi trifluridina sunt inhibitoare nespecifice ale ADN-

polimerazei. Se utilizează în administrare locală în tratamentul infecţiilor herpetice.

Docosanolul este un alcool saturat cu lanţ lung. Pare să inhibe pătrunderea

virionului în celula gazdă prin împiedicarea coalescenţei dintre membrana celulei gazdă
şi învelişul lipidic al virionului. Se utilizează în administrare locală sub formă de
unguente.
 Antivirale active faţă de virusul HIV

O serie de medicamente antivirale sunt active faţă de virusul HIV care produce
SIDA. Ele mai sunt cunoscute şi sub numele de medicamente antiretrovirale.

Unele din aceste medicamente sunt inhibitoare nucleozidice ale

reverstrancriptazei cum ar fi:

o zidovudina,

o didanozina,

o stavudina,

o zalcitabina,

o lamivudina,

o emtricitabina,

o abacavirul

o tenofovirul.

o Ele se inseră în lanţul de acid nucleic în formare căruia îi opreşte

elongarea şi inhibă de asemenea activitatea reverstranscriptazei.

Altele sunt inhibitoare non-nucleozidice ale reverstranscriptazei cum

ar fi:

o nevirapina,

o delavirdina,

o etravirina

o efavirenzul.

Acestea se fixează de reverstranscriptază şi îi inhibă activitatea fără să se

insere în lanţul de ADN în formare.

O a treia categorie acţionează ca inhibitoare ale proteazei virale, cum
sunt:

o saquinavirul, indinavirul, ritonavirul, nelfinavirul, fosamprenavirul,

lopinavirul, atazanavirul, tipronavirul şi duranavirul.

o Acestea împiedică lizarea precursorilor proteici ai componentelor

învelişului viral împiedicând în acest fel asamblarea virionilor în
citoplasma celulei gazdă.

o Unele din medicamentele înhibitoare de reverstranscriptază sunt

active in vitro şi faţă de virusul hepatitei B.

În ultima decadă au apărut alte două grupe noi de medicamente active faţă de
virusul HIV.

Unele din aceste medicamente inhibă pătrunderea virionului în celula

gazdă. Pătrunderea virionului în celula gazdă pare să fie un fenomen
relativ laborios care implică o proteină de fuziune virală notată gp160 şi
care este constituită din două părţi, o proteină de mici dimensiuni, gp41,
prin care este ancorată de virion şi o porţiune de dimensiuni mai mari,
gp120, care cu un capăt se fixează de proteina celulară CD4, receptorul
pentru virusul HIV, iar cu un alt capăt îşi consolidează fixarea ataşându-
se, în funcţie de tipul de virus, fie de receptorul pentru citokine CCR5, fie
de receptorul pentru citokine CXCR4.

o Medicamentul efuvirtide se fixează de proteina virală gp41 şi

prin aceasta împiedică fixarea proteinei virale gp120 de
proteina celulară CD4, împiedicând în acest fel pătrunderea
virionului în celula gazdă.

o Medicamentul maraviroc împiedică cuplarea dintre gp120 şi

receptorul CCR5. Maraviroc împiedică pătrunderea în celula
gazdă numai a viruşilor care îşi consolidează fixarea de proteina
CD4 prin intermediul receptorului CCR5, nu şi a viruşilor care îşi
 consolidează fixarea de proteina CD4 prin intermediul receptorului
CXCR4.

În fine, există şi posibilitatea inhibării integrării provirusului în

genomul celulei gazdă. Astfel acţionează medicamentul raltegravir care
inhibă integraza, o enzimă virală responsabilă de integrarea provirului în
genomul celulei gazdă. Nici unul din aceste ultime 3 medicamente nu
dezvoltă rezistenţă încrucişată cu alte medicamente anti HIV.

Toate aceste medicamente au efect virustatic şi împiedică propagarea infecţiei

de la o celulă la alta îngreunând în acest fel evoluţia infecţiei virale. Administrate la
bolnavii cu SIDA, aceste medicamente:

o încetinesc evoluţia bolii,

o scad frecvenţa infecţiilor intercurente

o şi prelungesc durata de supravieţuire a bolnavilor.

Tratamentul trebuie efectuat în mod continuu, oprirea tratamentului putând

conduce la recăderi ale bolii.

Rezistenţa virală este relativ frecventă. Cel mai adesea această rezistenţă este
încrucişată pentru antiviralele cu acelaşi mecanism de acţiune dar există numeroase
situaţii în care rezistenţa nu este încrucişată pentru medicamentele cu acelaşi mecanism
de acţiune, precum există şi situaţii de polirezistenţă.

Reacţiile adverse ale acestor medicamente sunt frecvente şi serioase.

o Unele produc fenomene hematologice severe cum ar fi anemia sau

neutropenia produse de zidovudină în proporţie de 30-40%,

o fenomene neurotoxice, cum este cazul stavudinei, zalcitabinei şi

didanozinei,

o afectarea toxică a pancreasului ca în cazul didanozinei, etc.

 Din punct de vedere farmacocinetic inhibitorii de protează sunt de obicei
inhibitori foarte puternici ai citocromului P450 putând în acest fel să crească mult
toxicitatea altor medicamente administrate concomitent.

Medicamentele antiretrovirale sunt utilizate pentru tratamentul bolnavilor cu

SIDA.

 Iniţierea tratamentului şi urmărirea acestuia se face de obicei în funcţie de

numărul de limfocite CD4 (markerul CD4 este receptorul celular pentru
virusul HIV).

 În general se începe tratamentul după declanşarea bolii, nu la

diagnosticarea infectării cu virusul HIV.

 Pentru creşterea eficacităţii, dar mai ales pentru diminuarea riscului de

apariţie a rezistenţei, se utilizează asociaţii de 2 (biterapie) sau 3
(triterapie) medicamente antiretrovirale.

 Rezistenţa viruşilor apare ca urmare a producerii unor mutaţii genetice ale

virusului şi se consideră că probabilitatea să apară 2 sau 3 mutaţii
concomitent este mai mică decât probabilitatea să apară o singură mutaţie.

 Probabil că este de preferat asocierea unor medicamente cu mecanisme de

acţiune diferite, spre exemplu un inhibitor nucleozidic de
reverstranscriptază cu un inhibitor non-nucleozidic de reverstranscriptază
şi un inhibitor de protează.

 Tratamentul este pe toată durata de evoluţie a bolii.

 Uneori, chiar în condiţii de biterapie sau triterapie se dezvoltă rezistenţă la

medicamentele utilizate, ceea ce impune revizuirea terapiei.
 Alte antivirale

Ribavirina este un inhibitor nucleozidic al multor polimeraze, fiind activă

faţă de mai multe tipuri de virusuri, atât ADN cât şi ARN, printre care:

 virusurile gripale A şi B,

 virusurile paragripale,

 virusul sinciţial respirator,

 virusul febrei de Lassa,

 virusul HIV,

 virusurile care produc hepatită.

Este indicată în principal în tratamentul:

• infecţiilor cu virus sinciţial respirator (în aerosoli),

• febra de Lassa (intravenos),

• hepatita cronică de tip C (pe cale intravenoasă sau orală).

o În hepatita cronică de tip C se apreciază că ribavirina

administrată în monoterapie are rezultate slabe dar eficacitatea
creşte foarte mult în asociere cu interferoni α, eventual β.

o În asociere cu interferon există studii care arată că ribavirina ar

putea fi eficace şi în hepatitele cronice de tip B şi D.

o Reacţiile adverse includ bronhospasm, anemie hemolitică.

o Medicamentul s-a dovedit teratogen la animal, dar nu există date în

acest sens la om.

o În orice caz sarcina şi alăptarea reprezintă contraindicaţii.

 În afara ribavirinei, în tratamentul hepatitei cronice de origine virală cu virus
B se utilizează de asemenea o serie de medicamente antiretrovirale printre care
lamivudina şi tenofovirul.

Telbivudina pare un antagonist specific al polimerazei (revers-

transcriptazei) virusului hepatitei B.

Şi entecavirul inhibă selectiv polimeraza (reverstranscriptaza) virusului

hepatitei B dar se apreciază că, dacă se administrează la bolnavii infectaţi concomitent
cu virusul hepatitei B şi virusul HIV, creşte frecvenţa rezistenţei virusului HIV la
inhibitoarele nucleozidice de reverstranscriptază. Entecavirul este de asemenea
hepatotoxic.

Adefovirul este un inhibitor al transcripţiei foarte multor virusuri dar

actualmente este utilizat numai în tratamentul infecţiilor cu virusul hepatitei B.

• Este nefrotoxic, iar în cercetarea non clinică s-a dovedit mutagen şi

teratogen.

Toate aceste medicamente utilizate în tratamentul hepatitelor cronice

produse de virusul hepatitei B, de obicei în asociere cu interferon, scad titrul
antigenelor virale, scad frecvenţa cancerelor hepatice, dar nu influenţează
simptomatologia bolii, iar frecvenţa recăderilor este în jur de 50 %.

Interferonii

Interferonii au fost descoperiţi iniţial ca molecule endogene care interferă cu

infecţia virală.
 Ulterior, li s-au descris şi alte proprietăţi, cum ar fi cele antitumorale şi
antiproliferative.

În principiu, există trei tipuri de interferoni:

1. unul produs de leucocite, notat α,

2. altul produs de fibroblaşti, notat cu β,

3. şi un al treilea produs de celulele T stimulate, notat cu γ.

Interferonilor α şi β li se atribuie în special proprietăţi antivirale, pe când

interferonului γ i se atribuie în special proprietăţi imunomodulatorii.

În realitate, gama moleculelor cărora li se atribuie denumirea de interferon este

mult mai largă. Ei sunt, în fapt, o clasă de citokine constituite din proteine şi
glicoproteine cu masa moleculară cuprinsă între 15 kDa şi 27 kDa, produse şi secretate
in vivo de diverse celule ca răspuns la infecţia virală sau la alţi stimuli. Au fost descrise
gene diferite care codifică sinteza interferonilor şi chiar mai multe gene pentru acelaşi
tip de interferon. Denumirea interferonilor nu este clar sistematizată la ora actuală,
diferite tipuri de interferoni purtând diverse notaţii în funcţie de gena care codifică
structura sa, de celula care produce interferonul respectiv, de modalitatea de producere
sau de alte criterii. Cel mai adesea prin literele greceşti α, β sau γ este semnificat tipul
de celulă care produce interferonul respectiv, şi la această literă se adaugă o cifră
stabilită de regulă în ordinea cronologică a identificării moleculei.

Interferonii acţionează la nivelul celulelor prin intermediul unor receptori

specifici care modifică transcripţia nucleară prin intermediul sistemului JAK-STAT.

Au fost descrise două tipuri de receptori:

1. unul pentru interferonii α şi β, numit tipul I,

2. şi un al doilea pentru interferonul γ, numit tipul II.

 Descrirea celor două tipuri de receptori îndreptăţeşte pe unii autori să considere
că, în fapt, există numai două tipuri de interferoni în funcţie de receptorii pe care
acţionează, respectiv tipul I, care cuprinde interferonii α şi β, şi tipul II pentru
interferonul γ. Există de asemenea autori care suspicionează că, în fapt, interferonii α şi
β ar putea fi echivalenţi, de vreme ce acţionează pe acelaşi tip de receptori. Într-un
asemenea context, cel puţin pentru interferonii α, diversele tipuri apărute şi utilizate în
terapeutică ar putea să difere între ele numai din considerente farmacocinetice.

Spectrul de activitate antivirală este larg incluzând virusurile herpetice, varicelo-

zosterian, citomegalic, virusul hepatitei B, C şi probabil şi altor hepatite. Mecanismul
constă probabil în inhibarea replicării virale. Ca antitumoral interferonul γ sau de tip II
acţionează probabil prin prelungirea ciclului de multiplicare a celulelor tumorale şi
epuizarea unor metaboliţi.

Utilizările sunt relativ limitate. Cel mai adesea ca antivirale se utilizează în

tratamentul hepatitelor cronice de tip B şi C.

Ca antitumorali se utilizează în leucemia cu celule păroase, leucemia

granulocitară cronică, sindromul Kaposi.

Reacţiile adverse sunt relativ numeroase.

• Cel mai frecvent întâlnit este probabil un sindrom pseudogripal care

cedează însă la analgezice, antipiretice, antiinflamatoare obişnuite de tip
paracetamol.

• Alte reacţii adverse mai frecvente includ greţuri, diaree, dureri

abdominale, modificări dermatologice, cum ar fi alopecie, prurit,
dermatite, uscăciunea pielii, tulburări hematologice cum ar fi o
neutropenie moderată, rareori severă.

În ultima decadă a apărut posibilitatea cuplării moleculelor de interferon cu o

moleculă de polietilenglicol (PEG) procedeu cunoscut sub numele de PEG-ilare, iar
interferonii respectivi fiind cunoscuţi sub numele de PEG-interferoni.
 PEG-ilarea nu modifică proprietăţile farmacodinamice ale interferonului,
creşte durata absorbţiei după administrarea subcutanată fără să scadă biodisponibilitatea
şi creşte foarte mult timpul de înjumătăţire. Aceasta permite menţinerea unor
concentraţii ridicate şi constante pe o perioadă lungă de timp, chiar în condiţiile
unei administrări comode, o dată pe săptămână, fapt de natură să crească semnificativ
eficacitatea terapiei cu interferoni, mai ales în tratamentul hepatitelor virale cu virus B
şi C.
 Chimioterapicele antifungice

Fungii sunt în general rezistenţi la acţiunea chimioterapicelor antimicrobiene. S-au

identificat câteva substanţe chimice care inhibă fungii patogeni pentru specia umană, dar
multe dintre acestea sunt cu potenţial toxic pentru organismul uman. Introducerea în
terapia afecţiunilor fungice a derivaţilor azolici a fost un real progres datorită în principal
efectului lor mai intens şi a frecvenţei mai mici a reacţiilor adverse în comparaţie cu alte
antifungice utilizate tot sistemic. În plus, ele se pot administra oral, având eficacitate
asupra infecţiilor fungice sistemice.
Infecţiile umane de natură fungică au crescut ca incidenţă şi severitate în ultimii
ani, datorită progreselor în terapia anticanceroasă, a transplantelor medulare şi de organe
precum şi a bolilor infecţioase, cazuri în care se utilizează imunosupresoare sau
antibiotice cu spectru larg.

SISTEMICE LOCALE

Amfotericina B Amfotericina B

Flucitozina Nistatina

Azolii (ketoconazolul, miconazolul, Derivaţii azolici topici (ketoconazolul,

clotrimazolul, econazolul, izoconazolul miconazolul, clotrimazolul,
itraconazolul, voriconazolul, izoconazolul, econazolul)
fluconazolul)

Griseofulvina Natamicina
Terbinafina Terbinafina
Echinocandinele (capsofungina, Ciclopiroxolamina
micafungina şi anidulafungina)
Tolnaftatul
 Antifungicele sistemice

AMFOTERICINA B, produsă de Streptomyces nodosus, este un antibiotic

macrolidic polienic.
• Reprezintă cel mai eficient tratament în micozele sistemice severe, în
care se administrează pe cale intravenoasă.

În spectrul antimicotic sunt cuprinşi Aspergillus fumigatus, Blastomyces

dermatiditis, Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Coccidioides immitis,
Histoplasma capsulatum, Sporothrix shenci.

FARMACODINAMIE. Amfotericina B acţionează fungistatic sau fungicid, în

funcţie de agentul patogen şi de concentraţie.
• Molecula sa se leagă ireversibil de ergosterolul din membrana celulelor
fungice, cu formarea unor pori membranari şi consecinţe toxice. Toxicitatea
sistemică mare, în special renală, a amfotericinei B se poate datora legării
de colesterolul din compoziţia membranei celulelor macroorganismelor.
Recent s-au sintetizat preparate care conţin amfotericină B condiţionată
într-un înveliş lipidic (liposomi), care se fixează mai puţin pe membrana
celulară a organismului-gazdă, ceea ce ar permite folosirea de doze mai
mari, cu o toxicitate mai mică.

• În afara acţiunii antimicotice, amfotericina B are proprietăţi

imunostimulante atât ale imunităţii umorale, cât şi celulare. Semnificaţia
clinică a acestor proprietăţi nu a fost încă precizată.

Rezistenţa la amfotericina B poate rezulta din scăderea cantităţii de ergosterol

membranar sau modificarea structurii sale, cu micşorarea capacităţii de legare a
antibioticului.
 FARMACOCINETICA. Din punct de vedere farmacocinetic, amfotericina B se
absoarbe puţin din tractul gastrointestinal. Se leagă aproape 90% de proteinele
plasmatice, se distribuie bine în ţesuturi, dar puţin în LCR. Are un timp de înjumătăţire
lung, de 15 zile. Pe lângă administrarea în perfuzie intravenoasă lentă în micozele
sistemice, se poate injecta intrarahidian în meningite, în diferite cavităţi, în articulaţii sau
în umori (intraocular, în keratite sau ulcere corneene micotice).

INDICAȚII. Amfotericina B, datorită spectrului său larg, este utilă în majoritatea

infecţiilor micotice severe, la pacienţii imunocompromişi. Deoarece are o toxicitate
sistemică ridicată, în prezent se utilizează în special în tratamentul iniţial, de inducţie,
pentru a scădea rapid încărcătura fungică; ulterior este înlocuită cu un derivat azolic,
pentru tratamentul cronic sau pentru prevenirea recidivelor. Se poate administra în
monoterapie sau în asociaţie cu flucitozină, cu rezultate bune, în meningita cu Candida
sau Cryptococcus sau în candidoza sistemică.

Reacţiile adverse sunt numeroase: febră, frisoane, anorexie, greaţă, modificări

tensionale, aritmii, anemie, leucopenie şi trombocitopenie.

FLUCITOZINA este înrudită chimic cu fluorouracilul.

Spectrul antifungic este mai îngust decât al amfotericinei B cuprinzând
majoritatea tulpinilor de Cryptococcus neoformans şi parte din tulpinile de Candida.
FARMACODINAMIE. Flucitozina acţionează prin intermediul fluorouracilului
care se formează intracelular, la nivelul microorganismelor sensibile. Celulele umane nu
pot converti fluocitozina în 5-fluorouracil, ceea ce determină toxicitatea sa selectivă
pentru celulele fungice. Fluorouracilul inhibă timidilat-sintetaza, împiedicând sinteza de
ADN. Datorită rezistenţei care se dezvoltă frecvent în timpul tratamentului, flucitozina se
asociază uneori cu amfotericina B sau cu itraconazolul. Asocierea cu amfotericina B
este sinergică, deoarece aceasta creşte penetraţia intracelulară a flucitozinei prin
membrana alterată a celulei fungice.
 FARMACODINAMIE. Flucitozina se absoarbe repede din tubul digestiv, se
distribuie larg în ţesuturi, trece în lichidul cefalorahidian şi se elimină în proporţie de
99% sub formă neschimbată, prin urină.
REACȚII ADVERSE. Este mai bine suportată decât amfotericina B, putând
provoca, în special la doze mari, afectarea măduvei hematopoietice şi toxicitate hepatică.

AZOLII sunt medicamente antifungice care pot fi administrate oral şi au o

toxicitate mai redusă asupra organismului uman în comparaţie cu antifungicele discutate
anterior. De aceea, încă de la introducerea lor în terapeutică în 1980, azolii au jucat un rol
important în terapia sistemică a infecţiilor cu fungi.
Azolii sunt compuşi sintetici şi pot fi imidazoli sau triazoli, în funcţie de atomii de
azot de la nucleul azolic.
• Imidazolii sunt reprezentaţi de ketoconazol, miconazol, clotrimazol şi
econazol. Ultimele trei substanţe se utilizează în prezent doar în terapia
topică, iar ketoconazolul, datorită efectului toxic hepatic, este din ce în ce
mai puţin administrat oral, fiind preferată calea de administrare locală.
• Din clasa triazolilor fac parte itraconazolul, voriconazolul şi fluconazolul,
utilizaţi frecvent în terapia sistemică a afecţiunilor fungice.

FARMACODINAMIE. Activitatea lor antifungică derivă din reducerea sintezei

de ergosterol, componentă esenţială a membranei celulare fungice, datorită inhibării 14-
α-sterol-demetilazei de la nivelul sistemului enzimatic al citocromului P450 al fungilor.
Specificitatea lor de acţiune derivă din afinitatea mai mare pentru enzimele fungice
decât pentru cele umane.
• Imidazolii au un grad mai redus de specificitate în comparaţie cu triazolii,
de aceea au o incidenţă crescută a reacţiilor adverse şi a interacţiunilor
medicamentoase.
• Totuşi, mecanismul de acţiune al azolilor nu conferă o specificitate de
acţiune antimicrobiană de tipul celei întâlnite la chimioterapicele
antibacteriene, astfel încât pot determina o serie de reacţii adverse.
 Au un spectru larg de acţiune, ce cuprinde multe specii de Candida,
Cryptococcum neoformans, Blastomyces dermatiditis, Histoplasma capsulatum,
Coccidiodes immitis, dermatofiţi şi chiar Aspergillus. Rezistenţa antifungică la azoli este
în creştere datorită selectării de mutanţi rezistenţi prin utilizare crescută.

Reacţiile lor adverse nu sunt grave. Cel mai frecvent pot determina tulburări
gastrointestinale minore. Pot creşte enzimele hepatice şi uneori determină hepatită toxică,
fenomene reversibile, de obicei, la oprirea medicaţiei.
Prin inhibiţia izoenzimelor citocromului P450 (în special CYP3A4) poate scădea
formarea testosteronului şi a corticosteroizilor. De asemenea, predispun la multe infecţii
microbiene, putând creşte concentraţia plasmatică a unor medicamente asociate,
prin reducerea metabolizării lor hepatice (anticoagulante cumarinice, antidiabetice
orale, ciclosporină, terfenadină, astemizol). Asocierea cu antihistaminicele anti-H1 de
generaţie nouă, tip terfenadină, astemizol sau cu cisapridă, poate creşte riscul apariţiei
unor aritmii grave, mai ales de tipul torsadei vârfurilor. Azolii nu se administrează la
femeile gravide şi care alăptează.

Ketaconazolul a fost primul azol sistemic introdus în practica clinică, dar datorită
toxicităţii sale relativ mari, prin selectivitate mică asupra sistemului enzimatic
cromozomial bacterian, este din ce în ce mai mai puţin folosit sistemic, fiind utilizat în
prezent mai mult în aplicaţii topice.

Itraconazolul este un triazol hidrosolubil activ oral sau intravenos, recomandat

în micoze sistemice grave, în afecţiuni dermatologice, oftalmologice şi ginecologice
produse de dermatofiţi şi levuri. Se absoarbe optim atunci când se administrează
imediat după o masă principală. Datorită legării marcate de proteinele plasmatice are un
timp de înjumătăţire lung, de aproximativ 20 de ore, după o doză unică. Se concentrează
bine la nivel tisular, dar foarte puţin în salivă şi LCR. În candidozele orale se
administrează în doze de 100 mg pe zi, timp de 15 zile.

Fluconazolul este un triazol hidrosolubil, activ atât pe cale orală, sub formă de
capsule sau suspensie orală, cât şi pe cale intravenoasă. Are o biodisponibilitate bună
după administrarea orală, absorţia nefiind influenţată de alimente. Are un timp de
înjumătăţire plasmatic lung, de aproximativ 30 de ore, motiv pentru care se
administrează în doze unice zilnice, pe perioade variabile de timp. Este activ pe levuri
(genul candida, etc) şi pe dermatofiţi.
Fluconazolul este antimicoticul de elecţie în tratamentul sistemic al candidozelor
sistemice, orale sau cutaneomucoase, inclusiv a celor rezistente la imidazoli sau
antibiotice polienice (nistatina). Fluconazolul se poate utiliza şi profilactic, pe termen
lung, pentru prevenirea stomatitelor candidozice la pacienţi HIV pozitivi (cu maladia
SIDA). Dozele utilizate sunt de 100-200 mg/zi.

GRISEOFULVINA este un antibiotic izolat din Penicillinum griseofulvum. Este

activă pe cale orală în tratamentul dermatofiţiilor pielii glabre sau ale părului şi
unghiilor produse de genul Epidermophyton, Microsporum şi Tricophyton rubrum.
Acesta din urmă răspunde slab la alte antimicotice
Are efect fungistatic prin interferarea funcţiei microtubulilor sau a sintezei
acizilor nucleici de către celula fungică. După administrarea orală, se absoarbe de două
ori mai bine dacă este condiţionată sub o formă micronizată şi dacă se administreză
împreună cu grăsimi. Deoarece se distribuie preferenţial şi se concentrează în ţesuturile
bogate în keratină (piele, unghii), griseofulvina este utilă în tratamentul sistemic al
dermatofiţiilor pe perioade lungi de timp (chiar 6 luni în onicomicoza piciorului).
Reacţiile adverse constau în special în alergii, fotosensibilizări, tulburări
neuropsihice. Griseofulvina este teratogenă şi carcinogenă pe animalele de laborator.

TERBINAFINA este un derivat alilaminic sintetic, cu spectru antimicotic larg.

Este fungicid şi interferă cu biosinteza ergosterolului prin inhibarea scualen-epoxidazei
fungice. Consecutiv, se acumulează scualen, care este toxic pentru microorganism. Se
concentreză în ţesuturile bogate în keratină (piele, sudoare, sebum şi unghii). Se
administrează pe cale orală, în doză unică zilnică (comprimate de 250 mg), în
tratamentul dermatofiţiilor, în special al onicomicozelor, pe perioade lungi de timp, de
12-14 săptămâni sau în puls-terapie.
 Reacţiile adverse sunt rare, putând determina uşoară iritaţie gastrointestinală şi
cefalee. Nu afectează sistemul enzimatic al citocromului P450 şi nu prezintă
interacţiuni medicamentoase semnificative clinic.

ECHINOCANDINELE sunt cea mai recent autorizată clasă de antifungice şi au

o structură complexă, formată din peptide ciclice legate de un lanţ lung de acizi graşi.

Sunt active în principal pe diferite specii de Candida, Aspergillus,
Pneumocystis şi Histoplasma.

Acţionează la nivelul peretelui celulei fungice prin inhibarea sintezei de
beta-glucan, care este crucial pentru sinteza peretelui celular şi menţinerea
echilibrului osmotic. Va rezulta distrugerea celulei fungice, cu efect
fungicid.

Principalele substanţe aflate în uz clinic sunt capsofungina, micafungina şi
anidulafungina şi se administrează, în scop terapeutic sau profilactic, doar
pe cale intravenoasă în candidozele sistemice sau cutaneomucoase,
singure sau în asociere cu alte antifungice.

Antifungicele utilizate local

Unele antifungice din clasa azolilor (clotrimazol, miconazol, econazol,

ketoconazol), a antibioticelor polienice (nistatina, amfotericina B), a antibioticelor
macrolidice (natamicina) sau compuşi cum ar fi ciclopiroxolamina, terbinafina sau
tolnaftatul sunt utilizate şi pe cale locală în tratamentul infecţiilor superficiale fungice
cauzate de diferite specii de candida, dermatofiţi sau Pityrosorum orbiculare.
 Ketoconazolul, primul azol sistemic introdus în practica clinică, se utilizează în
prezent din ce in ce mai puţin în administrare sistemică, datorită toxicităţii sale relativ
mari. De aceea se foloseşte mai mult în aplicaţii topice, sub formă de cremă 2%, ovule
vaginale de 400 mg, şampon 2%. Este indicat în diverse dermatofitii, în candidoze
mucoase şi cutanate, în pitiriazis versicolor, în dermatita seboreică, în diverse
tricofiţii (pityriazis capitis).

Miconazolul este utilizat aproape exclusiv local, în diverse forme farmaceutice –

cremă 2%, gel 2%, cremă vaginală 2%, ovule vaginale de 50 mg, capsule vaginale de
1200 mg, lavandă vaginală 2%, supozitoare vaginale de 200 mg. Este indicat în
candidoze cu diverse localizări cutanate sau mucoase. În candidoza orofaringiană se
utilizează sub formă de gel 25 mg/ml aplicat câte 5 ml la 6 ore interval sau sub formă de
comprimate bucale pentru supt 250 mg, tot la 6 ore interval, timp de 2 săptămâni. Are
avantajul că nu se absoarbe digestiv, deoarece după absorbţie ar avea o toxicitate
sistemică mare. Miconazolul este indicat şi în cheilita angulară precum şi în infecţiile
candidozice cutaneo-mucoase recidivante la persoane imunodeprimate. Ca reacţii
adverse locale, poate determina arsuri, maceraţii, roşeaţă cutanată sau prurit.

Econazolul este un alt derivat imidazolic pentru uz local, cu spectru larg de

activitate pe dermatofiţi, levuri şi unii germeni Gram-pozitiv. Este indicat în infecţiile
genitale mixte, micotice şi bacteriene, sub formă de cremă, ovule sau spumă.

Izoconazolul este un imidazol cu spectru larg de acţiune, asemănător

econazolului, utilizat pentru candidoze cutanate şi mucoase.

Clotrimazolul este un antimicotic fungicid cu spectru larg, activ pe dermatofiţi

şi levuri; la concentraţii mari este şi antibacterian, fiind activ pe Corynebacterium
minutissimum (eritrasma), pe diferiţi germeni Gram pozitiv (streptococi, stafilococi)
precum si pe Trichomonas vaginalis. Se foloseşte exclusiv local, iar absorbţia sistemică
este nesemnificativă. Este condiţionat sub formă de spray 1%, soluţie 1% în
propilenglicol, pudră 1%, cremă 1%, comprimate vaginale de diferite concentraţii. În
candidoza orofaringiană se administrează sub formă de comprimate bucale a 10 mg, care
se dizolvă lent în gură, realizând concentraţii fungistatice pentru mai multe ore. Se dau 5
comprimate pe zi timp de 14 zile.

Alte antifungice utilizate local – antifungicele polienice

Amfotericina B, în administrare locală, se foloseşte pentru tratamentul

infecţiilor micotice oro-faringiene. Are un maxim de activitate la un pH cuprins între 6
şi 7,5. Are un spectru larg de acţiune antifungică, pe specii de Candida, Histoplasma,
Cryptococcus neoformans. Nu se absoarbe de la nivelul pielii sau al mucoaselor şi
nici din tractul gastro-intestinal. În diferite candidoze acute sau cronice ale cavităţii
bucale sau faringiene, precum şi în stomatitele cronice, se administrează sub formă de
comprimate sau suspensie bucală, 10-100 mg la 6 ore, timp de 2 săptămâni.
În tratamentul cheilitelor angulare sau a candidozelor cutanate se administrează
sub formă de cremă, unguent sau loţiune în concentraţie 3%, care se aplică de 3-4 ori pe
zi. Amfotericina B, în aplicaţii topice, poate determina fenomene iritative locale.

Nistatina (stamicin) este un antibiotic macrolidic polienic care se utilizează doar

local, datorită toxicităţii sale ridicate. În afară de acţiunea pe multiple specii de
Candida, nistatina este activă pe Histoplasma, Cryptococcus, precum şi pe dermatofiţi
(Epidermophyton,Tricophyton, Microsporum).
Nu se absoarbe după administrare orală, de aceea se poate utiliza pentru a
scădea colonizarea intestinului cu specii de Candida, mai ales la pacienţii
imunodeprimaţi sau după tratamente prelungite cu antibiotice cu spectru larg.
În prezent, există o nouă formă de condiţionare a nistatinei, sub formă încapsulată
în lipozomi, care asigură o toxicitate sistemică redusă, fiind astfel activă ca agent
antifungic sistemic. În plus, se pare că acţionează şi pe specii de Candida rezistente la
amfotericina B.
Nistatina este utilizată în principal în tratamentul infecţiilor candidozice ale
mucoaselor, pielii, tractului gastrointestinal şi ale vaginului.
 Este medicamentul de ales în diferitele infecţii candidozice ale mucoasei
bucale (moniliază orală, stomatită candidozică, stomatită peridentară). Pentru aceste
indicaţii se administrează sub formă de suspensie 100000 u.i/ml din care 2-3 ml se ţin în
gură timp de 5 minute şi apoi se înghit. Tratamentul se repetă la 6 ore, minim 10 zile şi
48 ore după remisia simptomatologiei. În stomatita peridentară se utilizează unguentul cu
nistatină (100000 u.i/g) aplicat pe suprafaţa gingivală la 6 ore interval.
Are efecte adverse minore, din sfera gastrointestinală, care apar după
administrarea orală (greţuri, vărsături, diaree). Principala reacţie nedorită o constituie
gustul amar, neplacut.

Natamicina (pimafucin) este un antibiotic macrolidic cu acţiune fungicidă. Se

leagă ireversibil de componenta sterol a membranei celulare cu distrugerea
microorganismelor fungice. Are un spectru larg de acţiune pe levuri (candida,
dermatofiţi, Trichomonas vaginalis, Aspergillus). Se foloseşte exclusiv local şi nu se
absoarbe sistemic după administrarea orală. Este condiţionată sub formă de cremă
2%, loţiune, ovule vaginale de 150mg, comprimate orale a 100 mg sau preparate pentru
uz oftalmic (unguente oftalmice sau colire în concentraţie 5%). Este utilizată în infecţii
fungice cutanate, orofaringiene, vaginale, oculare, etc.
 Chimioterapicele antiparazitare
METRONIDAZOLUL ȘI DERIVAȚII 5-NITROIMIDAZOL

Reprezentanții clasei:
METRONIDAZOLUL
TINIDAZOLUL
ORNIDAZOLUL
NIMORAZOLUL

Metronidazolul este un chimioterapic de sinteză derivat de 5–nitroimidazol.

SPECTRUL DE ACȚIUNE
• este activ faţă de
o Entamoeba histolytica,
o Trichomonas vaginalis,
o Giardia intestinalis.
Are şi acţiune bactericidă faţă de bacilii Gram–negativ anaerobi (Bacteroides,
Helicobacter), faţă de cocii Gram–pozitiv anaerobi (Peptostreptococcus) şi faţă de
majoritatea clostridiilor (inclusiv C. difficile).

FARMACODINAMIE. Metronidazolul este activat intracelular printr-un

proces de reducere a grupării sale nitro sub acţiunea enzimelor proprii
microorganismelor patogene anaerobe (protozoare, bacterii). Se formează compuşi
intermediari care acţionează bactericid prin afectarea ADN-ului, a proteinelor şi
membranelor celulare ale microorganismelor patogene.

FARMACOCINETICA. Metronidazolul se absoarbe bine după administrare

orală şi se distribuie bine în ţesuturi, inclusiv în LCR, creier, abcese. Are un timp de
înjumătăţire (T1/2) relativ scurt, de 7.5 ore.
INDICAȚII.

• Este principalul chimioterapic activ în dizenteria amebiană acută,

înlăturând atât paraziţii intestinali, cât şi pe cei din focarele
extraintestinale.

• În trichomonaza vaginală este folosit atât pe cale sistemică, în doză

unică (2 grame) sau 250 mg de 3 ori pe zi timp de 3-7 zile, dar şi
intravaginal.

• În giardioză tratamentul oral durează de obicei trei zile.

• Este de asemenea de primă alegere în infecţiile abdominale sau ale

sistemului nervos central cu ANAEROBI, în asociere cu
aminoglicozide (gentamicina) sau beta-lactamine (ampicilina,
amoxicilina).

• Este eficace în diareea produsă de Clostridum difficile şi în infecţiile cu

Helicobacter pylori, la bolnavii cu ulcer gastric sau duodenal.

REACȚII ADVERSE.

Metronidazolul provoacă relativ frecvent tulburări digestive (anorexie,
greaţă, gust metalic neplăcut). Administrarea sa în timpul meselor poate
scădea riscul reacţiilor adverse digestive.

În doze mari poate determina tulburări neurologice de natură toxică
(nevrită periferică, vertij, ataxie, crize epileptice).

Poate colora urina în roşu-brun.

Este contraindicat consumul de băuturi alcoolice pe durata
tratamentului cu metronidazol, deoarece pot apărea reacţii de tip
disulfiram (flush, greţuri, vărsături, ameţeli, tahiaritmii).

Datorită unor posibile efecte teratogene nu este indicată administrarea sa
în timpul sarcinii.
 Tinidazolul, ornidazolul, nimorazolul sunt derivaţi de nitroimidazol cu
proprietăţi asemănătoare cu metronidazolul, dar cu un T1/2 mai lung, de 12-14 ore, şi
cu un profil de siguranţă superior.
 Chimioterapicele anticanceroase

Tratamentul cancerului este o problemă complexă implicând multiple mijloace

terapeutice, printre care chirurgia, radioterapia, terapia medicamentoasă. În principiu,
probabil că este optim ca terapia chirurgicală să se aplice, în măsura posibilului, tuturor
formelor localizate de cancer, iar terapia medicamentoasă să se aplice în principal
formelor generalizate de cancer. În situaţii particulare însă, se aplică tratament complex
care combină mai multe tipuri de terapie.

În ceea ce priveşte terapia medicamentoasă aceasta cuprinde:

• medicamente care distrug celulele canceroase,

• medicamente care favorizează mijloacele de apărare naturală a

organismului

• şi medicamentele care ameliorează suferinţa şi cresc calitatea vieţii

bolnavului (analgezice, inclusiv opioide, medicamente pentru combaterea
unor manifestări patologice precum bronhospasmul sau dispneea, etc.).

Chimioterapicele anticanceroase, numite uneori pur şi simplu anticanceroase, sau

antitumorale, antineoplazice, oncostatice, citostatice, citotoxice, etc., sunt medicamente
destinate, în principiu, să distrugă cu selectivitate celulele canceroase, selectivitatea de
acţiune justificând termenul de chimioterapic (glonţ fermecat în viziunea lui Paul Erlich).

În ceea ce priveşte selectivitatea de acţiune, exceptând unele anticanceroase care

acţionează asupra unor particularităţi ale celulelor neoplazice care le diferenţiază de
celulele normale, majoritatea anticanceroaselor acţionează prin perturbarea proceselor care
stau la baza multiplicării celulare, ele influenţând preferenţial celulele cu o rată mare de
multiplicare.

Deci selectivitatea de acţiune este datorată tocmai faptului că celulele

canceroase se multiplică cu o viteză mai mare decât celulele normale ale
organismului.

Dacă se apreciază viteza de multiplicare a celulelor canceroase prin timpul necesar

dublării tumorii, viteza de multiplicare a celulelor canceroase este cu atât mai mică cu cât
tumora este mai mare. Timpul necesar dublării unei tumori de 1 g este categoric mai mic
decât timpul necesar dublării unei tumori de 1 kg, spre exemplu. Aceasta arată că
eficacitatea medicamentelor anticanceroase este cu atât mai mare cu cât tumora are
dimensiuni mai mici, de unde necesitatea începerii cât mai precoce a terapiei
anticanceroase.

Pe de altă parte, reducerea dimensiunilor tumorii prin metode chirurgicale sau

radioterapice poate creşte eficacitatea medicamentelor antineoplazice, ceea ce
justifică tratamentul combinat al cancerului, prin mai multe mijloace terapeutice.
 Chimioterapicele anticanceroase nu afectează însă numai multiplicarea celulelor
canceroase ci şi a unor celule normale care au o viteză mare de multiplicare, cum ar fi
celulele hematopoietice, celulele tubului digestiv, foliculul pilos, spermatogeneza, sau
dezvoltarea embrio-fetală dacă se administrează la femeia gravidă.

Aceasta face ca:

• reacţiile adverse hematologice, în special leucopenia şi trombocitopenia,

• reacţiile adverse digestive,

• alopecia,

• afectarea spermatogenezei,

• sau producerea de dismorfogenităţi sau malformaţii congenitale ale nou-

născutului dacă se administrează la femeia gravidă,

să fie de aşteptat în cursul tratamenmtului anticanceros.

Afectarea măduvei hematopoietice este una din reacţiile adverse care limitează
utilizarea medicamentelor anticanceroase. Au fost descrise 2 tipuri de afectări ale
hematopoiezei.

1. Uneori se produce o deprimare care apare rapid, cu un maxim după 8-10 zile
de la administrarea citostaticelor, dar care este recuperată repede, în 17–21
de zile, cum se întâmplă pentru clormetină, ciclofosfamidă, vinblastină,
citarabină.

2. Alteori apare o afectare tardivă, cu un maxim după 27-32 de zile de la

administrare şi cu recuperare tardivă, în 42-50 de zile, ca în cazul
administrării de carmustină, melfalan.

Aceste pusee de deprimare a măduvei hematopoietice produse de citostatice sunt

practic întotdeauna recuperate de organism în pauza de tratament prin trecerea unor celule
hematopoietice din starea de repaus din afara ciclului de diviziune (faza G0) în ciclul
proliferativ (de diviziune).

Se apreciază că aproximativ 15% din celulele hematopoietice se află în afara

ciclului de diviziune (faza G0) şi acestea sunt foarte puţin sau deloc influenţate de
medicamentele citostatice. Deci există suficiente rezerve pentru hematopoieză.

Apariţia unor mijloace de corecţie specifică a acestor reacţii adverse a crescut în

ultima vreme valoarea terapeutică a medicaţiei anticanceroase. Astfel sunt factorii de
creştere hematopoietici şi alte substanţe care stimulează hematopoieza care corectează
uneori modificările hematopoietice induse de medicamentele anticancerose.
 Pe de altă parte, efectul chimioterapicelor anticanceroase nu depinde numai de
viteza de multiplicare ci şi de gradul de sincronizare cu care se desfăşoară această
multiplicare celulară.

Cu cât celulele se multiplică mai sincron cu atât sunt afectate mai mult de
medicamentele anticancerose.

Unele dintre celulele care se multiplică foarte sincron sunt celulele

imunocompetente stimulate antigenic, deoarece multiplicarea lor este iniţiată chiar de
stimulul antigenic. Aceasta face ca medicamentele anticanceroase să deprime
preferenţial imunitatea, în special pe cea de tip celular.

În tratamentul cancerului efectul este în general negativ, scăzând capacitatea de

apărare imunologică a organismului cu favorizarea infecţiilor, inclusiv a infecţiilor
cu germeni condiţionat patogeni (infecţii oportuniste). Efectul imunosupresiv este
prezent însă chiar la doze foarte mici, care prezintă foarte puţine alte efecte. Aceasta
permite utilizarea unora dintre medicamentele anticanceroase ca imunosupresive.

Din punct de vedere molecular, majoritatea medicamentelor anticanceroase

acţionează, direct sau indirect, asupra aparatului genetic celular.

Unele împiedică, direct sau indirect, formarea acizilor nucleici.

• Fie sunt analogi metabolici ai unor baze azotate purinice sau

pirimidinice, formând falşi acizi nucleici nefuncţionali,

• fie inhibă procese care stau la baza sintezei acizilor nucleici, spre
exemplu prin inhibarea formării acidului folic activ implicat în sinteza
bazelor azotate.

Aceste medicamente omoară celulele canceroase în faza S a ciclului celular de

diviziune, când are loc sinteza de ADN.

Efectul lor este cu atât mai intens cu cât procentul celulelor aflate în faza S este
mai mare şi, implicit, cu cât multiplicarea este mai accelerată şi mai sincronă.
 Alte anticanceroase alterează tubulina, proteină componentă a microtubulilor
fusului de diviziune.

• Alterarea fusului de diviziune blochează ciclul celular în faza M (de mitoză),

mai exact în metafază.

• La fel ca în cazul precedent, efectul lor este cu atât mai intens cu cât
procentul celulelor aflate în faza M este mai mare şi cu cât multiplicarea se
face mai sincron.

Deci efectul ambelor acestor tipuri de medicamente anticanceroase depinde de faza

ciclului celular, ele acţionând dacă celulele respective se află în faza S sau M a acestuia,
după caz, şi mai puţin dacă se află în fazele G1 sau G2.

Aceste anticanceroase mai sunt cunoscute şi sub numele de anticanceroase

dependente de fază.

O altă categorie de medicamente anticanceroase acţionează asupra ADN-ului

preformat.

Astfel sunt agenţii alchilanţi, unele antibiotice anticanceroase,

epipodofilotoxinele.

• Ele se fixează de acidul nucleic căruia îi modifică practic structura chimică,

spre exemplu prin alchilare.

• Aceste medicamente acţionează practic nespecific, alterând ADN-ul

tuturor celulelor.

• Celulele care au o viteză mică de diviziune reuşesc să corecteze

perturbările induse de aceste medicamente prin mecanismele normale de
reparare a leziunilor acizilor nucleici astfel încât sunt foarte puţin afectate.

• Dacă celulele se divid rapid însă, leziunile biochimice induse de aceste

medicamente perturbă profund activitatea celulelor respective astfel încât
sunt distruse.

Efectul acestor medicamente nu depinde de faza ciclului celular, motiv pentru

care mai sunt numite anticanceroase independente de fază.

Aceste medicamente acţionează însă practic numai asupra celulelor aflate în

ciclu de diviziune. Asupra celulelor aflate în afara ciclului de diviziune, în faza G0,
efectul lor este practic nul, deoarece aceste celule reuşesc întotdeauna să repare leziunile
biochimice induse de aceste medicamente.
 De aceea, aceste anticanceroase, la fel cu cele dependente de fază, sunt
dependente de ciclu celular.

Faptul că medicamentele anticanceroase induc leziuni biochimice ale acizilor

nucleici explică reacţii adverse extrem de importante ale acestor medicamente cum ar
fi:

• mutagenitatea,

• cancerogeneza

• şi, în bună măsură, dismorfogenitatea sau teratogenitatea.

Aceste medicamente sunt considerate sigur mutagene şi teratogene sau

dismorfogene, de aceea sunt contraindicate la femeia gravidă şi se recomandă aplicarea
unor măsuri anticoncepţionale eficace pentru a evita procreerea pe perioada
tratamentului cu astfel de medicamente, atât în cazul femeilor cât şi al bărbaţilor.

Cancerogenitatea se poate manifesta prin dezvoltarea, ca urmare a unui tratament

anticanceros, a unui alt tip de cancer decât cel tratat (de obicei leucemii).

Ca la orice chimioterapic, şi la medicamentele anticanceroase se poate dezvolta

rezistenţă.

În principiu această rezistenţă se dezvoltă la fel ca rezistenţa la oricare

chimioterapic (antibacterian, antiviral, antifungic etc) prin apariţia unor mutaţii genetice
care fac celulele canceroase să fie mai puţin influenţate de citostatice.

Unele din aceste mutaţii genetice codifică mecanisme farmacodinamice

responsabile de apariţia rezistenţei, altele codifică mecanisme farmacocinetice care
explică rezistenţa.

REZISTENȚA DE TIP FARMACODINAMIC. Din punct de vedere

farmacodinamic:

• pot apărea celule canceroase care îşi cresc capacitatea de reparare a

leziunilor induse de citostatice,

• creşte concentraţia unor substanţe intracelulare de care se fixează citostaticul

astfel încât se fixează mai puţin de ADN,

• creşte concentraţia metabolitului cu care intră citostaticul în competiţie,

• creşte concentraţia enzimei inhibate de citostatic astfel încât doza de

citostatic administrată devine insuficientă,
 • este modificată structural enzima care este inhibată de citostatic astfel încât
citostaticul nu se mai fixează de ea, etc.

REZISTENȚA DE TIP FARMACOCINETIC. Din punct de vedere

farmacocinetic:

• pot apărea celule canceroase care nu mai permit pătrunderea citostaticului în

interiorul celulei, în special în cazul unor citostatice care traversează
membrana celulară prin intermediul unor mecanisme transportoare,

• sau dispar enzimele care bioactivează intracelular citostaticul, în cazul

citostaticelor care necesită procese de bioactivare intracelulară pentru a
putea acţiona.

A fost descris şi un fenomen de polirezistenţă care presupune o rezistenţă

încrucişată pentru citostatice cu mecanisme de acţiune diferite, prin creşterea concentraţiei
membranare a glicoproteinei P codificată de gena mdr (multidrug resistance) care
expulzează citostaticele din interiorul celulei canceroase.

Rezistenţa celulelor canceroase la medicamentele citostatice este probabil

importantă pentru unele din cazurile de eşec terapeutic şi în bună măsură pentru apariţia
recăderilor în cursul unor astfel de tratamente.

Comportamentul farmacocinetic poate, de asemenea, influenţa eficacitatea

medicamentelor citostatice.

• Majoritatea medicamentelor citostatice se absorb suficient de bine astfel încât pot fi

administrate pe cale orală.

• Există însă şi citostatice care impun administrare parenterală, chiar strict

intravenoasă, precum există şi situaţii în care chimioterapicele anticanceroase se
administrează topic, spre exemplu direct pe leziune în cazul unor cancere ale
pielii sau intracavitar în cancerul de vezică urinară sau în revărsatele pleurale
neoplazice, etc.

• Unele din cele care trebuiesc administrate strict intravenos sunt substanţe foarte
active chimic şi foarte instabile.

• Cele mai multe medicamente citostatice se metabolizează în organism.

• De regulă prin metabolizare rezultă produşi de metabolism inactivi.

• Există însă citostatice care sunt promedicamente (prodroguri), ele devenind

active numai prin procese de bioactivare în organism (ex. ciclofosfamida).
 • Pentru unele din medicamentele citostatice metabolizarea în sine este
responsabilă de mecanismul de acţiune. Astfel se întâmplă, spre exemplu, cu
citostaticele care acţionează ca analogi metabolici, mecanismul lor de acţiune
constând tocmai în metabolizarea acestor medicamente în cadrul proceselor
biochimice implicate, direct sau indirect, în sinteza acizilor nucleici.

• În fine, ca pentru orice medicament, afectarea organului responsabil de

epurarea medicamentelor citostatice din organism poate avea drept consecinţă
creşterea toxicităţii acestor medicamente. Astfel, spre exemplu, insuficienţa
hepatică poate creşte toxicitatea unor citostatice cum ar fi doxorubicina şi
daunorubucina, pe când insuficienţa renală poate creşte toxicitatea altora cum ar fi
metotrexatul.

Distrugerea celulelor canceroase de către medicamentele citostatice se face după o

cinetică de ordinul 1, în sensul că se distruge un anume procent din masa de celule
canceroase constant în unitatea de timp, nu un număr fix de celule în unitatea de timp
indiferent de numărul total al acestora.

Aceasta face ca, teoretic, să nu fie posibilă eliminarea tuturor celulelor canceroase
din organism de către chimoterapicele anticanceroase.

Sub efectul chimioterapicelor anticanceroase însă, numărul acestor celule scade

progresiv. Se apreciază, în general, că atunci când numărul acestor celule este în jur de
1012 tumora are o masă de aproximativ 1 kg, iar când numărul celulelor este în jur de 109
tumora are o masă sub 1 g. O tumoră cu masa sub 1 g în general nu mai este decelabilă
clinic. Aceasta permite desemnarea stării respective sub numele de remisiune clinică, fără
ca acest termen să aibă semnificaţia de dispariţie a tumorii. Tratamentul care a produs
această remisiune clinică este în general desemnat prin termenul de inducere a remisiunii.

Pentru a scădea în continuare dimensiunile tumorii se continuă tratamentul într-o a

doua fază numită de consolidare a remisiunii. În această perioadă bolnavul poate să nu
prezinte nici un semn de boală (în limba engleză se utilizează expresia free disease, ceea
ce poate fi tradus aproximativ prin interval liber de boală) sau, dimpotrivă, poate să
prezinte recăderi ale bolii.

În cazul în care, pe parcursul tratamentului de consolidare, bolnavul nu a prezentat

semne de boală se utilizează termenul de remisiune de durată. În general se apreciază că,
la sfârşitul unei remisiuni de durată, numărul celulelor canceroase este de aproximativ 103,
ceea ce corespunde unei mase tumorale în jur de 1 g.

Remisiunea de durată este urmată de un tratament de întreţinere care, teoretic, nu

are cum să elimine celulele canceroase din organism, însă prin mijloacele naturale de
apărare a organismului, inclusiv imunologice, celulele canceroase pot fi complet eliminate
astfel încât să apară vindecarea.
 Tratamentul de întreţinere nu presupune obligatoriu administrarea de citostatice, ci
se pot utilIza şi alte metode terapeutice de creştere a mijloacelor generale de apărare a
organismului, inclusiv de stimulare nespecifică a imunităţii.

Este foarte greu însă de utilizat termenul vindecare deoarece, teoretic, este suficient
să existe o singură celulă canceroasă clonogenă în organism pentru a genera o tumoră.
Toate acestea fac ca evaluarea eficacităţii clinice a medicamentelor anticanceroase să se
facă prin parametrii specifici, cum ar fi scăderea dimensiunilor tumorii, durata remisiunii
(intervalului liber de boală), frecvenţa recăderilor, procentul de supravieţuire la 5 ani,
creşterea duratei de viaţă, etc.

Reacţiile adverse sunt numeroase şi grave. Unele sunt practic comune foarte
multor citostatice şi depind în esenţă de mecanismul de acţiune.

• Afectarea măduvei hematopoietice poate genera frecvent leucopenie şi

trombocitopenie, mai puţin frecvent anemie. Controlul hematologic periodic
este obligatoriu. De obicei se efectuează hemograme înaintea fiecărei cure
de citostatice şi dacă nu sunt recuperate pierderile hematologice se amână
cura de citostatice. Deci tulburările hematologice sunt categoric limitante
pentru terapia citostatică. Utilizarea de stimulante ale hematopoiezei, cum
ar fi G-CSF, permite uneori un foarte bun control hematologic al acestor
bolnavi.

• Scăderea imunităţii este caracteristică şi responsabilă de alterarea apărării

organismului împotriva infecţiilor. La bolnavii sub tratament anticanceros
infecţiile au o evoluţie în general severă iar frecvent apar infecţii
oportuniste. Afectarea imunităţii se produce prin distrugerea preferenţială a
celulelor imunocompetente stimulate imunologic, fenomen care apare chiar
la doze mici de citostatice, în principal datorită faptului că celulele stimulate
imunologic se multiplică foarte sincron. Deci scăderea capacităţii de apărare
imunologică a organismului este prezentă la bolnavii în tratament cu
citostatice şi în lipsa unei afectări hematologice decelabile clinic (prin
hemogramă).

• Afectarea tubului digestiv poate fi cauză de stomatită, gastrită, ulcer gastric

sau duodenal, diaree, hemoragii digestive.

• Afectarea foliculului pilos produce alopecie, practic o regulă dacă se

utilizează doze corespunzătoare.

• Afectarea gonadelor produce sterilitate. Influenţarea genomului celular este

cauză de efecte mutagene şi cancerigene.

• Atât afectarea genomului cât şi influenţarea dezvoltării embrio-fetale explică

apariţia de reacţii adverse dismorfogene sau teratogene.
 • De asemenea, distrugerea unui număr mare de celule tinere, indiferent că
sunt celule neoplazice sau celule normale, determină adesea o creştere
importantă a acidului uric care poate impune asocierea unui tratament
uricozuric.

• La aceste reacţii adverse comune se adaugă reacţii adverse particulare,

specifice fiecărui citostatic în funcţie de particularităţile fiecărui
medicament.

Toate acestea fac ca raportul risc/beneficiu să devină favorabil numai în situaţii

particulare, în care beneficiul adus de aceste medicamente este suficient de important
pentru a depăşi riscurile.

Astfel aceste medicamente sunt contraindicate:

• în stadiul terminal al bolii canceroase,

• în timpul sarcinii, şi în special în primul trimestru de sarcină,

• în prezenţa septicemiilor

• şi la bolnavii în comă, când beneficiile nu reuşesc să depăşească riscurile.

De asemenea, necesită multă prudenţă sau evitarea acestei medicaţii la copiii sub 3
ani, la bătrâni, mai ales când tumora creşte lent şi este puţin sensibilă, la bolnavii în stare
de debilitate marcată şi la bolnavii cu metastaze cerebrale dacă acestea nu pot fi tratate
prin radioterapie.

Insuficienţa renală, insuficienţa hepatică, insuficienţa cardiacă şi insuficienţa

medulară obligă la precauţii suplimentare.

Lipsa de cooperare a bolnavului este un alt element limitativ important, în special

în cazul schemelor terapeutice care impun o administrare cu respectarea foarte riguroasă a
calendarului de administrare a medicamentelor.
 Agenţii alchilanţi

Agenţii alchilanţi sunt substanţe care conţin grupări alchil foarte reactive chimic,
avide să reacţioneze cu grupări chimice bogate în electroni, alchilând în acest fel
moleculele biologice care conţin astfel de grupări nucleofile (bogate în electroni).

Ele reacţionează preferenţial cu acizii nucleici pe care îi alchilează fie la nivelul

bazelor azotate, fie la nivelul grupărilor fosfat, fie la nivelul proteinelor asociate acizilor
nucleici. Pare să fie dominantă N-alchilarea guaninei.

Reacţia trebuie considerată însă nespecifică, aceste medicamente alchilând şi

molecule independente de acizii nucleici, în special proteine, cu condiţia să conţină
grupări nucleofile.

În ceea ce priveşte alchilarea acizilor nucleici, aceste medicamente se pot lega:

• de un singur lanţ de ADN, fenomen numit monoalchilare sau alchilare

intracatenară,

• sau se pot lega concomitent de două lanţuri de acid nucleic formând astfel punţi
intercatenare, fenomen cunoscut sub numele de bialchilare.

Bialchilarea este caracteristică agenţilor alchilanţi bifuncţionali, care posedă 2

grupări alchil reactive chimic.

Alchilarea intracatenară poate fi produsă atât de agenţii alchilanţi monofuncţionali

cât şi de agenţii alchilanţi bifuncţionali.

Formarea de punţi covalente intercatenare nu permite celor 2 lanţuri de ADN să se

separe pentru ca mesajul conţinut să fie copiat sub formă de ARN mesager sau pentru
duplicarea ADN-ului în scopul diviziunii celulare.

Aceasta explică citotoxicitatea acestor substanţe.

Alchilarea monocatenară poate avea consecinţe diferite.

Fie este degradată baza azotată şi devine nefuncţională sau pur şi simplu este
eliminată,

fie este modificată de asemenea natură încât nu se mai împerechează

corespunzător alterând în acest fel mesajul genetic.

În toate cazurile monoalchilarea determină fie moartea celulelor asupra cărora a

acţionat citostaticul, fie efecte mutagene sau cancerigene.

În general se apreciază că riscul efectelor mutagene şi cancerigene este mai

mare pentru agenţii alchilanţi monofuncţionali, care determină numai alchilări
intracatenare, decât pentru agenţii alchilanţi bifuncţionali, care formează multe punţi
intercatenare, care distrug celula înainte de a se produce orice consecinţă mutagenă sau
cancerigenă.
 Nici agenţii alchilanţi bifuncţionali nu sunt însă lipsiţi de efecte mutagene şi
cancerigene.

Agenţii alchilanţi acţionează asupra ADN-ului preformat, existent ca atare în

orice celulă, indiferent de starea sa funcţională, dar consecinţele alchilării sunt vizibile
numai în procesul de diviziune celulară, atunci când ADN-ul alchilat nu se poate
duplica, în cazul alchilării intercatenare, sau se copiază un mesaj greşit sau incomplet, în
cazul alchilării intracatenare.

În celulele care nu se divid, consecinţele alchilării nu sunt vizibile şi, în plus,

leziunile biochimice provocate de agenţii alchilanţi sunt reparate de mecanismele
fiziologice de reparare a erorilor ADN-ului.

Aceasta face ca agenţii alchilanţi să acţioneze practic numai asupra celulelor

aflate în ciclul de diviziune, cele din afara ciclului de diviziune (faza G0) având
întotdeauna posibilitatea (timpul necesar) să repare leziunile biochimice provocate de
agenţii alchilanţi.

Agenţii alchilanţi sunt anticanceroase cu spectru larg de acţiune fiind active

asupra foarte multor tipuri de cancer. Sunt în general mai active asupra cancerelor
generalizate decât asupra cancerelor de organ.

Rezistenţa celulelor canceroase la agenţii alchilanţi poate să apară prin mai multe
mecanisme. În funcţie de mecanismul implicat, rezistența poate fi încrucişată pentru mulţi
dacă nu pentru toţi agenţii alchilanţi.

Uneori aceasta poate să implice creşterea capacităţii celulelor canceroase de a

repara leziunile biochimice produse de agenţii alchilanţi,

alteori poate să crească concentraţia intracelulară a proteinelor care conţin grupări

nucleofile care fixează agenţii alchilanţi, astfel încât aceştia nu mai ajung să se
fixeze de acizii nucleici şi nu mai produc leziuni biochimice ale acestora.

Există şi situaţii când rezistenţa celulelor canceroase la agenţii alchilanţi are

explicaţii farmacocinetice. Spre exemplu, poate fi împiedicat transportul agentului
alchilant în interiorul celulei sau poate fi grăbită eliminarea din celulă a
metabolitului activ al medicamentului (ex ciclofosfamida).

Faptul că selectivitatea de acţiune a agenţilor alchilanţi este determinată de viteza

de multiplicare a celulelor face ca aceste medicamente să acţioneze nu numai asupra
celulelor canceroase, dar şi asupra unor celule normale ale organismului care au o viteză
mare de multiplicare.

Astfel agenţii alchilanţi afectează în mod obişnuit:

măduva osoasă hematoformatoare producând în special leucopenie şi

trombocitopenie,

tubul digestiv, producând diverse leziuni mucoase la acest nivel (orale,

intestinale, etc.),

foliculul pilos producând alopecie,

gonadele, producând azoospermie la bărbat şi tulburări menstruale la

femeie,

dezvoltarea embrio-fetală dacă se administrează la femeia gravidă, fiind

dismorfogene şi teratogene.

La acestea se adaugă mutagenitatea şi cancerogenitatea.

Nu toate aceste reacţii adverse sunt la fel de frecvente pentru toţi agenţii alchilanţi.

Spre exemplu, ciclofosfamida afectează mai mult foliculul pilos decât alte
citostatice.

Reacţia adversă limitantă pare să fie în primul rând afectarea hematopoiezei

şi în special leucopenia. Se acceptă însă că leucopenia este practic întotdeauna reversibilă
dacă se opreşte temporar administrarea acestor medicamente (în pauza dintre cure) în
principal prin trecerea celulelor hematopoietice din afara ciclului celular (faza G0) în ciclul
de diviziune.

Există însă şi unele reacţii adverse produse de agenţii alchilanţi mai rar, dar care
sunt ireversibile.

Astfel sunt fibroza pulmonară şi ocluzia venelor hepatice.

Agenţii alchilanţi instabili sunt vezicanţi pentru tegumente şi mucoase şi de

aceea trebuiesc administraţi cu multă prudenţă numai în perfuzie într-o venă
de mari dimensiuni. Extravazarea poate produce leziuni tisulare supărătoare.

În fine, mulţi dintre agenţii alchilanţi sunt toxici pentru sistemul nervos
central. De obicei, această toxicitate se manifestă prin greţuri şi vărsături, dar uneori pot
să apară chiar manifestări psihopatologice.

Farmacocinetica acestor medicamente este diferită de la un produs la altul.

Unii dintre agenţii alchilanţi sunt foarte reactivi din punct de vedere chimic.

Aceştia sunt de obicei substanţe instabile care se prepară în soluţie extemporanee şi

se administrează strict intravenos.

De obicei au efect vezicant asupra tegumentelor şi mucoaselor, ceea ce impune

măsuri de precauţie speciale (cadrul medical trebuie să poarte obligatoriu mănuşi
chirurgicale, administrarea se face strict intravenos, trebuie să se evite extravazarea,
etc).

Alţi agenţi alchilanţi sunt promedicamente, spre exemplu ciclofosfamida. După
administrare, aceste substanţe suferă în organism procese metabolice, adesea
complexe şi desfăşurate în etape şi locuri diferite, unele chiar în interiorul celulei
canceroase, transformându-se în acest fel în substanţe active.

În toate cazurile însă metabolizarea acestor medicamente, şi pe cale de consecinţă

eliminarea lor din organism, este în egală măsură obiectivul farmacodinamic al
medicamentului.

Alchilarea structurilor biologice nu este numai mecanismul de acţiune al acestor

medicamente ci este în egală măsură şi o modalitate de eliminare a acestor
medicamente din organism.

În fine există importante diferenţe de solubilitate între agenţii alchilanţi.

Medicamentele liposolubile străbat cu uşurinţă membranele biologice, inclusiv

membrana celulară şi membrana nucleară pentru a ajunge la locul de acţiune, dar şi
bariere precum cea hematoencefalică, ceea ce le face active asupra sistemului
nervos central.

Medicamentele hidrosolubile care străbat cu dificultate membranele biologice

necesită adesea mecanisme de transport pentru a putea ajunge la locul de acţiune,
modificarea acestor mecanisme prin mutaţii genetice constituindu-se uneori în
mijloace de rezistenţă a celulelor canceroase la agenţii alchilanţi.

Principalele grupe chimice ale agenţilor alchilanţi cuprind:

azotiperite,

etilenamine,

sulfonoxizi,

nitrozouree

triazene.

Azotiperitele sunt analogi cu azot ai sulfiperitei. Termenul de iperită (ypérite în

limba franceză) provine de la oraşul belgian Ypre (Ieper) care în primul război mondial a fost
atacat cu un gaz vezicant (substanţă toxică de luptă) care a dobândit ulterior acest nume.
Deoarece o formă impură a iperitei are miros de muştar (iperita pură este inodoră) iperita a mai
fost numită şi gaz muştar. În terminologia engleză se preferă termenul de muştar termenului de
iperită pentru aceste anticanceroase.

Azotiperitele sunt agenţi bifuncţionali cuprinzând în moleculă 2 grupări cloretil

care formează preferenţial punţi intercatenare ale lanţurilor de ADN.
 Clormetina este o azotiperită foarte instabilă. Este foarte agresivă pentru
ţesuturi fiind vezicantă şi nu poate fi administrată decât intravenos după dizolvare
extemporanee.

Ciclofosfamida este un promedicament (prodrog) fiind inactivă ca atare dar

transformându-se în organism, în urma unui proces complicat de bioactivare desfăşurat
parţial în ficat, parţial în celula neoplazică, într-un metabolit alchilant activ.

Se poate administra pe cale orală sau intravenoasă.

Este un chimioterapic anticanceros cu spectru larg utilizat în administrare

unică sau în variate asociaţii polichimioterapice în tratamentul multor tipuri
de cancer.

Produce reacţii adverse caracteristice citostaticelor fiind agresivă pentru

măduva hematoformatoare, în special pentru mielogeneză, determină în mod
particular greaţă şi vomă, alopecie şi cistită hemoragică care impune
administrarea unor cantităţi mari de apă în cursul tratamentului cu acest
medicament.

Cistita este practic produsă de unul din metaboliții ciclofosfamidei numit

acroleină. Cistita poate fi prevenită sau ameliorată prin administrarea de
mesna care, în urină, inactivează chimic acroleina.

Mesna nu influenţează însă nici eficacitatea ciclofosfamidei ca anticanceros,

nici alte reacţii adverse ale ciclofosfamidei.

CiclofoSfamida în doze mici şi în tratament continuu este de asemenea

frecvent utilizată ca imunosupresiv, situaţie în care este mult mai bine
suportată.

Alte azotiperite sunt melfalanul, utilizat frecvent în tratamentul mielomului

multiplu, şi clorambucilul, utilizat frecvent în tratamentul leucemiei limfocitare
cronice.

Din grupa sulfonoxizilor face parte busulfanul. Are o toxicitate relativ electivă
pentru mielogeneză fiind de ales în leucemia granulocitară cronică. Efectul trebuie atent
urmărit deoarece produce uneori o mielosupresie prelungită.

Dintre nitrozouree fac parte carmustina (BCNU) şi lomustina (CCNU), agenţi

alchilanţi cu spectru larg. Sunt substanţe foarte liposolubile care străbat relativ uşor
bariera hematoencefalică şi plexurile coroide, ceea ce le face eficace în tratamentul
tumorilor cerebrale.

Dintre compuşii triazenici se remarcă dacarbazina, unul din puţinele

anticanceroase cu oarecare eficacitate în melanomul malign, dar utilizat şi în tratamentul
limfomului Hodgkin şi al sarcoamelor adultului.
 Alte anticanceroase care afectează ADN-ul preformat

O serie de alte medicamente anticanceroase afectează, de asemenea, moleculele de

ADN preformate având proprietăţi asemănătoare agenţilor alchilanţi, chiar dacă leziunile
biochimice produse ADN-ului nu constau în alchilarea moleculelor respective. Unele din
aceste substanţe sunt de sinteză altele sunt produse de origine naturală.

Procarbazina este metabolizată în organism generând compuşi care metilează

ADN-ul. Generează, de asemenea, prin metabolizare o serie de radicali liberi citotoxici.
Este utilizată în diverse combinaţii chimioterapice, în special în tratamentul bolii Hogdkin
dar şi al unor limfoame non-Hodgkin-iene.

O serie de compuşi organici de platină pătrund în celulă prin intermediul

transportorului pentru cupru iar în nucleul celulei este lizată platina de partea organică a
compusului iar această parte organică a compusului se fixează de moleculele de ADN.

• Sunt anticanceroase cu spectru relativ larg fiind utilizate în tratamentul

cancerelor de cap şi gât, plămân, esofag, colon, vezică urinară, ovar.

• Cisplatina este cel mai vechi compus din această grupă. Obişnuit se administrează
intravenos. Este în mod special toxică pentru rinichi impunând ingestia unor mari
cantităţi de apă.

• Carboplatina are aceleaşi proprietăţi şi este considerată o alternativă mai puţin

toxică a cisplatinei.

• Oxaliplatina este considerată în mod special eficace în cancerul colo-rectal. Se

apreciază că potenţeză efectul fluorouracilului (un alt anticanceros, a se vedea mai
jos).

O serie de antibiotice produse de unele specii microbiene din genul

Streptomyces au de asemenea efect anticanceros prin afectarea moleculelor preformate de
ADN.

• Astfel sunt medicamente precum dactinomicina, doxorubicina, daunorubicina,

epirubicina, idarubicina, bleomicina sau mitomicina.

• Ele se fixează de lanţurile de ADN preformat pe care le alterează.

• Se utilizează în diverse scheme terapeutice, utilizarea lor fiind limitată în special de

o toxicitate cardiacă care le este specifică, mai ales în cazul aşa-numitelor
antracicline (doxorubicina, daunorubicina, epirubicina, idarubicina).
 În fine, tot asupra ADN-ului preformat acţionează, indirect, o serie de compuşi
inhibitori ai topoizomerazelor.
• Topoizomerazele sunt enzime nucleare care reduc stress-ul tensional al ADN-ului
în regiunile hipertensionate ale lanţului de ADN hipertorsionat, astfel încât să fie
posibile replicarea, repararea şi transcripţia ADN-ului.

• Există două topoizomeraze, respectiv topoizomeraza I şi topoizomeraza II.

• Topoizomeraza I secţionează o singură catenă a lanţului de ADN bicatenar

hipertensionat, ceea ce permite replicarea, repararea şi transcripţia ADN-ului, după
care resudează respectiva catenă.

• Topoizomeraza II secţionează ambele catene ale lanţului de ADN hipertensionat,

în urma acestei secţiuni lanţul de ADN se derulează şi se detensionează, după care
este resudat. Inhibitoarele topoizomerazelor împiedică resudarea atât a catenei de
ADN, în cazul topoizomerazei I, cât şi a lanţului bicatenar de ADN în cazul
topoizomerazei II.

• Inhibitoarele de topoizomerază I mai sunt cunoscute şi sub numele de analogi de

camptotecină şi cuprind două medicamente, topotecanul şi irinotecanul.

o Topotecanul este un medicament activ ca atare, pe când irinotecanul este un

promedicament care, prin metabolizare, generează un metabolit activ
(numit SN-38).

o Topotecanul este utilizat în tratamentul cancerului de ovar şi al cancerului

pulmonar cu celule mici.

o Irinotecanul este utilizat în tratamentul cancerului colorectal.

o Reacţiile adverse sunt tipice pentru medicamentele anticanceroase, în special

mielosupresia, dar irinotecanul poate produce o diaree severă într-un procent
mare de cazuri.

• Inhibitoarele de topoizomerrază II sunt derivaţi ai podofilotoxinei, un alcaloid

din răşina de Podophyllum peltatum.

o Podofilotoxina este un toxic al fusului de diviziune şi se utilizează în

administrare locală pentru tratamentul papiloamelor cutanate şi al
vegetaţiilor veneriene.

o Doi derivaţi ai podofilotoxinei, etopozida şi tenipozida, inhibă însă

topoizomeraza II acţionând în acest fel asupra ADN-ului preformat, deci
diferit de podofilotoxină.
 o Etopozida este utilizată în asociaţie cu cisplatina în tratamentul cancerului
pulmonar cu celule mici unde realizează remisiuni la aproximativ 50 % din
bolnavii trataţi, dar, din păcate, de scurtă durată.

o Se mai utilizează, de asemenea, în cancerul testicular, cancerul de sân,

limfoame Hodgkin-iene şi non-Hodgkin-iene, leucemie mieloidă acută,
sarcom Kaposi.

o Principalul factor limitativ este leucopenia.

o Tenipozida este utilizată în limfoame maligne, cancere cerebrale, cancerul

de vezică urinară.

o Sunt de asemena inhibitoare ale topoizomerazei II antibioticele

antraciclinice (doxorubicina, daunorubicina, epirubicina, idarubicina).

Antimetaboliţii

• Antimetaboliţii reprezintă un grup de medicamente anticanceroase care au

structură chimică asemănătoare unor metaboliţi precursori ai acizilor
nucleici.

• Aceştia sunt utilizaţi de celule în procesul de sinteză a acizilor nucleici în

locul precursorilor fiziologici rezultând analogi de acizi nucleici
nefuncţionali.

• Pentru unii dintre aceşti metaboliţi cu structură nucleozidică este, de

asemenea, posibilă inserarea lor în lanţul de acid nucleic în formare şi
oprirea elongării acestuia asemănător mecanismului de acţiune al
chimioterapicelor antivirale inhibitoare nucleozidice de polimerază, dar fără
să prezinte specificitatea de acţiune a chimioterapicelor antivirale.

• Unii din aceşti antimetaboliţi sunt analogi purinici, alţii sunt analogi
pirimidinici.

• Tot în această grupă de anticanceroase sunt încadrate şi medicamente,

analoage structural acidului folic, care interferă metabolismul acidului folic,
substanţă de mare importanţă în sinteza bazelor azotate.

Toate aceste medicamente inhibă sinteza acizilor nucleici acţionând cu

precădere în faza S, de sinteză, a ciclului celular, fiind deci anticanceroase
dependente de fază.
 În principiu, eficacitatea lor este cu atât mai mare cu cât procentul celulelor aflate
în faza S a ciclului de diviziune este mai mare, deci cu cât celulele se multiplică mai intens
şi mai sincron.

Mai mult decât atât, ele pot realiza chiar o sincronizare a ciclului celular crescând
în acest fel eficacitatea altor anticanceroase, ceea ce justifică utilizarea acestora în
diverse asociaţii polichimioterapice.

Unele din aceste medicamente sunt însă mai eficace în anumite tipuri de cancere
decât în altele, ceea ce ridică suspiciunea existenţei unor particularităţi ale celulelor
canceroase asupra cărora acţionează preferenţial. În principiu, reacţiile adverse sunt cele
caracteristice tuturor medicamentelor anticanceroase.

Analogii purinici cuprind substanţe cu structură chimică asemănătoare

purinelor fiziologice.

Mercaptopurina este un analog al hipoxantinei.

o Se utilizează în principal în tratamentul de întreţinere în leucemia acută

limfoidă la copii.

o Se administrează pe cale orală.

o Toxicitatea hematopoietică este relativ mare şi, în plus, poate afecta toxic
ficatul.

Azatioprina este un derivat de mercaptopurină.

o Este utilizată în principal ca imunosupresiv în tratamentul unor boli

autoimune, în profilaxia rejetului de grefă în transplantul de organ, sau în
profilaxia reacţiei grefonului contra gazdei la bolnavii cu transplant medular.

o Se administrează pe cale orală iar dozele mici necesare pentru tratamentul

imunosupresiv sunt, în general, mai bine suportate decât medicamentele
anticanceroase propriu-zise.

o Totuşi se impune supravegherea hematopoiezei, în special în ceea ce

priveşte numărul de leucocite şi trombocite, iar scăderea imunităţii
favorizează infecţiile.

Tioguanina este un alt antimetabolit purinic utilizat de obicei în tratamentul

leucemiei acute mieloide.
 Analogii pirimidinici cuprind substanţe cu structură chimică asemănătoare
pirimidinelor fiziologice.

 Fluorouracilul, derivatul 5 florurat al uracilului (5-fluorouracil), este utilizat de

obicei în tratamentul unor cancere solide.

 Capecitabina este un precursor al fluorouracilului.

o Ea suferă acţiunea succesivă a mai multor enzime dintre care ultima, timidin
fosforilaza, cea care generează fluorouracilul, se găseşte cu precădere în
celulele tumorale, deşi există în cantităţi mai mici şi în celulele normale.

o Timidin fosforilaza ar putea fi stimulată de docetaxel (a se vedea mai jos),

antineoplazic cu care pare să aibă efecte anticanceroase sinergice.

o Este utilizată în tratamentul cancerului de sân, cancerului colorectal,

cancerului gastric.

 Citarabina sau citozinarabinozida este un derivat al citidinei.

o Medicamentul este fosforilat succesiv în organism până la forma trifosfat şi

ulterior se inseră în lanţul de ADN în formare oprindu-i elongaţia şi
inhibând polimeraza corespunzătoare, oarecum asemănător medicamentelor
antivirale inhibitoare nucleozidice ale polimerazei.

o Este utilizat în special pentru inducere şi tratament de întreţinere în

leucemia mieloidă acută.

o Toxicitatea medulară este relativ mare, medicamentul putând fi cauză de

leucopenie, trombocitopenie şi anemie severe.

o Există şi un preparat de citarabină cu eliberare prelungită pentru

administrarea directă în lichidul cefalorahidian utilizat pentru tratamentul
intratecal al meningitei limfomatoase.

 Un alt analog nucleozidic al citidinei este gemcitabina care, din punct de vedere
chimic este difluorodeoxicitidină.

o Probabil acţionează similar citarabinei, în sensul că, după transformarea sa

în forma trifosfat, se inseră în lanţul de ADN în formare şi îi opreşte
elongarea inhibând totodată polimeraza corespunzătoare.

o Gemcitabina s-a dovedit însă eficace în tratamentul unor tumori solide,

inclusiv cancerul pulmonar şi cel ovarian.
 Dintre substanţele care interferă metabolismul acidului folic cel mai utilizat
medicament anticanceros este metotrexatul, un analog al acidului folic care inhibă
folatreductaza, enzimă care transformă acidul folic în acid tetrahidrofolic, forma activă a
acidului folic.

 Spre deosebire de trimetoprim care inhibă cu mare specificitate

dihidrofolatreductaza bacteriană, metotrexatul inhibă toate dihidrofolatreductazele,
atât bacteriană cât şi umană.

 Acidul tetrahidrofolic fiind deosebit de important în sinteza nucleotizilor

pirimidinici, este împiedicată formarea (sinteza) ADN-ului.

 Metotrexatul pătrunde întracelular prin intermediul transportorului pentru acid

tetrahidrofolic şi mult mai puţin prin intermediul receptorului pentru acid folic.

 Transportorul pentru acid tetrahidrofolic are o densitate mai mare în unele celule
din leucemia limfoidă acută şi în celulele coriocarcinomului, cancere care sunt
foarte sensibile la metotrexat.

 În interiorul celulelor, metotrexatul este poliglutamat.

 Forma sa poliglutamică este sechestrată în celulă şi inhibă timidilat sintetaza

accentuând efectul scăderii cantităţii de acid tetrahidrofolic.

 Ca anticanceros este utilizat în tratamentul leucemiei acute limfoide la copii şi

pentru tratamentul coriocarcinomului.

 Metotrexatul, în doze mici, este utilizat, de asemenea, ca imunosupresiv în diverse

boli autoimune precum şi în boli a căror patogenie este relativ incertă cum ar fi
poliartrita reumatoidă sau psoriazisul.

 Toxicitatea medulară poate fi mare.

 Toxicitatea metotrexatului este însă datorată deficitului în acid tetrahidrofolic astfel

încât poate fi tratată prin administrarea acestei substanţe numită în mod obişnuit
folinat de calciu sau leucovorină.

Pemetrexedul este un alt analog de acid folic care, spre deosebire de

metotrexat, pătrunde în celule şi prin intermediul altor transportori decât transportorul de
acid tetrahidrofolic. Este autorizat pentru tratamentul mezoteliomului pleural malign şi al
cancerului pulmonar, altul decât cel cu celule mici. Are, practic, aceleaşi reacţii adverse cu
metotrexatul, cu excepţia unor erupţii cutanate care pot fi prevenite sau tratate prin
administrarea de acid folic şi vitamină B12.
 Tot în categoria antimetaboliţilor este inclusă de obicei şi hidroxicarbamida sau
hidroxiureea, substanţă care inhibă dezoxiribonucleaza, inhibând în acest fel sinteza
ADN-ului. Este utilă în leucemia mieloidă cronică.

Toxicele fusului de diviziune

Unele medicamente anticanceroase perturbă formarea microtubulilor care
constituie fusul de diviziune alterând în acest fel funcţia de diviziune celulară şi blocând
mitoza în metafază.

Aceasta explică efectul lor anticanceros care se manifestă dependent de fază.

De menţionat că microtubuli există în cantităţi mari şi în creier unde sunt implicaţi

în importante funcţii celulare cum ar fi mişcarea celulelor, fagocitoza sau transportul
axonal.

Aceasta face ca toxicele fusului de diviziune să producă reacţii adverse

neurologice, pe lângă reacţiile adverse tipice medicamentelor citostatice.

Alcaloizi din vinca (Vinca rosea, în limba română brebenoc) sunt toxici ai
fusului de diviziune, prin alterarea tubulinei, proteină componentă a fusului de diviziune.

 Practic ei se fixează de β-tubulină şi împiedică polimerizarea acesteia cu α-tubulina

şi formarea, în acest fel, a microtubulilor.

 Se administrează intravenos în diverse asociaţii polichimioterapice, în special în

tratamentul cancerelor limfatice.

 Beneficiul lor terapeutic se datorează atât omorârii celulelor canceroase în

metafază cât şi sincronizării ciclului celular, ceea ce este de natură să crească
eficacitatea altor anticanceroase.

 Principala limitare terapeutică o constituie deprimarea măduvei osoase.

 Pot produce şi reacţii adverse neurologice.

 Vincristina este utilizată în tratamentul limfoamelor şi a cancerului testicular.

 Vinblastina este utilizată în tratamentul leucemiilor şi limfoamelor.

 Vinorelbina este utilizată în tratamentul cancerului pulmonar cu celule care nu

sunt mici.
 Taxanii, sunt un grup de medicamente cu structură chimică asemănătoare care se
fixează de β-tubulină, de un alt situs decât alcaloizii din vinca şi, invers decât alcaloizii
din vinca, stimulează polimerizarea tubulinei.

 Se formează astfel microtubuli aberanţi în jurul unor alte centre de polimerizare

decât cele fiziologice (centromerii).

 Aceasta perturbă profund funcţia celulară astfel încât, până la urmă, este blocată
mitoza în metafază.

 Sunt utilizaţi în tratamentul cancerelor de ovar, sân, plămân, tub digestiv, aparat
genito-urinar, cap şi gât.

 Pe lângă reacţiile adverse comune medicamentelor anticanceroase, pot produce

fenomene neurologice.

 Sunt substrat al glicopreinei P, care expulzează aceste medicamente din celule,

creşterea densităţii membranare a acestui transportor fiind unul din mecanismele
importante de rezistenţă la taxani.

 Paclitaxelul este o sunstanţă de origine naturală (un alcaloid din scoarţa arborelui
tisa de Pacific Taxus brevifolia) care astăzi se poate obţine şi prin sinteză. Este
foarte puţin solubil în apă, motiv pentru care se administrează dizolvat într-o
mixtură de 50 % etanol şi 50 % ulei de castor polietoxilat. Uleiul de castor este
extrem de alergizant şi, din această cauză, administrarea de paclitaxel trebuie
precedată de administrarea de blocanţi ai receptorilor histaminergici H1 şi H2 şi de
cortizoni.

 Există şi o formă farmaceutică de paclitaxel legat de nanoparticule de albumină

numit nab-paclitaxel. Acesta poate fi preparat sub formă de soluţie apoasă astfel
încât nu prezintă risc de alergii şi nu trebuie asociat nici cu blocanţi ai receptorilor
histaminergici H1 şi H2, nici cu cortizoni. Mai mult decât atât, nab-paclitaxelul pare
să pătrundă nai bine în celule decât paclitaxelul deoarece utilizează unii transportori
membranari de albumine. Pare să fie însă cel mai neurotoxic taxan.

 Docetaxelul este un compus de semisinteză cu potenţă mai mare decât paclitaxelul.

Este mai solubil în apă decât paclitaxelul. Se administrează dizolvat în polisorbat
80 care este mai puţin alergizant decât uleiul de castor. Totuşi, este bine să se
asocieze cu medicaţie cortizonică.

 Cabazitaxelul este, de asemenea, un produs de semisinteză care, spre deosebire de

ceilalţi taxani, nu este substrat al glicoproteinei P. Este însă şi el alergizant.
 Ixabepilona este o substanţă diferită chimic de taxani, dar care favorizează
polimerirarea tubulinei având practic acelaşi mecanism de acţiune ca şi taxanii.

 Este posibil să se fixeze de β-tubulină de un situs diferit de cel de care se

fixează taxanii şi de cel de care se fizează alcaloizii din vinca.

 Spre deosebire de taxani nu este substrat al glicoproteinei P.

 Este autorizată pentru tratamentul cancerului de sân.

 Ixabepilona face parte dintr-o gamă foarte largă şi foarte studiată de

substanţe chimice numite epotilone (epothilones) care ar putea să genereze
şi alte medicamente anticanceroase.

Estramustina este o substanţă a cărei structură chimică combină estradiolul, un

hormon estrogenic, cu normustina, un agent alchilant din categoria azotiperitelor.

 În viziunea inventatorilor trabuia să rezulte un agent alchilant foarte eficace faţă de

cancerele de prostată hormonosensibile.

 A rezultat însă un anticanceros care perturbă polimerizarea tubululinei şi formarea

microtubulilor, care opreşte multiplicarea celulară în faza M a ciclului celular, mai
exact în metafază, fără să aibă efect alchilant.

 Este eficace în tratamentul cancerului de prostată hormonorezistent.

Anticanceroasele cu mare specificitate de acţiune

Exită câteva medicamente anticanceroase care prezintă o mai mare specificitate de
acţiune faţă de celulele canceroase comparativ cu toate celelalte medicamente
anticanceroase.

Ele acţionează preferenţial asupra unor elemente biochimice şi fiziologice care

diferenţiază celula canceroasă de celulele normale ale organismului, altele decât viteza
mare de diviziune, apropiindu-le, într-o oarecare măsură, de specificitatea de acţiune a
chimioterapicelor antimicrobiene.

Specificitatea mare face ca aceste medicamente să aibă un spectru de acţiune

foarte limitat, dar eficacitatea lor este în general mare şi reacţiile adverse sunt mai
limitate decât în cazul celorlalte anticanceroase sau, în orice caz, în general de altă natură.
 Ele îşi justifică însă fără nici un dubiu numele de chimioterapice. În unele lucrări de
specialitate din străinătate aceste medicamente sunt numite uneori medicamente anticanceroase
cu acţiune moleculară ţintită. Noi am preferat să rămânem la denumirea de medicamente
anticanceroase cu mare specificitate de acţiune, la fel ca în etiția din 2004, din multiple
considererente printre care şi acela că, în viziunea noastră, toate medicamentele care acţionează
prin intermediul unor receptori farmacologici sunt, în fapt, medicamente cu acţiune moleculară
ţintită.

Asparaginaza este o enzimă produsă de Escherichia coli care hidrolizează l-

asparagina, un aminoacid constituent foarte important al proteinelor.

 Spre deosebire de celulele normale, unele celule neoplazice nu sunt însă capabile să
îşi sintetizeze l-asparagină.

 Consecutiv acestea, sub efectul asparaginazei, nu îşi mai pot sintetiza unele
proteine care conțin în structura lor asparagină, prezintă fenomene toxice şi mor.

 Medicamentul este eficace în tratamentul leucemiei acute limfoblastice unde,

administrată singură, are o eficacitate de peste 50% iar în asociere cu alte
citostatice eficacitatea poate depăşi 90%.

 Toxicitatea este relativ mică şi, în general, diferită de toxicitatea clasică pentru
medicamentele anticanceroase.

 Poate prezenta, ocazional, tulburări hepatice şi prezintă risc de reacţii alergice

mergând până la şoc anafilactic, ceea ce impune testarea sensibilităţii bolnavului
înaintea administrării acestui medicament.

Acidul retinoic este un constituent normal al organismului implicat în creşterea

şi dezvoltarea celulelor mieloide prin intermediul unui receptor specific din categoria
receptorilor nucleari.

• Există o formă particulară de leucemie acută, leucemia promielocitară acută,

caracterizată printr-o anume malformaţie genetică care scade funcţionalitatea
receptorului pentru acidul retinoic, ceea ce împiedică maturarea acestor celule,
astfel încât acestea se acumulează în forma nediferenţiată caracteristică acestei
leucemii.

• Administrarea de acid retinoic în cantităţi mari în această formă particulară de

leucemie determină maturarea celulelor neoplazice şi remisiuni spectaculoase ale
acestei boli (în asociere cu daunorubicina procentul remisiunilor este în jur de 90
%), dar din păcate cu frecvente recăderi.

• Medicamentul este eficace însă numai în acest tip particular de cancer caracterizat
prin această anomalie genetică specifică.

• Reacţiile adverse sunt complet nespecifice pentru un anticanceros.

 • La bolnavii cu leucemie promielocitară acută poate declanşa unele fenomene
caracteristice (şi periculoase) datorate unei diferenţieri acute brutale a celulelor
leucemice.

Trioxidul de arsenic este un alt medicament cu efect spectaculos în tratamentul

leucemiei promielocitare acute producând remisiuni în peste 85 % din cazuri.

• Nu se cunoaşte mecanismul său de acţiune dar, în orice caz, şi el induce

maturarea promielocitelor.

• Nu este eficace decât în acest tip de cancer şi poate produce şi el criza de

maturare a promielocitelor.

Streptozocina este o substanţă bine cunoscută ca fiind toxică pentru celulele

insulelor Langerhans de la nivelul pancreasului şi fiind utilizată de multă vreme pentru
producerea diabetului zaharat experimental la animale de laborator.

• Această toxicitate selectivă a permis utilizarea acestei substanţe pentru tratamentul

cancerelor celulelor insulelor Langerhans ale pancreasului.

• Pentru această indicaţie medicamentul este bine suportat.

• Poate prezenta toxicitate hepatică şi renală, în puţine cazuri toxicitatea renală

putând merge însă până la insuficienţă renală ireversibilă.

Mitotanul (mitotane) este un derivat al unor cunoscute insecticide, DDT şi

DDD.

• Studiul toxicologic al acestor insecticide a arătat că au toxicitate selectivă pentru

corticala glandei suprarenale.

• Datorită acestei toxicităţi selective pentru celulele suprarenaliene mitotanul se

utilizează pentru tratamentul cancerului glandei corticosuprarenale.

• Ca reacţii adverse poate produce anorexie, graţă, somnolenţă, dermatită.

 Inhibitorii de tirozinkinaze sunt o grupă importantă de medicamente
anticanceroase cu mare specificitate de acţiune. În genomul uman sunt codate 550 de
proteinkinaze care sunt de trei feluri, unele care fosforilează tirozina (tirozinkinaze), altele
care fosforilează serina şi treonina (serin-treoninkinaze) şi o a treia categorie care
fosforilează toţi aceşti trei aminoacizi.

• La rândul lor tirozinkinazele pot fi de două feluri:

o fie sub forma unor receptori transmembranari al căror capăt extracelular

prezintă un situs receptor iar capătul intracelular reprezintă sediul
tirozinkinazic,

o fie libere în interiorul celulei putând eventual să fie recrutate prin activarea
unor receptori transmembranari.

• Structura chimică a acestor tirozinkinaze este diferită de la o tirozinkinază la alta,

asfel încât există medicamente care se fixează cu oarecare selectivitate de anumite
tizozinkinaze.

• Imatinibul (glivec) este prima substanţă inventată care inhibă specific anume
tirozinkinaze, printre care şi o tirozinkinază care apare în celulele din leucemia
mieloidă cronică, celule caracterizate printr-o anume anomalie genetică, cunoscută
sub numele de cromozom Philadelphia.

o Aceasta face ca medicamentul să fie în mod particular eficace în tratamentul

leucemiei mieloide cronice cu cromozom Philadelphia pozitiv (Ph+),
inclusiv în tratamentul crizelor de acutizare a acestei boli (crizele blastice),
în care determină chiar dispariţia elementului diagnostic caracteristic bolii,
cromozomul Philadelphia.

o Imatinibul inhibă însă şi tirozinkinaza asociată altor receptori enzimatici

cum ar fi receptorul pentru factorul de creştere derivat din trombocite sau
receptorul pentru factorul de creştere al celulelor stem pluripotente din
măduva oaselor. Aceasta face ca imatinibul să prezinte totuşi, deşi
infrecvent, toxicitate hematopoietică (neutropenie, trombocitopenie,
anemie).

o Imatinibul este, de asemenea, eficace în anumite cancere gastrice.

• Dasatinibul şi nilotinibul sunt medicamente foarte asemănătoare imatinibului.

• Gefitinibul şi erlotinibul sunt medicamente care inhibă tirozinkinaza reprezentată

de receptorul pentru factorul de creştere epidermal (epidermal growth factor
receptor, EGFR). Sunt utilizate în tratamentul cancerelor pulmonare cu celule care
nu sunt mici. Ca reacţii adverse mai frecvente, gefitinibul poate produce diaree, iar
erlotinibul o fibroză pulmonară.
 • Sunitinibul inhibă tirozinkinaza reprezentată de unul din receptorii factorului de
creştere vascular endotelial (vascular endothelial growth factor receptor 2,
VEGFR2).

o Aceasta împiedică extinderea tumorilor prin neovascularizaţie.

o Este eficace în tratamentul cancerului renal.

o Produce reacţii adverse specifice medicamentelor care împiedică procesele

de neovascularizaţie, respectiv, sângerări, hipertensiune arterială,
tromboembolii.

• Sorafenibul inhibă tirozinkinaza reprezentată de 3 receptori ai VEGF, respectiv

VEGFR1, VEGFR2 şi VEGFR3. Este utilizat atât în tratamentul cancerului renal
cât şi în tratamentul cancerului hepatocelular.

Anticorpii monoclonali utilizaţi ca medicamente anticanceroase.

Anticorpii monoclonali utilizaţi ca medicamente sunt anticorpi îndreptaţi fie
împotriva unor proteine care sunt exprimate numai, sau cu precădere, pe suprafaţa unor
anumite celule cancerose şi, ca urmare a fixării lor, induc liza respectivelor celule
cancerose, fie împotriva unor proteine implicate în creşterea şi dezvoltarea unor cancere şi
previn, în acest fel, agravarea cancerelor respective.

Rituximab (mabthera) este un anticorp monoclonal himeric de tip IgG1 îndreptat

împotriva unei glicoproteine numită CD20, un marker al limfocitelor B care este
prezent pe aceste limfocite începând cu stadiul de prelimfocite B (limfoblast B) până la
stadiul de limfocite B mature.

• Din punct de vedere al chimioterapiei anticanceroase CD20 este o ţintă

interesantă deoarece acest marker este prezent de asemenea la peste 95%
din celulele limfoamelor non-Hodgkin-iene cu celule B.

• Rituximab se fixează de CD20 şi induce liza celulară prin variate mecanisme

cum ar fi citotoxicitatea mediată de anticorpi, citotoxicitatea mediată de
complement, inclusiv apoptoză.

• Este autorizat pentru tratamentul limfoamelor non-Hodgkin-iene.

• Poate produce fenomene legate de eliberarea de citokine, fenomene legatre

de distrugerea celulară masivă şi agravarea infecţiilor prin scăderea
imunităţii.

• Au fost raportate, de asemenea, reacţii adverse anafilactice.

 Ibritumomab (zevalin) este un anticorp murin de tip IgG1 îndreptat tot împotriva
glicoproteinei CD20 ca şi rituximab.

• Spre deosebire de rituximab, ibritumomab este marcat radioactiv fie cu indiu

111 (111In), fie cu Ytriu 90 (90Y).

• Forma marcată cu 111In, care emite radiaţii , este utilizată în scop

diagnostic (marker scintigrafic al celulelor B şi al aglomerării celulelor
tumorale din limfoamele non-Hodgkin-iene).

• Forma marcată cu 90Y, care emite radiaţii , este utilizată în scop terapeutic
apreciindu-se că radiaţia emisă este capabilă să distrugă şi celulele tumorale
vecine lipsite de markerul CD20.

• Este autorizat în tratamentul limfoamelor non-Hodgkin-iene inclusiv la

bolnavii cu recădere după rituximab sau cu limfom refractar la rituximab.
Forma marcată cu 111In nu este utilizată terapeutic, între altele, şi deoarece
radiaţia , foarte penetrantă, l-ar face pe bolnav periculos pentru anturaj
dacă ar fi tratat cu doze suficient de mari pentru a obţine un efect curativ.

Bevacizumab (avastin) este un anticorp monoclonal umanizat obţinut prin

tehnologia ADN recombinant pe celule ovariene de hamster chinezesc îndreptat împotriva
factorului de creştere a endoteliului vascular (vascular endothelial growth factor, VEGF).

• Producţia de VEGF este crescută într-o serie de cancere printre care cancerul
colorectal, pulmonar, de sân şi altele.

• Neutralizarea activităţii biologice a VEGF determină regresia vascularizării

tumorilor, normalizează vascularizaţia tumorală rămasă şi inhibă formarea
unei noi vascularizaţii tumorale inhibând astfel creşterea tumorală.

• Cele mai frecvente reacţii adverse sunt hipertensiunea arterială, astenia,

diareea şi durerile abdominale.

• Pot să apară însă şi reacţii adverse grave precum perforaţia gastro-

intestinală, tromboembolismul arterial sau hemoragii pulmonare cu
hemoptizie la bolnavii cu cancer pulmonar.

• Este autorizat singur sau în asociere cu alte anticanceroase pentru

tratamentul cancerelor metastatice de colon, rect, sân, plămân (cu excepţia
cancerului pulmonar cu celule mici), rinichi.
 Cetuximab (erbitux) este un anticorp monoclonal himeric îndreptat împotriva
receptorului pentru factorul uman de creştere epidermică (epidermal growth factor
receptor, EGFR).

• EGFR este supraexprimat în unele cancere precum cele de cap şi gât, colon,
plămân, sân, ovar şi rinichi.

• Hiperexpresia sa se asociază cu progresie rapidă a bolii, răspuns redus la

tratament, creşterea rezistenţei la chimioterapicele anticancerose,
supravieţuire redusă.

• Cetuximab blochează legarea liganzilor endogeni de EGFR.

• În plus, cetuximab determină internalizarea EGFR, ceea ce poate determina

scăderea numărului de receptori EGFR.

• De asemenea, cetuximab determină inducerea unui răspuns al celulelor

efectoare imune de tip citotoxic împotriva celulelor tumorale care exprimă
EGFR prin aşa-numita citotoxicitate celulară dependentă de anticorpi
(antibody dependent cellular cytotoxicity, ADCC).

• Este autorizat în cancerul cu celule scuamoase al capului şi gâtului şi în

cancerul colorectal metastatic care exprimă receptorul pentru factorul de
creştere epidermică (EGFR).

• Principalele reacţii adverse sunt reacţiile cutanate, care apar la peste 80%
din pacienţi, hipomagnezemia, care apare la peste 10% din pacienţi, şi
reacţiile legate de perfuzie, care se manifestă prin simptome uşoare până la
moderate la mai mult de 10% din pacienţi şi simptome severe la mai mult de
1% din pacienţi.

Trastuzumab (herceptin) este un anticorp monoclonal IgG1 umanizat

recombinant, îndreptat împotriva receptorului 2 al factorului uman de creştere
epidermică (HER2).

• Cancerele primare de sân prezintă, în proporţie de 20-30%, exprimare în

exces a HER2.

• Pacienţii ale căror tumori prezintă exprimare în exces a receptorului HER2,

prezintă o durată mai mică de supravieţuire fără semne de boală decât cei ale
căror tumori nu hiperexprimă HER2.

• Porţiunea extracelulară a receptorului (ECD, p105) poate fi eliberată în

circuitul sanguin şi măsurată în plasmă.

• Trastuzumab inhibă proliferarea celulelor tumorale umane care

hiperexprimă HER2.
 • În plus, trastuzumab este un mediator puternic al citotoxicităţii mediate
celular dependentă de anticorpi (antibody dependent cellular cytotoxicity,
ADCC).

• În vitro, ADCC este orientată preferenţial asupra celulelor canceroase cu

HER2 hiperexprimat.

• Este autorizat în tratamentul cancerului de sân metastatic şi al cancerului de

sân incipient HER2 pozitiv, după intervenţie chirurgicală, chimioterapie şi
radioterapie.

• Cele mai frecvente reacţii adverse sunt cele legate de administrarea

perfuziei, cum sunt febra şi frisoanele, care apar în mod obişnuit după prima
perfuzie.

Talidomida este o substanţă veche utilizată iniţial ca sedativ, dar retrasă ulterior
de pe piaţă deoarece, administrată la gravide, a produs o epidemie de malformaţii
congenitale la nou născuţi (la sfârşitul anilor 1950 şi începutul anilor 1960 peste 10 000 de
copii s-au născut malformaţi, în 46 de ţări, în special cu malformaţia numită focomelie
caracteriazată prin lipsa braţului şi antebraţului, mâna fiind implantată direct de umăr).
Studiile clinice moderne arată însă că talidomida este un medicament eficace în
tratamentul mielomului multiplu. Mecanismul de acţiune nu este cunoscut, dar este
probabil să acţioneze printr-un efect antiangiogenetic, deşi au fost implicate multe alte
mecanisme (interferarea unor citokine, efecte imunomodulatoare, etc.). Ca reacţii adverse
(exceptând efectul teratogen foarte grav) poate produce somnolenţă, sedare, constipaţie şi
neuropatie. Lenalidomida este un derivat al talidomidei, cu aceleaşi efecte, dar cu reacţii
adverse mai puţin frecvente şi de intensitate mai mică.

Hormonii utilizaţi în tratamentul cancerului

Cei mai utilizaţi hormoni în tratamentul cancerului sunt, indiscutabil, cortizonii şi,
în special, prednisonul şi prednisolonul.

În cancerele limfatice, leucemii şi limfoame maligne, este posibil să intervină

efectul limfolitic al cortizonilor, deşi scăderea numărului de limfocite circulante produse
de cortizoni la om pare să fie datorată în primul rând unei redistribuiri a acestora, mai
degrabă decât unei distrugeri a lor.

Cortizonii scad însă mitoza în limfocite.

În leucemia acută limfoblastică la copii şi în limfoame, atât la copii cât şi la adulţi,

cortizonii au efect citotoxic. Ei produc remisiuni mai rapide decât citostaticele.
 Sunt, de asemenea, medicamente de primă alegere în mielomul multiplu şi în
leucemia limfatică cronică. Atât în cancerele limfatice cât şi în alte tipuri de cancere, rolul
cortizonilor de susţinere generală a organismului supus stress-ului bolii neoplazice este
indiscutabil important.

În anumite situaţii înlăturarea inflamaţiei asociată tumorii are mare valoare din
punct de vedere patogenic. Ei produc deseori ameliorări simptomatice ale bolii
canceroase. Din toate aceste motive cortizonii sunt frecvent utilizaţi în diverse scheme
polichimioterapice de tratament al cancerului.

În afară de cortizoni, a căror utilizare este oarecum nespecifică, există unele

cancere hormonosensibile, în special cancerul de prostată, cancerul de sân şi cancerul
uterin. Tratamentul hormonal specific în astfel de cancere poate influenţa uneori decisiv
evoluţia cancerelor respective.

În cancerul de prostată, a cărui dezvoltare este dependentă de hormonii androgeni,

în special în cel avansat şi, eventual, metastatic, se utilizează hormoni estrogeni, de
exemplu dietilstilbestrol sau etinilestradiol, sau medicamente care blochează receptorii
pentru androgeni la nivelul prostatei, având deci o acţiune antiandrogenică. Acestea pot fi
fie cu structură steroidică, cum sunt ciproterona (cyproterone) şi megestrolul, fie cu
structură nesteroidică, cum sunt flutamida, bicalutamida şi nilutamida.

Tot în scopul scăderii influenţelor androgenice se pot utiliza leuprorelina şi

goserelina, care micşorează considerabil secreţia de androgeni, fiind analogi agonişti ai
gonadorelinei, hormonul eliberator al gonadotropinelor.

În aceeaşi categorie a tratamentului hormonal poate fi încadrată şi ablaţia

testiculelor (castrarea chirurgicală) deşi nu este o terapie medicamentoasă. Se apreciază că
ablaţia testiculelor determină practic întotdeauna impotenţă sexuală pe când
medicamentele antiandrogenice pot prezerva uneori această funcţie.

În cancerul de sân la femei, a cărui dezvoltare este dependentă de hormonii

estrogeni, în special în cel avansat şi, eventual, metastatic, sunt utili steroizii androgeni,
cum ar fi de exemplu testosteronul fenilpropionat, sau medicamente antiestrogenice.

Primul şi cel mai utilizat antiestrogen este tamoxifenul, medicament care

blochează numai receptorii estrogenici de la nivelul sânului, în alte organe fiind un agonist
al acestor receptori. Datorită acestui aspect tamoxifenul exercită efecte estrogenice precum
favorizarea cancerului endometrial şi a trombozelor sau diminuarea fenomenelor de
osteoporoză sau hipercolesterolemie. Medicamentele de tipul tamoxifenului sunt numite
uneori în literatura de limbă engleză medicamente modulatoare selective ale receptorilor
estrogenici (selective estrogen receptors modulators, SERM).
 Fulvestrantul este un antiestrogenic pur care, spre deosebire de alte medicamente
blocante ale unor receptori, după fixarea sa de receptorii estrogenici determină, în plus,
internalizarea receptorilor şi scăderea densităţii acestora. El face parte dintr-o categorie de
medicamente care în literatura de limbă engleză sunt numite uneori medicamente ca scad
selectiv densitatea receptorilor estrogenici (selective estrogen receptors downregulators,
SERD).

O altă clasă de medicamente antiestrogenice o constituie inhibitorii de aromatază

cum sunt anastrozolul şi letrozolul care inhibă transformarea androgenilor în estrogeni şi
care sunt preferaţi la femeia la menopauză. La fel ca în cazul cancerului de prostată,
ovariectomia (castrarea chirurgicală) ar putea fi încadrată în terapia hormonală a
cancerului mamar fără să fie însă o terapie medicamentosă.

Progestativele, de exemplu medroxiprogesteronul acetat, pot fi uneori utile în

tratamentul cancerului endometrial avansat.