LP 6 MVSP

Aplicatii VPH - Studiu clinic GCP

Bunele practici clinice (GCP – Good Clinical Practice) reprezintă un standard internațional
de etică și știință pentru desfășurarea cercetărilor biomedicale ce implică participanți umani.
Ghidurile de BPC (GCP) au fost realizate în asociere cu Consiliul Internațional pentru
Armonizare (ICH). Ghidurile BPC oferă un cadru pentru desfășurarea corectă și
corespunzătoare din punct de vedere științific a cercetărilor care implică participanți umani.
Scopul îndrumărilor GCP ICH este dublu:
• Asigurarea faptului că drepturile, siguranța și confidențialitatea participanților la
studiile clinice sunt protejate.
• Pentru a se asigura că datele colectate în studiile clinice, precum si rezultatele
raportate ale studiilor clinice, sunt corecte și credibile.
Principiile ghidurilor GCP ICH pot fi aplicate tuturor cercetărilor clinice ce implică
participanți umani, cum ar fi cele care implică un produs experimental, un medicament deja
comercializat, un dispozitiv medical sau o interventie comportamentală.
Principiile ICH BPC (principiile internaționale BPC):
1. Studiile clinice trebuie să fie efectuate în conformitate cu principiile etice, care își au
originea în Declarația de la Helsinki, și care sunt în concordanță cu BPC și cerințele
de reglementare aplicabile.
2. Înainte de inițierea unui studiu, riscurile și inconvenientele previzibile ar trebui să fie
puse în balanță cu beneficiul anticipat pentru participantul la studiu și pentru societate.
Un studiu ar trebui să fie inițiat și continuat doar dacă beneficiile anticipate justifică
riscurile.
3. Drepturile, siguranța și bunăstarea participanților la studiu sunt cele mai importante
considerente și ar trebui să prevaleze asupra intereselor științei și ale societății.
4. Informațiile clinice și non-clinice disponibile despre un produs experimental ar trebui
să fie adecvate pentru susținerea studiului clinic propus.
5. Studiile clinice trebuie să fie fundamentate științific și descrise într-un protocol clar,
detaliat.
6. Un studiu ar trebui să fie efectuat în conformitate cu un protocol care a primit
aprobarea prealabilă a Comisiei de Evaluare Instituțională (IRB – Institutional Review
board sau ANMDMR – Agentia Națională a Medicamentului si a Dispozitivelor
Medicale din Romania).
7. Asistența medicală acordată și deciziile medicale luate în legătură cu participanții
trebuie să fie întotdeauna responsabilitatea unui medic calificat sau, atunci când este
cazul, a unui medic stomatolog calificat.
8. Fiecare individ implicat în efectuarea unui studiu trebuie să fie calificat prin educație,
formare și experiență pentru a-și efectua sarcina.
9. Trebuie să fie obținut consimțământul în cunoștință de cauză (consimțământul
informat) și deliberat de la fiecare participant, înainte de participarea la studiile
clinice.
10. Toate informațiile referitoare la studiul clinic trebuie să fie înregistrate, manipulate și
depozitate într-un mod care permite raportarea, interpretarea, și verificarea precisă.
11. Confidențialitatea înregistrărilor ce ar putea identifica participanții ar trebui să fie
protejate, cu respectarea regulilor de confidențialitate, în conformitate cu cerințele de
reglementare aplicabile.

1
 12. Produsele cercetate ar trebui să fie fabricate, manipulate și depozitate în conformitate
cu bunele practici de fabricatie aplicabile (GMP). Acestea ar trebui să fie utilizate în
conformitate cu protocolul aprobat.
13. Trebuie aplicate sisteme de proceduri care asigura calitatea fiecarui aspect al studiului.

Consimțământul informat este un proces continuu, care include o persoană ce este de acord
în mod voluntar să participe la un studiu de cercetare după ce a fost informat pe deplin cu privire
la aceasta prin discuții cu personalul de studiu, urmate de completarea formularului de
consimțământ informat (ICF), semnat și datat.
Documentul consimțământului informat trebuie să includă:
1. Scopul studiului – Documentul de înștiințare/consimțământul trebuie să menționeze:
- Că studiul implică cercetare.
- Scopul studiului.
2. Studiul tratamentului și randomizare - Documentul de înștiințare/consimțământul trebuie
să menționeze:
- Testarea clinică a tratamentului și probabilitatea repartizării aleatorii a fiecărui tratament
(dacă există un studiu clinic randomizat).
- Scopul studiului.
3. Procedurile studiului - Documentul de înștiințare/consimțământul trebuie să menționeze:
- Procedurile de testare ce trebuie urmate, inclusiv toate procedurile invazive.
- Responsabilitățile participanților.
- Aspectele experimentale ale studiului.
- Durata estimată a implicării participantului în proces.
4. Riscurile participării la studiu - Documentul de înștiințare/consimțământul trebuie să
menționeze:
- Riscurile previzibile în mod rezonabil sau inconvenientele participantului și, atunci când este
cazul, ale embrionului, fătului sau sugarului.
5. Beneficiile participării la studiu
6. Alternativele participării la studiu
7. Costurile de participare și daunele acordate în caz de vătămare
8. Plata pentru participarea la studiu - Documentul de înștiințare/consimțământul trebuie să
menționeze:
- Plata anticipată calculată procentual, dacă este cazul, pentru participarea la studiu.
- Plata participanților nu ar trebui să fie coercitivă ca și cantitate sau metodă de distribuție.
9. Natura voluntară a studiului - Documentul de înștiințare/consimțământul trebuie să
menționeze:
- Că participarea la studiu este voluntară și că participantul poate refuza să participe sau se poate
retrage din proces în orice moment, fără penalizări sau pierderea beneficiilor la care
participantul are dreptul.
- Circumstanțele previzibile și/sau motivele conform cărora participarea la proces poate fi
reziliată.
10. Confidențialitatea informațiilor personale
11. Informații noi care pot afecta participarea la studiu
12. Persoanele de contact din cadrul studiului.
13. Durata de participare și numărul de persoane care iau parte la studiu.
Capacitatea de a-și da consimțământul în cunoștință de cauză trebuie să fie dovedită înainte
ca procesul de informare să înceapă. Capacitatea de consimțământ poate fi afectată de mai mulți
factori, printre care:

2
- Vârstă.
- Tulburări cognitive (mentale).
- Boală.
- Tratamente.

SIGURANTA PARTICIPANTILOR LA STUDIILE CLINICE SI EVENIMENTELE

ADVERSE

Garantarea siguranței participanților cuprinde proiectarea protocolului, monitorizarea

asigurării calității, reglementările guvernamentale și problemele etice. Poate implica, de
asemenea, utilizarea raționamentelor clinice și pot exista situații sau decizii asupra cărora
acordul complet al clinicienilor poate fi dificil de realizat (ICH, 2019).
În conformitate cu ICH GCP, cercetatorul sau sub-cercetatorul care este medic calificat,
este responsabil pentru toate deciziile medicale legate de proces. De asemenea, acesta trebuie
să se asigure că este oferita asistența medicală adecvată unui subiect pentru orice evenimente
adverse și să informeze subiectul atunci când este nevoie de îngrijire pentru o boală intercurentă
de care cercetatorul devine conștient. În studiile efectuate conform reglementărilor
Investigational New Drug (IND), responsabilitatea pentru asigurarea conformității cu
reglementările naționale și internaționale privind siguranța participanților revine sponsorului
IND în cadrul căruia se desfășoară studiul.
Cercetatorul (investigatorul) este responsabil pentru „protejarea drepturilor, siguranței
și bunăstării participanților la studiu sub atenția sa”. Acesta trebuie să „raporteze prompt IRB
(Institutional Review Board) / Comisia de Etica in Cercetare toate problemele neprevăzute care
implică riscuri pentru subiecții umani sau pentru alții” și să raporteze atât sponsorului, cât și
IRB sau CEC, „orice eveniment advers grav, indiferent dacă este considerat a fi sau nu asociat
cu medicamentul și trebuie să includă o evaluare a faptului ca există un motiv rezonabil acesta
sa fi cauzat evenimentul”, potrivit ICH GCP.

Eveniment advers
Liniile directoare privind bunele practici clinice (GCP) ale Consiliului internațional
pentru armonizare (ICH) definesc un eveniment advers (EA) ca fiind: „orice eveniment medical
nepotrivit ce apare la un pacient sau subiect de investigatie clinică, căruia i-a fost administrat
un produs farmaceutic și care nu are neapărat o asociere cauzală cu acesta”(ICH GCP, E6 (R2)
1.2).
Un EA poate fi „orice semn, simptom sau boală ”nefavorabilă sau neintenționată” ce
apare la o persoană care a luat un medicament. Evenimentul nu trebuie să fie legat de
tratamentul medicamentos. Un eveniment advers (EA) poate fi:
- Un eveniment fizic (o erupție cutanată).
- Un eveniment psihologic (starea de spirit deprimată).
- Un eveniment de al parametrilor de laborator (creșterea glicemiei).
- O creștere a severității sau frecvenței unui simptom sau a unei afecțiuni preexistente (de
exemplu, durere crescută a unui dinte ce prezenta deja algie)
Un eveniment advers poate fi denumit și „experiență adversă”.
Acesta (EA) poate apărea ca urmare a:
- Agravării unui simptom de sevraj - chiar dacă este un simptom notat sub forma istoricului
medical al pacientului - trebuie înregistrat ca EA dacă apare în cursul unui studiu. Simptomele
de sevraj pot fi codificate ca atare pentru a le diferenția de EA similare care nu sunt legate de
sevraj.
- Stări cronice stabile (de exemplu, artrită ce este prezentă înainte de participarea unui subiect
la studiu, si nu se agraveaza) nu sunt luate în considerare drept EA. Aceste condiții ar trebui
luate în considerare în istoricul medical al pacientului.

3
- Semnalarea supradozajului neintenționat al oricărui medicament (inclusiv a medicamentului
studiat) ce nu are ca rezultat reacții adverse asociate nu ar trebui să fie raportat ca EA. Acesta
ar trebui urmărit de rutină pentru a se asigura că informațiile sunt cât mai complete cu privire
la simptome, tratament și rezultate.
- Abuzul de droguri pe perioada unui studiu nu trebuie înregistrat ca EA, cu excepția cazului în
care acesta se agravează în timpul tratamentului (de exemplu, participantul este internat în spital
pentru dezintoxicare).
Un EA ar trebui să fie întotdeauna cuprins în documentele sursă ale participantului,
inclusiv in notele de progres.

Reacții adverse la medicamente (ADR)

Dacă un eveniment advers (EA) este considerat a fi orice „apariție nepotrivită” fie la un
pacient, fie la un participant al studiului clinic, ce nu este neapărat legat de tratamentul în studiu,
o reacție adversă la medicament (ADR) se referă la un eveniment advers care este ascoiat unui
medicament sau unui tratament (adică există un anumit grad de legătură între reacția adversă și
tratament).
Regulamentele FDA stipulează că ADR este „un efect nedorit, în mod rezonabil asociat
cu utilizarea unui medicament, care poate apărea ca parte a acțiunii farmacologice a
medicamentului sau poate fi imprevizibil” (21 CFR 201.57c). Aceasta înseamnă că fiecare
ADR este, de asemenea, un EA, dar nu toate EA sunt ADR.

Eveniment advers grav (EAG)

Gravitatea unui EA este legată de faptul că acesta amenință viața pacientului sau
funcționarea acestuia.
FDA definește un eveniment advers grav (EAG) ca orice eveniment medical nepotrivit
care (ICH, 2019):
• Cauzeaza moartea sau
• Poate pune viața în pericol sau
• Necesită spitalizare sau prelungește spitalizarea existentă sau
• Provoacă handicap sau incapacitate persistentă sau semnificativă sau
• Determină defecte congenitale sau
• Necesită intervenție medicală pentru a preveni unul dintre rezultatele de mai sus
(de exemplu, o criza de astm ce necesită tratament intensiv în cadrul Camerei de Primiri
Urgente, o criză care nu duce la spitalizare, dar necesită tratament medical).
Definiția FDA indică faptul că un EA este considerat grav pe baza gradului de risc pe
care îl reprezintă pentru viața sau funcționarea pacientului. Dacă un pacient este diagnosticat
cu pneumonie și i se prescriu antibiotice pe care să le administreze acasă, atunci pneumonia
este un EA, nu un EAG. Cu toate acestea, dacă pacientul este internat în spital pentru
pneumonie, acesta este considerat un EAG. Nu toate evenimentele chirurgicale sunt asociate
unui EAG. De exemplu, chirurgia electivă (planificată înainte de înscrierea în studiu, cum ar fi
chirurgia estetică, histerectomia planificată etc.) nu este un EAG. De asemenea, este imperativ
să se facă o distincție între sever și grav. Deși intensitatea unui eveniment poate fi severă, este
posibil să nu îndeplinească criteriile de gravitate. Cercetatorul (investigatorul) trebuie să
raporteze imediat evenimentele adverse grave către sponsor. Rapoartele imediate ar trebui să
fie urmate cu promptitudine de rapoarte detaliate, scrise.
Este o practică obișnuită ca toate EA-urile și EAG-urile ce nu au legătură cu studiul să
fie urmărite până când acestea s-au rezolvat sau stabilizat sau până la 30 de zile de la încheierea
implicării participantului la studiu, oricare dintre acestea apare mai devreme.

4
 Pierderea urmăririi participanților cu EAG în curs este o problemă gravă ce poate afecta
validitatea rezultatelor unui studiu. Din acest motiv, trebuie depuse toate eforturile pentru a
contacta participanții care părăsesc un studiu după ce au experimentat un EAG. (ICH, 2019).

Eveniment advers neașteptat (EA neașteptat)

Pentru studiile clinice ce implică utilizarea medicamentelor comercializate (spre

deosebire de medicamentele noi cercetate), FDA definește un EA neașteptat ca (ICH, 2019):
- Un EA ce nu este listat pe eticheta curentă a medicamentului sau
- Un EA care este mai sever sau mai specific decât cel indicat pe etichetă.
Pentru studiile clinice în care sunt utilizate medicamente noi (IND), FDA definește un
EA neașteptat ca:
- un EA ce nu este în concordanță cu informațiile legate de riscurile medicamentului definite în
documentele sursă relevante (de exemplu, protocolul, broșura investigatorului și documentele
de consimțământ) sau
- un EA ce nu este în concordanță cu informațiile de risc sau
- un EA ce a avut loc în cadrul clasei de medicamente, dar nu în mod specific la produsul aflat
in cercetare.
Pentru studiile privind medicamentele noi investigaționale, FDA solicită sponsorului să
notifice toți cercetatorii participanți într-un raport scris de siguranță cu privire la orice EA grav
și neașteptat asociat cu utilizarea medicamentului studiat.
Pentru studiile privind medicamentele noi investigaționale (IND), cercetatorii principali
trebuie să distribuie astfel de rapoarte în termen de 24 de ore de la aflarea unui EA care:
• Este considerat grav, asociat și neașteptat sau
• Necesită revizuirea protocolului sau a formularului de consimțământ informat sau
• Necesită încetarea studiului sau suspendarea înscrierii.
Dacă un EA grav și neașteptat reprezintă un risc crescut pentru participanții la studiu,
investigatorii trebuie să informeze participanții cu privire la acest risc crescut cât mai curând
posibil (ICH, 2019).

Problema neprevăzută

Oficiul pentru Protecția Cercetării Umane (OHRP) definește problemele neprevăzute ce

implică riscuri pentru participanții la studiu ca evenimente ce îndeplinesc toate criteriile
următoare (ICH, 2019):
1. neașteptate (din punct de vedere al naturii, severității sau frecvenței);
2. asociate sau posibil asociate cu participarea la cercetare.

Evaluarea EA

Evaluarea EA implică măsurarea următoarelor:

- Severitate
- Seriozitate
- Asociere.

Severitatea se referă la intensitatea unui eveniment specific (durere ușoară, moderată

sau severă). Cu toate acestea, evenimentul în sine poate avea o semnificație medicală minoră,
nefiind astfel considerat sever. Determinarea severității unui EA este o chestiune de judecată
clinică individuală. Nu există o scală universal acceptată pentru descrierea sau măsurarea
severității EA. Singura cerință de identificare a severității EA ar trebui să fie determinată cu
contribuția unui medic calificat sau a unui personal medical autorizat (ICH, 2019).

5
 Seriozitatea unui EA este evaluată prin măsura în care acesta reprezintă o amenințare
pentru viața sau funcționarea pacientului. Astfel, un EA poate fi sever (durere dentara severa)
fără a fi grav (amenință viața sau funcționarea pacientului) (ICH, 2019)

Asocierea unui EA reflectă caracteristica sa de a fi asociat cauzal cu intervenția în

studiu. O relație de cauzalitate înseamnă că intervenția a cauzat (sau este probabil să fi cauzat)
EA. Acest lucru implică de obicei o relație în timp între intervenție și EA (de exemplu, EA a
avut loc la scurt timp după ce participantul a primit intervenția). Pentru toate EA, este
responsabilitatea clinicianului ce examinează și evaluează pacientul să determine relația
evenimentului cu intervenția de studiu. Dacă un EA este se crede că are o relație cauzală cu
intervenția, iar EA este îngrijorarator cu privire la siguranța participantului, poate fi necesară
oprirea temporară sau întreruperea definitivă a cercetarii. Din acest motiv, este adesea imposibil
să spunem cu certitudine că o intervenție experimentală a provocat un EA (ICH, 2019).
La începutul dezvoltării unui medicament sau a unei alte intervenții, atunci când se știe
puțin despre profilul său de siguranță, este deosebit de important să se mențină un nivel ridicat
de suspiciune pentru EA și să se raporteze toate EA ce pot fi legate cauzal de un medicament
experimental sau intervenție (ICH, 2019).

MEDICAMENTE EXPERIMENTALE NOI

14.4.1. Produse și medicamente experimentale/cercetate/investigate

Potrivit BPC ICH, un produs experimental este definit ca „o formă farmaceutică a unui
ingredient activ sau placebo, testat sau utilizat ca referință într-un studiu clinic“ (ICH GCP
1.33). Acesta poate include un produs deja existent pe piață, care este utilizat într-o altă formă
decât cea pentru care a fost aprobat sau un produs comercializat utilizat pentru scopuri noi sau
neaprobate.
Codul Reglementărilor Federale (CFR) definește un medicament experimental nou (IND –
new investigational drug) ca „un medicament nou sau un produs biologic ce este utilizat într-
un studiu clinic.“ În reglementările US Food and Drug Administration (FDA), un medicament
experimental nou (IND) este orice substanță (ex. medicament, vaccin sau un alt produs
biologic) pentru care este solicitată aprobarea FDA.
Un medicament poate fi considerat „nou“ chiar dacă acesta a fost utilizat ani de zile, în cazul
în care este propusă o modificare a destinatiei medicale, a formularii, a căii de administrare, a
utilizarii sale în cadrul grupului de pacienți cu risc posibil crescut, sau a ambalarii. De exemplu,
în trecut, un medicament a fost aprobat pentru tratamentul hipertensiunii arteriale. Producătorul
de medicamente dorește acum să-l testeze ca tratament pentru anxietate la adulți. Această nouă
utilizare a medicamentului este considerată experimentală. În protocoalele de studiu și în alte
documente, un medicament experimental poate fi menționat ca „medicament de studiu“,
„produs experimental“, „medicament experimental“, „o nouă intervenție,“ sau orice termen
similar.

Procesul de dezvoltare a medicamentelor implică mai multe etape de cercetare pe parcursul

cărora oamenii de știință efectuează experimente pentru a găsi suficiente dovezi ale faptului că
noul medicament ar fi util ca tratament pentru o anumită boală și că nu ar reprezenta o
amenințare pentru sănătatea pacienților. Aceste faze încep cu:
- Proiectarea medicamentului
- Descoperirea/dezvoltarea medicamentului
- Teste pe animale
Inainte de initierea studiilor clinice pentru un medicament, companiile farmaceutice
efectuează studii pre-clinice extinse. Acestea implică experimente in vitro și pe animale,
folosind doze extinse ale medicamentului de studiu pentru a obține informații legate de
eficacitatea preliminară, toxicitate și farmacocinetică. Astfel de teste sunt utilizate de

6
companiile farmaceutice pentru a decide dacă un medicament (“candidat”) are potențialul de
dezvoltare ulterioară ca medicament experimental nou.
În cazul în care studiile pre-clinice sunt eficiente, cercetătorul incepe etapa clinica de
dezvoltare (faza de studiu clinic) prin:
- Testarea siguranței la câtiva subiecți umani și apoi.
- Testarea eficientei în studii care implică mulți participanți.
Studiile clinice ale unui nou medicament experimental sunt conduse în general în patru faze,
(Faza 1 – 4) și implică subiecți umani. Faza 0, sau studiile “exploratorii“, sunt de obicei mici
studii clinice (care au doar câțiva participanți) în care se utilizează doze sub-terapeutice.
Un rezumat al fazelor studiilor clinice și a caracteristicilor acestora este prezentat în tabelul
de mai jos.

Faza Tipul de pacienți Scopul Doza Mărimea eșantionului

Pre-clinică Subiecți non-umani Adunarea informațiilor Nerestricţionată Studii in vitro sau

referitoare la eficacitate, experimente pe animale
toxicitate și
farmacocinetică.

Faza 0 Voluntari sau pacienți Informațiile de profil Foarte mici, 10-15 voluntari sănătoși
sănătoși care sunt farmacodinamic și subterapeutice
expuși la un compus farmacocinetic
nou, în doze mici pentru (biodisponibilitate orală
o perioadă scurtă de și perioada de
timp înjumătățire a
medicamentului); studiul
complianței clinice a
compușilor noi pentru a
scurta durata studiilor
de fază I. Nu există
așteptări terapeutice
sau de diagnostic.

Faza I Voluntari sănătoși, sau De multe ori 20-80 de voluntari

persoane ce suferă de
- Realizarea unei subterapeutice dar cu sănătoși sau pacienți
boala ce se determinări doze crescatoare bolnavi pentru a căror
intenționează a fi tratată preliminare a boală este destinat
cu ajutorul siguranței medicamentul.
medicamentului medicamentului la
(pacienți cu cancer). om.
- Identificarea unora
dintre efectele
secundare asociate
cu utilizarea
medicamentului.
- Începerea definirii
unui (vindecare)
interval de doze
terapeutice în
condiții de siguranță.

7
 Faza Tipul de pacienți Scopul Doza Mărimea eșantionului

Faza a II-a Persoane ce suferă de Doza terapeutică 100-300 pacienți sau

boala ce se
- Începerea evaluării persoane cu risc de
intenționează a fi tratată eficienței dezvoltare a bolii
cu ajutorul medicamentului în
medicamentului tratarea sau
(pacienți cu cancer) sau prevenirea bolii sau
care au un risc crescut stării.
de dezvoltare a bolii. - Se determină
dozarea optimă a
medicamentului.
- Determinarea celor
mai frecvente efecte
secundare pe
termen scurt.

Etapa III Pacienți specifici Doza terapeutică 300 - 3000

- Adunarea
informațiilor
suplimentare cu
privire la siguranța și
eficacitatea
medicamentului
pentru a evalua
dacă beneficiile sale
sunt mai mari decât
riscurile.

- Compararea
eficacității cu alte
tratamente utilizate
în mod obișnuit
pentru aceeași
condiție medicală
sau compararea cu
placebo (studii
oarbe).

- Evaluarea
interacțiunilor cu alte
tratamente care pot
fi utilizate în același
timp cu
medicamentul.

8
 Faza Tipul de pacienți Scopul Doza Mărimea eșantionului

Etapa IV Pacientii care solicita Doza terapeutică

tratament de la medicul
- Supraveghere post-
lor autorizare a utilizării
medicamentului de
către public.
- studiile clinice de
faza IV sunt menite
sa continue testarea
medicamentelor
pentru colectarea de
informații
suplimentare
referitoare la
siguranța utilizării pe
termen scurt.
- Adunarea de
informații referitoare
la efectul
medicamentului sau
tratamentului la
populații diferite.
- Pot fi evaluate
informații despre
efectele secundare
asociate cu
utilizarea pe termen
lung a
medicamentului.