Lupusul neonatal

ELEV: SERBAN ANCUTA NICOLETA

ANUL III

Lupusul neonatal reprezintă o afecțiune autoimună rară ce afectează 1-2%

dintre nou-născuții ce provin din sarcini ale femeilor cu boli autoimune precum
lupusul eritematos sistemic și sindromul Sjögren, ambele caracterizate prin
decelarea anticorpilor anti-Ro și anti-La.

Multe dintre mame, în momentul nașterii, nu prezintă nicio trăsătura clinică a

bolii autoimune, jumătate dintre ele dezvoltându-o ulterior. Din punct de vedere
clinic, se remarcă, în principal, prin leziuni cutanate și afectare cardiacă, cea
mai severă manifestare a lupusului neonatal fiind blocul atrioventricular
complet.

Patogenie
Lupusul neonatal are o patogenie incomplet elucidată. Mai exact, modalitatea
specifică prin care sunt generate leziunile cutanate și cardiace este necunoscută..
Maladia constituie un model de autoimunitate dobândită în mod pasiv prin
pasajul transplacentar al imunoglobulinelor materne de tip G – autoanticorpii
produși împotriva ribonucleoproteinelor intracelulare Ro/SSA, Ro/SSB, U1-
RNP. Transferul primilor doi anticorpi este întâlnit la aproximativ 98% dintre
nou-născuții afectați. În schimb, doar 1-2% din mamele la care sunt identificate
anomaliile imunologice menționate au copii cu lupus neonatal. Acest lucru
sugerează complexitatea patogenezei bolii, pasajul transplacentar fiind doar
unul dintre elementele ei. Mama, la rândul ei, poate avea lupus eritematos
sistemic, sindrom Sjögren, poliartrită reumatoidă, sau, așa cum se întâmplă într-
o treime din cazuri, poate fi chiar asimptomatică .

Transferul anticorpilor materni debutează încă din a 11-a

săptămână de sarcină și sunt asociați cu dezvoltarea anomaliilor cardiace,
erupției cutanate, tulburărilor hepatice și hematologice. Datorită caracterului
regenerabil al celulelor epiteliale, sanguine și al hepatocitelor, efectele
anticorpilor dobândiți pasiv sunt înlăturate odată cu eliminarea lor în perioada
lunilor 6-8 de viață extrauterină. Această reversibilitate nu este întâlnită și la
nivelul cordului. Anticorpii anti-Ro sunt considerați a fi responsabili pentru
apariția tulburărilor de conducere, în principal a blocului atrioventricular
congenital.

Spectrul afecțiunilor cardiace specifice lupusului neonatal include afectarea

întregului miocard cu tulburări de conducere, defecte structurale și anomalii
electrofiziologice variate. Leziunea specifică este fibroza, iar provocarea
studiilor actuale este de a descrie interacțiunea dintre anticorpii materni
extracelulari și antigenele intracelulare de tip SSA/Ro și SSB/La care sunt în
cantitate crescută în cordul fetal între săptămânile 18-24 de viață intrauterină.
Alte dileme sunt generate de faptul că titrul de anticorpi crescut nu poate fi
corelat cu dezvoltarea blocului atrioventricular, iar mamele chiar dacă au
aceleași anomalii imunologice nu prezintă tulburări de conducere cardiacă,
multe fiind clinic asimptomatice . De menționat este faptul că evoluția de la
fibroză spre blocul atrioventricular este un proces multifactorial ce presupune o
predispoziție genetică alături de expunerea la factorii de mediu.

Pe lângă localizarea specifică de la nivelul pielii și al cordului, antigenele

intracelulare de tip Ro/SSA sunt întâlnite și la nivelul ficatului, intestinului
subțire, plămânilor, creierului și celulelor sanguine - țesuturi cel mai puternic
afectate de către lupusul neonatal. Spre deosebire de anticorpii anti-Ro,
anticorpii anti-U1 RNP sunt incriminați în dezvoltarea leziunilor cutanate
atipice, fără să inducă anomalii sistemice sau cardiace. Rareori, pot să determine
trombocitopenie. Leziunile cutanate sunt similare celor provocate de anticorpii
anti-Ro.

Chiar dacă s-a demonstrat o corelație între titrul de anticorpi materni și

afecțiunile fetale, doar o parte dintre nou-născuții expuși dezvoltă complicații.
Drept urmare, se reiterează complexitatea patogenezei lupusului neonatal ce
înglobează titrul anticorpilor materni, susceptibilitatea genetică, infecțiile virale.
Riscul ca o mamă cu titru pozitiv de anticorpi Ro/SSA să aibă un copil cu lupus
neonatal, fără să mai fi născut un copil afectat, este de sub 1%, în timp ce
existența unui alt copil născut anterior cu lupus îl crește la 25%.

Manifestări clinice
Din punct de vedere clinic, cele mai întâlnite manifestări ale lupusului neonatal
sunt, în ordinea descrescătoare a frecvenței:
1. cele dermatologice
2. cardiace
3. hepatice.
De asemenea, pot fi întâlnite anomalii hematologice, neurologice sau splenice.

În ceea ce privește simptomatologia mamelor, aproximativ jumătate dintre ele

sunt aparent în plină stare de sănătate și nu prezintă niciun semn sau sistem de
lupus eritematos, sau de alt tip de boală autoimună, iar restul pot avea simptome
caracteristice sindromului Sjögren sau lupusului eritematos sistemic (artralgii,
mialgii, xeroftalmie, artrită).

Leziunile cutanate în lupusul neonatal au un caracter tranzitor și sunt similare

leziunilor formei subacute de lupus eritematos subcutanat. Sunt descrise drept
plăci eritematoase inelare sau eliptice cu aspect descuamativ sau urticarian, cu o
distribuție preponderent la nivelul scalpului, feței (în special periorbitală),
gâtului, care se poate extinde pe trunchi și pe membre. Pot să apară leziuni
atrofice, iar, în unele cazuri, singurul element eruptiv poate fi doar
telangiectazia, mai evidentă la nivelul scalpului unde se poate solda cu alopecie
ireversibilă. Erupția debutează în primele 6 săptămâni postpartum și dispare
până la vârsta de 6 luni, odată cu eliminarea anticorpilor materni din circulația
sugarului. Pentru două treimi dintre pacienți, debutul este imediat după naștere
sau în primele zile postpartum, un factor precipitant fiind expunerea solară.
În timp ce leziunile cutanate sunt reversibile, cele cardiace sunt grevate o
mortalitate (20-30 % perioada fetală/neonatală) și o morbiditate (67% necesită
implantarea de pacemaker încă din perioada copilăriei) semnificative. Ele
constau într-un spectru larg de anomalii cardiace, dintre care cele mai
reprezentative sunt tulburările de conducere (blocuri atrioventriculare de gradul
I, II sau III) și cardiomiopatiile. În general, ele includ lezarea difuză a
miocardului cu sau fără tulburări de conducere, defecte structurale congenitale
(care nu sunt responsabile pentru dezvoltarea blocului atrioventricular) și
tulburări de ritm (aritmii, tahicardii).

15-20% dintre pacienți prezintă afectarea difuză a miocardului încă din viața
intrauterină, iar o altă parte dintre ei dezvoltă postpartum disfuncție miocardică
simptomatică, unii chiar și după stimulare cardiacă adecvată. Malformațiile
cardiace sunt întâlnite la 16-42% dintre pacienți (29% sugari, 10% copii) și
sunt reprezentate de:
1. persistența de canal arterial
2. defectul de sept atrial
3. defectul de sept ventricular
4. anomaliile valvulare (displazii, stenoze, regurgitații).
Pe lângă blocul atrioventricular, alte anomalii electrofiziologice identificate
sunt:
1. extrasistolele atriale sau ventriculare
2. disfuncția de nod sinusal
3. prelungirea intervalului QT
4. tahicardia joncțională
5. tahicardia ventriculară
6. flutterul atrial.

Caracteristica principală a lupusului neonatal rămâne blocul atrioventricular

congenital complet. Debutul acestuia este in utero în timpul celui de al doilea
sau al treilea trimestru de sarcină [9]. El poate fi diagnosticat ecografic încă din
timpul sarcinii (între săptămânile 18-24 de gestație) sau imediat după naștere,
când suspiciunea este ridicată de bradicardia identificată la examenul clinic.
Mortalitatea globală este cuprinsă între 4% și 29%. Există o rată a mortalității
de 15% înainte de vârsta de 3 luni si o alta de 14% datorată complicațiilor
cardiace ce pot surveni la orice vârstă (atacuri Adam-Stokkes, insuficiență
cardiacă, moarte subită cardiacă). În cazul asocierii unei malformații cardiace,
mortalitatea este mult mai mare.

Afectarea hepatică este catalogată destul de recent ca făcând parte din

ansamblul afecțiunilor specifice lupusului neonatal cu o frecvență de 10-24%.
Sunt descrise trei forme principale:
1. insuficiență hepatică severă ce apare încă din timpul sarcinii sau în
perioada neonatală, caracterizată printr-un tablou clinic specific
hemocromatozei
2. hiperbilirubinemie directă identificată în primele săptămâni de viață cu
evoluție tranzitorie
3. creșterea moderată a transaminazelor întâlnită în lunile a doua sau a
treia de viață, de asemenea tranzitorie.
Alături de acestea, mai pot fi întâlnite o serie de alte hepatopatii precum
steatoza hepatică, vasculita hepatică, hepatita granulomatoasă.
Hepatosplenomegalia nu este des întâlnită, hepatomegalia fiind mai frecventă
decât splenomegalia, ambele tranzitorii.

În ceea ce privește anomaliile hematologice, acestea pot apare în primele două

săptămâni de viață și pot dispare până la sfârșitul celei de a doua luni. Ele se
concretizează sub forma:
1. anemiei hemolitice
2. trombocitopeniei sau
3. neutropeniei.
Limfopenia specifică adulților nu este o trăsătură a lupusului neonatal.
Trombocitopenia se exprimă clinic sub forma unei erupții peteșiale și însoțește
de cele mai multe ori, leziunile cardiace și cutanate. Simptomele hematologice
pot varia de la forme benigne la severe, în funcție de procesul de metabolizare
al anticorpilor transferați de la mamă.

Diagnosticul de lupus neonatal este stabilit pe baza elementelor clinice

menționate și prin decelarea anticorpilor specifici în sângele mamei și al nou-
născutului. Important este diagnosticul diferențial, lupusul neonatal mimând o
gamă variată de afecțiuni dermatologice, infecțioase, reumatologice.
Diagnosticul diferențial include:
1. dermatita seboreică
 2. dermatita atopică
3. acneea neonatală
4. tinea corporis
5. psoriazisul
6. eritemul multiform
7. rubeola congenitală
8. sifilisul congenital
9. sindromul Bloom
10. sindromul Rothmund Thomson
11. infecții virale sau bacteriene
12. erupții în contextul intoxicației medicamentoase
13. expunerea la toxice
14. histiocitoza cu celule Langerhans
15. artrita idiopatică juvenilă
16. dermatomiozita juvenilă
17. sarcoidoza juvenilă
18. stări de imunodeficiențe primare
19. neoplazii.

La naștere și în perioada de nou-născut, este necesară luarea în considerare a

patru diagnostice principale:
1. rubeola congenitală
2. sifilisul congenital
3. sindromul Bloom
4. sindromul Rothmund Thomson.
Diagnosticul diferențial cu rubeola congenitală este suspicionat în prezența
retardului de creștere intrauterină, anomaliilor oculare, dintre care cea mai
specifică este cataracta, malformațiilor cardiace precum persistența de canal
arterial sau stenoza pulmonară, hepatosplenomegaliei, icterului prelungit și este
confirmat prin izolarea antigenului viral în exudatul nazal și faringian, în urină
sau în lichidul cefalorahidia.

În ceea ce privește sifilisul congenital, datorită aspectului nespecific al

tabloului clinic (erupție generalizată pleomorfă, hepatomegalie, poliadenopatii)
sunt necesare și investigații radiologice, caracteristic formei congenitale fiind
pneumonia sifilitică și leziunile osoase de tipul osteocondritei articulațiilor
mâinilor, umerilor, gleznelor și genunchilor. Cele mai relevante pentru
diagnosticul pozitiv sunt investigațiile de laborator: titrul serologic al testelor
nontreponemice de patru ori mai mare decât cel matern și examenul lichidului
cefalorahidian pentru identificarea pleocitozei, proteinorahiei crescute și pentru
pozitivarea testului VDRL.
Cele două sindroame, chiar dacă sunt afecțiuni genetice rare cu o transmitere
autozomal recesivă, ele fac parte din diagnosticul diferențial datorită leziunilor
dermatologice cu un aspect similar lupusului neonatal. Astfel, sindromul
Bloom (eritemul telangiectazic congenital) prezintă un eritem telangiectazic
descris sub formă de macule sau plăci dispuse în formă de fluture la nivelul feței
și in zonele fotoexpuse. Diagnosticul se bazează pe teste genetice. În cazul
sindromului Rothmund-Thomson, caracteristică este o erupție edematoasă în
plăci la nivelul pomeților cu extindere ulterioară pe față și extremități,
exacerbată de expunerea solară. Diagnosticul este, de asemenea genetic.
Ambele au un risc foarte crescut de dezvoltare neoplazică, în special în sfera
hematologică (leucemii) încă din primii ani de viață.
Lupusul neonatal este asociat cu prezența anticorpilor anti-Ro/SSA la mai
mult de 90 % dintre pacienți. De cele mai multe ori, singura anomalie
imunologică întâlnită poate fi prezența anticorpilor anti-La/SSB sau anti-
U1RNP, ceea ce impune și realizarea screening-ului pentru aceștia. Un număr
mare de mame asimptomatice cu suspiciune de lupus neonatal, pot avea un titru
ridicat de anticorpi pe parcursul sarcinii și indiferent de starea lor clinică, este
necesară testarea serologică pentru identificarea anticorpilor antinucleari anti-
dublu-catenari, anti-Ro/SSA, anti-La/SSB și anti U1-RNP.

Un titru foarte ridicat al anticorpilor anti-Ro/SSA este corelat cu afectarea

cardiacă. Astfel, pentru femeile cu valori mai mari de 50 U/mL sunt necesare
ecografii prenatale periodice pentru diagnosticul precoce al leziunilor cardiace.
Postpartum, ecocardiografia poate decela diverse tipuri de malformații cardiace,
iar electrocardiograma combinată cu monitorizarea Holter timp de 24 de ore
identifică tulburările de conducere ce se pot solda cu diferite grade ale blocului
atrioventricular.

În cazurile incerte, pentru obținerea unui diagnostice de certitudine, se indică

prelevarea de biopsie cutanată. Examenul histopatologic relevă dermatită de
interfață, lezarea keratinocitelor, hiperkeratoză moderată și degenerare
vacuolară în stratul celular bazal. Examinarea prin imunofluorescență pune în
evidență depozite granulare de imunoglobuline de tip G la nivelul joncțiunii
dermoepidermice. Aceste modificări nu sunt patognomonice pentru lupusul
neonatal, find întâlnite aspecte similare și în alte boli inflamatorii sau
infecțioase.

Tratament

De cele mai multe ori, nou-născuții cu lupus neonatal necesită imediat după
naștere transferul într-o unitate de terapie intensivă și consultul unei echipe
multidisciplinare formate din neonatolog, dermatolog, cardiolog, nefrolog,
reumatolog, nefrolog, neurolog, imunolog, hematolog. Lupusul eritematos
neonatal al cărui spectru de afecțiuni include doar determinări cutanate,
hematologice și hepatice este autolimitant, înregistrându-se o remisiune
completă după 2-6 luni, fără să fie necesară nicio intervenție.

Fotoprotecția solară este utilă în tratamentul lupusul eritematos cutanat, dar

probabilitatea ca un nou-născut să fie expus solar excesiv este redusă. Cu toate
acestea, părinții trebuie îndrumați să aplice o cremă cu un factor de protecție
solară ridicat și cu spectru larg de acoperire (inclusiv ultravioletele de tip A),
înainte de fiecare expunere solară. De asemenea se recomandă îmbrăcăminte
adecvată, alături de adoptarea unei conduite pentru evitarea expunerii solare.

Leziunile cutanate pot fi tratate cu corticoizi topici aleși în funcție de tipul și de

localizarea leziunii. Pielea de la nivelul feței este mult mai susceptibilă atrofiei
decât cea de pe scalp sau de pe mâini și sunt permise topicele cu o potență
redusă spre moderată. Un astfel de topic este cel pe bază de hidrocortizon ce
poate fi aplicat și la nivelul pliurilor. Iar pentru leziunile de la nivelul scalpului
premergătoare alopeciei sunt indicate produsele sub formă de gel sau loțiune și
nu cele de tip cremă sau unguent.

Datorită caracterului tranzitor al lupusului neonatal, agenții imunosupresori de

tipul hidroxiclorochinei cu o acțiune întârziată și cu potențial crescut de
toxicitate, nu sunt indicați. Ei pot fi folosiți pentru copiii cu lupus eritematos
sistemic cu determinări cutanate și articulare. Nici corticosteroizii sistemici nu
sunt indicați în tratamentul lupusului neonatal datorită numărului foarte mare al
reacțiilor adverse inerente corticoterapiei. Ei sunt recomandați pentru copiii cu
forme de lupus eritematos sistemic cu determinări renale, neurologice și
hematologice severe.
Pacienții cu afectare cardiacă au nevoie de monitorizare continuă pentru a
evalua activitatea cordului. Un interval PR prelungit trebuie monitorizat
periodic prin electrocardiogramă și ecocardiografie. Cele mai multe controverse
și incertitudini planează în jurul deciziei de stimulare cardiacă în cazul apariției
blocului atrioventricular. Unii cardiologi recomandă ca implantarea de
pacemaker să fie realizată după vârsta de 15 ani, indiferent de prezența sau
absența simptomatologiei, iar alții implantează electrozi epicardici și
pacemakere subclaviculare în prima lună de viață a nou-născuților cu bloc
atrioventricular complet.

Evoluție și prognostic
Pacienții cu forma cutanată de lupus neonatal nu necesită monitorizare după
remiterea leziunilor. O prioritate importantă este prevenirea apariției cicatricilor.
Această categorie de pacienți pot dezvolta pe parcursul vieții lupus eritematos,
dar nu datorită istoricului de lupus neonatal, ci datorită predispoziției genetice.
La același risc sunt expuși și frații lor neafectați. În cazul în care mama este
diagnosticată cu o boală autoimună, se recomandă o monitorizare până la
debutul adolescenței, fiind luată în calcul posibilitatea de a dezvolta o boală
autoimună (nu neapărat lupus eritematos sistemic) mai ales peripubertar. În
timp ce leziunile cutanate au un caracter benign, forma cutanată de lupus
eritematos neonatal este corelată cu un risc de 6 până la 10 ori mai mare de
naștere ulterioară a unui copil cu forma cardiacă.

Mortalitatea și morbiditatea lupusului eritematos sistemic la copii depinde de

severitatea afectării sistemice. Formele cardiace sunt asociate cu o mortalitate
de 20-30% în perioada neonatală. Mulți copii cu tulburări de conducere devin
simptomatici de abia în adolescență, când încep să depună un efort susținut și
prezintă sincope recurente. Mortalitatea este ridicată, în mod particular, în cazul
asocierii concomitente a blocului atrioventricular congenital cu cardiomiopatia.
Decesul survine ca urmare a insuficienței cardiace congestive secundară
tulburării de conducere. Între 57 și 66% dintre pacienții cu bloc atrioventricular
necesită, în timp, implantarea de pacemaker. Această intervenție, din nefericire,
îi predispune la dezvoltarea cardiomiopatiei dilatative. De asemenea, decesul
poate surveni mai târziu prin incompetența pacemaker-ului.
Cu privire la afecțiunile hematologice și hepatice, acestea sunt tranzitorii și
regresează spontan în 4-6 luni. Un prognostic nefavorabil este dat de apariția
hepatitei colestatice și a insuficienței hepatice. Anemia, trombocitopenia și
neutropenia au o evoluție autolimitantă. Dar, o trombocitopenie severă poate
determina hemoragii interne care sunt asociate cu un prognostic nefavorabil.

Prevenție
În cazul mamelor cu probe imunologice cantitative modificate și cu nou-
născuți diagnosticați cu bloc atrioventricular congenital, riscul ca următorul
copil să fie afectat este de 17-25%. Drept urmare, este obligatorie monitorizarea
consecventă a următoarelor sarcini cu ecografii și ecocardiografii seriate, în
special în săptămânile 18-24 de sarcină. Măsuri profilactice propuse în prezent
sunt:
1. administrarea intravenoasă de imunoglobuline pe parcursul sarcinii sau
2. administrarea de prednisolon sau betamezonă la începutul sarcinii
(înainte de săptămâna 16 de gestație).

Aceste măsuri trebuiesc urmate cu maximă prudență sub directa îndrumare a

unui obstretician cu experiență în monitorizarea sarcinilor cu risc și a
reumatologului. Îngrijorător este faptul că există studii în literatură care au
arătat că terapia corticosteroidă sau imunosupresoare au repercusiuni negative
asupra dezvoltării intelectuale a copiilor. Tocmai de aceea, sunt necesare studii
prospective pe termen lung care să urmărească evoluția acestor copii.
BIBLIOGRAFIE:
1. Brucato A, Cimaz R, Caporali R, et al. Pregnancy outcomes in patients with autoimmune
diseases and anti-Ro/SSA antibodies. Clin Rev Allergy Immunol 2011; 40:27.
2. Buyon JP. Updates on lupus and pregnancy. Bull NYU Hosp Jt Dis 2009; 67:271