NOŢIUNI FUNDAMENTALE

Fiziopatologia este studiul funcţiei organismului în condiţii de boală. Ea explică

mecanismele modificărilor funcţionale şi ale consecinţelor clinice din boală.
Fiziopatologia se deosebeşte de anatomia patologică, care studiază modificările
morfologice în condiţii de boală. Cele două domenii se intersectează, pentru că nu se poate
descrie o funcţie alterată fără să se facă trimitere la consecinţele structurale şi nu pot fi descrise
alterările structurale fără a se face referire la mecanismul care le-a determinat.
Fiziopatologia bolii trebuie deosebită şi de patogeneza bolii, noţiune ce descrie etapele
progresiei şi evoluţiei bolii.

1. Conceptul de sănătate
Sănătatea şi boala sunt noţiuni corelative, simetrice, legate intim de viaţă.
Sănătatea, conform definiţiei OMS este „starea optimă fizică, mintală şi socială a orga-
nismului uman”, fiinţa umană fiind privită ca o entitate bio-psiho-socială, această trinitate având
un suport morfologic, energetic şi informaţional.

2. Conceptul de boală
Boala reprezintă expresia periclitării mecanismelor de reglare ale homeostaziei, o abatere
de la „normalul” văzut ca o medie statistică ce variază în funcţie de vârstă, sex, rasă, talie,
bioritmuri endogene şi exogene, etc.
Orice boală este determinată de o cauză numită agent etiologic sau etiologie. Iniţial
agenţii etiologici determină modificări localizate la nivelul unui ţesut sau organ. Acestea
declanşează reacţii de adaptare-apărare. Dacă ele pot compensa tulburarea determinată de
agenţii etiologici, se menţine starea de sănătate. În cazul în care nu se poate compensa tulburarea
indusă de agenţii etiologici şi mecanismele de adaptare-apărare sunt depăşite, se instalează
diferite tulburări funcţionale şi/sau structurale specifice bolii respective, exprimate clinic prin
semne şi simptome. Alterările apar iniţial la nivel celular, iar apoi se exprimă la nivel de ţesut,
organ sau sistemic şi pot fi recunoscute ca boală.
Dacă procesul patologic este de amploare, se asociază şi modificări la nivelul întregului
organism, respectiv manifestări sistemice.

AGENT
ETIOLOGIC

CELULĂ REACŢII DE MODIFICĂRI

ADAPTARE FUNCŢIONALE
ŢESUT
APĂRARE STRUCTURALE
ORGAN

EFECTE
SEMNE-SIMPTOME SISTEMICE
DE BOALĂ
Figura: Apariția și evoluția bolii

Ansamblul semnelor şi simptomelor specifice unui grup de boli formează un sindrom.

2.1. Criterii generale de clasificare a bolilor

1. Criteriul anatomic: după organul sau sistemul funcţional lezat (hepatopatii, uropatii,
nefropatii, psihopatii, cardiopatii, etc.).
2. Criteriul semiologic: după gravitatea clinică (boli supraacute, acute, subacute, croni-
1
ce).
3. Criteriul etiologic: după natura lor (boli traumatice, boli infecţioase, boli metabolice).
4. Criteriul momentului apariţiei în ontogeneză:
• boli ereditare (ce provin prin perturbarea gameţilor şi se transmit în arborele genealogic,
la descendenţi);
• boli congenitale (debutul în perioada embriofetală, după formarea embrionului);
• boli dobândite (apărute în cursul vieţii, după naştere).

2.2. Perioadele de evoluţie ale bolilor

A. Perioada de latenţă sau de incubaţie - este durata de la pătrunderea agentului pa-
togen în organism şi până la apariţia simptomelor morbide. Durează de la câteva secunde pentru
otrăvuri puternice, până la săptămâni (hepatită), luni (sifilis), ani (lepră). Este o perioadă relativ
asimptomatică, sau cu modificări foarte discrete, deşi în organism s-au produs deja modificări
biochimice şi funcţionale. În această perioadă are loc debutul fiziopatologic al bolii.
B. Perioada prodromală sau de invazie - durează variabil, în funcţie de tipul bolii, fiind
în general de 1-3 zile pentru bolile infectocontagioase. Simptomele sunt necaracteristice: inape-
tenţă, cefalee, astenie, febră, frison, leucocitoză, insomnie, indispoziţie generală, etc.
În această perioadă are loc debutul clinic al bolii.
C. Perioada de stare - începe de la apariţia manifestărilor caracteristice ale bolii respec-
tive şi durează până la începutul declinului lor. Este variabilă ca timp, ţinând de exemplu 8-10
zile pentru rujeolă, 4-6 săptămâni pentru hepatită. Reactivitatea condiţionează variabilitatea
individuală a manifestărilor clinice.
Reactivitatea, reprezintă capacitatea de răspuns a organismului la solicitări normale şi
patologice din mediul intern sau extern. Din punct de vedere al reactivităţii deosebim organisme
normoergice (cu reactivitate normală: răspuns adecvat la solicitări), hipoergice (cu reactivitate
scăzută, susceptibile la anumite îmbolnăviri), hiperergice (reactivitate exagerată ce poate induce
dereglări), disergice (reactivitate disarmonică).
D. Perioada de declin sau de sfârşit a bolilor - apare când diminuă simptomele clinice
specifice bolii (defervescenţa simptomelor). Sfârşitul bolilor poate lua trei modalităţi de manifes-
tare: vindecare (însănătoşire), cronicizare, moarte.
Cronicizarea bolilor
Reprezintă o alternativă defectuoasă, incompletă, de evoluţie a procesului de însănătoşire.
Se caracterizează printr-un echilibru funcţional precar, deoarece persistă tulburări cu caracter tre-
nant sau cu manifestări fazice (atenuări-activări), de durată şi de intensitate variabilă.
Moartea
Se produce atunci când posibilităţile de contracarare ale acţiunii nocive a agentului pato-
gen sunt depăşite şi prevalează efectele dereglante ale acestuia, care iau un caracter ireversibil.
Altfel spus, moartea reprezintă falimentul efortului de apărare-adaptare-compensare al organis-
mului determinat de acţiunea nefastă a agentului patogen.
În practica medicală, oprirea funcţiilor vitale cardiocirculatorie şi respiratorie, ce asigură
aportul de oxigen şi substanţe nutritive (perfuzia tisulară) şi continuarea desfăşurării proceselor
metabolice pe seama rezervelor de oxigen din sânge şi ţesuturi, a dus la noţiunea de moarte
clinică.
Moartea clinică, reprezintă întreruperea respiraţiei şi circulaţiei. Încetarea funcţiilor vita-
le poate determina treptat moartea celulelor, ca urmare a sistării aportului de oxigen şi acumulării
de cataboliţi.
Moartea biologică, reprezintă dezorganizarea ireversibilă a structurilor celulare ale între-
gului organism, prin sistarea biochimismului acestora.

2.3. Etiopatogenia bolilor

Din analiza conceptului de boală reiese ca trăsătură definitorie determinismul său cauzal.
Cauzalitatea are o importanţă deosebită pentru întreaga patologie. Etiologia se ocupă cu studiul
2
cauzelor producătoare de boală (aetia = cauză, logos = ştiinţă). Indisolubil legată de etiologie,
patogenia generală (pathos = suferinţă) studiază mecanismele de inducere şi evoluţie a bolilor.

2.3.1. Criterii de clasificare a factorilor etiologici

1. După caracterul patogenităţii:
- factori principali (determinanţi) - HIV pentru SIDA, bacilul Koch pentru tuberculoză;
- factori secundari (condiţii) - umezeală, subnutriţie, afecţiuni anergizante pentru TBC.
2. După caracterul de agresivitate:
- factori obligator patogeni - curent electric de voltaj şi amperaj maxim, sindrom de
strivire);
- factori condiţionat patogeni - în contact cu atopene banale din mediul de viaţă, doar
indivizii reaginici fac manifestări de hipersensibilitate I.
3. După tropismul lor:
- neurotropi - ex. alcoolul;
- renotropi - ex. sărurile metalelor grele;
- hepatotropi - ex. tetraclorura de carbon;
- hematotropi - ex. substanţele methemoglobinizante;
- cu acţiune generală - ex. cianurile ce blochează enzimele lanţului respirator.
4. După originea lor:
- factori endogeni - dereglările metabolice din diabet răspunzătoare de complicaţiile siste-
mice ale acestei boli; hipoxia, hipovolemia şi acidoza din şoc generează suferinţele de
organ.
- factori exogeni:
- din mediul social (conflicte psihice, etnice, religioase, condiţii nesatisfăcătoare de viaţă,
creşterea criminalităţii şi jafului, teama, tensiunea psihică permanentă, etc.)
- din mediul cosmic: cuprind o varietate de factori incluzând:
 factori fizici:
- agenţi mecanici ce produc distrugeri tisulare;
- agenţi termici ce induc fie cristalizarea apei intracelulare, fie denaturarea proteinelor
celulare;
- electricitatea induce electroliză tisulară cu inhibarea centrilor vitali din trunchiul cerebral,
arsuri grave, carbonizări;
- energia radiantă ionizantă induce stresul oxidativ şi boala de iradiere;
- energia radiantă neionizantă (raze ultraviolete, infraroşii, luminoase) lezează preferenţial
tegumentul şi structurile oculare;
- factorii kinetozici (de mişcare: acceleraţie, propulsie, imponderabilitate provoacă o poli-
simptomatologie cardiorespiratorie şi digestivă prin excitarea anormală a receptorilor
vestibulari din urechea internă, conectaţi cu centrii vegetativi din hipotalamus şi nucleii
cerebeloşi).
 factori chimici:
- toxice exogene;
- factori medicamentoşi (polipragmazia);
- factori alimentari prin exces/carenţă/modificări calitative.
 factori biologici: prioni, virusuri, ricketsii, bacterii, paraziţi, ciuperci, etc., ce
reprezintă agenţi vii inductori de tablouri morbide polimorfe.

2.3.2. Factorii de risc

Cunoaşterea factorilor de risc reprezintă unul din scopurile majore ale medicinii contem-
porane, fiindcă astfel se poate preveni inducerea bolilor. Ei însumează condiţii şi fenomene care
determină trecerea de la starea de sănătate la cea de boală. Depistarea factorilor de risc este o
prerogativă imperioasă a OMS. Factorii de risc cuprind două categorii: factori extrinseci şi
3
factori intrinseci.

1. Factorii de risc extrinseci reprezintă factori ecologici din macroclimatul şi

microclimatul de viaţă al omului, precum şi factori biotici ce trăiesc împreună cu organismul
uman într-o competiţie permanentă. Clasificarea cea mai adecvată a factorilor de risc extrinseci
este în funcţie de patologia pe care o induc: patologie profesională, nutriţională, geografică,
iatrogenă.
a) Factorii de risc profesionali: personalul sanitar care lucrează în secţii de radio-diag-
nostic, radioterapie, medicină nucleară fără mijloace maxime de protecţie pot dezvolta tumori
radioinduse, leucemii, iar femeile gravide pot prezenta risc teratogen (posibile malformaţii ale
fătului). Personalul sanitar stomatologic prezintă risc pentru SIDA.
b) Factorii de risc nutriţionali: vizează alimentaţia neraţională, atât de ordin cantitativ cât
şi calitativ. Alimentaţia carenţată în aminoacizi esenţiali şi acizi graşi esenţiali constituie un risc
pentru apariţia infecţiilor datorită scăderii apărării imune. Hipovitaminozele cresc de asemenea
receptivitatea la infecţii. Preparatele alimentare suprarafinate cu exces de aditivi constituie un
factor de risc pentru cancerogeneză. Alcoolul consumat excesiv este un factor de risc, cu un înalt
potenţial morbid de instalare a psihozelor, tulburărilor digestive şi cardiace.
c) Factorii de risc geografici: există zone geografice caracterizate fie prin carenţă de iod
în sol şi apă, fie prin exces de sodiu, prima reprezentând un factor de risc pentru cretinismul gu-
şogen, iar a doua un factor inductor al hipertensiunii arteriale.
d) Factorii de risc iatrogeni: tratamente cu antibiotice şi sulfamide în exces constituie un
factor de risc pentru apariţia hemoragiilor prin carenţă de vitamina K, datorită asanării florei bac-
teriene ce sintetizează această vitamină. Transfuziile repetate ale hemofilicilor constituie un
factor de risc pentru SIDA, hepatită, etc.
2. Factorii de risc intrinseci sunt reprezentaţi de factori genetici şi factori fenotipici.
a) Factorii de risc genetici sunt alele patologice implicate în codificarea caracterelor
anormale. Efectul de sumaţie a două efecte genetice, ambele situate pe cromozomul 11 (al genei
insulinei şi al genei apoproteinei A I) constituie un factor de risc pentru diabetul zaharat asociat
cu hipertrigliceridemie.
b) Factorii de risc fenotipici sunt reprezentaţi de factori endocrini, nervoşi, psihici,
umorali ce pot induce stări morbide variate (ex. hipotiroidismul - risc pentru ateroscleroză; hiper-
estrogenismul - risc pentru tromboză venoasă; hipersimpaticotonia - risc pentru hipertensiunea
arterială; stresul - efect imunodepresor). Între factorii fenotipici se includ şi stări ce pot favoriza
apariţia bolii neoplazice (ex. bronşita cronică tabagică - factor de risc pentru neoplasmul bronho-
pulmonar; alcoolismul cronic asociat cu carenţă alimentară - factor de risc pentru ciroza hepa-
tică; stresul - factor de risc pentru ulcerul gastric, acesta la rândul său fiind un factor de risc pen-
tru instalarea cancerului gastric). Este unanim acceptat (Nisa 1998), că boala canceroasă este o
boală genetică.

2.3.3. Factori predispozanţi

Factorii predispozanţi sunt cei care cresc susceptibilitatea organismului, sistemului,
organului sau ţesutului faţă de un anumit agent etiologic. Câteva grupe de factori predispozanţi
sunt:
• Constituţia genetică
• Factorii de mediu (ex. radiaţii, temperaturi extreme, substanţe toxice)
• Nutriţia (ex. malnutriţia, alimentaţie carenţiată, excese alimentare)
• Bioritmurile endogene şi exogene (bioritmul circadian)
• Sexul (ex. guta apare mai frecvent la bărbaţi, osteoporoza apare mai frecvent la
femei)
• Vârsta (ex. nou născuţii şi vârstnicii sunt mai predispuşi la infecţii)
4
 • Stresul
• Stilul de viaţă (ex. fumat, consum de alcool, activitate fizică).

3. Patogenia generală
Parte integrantă a etiopatogeniei şi astfel, indisolubil legată de etiologie, patogenia gene-
rală (pathos = suferinţă; genesis = a produce) studiază mecanismele de producere şi de evoluţie
ale bolilor. În timp ce etiologia lămureşte cine determină boala, patogenia stabileşte cum şi de ce
factorii etiologici duc la apariţia acesteia.
Studiul patogeniei generale s-a concretizat în elaborarea unor teorii patogenetice, care re-
flectă încercările de schematizare a mecanismelor patogenetice, de-a lungul timpului. Nu există o
teorie patogenetică generală unitară, atotcuprinzătoare a multiplelor mecanisme patogenetice şi
care să se poată aplica la toate bolile. Câteva din teoriile patogenetice atrag atenţia prin încercă-
rile de sinteză meritorii, cu toate limitele izvorâte din imposibilitatea superpozabilităţii mecanis-
melor descrise pentru toate bolile.

3.1. Mecanisme patogenetice celulare

Principalele tipuri de mecanisme patogenetice celulare sunt produse prin:
• deficit (nutriţional, genetic, infecţii, hipoxie)
• efect toxic (exo şi endotoxine)
• agenţi fizici (agenţi termici)
• agenti chimici
• agenti biologici
• tulburări de reglare neuroendocrină.
Patogeneza bolii stabileşte secvenţele specifice prin care aceasta evoluează (mecanismele
bolii). Pentru stabilirea patogenezei se utilizează trei categori de date:
• istoricul bolii
• examenul obiectiv
• investigaţiile paraclinice.
Cu ajutorul acestor date se stabilesc stadiile patogenezei fiecărei boli.
Hipoxia reprezintă un termen general care defineşte deficitul de oxigen (în special prin
aport de oxigen insuficient – respirator/hematic). Ischemia reprezintă reducerea relativă sau ab-
solută a aportului sanguin tisular/celular (oxigen şi nutrienţi - în principal glucoză). Ischemia se
produce prin mecanisme vasculare. Ischemia poate fi o cauză de hipoxie sau anoxie tisulară /
celulară.
În condiţii de oxigenare normală, majoritatea oxigenului este utilizat de mitocondrii
pentru generarea de ATP prin fosforilare oxidativă. Restul oxigenului este utilizat de enzimele
nonmitocondriale.
Stresul hipoxic poate debuta acut sau cronic şi poate fi determinat de:
• aport exogen scăzut de oxigen = hipoxie hipoxică (ex. hipobarism, boli respiratorii)
• tulburări de perfuzie = hipoxie circulatorie (ex. ischemie, ateroscleroză)
• tulburări de transport al oxigenului = hipoxie de transport (ex. intoxicaţie cu monooxid
de carbon, anemie)
• tulburări de utilizare a oxigenului la nivel celular = hipoxie histotoxică (ex. Intoxicaţia
cu cianuri).
Hipoxia determină un deficit energetic celular. Iniţial are loc activarea mecanismelor
compensatorii (ex. creşterea vasodilataţiei, glicolizei, eritropoezei, fosforilării oxidative, utilizării
AMP). Pe măsură ce presiunea O2 din celule scade, metabolismul celular virează spre
metabolism anaerob şi pH-ul celular scade prin acumularea de acid lactic. Deficitul de ATP
determină şi reducerea activităţii pompei de Na+/K+ dependentă de ATP-aza din membrană,
ceea ce duce la reducerea K+ şi acumularea de Na+ şi apă intracelular. Până în acest
5
moment modificările celulare cauzate de hipoxie sunt reversibile dacă oxigenarea este restabilită.
Ulterior creşte permeabilitatea membranei, se pierd enzime lizozomale cu distrugerea membranei
celulare.

3.2. Consecinţele modificărilor celulare

Consecinţele diferitelor mecanisme patogenetice celulare depind de raportul dintre reac-
tivitate şi agentul etiologic. Iniţial, sunt activate diferite modificări adaptative. Acestea sunt efi-
ciente însă doar faţă de agenţi etiologici slabi sau moderaţi. Cei severi nu pot fi contrabalansaţi
de răspunsurile adaptative şi generează modificări funcţionale şi/sau structurale care pot deter-
mina moartea celulară.

Modificări funcţionale
3.2.1. Modificările funcţionale adaptative ajută la menţinerea homeostaziei celulare.
Ele sunt reversibile, deoarece pot fi activate la nevoie şi dezactivate când solicitarea se întrerupe.
Principalele tipuri de modificări funcţionale adaptative celulare sunt:
- Activarea unor căi metabolice alternative (ex. în hipoxie se activează glicoliza anaerobă)
- Modificarea numărului de celule
- Hiperplazia se realizează prin activarea mitozei şi formarea de celule noi
- Aplazia reprezintă reducerea numărului celulelor
- Modificarea dimensiunilor celulare
- Hipertrofia este procesul de creştere a dimensiunilor celulelor
- Atrofia este o reducere a dimensiunilor celulare

3.2.2. Acumulările intracelulare a unor substanţe sunt determinate de deficite energe-

tice sau tulburări ale metabolismului proteic celular.
• Acumularea de apă în celulele lezate determină balonizarea celulei şi când este în
exces poate determina ruperea celulei.
• Acumularea de lipide poate fi determinată de anoxie sau intoxicaţii, în celulele care
utilizează ca sursă de energie lipidele sau sunt implicate în metabolismul lipidic (fi-
cat, miocard, rinichi); determină tumefierea celulelor

Modificări structurale
- Apoptoza reprezintă moartea celulară programată.
- Necroza este o moarte celulară patologică.
- Senescenţa celulară - celulele pierd capacitatea de a se divide, deoarece ADN este mu-
tant şi afectat de diferiţi radicali. Procesul normal de îmbătrânire evoluează treptat către
senescenţă, stadiul final al îmbătrânirii, când celulele nu mai proliferează, ele devenind
rezistente atât la proliferare, cât şi la apoptoză.

FIZIOPATOLOGIA INFLAMAŢIEI

Inflamaţia este o reacţie complexă faţă de leziunile celulare de la nivel biochimic, care
apar în ţesuturi vascularizate. În principiu, inflamaţia este o reacţie de apărare, pentru că tinde
să înlăture agentul etiologic şi să favorizeze vindecarea. În anumite condiţii însă, această reacţie
inflamatorie poate deveni dăunătoare şi determină o stare de boală.
Datorită determinismului genetic, bine orchestrat, mecanismului inflamaţiei este
nespecific şi evoluează la fel indiferent de natura agentului etiologic. Mecanismul inflamaţiilor
depinde de mediatorii inflamatori implicaţi. De aceea, rezoluţia unui proces inflamator apare
dacă agentul etiologic este neutralizat şi dacă mediatorii inflamatori dispar sau sunt inhibaţi.

1. Fiziopatologia inflamaţiilor acute

6
 Inflamaţia acută este un răspuns rapid faţă de agenţi de agresiune celulară. Ea are două
componente locale: modificările vasculare şi modificările celulare. Toate depind de mediatorii
inflamatori eliberaţi. Aceeaşi mediatori difuzează şi sistemic, generând răspunsul sistemic de
fază acută.
Aspectele clinice locale ale inflamaţiei acute descrise de Celsus şi Galen sunt consecinţa
modificărilor vasculare:
• calor (căldura) şi rubor (eritemul) se datorează vasodilataţiei
• tumor (tumefacţia) se produce prin edem
• dolor (durerea) este consecinţa presiunii exercitate de exudat pe terminaţiile nervoase,
a leziunilor produse pe filetele nervoase, efectul acidozei tisulare şi a hipoxiei,
activarea sistemului kininelor şi a altor mediatori ai durerii
• functio laesa (alterările funcţionale) prin leziunile şi edemul local în special.
Cauzele inflamației acute sunt cauzele generale ce produc leziuni celulare: factori
biologici, chimici și fizici, traumatisme, intervenții chirurgicale, infecții, răspunsurile imune,
daune ischemice etc., de origine exogenă sau endogenă. Mediatorii inflamaţiei sunt substanţe
chimice care după eliberare induc şi reglează reacţia inflamatorie. La început se eliberează local
cantităţi mici de mediatori, ce amorsează răspunsul inflamator. Pe măsură ce răspunsul
inflamator progresează, cantitatea de mediatori creşte şi induce amplificarea modificărilor locale
şi asocierea modificărilor sistemice. Faptul că unii mediatori inflamatori induc şi durere,
favorizează conştientizarea procesului inflamator.
Mediatorii inflamatori pot fi de origine exogenă (ex. peptide formilate de la agenţi
patogeni) sau endogenă. Cei endogeni sunt de origine plasmatică sau tisulară (tabel).
Tabel. Mediatorii inflamatori
Grup Mediator
1. Mediatori preformaţi depozitaţi în granule Histamina
secretorii Serotonina
Compuşi lizozomali
2. Proteine plasmatice activate Kinine
Factorii coagulării şi fibrinolizei
Sistemul complementului
3. Mediatori nou sintetizaţi din molecule Prostaglandine
preexistente Tromboxani
Leucotriene
PAF (platelet activating factor)
4. Molecule sintetizate de novo Citokine
Specii reactive ale oxigenului
Nitric oxid sintaza indusă (iNOS)

Histamina şi serotonina sunt amine vasoactive, ce determină vasodilaţia arteriolelor şi

creşterea permeabilităţii venulelor postcapilare, în stadiile timpurii ale inflamaţiei acute.
După activare şi eliberare majoritatea mediatorilor inflamatori au viaţă scurtă. Dacă însă
sunt secretaţi în exces sau există un deficit, pot determina o evoluţie patologică ale reacţiilor
inflamatorii (deficit de antiproteaze duce la distrugeri tisulare - ex. distrugerea cartilajului
articular în artrita reumatoidă, exces factori ai coagulării determină tromboze).
Compuşii lizozomali (colagenaze, elastaze) sunt controlaţi de antiproteaze (ex. alfa1-
antitripsina). Deficitul de antiproteaze determină prelungirea efectului proteazelor şi duce la
distrugeri tisulare (ex. distrugerea cartilajului articular în artrita reumatoidă).
Factorii coagulării şi fibrinolizei sunt implicaţi în reacţia inflamatorie prin câţiva
compuşi cu proprietăţi proinflamatoare (Factorul X activat creşte permeabilitatea vasculară,
Trombina creşte adeziunea leucocitară). Deficitele şi excesele factorilor coagulării activi sau ale
7
produşilor de fibrinoliză pot determina inflamaţii patologice (ex. tromboza venoasă se asociază
cu flebită). Kininele (bradikinina) sunt implicate în reacţia inflamatorie în procesul de vindecare
după evenimente hemoragice sau trombotice. Excesul de kinine active poate determina o
inflamaţie cu efecte patologice prin edemul excesiv şi infiltratul leucocitar excesiv.
Sistemul complementului conține 20 de proteine inactive, corelate funcţional. Când este
activat, rezultă compuşi cu efecte proinflamatorii (deficitul de inhibitor al C1 determină edemul
angioneurotic ereditar, pentru că excesul de activare a C1s duce la exces de kinină, iar aceasta
produce o creştere prea mare a permeabilităţii vasculare şi edem la nivelul tegumentelor,
mucoasei digestive şi a tractului respirator).
Derivaţii acidului arahidonic (prostaglandine (PG), leucotriene și tromboxani) sunt
implcaţi şi ei în inflamaţie. În toate bolile inflamatorii a fost identificat un exces de PG (ex.
artrita reumatoidă, pneumonii) şi de aceea una dintre cele mai importante clase de medicamente
antiinflamatoare este cel al inhibitorilor de ciclo-oxigenaza (COX).
Citokinele îţi exercită efectul prin legare de receptori specifici de pe celulele ţintă. S-a
constatat că excesul de citokine este implicat în unele condiţii patologice. De exemplu excesul de
IL-1 contribuie la determinarea leziunilor din boala Alzheimer şi ateroscleroză.
Excesul de specii reactive ale oxigenului (SRO) determină stres oxidativ şi are efecte
patologice: lezează celulele endoteliale şi astfel creşte excesiv permeabilitatea vasculară;
inactivează antiproteazele (ex. proteinele de fază acută) şi astfel creşte distrugerea matricei
extracelulare; lezează şi alte tipuri de celule.

1.1. Modificările vasculare

Modificările vasculare constau din modificări de calibru, flux sanguin şi
permeabilitate vasculară. Acestea încep imediat după secreţia primilor mediatori, într-o
anumită ordine:
Prima dată se produce o scurtă vasoconstricţie prin reflex de axon – arterioloconstricţie
locală (secunde→5min). Apoi mediatorii inflamatori stimulează vasodilataţia şi în consecinţă
creşte fluxul sanguin local. Mediatorii induc şi creşterea permeabilităţii vasculare prin contracţia
celulelor endoteliale, ceea ce determină intravascular creşterea vâscozităţii, scăderea fluxului
sanguin şi stază, iar extravascular formarea edemului.
Iniţial creşterea permeabilităţii este redusă şi se datorează doar vasodilataţiei, permiţând
ieşirea extravasculară a unui lichid cu o concentraţie redusă de proteine, numit transudat. Sub
influenţa serotoninei, histaminei şi a altor mediatori ai inflamaţiei, se activează sistemul
contractil intracelular al celulelor endoteliale, ele devin globuloase şi cresc spaţiile intercelulare.
Astfel proteinele plasmatice (albumine, globuline, fibrinogen) trec prin peretele vascular în
ţesuturile din jur în cantitate mai mare şi transudatul se transformă în exudat.
Vasodilataţia activă determină treptat o încetinire a circulaţiei sanguine, iar dacă injuria
sau efectele ei persistă, se transformă în vasodilataţie paralitică cu stază locală. Toate aceste
modificări, adăugate la injuria tisulară, activează coagularea şi favorizează producerea de
microtrombi.
Simultan cu activarea coagulării se stimulează şi sistemul kininelor, cu formarea bradiki-
ninei. Ea este răspunzătoare în cea mai mare parte de durerea care însoţeşte reacţia inflamatorie.
Edemul are funţii utile dacă nu este exagerat:
• Favorizează distrugerea agenţilor patogeni prin migrarea complementului şi a
anticorpilor
• Diluează agenţii patogeni
• Fibrina, prin polimerizare izolează şi localizează procesul inflamator.
Edemul excesiv este nociv:
• Determină obstrucţii (ex. edemul laringelui )
8
 • Determină compresiuni (ex. sindrom de hipertensiune intracraniană în edemul
cerebral)
• Determină disfuncţii de organ (ex. în pneumonie scade difuziunea oxigenului).

1.2. Modificările celulare

Modificările celulare constau din migrarea leucocitelor şi activarea lor de către mediatorii
inflamatori, constituirea infiltratului leucocitar în focarul inflamator şi distrugerea agentului
etiologic şi a ţesutului lezat prin fagocitoză.
Iniţierea cascadei de evenimente din inflamaţie este atribuită, în cea mai mare parte, ma-
crofagelor tisulare şi monocitelor sanguine activate. Acestea eliberează un spectru larg de media-
tori, dintre care citokinele IL-1, IL-6 şi TNF sunt deosebit de importante. De aceea au fost
denumite şi "citokine de alarmă".
Tipurile de celule din infiltratul leucocitar diferă în funcţie de vechimea şi etiologia
procesului inflamator.
Polimorfonuclearele neutrofile (PMN) ajung primele în focar şi sunt denumite “celule
kamikaze” deoarece ajunse în focar acţionează şi au viaţă scurtă, de câteva ore şi trebuiesc tot
timpul înlocuite.
Monocitele se transformă în macrofage inflamatorii, care au mai mult funcţie secretorie şi
exprimă un număr mare de receptori de suprafaţă. Sub influenţa răspunsului imun macrofagele
rezidente şi inflamatorii se transformă în macrofage active, care au cea mai mare capacitate
fagocitară.
Eozinofilele apar în special în inflamaţiile produse de paraziţi şi de alergeni, fiind atrase
de factorul chemotactic pentru eozinofile (ECF - A), produs de mastocite.
Mastocitele participă în inflamaţie prin funcţia lor majoră de secreţie a unor substanţe
farmacologic active ca histamina, TNF-α şi chemokine pentru macrofage. Datorită heparinei
eliberate din granulele lor pot preveni coagularea.
Bazofilele eliberează histamină, leucotriene (LT), factorul de activare plachetar (PAF) şi
alţi produşi, ce intensifică acţiunea mastocitelor.
Trombocitele participă la inflamaţie datorită tendinţei lor de a adera la endotelii, de a se
insinua în spaţiile interendoteliale, de a se agrega şi forma microtrombi, precum şi prin capacita-
tea lor de a secreta histamină, serotonină, enzime proteolitice şi citokine.
Limfocitele traversează peretele vascular transendotelial, prin citoplasma celulelor endo-
teliale şi apar în exudat după 2 - 3 zile de la iniţierea procesului inflamator acut.

Tulburările răspunsului celular pot fi determinate de deficite cantitative ale fagocitelor

(neutropenia = granulocitopenia = numărul total de celule circulante scade prin scăderea
producerii şi prin creşterea distrugerii; aplenia - congenitală / dobândită (chirurgicală, distrugeri
maligne, siclemie); defectele calitative ale fagocitozei (scade capacitatea bactericidă a
neutrofilelor); deficitul de adeziune leucocitară.

1.3. Răspunsul sistemic de fază acută

Citokinele inflamatorii difuzează la nivelul întregului organism şi modifică nespecific
funcţia tuturor ţesuturilor. Aceste modificări au drept scop favorizarea modificărilor locale infla-
matorii pentru restaurarea homeostaziei organismului:
• Răspunsul SNC de fază acută determină modificări comportamentale (anorexie, som-
nolenţă, astenie, oboseală) şi febra
• Răspunsul medular de fază acută duce la apariţia leucocitozei cu neutrofilie şi
trombocitoză
• Răspunsul hepatic de fază acută determină sinteza proteinelor de fază acută (proteina
C reactivă, serumamiloidul A, α1 - glicoproteina acidă, C 3 , haptoglobina,
hemopexina); datorită acestora apare sechestrarea fierului şi anemia feriprivă
• Răspunsul endocrin de fază acută determină, prin IL-1 şi IL-6, stimularea producerii
9
 de ACTH şi respectiv de cortizol; creşterea eliberării de insulină, glucagon,
vasopresină, hormon de creştere; accentuarea catabolismului proteinelor musculaturii
striate, una din sursele de aminoacizi pentru proteinele de fază acută, este cauza
scăderii ponderale în procesele inflamatorii de durată
• Modificări în metabolismul lipidic (prin lipoliză este iniţiată hipertrigliceridemia, hi-
percolesterolemia,crescând LDL si scăzând HDL) şi metabolismul proteic
• Creşterea gluconeogenezei

1.4. Evoluţia inflamaţiei acute şi cronice

În general, inflamaţia acută poate evolua spre:
• Vindecare
• Formarea de abcese
• Fibroză
• Cronicizare
Vindecarea presupune neutralizarea agentului etiologic, dispariţia mediatorilor
inflamatori, reluarea condiţiilor normale de perfuzie locală şi oprirea migrării leucocitare. În
acest proces rolurile principale revin fagocitelor şi limfocitelor.
Formarea de abcese apare în infecţii cu agenţi piogeni.
Fibroza apare după distrugeri excesive de ţesut în ţesuturi ce nu pot regenera şi când
exudează multă fibrină.
Inflamația cronică este un răspuns independent și nu o continuare a inflamației acute.
Cronicizarea este determinată de:
• Infecţii persistente cu agenţi patogeni cu toxicitate redusă, dar care induc o
hipersensibilitate întârziată (ex. Treponema pallidum)
• Expunerea prelungită la agenţi inflamatori (ex. particulele de siliciu determină silicoza)
• Reacţii autoimune (ex. artrita reumatoidă, LED)
• Episoade recurente de inflamație acută
În inflamaţiile cronice există o continuă recrutare tisulară de macrofage. Acestea sunt
activate, eliberează produşi cu efect citotoxic, ceea ce duce la distrugeri tisulare şi fibroză.

Septicemia și sindromul de răspuns inflamator sistemic (SIRS) sunt asociate cu o pro-

ducție exacerbată de mediatori pro și anti-inflamatori, care sunt produşi în principal în țesuturi.
Toţi mediatorii contribuie în sinergism la leziuni tisulare, disfuncție de organ și, eventual, la
deces.
Sepsisul se prezintă în două sindroame distincte, dar legate clinic, şoc septic acut şi
sepsis sever. Sindromul de şoc septic acut apare brusc, iar pacientul moare în termen de 24-48 de
ore și se datorează supraproducției bruşte a factorului de necroză tumorală (TNF - alfa). În
schimb, sepsisul sever se instalează pe parcursul mai multor săptămâni; arată numai semne
minime de inflamație sau necroză până când pacienții cedează în faţa bolii. Unii pacienți cu
sepsis sever vor dezvolta în cele din urmă șoc septic. Debutul sepsisului este asociat cu răspunsul
hiperinflamator mediat de celulele imune infiltrate. Aceste evenimente hiperinflamatorii conduc
la leziuni tisulare, epuizare imună și, în cele din urmă, imunosupresie care duce la insuficiență
multiorganică și la deces. Dereglarea imunitară observată în sepsis corespunde unei reprogramări
a leucocitelor circulante.
Sindromul de răspuns inflamator sistemic (SIRS), numit sindromul inflamator sistemic
(SIS), este non-specific și poate fi cauzat de ischemie, inflamație, traumatisme, infecție sau o
combinație de mai multe dintre acestea.

10
 FIZIOPATOLOGIA TULBURĂRILOR DE TERMOREGLARE
Termoreglarea reprezintă ansamblul mecanismelor ce asigură menţinerea unei tempe-
raturi centrale normale. Valoarea temperaturii centrale normale la adult este de 36,8 ± 0,4oC. Ea
prezintă o scădere în jurul orei 6 şi o creştere la orele 16-18.
Temperatura corporală este fin reglată, deoarece ea influenţează funcţia celulară. Acest
reglaj asigură echilibrul între mecanismele de termoliză şi termogeneză (activitatea metabolică
din ficat şi muşchi). Termoliza este favorizată de vasodilataţia periferică şi este realizată prin
mecanisme fizice (radiaţie, conducţie, convecţie şi evaporare) la nivelul tegumentelor şi prin
aerul respirat. Termogeneza este asigurată de creşterea tonusul muscular, stimularea apariţiei fri-
sonului termic şi metabolismul bazal. Vasoconstricţia contribuie la conservarea căldurii corpo-
rale.
Centrul termoreglării, “termostatul hipotalamic”, este reprezentat de nucleii specifici din
hipotalamusul anterior (preoptic) şi hipotalamusul posterior.
Creşterea temperaturii corporale poate fi determinată de ridicarea nivelului funcţional al
centrului hipotalamic al termoreglării în febră sau de reducerea termolizei şi/sau de creşterea
termogenezei în hipertermie.
Scăderea temperaturii corporale până la hipotermie pot fi induse de mecanisme opuse,
respectiv reducerea nivelului funcţional al centrului hipotalamic al termoreglării, creşterea ter-
molizei şi/sau de reducerea termogenezei.

1. REACŢIA FEBRILĂ
Reacţia febrilă este o reacţie de apărare, nespecifică şi generală:
• este o reacţie de apărare pentru că stimulează apărarea imună a organismului;
• este nespecifică pentru că mecanismul febrei este acelaşi independent de natura etiologiei;
• este generală pentru afectează funcţia întregului organism.
În febră se stabileşte un nou nivel funcţional al centrului termoreglării, la o valoare
superioară temperaturii corporale normale, cu menţinerea echilibrului termogeneză - termoliză
raportat la acest nou nivel. Sunt depăşite valorile temperaturii centrale normale, dar se păstrează
variaţia circadiană a temperaturii corporale.
Factorii etiologici ai reacţiei febrile se numesc factori piretogeni.

Fiziopatologia reacţiei febrile

Sub acţiunea factorilor piretogeni sunt activate celulele organismului gazdă, în special
macrofagele tisulare şi monocitele circulante, local sau sistemic. Ca urmare, în acestea este
stimulată sinteza şi secreţia de citokine. De la nivelul la care au fost eliberate, citokinele pire-
togene trec în circulaţie în cantitate de pg/ml şi efectul lor durează aproximativ 30 min. Aceasta
este posibilă pentru că în zona preoptică a hipotalamusului anterior există o reţea vasculară cu
permeabilitate crescută, unde bariera hematoencefalică este mai redusă (organum vasculosum
lamine terminalis - OVLT). Sub acţiunea citokinelor pirogene endoteline OVLT eliberează pro-
duşi ai acidului arahidonic în special PGE 2 . Acesta difuzează în zona preoptică a
hipotalamusului anterior şi iniţiază febra prin stimularea formării mesagerului secundar cAMP.
Astfel nivelul funcţional al centrului termoreglării se ridică.
Consecinţa este stimularea mecanismelor de termoliză, conservarea temperaturii în spe-
cial (vasoconstricţie prin mecanism simpatic) şi apoi şi pe cele de producere de căldură (ex. fri-
son). După dispariţia pirogenilor endogeni sau blocarea formării derivaţilor acidului arahidonic
sub acţiunea lor (cu aspirină), nivelul funcţional al centrului termoreglării poate fi influenţat şi de
sistemul monoaminergic (serotonină, noradrenalină), variaţiile unor electroliţi (Na+,, Ca2+) şi de
opioizii endogeni. Hipotalamusul revine la normal. Rezultă stimularea mecanismelor de pierdere
de căldură.
11
 febră
agenţi infecţioşi
toxine
mediatori ai inflamaţiei ↑ conservarea temperaturii
↑ producerea de căldură

monocite/macrofage nivel ridicat al centrului

celule endoteliale termoreglării
alte tipuri celulare
↑ PGE2
citokine pirogene
IL-1, TNF, IL-6, IFN agenţi antipiretici

hipotalamusul anterior

Fig. Mecanismul reacţiei febrile

Din punct de vedere evolutiv, pentru reacţia febrilă au fost separate 4 stadii, fiecare
având un potenţial patogenetic specific.
1. Perioada de latenţă a febrei, este intervalul de la debutul acţiunii agentului etiologic
până la comutarea funcţională a centrului termoreglării la un nivel superior şi începerea creşterii
temperaturii corporale. Durata depinde de agresivitatea agentului etiologic ca sursă de mediatori
inflamatori şi de reactivitatea gazdei.
2. Perioada de creştere a febrei, începe când sunt activate mecanismele de conservare a
temperaturii (vasoconstricţie) şi termogeneză (frisonare, creşterea catabolismului) sub acţiunea
noului nivel funcţional al centrului termoreglării, până când temperatura centrală ajunge la acest
nou nivel. Evenimentele sunt asemănătoare celor din adaptarea la frig şi de aceea se numeşte şi
stadiul rece.
↓ termoliza

vasoconstricţie ↓ sudoraţia

centralizarea stimulare
circulaţiei crioreceptori

tahicardie senzaţie de frig

tahipnee
↓ diurezei
sindrom dispeptic ↑ termogeneza
frison ↑ metabolismul bazal

Fig. Mecanismul fiziopatologic al termogenezei

La nou născut creşterea termogenezei se face fără frison deoarece se face pe seama
lipolizei grăsimii maro. În unele cazuri, creşterea febrei se datorează doar scăderii termolizei şi
nu implică şi creşterea termogenezei. În aceste situaţii nici adulţii nu frisonează.
Vasoconstricţia periferică din perioada de creştere a febrei poate declanşa verigi
patogenetice secundare prin activarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron şi scăderea
perfuziei renale, cardiace, respiratorii.
3. Perioada de stare a febrei reprezintă intervalul în care temperatura se menţine relativ
constantă în jurul noului nivel funcţional hipotalamic, prin stabilirea unui nou echilibru termoliză
- termogeneză. Faţă de acest nivel funcţional superior, organismul dispune de posibilitatea de a
12
se adapta la modificări termice, dar limitele de adaptare la cald se reduc corespunzător cu gradul
de creştere a noului nivel termic.
Temperaturi ridicate > 41oC denaturează proteinele. Cele mai sensibile ţesuturi din
acest punct de vedere sunt SNC şi miocardul. La unii copii mici febra de peste 41oC determină
apariţia unor crize convulsive. În general, când această temperatură este depăşită, apare delirium.
Febra de peste 41,5oC se numeşte hiperpirexie, la peste 42oC se instalează stare de inconştienţă
şi se produc leziuni cerebrale permanente, iar la peste 43oC supravieţuirea este rară.
În timpul reacţiei febrile creşte catabolismul proteinelor, în special în musculatura striată
şi matricea osoasă. De aceea, febra cu temperaturi ridicate se poate însoţi de scăderea masei
musculare striate; proteoliza matricei proteice osoase şi creşterea eliberării de Ca2+ din os, ceea
ce poate favoriza apariţia litiazei renale secundare.
Prin suprasolicitarea funcţiilor vitale, durata prelungită a reacţiei febrile poate determina
şi decompensarea unor disfuncţii preexistente.
4. Perioada de scădere a febrei începe în momentul în care a încetat producerea de pire-
togeni endogeni, care să menţină noul nivel funcţional hipotalamic şi se termină când se ajunge
la starea funcţională normală.
Atunci când agentul etiologic a fost îndepărtat, se întrerupe eliberarea de citokine pire-
togene care stimulează centrul termoreglării. Astfel, se produce revenirea la normal a centrului
termoreglării. Faţă de nivelul funcţional normal, temperatura corporală este crescută şi se acti-
vează mecanisme de creştere a termolizei: vasodilataţie şi creşterea secreţiei sudorale (tegumente
calde, roşii, umede). Asemănarea cu fenomenele de adaptare la cald, a făcut ca acest stadiu să se
numească şi stadiul cald. Scăderea febrei se poate face lent (lizis) sau brusc (crizis).
În această perioadă mecanismele patogenetice secundare se datorează scăderii volumului
sanguin circulant fie prin sudoraţie excesivă şi bruscă, fie prin vasodilataţie periferică.

2. HIPERTERMIA
Mecanismul de producere a hipertermiei este creşterea temperaturii corporale peste
nivelul normal datorită depăşirii posibilităţilor de termoliză, în timp ce nivelul funcţional al
centrului termoreglării nu este modificat.
Tabel. Tipuri de hipertermii şi mecansimele fiziopatologice implicate
Forme - efort fizic excesiv în mediu cald şi - scade termoliza prin sudoraţie
Minore umed
- exces de hormoni catabolizanţi: - termogeneza depăşeşte termoliza
tirotoxicoză, feocromocitom
- stres emoţional - descărcare de adrenalină, ce determină
vasoconstricţie periferică
- secţiuni medulare cervicale sau tora- - pierde termoliza prin vasodilataţie
cice
- traumatisme craniocerebrale - modificarea echilibrului acido-bazic al LCR,
ceea ce stimulează eliberarea aminelor biogene
- modificarea raportului termoliză/ termogeneză
- deshidratări hipertone
Forme - şocul caloric - deshidratare şi/sau depleţie de sare
Severe - anhidroză - este redusă activitatea glandelor sudoripare,
mai ales după efort

În hipertermii, vasodilataţia cutanată şi deshidratarea secundară sudoraţiei intense, deter-

mină scăderea presiunii arteriale şi a debitului cardiac. Reducerea consecutivă a perfuziei diferi-
telor organe (ex. intestin, stomac, pancreas) favorizează ischemia, stresul oxidativ şi endotoxi-
nemia.
Ischemia, şocul caloric şi răspunsul inflamator asociat determină disfuncţii celulare, coa-
gulare intravasculară diseminată şi sindrom de disfuncţie multiplă de organ. Reducerea perfuziei
13
cerebrale, combinată cu tulburările metabolismului local şi coagulopatia, poate duce la suferinţa
sistemului nervos central. În plus temperatuta înaltă (> 41°C) poate produce direct distrucţii
tisulare.

3. HIPOTERMIA
Scăderea temperaturii corporale determină activarea mecanismelor de conservare a căl-
durii şi a termogenezei. Când acestea nu pot compensa deficitul termic şi temperatura centrală
coboară sub 350C datorită scăderii nivelului funcţional al termostatului hipotalamic, apare
hipotermia.
Hipotermia poate fi primară, accidentală, rezultată prin expunere la frig, sau secundară
altei tulburări sistemice. Cel mai frecvent hipotermia are o etiologie multifactorială.
1. Pierderi crescute de căldură
o Mediu cu temperaturi foarte scăzute (ex. imersie în apă la 5-10oC)
o Creşterea circulaţiei tegumentare şi scăderea conservării căldurii (ex. arsuri)
o Iatrogen (ex. pacienţi neacoperiţi).
2. Scăderea termogenezei
o Malnutriţie
o Stare septică
o Hipotiroidism
o Insuficienţă hepatică
o Cetoacidoză diabetică
o Leziuni hipotalamice; Leziunile coloanei vertebrale la nivelul T 1 sau mai sus
(blochează frisonul termic)
o Alcoolul (inhibă frisonul, determină vasodilataţie periferică, scade gluconeogene-
za hepatică)
o Medicamente ce inhibă frisonul (ex. barbiturice, benzodiazepine)
Un tip particular de hipotermie este hipotermia terapeutică. Aceasta este indusă medica-
mentos sau prin răcire de suprafaţă sau internă (ex. administrare de lichide reci, răcire endovas-
culară cu cateter). Coborârea temperaturii centrale sub 28 oC este utilă în chirurgia cardiacă şi
stopul cardiac, şocul hemoragic şi leziuni cerebrale severe, deoarece reduce consecinţele ische-
miei. Hipotermia afectează toate organele şi sistemele. Principalele efecte secundare ce pot in-
duce complicaţii sunt frisonul, dezechilibrele acido-bazic şi hidroelectrolitic, coagulopatia, tul-
burările de ritm şi starea septică.
Frisonul prelungit poate duce la epuizarea rezervelor de glicogen, cu apariţia hipoglice-
miei. În acelaşi timp creşte formarea de acid lactic, cu acidoză metabolică. Aceasta favorizează
hipokalemia prin migrarea intracelulară a K+. Pe de altă parte, leziunile celulare (ex. rabdomio-
liza) predispun la hiperkaliemie prin eliberare de K+ din celulele lezate. Hipotermia poate induce
scăderea sau inhibiţia hormonului antidiuretic, scăderea activităţii de reabsorbţie tubulară renală,
determinând creşterea diurezei şi deshidratare. Deshidratarea extremă determină disfuncţii
neuronale severe. Hematocritul creşte în condiţii de hipotermie, atât prin deshidratare, cât şi prin
splenocontracţie, ceea ce determină creşterea vâscozităţii sanguine. Fenomenul poate determina
tromboze vasculare. Hipotermia creşte riscul activării focarelor miocardice ectopice, cu apariţia
tulburărilor de ritm.

14