SUBIECTUL 2 Elemente de neuropsihofarmacologie; manifestari neurologice

secundare terapiei neurotrope si psihotrope (pag. 1200-1215 ADAMS)

Utilizarea oricărui medicament necesită cunoștințe referitoare la: calea de administrare,
absorbție, distribuția acestuia în sistemul nervos și alte organe, și biotransformările și excreția
acestuia (farmacocinetica). Deoarece fiecare medicament are efecte adverse dacă este
administrat în exces, terapeutica și toxicologia sunt inseparabile.
Majoritatea medicamentelor care acționează asupra sistemului nervos sunt ingerate, prin
urmare trebuie să se țină seama de factorii care influențează absorbția lor intestinală. Rata
procesului de absorbție, cat și concentrația plasmatică sunt influențate de: combinația dintre
factorii activi ai medicamentelor și diferite substanțe, prezența alimentelor, asocierea altor
medicamente, prezența unor afecțiuni intestinale și vârsta pacientului.
Multe medicamente se leagă de proteine serice, ducând la reducerea disponibilității formei
ionizate. Transormările medicamentelor implică reacții de hidroxilare, dezaminare, oxidare și
dezalchilare, care cresc solubilitatea și eliminarea lor prin rinichi. Cele mai multe dintre
aceste procese catalitice au loc în celulele hepatice și utilizează mai multe enzime. Pentru a
intra în sistemul nervos, un medicament trebuie să treacă de bariera hematoencefalică și prin
bariera sânge-LCR, iar injectarea intratecală evită aceste bariere.
Principalele clase de medicamente care afecteaza funcția nervoasă sunt:
1. Opioizi și analgezice sintetice
2. Medicamente sedativ-hipnotice
3. Medicamente antipsihotice
4. Medicamente antidepresive
5. Stimulante
6. Nootropice
7. Droguri psihoactive
1. Opioizi și analgezice sintetice Termenul de opiacee se referă la alcaloizii care au un grad
ridicat de activitate analgezică, precum morfina. Termenii de opioide și analgezice narcotice
desemnează medicamente cu acțiuni similare cu cele ale morfinei. Compușii din această clasă
includ: heroina, hidromorfona, codeina, hidrocodona, oxicodona. O a doua clasă de opioide
cuprind analgezicele pur sintetice: meperidina, fentanil, metadonă, propoxifen, loperamid și
difenoxilat. Opioidele activează receptorii transmembranari cuplați cu proteina G și
influențează activitatea neuronală prin intermediul AMPc. Acești receptori sunt concentrați în
talamus, ganglionii rădăcinii dorsale, amigdală, trunchi cerebral.
Supradoza de opioide
Utilizarea de opioide reprezintă un fenomen obișnuit, și în special ilegal, intoxicațiile fiind
frecvente. Manifestările clinice includ: lipsa responsivității, bradipnee, mioză, bradicardie,
hipotermie. Cauza imediată a morții este de obicei deprimarea respiratorie cu asfixie.
Tratamentul supradozei constă în suport ventilator și administrarea de naloxonă/nalmefen,
ambele antidoturi fiind specifice pentru opiacee și analgezice sintetice. Răspunsul constă în
ameliorarea tulburărilor circulatorii și respiratorii, precum și apariția midriazei.
Dependența de opioide apare de obicei în adolescență, la cei care trăiesc în zone
defavorizate economic. Mulți dintre ei au tulburări psihice precum tulburările de
comportament și sociopatia. Repetarea auto-administrării drogului este cel mai important
factor în apariția dependenței. Criteriile de dependență farrmacologica sunt toleranța
(necesitatea de a crește doza pentru a obține efectele originale) și dependența fizică
(sindromul de abstinență/sevraj - semnele și simptomele care se manifestă atunci când
medicamentul este retras după o perioadă continuă de utilizare). Opioidele activează un
sistem antinociceptiv opioid reprezentat de receptorii opioizi care sunt situați la diferite
niveluri ale sistemului nervos. Sindromul de abstinență este rareori fatal si cuprinde:
insomnie, nervozitate, midriază, slăbiciune și dureri musculare. Pentru a suprima simptomele
de abstinență se utilizează metadona pentru substituirea opiaceelor.
Complicațiile neurologice ale consumului de opioide includ: AVC, ambliopie, mielopatie
transversă, neuropatie periferică și leucoencefalopatie progresivă subacută.
2. Medicamentele sedativ- hipnotice Această clasă include barbituricele, meprobamatul și
cloralhidratul - rar utilizate în prezent datorită efectelor secundare și benzodiazepinele
(clordiazepoxid, lorazepam, alprazolam, clonazepam, diazepam) ce au toxicitate și potențial
adictiv relativ scăzute.
Barbituricele (pentobarbital, amobarbital, tiopental și fenobarbital) cresc inhibiția
GABAergică la nivelul receptorilor pre- și postsinaptici și reduc potențialele postsinaptice
excitatorii. Intoxicația acută cu barbiturice apare la ingestia unei doze de 10 - 20 de ori mai
mare decât doza hipnotică orală, pacientul fiind comatos, cu respirație lentă și superficială,
ROT absente, RCP: indiferență/extensie plantară, reflex pupilar prezent. Sindromul de sevraj
la barbiturice poate avea diferite grade și cuprinde simptome precum nervozitate, insomnie,
crize epileptice generalizate, urmate uneori de un delirium important.
Benzodiazepinele sunt prescrise frecvent pentru tratamentul anxietății și al insomniei,
precum și în sevrajul alcoolic. Acestea au proprietăți anticonvulsivante, iar folosirea
intravenoasă a diazepamului, lorazepamului și midazolamului este o metodă eficientă de
control a statusului epileptic. Alprazolamul are un rol important în tratamentul atacurilor de
panică/anxietate și ca adjuvant în anumite afecțiuni depresive. Clonazepamul este util în
tratamentul crizelor mioclonice și al mioclonusului intențional. Midazolamul administrat
parenteral se administrează frecvent pentru asigurarea unei sedări de scurtă durată (efectuarea
unui ex. IRM/endoscopie). Aceste medicamente sunt destul de sigure în condițiile respectării
dozelor recomandate, dar pot determina frecvent tulburări de echilibru, amețeli și uneori
sincopa, confuzie și tulburări de memorie. În doze mari pot determina alterarea stării de
conștiență, iar pentru anihilarea rapidă a efectelor supradozajului la nivelul SNC, se utilizează
Flumazenil - antagonist specific ce se leagă de receptorii diazepinici blocând activarea
sinapselor inhibitorii gabaergice. Pentru evitarea sindromului de sevraj (anxietate, insomnie,
convulsii) la pacienții care utilizează cronic aceste medicamente, se recomandă scăderea
treptată a dozelor pe o perioadă de 1-2 săptămâni.
3. Medicamente antipsihotice Această clasă de medicamente este utilizată pentru controlul
schizofreniei, al stărilor psihotice asociate cu sindroame cerebrale organice și tulburărilor
afective (depresia și tulburarea bipolară). Acționează prin blocarea receptorilor dopaminergici
mezolimbici postsinaptici D1-D4. Blocarea receptorilor dopaminergici D1 de la nivelul
striatului este responsabilă de efectele adverse parkinsoniene ale intregii clase de
medicamente, iar blocarea sistemului dopaminergic tuberoinfundibular de creșterea secreției
de prolactină de la nivel hipofizar.
Medicamentele antipsihotice noi, atipice precum clozapina determină blocarea receptorilor
D2 și D3 de la nivelul lobilor temporali și limbici, însă au o activitate antagonistă mult mai
mică la nivelul striatului - efecte adverse extrapiramidale rare. Acestea blochează de
asemenea și anumite subseturi de receptori serotoninergici. Agenții antipsihotici din clasa
clozapinei sunt preferați pentru controlul confuziei și psihozei la pacienții cu boală Parkinson.
Cealaltă clasă nouă de medicamente, din care risperidona este principalul exemplu, are de
asemnenea mai puține efecte adverse extrapiramidale decât fenotiazinele și acționează mai
rapid. Toate aceste medicamente mai noi produc sindrom metabolic cu creștere ponderală,
alterări ale metabolismului lipidelor și intoleranță la glucoză.
Fenotiazinele cuprind: clorpromazina, promazina, triflupromazina, proclorperazina,
flufenazina, tioridazina, trifluoperazina. Efectele adverse secundare sunt frecvente și de multe
ori serioase precum: icter colestatic, agranulocitoză, crize convulsive, depresie, tulburări
motorii extrapiramidale imediate/tardive.
a) Sindromul parkinsonian este cea mai frecventă complicație: facies imobil, tremor,
reducerea clipitului, rigiditate generalizată, mers cu pași mici și lentoare a mișcărilor; poate
să apară frecvent după câteva săptămâni de tratament.
b) Reacțiile acute diskinetice și distonice, manifestate prin mișcări involuntare ale
musculaturii faciale inferioare și protruzia limbii (sdr. bucolingual), disfagie, torticolis și
retrocolis, crize oculogire și spasme tonice ale unui membru; aceste complicații apar precoce
și dispar rapid după întreruperea medicamentului și administrare de difenhidramină.
c) Acatizia reprezintă o neliniște interioară exteriorizată printr-o mișcare persistentă a
corpului și a picioarelor și o inabilitate de a sta nemișcat, astfel încât pacientul merge și mișcă
picioarele constant; această tulburare răspunde la administrarea de propranolol per os.
d) Diskineziile tardive reprezintă un grup de complicații tardive și persistente ale terapiei
neuroleptice care pot continua după îndepărtarea medicamentului care le-a determinat, și care
cuprinde diskinezii linguo-facio-buco-cervicale, mișcări coreoatetozice și distonice ale
trunchiului și membrelor, mioclonus difuz, tremor perioral și dizartrie/anartrie.
e) Sindromul neuroleptic malign este cea mai severă complicație, cu o rata de mortalitate de
15-30% dacă nu este tratat prompt. Acesta constă în: hipertermie, rigiditate, stupor, tensiune
arterială instabilă, diaforeză și alte semne de hiperactivitate simpatică, valori crescute ale CK
și uneori insuficiență renală secundară mioglobinuriei. Dintre antipsihoticele noi, Olanzapina
poate să inducă sindromul, dar nu a fost stabilit riscul comparativ cu prima generație de
antipsihotice. Dacă tratamentul sindromului neuroleptic malign este început precoce,
bromocriptina administrată per os va stopa afecțiunea în câteva ore; dacă nu se poate
administra medicația orală, se recomandă dantrolen i.v.
Butirofenone: Haloperidolul este singurul membru al acestei grup, având aceleași efecte
terapeutice ca și fenotiazinele în managementul psihozelor acute și aceleași efecte adverse,
dar prezintă efecte vegetative neglijabile; de asemenea este unul din principalele
medicamente pentru tratamentul sindromului Gilles de la Tourette și al tulburărilor de
mișcare din cadrul coreei Huntington.
4. Medicamente antidepresive În tratamentul depresiei sunt utilizate în special 4 clase de
medicamente: inhibitorii de MAO, compușii triciclici, medicamentele serotoninergice și
litiul.
Inhibitorii de monoamin-oxidază precum isocarboxazid, fenelzina și tranilcipromina,
ultimele două fiind cel mai frecvent utilizate, au ca și efect advers comun hipotensiunea
ortostatică. Monoamin-oxidaza este localizată pe suprafața externă a mitocondriilor din
neuroni și are rol în catabolismul catecolaminelor. Inhibitorii MAO-A permit aminelor din
dietă, care au un rol amfetamin-like, să intre în sistemul circulator în cantitate mare, eliberând
noradrenalina de la nivelul terminațiilor nervoase sinaptice și determinând creșterea FC și
TA. Inhibitorii MAO trebuie prescriși cu precauție datorită potențialelor efecte adverse care
pot apărea: neliniște, anxietate, insomnie la doze uzuale și mai frecvent la supradozare. Mania
și convulsiile pot aparea mai frecvent la pacienții epileptici. Alte efecte adverse sunt spasme
musculare, mișcări involuntare, retenție urinară, erupții cutanate, tulburări vizuale, impotență,
transpirații, parestezii. Pacienții aflați în tratament cu inhibitori de MAO-A trebuie avertizați
să nu folosească fenotiazine, stimulante SNC și antidepresive triciclice și serotoninergice, și
nici amine simpatomimetice și alimente care conțin tiramină deoarece pot induce HTA,
aritmii cardiace, AVC sau deces.
Antidepresivele triciclice blochează recaptarea ambelor amine neurotransmițătoare,
norepinefrina și serotonina, permițând persistența neurotransmițătorilor în fanta sinaptică.
Aceste medicamente au fost împărțite în clasa aminelor terțiare (imipramina, amitriptilina și
doxepina) care inhibă recaptarea de norepinefrină și serotonină și clasa aminelor secundare
(desipramina, maprotilina, nortriptilina) care au un efect preferențial de recaptare a
norepinefrinei. Efectele adverse ale antidepresivelor triciclice sunt mai puțin frecvente și
serioase ca cele ale inhibitorilor MAO. Compușii triclici au o acțiune puternic anticolinergică
și dau efecte adverse de tipul hTA ortostatică, incontinență urinară, somnolență, confuzie, și
pot produce ocazional excitația SNC. Mortalitatea prin supradoză este de obicei rezultatul
tahiaritmiilor și a blocului atrioventricular.
Inhibitorii recaptării serotoninei formează o nouă clasă de antidepresive și cuprind
paroxetina, fluoxetina și sertralina. Medicamentelele înrudite precum velafaxina, mirtazapina,
citalopram, trazodona și bupropion prezintă fiecare câte o structură nouă care nu este
analoagă cu cea a altor categorii de antidepresive; acționează similar cu ISRS producând
inhibiția recaptării de serotonină și norepinefrină. Deoarece ISRS nu se leagă de receptorii
muscarinici și adrenergici la fel de puternic ca și triciclicele, produc mai puține reacții
adverse precum anxietate, insomnie, mai rar convulsii, scăderea potenței sexuale, uscăciunea
gurii. Sindromul serotoninergic este rezultatul ingestiei excesive a ISRS sau ingestiei
concomitente de MAO și include confuzie și neliniște, tremor, tahicardie, HTA, clonus și
hiperreflexie, frisoane și diaforeză. Tratamentul se face prin întreruperea medicației,
reducerea hipertermiei și HTA, administrarea de benzodiazepine pentru controlul agitației, iar
în cazurile severe adăugarea ciproheptadinei, blocant al receptorilor 5-HT2A
Litiul se folosește în tratamentul maniei din afecțiunile bipolare, fiind relativ sigur și ușor de
monitorizat prin dozarea concentrației sanguine. Litiul stimulează eliberarea de norepinefrină
și dopamină și crește recaptarea aminelor, efect opus celorlalte clase de antidepresive. Dacă
nivelurile sanguine sunt menținute la nivelurile terapeutice maxime pot apărea diferite reacții:
tremor de acțiune cu frecvență rapidă, asterixis, greață, constipație, oboseală, polidipsie și
poliurie. Peste valorile terapeutice maxime admise pot apărea manifestări serioase de
intoxicație: alterarea conștienței, delir, amețeală, nistagmus, ataxie, tulburări de vorbire,
mișcări mioclonice difuze și diabet insipid nefrogen. Miocloniile, în special atunci când sunt
combinate cu confuzie și unde ascuțite pe EEG, pot mima boala Creutzfeldt-Jakob. Primul
pas în terapia intoxicației îl reprezintă înreruperea litiului, ulterior hidratarea cu SF și
administrarea de aminofilina/acetazolamidă ce accelerează excreția litiului.
5. Medicamentele stimulante sunt utilizante în tulburările de somn și deficitul de atenție.
Amfetaminele sunt folosite de multe ori abuziv, iar altele produc frecvent intoxicații.
Principalul mecanism de acțiune este eliberarea de catecolamine endogene din veziculele
terminațiilor presinaptice.
Amfetaminele (d-amfetamina, metamfetamina, metilfenidat) sunt analeptice și adițional au
efect hipertensiv, stimulant respirator și depresant al apetitului. Ele sunt eficiente în
narcolepsie, dar au fost larg utilizate în controlul obezității, pentru combaterea oboselii și în
tratamentul hiperactivității la copii. Metamfetamina este cel mai frecvent drop folosit abuziv
sub formă intravenoasă sau fumată și poate determina frecvent intoxicație. Semnele toxice
reprezintă o exagerare a efectelor activatoare: neliniște, activitate motorie și vorbit excesiv,
tremor și insomnie. Intoxicația severă determină halucinații, delir și modificări ale
afectivității și gândirii. Vasculopatia asociată consumului de amfetamine, precum și
hemoragia intracerebrală și subarahnoidiană reprezintă complicații cunoscute dar rare ale
intoxicației cronice sau acute. Folosirea cronică a amfetaminelor poate conduce la un grad
înalt de toleranță și dependență psihologică. Întreruperea medicamentului după utilizarea
susținută este urmată de o perioadă prelungită de somn, din care pacientul se trezește cu un
apetit exagerat, dureri musculare și simptome de slăbiciune accentuată și depresie.
6. Nootropicele (medicație neurotropă, smart drugs) sunt medicamente, suplimente și alte
substanțe care pot îmbunătăți funcția cognitivă, în special funcțiile executive, memoria,
creativitatea sau motivația, la persoanele sănătoase. Termenul „nootropic” a fost inventat de
Corneliu Giurgea în 1972 pentru a descrie o nouă clasă de molecule care acționează selectiv
asupra activității integrative superioare a creierului. Pentru ca un produs să se califice drept
un adevărat nootropic, acesta trebuie să îndeplinească cinci criterii:
· Ar trebui să ajute la îmbunătățirea memoriei de lucru și a învățării.
· Sprijină funcția creierului în condiții hipoxice sau după terapie electroconvulsivă.
· Protejarea creierului de toxicitatea fizică sau chimică.
· Funcțiile cognitive naturale sunt îmbunătățite.
· Să fie netoxic pentru oameni, fără să determine depresie sau stimulare a creierului.
Utilizarea medicamentelor nootrope de către persoanele sănătoase în absența unei indicații
medicale ridică numeroase controverse, inclusiv probleme etice și preocupări legate de
efectele adverse. Nu se cunosc multe despre efectele adverse ale medicației nootrope, iar
dovezi de siguranță pentru administrare pe termen lung nu există.
Racetamii sunt o clasă de medicamente care conțin un nucleu de pirolidonă. Unii compuși,
cum ar fi piracetamul, sunt considerate nootropice, alții cum ar fi levetiracetam sunt
anticonvulsivante. Racetamii au puține efecte adverse grave și toxicitate scăzută, dar există
puține dovezi că acestea sporesc cogniția la persoanele care nu prezintă deficite cognitive. Nu
există un mecanism de acțiune universal acceptat pentru racetami. Ei prezintă, în general, o
afinitate neglijabilă pentru receptorii comuni ai sistemului nervos central, dar a fost raportată
modularea neurotransmițătorilor centrali, inclusiv acetilcolina și glutamatul. La fel ca unele
ampakine, piracetam și aniracetam sunt modulatori alosterici pozitivi ai receptorului AMPA.
Se consideră că racetamii funcționează prin activarea receptorilor de glutamat care sunt
colocalizați cu receptorii colinergici, crescând astfel frecvența de activare a acestora din
urmă.
Medicamentele colinergice, compuși și analogi colinei sunt o altă clasă de nootrope.
· Citicolină - compus format din colină și citidină. Mai multe metaanalize au constatat că
este probabil eficientă pentru îmbunătățirea memoriei și a învățării la persoanele în vârstă
cu declin cognitiv ușor, precum și la persoanele care se recuperează după un accident
vascular cerebral. Există puține dovezi că îmbunătățesc cogniția la persoanele tinere și
sănătoase.
· Bitratatul de colină este o sare de acid tartric care conține colină. Cel puțin o meta-analiză
a constatat că bitartratul de colină este ineficient pentru îmbunătățirea oricărei măsuri a
performanței cognitive.
· L-alfa glicerilfosforilcolina a fost până acum studiată doar în contextul performanței
cognitive alături de alte substanțe precum cofeina. Este necesară o meta-analiză mai
cuprinzătoare înainte de a trage concluzii puternice cu privire la utilitatea Alpha-GPC ca
nootrop.
7. Droguri psihoactive (substanțele halucinogene) au ca efect alterarea percepției, dispoziției
și gândirii în mod disproporționat față de alte aspecte ale funcției cognitive și stării de
conștiență. Acest grup de substanțe include LSD, mescalina, canabis și psilocybina. Aceste
substanțe sunt utilizate pentru obtinerea unor psihoze experimentale dar și ca droguri.
Canabisul activează receptorii CB1 la nivelul neuronilor gabaergici de la nivelul
hipocampului, amigdalei și cortexului. Mescalina, LSD și psilocybina determină halucinații
vizuale vivide, perceperea alterată a formei și culorii obiectelor, prezența visurilor
neobișnuite și sentimente de depersonalizare. Efectele simpatomimetice: dilatarea pupilelor,
piloerecția, hipertermia și tahicardia sunt pronunțate, iar utilizatorii pot prezenta hiperreflexie
și ataxie.