Granulele (Granulata F.R.

X)
Preparate farmaceutice care se obţin prin aglomerarea
pulberilor

Granulele sunt constituite din agregate solide uscate,

ale particulelor pulverulente, suficient de
rezistente la manipulare. Granulele sunt destinate
administrării orale. Unele granule sunt înghiţite
sau mestecate, altele sunt dizolvate sau
dispersate în apă sau în alt lichid corespunzător,
înainte de a fi administrate (Granule, lat.
Granulata – FR X, supl.2004, Ph.Eur. 4th).

FR şi Ph.Eur. înscriu următoarele categorii:

• granule efervescente;
• granule acoperite;
• granule cu eliberare modificată;
• granule gastrorezistente.

Sub formă de granulate se prelucrează substanţe

medicamentoase mai puţin active sau în diluţii mari:
vitamine, antiacide, extracte vegetale.

Granulatele se administrează ca atare sau servesc ca

intermediari pentru obţinerea comprimatelor sau a
capsulelor.
Faţă de pulberi, granulele prezintă multiple
avantaje:
• stabilitatea crescută faţă de factorii externi, prin
reducerea suprafeţei specifice a granulelor faţă
de pulberi;
• omogenitate crescută prin prevenirea separării
componentelor pulberilor compuse. Un granulat
ideal va conţine toate componentele, în
proporţiile existente, în amestecul pulverulent
omogen supus granulării;
• proprietăţile de curgere superioare care
influenţează favorabil repartiţia volumetrică
exactă la preparatele unidoză (plicuri, capsule,
comprimate);
• capsulelor; în schimb, granulele divizate în
evitarea cantităţilor mari de pulbere fină care
poluează atmosfera şi sunt improprii pentru
realizarea unor forme farmaceutice;
• optimizarea biodisponibilităţii prin distribuţia
uniformă şi rapidă în tractul gastrointestinal,
capacitatea de umectare, porozitate, solubilitate
şi timp de dezagregare redus;
• datorită densităţii mai mari a granulelor decât a
pulberilor, acestea ocupă un volum mai mic pe
unitatea de volum de aceea sunt mai convenabile
pentru depozitare sau transport;
• proprietăţi de comprimare îmbunătăţite, datorită
capacităţii de deformare plastică şi proprietăţilor
adezive dobândite prin granulare;
Dezavantaje:
•
nu oferă un dozaj exact al substanţelor active;
• nu se pot formula ca granule substanţe
puternic active şi toxice, în doze mici (cu
indice terapeutic mic);
• granulele multidoză sunt mai puţin convenabil
de purtat de către pacient, comparativ cu
recipientele mici ale comprimatelor şi
saşete laminate, termosudate sunt uşor de
transportat;
• nu sunt o formă farmaceutică adecvată pentru
formularea substanţelor active cu gust
neplăcut; în acest caz se preferă formularea
de capsule;
• nu sunt adecvate ca mod de administrare
pentru substanţele active care se inactivează
pe calea gastrointestinală sau care pot irita
stomacul; aceste substanţe se formulează ca
tablete acoperite enteric;
• tehnologie de fabricare laborioasă şi
echipament adecvat;
• uneori, conservare defectuoasă (dependent
de excipienţi, se produce întărirea granulelor);
 Clasificare
 după modul de obţinere, sunt:
• granule obţinute prin granulare umedă şi
granule obţinute prin granulare uscată;
• granule obţinute prin dispersare şi granule
obţinute prin asociere / reconstituire;
 în funcţie de scop, sunt:
• granule formă farmaceutică ca atare;
• granule care constituie o fază intermediară
la prepararea altor forme farmaceutice;
 în funcţie de forma particulelor granulele
sunt: sferice, cilindrice, vermiculare sau cu
formă neregulată.
 în funcţie de mărime:
• granule de 0,1-2 mm;
• pelete (minigranule) de 0,5 – 1,5 mm;
 în funcţie de componente:
• granule cu substanţe medicamentoase;
• granule fără conţinut medicamentos
(engl.beads);
• în funcţie de modul de prezentare:
• granule unidoză;
• granule multidoză;
 în funcţie de modul de administrare (pe
cale orală):
• granule care se mestecă şi se înghit;
• granule care se dizolvă/dispersează în apă
sau alte lichide cu sau fără efervescenţă.
 în funcţie de locul de eliberare a
substanţei medicamnetoase:
• granule neacoperite-gastrosolubile;
• granule acoperite-gastrorezistente sau
enterosolubile;
 în funcţie de viteza de eliberare a
substanţei medicamentose:
• granule cu eliberare imediată;
• cu eliberare modificată (prelungită);
• întârziată;
• cu viteză de eliberare controlată.
 Mecanisme de granulare

Granularea uscată
În granularea uscată, legăturile dintre particulele pulverizate se realizează prin aplicarea unor presiuni
mecanice crescute, când se formează comprimate de dimensiuni mari - brichete. După mărunţire şi
sortare/clasificare, se obţin granule.

Mecanismele granulării uscate

• micşorarea distanţei dintre particule;
• apariţia deformărilor plastice şi elastice
• reducerea cristalinităţii şi extinderea corespunzătoare a zonelor amorfe

Forţele care determină aderarea particulelor în granularea uscată sunt:

• forţele electrostatice care produc coeziunea pulberilor şi formarea iniţială de aglomerate
• forţele Van der Waals, ele contribuie semnificativ la rezistenţa granulelor produse prin granulare uscată
• legături de acroşare (agregare) în cazul particulelor fibroase sau cu suprafeţe neregulate
• punţi de substanţă solidă care iau naştere prin sudare la punctele de contact ale particulelor
• legături realizate prin straturile de sorbţie ale apei de la suprafaţa particulelor.

Granularea umedă.

• Granularea prin dispersare

• Granularea umedă realizată prin asociere (reconstituire) este cea mai utilizată metodă în
industria farmaceutică atât pentru obţinerea granulelor, cât şi a peletelor. Se stabilesc legături
lichide între particulele supuse granulării şi are loc consolidarea acestora prin uscare,
mecanismele elementare de creştere a dimensiunii particulelor, formarea şi creşterea granulelor,
stabilirea cantităţii optime de lichid de aglutinare prin studiul consumului energetic al granulării.
 Materiale folosite

 Substanţe care se pretează granulării

• Vitamine: acid ascorbic, piridoxina
• Minerale: calciu, magneziu, fier, zinc
• Antibiotice
• Analgezice-antipiretice: paracetamolul
• Antihipertensive: nifedipin
• Antihistaminice: clorfeniramina
• Antiacide: carbonatul de calciu
• Antihistaminice H2: cimetidina, ranitidina, famotidina
• AINS: ibuprofen, diclofenac, nimesulid etc.
Aglutinanţi

 pentru granularea pe cale umedă  pentru granularea pe cale uscată

• Zaharoza • PEG 4000,6000
• Glucoza • Celuloza microcristalină (Avicel)
• Lactoza
• Amidonul
• Dextrina
• Gelatina
• Carbopolii
• Derivaţii de celuloză: MC, HEC,  Alţi excipienţi:
EHEC, EC, CMC-Na  diluanţi,
• Polivinilpirolidona  dezagreganţi,
• Alcoolul polivinilic  lubrefianţi,
 coloranţi,
 aromatizanţi
Tehnici de preparare a granulelor

Granularea

prin dispersare prin asociere metode speciale

pe cale umedă pe cale uscată continue discontinue

pe sită brichetare

pe plăci perforate compactizare

prin agitare pe sită

 Granularea pe cale uscată:
Prin granulare uscată, se prelucrează:
•materiale sensibile la umiditate, cum sunt aspirina, derivaţii penicilinei, produsele efervescente
etc.;
•produse la care migrarea umidităţii în timpul uscării ar influenţa negativ distribuţia componentelor
active, inclusiv a celor colorate;
•substanţe active stabile în condiţiile energiei mecanice crescute, care face posibilă granularea
uscată.

●Brichetarea
consta in comprimarea masei in comprimate mari,dure, urmata de zdrobirea comprimatelor in dispozitive
speciale.
Granularea uscată mai este denumită şi brichetare sau precomprimare şi se practică fără aport de lichide.
Bricheteleaudimensiunirelativmari,diametrul2,5 cmşigreutateacuprinsăîntre5 şi 20g.
Pentru obţinerea brichetelor se recurge adesea la excipienţi lubrifianţi, aglutinanţi
adăugându-sedoarînsituaţiispeciale(lapulberilecuadezivitatescăzută).
Lianţiiceimaiuzualisunt:
- lactoza,
- zahărul
- polietilenglicolii.
Brichetareaseexecutăînindustriamedicamentelorcelmaiadeseacuajutorulmaşinilor
Cu excentric cu un singur poansonsaucuprese hidraulice de mare presiune.
Dupăobţinere,brichetelesemacinăîngranulatoaremecanicepânălaobţinereaunei
pulberi grosiere, care se va supune apoi comprimării. Pentru a ajunge la
consolidarealegăturilorintraparticulare,brichetareacaoperaţiesepoaterepetade2,3
ori.
●Compactizarea
transformă particulele de pudră în granule prin aplicarea de presiuni fără
folosirea de lichide de granulare

această metodă are avantajul că nu foloseşte temperaturi înalte care ar putea

cauza degradarea produsului.
Granulator
Fitzpatrick
 Granularea pe cale umedă
Avantaje
• uniformitatea conţinutului medicamentos atât la amestecuri ce conţin concentraţii mici
de substanţă activă, cât şi la cele cu un conţinut crescut în substanţe active
• permite obţinerea granulelor cu densitate diferită,
• asigură coeziunea particulelor de pulbere.

1.Granulatoare cu viteză redusă: braţ de amestecare

Amestecul de pulberi se introduce în

amestecătorul planetar, iar în timp ce
braţul de agitare amestecă masa de
pulberi se adaugă lichidul de granulare.
Masa umezită este transferată într-un
granulator oscilator.

vasul de
amestecare

Granulator planetar pentru materialul

umezit
2. Granulatoare de mare viteză:
În 1950 s-a introdus amestecătorul
cu mare viteză Diosna. Astăzi însă,
există mai multe tipuri care diferă în
detalii de design şi care se folosesc cu
succes şi în granulare (Fielder, Anglia),
având capacităţi de 25-600 litrii.

• timp redus pentru efectuarea operaţiei

• nu necesită amestecare prealabilă a Granulator de mare viteză Diosna
pulberilor
• viteza de rotaţie:100-500 rpm a agitatorul
• viteza de mărunţire a chopperului 1000-
3000 rpm.
• are dezavantajul că necesită o uscare
separată

Granulatorul
Collette-Gral
3. Granulatoare în pat fluidizat:

• fluidizarea pulberii într-un curent de

ascendent
• granularea pulberii cu soluţia unui liant
aerosolizată
• uscarea granulelor obţinute în aceeaşi
incintă
• are avantaje economice, timp redus şi Granulator în pat fluidizat

riscul de contaminare cu microrganisme

este scăzut fiind un proces continuu.
• se pot obţine o producţie de până la 800kg
granulate.
• se pot obţine granule acoperite în vederea
realizării unor sisteme cu cedare prelungită
sau controlată

Schema dispozitivului de granulare Wurster

 Sisteme de aerosolizare la
granularea în pat fluidizat

Un parametru esenţial în
1. de sus procesul de granulare în
pat fluidizat este modul
de pulverizare a soluţiei
de granulat.
2. de jos

Se preferă pulverizarea
lichidelor de granulare de
jos sau tangenţial
deoarece aceste
procedee sunt mai puţin
3. tangenţial
sensibile la modificarea
parametrilor de lucru.
 Granulatorul centrifugal

utilizat iniţial la prepararea

granulelor, a fost adaptat atât
pentru prepararea peletelor prin
stratificare cât şi pentru
acoperirea lor .
Granulator
Centrifugal

Dispozitivul rotativ de
granulare/acoperire în pat fluidizat

poate avea camera de acoperire în

forma unui trunchi de con cu o
înclinaţie uşoară.

Dispozitiv în pat fluidizat cu disc rotativ şi

aerosolizare tangenţială
În Granulatorul centrifugal se realizează o
mişcare toroidală care combină gravitaţia şi
forţa centrifugală.
Astfel se asigură o suspensie optimă a
granulelor în aer, care va fi mult mai bine
controlată şi mai omogenă decât cea
generată în dispozitivele convenţionale de
acoperire în pat fluidizat .
Mişcarea materialului în formă de spirală
toroidală
• Granularea prin rulare 4. Alte tipuri de granulatoare
Este o metodă de granulare umedă prin reconstituire,
care se efectuează în aparate asemănătoare tobelor Dispersarea
de drajefiere, care se rotesc în jurul axei lor. Masa de Lichidul care conţine substanţele de granulat
pulbere umectată este rostogolită (rulată) prin (dizolvate sau suspendate) este dispersat
mişcarea aparatului, iar granulele, în final, vor avea o sub formă de picături fine într-un curent de
formă sferică. gaz încălzit care serveşte pentru
Principiul metodei şi mecanismele de formare a deshidratare, ajungând la starea de picătură
granulelor descrisă la granularea umedă.
Materialul pulverulent adus în toba care va fi pusă în Uscarea
stare de funcţionare, este umectat cu lichid de Picăturile de lichid ajunse în curentul de aer
granulare aerosolizat. Mişcarea de rotaţie a tobei face cald se usucă instantaneu la suprafaţă
posibilă acţiunea forţelor mecanice de lovire, izbire, acoperindu-se de o crustă. Sub influenţa
frecare şi presiune, asupra masei umede, care are ca căldurii, lichidul din interior se evaporă rapid.
rezultat formarea nucleelor şi apoi a aglomeratelor O mică parte din vaporii rezultaţi
primare. Formarea granulelor sferice are loc prin traversează prin difuziune crusta de la
mişcarea de rostogolire a granulelor primare şi suprafaţă, restul creează o presiune internă
adăugarea de noi cantităţi de pulbere şi de lichid de
granulare. care va duce la perforarea învelişului uscat.
Prin orificiul format, ies vaporii şi particula se
• Granularea prin uscarea dispersiilor aerosolizate usucă.
ale substanţelor
Procedeele de uscare prin convecţie utilizate pentru
deshidratarea soluţiilor sau suspensiilor (uscarea prin
pulverizare – engl. Spray granulation) îşi găsesc
aplicabilitate atât la obţinerea granulelor cât şi a
peletelor. Produsele obţinute prin aerosolizare sunt
alcătuite din particule sferice, cu bune proprietăţi de
curgere şi compresibilitate.
Procesul granulării prin pulverizare se desfăşoară
rapid, în două etape succesive, care au loc în acelaş
aparat: dispersarea şi uscarea.
 alimentarea

Extrudere şi sferonizatoarele

• se folosesc pentru a
obţine o categorie aparte
de granule: minigranule extruderele
sau pelete

• au aplicaţie în industria
farmaceutică la obţinerea
capsulelor şi chiar de
tablete sau comprimate

Suprafaţa discului