Radiobiologie Clinica

Radiobiologie clinică: Radiobiologia şi practica radioterapiei
II. RADIOBIOLOGIE CLINICĂ
11. RADIOBIOLOGIA ŞI PRACTICA RADIOTERAPIEI
11.1 RADIOTERAPIA ÎN TRATAMENTUL CANCERULUI ....................................................... 131

11.2 CRONOLOGIA EFECTELOR BIOLOGICE ALE IRADIERII ................................................ 132
11.3 REACŢIILE TISULARE ŞI RAPORTUL TERAPEUTIC....................................................... 132
11.4 RADIOBIOLOGIA ŞI CERCETAREA TRANSLAŢIONALĂ ÎN ONCOLOGIE ......................... 134
BIBLIOGRAFIE ......................................................................................................... 136
11.1 Radioterapia în tratamentul cancerului

Controlul local este o condiţie preliminară pentru vindecarea oricărui pacient cu cancer.
Insuccesul unui tratament local se soldează în final cu decesul pacientului fie datorită
progresiei locale a bolii, fie datorită dezvoltării metastazelor la distanţă.
Radioterapia este unul dintre cele mai eficace mijloace de tratament ale cancerului. În prezent
circa 90% din vindecările boli canceroase sunt datorate tratamentelor locale cu radioterapie şi
chirurgie. Există studii serioase care demonstrează faptul că ameliorarea controlului local
determină beneficii în supravieţuirea bolnavilor. Pe de altă parte până la 1/3 dintre decese se
datorează recidivelor locale. Dacă obţinea controlului local ar fi posibilă în 100% din cazuri
supravieţuirea globală a pacienţilor cu cancer ar creşte de la 45% la 60%. În mare măsură
aceste deziderat poate fi realizat prim ameliorarea rezultatelor radioterapiei (Suit 1992).
Beneficiile ameliorării controlului local nu se concretizează doar în creşterea procentelor de
supravieţuire ci şi în creşterea procentului de tratamente conservatoare cu in impact major
asupra calităţii vieţii pacienţilor.
Un document al Comunităţii Europene intitulat „European community strategy towards
improved cancer treatment outcome by improvement of local treatment” publicat în 1991 de
Divizia Medicală a Comisiei Comunităţii Europene afirmă:
„Cercetarea în domeniul radioterapiei mai mult decât în domeniile chirurgiei, chimioterapiei
şi imunologiei poate beneficia de abordări transnaţionale (trasfrontaliere) deoarece necesită
instalaţii mari şi costisitoare. Se estimează că în ţările Europei occidentale se poate obţine o
creştere a supravieţuirii cu 5% prin creşterea nivelului calitativ al radioterapiei. Pentru ţările
Europei estice această creştere ar putea fi de 15%.” (Kogelnik 2002).
Tratamentele asociate radiochimioterapie şi mai recent exploatarea unor noi ţinte moleculare
pentru creşterea eficacităţii radioterapiei sunt în plină expansiune.
După Steel (2002) progresele în radioterapie pot fi realizate prin:
(a) creşterea standardelor de prescripţie şi distribuţie a dozelor de iradiere la
standardele care sunt acum în uz în cele mai bune centre de radioterapie.
(b) optimizarea distribuţiei radiaţiilor prin utilizarea radioterapiei conformaţionale,
IMRT (Intensity Modulated Radiotherapy)sau a fascicolelor de protoni
131
(c) exploatarea descoperirilor radiobiologiei
11.2 Cronologia efectelor biologice ale iradierii

Iradierea sistemelor biologice declanşează o succesiune de procese care sunt foarte diferite ca
distribuţie spaţială. Iradierea este singurul „agent terapeutic” a cărui acţiune este etalată pe o
perioadă de timp foarte lungă de luni sau chiar ani după terminarea tratamentului (Tabelul
11-I).
Tabelul 11-I. Cronologia efectelor iradierii vs. nivele de organizare biologică
Nivel de organizare Efect al iradierii Timp

biologică
Molecular Leziuni macromolecule: ADN, enzime 10-15- 10-5 s
Interferenţa cu căi metabolice
Subcelular Leziuni cromozomiale, nucleu, 10-15- 10-5 s
membrane celulare, mitocondrii
Celular Inhibiţia diviziunii celulare, moartea Ore-zile
celulelor, transformare malignă
Ţesut/organ Perturbarea funcţiei normale a Zile-ani
organului, cancerogeneză
Organismul în Moarte Zile-ani
întregime
Nivel populaţional Schimbarea caracterelor genetice Ani
datorată mutaţiilor individuale
După Daşu 2000.

Leziunile induse de iradiere la nivelul sistemelor biologice sunt eşalonate temporal în funcţie
de doza de iradiere, calitatea radiaţiei, distribuţia ei şi ţesutul sau sistemul biologic în cauză.
11.3 Reacţiile tisulare şi raportul terapeutic

Radiobiologia clinică are ca scop explicarea fenomenele observate în cursul tratamentului şi
formularea unor soluţii care să permită ameliorarea tratamentelor existente.
Regresiunea este răspunsul tumorii la iradiere. Adesea a este urmată de reluarea creşterii
tumorale. Dacă aceasta nu se produce înseamnă că a fost asigurat controlul local.
Răspunsul ţesuturilor normale este reprezentat de un spectru mult mai larg de leziuni: unele
sunt uşoare şi determină un minim disconfort al pacientului iar cele grave pot chiar pune în
pericol viaţa acestuia. Instalarea efectelor iradierii depinde de tipul ţesutului, de doza de
iradiere şi de distribuţia temporală a acesteia (fracţionare, etalare). Ca regulă generală
ţesuturile compartimentate (măduva hematogenă, epiteliile), sunt cele care dezvoltă
complicaţiile acute ţesuturile flexibile (sistem nervos, conjunctiv) sunt răspunzătoare de
complicaţiile tardive (sechele) ale iradierii. O achiziţie majoră a radiobiologiei anilor 80 a fost
realizarea că efectele acute şi respectiv cele tardive sunt influenţate de fracţionarea dozei
(mărimea dozei/ fracţiune), fapt care a impulsionat considerabil studiile de hiperfracţionare.
Sarcina radiobiologului este de a măsura cu cât mai mare acurateţe şi cât mai reproductibil
132
răspunsul ţesuturilor la iradiere (Steel 2002).

Raportul terapeutic
Noţiunea de raport (index) terapeutic este o noţiune statistică care se exprimă în termenii
probabilităţii producerii unui anumit efect biologic (control tumoral sau complicaţie). Din
practica clinică se cunoaşte faptul că există un domeniu al dozei optimale care produce cu
maximă probabilitate controlul local şi este asociată cu o frecvenţă minimă (rezonabil
acceptabilă) a complicaţiilor. Grafic, raportul terapeutic poate fi exprimat ca distanţa între
doua curbe ambele cu aspect sigmoid, dintre care una reprezintă controlul tumoral iar cealaltă
complicaţiile. Cu cât distanţa dintre aceste curbe este mai mare cu atât raportul terapeutic este
mai bun. Situaţia extremă în care cele două curbe se suprapun semnifică un tratament ale cărui
beneficii sunt egale cu complicaţiile şi care evident nu poate fi luat în considerare. Raportul
terapeutic mai poate fi definit şi ca raportul dintre două doze de iradiere Dn/Dt necesare pentru
a produce un anumit nivel al complicaţiilor respectiv al controlului tumoral. Distanţa pe
orizontală dintre cele două curbe este „măsura” raportului terapeutic. Figura 11-1 arată în
partea stângă situaţia favorabilă când curba controlului local este deplasată spre stânga faţă de
cea a complicaţiilor. În partea dreaptă a figurii curba pentru complicaţiile tardive ale
tratamentului se află la stânga curbei de control tumoral ceea ce denotă un raport terapeutic
nefavorabil. Altfel spus trebuie acceptat un număr mult prea mare de complicaţii pentru un
număr redus de vindecări (Wong 1997).
Figura 11-1. Raportul terapeutic. Explicaţii în text (modificat

după Wong 1997)
Exprimat în forma unei expresii matematice raportul terapeutic (sau factorul de câştig
terapeutic “therapeutic gain factor” - TGF), are următoarea expresie:
% control tumoral
TGF =
% complicaţii (Ecuatia 11-1)
Expresia este folosită pentru compararea a două tratamente (ex. tratamentul A vs. B),
calculându-se TGF pentru fiecare dintre ele. Valoarea raportului este cu atât mai mare cu cât o
schemă de tratament este mai eficientă.
Semnificaţia practică este aceea că selecţia dozei de iradiere trebuie făcută astfel încât să ofere
o probabilitate maximă a controlului local cu o rată minimă a complicaţiilor. Cu alte cuvinte
trebuie stabilit un compromis între probabilitatea maximă a controlului tumoral şi riscul
complicaţiilor (tardive) severe.
Din punct de vedere al răspunsului tumoral, obiectivul (end-point) la care se face raportarea
133
rezultatelor este uşor de definit, deoarece acesta presupune asigurarea sau nu a controlului
local. Pentru complicaţii “end point”-ul este mai dificil de definit, având în vedere că există
un spectru larg al acestora, de la cele cu consecinţe “suportabile” şi până la complicaţii care
pun în pericol viaţa pacientului. Cu toate acestea în ultimii ani s-au făcut eforturi considerabile
pentru “cuantificarea” complicaţiilor radioterapiei, eforturi care au fost concretizare prin
adoptarea unei scale a complicaţiilor tardive, elaborată pentru toate structurile critice care este
cunoscută sub numele a doua acronime: SOMA= Subjective, Objective, Management and
Analytic şi LENT= Late Efects Normal Tissues (Rubin 1995).
Raportul terapeutic este influenţat de o multitudine de factori care sunt legaţi de: organismul
gazdă, factori tumorali, tehnica de tratament (Tabelul 11-II).
Tabelul 11-II. Factori care influenţează raportul terapeutic

FACTORI TUMORALI
1. Numărul clonogenelor tumorale
2. Hipoxia
3. Cinetica tumorală
4. Radiorezistenţa intrinsecă
FACTORI AI ORGANISMULUI GAZDĂ
1. Toleranţa ţesuturilor normale
2. Efectul volum
3. Factori fiziopatologici
4. Statusul imun al organismului gazdă
FACTORI TEHNICI
1. Geometria iradierii (geographic miss)
2. Erori dozimetrice
3. Fracţionarea
4. Etalarea
RADIOSENSIBILITATEA ŢESUTURILOR NORMALE

1. Cinetica celulară
2. Vârsta
3. Boli asociate
11.4 Radiobiologia şi cercetarea translaţională în oncologie

Radiobiologia este generic definită ca studiul acţiunii radiaţiilor asupra materiei vii. Studiile
teoretice şi aplicate de radiobiologie contribuie la ameliorarea practicii radioterapiei la
următoarele nivele (Steel 2002):
i. Ideatic: furnizează radioterapiei bazele conceptuale, prin identificarea
mecanismelor şi proceselor care constituie răspunsul la iradiere al tumorilor şi
ţesuturilor normale. Exemple: rolul hipoxiei, mecanismele de producere şi
repararea leziunilor ADN, repopularea tumorală.
ii. Strategiile terapeutice: dezvoltarea unor strategii noi cum sunt radiosensibilizatorii,
hiperfracţionarea, fracţionarea accelerată, sau radiaţiile cu TLE crescut.
iii. Protocoale de tratament: compararea diferitelor scheme de radioterapie utilizate în
practica clinică. Exemple: formulele de izoefect bazate pe modelul linear pătratic,
calcule pentru compensarea întreruperilor în tratament.
134
Multe dintre abordările terapeutice noi cum sunt schemele modificate de fracţionare,
strategiile de combatere a hipoxiei, protocoale de tratament asociat s-au dezvoltat ca urmare a
unor cercetări de laborator care au fundamentat concepte noi. Colaborarea între cercetătorii
din laborator şi clinicieni a dus la apariţia unui nou tip de activitate de cercetare: cercetarea
translaţională (Bartelink 2001, Baumann 2001). Termenul „cercetare translaţională”, defineşte
acel tip de efort intelectual care îşi propune elaborarea unor protocoale terapeutice bazate pe
date provenite din modele experimentale şi teoretice. Translaţia în direcţia aplicaţiilor clinice
este considerată „translaţie înainte” (forward translation), dar există şi exemple de „translaţie
inversă” când concepte derivate din practica clinică au contribuit la elaborarea unor modele
experimentale. În mod dinamic reţeaua cercetării translaţionale grupează şi facilitează libera
circulaţie a ideilor între specialişti din domenii diverse: biologi, radioterapeuţi,
chimioterapeuţi, fizicieni, statisticieni etc. Prin aceasta cuprinde o arie largă de expertiză şi
metode experimentale, de la biologie moleculară la trialuri clinice multicentrice (Cernea
2001).
Perspective
Cercetările de laborator în domeniul radiobiologiei sunt pe cale de a intra într-o „eră” nouă
prin „translaţia” rezultatelor acestora spre practica clinică cu scopul de a permite
individualizarea tratamentelor. Se fac eforturi considerabile pentru înţelegerea
comportamentului biologic diferit a tumorilor la diferiţi pacienţi chiar în cadrul aceluiaşi tip
histologic. Un alt obiectiv este evaluarea radiosensibilităţii celulelor tumorale dar şi a celor
normale prin teste simple şi reproductibile care odată intrate în practica clinică să permită
adaptarea modalităţilor terapeutice pentru fiecare pacient în parte.
Provocările viitorului sunt reprezentate de găsirea celor mai adecvate modalităţi de adaptare a
acestor cunoştinţe noi la constrângerile materiale şi umane pe care le implică orice sistem
sanitar (Denekamp 1993).
REZUMAT
Radioterapia este una dintre cele mai eficace modalităţi de tratament curativ a cancerului.
Beneficiile ameliorării controlului local se concretizează în creşterea ratei supravieţuirilor
şi în creşterea succesului tratamentelor conservatoare cu impact asupra calităţi vieţii
bolnavilor.
Efectele iradierii asupra celulelor mamifere trebuie văzute ca o succesiune de evenimente
care se etalează pe durate variabile între câteva microsecunde după expunere, până la mai
mulţi ani după aceasta.
Raportul terapeutic este un compromis intre nivelul maxim al controlului local cu o rată
minimă a complicaţiilor.
Cercetările de laborator în domeniul radiobiologiei au contribuit în mare măsură la
fundamentarea unui tip nou de cercetare: „cercetarea translaţională”. Rezultatele
cercetărilor de acest tip vor contribui în viitor la adaptarea modalităţilor terapeutice
caracteristicilor fiecărui pacient în parte.
135
Bibliografie
1. Bartelink, H., From translational research to improved local control and survival: The Gilbert
Fletcher Award Lecture, Lugano, March 2000, Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys, 2001,
49, 311–318.
2. Baumann, M ., Bentzen, S. M. , Dörr, W., Joiner M. C., Saunders M., Tannock I., Thames, H.
D., The translational research chain: is it delivering the goods?, Int. J. Radiation Oncology
Biol. Phys., 2001, 345–355.
3. Cernea, V., Neagoe, Ioana., Bălăcescu, O., Ghilezan, N., Centru de Cercetări de Radioterapie
Oncologică: Parteneriat UMF Cluj- Institutul Oncologic Cluj, Radioterapie & Oncologie
Medicală, 2001, VII, 4, 409-414.
4. Daşu, A., Modelling the impact of two forms of hypoxia on novel radiotherapy approaches,
Umeå University Medical Dissertations new series nr. 709, 2000, 9-14.
5. Denekamp, J., Translational research: bench to bedside and back again, in: Gray Laboratory
Annual Report,1993, disponibil la: http://www. gci. ac. uk/lab/reviews/jdtrans. htm, accesed:
11 06.2003.
6. Kogelnik, D. D., Lukas, P., Sedlmayer, K., Foreward, in: Progress in Radio-Oncology VII,
Kogelnik, H. D., Luka, P., Sedlmayer, F., (editors), Monduzzi Editore, 2002, I-V.
7. Rubin, P., Constine, L. S., Fajardo, L. F., Philips, T. L., Wasserman, H. T., Overview of late
effects normal tissues (LENT) scoring system, Radiother. Oncol., 1995, 35, 9-10.
8. Steel, G. G., Introduction: the significance of radiobiology for radiotherapy, in: Basic Clinical
Radiobiology; (third ed). editor: Steel G. G, Edward Arnold Londra, 2002, 1-8
9. Suit, H. D., Local control and patient survival, Int. J. Radiat. Oncol., Biol. Phys., 1992, 23,
653-660.
10. Wong, S. C., Hill, R. P., Experimental radiotherapy, in: The Basic Science of Oncology,
Tannock, J. F., Hill, R. P., Editors, Mc Graw-Hill, N. Y., San Francisco, 1997, 322-349.
136
Radiobiologie clinică: Radiobiologia tumorilor
12. RADIOBIOLOGIA TUMORILOR
12.1 CREŞTEREA TUMORALĂ ........................................................................................... 137

12.2 ORGANIZAREA PROLIFERATIVĂ ŞI CINETICA TUMORALĂ .......................................... 138
12.2.1 Compartimente celulare tumorale .................................................................. 138
12.2.2 Parametrii cinetici tumorali ........................................................................... 139
12.2.3 Valori ale parametrilor cinetici ai tumorilor umane ..................................... 140
12.2.4 Celule stem şi celule clonogenice ................................................................... 141
12.2.5 Implicaţiile clinice ale heterogenităţii tumorale ............................................ 142
12.3 METODE DE ESTIMARE A CINETICII TUMORALE ........................................................ 143
12.3.1 Autoradiografia .............................................................................................. 143
12.3.2 Analogii de timidină ....................................................................................... 144
12.3.3 Citometria de flux (flow cytometry) ................................................................ 144
12.3.4 Markerii de proliferare ................................................................................... 145
12.4 RĂSPUNSUL TUMORILOR LA IRADIERE ..................................................................... 145
12.4.1 Cei „5 R” ai radiobiologiei ............................................................................ 145
12.4.2 Răspunsul clinic la iradiere şi supravieţuirea celulară ................................. 149
12.4.3 Semnificaţia clinică a volumului tumoral ....................................................... 150
BIBLIOGRAFIE ......................................................................................................... 151
12.1 Creşterea tumorală

Tumorile sunt ţesuturi în care producţia de celule este mai mare decât pierderile celulare.
Consecinţa este creşterea „infinită” a populaţiei celulare tumorale, fapt care nu se întâlneşte la
ţesuturile normale cu excepţia unor perioade din dezvoltarea fetală.
Cancerele sunt de origine clonală, adică derivă dintr-o singură celulă transformată, iar în
primele faze creşterea lor este exponenţială.
Modelul exponenţial presupune creşterea volumului tumorii cu o proporţie constantă la
intervale de timp egale. Astfel timpul de dublare al volumului tumorii (Td) este acelaşi
indiferent de mărimea leziunii. Ecuaţia creşterii exponenţiale este:
 0,693  timp 
V  exp   Ecuaţia 12-1
 T d 
unde 0,693 este valoarea logaritmului în bază e din 2. Deci logaritmul volumului tumoral
creşte linear cu timpul. Reprezentarea creşterii tumorale pe o scară logaritmică permite
observarea momentului iniţial al creşterii tumorii. Reprezentarea pe o scară zecimală are un
aspect particular cu o perioadă de debut „silenţioasă” în care creşterea tumorii nu poate fi
aparent observată. Explicat în termenii numărului de celule şi al corelaţiei cu timpul ciclului
celular acest mod de creştere înseamnă că la fiecare ciclu celular numărul de celule se
dublează, adică N= N0 • 2x, unde N0 este numărul de celule iniţial, x= numărul de cicluri
celulare. Modelul de creştere exponenţial este cel mai simplu şi presupune că celulele
proliferează constant fără pierderi şi toate celulele au aceeaşi capacitate clonogenică. Astfel
timpul de dublare ar trebui să fie egal cu timpul ciclului celular.
137
Leucemiile şi limfoamele au o creştere exponenţială, dar în cazul tumorilor solide acest model
nu este valabil.
Unul dintre cele mai utilizate modele pentru descrierea creşterii tumorilor solide este modelul
Gompertzian, descris de Benjamin Gompertz în 1825, ca un model neexponenţial pentru a
descrie creşterea unui volum în general. Expresia matematică a cestui tip de creştere este
(Steel 1997):
A
 
V  V0 exp  1  e  Bt 
B 
 Ecuaţia 12-2
unde: V0 este volumul tumoral la t=0, A şi B sunt parametrii care determină viteza de creştere.
Spre deosebire de modelul exponenţial, unde timpii de dublare sunt constanţi indiferent de
mărimea tumorii, în modelul gompertzian aceştia scad pe măsură ce dimensiunea tumorii
creşte ceea ce determină o aplatizare a curbei. Creşterea este limitată de vascularizaţie, cu alte
cuvinte de disponibilul de nutrienţi în special de oxigen. O clonă tumorală poate să crească
sub forma unui agregat izolat de celule cu diametrul de circa 300m, care corespunde la 104
celule. Peste această dimensiune apar fenomenele de hipoxie iar rata de proliferare tumorală
scade dramatic. Motivele pentru care creşterea tumorilor nu este exponenţială sunt: (a)
pierderile celulare, (b) intrarea celulelor în faza G0, neproliferativă şi (c) creşterea timpului
celular.
Valoarea mediană a timpului de dublare pentru tumorile umane este de circa 90 de zile dar
există variaţii importante chiar şi în cadrul aceluiaşi tip histologic. Limfoamele, teratoamele,
metastazele superficiale ale unor adenocarcinoame mamare cresc mai rapid, iar
adenocarcinoamele pulmonare şi cele ale colonului cresc mai lent. În general tumorile primare
au timpi de dublare mai mari decât metastazele.
12.2 Organizarea proliferativă şi cinetica tumorală

12.2.1 Compartimente celulare tumorale
Pe baza proprietăţilor cinetice celulele unei tumori maligne pot fi grupate în patru
compartimente astfel:
i. Compartimentul celulelor care sunt în diviziune, se află angajate în ciclul celular şi este
răspunzător în cea mai mare parte de creşterea volumului tumoral. Toate celulele noi
care apar în tumoare provin din acest compartiment. Se mai numeşte compartiment „P”
(proliferativ) sau fracţia de creştere (FC), sau growth fraction (GF).
ii. Compartimentul celulelor aflate în repaus, în G0, este reprezentat de celule care au
capacitate de proliferare dar temporar sunt în afara ciclului celular. În anumite condiţii
cum ar fi depopularea masivă a tumorii, determinată de iradiere sau chimioterapie,
aceste celule pot să reintre în compartimentul proliferativ. Aceste celule se mai numesc
şi celule „Q” (quiescent, liniştite). Reprezintă o sursă a repopulării şi trebuie distruse
pentru a obţine vindecarea pacientului.
iii. Compartimentul celulelor diferenţiate, care sunt viabile dar neproliferative. Sunt
diferite de celulele „Q” deoarece nu mai sunt capabile de diviziune. Sunt în mod
inexorabil sortite morţii după un anumit interval de timp şi nu mai reprezintă un pericol
semnificativ pentru pacient decât în măsura în care volumul lor mare poate determina
unele complicaţii (compresiuni, etc.).
138
iv. Compartimentul de pierderi celulare reprezentat de celule moarte sau pe cale de a muri,
şi celule care sunt îndepărtate din tumoare prin exfoliere sau diseminare. Celulele
necrozate consecutiv hipoxiei sunt cele mai numeroase în acest compartiment.
Proporţia acestor celule este variabilă, pentru multe tumori fiind preponderentă.
Între diferitele compartimente este posibil transferul de celule. Mişcarea celulelor din
compartimentul „Q” în compartimentul „P” ca urmare a unor tratamente, se numeşte
recrutare. Este posibil şi transferul din compartimentul „P” în compartimentul „Q” ca urmare
a aportului insuficient de oxigen, care face imposibilă diviziunea şi plasează celula în G0.
Ca urmare a procesului natural de diferenţiere unele celule intră în compartimentul celulelor
diferenţiate.
12.2.2 Parametrii cinetici tumorali

Există o corelaţie între timpul de dublare a volumului tumoral şi parametrii cineticii celulare.
Astfel timpul de dublare depinde de (a) timpul ciclului celular, (b) fracţia de creştere şi (c)
pierderea celulară, după următoarea relaţie:
TD  ( FC  Tc )   Ecuaţia 12-3
unde, TD= timpul de dublare, FC= fracţia de creştere, Tc= timpul ciclului celular şi
factorul de pierdere celulară (cell loss factor-CLF).
Creşterea unei tumori este mai rapidă dacă FC este mare, TC este scurt şi factorul de pierdere
celulară mic.
Există diferenţe între timpul de dublare real şi cel calculat teoretic pe baza parametrilor de
cinetică tumorală. Astfel timpul de dublare potenţial (Tpot) este definit ca timpul în care
tumora şi-ar dubla volumul dacă nu ar exista pierderi celulare. Relaţia între CLF, Tpot şi
timpul „observat” de dublare a volumului tumoral (Tvol), este dată de expresia:
T pot
CLF  1  Ecuaţia 12-4
Tvol
Astfel dacă Tvol = Tpot, atunci CLF=0, adică nu există pierdere celulară şi volumul tumoral se
dublează cu o rată maximă. În schimb dacă CLF este mai mare decât zero, atunci Tvol este mai
mare decât Tpot. Tpot poate fi estimat după durata fazei „S” (Ts) conform relaţiei:
Ts
T pot   Ecuaţia 12-5
LI
unde LI este „labelling index” adică proporţia de celule care sunt marcate cu timidină tritiată,
Ts este durata fazei S iar  este un coeficient de corecţie cu valoare între 0,7-1.
Relaţia dintre parametrii cineticii tumorali este redată în Tabelul 12-I.
Tabelul 12-I. Corelaţia între parametrii cineticii tumorale
Timpul ciclului celular (~ 2 zile) Timp potenţial de Volum de

Fracţia de creştere (~ 40%) dublare (~ 5 zile) ~ 60 zile
139
Pierderi celulare (~ 90%) dublare

(modificat după Begg, 1997)
Cele mai multe tumori umane au o rată de creştere mică ca rezultat al uni CLF important.
Mecanismele principale prin care se produce pierderea celulară sunt necroza şi diferenţierea.
O serie de date experimentale la tumorile la şoareci ca şi observaţiile clinice susţin ideea că
rata creşterii diminuează pe măsură ce tumora creşte în dimensiuni, ca rezultat al creşterii
progresive a pierderilor celular, a descreşterii FC şi a creşterii duratei medii a ciclului celular.
12.2.3 Valori ale parametrilor cinetici ai tumorilor umane

Studiile iniţiale de cinetică celulară tumorală au fost efectuate prin încorporarea de timidină
marcată radioactiv, care marchează selectiv celulele aflate în faza S. Alături de această metodă
citometria de flux (flow cytometry), a permis în ultimi ani măsurarea acestor parametrii cu
mare acurateţe.
În general valorile tuturor parametrilor prezintă variaţii importante în cadrul aceluiaşi tip
histologic şi între diferitele tipuri histologice de tumori (Tabelul 12-IIşi Tabelul 12-III).
Tabelul 12-II. Valori ale parametrilor cinetici tumorali
Parametru Valoare medie Limite

Tc 2,3 zile 15-100 ore
TD ~ 3 luni 4 zile, > 1 an
FC 50% 6-90%
CLF > 60% 70-90%
Tpot 23-2,5 zile
(după Begg 1997)
Tabelul 12-III. Parametrii pentru diferite tipuri histologice de tumori umane
Tip histologic TD LI Coeficient de Pierderi

(zile) proliferare (%) celulare (%)
Tumori embrionare 27 30 90 93
Limfoame 29 19 90 94
Sarcoame 41 15 15 76
Carcinoame pavimentoase 58 8 25 89
Adenocarcinoame 83 2 6 56
LI= labelling index exprimat în procentul de celule marcate cu 3 H timidină, adică celule care sunt în
faza S; coeficientul de proliferare reprezintă procentul de celule angajate în ciclul celular (modificat
după Tubiana 1986).
140
12.2.4 Celule stem şi celule clonogenice

Celulele stem au o capacitate de autoreplicare nelimitată. Descendenţii acestor celule sunt
capabili de diferenţiere şi proliferare pentru a înlocui pierderile la nivelul populaţiei celulare
diferenţiate. Celulele stem se află la baza ierarhiei celulare care formează ţesuturile epiteliale
şi hematopoetice. Diferenţierea celulelor stem este posibilă dar „drumul înapoi” nu mai este
posibil. Multe dintre celulele stem se află în G0, intrarea lor în ciclul celular se produce doar în
situaţii speciale fiind controlată de unele citokine.
Studii recente arată că intrarea în ciclul celular a celulelor stem este controlată de o proteină
cu sediul la nivelul nucleolilor numită nucleostimină. Nucleostimina a fost identificată la
celule stem nervoase, embrionare dar şi la unele linii celulare tumorale. Diferenţierea celulelor
stem determină o scădere rapidă a exprimării nucleostiminei înaintea intrării lor în ciclul
celular (Tsai 2002).
Cele mai multe dintre carcinoame dar şi alte tipuri histologice se încadrează în modelul de
„tip ierarhic” care are la bază celulele stem. Caracteristica principală a acestui model este că
doar o parte mică dintre celulele tumorale chiar dacă sunt proliferative au capacitatea de a
prolifera nelimitat. Acestea sunt celulele stem (Reya 2001). Identificarea lor este dificilă
deoarece nu au caractere biologice, biochimice sau funcţionale măsurabile care să le distingă
de celulele proliferative obişnuite. Se estimează că celulele stem reprezintă < 1% din totalul
celulelor care alcătuiesc agregatul tumoral. De altfel, modelul ierarhic de organizare este
caracteristic şi multor ţesuturi normale cum sunt măduva hematogenă şi epiteliile (Figura
12-1).
Întrebarea fundamentală la care trebuie să răspundă cercetările de radiobiologie este: câte
celule stem rămase nesterilizate sunt suficiente pentru reluarea creşterii tumorale. Este practic
imposibil ca celulele stem să fie identificate in situ, ceea ce a determinat dezvoltarea unor
teste de laborator care să permită măsurarea capacităţii clonogenice a celulelor. Aceste teste se
bazează, în general, pe capacitatea celulelor stem de a se multiplica şi a dezvolta colonii
celulare într-un mediu de cultură adecvat.
Celulele clonogenice sunt acele celule capabile să formeze colonii cu mai mult de 50 de
celule, într-un mediu de cultură adecvat. Numărul 50 reprezintă 5-6 generaţii de proliferare
celulară. Acest ordin de mărime este ales pentru a înlătura posibilitatea ca celule cu o
capacitate de proliferare limitată, ca urmare a unui anumit grad de diferenţiere, sau a unor
injurii terapeutice, să fie catalogate ca celule clonogenice pe baza unei capacităţi limitate de
reproducere.
141
Figura 12-1. Subpopulaţii celulare cu potenţial proliferativ diferit. Suprafaţa

alocată fiecărui tip celular nu este proporţională cu mărimea fiecărei
populaţii celulare care variază de la un ţesut la altul (modificat după
Denekamp, 1994).
12.2.5 Implicaţiile clinice ale heterogenităţii tumorale

O tumoare trebuie privită ca o „societate” de celule alcătuită din indivizi cu comportamet
biologic diferit care în mare măsură este condiţionat genetic. Comportamentul proliferativ al
celulelor contribuie în mare măsură la răspunsul diferit la tratament al tumorilor.
Testele predictive ale cineticii celulare sunt dificil de interpretat în contextul unor populaţii
celulare care se comportă cinetic diferit. Aceste determinări iau în considerare întreaga
populaţie a celulelor tumorale şi nu numai celulele stem de a căror distrugere depinde
controlul tumorii respective (Wilson 2002).
Alături de această heterogenitate „cinetică” a celulelor tumorale mai există şi cea legată de
condiţiile de micromediu în special de oxigenare. Nici în acest caz măsurarea oxigenării nu se
adresează selectiv celulelor stem iar rezultatele obţinute nu caracterizează această populaţie de
celule cu importanţă majoră de care depinde vindecarea pacientului. În Figura 12-2 este
reprezentată schematic heterogenitatea populaţiilor celulare ale unei tumori.
Există studii care susţin că recidivele după radioterapia curativă sunt foarte probabil datorate
unei singure celule stem care supravieţuieşte tratamentului şi prin expansiune clonală
determină reapariţia tumorii (Trott, 2002). Toate aceste argumente subliniază necesitatea
identificării „profilului comportamental” al fiecărei populaţii celulare. Eforturile care se fac în
această direcţie vor avea probabil implicaţii terapeutice considerabile în viitor.
142
Figura 12-2. Reprezentare schematică a proliferării şi a pierderilor celulare la nivelul

unei tumori. Suprafaţa haşurată reprezintă celulele clonogenice iar în cadrul acesteia
suprafaţa neagră reprezintă subpopulaţia de celule stem (modificat după Denekamp
1994).
12.3 Metode de estimare a cineticii tumorale

Cele mai utilizate metode de măsurare a cineticii celulelor sunt cele bazate pe (a)
administrarea de timidină sau analogi ai acesteia marcaţi radioactiv şi (b) analiza conţinutului
de ADN a celulelor prin citometria de flux
12.3.1 Autoradiografia
Autoradiografia este metoda prin care în anii 50 Howard şi Pelc (citat de Hall 2000) au descris
fazele ciclului celular. Principiul este că timidina marcată radioactiv este încorporată doar în
ADN-ul celulelor aflate în faza S. Astfel vor fi marcate doar celulele care urmează să intre în
diviziune. Practic se administrează 3H-timidină ([3H]-TdR) animalului de experienţă sau
pacientului, aceasta se răspândeşte foarte rapid şi este captată selectiv de celulele în faza S.
Ulterior sunt recoltate fragmente bioptice din ţesutul tumoral iar mitozele marcate radioactiv
sunt evidenţiate prin autoradiografie. Proporţia de mitoze marcate (labelling index- LI) creşte
şi apoi descreşte pe măsură ce celulele marcate cu 3H iniţial aflate în faza S progresează spre
M. Aceasta se repetă la ciclul celular următor, astfel că înregistrând frecvenţa în funcţie de
timp a mitozelor marcate poate fi măsurată lungimea fiecărei faze a ciclului celular şi
variaţiile acestora.
Este posibil marcajul dublu cu [3H]-TdR şi [14C]-TdR. Aceşti izotopi pot fi deosebiţi unul de
celălalt pe autoradiografii unde vor fi celule marcate cu primul izotop, celule marcate cu al
doilea izotop şi celule marcate cu ambii izotopi. Proporţia celulelor marcate cu primul izotop
creşte în timp pe măsură ce cohorta de celule iese din S şi intră în G2. Durata fazei S - Ts,
poate fi calculată din raportul celulelor marcate cu un singur izotop faţă de cele marcate cu
ambii izotopi (Bergstrom 1999).
Dezavantajele tehnicilor de autoradiografie sunt: necesitatea de a administra compuşi
radioactivi, timpii lungi de expunere necesari pentru efectuarea autoradiografiilor, dificultatea
de a le interpreta şi faptul că sunt necesare biopsii repetate.
143
12.3.2 Analogii de timidină

Cei mai utilizaţi sunt iodo-deoxiuridina (IdURd) şi bromo-deoxiuridina (BrdURd). Aceşti
compuşi sunt încorporaţi în ADN la fel ca şi timidina unde pot fi detectaţi cu anticorpi
specifici care recunosc porţiunea modificată a ADN. Anticorpii pot fi la rândul lor marcaţi cu
peroxidază sau cu o substanţă fluorescentă care sunt detectate imunohistochimic respectiv prin
citometrie de flux. Toate celulele care au încorporat analogii de timidină în timpul fazei S apar
colorate maro pe secţiuni histochimice pentru imunoperoxidază sau au o fluorescenţă verde în
citometrie de flux.
Figura 12-3. Principiul citometriei de flux (modificat după Begg 1997).
12.3.3 Citometria de flux (flow cytometry)

Este o metodă modernă de analiză a mai multor parametrii celulari inclusiv a conţinutului de
ADN. Ea se bazează pe marcarea celulelor cu diferiţi coloranţi fluorescenţi şi trecerea
celulelor în suspensie, individual, prin faţa unui fascicul de laser care excită fluorocromii.
Fluorescenţa emisă de fiecare celulă este captată şi analizată computerizat. Pot fi analizate
cantitativ până la 10.000 de celule pe secundă fără utilizarea trasorilor radioactivi. Cuplarea
coloranţilor fluorescenţi cu diferiţi anticorpi permite identificarea unor antigene de la
suprafaţa celulelor din citoplasmă sau de la nivelul nucleului. Fluoresceina legată de BrdURd
este excitată de laser şi emite lumină verde iar iodura de propidiu se leagă specific de ADN şi
emite o lumină roşie (Figura 12-3).
Măsurarea timpului potenţial de dublare (Tpot)

Tpot este o măsură a rapidităţii cu care creşte o tumoare. De aceea estimarea acestui prametru
poate să furnizeze informaţii cu implicaţii în alegerea regimului de fracţionare pentru un
anumit tip tumoral.
Practic se administrează pacientului BrdURd sau IdURd, iar după 4-8 ore se recoltează o
biopsie. Fragmentul bioptic este tratat cu un anticorp monoclonal marcat fluorescent care se
fixează de fragmentul de ADN care a încorporat BrdURd şi cu iodură de propidiu care
marchează selectiv ADN-ul. Se prepară o suspensie de celule izolate care este trecută prin
flow citometru. Simultan sunt determinate conţinutul în ADN (fluorescenţă roşie) şi
conţinutul de brom-deoxiuridină (fluorescenţă verde) care corespunde celulelor în faza S. LI
este reprezentat de proporţia celulelor care produc fluorescenţă verde, Ts se calculează din
media celulelor în fază S (fluorescenţă roşie) relativ la celulele aflate în G1 respectiv G2.
Metoda presupune că conţinutul în ADN al celulelor în faza S creşte liniar cu timpul. Valorile
144
lui Tpot reprezintă o medie pentru toate celulele din materialul bioptic iar concordanţa cu
marcarea cu timidină tritiată este relativ bună.
Această tehnică de măsurare a Tpot este cea mai folosită deoarece nu are dezavantajele serioase
ale autoradiografiei (Hall 2000).
12.3.4 Markerii de proliferare

Unele proteine sunt exprimate în mod selectiv de celulele proliferative dar nu şi de cele în
repaus. Dintre acestea cele mai cunoscute sunt: ADN polimeraza, histonele H2-4, proteina
Ki67 şi antigenul nuclear de proliferare celulară PCNA (proliferating cell nuclear antigen).
Există anticorpi cu care aceste proteine pot fi identificate şi analizate fie imunohistochimic, fie
prin citometrie de flux.
Exprimarea histonei 3 este un marker al fazei S şi furnizează informaţii similare cu LI la
timidina tritiată.
Proteina nucleară Ki 67 este exprimată mai intens în celulele proliferative. Poate fi detectată
cu anticorpi specifici chiar şi pe preparate bioptice incluse în parafină. Informaţiile furnizate
de determinarea ei nu sunt foarte precise după tratamente ca radioterapia şi chimioterapia, dar
pe ţesuturi neperturbate, normale sau tumorale, exprimarea Ki 67 este corelată cu activitatea
proliferativă.
PCNA este implicat în sinteza şi repararea leziunilor ADN fiind o proteină auxiliară pentru
ADN polimeraza delta. Legarea PCNA în nucleu are semnificaţia replicării ADN. Proporţia
de celule care exprimă PCNA reprezintă celulele în fază S. Există PCNA şi în alte faze ale
ciclului celular dar nu este legat de nucleu. Determinarea PCNA total (legat şi nelegat)
reprezintă o măsură a fracţiei de creştere.
În principiu markerii de proliferare sunt determinări statice care indică capacitatea
proliferativă a celulelor la un anumit moment, spre deosebire de tehnicile de marcare cu
timidină tritiată care măsoară în dinamică proliferarea celulară.
12.4 Răspunsul tumorilor la iradiere

Radioterapia tumorilor maligne este de obicei fracţionată, adică doza totală de iradiere este
divizată în fracţiuni mai mici care sunt administrate zilnic sau de mai multe ori pe zi timp de
5–6 zile pe săptămână. Iradierea determină la nivelul tumorilor, ca dealtfel şi la nivelul
ţesuturilor normale, un răspuns proliferativ. Acesta este determinat cel mai probabil de o
depopulare celulară datorată iradierii şi are semnificaţia biologică a compensării pierderilor de
celule. Scopul radioterapiei curative este de a opri pe de o parte proliferarea la nivelul
tumorilor iar pe de altă parte de a favoriza proliferarea celulară la nivelul ţesuturilor sănătoase.
12.4.1 Cei „5 R” ai radiobiologiei

Factorii biologici care determină răspunsul ţesuturilor normale şi al tumorilor la iradiere
fracţionată au fost schematizaţi de Withers în 1975 ca cei „4 R” ai radiobiologiei: (a)
repopularea, (b) reoxigenarea (c) redistribuţia celulelor în ciclul celular şi (d) repararea
leziunilor datorate iradierii. Adăugarea radiosensibilităţii celulare ca al „5-lea R” este pe
deplin justificată având în vedere diferenţele de radiosensibilitate intrinsecă existente pentru
celulele normale şi probabil şi pentru cele tumorale (Steel, 2002).
Reoxigenarea nu joacă un rol deosebit la nivelul ţesuturilor normale care sunt considerate
euoxice (normal oxigenate).
145
Repopularea
Caracterizează atât ţesuturile normale cât şi tumorile. După distrugerea celulară iniţială
datorată iradierii apare un răspuns proliferativ care tinde să restabilească populaţia celulară la
nivelul anterior iradierii.
Mecanismele de producere ale repopulării sunt: scurtarea ciclului celular, creşterea numărului
celulelor proliferative (fracţiei de creştere) prin recrutarea de celule de la nivelul
compartimentului „Q” al celulelor aflate în G0. Repopularea este evidentă macroscopic în
cazurile în care doza administrată nu este suficientă pentru distrugerea clonogenelor tumorale.
După o primă fază de regresiune a masei tumorale se produce creşterea tumorii în momentul
în care celulele clonogenice rămase viabile se multiplică rapid şi depăşesc ca pondere
pierderile celulare determinate de iradiere. Acest fenomen este întâlnit atât în clinică cât şi la
tumorile experimentale.
Factorii care declanşează repopularea nu sunt pe deplin cunoscuţi. Două sunt ipotezele cele
mai plauzibile ale iniţierii acestui fenomen: depleţia celulară indusă de tratament (cu un prag
ipotetic de 60-70% din numărul iniţial de celule) şi ameliorarea vascularizaţiei pe parcursul
iradierii cu o creştere consecutivă a activităţii proliferative a celulelor din G0.
Studii recente arată că răspunsul proliferativ la iradiere al celulelor tumorale ca şi al celor
normale este probabil declanşat de eliberarea unor citokine. Astfel echilibrul între exprimarea
capacităţii clonogenice a celulelor tumorale şi diferenţierea lor trebuie privit ca un proces
dinamic, flexibil care este o reminiscenţă a comportamentului celulelor normale din ţesuturile
de tip compartimentat (Trott 1994). Factorii moleculari, sau cascada de semnale intercelulare
care în ultimă instanţă controlează „simetria” diviziunilor celulare şi deci capacitatea de
proliferare a celulelor stem nu sunt cunoscuţi în prezent. Identificarea acestor mecanisme
reprezintă probabil „cheia” controlului repopulării accelerate şi poate chiar a creşterii
neoplazice în general (Trott 2002).
Intensitatea repopulării nu este constantă pe întreg parcursul unei iradieri fracţionate. Aparent
repopularea accelerată a clonogenelor tumorale începe după o perioadă de latenţă de 21-28 de
zile. Acest fenomen este considerat în prezent o cauză majoră a eşecurilor radioterapiei
curative pentru carcinoamele spinocelulare bine diferenţiate cu diferite localizări (ORL, col
uterin, cutanate etc).
Semnificaţia clinică a repopulării tumorale în timpul radioterapiei este un subiect amplu
cercetat şi dezbătut în literatura de specialitate. Importanţa lui a fost recunoscută încă din anii
1980 şi a constituit baza studiilor de fracţionare accelerată (Fletcher 1983, Withers şi
Maciejewski 1988).
În sfârşit, o altă problemă cu implicaţii terapeutice deosebite este dacă chimioterapia
neoadjuvantă declanşează o repopulare accelerată care să nu poată fi compensată ulterior de
iradierea cu fracţionare standard. Practic nu există informaţii cu privire la repopularea între
ciclurile de chimioterapie deoarece administrarea acesteia este limitată de toxicitatea acută.
Mecanismul repopulării indus de chimioterapie este încă subiect de dezbatere (Milas 1994).
Reoxigenarea
Este caracteristică doar tumorilor care prezintă diferite grade de hipoxie încă din faza în care
agregatul tumoral are dimensiuni reduse. Fenomenul reoxigenării este discutat în detaliu în
capitolul 6 secţiunea 6.2.1.
Redistribuţia celulelor în ciclul celular
Radiosensibilitatea celulelor mamifere este dependentă de fazele ciclului celular. Astfel
146
celulele aflate în fazele radiosensibile (M şi G2) sunt distruse preferenţial. Celulele rămase
sunt cele care se găsesc în faze mai radiorezistente (faza S şi G1), progresează în ciclul celular
împreună ceea ce determină o sincronizare relativă a populaţiei de celule supravieţuitoare.
Dacă următoarea fracţiune de iradiere survine în momentul în care această populaţie
sincronizată se află în fazele radiosensibile ale ciclului celular distrugerea lor va fi mai mare.
Importanţa redistribuţiei în radioterapia fracţionată depinde de proporţia de celule tumorale
care sunt în ciclul celular, adică de fracţia de creştere şi de intervalul dintre fracţiunile de
iradiere.
În tumorile umane fracţia de creştere este relativ mică, intervalul obişnuit între fracţiunile de
iradiere este de 24 de ore astfel că redistribuţia nu contribuie în mod decisiv la efectele
benefice ale fracţionării dozei.
Administrarea de agenţi care sincronizează celulele tumorale concomitent cu iradierea
fracţionată nu a determinat un beneficiu clinic concretizat prin distrugerea preferenţială a
celulelor tumorale comparativ cu cele ale ţesuturilor normale.
Repararea leziunilor datorate iradierii
Multe dintre leziunile provocate de iradiere sunt reparate satisfăcător. Procesul reparaţiei este
dependent de doza de iradiere administrată şi de intervalul de timp dintre fracţiunile de
iradiere. Termenul de reparare (repair) desemnează procesul prin care macromoleculele de
ADN lezate revin la starea iniţială prin intervenţia unor mecanisme care asigură „sudarea”
rupturilor determinate de iradiere. Revenirea la starea iniţială a ADN depinde de „fidelitatea”
procesului de reparare. Repararea leziunilor ADN este expusă pe larg în capitolul 5 secţiunea
5.2.
Termenul de „refacere” (recovery= revenire la starea iniţială) se referă la procesul prin care
populaţia celulară iradiată revine la nivelul iniţial dinaintea iradierii dacă între fracţiunile de
iradiere este suficient timp.
Orice iradiere curativă are ca scop diminuarea fenomenelor de reparare a celulelor tumorale si
amplificarea acestora la nivelul ţesuturilor normale.
Radiosensibilitatea celulară intrinsecă
Studiul variaţiilor de radiosensibilitate între diferitele tipuri de celule tumorale a devenit
posibil în anii 1970 când au fost introduse tehnici de laborator care au permis cultivarea
liniilor celulare de tumori umane. Astfel s-au constatat diferenţe semnificative ale fracţiei de
supravieţuire la 2 Gy (FS2) şi s-au stabilit corelaţii între valorile acestui parametru de
radiosensibilitate şi radiocurabilitatea clinică pentru diferite tipuri de tumori. Lucrările lui
Fertil şi Malaise au fost primele care au semnalat o corelaţie între porţiunea iniţială a curbelor
de supravieţuire celulară şi radiocurabilitatea clinică (vezi cap. 5). Deacon şi colab. (citat Steel
2002) au stabilit o corelaţie între valorile FS2 şi răspunsul clinic la iradiere. Astfel au stabilit 5
categorii de tumori cu răspuns la iradiere descrescător (de la A la E). Grupul A cu răspunsul
clinic cel mai bun include: limfoamele, mielomul şi neuroblastomul. Grupul E cu răspunsul
clinic cel mai slab este reprezentat de glioame, melanom şi osteosarcom. Valoarea medie a
FS2 pentru celulele tumorale din categoria A este de 0,20 în timp ce pentru cele din categoria
E este de 0,5. Dacă această diferenţă de radiosensibilitate este constantă pe parcursul a 30 de
fracţiuni de iradiere atunci supravieţuirea clonogenelor tumorale va fi aproape dublă pentru
celulele din grupa E faţă de cele din grupa A (Tabelul 12-IV). Grupul B include
meduloblastomul şi cancerul pulmonar small-cell; grupul C include: adenocarcinomul mamar,
cancerul vezicii urinare, cancerul de col uterin iar grupul include D: cancerul pancreatic,
147
cancerul colorectal şi cancerul pulmonar non-small.
Tabelul 12-IV. Supravieţuirea clonogenelor tumorale vs FS2
Parametru Grup A Grup E Timp de supraviețuire mai mic al

cel tumorale , deci răspuns
FS2 0,2 0,5 clinic mai bun
SV după 30 fr x 2 Gy (0,2)30 10-20 (0,5)30 10-9
FS2= fracţia de supravieţuire la 2 Gy,

SV = supravieţuirea clonogenelor (valorile parametrilor după Steel 2002).
Experienţa clinică arată că dozele necesare pentru controlul tumorilor din categoria E
(radiorezistente) sunt aproape duble faţă de categoria A. Desigur aceste calcule au valoare
orientativă, dar subliniază impactul potenţial al diferenţelor de radiosensibilitate în
radiocurabilitatea clinică a tumorilor.
Curbele de supravieţuire ale celulelor tumorale
Arată faptul că există diferenţe de radiosensibilitate care sunt evidente mai ales în zona
corespunzătoare dozelor mici. Alura curbelor de supravieţuire pentru cele mai multe linii
celulare tumorale este descrisă corect de modelul liniar pătratic. Separarea componentei
liniare [exp-d)] de cea pătratică [exp(-d2)] permite calculul valorilor lui  respectiv 
pentru orice doză de iradiere. Pentru o valoare a dozei de 2 Gy, doza pe fracţiune cel mai des
utilizată în radioterapie, diferenţele de radiosensibilitate sunt datorate în întregime
componentei liniare a morţii celulare, adică evenimentelor unice letale.
148
12.4.2 Răspunsul clinic la iradiere şi supravieţuirea celulară

În mod obişnuit răspunsul tumoral la o iradiere fracţionată este fie controlul tumoral, fie în
cazul unei iradieri ineficiente doar întârzierea creşterii tumorale.
Dacă toate clonogenele tumorale sunt distruse controlul local al tumorii este obţinut. Un gram
de tumoare conţine cca. 109 celule tumorale dintre care posibil 1% sunt clonogenice. Acesta
este pragul de detectabilitate clinică, dar cele mai multe tumori sunt de ordinul câtorva zeci
sau sute de grame, de aceea dispariţia clinică a unei tumori nu este sinonimă cu vindecarea.
Moartea celulelor tumorale datorată iradierii şi chimioterapiei este de tip exponenţial.
Reducerea supravieţuirii celulare la 10-2 corespunde dispariţiei clinice a oricărui agregat
tumoral vizibil dar pentru vindecare este necesară o doză de 4-5 ori mai mare decât doza cu
care s-a obţinut acest nivel de supravieţuire a clonogenelor. Distrugerea ultimei celule
clonogenice nu este probabil necesară deoarece ultimele câteva zeci de celule pot fi eradicate
de către sistemul imunologic al gazdei (Gilewski 2000).
Doza de iradiere care controlează 50% dintre tumori se numeşte doza de control tumoral 50
(DCT50 sau tumor control dose TCD50).
Un tratament ineficient determină doar o regresiune tumorală care după un anumit interval de
timp este urmată de recidivă (Figura 12-4). Regresiunea se produce pe seama distrugerii şi
eliminării celulelor tumorale diferenţiate dar şi a celulelor stem. Rapiditatea cu care se
produce regresiunea tumorală este diferită de la o tumoare la alta şi nu reprezintă un indicator
al probabilităţii de obţinere a controlului local. Tumorile cu regresiune rapidă au o
componentă importantă de celule parenchimatoase iar la cele cu regresiune lentă predomină
componenta de stromă conjunctivo-vasculară.
Figura 12-4. Răspunsul clinic la iradiere vs. numărul de

celule tumorale
Răspunsul unei tumori iradiate depinde de două componente: cea de regresiune şi respectiv de
„recreştere”. Pentru evaluarea eficacităţii unui tratament este mai utilă estimarea componentei
de „recreştere” decât a celei de regresiune deoarece în ultimă instanţă controlul tumoral
depinde de distrugerea celulelor capabile să susţină această componentă.
În radioterapie „remisiunea parţială” este un criteriu nesatisfăcător pentru aprecierea
rezultatelor tratamentului deoarece numai controlul tumorii poate asigura vindecarea
pacientului. Controlul tumoral este o condiţie obligatorie deşi nu totdeauna suficientă pentru
149
vindecare.
Remisiunea completă desemnează situaţia în care agregatul tumoral nu mai poate fi detectat
clinic sau prin examinări imagistice. Controlul tumorii presupune însă eradicarea tuturor
clonogenelor tumorale. Chiar şi după remisiunea completă celulele restante sunt de ordinul a
108 şi de aceea iradierea trebuie continuată până la dozele de control tumoral cunoscute pentru
tumora respectivă. Altfel după un interval liber apare recidiva tumorii.
Recidiva se datorează repopulării de către clonogenele care nu au fost distruse de iradiere.
Viteza repopulării este diferită pentru diferitele tipuri de tumori. Repopularea tumorală după
radioterapie este mai rapidă decât în cazul tumorilor neiradiate. În general se consideră că
repopularea începe după interval de timp de circa 14-21 de zile într-un ritm accelerat care este
apropiat de valoarea lui Tpot.
Experimental s-a demonstrat că viteza de creştere a unei recidive tumorale în teritoriul iradiat
este mai mică decât cea a tumorilor de aceeaşi dimensiune neiradiate. Fenomenul este
paradoxal deoarece repopularea accelerată a clonogenelor tumorale coexistă cu o viteză de
creştere mai mică a tumorii în ansamblul ei. Acest efect se numeşte „efectul de pat tumoral”
(tumor bed effect) şi se datorează probabil leziunilor induse de iradiere la nivelul stromei şi
implicit al vascularizaţiei tumorale (Steel 2002).
12.4.3 Semnificaţia clinică a volumului tumoral

Mărimea unei tumori (volumul) este factorul principal care limitează eficacitatea
radioterapiei. Ca regulă generală tumorile mari sunt mai greu de controlat datorită numărului
iniţial mai mare de celule clonogenice. O tumoare cu dimensiuni mai mici de 5 mm deşi nu
poate fi detectată clinic are în jur de 108 celule adică de aproape 1000 de ori mai puţine decât
o tumoare de 100 g. Dacă proporţia de celule clonogenice este constantă pentru ambele
tumori, atunci doza de control tumoral pentru tumora infraclinică este de numai 2/3 din doza
care sterilizează tumora de 100 de grame.
Încă doi factori contribuie la eficacitatea mai mare a iradierii pentru tumorile de mici
dimensiuni: (a) oxigenarea mai bună a celulelor în agregatele tumorale mici care face mai
radiosensibile celulele clonogenice şi (b) proporţia mai mică de celule în G0 deci un număr
mai mare de celule active mitotic care sunt radiosensibile.
Bazat pe aceste date teoretice dar şi pe observaţiile clinice, Fletcher (1984) a introdus noţiunea
de boală sublicinică. Aceasta defineşte agregatele tumorale care nu pot fi detectate clinic şi
imagistic situate în zone specifice (cum sunt ganglionii cervicali, axilari) dar care netratate
determină o proporţie mare a recidivelor mai ales după chirurgie exclusivă. Iradierea
profilactică a acestor regiuni cu doze de 50 Gy/5 săptămâni asigură controlul local în 90%
dintre cazuri cu un nivel al complicaţiilor mai mic de 5%. Doza de 50 de Gy este bine tolerată
chiar şi pentru volume mari de ţesuturi sănătoase incluse în câmpurile de iradiere.
Tot pe aceste consideraţii se bazează tehnicile de supraimpresiune larg utilizate în practica
radioterapiei. Acestea presupun separarea volumelor iradiate în funcţie de mărimea volumului
tumoral. Altfel spus, iniţial iradierea se face pe volume mari care pe lângă tumora palpabilă
includ şi ariile ganglionare indemne sau ţesuturile învecinate care pot fi infestate cu clonogene
tumorale cu o probabilitate clinic semnificativă. Ulterior volumele iradiate se restrâng
progresiv pentru a evita reacţiile de la nivelul ţesuturilor normale. Doza cea mai mare de
iradiere este administrată pe volumul tumoral iniţial interesat macroscopic chiar dacă pe
parcursul iradierii tumora a dispărut (Ghilezan 1988).
150
REZUMAT
Tumorile sunt ţesuturi care nu îndeplinesc nici un rol fiziologic şi în care producţia de celule
este mai mare decât pierderile celulare. Consecinţa este creşterea „infinită” a populaţiei
celulare tumorale, fapt care nu se întâlneşte la ţesuturile normale.
Creşterea tumorilor solide urmează un model gomepertzian iar leucemiile şi limfoamele
cresc exponenţial.
Pe baza proprietăţilor cinetice celulele unei tumori maligne pot fi grupate în 4
compartimente: (a) compartimentul proliferativ sau fracţia de creştere, (b) compartimentul
celulelor în repaus „Q”, (c) compartimentul celulelor diferenţiate şi (d) compartimentul de
pierderi celulare.
Timpul de dublare a volumului tumoral este determinat de: timpul ciclului celular, de fracţia
de creştere şi de pierderile celulare după relaţia:
TD  FC x Tc    , unde TD= timpul de dublare, FC= fracţia de creştere =
pierderile celulare.
Timpul potenţial de dublare (Tpot) este timpul în care tumora şi-ar dubla volumul dacă nu ar
exista pierderi celulare (= 0). Valorile medii ale parametrilor cinetici pentru tumorile
umane sunt: timpul ciclului celular 2-3 zile, timpul de dublare real- 2 luni, fracţia de creştere-
50%, pierderile celulare > 60%, Tpot- 5 zile. Există variaţii ale acestor parametrii atât între
diferitele tipuri tumorale dar şi în cadrul acelulaşi tip histologic.
Celulele stem sunt celule cu capacitate de autoreplicare nelimitată. Celulele clonogenice sunt
capabile să formeze colonii cu cel puţin 50 de descendenţi. O tumoare este alcătuită din
celule cu comportament biologic diferit care în mare măsură este condiţionat genetic.
Comportamentul proliferativ al celulelor contribuie în mare măsură la răspunsul diferit la
tratament al tumorilor.
Comportamentul cinetic al unei tumori poate fi estimat prin metode de laborator cum sunt:
autoradiografia, încorporarea analogilor de timidină (iodo şi bromo-deoxiuridina),
citometria de flux şi metode imunohistochimice.
Răspunsul tumorilor la iradiere este condiţionat de cei „5 R” ai radiobiologiei:
repopularea, reoxigenarea, redistribuţia celulelor în ciclul celular, repararea leziunilor induse
de iradiere şi radiosensibilitatea celulară intrinsecă.
Răspunsul clinic la iradiere este determinat de supravieţuirea (sau distrugerea) celulelor
tumorale. Controlul tumoral implică distrugerea tuturor celulelor clonogenice. Remisiunea
completă reprezintă dispariţia clinică şi imagistică a procesului tumoral care corespunde unei
populaţii celulare restante de 108 celule şi nu este suficientă pentru vindecare.
Volumul tumorii este principalul factor care limitează eficacitatea iradierii. Boala subclinică
poate fi controlată cu 50 Gy/5 săptămâni cu un nivel minim al complicaţiilor.
Bibliografie
1. Begg, A. C., Cell proliferation in tumors, in: Basic Clinical Radiobiology; (second ed.) editor:
Steel G. G, Edward Arnold Londra, 1997, 14-23.
151
2. Bergstrom, C., Begg, A., Palmqvist, R., Waites, A., Denekamp, J., Labelling indices in human
tumours: to apply corrections or not- that is the question, Br. J. of Cancer, 1999, 80, 1635-
1643.
3. Denekamp, Juliana., Tumor stem cells: facts, interpretation and consequences, Radiother.
Oncol., 1994, 30, 6-10.
4. Fletcher, G. H., Subclinical disease, Cancer., 1984, 53, 1274-1284.
5. Fletcher, G. H., The scientific basis of the present and future practice of radiotherapy, Int. J.
Radiation Oncology Biol. Phys., 1983, 9, 1073-1082.
6. Ghilezan, N., Radioterapia cancerului, în Cancerologie, vol. II Cancerologie clinică, sub
redacţia I. Chiricuţă, Editura Medicală, Bucureşti, 1988, 44-91.
7. Gilewski, T. A., Chau, D., Surbone, A., Norton, L., Principles of chemotherapy:cytokinetics,
in Cancer Medicine, 5-th edition Editors: Holland & Frei, B. C. Decker Inc. Ontario, Canada,
2000, 511-538.
8. Hall, E, J., Cell, tissue, and tumor kinetiks, in: Radiobiology for the Radiologist, Lippincott
Williams & Wilkins, Philadelphia, 2000, 377-396.
9. Milas, L., Makayama, T., Huntern, N., Dynamics of tumor clonogen repopulation in a murine
sarcoma treated with cyclophosphamide, Radiother. Oncol., 1994, 30, 247-254.
10. Reya, T., Morrison, S. J., Clarke, M. F., Weissman, I. L., Stem cells, cancer, and cancer stem
cells, Nature, 2001, 414, 105 – 111.
11. Steel, G. G., The growth rate of tumors, in: Basic Clinical Radiobiology; (second ed.) editor:
12. Steel, G. G., The radiobiology of tumors, in: Basic Clinical Radiobiology; (third ed.). editor:
13. Trott, K. R., Kummermehr, J. C., Tumor stem cells, the concept and the consequences, in:
Progress in Radio-Oncology VII, Kogelnik, H. D., Luka, P., Sedlmayer, F., (editors),
Monduzzi Editore, 2002, 597-604.
14. Trott, K. R., Tumor stem cells: the biological concept and its application in cancer treatment,
Radiother. Oncol., 1994, 30, 1-5.
15. Tsai, R. Y. L., Mc Kay, R. D. G., , A nucleolar mechanism controlling cel proliferation in
stem cells and cancer cells, Genes & Development, 2002, 16, 2991-3003.
16. Tubiana, M., Dutreix, J., Wambersie, A., Les effets des rayoennements sur les tumeurs. Les
bases biologiques de la radiotherapie., in: Radiobiologie, Hermann Editeurs des Sciences et
des Arts, 1986, 143-164.
17. Wilson, G. D., New approaches to predictive assays, in: Progress in Radio-Oncology VII,
Kogelnik, H. D., Luka, P., Sedlmayer, F., (editors), Monduzzi Editore, 2002, 499-508
18. Withers, H. R., Taylor, J. M. G., Maciejewski, B., The hazard of accelerated clonogen
repopulation during radiotherapy, Acta Oncologica, 1988, 27, 2, 131-146.
152
Radiobiologie clinică: Răspunsul ţesuturilor normale la iradiere
13. RĂSPUNSUL ŢESUTURILOR NORMALE LA IRADIERE
13.1 ORGANIZAREA PROLIFERATIVĂ A ŢESUTURILOR NORMALE ...................................... 152

13.2 REACŢII ACUTE ŞI REACŢII TARDIVE......................................................................... 153
13.1.1 Reacţii tardive vs. reacţii consecvenţiale ....................................................... 153
13.3 ORGANIZAREA MORFOFUNCŢIONALĂ A ŢESUTURILOR NORMALE ............................. 154
13.3.1 Subunităţile funcţionale .................................................................................. 154
13.3.2 Efectul volum şi arhitectura tisulară .............................................................. 155
13.4 PATOGENEZA EFECTELOR TISULARE ALE IRADIERII .................................................. 156
13.4.1 Regenerarea ţesuturilor normale ................................................................... 156
13.4.2 Radiosensibilitatea celulară şi leziunile tisulare ........................................... 159
13.4.3 Factorii de creştere, citokinele şi răspunsul la iradiere ................................ 160
13.5 GRADAREA ŞI ÎNREGISTRAREA LEZIUNILOR ŢESUTURILOR NORMALE ....................... 161
13.6 MODIFICAREA LEZIUNILOR TISULARE INDUSE DE IRADIERE...................................... 162
13.7 TOLERANŢA ŢESUTURILOR NORMALE LA REIRADIERE .............................................. 162
13.8 TESTE PREDICTIVE ALE RĂSPUNSULUI LA IRADIERE A ŢESUTURILOR NORMALE ........ 164
BIBIOGRAFIE ........................................................................................................... 166
Radioterapia curativă determină uneori complicaţii tardive severe la nivelul ţesuturilor

normale care pot să apară la timp îndelungat, chiar la 20 de ani, după tratamentul iniţial. În
cele mai nefericite cazuri sechelele tratamentului pot fi atât de severe încât să estompeze
beneficiul unei supravieţuiri de lungă durată prin deteriorarea gravă a calităţii vieţii
pacientului. Complicaţiile tardive reprezintă „sabia lui Damocles1” pentru pacient dar şi Comment [VC1]:
pentru medicul radioterapeut cu deosebire în cazul tratamentelor agresive, uneori asociate, cu
scop curativ (Bentzen 2001). Probabilitatea de apariţie a acestor complicaţii tardive severe
depinde de o multitudine de caracteristici biologice ale ţesuturilor iradiate dar şi de unii factori
terapeutici.
13.1 Organizarea proliferativă a ţesuturilor normale

Celule sunt organizate în structuri funcţionale. În mod fiziologic există un echilibru între
producţia şi pierderile celulare. Răspunsul la injurii de orice fel este condiţionat de
radiosensibilitatea celulară intrinsecă, de cinetica de proliferare tisulară şi de modul în care
celulele sunt organizate în ţesuturi.
Dacă pentru efectele celulare ale iradierii există o relaţie continuă între doza de iradiere şi
moartea celulară, pentru ţesuturi efectele nu sunt observabile decât după depăşirea unui
anumit prag al dozei. Motivul este acela că leziunile de severitate crescândă devin evidente
doar dacă un număr important de celule este distrus. Doza prag şi intervalul de timp până la
manifestarea clinică a leziunilor sunt specifice fiecărui tip de ţesut în parte.
Deoarece moartea celulară este predominant mitotică în ţesuturile cu o cinetică de proliferare
1
Legenda spune că Damocles, curtean al regelui Dionysos tiranul Syracuzei, aspira la favorurile regale. Invitat la
un banchet grandios a fost aşezat într-o poziţie „incomodă”: o sabie agăţată de un singur fir de păr de cal îi atârna
deasupra capului. Bucuria banchetului i-a fost astfel răpită şi a avut prilejul să reflecteze la poziţia „nesigură” de
favorit al regelui tiran.
152
rapidă leziunile devin evidente mai repede. Exemple sunt epiteliul intestinal şi măduva osoasă
unde leziunile devin evidente în intervale de ore iar la nivelul pielii pe parcursul câtorva zile.
În ţesuturile cu turnover lent leziunile se exprimă după perioade de latenţă variabile, uneori de
ani.
În cazul celulelor angajate pe calea diferenţierii consecinţele iradierii nu sunt de importanţă
majoră. Leziunile asupra celulelor stem care sunt programate pentru multe diviziuni sunt mult
mai severe dacă acestea îşi pierd capacitatea reproductivă. În general se poate spune că
celulele pe cale de diferenţiere sunt mai radiorezistente decât celulele stem.
Bergonié şi Tribondeau au formulat în anul 1906 un postulat care stipulează că ţesuturile sunt
mai radiosensibile dacă celulele lor sunt mai puţin diferenţiate, au o capacitate proliferativă
mai mare şi se divid mai rapid.
13.2 Reacţii acute şi reacţii tardive

În mod tradiţional, după intervalul lor de manifestare reacţiile la iradiere sunt acute şi tardive.
Fiecare dintre aceste tipuri de reacţii au un răspuns la fracţionare diferit iar relaţiile doză
răspuns sunt caracterizate de rapoarte diferite.
Reacţiile acute sunt mai puţin influenţate de mărimea dozei pe fracţiune, au rapoarte  cu
valori mari şi apar ca rezultat al morţii unui număr mare de celule care se produce la nivelul
unor ţesuturi cu rată mare de proliferare. Intervalul de apariţie al reacţiilor acute este corelat cu
durata de viaţă scurtă a celulelor funcţionale mature care alcătuiesc ţesutul respectiv.
Asemenea ţesuturi sunt pielea, epiteliul intestinal, celulele măduvei osoase.
Reacţiile tardive sau sechelele iradierii se manifestă la nivelul unor ţesuturi cu activitate
proliferativă redusă cum sunt plămânul, rinichii şi măduva spinării, caracterizate de rapoarte
 mici. Se manifestă la intervale mari de la iradiere, după o perioadă de latenţă de luni sau
ani. Spre deosebire de reacţiile acute care sunt complet reversibile cele tardive chiar dacă
suferă ameliorări discrete nu se repară complet niciodată. Prin convenţie toate reacţiile care
apar la mai mult de 90 de zile de la debutul radioterapiei sunt considerate reacţii tardive.
Această definiţie nu este absolută deoarece există situaţii când repararea unor reacţii acute
severe se petrece pe perioade de timp mai mari fapt care duce la interpretarea acestora din
urmă ca reacţii tardive (Baumann 2002).
Acest tip de reacţii sunt consecinţa unor mecanisme combinate de leziuni vasculare şi pierdere
de celule parenchimatoase. Evident leziunile vasculare nu sunt singurele implicate în
producerea acestui tip de reacţii deoarece în acest caz relaţiile doză efect ar fi aceleaşi pentru
toate ţesuturile, ceea ce nu este cazul (van der Kogel 2002).
13.1.1 Reacţii tardive vs. reacţii consecvenţiale

Un tip particular de leziuni tardive sunt cele de tip consecvenţial. Au fost descrise de Peters
(1988) după iradierea accelerată a cancerelor ORL care a determinat reacţii acute prelungite şi
severe la nivelul mucoaselor. Mucozita confluentă şi suprainfectată se transformă în ulceraţie
cronică şi ulterior în necroză a mucoasei. Un alt exemplu sunt fibrozele cutanate după iradiere
atunci când radioepitelita umedă eventual cu suprainfecţie persistă mai multe luni. Ulterior la
acel nivel apare o fibroză ca o consecinţă a reacţiilor acute prelungite.
S-a constatat că acest tip de reacţii sunt mai frecvente la nivelul organelor unde există o
barieră în calea „stressului” mecanic şi/sau chimic constituită dintr-un ţesut cu răspuns acut la
iradiere. Astfel de exemple sunt mucoasele căilor aero-digestive superioare, mucoasa
153
intestinală, pielea.
Caracteristica reacţiilor tardive consecvenţiale este că apar la nivelul ţesuturilor care în mod
normal dezvoltă complicaţii de tip acut, fiind determinate de depopularea severă şi prelungită
a compartimentului de celule stem.
Fiziopatologia acestui tip de reacţii tardive este complexă. Ţintele principale ale iradierii sunt Iradiere => afectarea
celulele parenchimului funcţional, cele ale endoteliului vascular şi fibroblaştii dar pot fi vascularizației(telangiectazii și atrofie) =>
implicate şi alte tipuri de celule. Leziunile determinate de iradiere la nivelul vascularizaţiei
hipoplazia sau atrofia parenchimului =>
duc la telangiectazie şi atrofie; reducerea densităţii capilarelor determină hipoplazia
parenchimului sau atrofia lui. Leziunea specifică ţesutului conjunctiv este fibroza. Lezarea cresc depunerile de colagen => fibroza
fibroblaştilor determină o creştere a depunerilor de colagen (Rodemann 1995).
Este important ca acest tip de leziuni tardive să fie diferenţiat de leziunile tardive propriu-zise
care nu sunt corelate cu severitatea reacţiilor acute. Influenţa unor parametri radiobiologici
asupra reacţiilor tisulare este prezentată în Tabelul 13-I.
Tabelul 13-I. Influenţa unor parametri radiobiologici asupra reacţiilor tisulare
Parametru Efect asupra reacţiilor

Acute Consecvenţiale Tardive
Radiosensibilitatea intrinsecă + + +
Doza ++ ++ ++
Volumul iradiat ± ? +
Mărimea dozei/fracţiune ± ± ++
Etalarea ++ ++ –
Doza acumulată/săptămână ++ ++ –
Etalarea ++ ++ –
Modularea efectelor acute + + –
– absent; ± influenţă mică, + influenţă moderată, ++ influenţă marcată

(modificat după Dörr, 2001).
Sechelele tardive sunt un grup heterogen şi adesea foarte “subtil” de modificări tisulare, dificil
de evaluat cantitativ şi de diferenţiat de complicaţiile de tip consecvenţial. De aceea
cunoaşterea factorilor biologici şi terapeutici care determină aceste complicaţii permite
diferenţierea lor şi adoptarea unei atitudini „preventive” la stabilirea indicaţiei terapeutice şi
efectuarea planului de tratament.
13.3 Organizarea morfofuncţională a ţesuturilor normale

13.3.1 Subunităţile funcţionale
Toleranţa ţesuturilor normale la iradiere depinde de capacitatea celulelor stem de a menţine
constant numărul de celule mature specializate, funcţionale. Corelaţia între numărul de celule
stem care supravieţuiesc iradierii şi funcţia organului respectiv este influenţată de modul de
organizare al subunităţilor funcţionale a ţesutului în cauză.
Există două tipuri de subunităţi funcţionale: cele bine individualizate, discrete la care corelaţia
cu funcţia este bine stabilită şi cele indefinite pentru care nu există o delimitare anatomică
154
Subunități bine
individualizate
foarte precisă. Din prima categorie fac parte nefronii, lobulii hepatici, acinii pulmonari. Celei
de-a doua categorii îi aparţin pielea, mucoasele şi măduva spinării. Răspunsul la iradiere al
acestor tipuri de ţesuturi este foarte diferit. Subunități indefinite
Supravieţuirea subunităţilor funcţionale bine definite depinde de numărul celulelor
clonogenice din interiorul lor care supravieţuiesc iradierii. În consecinţă funcţia tisulară
depinde de numărul şi radiosensibilitatea acestor clonogene. Clonogenele supravieţuitoare nu
pot migra dintr-o subunitate funcţională în alta. Drept urmare supravieţuirea unei anumite
subunităţi funcţionale este posibilă teoretic dacă cel puţin o celulă clonogenică supravieţuieşte
iradierii. Un asemenea exemplu este nefronul. Deoarece numărul de clonogene la nivelul
nefronului este relativ mic, iradierea determină distrugerea marii majorităţi a acestora,
repopularea cu clonogene din alte subunităţi funcţionale nu este posibilă, ceea ce determină
toleranţa mică la iradiere a rinichiului.
Pentru ţesuturile cu subunităţi funcţionale slab definite situaţia este diferită. Celulele
clonogenice migrează de la nivelul altor subunităţi funcţionale, pentru a asigura repopularea
subunităţii iradiate. Un exemplu este reepitelizarea unei porţiuni de piele după iradiere:
celulele provin fie dintre cele care au supravieţuit în câmpul de iradiere, fie migrează din
vecinătate. Pentru stabilirea unei legături între supravieţuirea celulelor clonogenice şi
supravieţuirea funcţională a respective subunităţi s-a propus termenul de subunitate de
supravieţuire tisulară (tissue rescue unit). Aceasta reprezintă numărul minim de subunităţi
funcţionale supravieţuitoare compatibile cu păstrarea funcţiei ţesutului respectiv (Hall 2000).
13.3.2 Efectul volum şi arhitectura tisulară

În general este acceptat că doza totală tolerată este dependentă de volumul de ţesut iradiat. Pe
lângă volum un alt factor important care determină toleranţa la iradiere este modul de aranjare
spaţială al subunităţilor funcţionale la nivel tisular.
În situaţia aranjării seriale a subunităţilor funcţionale, legăturile dintre ele sunt ca verigile unui
lanţ, astfel că funcţia tisulară depinde de integritatea fiecărei subunităţi funcţionale integrate în
acel lanţ.
Măduva spinării este un exemplu clasic de ţesut cu o astfel de organizare. Funcţia specifică
este asigurată de segmente specifice aranjate linear. Impulsurile nervoase trec de-a lungul
fibrelor nervoase şi de aceea distrugerea unor celule critice în oricare segment al măduvei
determină insuficienţa întregului organ cu imposibilitatea transmiterii impulsurilor în ambele
sensuri. Probabilitatea apariţiei unor leziuni este în corelaţie cu volumul iradiat deci cu
mărimea câmpurilor de iradiere.
Ţesuturile cu subunităţi funcţionale care nu sunt dispuse serial nu prezintă un efect volum atât
de accentuat, leziunile apar gradual iar reparaţia este posibilă prin repopularea cu clonogenele
supravieţuitoare în volumul iradiat. Teoretic pentru aceste ţesuturi efectul volum ar trebui să
nu apară, dar în practică este prezent mai ales pentru suprafeţele mari cutanate iradiate când
apare ulceraţia eventual cu suprainfecţie. Cu alte cuvinte efectul volum este prezent şi în
această situaţie chiar dacă probabilitatea de lezare a subunităţilor funcţionale nu este chiar atât
de mare ca şi în cazul subunităţilor funcţionale aranjate serial (Withers şi colab. 1988).
Valoarea euristică a modelului propus de Withers pentru interpretarea datelor experimentale şi
clinice nu poate fi negată. Cu toate acestea premizele de la care pleacă sunt strict morfologice.
Considerând că ţesuturile sunt constituite din subunităţi funcţionale care răspund independent
la iradiere, sunt excluse orice conexiuni care ar putea să apară datorită comunicărilor
intercelulare sau acţiunii unor mediatori chimici cum sunt citokinele a căror acţiune nu este
155
aleatorie ca cea a iradierii.

Efectul volum poate fi cuantificat nu numai prin prisma leziunilor structurale ci şi a celor
funcţionale. Tot mai multe date susţin ipoteza că relaţiile doză volum sunt dependente mai cu
seama de fiziologia organului iradiat decât de numărul şi amploarea leziunilor subunităţilor
funcţionale (Trott 1998).
Oricum, studiul relaţiilor doză-volum este de mare actualitate mai ales pentru tehnicile de
radioterapie conformaţională unde volumele iradiate sunt mult mai mici iar dozele
administrate mai mari decât cu tehnicile standard.
13.4 Patogeneza efectelor tisulare ale iradierii

Factorii care condiţionează răspunsul la iradiere al unui ţesut sau organ sunt:
i. Radiosensibilitatea intrinsecă a celulelor care alcătuiesc ţesutul respectiv
ii. Caracteristicile proliferative ale respectivelor populaţii celulare
iii. Modul de organizare al celulelor la nivel tisular
Ţesuturile compuse din celule bine diferenţiate care îndeplinesc funcţii specifice sunt cele mai
radiorezistente. Curbele doză-răspuns pentru aceste celule nu sunt relevante deoarece nu au un
viitor mitotic şi implicit descendenţi. Oricum dozele de iradiere necesare pentru suspendarea
funcţiei acestor celule sunt mult mai mari decât cele pentru oprirea diviziunii unei celule
mitotic active. Celulele stem (autoregenerative) îşi pierd capacitatea reproductivă la doze
foarte mici (doar câţiva Gy). Consecinţele la nivel tisular sunt determinate de numărul
celulelor stem inactivate de iradiere şi de modul în care ţesutul sau organul respectiv poate sau
nu să funcţioneze adecvat cu un număr mai mic de celule.
Intervalul de timp la care se manifestă leziunile tisulare după iradiere nu este acelaşi pentru
toate ţesuturile. Acest interval este condiţionat de durata de viaţă a celulelor mature care
îndeplinesc funcţiile specifice şi de timpul necesar celulelor stem din compartimentul
proliferativ pentru maturare şi diferenţiere. Un exemplu este eritrocitul care are o durată de
viaţă relativ lungă, fiind separat de celula stem de mai multe generaţii de precursori aflaţi în
compartimentele proliferative. De aceea este necesar un interval mai mare de timp între
depopularea compartimentului de celule stem şi exprimarea leziunii specifice a iradierii
(scăderea numărului de eritrocite în sângele periferic).
Alta este situaţia pentru celulele epiteliului intestinal: celulele mature funcţionale de la
suprafaţa vilozităţilor intestinale au o durată de viaţă scurtă iar intervalul de maturare al
celulelor stem este de asemenea mic, de câteva zile. Astfel se explică apariţia precoce a
efectelor iradierii la nivelul intestinului subţire.
13.4.1 Regenerarea ţesuturilor normale

În prezent se consideră că efectele primare ale iradierii asupra ţesuturilor sunt datorate
leziunilor produse la nivel celular, având ca şi consecinţă depleţia populaţiilor celulare
capabile de regenerare. Ulterior efectul de depopulare este perceput la nivel tisular, ca o
reducere a funcţiilor, dacă celulele responsabile de regenerarea ţesutului nu sunt capabile de o
refacere şi repopulare eficientă.
Înţelegerea mecanismelor prin care iradierea acţionează la nivel tisular presupune identificarea
celulelor "ţintă" a căror lezare produce modificările funcţionale specifice.
Regenerarea tisulară
156
După modul în care regenerarea unui ţesut şi respectiv funcţiile specifice sunt îndeplinite de
populaţii celulare diferite sau nu, ţesuturile pot fi sistematizate în două tipuri (Stewart 2002):
(a) Ţesuturile ierarhizate "H" (compartimentate)
Sunt cele în care populaţiile celulare responsabile de regenerare sunt separate de cele care
îndeplinesc funcţii specifice. Un compartiment de celule stem care conţine celule pluripotente
este plasat în apropierea compartimentului de celule funcţionale. Compartimentul proliferativ
asigură "aprovizonarea" cu celule a compartimentului funcţional pe măsură ce acesta din urmă
suferă pierderi.
Figura 13-1. Prezentare schematică a organizării

proliferative a unui ţesut ierarhizat (A) şi flexibil (B)
(modificat după Stewart 2002).
Organizarea lor schematică este prezentată în Figura 13-1, A. Ţesuturi compartimentate sunt:
epiteliul cutanat şi mucoasele, epiteliul intestinal, măduva osoasă.
Celulele stem, capabile de un mare număr de diviziuni, scapă aparent controlului care există la
nivelul celulelor mature între diviziunea celulară şi maturare. Acest control implică după
fiecare diviziune un anumit grad de maturare, de specializare, care duce la scăderea
potenţialului de proliferare. Majoritatea celulelor stem sunt în G0 dar intră rapid în ciclul
celular la apariţia unui stimul specific, care în general este depleţia compartimentului celulelor
mature.
La cealaltă extremă se situează compartimentul celulelor diferenţiate sau funcţionale,
incapabile de diviziune şi care mor prin senescenţă. Durata lor de viaţă este asemănătoare
pentru aceeaşi populaţie celulară dar variază foarte mult de la un tip celular la altul. Pentru
hematii durata de viaţă este de cca. 120 de zile faţă de numai 1 zi pentru polinucleare.
Între cele două compartimente se află compartimentul intermediar cel al celulelor pe cale de
maturare care cuprinde celule parţial maturate, descendente ale celulelor stem angajate pe
calea diferenţierii.
157
Figura 13-2. Organizarea proliferativă a

epidermului şi mucoasei intestinale.
În stratul bazal al pielii cca. 1 celulă din 10 este celulă stem (*), celelalte sunt celule în tranzit.
Activitatea proliferativă este maximă la nivelul stratului bazal. În criptele intestinului subţire
celulele proliferative ocupă aproximativ 2/3 (*). (Figura 13-2). Cele mai multe celule
proliferative sunt dispuse în zona de amplificare; ele se maturează în apropierea extremităţii
proximale a criptei si de aici migrează spre vilozităţi (Stewart 2002).
Este necesară precizarea a două noţiuni de cinetică tisulară. Coeficientul de amplificare care
este raportul între numărul de celule care intră într-un compartiment şi cele care ies. Timpul de
tranzit al unei celule printr-un compartiment este intervalul de timp între intrarea unei celule
într-un compartiment şi ieşirea ei din acel compartiment prin moarte sau diferenţiere celulară.
Timpul de tranzit poate fi măsurat prin marcare cu timidină tritiată. Iradierea interesează în
mod special celulele suşe fără a modifica semnificativ durata de viată a celulelor diferenţiate.
Leziunile produse de iradiere se exprimă cu atât mai târziu cu cât timpul de tranzit este mai
lung (Ritter 1993).
(b) Ţesuturile flexibile "F" (necompartimentate)
Această categorie de ţesuturi nu are celule stem propriu zise, regenerarea lor fiind asigurată de
anumite categorii de celule funcţionale care sunt capabile de proliferare. Organizarea lor
proliferativă nu este atât de clară ca şi în cazul ţesuturilor compartimentate. Este posibil ca
unele celule să fie capabile de o proliferare limitată declanşată de o injurie severă când
necesarul de celule funcţionale este foarte mare (Figura 13-1 B).
În cazul ţesuturilor de tip flexibil (rinichi, plămân măduva spinării), relaţia dintre moartea
celulară şi răspunsul la iradiere nu este atât de clară ca şi pentru ţesuturile compartimentate
deoarece insuficienţa de organ este determinată de participarea ţesutului conjunctivo-vascular
dar şi a celulelor parenchimatoase. Cu alte cuvinte insuficienţa funcţională este determinată de
tipuri celulare diferite.
Perioada de latenţă până la exprimarea leziunilor poate fi foarte lungă deoarece pierderile de
celule iniţiale sunt foarte mici. Odată atins un anumit prag al depopulării, celulele restante
sunt recrutate pentru o repopulare compensatorie. Deoarece leziunile reziduale determinate de
158
iradiere se exprimă cu ocazia mitozei se produce un fenomen de „avalanşă”, care constă în

moartea celulelor intrate în mitoză tocmai pentru a compensa pierderea masivă de celule
funcţionale. Fenomenul de avalanşă agravează în continuare insuficienţa funcţională a
ţesutului respectiv.
Multe ţesuturi sunt de fapt „hibrizi” ai acestor modele de organizare proliferativă. La nivelul
unor populaţii celulare de tip flexibil, cele mai multe celule sunt capabile de câteva diviziuni
iar o minoritate se comportă ca celule stem.
13.4.2 Radiosensibilitatea celulară şi leziunile tisulare

Foarte multe informaţii cu relevanţă clinică provin din studiile de microscopie a leziunilor
determinate de iradiere la nivel tisular. Casarett (citat Hall 2000) a propus în anii 1960 o
clasificare a radiosensibilităţii celulelor mamifere bazată pe evidenţierea histologică a morţii
celulare. Astfel celulele sunt grupate în patru mari categorii de la I la IV (Tabelul 13-II).
Tabelul 13-II. Radiosensibilitatea celulelor mamifere

Celulele care se divid
Tip celular Caracteristici Exemple Sensibilitate des sunt mai
I. Celule vegetative Se divid regulat, Eritroblaştii, celulele Crescută radiosensibile
intermitotic fără diferenţiere criptelor intestinale,
+++
celulele bazale
epidermice,
II. Celule intermitotice Se divid regulat, Mielocitele ++
pe cale de diferenţiere diferenţiere
moderată între
diviziuni
Celulele ţesuturilor
conjunctive1
III. Celule postmitotice Nu se divid Hepatocitele +
reversibile regulat,
diferenţiere
variabilă
IV. Celule fixate Nu se divid, Miocitele Scăzută
postmitotic înalt diferenţiate Neuronii -
1
Sensibilitate intermediară între grupurile II şi III.
Radiosensibilitatea scade progresiv de la grupa I spre grupa IV (modificat după Hall 2000).
O excepţie notabilă de la aceste reguli este limfocitul mic care se divide doar în mod
excepţional, dar cu toate acestea este extrem de radiosensibil. La doze de câţiva Gy dispare
din circulaţia periferică. Se consideră că iradierea determină moartea în interfază a
limfocitelor prin declanşarea apoptozei.
Grupul I cuprinde celulele stem ale ţesuturilor cu autoregenerare cum sunt cele din stratul
bazal al epidermei şi intestinului, eritroblaştii precursori ai hematiilor şi celulele primitive ale
seriei spermatogenice. Celulele stem se divid regulat, reprezintă rezervorul pentru celulele
funcţionale. Producţia acestor celule este în concordanţă cu necesităţile funcţionale ale
ţesutului/organului respectiv. Sunt sensibile la iradiere, moartea survine cu ocazia mitozei
consecutive iradierii. Insuficienţa organului se manifestă dacă depleţia compartimentului de
159
celule stem este profundă şi nu mai poate asigura aprovizionarea adecvată a compartimentului
celulelor funcţionale. Intervalul de timp între iradiere şi apariţia fenomenelor de insuficienţă
este aproximativ egal cu durata de viaţă a celulelor mature funcţionale, care mor în mod
natural şi nu mai pot fi înlocuite dacă o doză mare de iradiere a depopulat compartimentul
celulelor stem.
Celulele grupului II se divid regulat, dar între diviziuni survin fenomene de maturare şi
diferenţiere. Reprezentanţi ai acestui grup sunt celulele hematopoietice în stadii intermediare
de diferenţiere, spermatogoniile şi spermatocitele.
Grupul III include celule postmitotice reversibile care sunt relativ radiorezistente şi au o
durată de viaţă lungă. Sunt capabile de diviziune la stimuli adecvaţi. Hepatocitele sunt
reprezentante tipice ale acestui grup, la fel ca celulele renale, cele ale suprarenalei, tiroidei şi
hipofizei.
În grupul IV sunt incluse celule fixate postmitotic, care sunt foarte rezistente la iradiere. Sunt
cu grad ridicat de diferenţiere şi nu mai au capacitatea de diviziune. Unele au durată de viaţă
lungă cum sunt neuronii, altele scurtă cum sunt granulocitele. Mai aparţin acestei categorii
celulele superficiale ale epiteliului intestinal, care după trecerea duratei de viaţă se exfoliază
fiind înlocuite de celule care se divid la nivelul criptelor intestinale.
13.4.3 Factorii de creştere, citokinele şi răspunsul la iradiere

Factorii de creştere şi citokinele sunt implicaţi în răspunsul la iradiere în una din următoarele
trei modalităţi:
i. Iradierea determină producţia de citokine
ii. La nivelul ţesuturilor normale iradierea produce leziuni de tip inflamator cu
eliberarea de citokine
iii. Administrarea exogenă a factorilor de creştere poate determina modificarea
răspunsului la iradiere.
Aceste procese pot fi interconectate dacă un factor de creştere indus de iradiere acţionează
asupra celulei care l-a produs (efect autocrin) sau asupra unor celule învecinate (efect
paracrin).
Factorul de creştere al fibroblaştilor (bFGF)
Factorul de creştere al fibroblaştilor (basic fibroblast growth factor- bFGF), pare să protejeze
celulele endoteliale de acţiunea iradierii prin prevenirea apoptozei indusă de iradiere. În unele
experimente administrarea bFGF a avut un efect protector în iradierea pulmonară diminuând
fenomenele de pneumonită. Alte studii au demonstrat acţiunea protectoare a bFGF asupra
celulelor de carcinom mamar. În orice caz aceste experimente subliniază faptul că factorii de
creştere pot să acţioneze la nivel tumoral în manieră autocrină sau paracrină, astfel ca factorii
produşi la nivelul unei celule să influenţeze răspunsul la iradiere al celulelor învecinate.
Factorul de creştere beta (TGF- beta)
Studii experimentale şi clinice au demonstrat intervenţia acestui factor în patogeneza
pneumonitei radice. Este produs de celulele participante la procesul inflamator ca răspuns la
injuria reprezentată de iradiere. Urmează declanşarea unei cascade de citokine care durează
mai multe luni fiind răspunzătoare de leziunile pulmonare tardive.
Întreruperea acestui mecanism în cascadă ar permite prevenirea unor leziuni tardive severe,
dar un dezavantaj potenţial este că celulele tumorale ar putea fi şi ele protejate de acţiunea
160
iradierii. Având în vedere fiziologia diferită a organelor şi ţesuturilor, mecanismele de

producere ale sechelelor după iradiere sunt foarte diferite iar exploatarea acţiunii acestor
mediatori reprezintă o abordare terapeutică novatoare (Hill 2001).
Factorul de necroză tumorală (TNF)
TNF (tumor necrosis factor), este un mediator al răspunsului inflamator produs de monocite şi
celulele tumorale. Determină proliferarea fibroblaştilor, a celulelor inflamatorii şi a celor
endoteliale, intervenind astfel în patogeneza complicaţiilor iradierii. Administrarea de TNF
protejează celulele hematopoietice şi sensibilizează celulele tumorale la acţiunea iradierii.
Nivele serice crescute ale TNF sunt asociate cu pneumonită severă, disfuncţie hepatică şi
renală şi demielinizare în teritoriile iradiate. Expresia TNF după iradiere pare să fie controlată
la nivelul transcripţiei de o proteinkinază C.
13.5 Gradarea şi înregistrarea leziunilor ţesuturilor normale

Cuantificarea reacţiilor determinate de iradiere la nivelul ţesuturilor normale nu este un
obiectiv uşor de realizat. Dacă pentru controlul local al tumorii evenimentele posibile sunt de
tip binar (după modelul 0 sau 1, da sau nu) în cazul reacţiilor ţesuturilor sănătoase spectrul
modificărilor este foarte divers cu manifestări clinice diferite şi de severitate diferită.
Reacţiile ţesuturilor sănătoase sunt gradate şi înregistrate după criterii diferite: (a) subiective
sau obiective, (b) cosmetice sau funcţionale, (c) acute, consecvenţiale sau tardive, (d) severe
sau moderate şi evident şi alte criterii pot fi luate în considerare.
Au fost făcute de-a lungul timpului eforturi pentru includerea acestor criterii într-un sistem
comprehensiv de gradare şi raportate a complicaţiilor dar până în prezent nu există un sistem
unanim acceptat. Sistemul ideal ar trebui să fie complet, reproductibil şi sensibil.
În prezent cele mai utilizate sisteme sunt cele ale RTOG/EORTC2 şi SOMA-LENT.
Sistemul RTOG/EORTC este orientat spre aspectele clinice mai mult decât spre cele
radiobiologice. Este disponibil pentru majoritatea organelor care pot fi ţinta leziunilor induse
de iradiere, este reproductibil. Limitele constau în faptul că uneori criteriile sunt diferite
pentru acelaşi organ şi necesită o mare experienţă clinică pentru a putea fi corect aplicat (Cox
şi col. 1995).
Sistemul SOMA-LENT (SOMA= Subjective, Objective, Management and Analytic şi LENT=
Late Efects Normal Tissues) este extrem de cuprinzător, înregistrează simptomele subiective,
semnele obiective şi rezultatele testelor de laborator. Concordanţa cu alte sisteme este bună.
Limitele sunt reprezentate de dificultatea cu care diferitele criterii pot fi grupate în cadrul unui
anumit grad de toxicitate şi de faptul că este laborios şi dificil de aplicat de rutină în practica
clinică (Rubin şi col. 1995).
Importanţa analizei leziunilor ţesuturilor normale rezidă în însăşi definiţia raportului
terapeutic. Aprecierea eficacităţii unei scheme de iradiere nu poate fi făcută numai prin prisma
efectelor asupra procesului tumoral. Evident un tratament care controlează un procent
important de tumori dar care determină un procent ridicat al complicaţiilor tardive severe nu
poate fi acceptat. În general incidenţa sechelelor tardive ale radioterapiei la supravieţuitorii de
lungă durată nu trebuie să depăşească 5%.
2
RTOG=Radiation Therapy Oncology Group
EORTC= European Organisation on Research and Treatment of Cancer.
161
Există unele probleme legate de modalitatea de raportare a complicaţiilor radioterapiei. Rata

controlului local este de obicei calculată prin metode actuariale, în timp ce aceea a
complicaţiilor este prezentată sub forma cifrelor brute. Aceasta practică poate determina
subestimarea incidenţei complicaţiilor (Baumann 2002).
13.6 Modificarea leziunilor tisulare induse de iradiere

Unii factori terapeutici şi factori care ţin de pacientul tratat pot să modifice răspunsul la
iradiere al ţesuturilor normale.
Factorii terapeutici sunt legaţi fie de tehnica de iradiere, fie de tratamentele asociate
(chimioterapie şi/sau chirurgie) care pot să influenţeze în mod negativ răspunsul la iradiere al
ţesuturilor normale.
Dintre factorii tehnicii de iradiere cei mai importanţi sunt legaţi de prescripţia dozei: doza
totală, doza pe fracţiune, intervalul dintre fracţiuni şi debitul dozei. Alături de aceştia volumul
de ţesut normal iradiat este foarte important.
Asocierea chimioterapiei în special cea concomitentă cu radioterapia creşte incidenţa
complicaţiilor tardive.
Fibroza subcutanată după iradierea post-mastectomie pentru cancerul mamar apare mai CMF =
frecvent în cazul asocierii cu chimioterapia de tip CMF. Tratamentul cu Tamoxifen în timpul ciclofosfamida+metotrexat+
radioterapiei post-mastectomie creşte riscul de fibroză pulmonară radioindusă. 5-fluorouracil
Factorii legaţi de pacient se referă în general la coexistenţa unor boli cum sunt diabetul
zaharat, hipertensiunea arterială, infecţiile şi sindroamele de imunodepresie, bolile ţesutului
colagen, care toate cresc riscul apariţiei complicaţilor.
Sindroamele genetice care implică defecte în repararea leziunilor ADN sunt asociate cu reacţii
clinice foarte exprimate la radioterapie.
Vârsta este un factor de risc pentru apariţia unor complicaţii tardive. Astfel, iradierea la copii
poate determina întârzierea creşterii sau retardare mintală în cazul iradierii SNC. La vârstnici
complicaţiile pot fi mai frecvente datorită scăderii capacităţii funcţionale ale organelor
iradiate.
Fumatul determină reacţii mai intense la iradiere şi creşte incidenţa unor complicaţii tardive.
O excepţie este scăderea incidenţei pneumonitei radice.
13.7 Toleranţa ţesuturilor normale la reiradiere

Radioterapia curativă presupune administrarea unor doze la limita de toleranţă a ţesuturilor
normale din imediata vecinătate a tumorii. În plus unele ţesuturi situate la distanţă de procesul
tumoral primesc doze mai mici pe volume importante în funcţie de tehnica de iradiere
utilizată.
Reiradierea unor zone iradiate anterior este necesară în cazul recidivelor locale, a apariţiei
unui al doilea cancer sau a unei metastaze în câmpul de iradiere. Decizia unei reiradieri este
complexă şi dificilă şi trebuie să aibă în vedere următorii factori: (a) doza totală administrată
anterior, (b) fracţionarea utilizată, (c) mărimea câmpurilor şi eventualele suprapuneri ale
acestora, (d) sechelele iradierii anterioare (e) intenţia curativă sau paliativă a tratamentului, (f)
alte alternative terapeutice. Ca regulă generală reiradierea comportă riscuri mai mari decât
iradierea iniţială.
162
Comparativ cu datele experimentale referitoare la reiradiere experienţa clinică este redusă.

Există dificultăţi cu privire la echivalarea biologică a dozelor fizice administrate cu regimuri
de fracţionare diferite. Pentru compararea datelor de toleranţă la reiradiere a diferitelor
regimuri de fracţionare doza se calculează în termenii BED (biological effective dose)
utilizând conceptele modelului liniar pătratic (vezi capitolul Modelul liniar pătratic şi
fracţionarea). Nivelul de toleranţă pentru un anumit ţesut şi pentru o anumită reacţie
(acută sau tardivă) este definit ca BEDt. Atât intensitatea primului tratament cât şi a reiradierii
se specifică ca procente din BEDt (Stewart 2002).
Date experimentale
Pentru pielea rozătoarelor toleranţa tardivă la reiradiere este modestă fiind aproximativ 50-
70% din BEDt. S-a observat că Toleranţa este mai slabă dacă reiradierea este precedată de
apariţia unor reacţii tardive de tip consecvenţial.
Pentru plămânul de şoarece doze totale de 6-8 Gy pe ambii plămâni reprezintă 30-50% din
BEDt pentru pneumonita radică. La 4-6 săptămâni este posibilă reiradierea cu doze
echivalente cu 100% din BEDt dar toleranta este slabă dacă doza pentru prima iradiere a fost
mai mare de 70% din BEDt. Această toleranţă bună la reiradiere a fost demonstrată doar
pentru faza de pneumonită nu şi pentru faza tardivă de fibroză pulmonară.
Reiradierea măduvei spinării reprezintă cea mai grea decizie pentru orice radioterapeut din
cauza consecinţelor dramatice care se instalează dacă doza de toleranţă este depăşită (paralizie
consecutivă secţiunii medulare). Experienţe pe măduva maimuţelor au arătat că pe termen
lung există unele fenomene de reparaţie după iradiere. A fost iradiat un segment de 8 cm de
măduvă a regiunii cervicale cu 44 Gy administraţi în 20 de fracţiuni de câte 2,2 Gy doză care
este echivalentă cu circa 60% din BEDt pentru o incidenţă de 50% a paraliziei (care este de 76
Gy în fracţiuni de 2,2 Gy). Maimuţele au fost reiradiate după intervale de 1, 2 şi 3 ani cu doză
de 66 Gy (echivalent cu 85% din BEDt). Incidenţa paraliziei a fost sub 20% mult mai puţin
decât se aştepta fapt care dovedeşte că există o reparaţie importantă după prima iradiere
(Stewart 2002).
Experienţa clinică
Gravitatea complicaţiilor iradierii excesive la nivelul măduvei spinării a determinat o
multitudine de studii clinice cu privire la toleranţa la reiradiere a acestui organ. O sinteza a
datelor clinice din literatură efectuată de Nieder şi colab. (2000) arată reiradierea măduvei la
valori cumulative ale BED de circa 130-135 Gy2 (calculul BED efectuat cu un raport  =2)
este posibilă dacă iradierea iniţială nu a depăşit o valoare a BED de 90 Gy2. Toleranţa la
reiradiere este mult mai mică dacă primul sau al doilea dintre tratamente are o valoare a BED
mai mare de 100 Gy2. S-a constatat că fenomene semnificative de reparaţie nu mai apar la
intervale de timp mai mari de 24 de luni. O valoare a BED de 135 Gy2 reprezintă un prag
pentru apariţia modificărilor detectabile prin metode electrofiziologice.
Studii clinice cu reiradiere au fost efectuate şi în cancerele ORL. Cele mai consistente date
sunt publicate de Lee (2000) cu privire la reiradierea carcinoamelor rinofaringelui. Studiul a
cuprins peste 3000 de pacienţi dintre care 487 pacienţi care au primit o a doua serie de
iradiere. O valoare cumulativă a BED de 143 Gy3 (calculul BED cu un raport  =3) a
determinat o incidenţă a complicaţiilor tardive de 20% la 5 ani în timp ce valoarea BED la
pacienţii cu un singur tratament care a indus un nivel comparabil al complicaţiilor tardive a
fost de 111 Gy3. Aceste date sugerează că toleranţa la reiradiere a ţesuturilor normale este mai
mare decât ar fi „prezisă” după analiza relaţiilor doză efect ale primei iradieri, probabil
datorită reparaţiei leziunilor mai ales dacă intervalul dintre cele două tratamente depăşeşte 2
163
ani. Cel mai important factor predictiv al complicaţiilor la reiradiere a fost gravitatea
sechelelor iradierii iniţiale.
În concluzie, capacitatea reparaţie pe termen lung a leziunilor induse de iradiere variază de la
un ţesut la altul. La nivelul ţesuturilor cu răspuns acut reparaţia este practic completă în câteva
luni şi tolerează o noua iradiere ca şi cum nu ar fi fost iradiate. Ţesuturile cu răspuns tardiv la
iradiere care sunt responsabile de complicaţiile tardive (sechelele) iradierii se comportă
diferit: inima, rinichiul şi vezica urinară nu prezintă fenomene de reparaţie în timp ce
plămânul, pielea şi măduva spinării prezintă aceste fenomene.
Amploarea fenomenelor de reparaţie este dependentă de mărimea dozei administrate
(exprimată ca BED) şi de unii factori legaţi de pacient sunt diabetului zaharat sau a
hipertensiunii arteriale care cresc riscul complicaţiilor.
Asocierea chimioterapiei creşte riscul complicaţiilor iar decizia unei reiradieri concomitente
cu chimioterapia trebuie luată cu precauţiune (Lee 2000).
13.8 Teste predictive ale răspunsului la iradiere a ţesuturilor normale

Dacă raportul terapeutic depinde şi de complicaţiile induse de iradiere la nivelul ţesuturilor
sănătoase atunci testele predictive ale radiosensibilităţii individuale ale acestora ar fi cel puţin
la fel de folositoare ca şi cele de predicţie ale răspunsului tumoral.
Radiosensibilitatea celulară
Cele mai multe studii de radiosensibilitate a celulelor normale s-au efectuat pe limfocite şi
fibroblaştii. S-a încercat stabilirea unor corelaţii între radiosensibilitatea intrinsecă a
fibroblaştilor cutanaţi (exprimată prin SF2) şi riscul de apariţie al fibrozelor după iradiere.
Deşi iniţial rezultatele au părut încurajatoare studii recente nu au demonstrat nici o utilitate
clinică a determinării SF2 a fibroblaştilor (Bentzen 1999). Explicaţiile probabile ale acestui
fapt sunt că o singură determinare a SF2 este insuficient de precisă şi probabil există şi alţi
factori care participă la răspunsul tardiv la iradiere în afara radiosensibilităţii intrinseci a
fibroblaştilor.
Citokinele, în special TGF-care creşte imediat după expunerea la iradiere au un rol
important. Într-un studiu recent Rodemann (2003), sugerează că deşi prin producţia de
colagen fibroblaştii sunt responsabili de producerea fibrozei, iniţierea acestui proces este
declanşată foarte probabil de TGF-şi include şi alte tipuri celulare (celulele endoteliale,
pneumocitele de tip II etc).
Celulele normale sunt global mai radiosensibile doar în cadrul unor sindroame cu
radiosensibilitate extremă cum este ataxia telangiectazia. În cazurile „normale” nu există
diferenţe evidente de radiosensibilitate a populaţiilor celulare între diferiţii indivizi. Aceasta
înseamnă că pentru utilizarea radiosensibilităţii celulare ca test predictiv ar fi necesară
identificarea şi testarea populaţiei de celule care este responsabilă de complicaţiile tardive la
nivelul fiecărui ţesut normal, lucru evident foarte dificil.
Profilul genetic
Cercetări efectuate în ultimii ani susţin ideea că diferenţele de radiosensibilitate dintre indivizi
sunt foarte probabil condiţionate genetic. În prezent există două abordări ale acestei probleme.
Prima este de a stabili corelaţia între mutaţii ale genelor care sunt responsabile de reparaţia
leziunilor ADN şi fenotipul răspunsului la iradiere. Dintre aceste gene cele mai studiate sunt
genele ATM (15, 16) şi BRCA1 şi BRCA2 dar şi alte gene implicate în repararea leziunilor de
164
tip DSB de la nivelul ADN.

A doua abordare este definirea unei „amprente genetice” al radiosensibilităţii unui individ prin
utilizarea tehnicilor de ADN microarray (cipuri ADN). Acestea permit testarea exprimării
genelor unei anumite porţiuni de ADN care poate să includă mii de gene. Se pot alcătui „baze
de date” cu profilele genetice ale pacienţilor care au avut în cursul tratamentului sau după
acesta reacţii foarte intense la iradiere. Rezultatele preliminare ale acestor tehnici sunt
încurajatoare şi demonstrează supra-exprimarea unor gene la pacienţii cu reacţii intense la
iradiere (Peters 2001).
REZUMAT
Radioterapia curativă determină complicaţii la nivelul ţesuturilor normale incluse în
volumul iradiat. Tipul de complicaţii este dependent de organizarea proliferativă şi
funcţională a ţesuturilor iradiate.
Reacţiile acute apar la nivelul unor ţesuturi cu indice proliferativ mare, caracterizate de un
raport  mare (10), sunt mai puţin influenţate de mărimea dozei pe fracţiune dar sunt
dependente de etalare. Apar în timpul iradierii şi se vindecă
Reacţiile tardive (sechelele) se manifestă la nivelul unor ţesuturi cu activitate proliferativă
redusă, caracterizate de un raport  mic (2-3) şi se manifestă clinic după o perioadă de
latenţă de luni sau chiar ani de la iradiere.
Reacţiile consecvenţiale sunt un tip particular de complicaţii tardive care apar la nivelul unor
ţesuturi care în mod normal dezvoltă complicaţii de tip acut (pielea, mucoasele căilor
aerodigestive superioare) datorită unei depopulări severe şi prelungite ale compartimentului
de celule stem.
Doza de iradiere tolerată depinde de volumul de ţesut iradiat şi de aranjarea subunităţilor
funcţionale tisulare. Efectul volum este mai accentuat la nivelul ţesuturilor cu aranjare
serială a subunităţilor funcţionale (ex. măduva spinării) decât la nivelul ţesuturilor cu
aranjare paralelă a acestor subunităţi (piele, mucoase).
Factorii care condiţionează răspunsul la iradiere al unui ţesut sau organ sunt: (a)
radiosensibilitatea intrinsecă a celulelor componente, (b) caracteristicile proliferative ale
populaţiilor celulare şi (c) modul de organizare al celulelor la nivel tisular.
În patogeneza efectelor tisulare ale iradierii sunt implicaţi factori de creştere şi citokine
(factorul de creştere al fibroblaştilor- bFGF, factorul de creştere beta- TGF beta, factorul de
necroză tumorală- TNF).
Cuantificarea şi înregistrarea reacţiilor iradierii la nivelul ţesuturilor normale este
obligatorie pentru aprecierea eficacităţii unei scheme de iradiere care trebuie făcută prin
prisma efectelor asupra tumorii dar şi asupra ţesuturilor sănătoase. Cele mai utilizate
modalităţi de gradare şi înregistrarea a leziunilor tisulare sunt ale RTOG/EORTC şi SOMA-
LENT.
Factorii care modifică leziunile iradierii la nivelul ţesuturilor normale sunt: (a) terapeutici,
tehnica de iradiere şi tratamentele asociate şi (b) legaţi de pacient, coexistenţa unor boli
asociate ca diabetul zaharat, hipertehsiunea arterială, bolile ţesutului colagen şi sindroamele
imunodepresive
165
Toleranţa la reiradiere a ţesuturilor sănătoase variază de la un ţesut la altul. La nivelul

ţesuturilor cu răspuns acut reparaţia este practic completă în câteva luni şi tolerează o noua
iradiere ca şi cum nu ar fi fost iradiate. Ţesuturile cu răspuns tardiv care sunt responsabile de
complicaţiile tardive (sechelele) iradierii se comportă diferit: inima, rinichiul şi vezica urinară
nu prezintă fenomene de reparaţie în timp ce plămânul, pielea şi măduva spinării prezintă
aceste fenomene.
Testele predictive ale răspunsului la iradiere al ţesuturilor normale nu sunt intrate în practica
clinică de rutină. În ultimii ani se fac eforturi pentru stabilirea unui „profil genetic” individual
al radiosensibilităţii celulelor normale.
Bibiografie
1. Baumann, M., Bentzen S. M., Clinical manifestations of normal-tissue damage, in: Basic
Clinical Radiobiology, (third ed). editor: Steel G.G, Edward Arnold Londra, 2002, 105-119.
2. Bentzen, S. M., Dische, S., Late morbidity: The Damocles sword of radiotherapy, Radiother.
Oncol., 2001, 61, 219-21.
3. Bentzen, S. M., Hendry, J. H., Variability in the radiosensitivity of normal cells and tissues.
Report from a workshop organised by the EORTC in Edimburgh UK 19 september 1998, Int.
J. Radiat. Biol., 1999, 75, 513-517.
4. Bild, E., Muşat, Elena., Problemele retratamentului după radioterapia radicală, Revista
Română de Oncologie, 39, nr. 1-2, 49-57.
5. Cox, J. D., Stetz, J, Pajak, T. F., Toxicity criteria of the Radiation Therapy Oncology Group
(RTOG) and the European Organisation on Research and Treatment of Cancer (EORTC)., Int.
J. Radiation Oncology Biol. Phys., 1995, 31, 1341-1346.
6. Dörr, W., Hendry, J., Consequential late effects in normal tissues, Radiother. Oncol., 2001,
61, 223-231.
7. Hall, E, J., Clinical response of normal tissues, in: Radiobiology for the Radiologist,
Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 2000, 339-360.
8. Hill, R. P., Rodemann, H.- P., J. H. Hendry., Roberts, S. A., Anscher, M. S., Normal tissue
radiobiology: from the laboratory to the clinic, Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys., 2001,
49, 353–365.
9. Lee, A. W. M., Foo, W., Law, S. K., Total biological effect on late reactive tissues following
reirradiation for recurrent nasopharyngeal carcinoma, Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys.,
2000, 46, 865-872.
10. Nieder, C., Milas, L., Ang, K. K., Tissue tolerance to reirradiation, Seminars in Radiation
Oncology, 2000, 10, 200-209.
11. Peters, L. J., Ang, K. K., Thames, H. D., Accelerated fractionation in the radiation treatment
of head and neck cancer. A critical comparison of different strategies, Acta Oncol., 1988, 27,
185-193.
12. Peters, L. J., Mc Kay, M., , Predictive assays: Will they ever have a role in the clinic?, Int. J.
Radiation Oncology Biol. Phys., 2001, 49, 501-504
13. Ritter, M. A., New approaches to cell kinetics in human tumors, Current Problems in cancer,
Mosby, 1993, XVII, (6), 327-361.
166
14. Rodemann, H. P., Bamberg, M., Cellular basis of radiation induced firosis, Radiother. Oncol.,
1995, 59, 2-9.
15. Rodemann, H. P., Cellular and molecular targets of late normal tissue damage, Int. J.
Radiation Oncology Biol. Phys., 2003, 55, 2 (S), 452, abstr. 34.
16. Rubin, P., Constine, L. S., Fajardo, L. F., Philips, T. L., Wasserman, H. T., Late effects
normal tissues (LENT) consensus conference, Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys., 1995,
31, 1035-1064.
17. Stewart F. A., Retreatment tolerance of normal tissues, in: Basic Clinical Radiobiology; (third
ed). editor: Steel G.G, Edward Arnold Londra, 2002, 231-240.
18. Stewart F. A., van der Kogel, A. J., Proliferative and cellular organisation of normal tissues,
in: Basic Clinical Radiobiology; (third ed). editor: Steel G.G, Edward Arnold Londra, 2002,
23-29.
19. Trott, K. R., The state of our biological understanding of dose-volume effects, in: Progress in
Radioncology VII, Kogelnik, H. D., Luka, P., Sedlmayer, F., (editors), Monduzzi Editore,
1998, 601-608.
20. van der Kogel, A. J., , Radiation response and tolerance of normal tissues, in: Basic Clinical
Radiobiology; (third ed). editor: Steel G.G, Edward Arnold Londra, 2002, 30-41.
21. Withers, H. R., Taylor, J. M. G., Maciejewski, B., Treatment volume and tissue tolerance, Int.
J. Radiation Oncology Biol. Phys., 1988, 14, 751-759.
167
Radiobiologie clinică: Radiopatologie tisulară
14. RADIOPATOLOGIE TISULARĂ
14.1 MECANISME GENERALE DE PRODUCERE A LEZIUNILOR TISULARE ............................ 168

14.2 ŢESUTUL CUTANAT .................................................................................................. 169
14.3 TRACTUL DIGESTIV ................................................................................................. 170
14.4 APARATUL UROGENITAL .......................................................................................... 174
14.5 APARATUL RESPIRATOR ........................................................................................... 177
14.6 APARATUL CARDIOVASCULAR ................................................................................. 178
14.7 ŢESUTUL HEMATOPOETIC......................................................................................... 180
14.8 SISTEMUL IMUNITAR ................................................................................................ 181
14.9 SISTEMUL NERVOS CENTRAL.................................................................................... 181
BIBLIOGRAFIE ...................................................................................................................... 184
14.1 Mecanisme generale de producere a leziunilor tisulare

Mecanismele implicate în producerea reacţiilor tisulare ale iradierii au fost prezentate în
capitolul precedent. Ca regulă generală efectele vizibile asupra diferitelor ţesuturi nu sunt
patognomonice iradierii. Multe alte tipuri de traume pot determina aceleaşi modificări.
Clinicienii clasifică reacţiile tisulare la iradiere în două mari categorii: acute şi tardive.
Reacţiile tardive pot fi numite şi cronice (sau sechele) pentru a face diferenţa între acest tip de
reacţii tisulare şi efectele tardive ale iradierii care sunt cele somatice şi cele genetice
(cancerogeneza şi inducerea de mutaţii). Pe parcursul acestui capitol termenul „tardiv” este
utilizat în sens de „cronic”. Termenul „tardiv” apare cel mai frecvent în literatura de
specialitate şi de aceea am optat pentru utilizarea lui.
Diferenţa între reacţiile acute şi cele tardive constă nu numai în cronologia producerii lor ci
mai ales în substratul lor celular care este diferit. Astfel reacţiile acute au la bază depleţia
celulelor parenchimatoase specifice fiecărui ţesut. Reacţiile tardive sunt determinate de
depleţia unor celule critice neparenchimatoase ale stromei şi sistemului vascular. Uneori
aceste reacţii mai pot fi consecinţa unor reacţii acute prelungite şi ireversibile situaţie în care
se numesc consecvenţiale.
Aspectul morfologic şi manifestările funcţionale ale leziunilor tisulare ale iradierii depind în
mare măsură de modul de vindecare al acestora. Vindecarea unui ţesut se produce prin
intervenţia a două mecanisme: (a) regenerare, care înseamnă înlocuirea celulelor lezate cu
altele de acelaşi tip care sunt prezente la nivelul organului respectiv înaintea iradierii şi (b)
reparare, care semnifică înlocuirea celulelor distruse cu celule de alt tip.
Consecinţele acestor două mecanisme de vindecare tisulară sunt diferite. Regenerarea duce la
recuperarea parţială sau totală a morfologiei şi funcţiei organului respectiv. În această situaţie
reacţiile tardive care apar la nivelul organului respectiv sunt consecinţa lezării altor tipuri de
celule decât cele care s-au regenerat.
În alte situaţii mai ales după doze mari de iradiere vindecarea tisulară se produce prin
reparare. Acest proces nu duce la recuperarea morfo-funcţională a organului respectiv şi astfel
apar leziunile de tip tardiv (cronice).
Modalitatea de vindecare a leziunilor determinate de iradiere la nivelul unui organ este
dependentă de doza de iradiere şi de organul iradiat. Reparaţia poate să survină la nivelul
168
oricărui ţesut indiferent dacă este unul cu răspuns acut la iradiere sau cu răspuns tardiv. După
iradierea cu doze mari, regenerarea se produce doar la nivelul ţesuturilor a căror celule au o
capacitate mare de reînnoire cum sunt pielea, intestinul subţire, măduva hematogenă care sunt
ţesuturi cu răspuns acut la iradiere. Ţesuturile cu răspuns tardiv (rinichi, plămân) au
capacităţi minime de regenerare iar vindecarea leziunilor se produce în cea mai mare parte
prin reparaţie (Travis 1989).
Cei mai importanţi factorii clinici care influenţează răspunsul tisular la iradiere sunt doza
administrată şi volumul iradiat.
În radioterapie doza totală este de cele mai multe ori administrată fracţionat, tocmai pentru a-i
reduce toxicitatea la nivelul ţesuturilor normale. Toate reacţiile tisulare expuse în acest capitol
sunt consecinţa iradierii cu fracţionare clasică (10 Gy/săptămână, cu 2 Gy/fracţiune, 1
fracţiune/zi, timp de 5 zile). Orice alte scheme de fracţionare determină reacţii tisulare diferite
de fracţionarea clasică (vezi capitolul 15- Fracţionarea în radioterapie) iar estimarea toxicităţii
acestora asupra ţesuturilor normale necesită calculul dozelor izoefective (vezi capitolul 16-
Modelul liniar pătratic şi fracţionarea- relaţii de izoeficacitate).
Volumul iradiat reprezintă un alt determinant major al reacţiilor tisulare. Iradierea unui organ
în întregime antrenează consecinţe funcţionale mult mai grave decât iradierea cu aceeaşi doză
a unor porţiuni limitate.
În general reacţiile acute ale majorităţii ţesuturilor şi organelor, constau în inflamaţie, edem,
denudarea suprafeţelor mucoase, mai rar hemoragii. Reacţiile tardive (cronice) sunt
reprezentate de ulceraţii, stricturi, stenoze, sau ocluzii. Necroza tisulară apare rar mai ales
după doze mari şi traduce o incapacitate completă a ţesutului de a repare leziunile induse de
iradiere.
14.2 Ţesutul cutanat

Pielea este organizată în trei straturi: epidermul, dermul şi ţesutul subcutanat. Epidermul are
în general o grosime de 0,05-0,15 mm. Este format dintr-un epiteliu scuamos stratificat
avascular. Stratul bazal conţine celule germinale active din punct de vedere mitotic, care
progresează spre suprafaţă, îşi pierd nucleii şi devin plate, formând astfel stratul cornos (celule
care nu se diferenţiază) care se descuamează. Timpul în care o celulă din stratul bazal
migrează spre suprafaţă şi se descuamează este de aproximativ 14 zile. Celulele ţintă pentru
leziunile induse de iradiere sunt celulele stem din stratul bazal şi ele sunt răspunzătoare de
reacţiile acute.
La joncţiunea stratului bazal al epidermului cu dermul se găsesc melanocitele. Dermul are 1-2
mm grosime şi conţine vase de sânge, limfatice şi un bogat ţesut conjunctiv. Reţeaua
vasculară joacă un rol important în răspunsul la iradiere. Fibroblaştii din ţesutul conjunctiv
subcutanat şi celulele endoteliale vasculare sunt celulele ţintă pentru iradiere. Dermul este
sediul reacţiilor tardive la iradiere.
Reacţiile acute ale iradierii la nivel cutanat se pot manifesta la început sub forma unui eritem,
care însă nu are totdeauna expresie clinică. La două, trei săptămâni de la debutul iradierii
apare descuamarea uscată însoţită treptat de disfuncţii ale glandelor sebacee şi sudoripare.
Continuarea iradierii duce la apariţia descuamării umede, de obicei în a patra săptămână de
iradiere. Reepitelizarea este completă în general la 1-2 luni de la terminarea iradierii.
Apariţia acestor reacţii se explică la debut printr-o dilatare capilară mediată de substanţe
histamin-like (eritemul). Consecinţa este o creştere a permeabilităţii capilare mediate de
169
plasminogen şi alte proteaze, proliferarea capilarelor endoteliale, fragilizarea endoteliului şi a

mediei arteriolelor ceea ce duce în final la ruperea lor şi obstrucţie. Concomitent se produce o
încetinire a proliferării stratului bazal al epiteliului şi subţierea epidermului. La 3-4 săptămâni
de la iradiere se produce dilataţie vasculară şi hiperemie, edem, iar în cazuri severe o
extravazare a eritrocitelor şi leucocitelor.
La nivelul ţesuturilor anexe ale pielii (păr, glande sebacee, glande sudoripare) au de asemenea
loc reacţii de inhibare a proliferării celulelor germinative.
Reacţiile tardive
Hiperpigmentarea apare în general la 6 luni de la terminarea iradierii. La unele persoane (în
special la cele cu pielea închisă la culoare) dispariţia treptată a hiperpigmentării poate îmbrăca
o formă asemănătoare unui vitiligo. La 1-5 ani de la tratament pielea poate deveni fragilă,
subţire, atrofică, uneori cu telangiectazii sau retracţii. La nivelul zonei atrofiate pot apare
ulceraţii în prezenţa cărora diagnosticul diferenţial cu o recidivă după un cancer de piele este
deseori dificil. Apariţia unui cancer cutanat radioindus este posibilă la 10-15 ani de la iradiere
şi nu trebuie neglijată.
Structurile anexe ale pielii sunt de asemenea afectate. Epilarea poate fi permanentă, în funcţie
de doza administrată, iar părul care creşte după aceasta poate avea caractere diferite, fiind în
general mai subţire sau de altă culoare. Glandele sudoripare îşi reiau activitatea mai repede
decât cele sebacee, ceea ce contribuie la uscăciunea şi fragilitatea pielii trofice.
La 6-12 luni de la terminarea iradierii epidermul este trofic. La nivelul dermului se constată o
fibroza a arteriolelor şi capilarelor cu formarea de noi capilare telangiectatice şi o creştere a
compartimentului ţesutului fibroconjunctiv interstiţial.
Pentru echipamentele de iradiere cu energii înalte doza maximă se constată la o profunzime
care variază de la câţiva milimetrii la câţiva centimetrii în funcţie de energie. În consecinţă
reacţiile acute la nivelul epidermului se limitează la eritem, descuamare uscată şi uneori
hiperpigmentare.
Doze de 60 Gy sau mai mult administrate în 6-8 săptămâni sunt bine tolerate de piele,
deoarece în acest interval se poate forma o cantitate suficientă de celule stem proliferative.
Pentru piele toleranţa la iradiere depinde mai mult de etalarea tratamentului decât de doza pe
fracţiune. Reacţiile cronice, la nivelul dermului, pot apare în absenţa exprimării reacţiilor
acute în epiderm. Telangiectazia care se poate dezvolta la mai mult de un an de la iradiere
reflectă leziuni la nivel vascular (Shimm 1994, Hall 2000).
Utilizarea echipamentelor de iradiere cu energii înalte (randament mare în profunzime) a
redus considerabil frecvenţa reacţiilor cutanate acute şi tardive comparativ cu perioada în care
radioterapia se efectua cu aparate de ortovoltaj (doză mare la suprafaţă).
Cu toate acestea, radiodermita şi/sau fibroza cronică a ţesutului subcutanat cu consecinţe
cosmetice mai mult sau mai puţin pronunţate, sunt complicaţii nedorite ale unui tratament
radioterapic cu doze mari, cu scop curativ. Probabilitatea apariţiei acestor complicaţii este un
factor limitativ al dozei administrate atât pentru cancerul de piele cât şi pentru alte tumori
situate în profunzime.
14.3 Tractul Digestiv

14.3.1 Cavitatea bucală
Cavitatea bucală este tapetată de o mucoasă al cărei strat bazal conţine celule active din punct
170
de vedere mitotic şi care pe măsură ce se diferenţiază migrează spre suprafaţă. Pentru

cancerele capului şi gâtului utilizarea unor doze mari (doza totală sau doza pe fracţiune) este
limitată de intensitatea reacţiilor acute ale mucoasei cavităţii bucale.
Sapt 1:
Reacţiile acute ale mucoasei încep încă din prima săptămână de iradiere şi au o anumită
hiperemie și secvenţialitate şi intensitate. Sensibilitatea pacientului la iradiere este influenţată de consumul
edem al
mucoasei
de alcool, tutun, chimioterapia asociată, infecţii asociate (micoză, herpes) sau imunosupresie.
Sapt 2: În prima săptămână datorită dilatării capilare se produce hiperemia şi edemul mucoasei
mucozita=>inap bucale. În săptămâna a doua se produce a accentuare a edemului şi eritemului şi apariţia
etenţa și modif
gust
mucozitei, fenomene care sunt acompaniate de inapetenţă şi modificarea gustului. Este
afectată diviziunea celulelor bazale şi se produc leziuni la nivel vascular şi conjunctiv.
Sapt 3:
mucozita
Mucozita devine confluentă şi se produce o scădere a secreţiei glandelor salivare cu dificultăţi
confluenţa=> la înghiţire în săptămâna a treia. În următoarele două săptămâni semnele şi simptomele se
saliva putina=> accentuează, mucoasa se acoperă cu depozite de fibrină şi polimorfonucleare (săptămâna 4) şi
înghiţit dificil
sensibilitatea devine maximă la atingere, temperatură, şi alimente dure, mucoasa fiind
Sapt 4: depozite denudată (săptămâna 5).
de fibrina și
PMN
Reepitelizarea poate fi completă în 2-4 săptămâni de la terminarea tratamentului. Xerostomia
Sapt 5: mucoasa este complicaţia tardivă cea mai frecventă cu impactul cel mai mare asupra stării de nutriţie a
denudata pacientului. Ea contribuie la deteriorarea igienei cavităţii bucale şi deteriorarea dentiţiei.
Doza tolerată care determină 5% complicaţii la 5 ani (TD 5/5) este 32 Gy iar doza tolerată
pentru care incidenţa complicaţiilor creşte la 50% la 5 ani este 42 Gy (TD50/5) (Hall 2000).
14.3.2 Esofagul
Esofagul este acoperit de un epiteliu necheratinizat pluristratificat. Împreună cu submucoasa şi
musculara mucoasei formează pliuri longitudinale care conferă caracterul extensibil al
esofagului. Inelul muscular extern este format din fibre musculare striate în treimea superioară
a esofagului şi din fibre musculare netede în treimea inferioară. Grosimea peretelui esofagian
este în general de 5 milimetrii şi nu are o seroasă proprie.
Radiosensibilitatea epiteliului esofagian este moderată, asemănătoare cu cea a mucoasei
cavităţii bucale.
Modele experimentale (pe şoareci) au arătat că după administrarea unei doze unice de 30 Gy
se produce un edem al submucoasei în ziua a 4- a, necroza celulelor epiteliale bazale în ziua a
6 a, detritusuri necrotice în ziua a 10- a şi o inflamaţie moderată a submocoasei în ziua a 12- a.
Reepitelizarea începe după 14 zile şi este definitivă la 20 zile. Pe modelele experimentale s-a
putut face o corelaţie între gravitatea esofagitei induse de iradiere şi pierderea în greutate
datorată disfagiei.
Clinic, primele simptome apar în ziua 10-12 de la debutul iradierii: durere retrosternală,
disfagie. După administrarea unei doze de 50-60 Gy în 6 săptămâni pe diferite segmente ale
esofagului se produce pierderea epiteliului asociată cu disfagie de intensitate diferită.
Simptomele dispar în general la 1-2 săptămâni de la terminarea tratamentului, sau mai repede.
Studiul efectelor cronice ale iradierii arată că regenerarea epiteliului esofagian este completă
după un interval variabil de timp, de la 3 luni la 2 ani. Epiteliul este în general mai subţire, cu
mai multe pliuri, musculara este moderat fibrozată în special în jurul plexurilor nervoase
musculare iar ţesutul conjunctiv periesofagian poate prezenta focare severe de necroză. Mai
rar, se pot observa ulceraţii sau stenoza esofagului produsă de fibroza submucoasei (Coia
1994, Nicolaou 2001).
171
14.3.3 Stomacul
Stomacul este tapetat de o mucoasă ce conţine o varietate de celule asupra cărora iradierea are
un efect selectiv atât morfologic cât şi funcţional. Cu excepţia mucoasei sale, stomacul este un
organ rezistent la iradiere tolerând administrarea unor doze mari. Suprafaţa stomacului şi a
criptelor gastrice sunt acoperite de un epiteliu cilindric muco-secretant. La nivelul glandelor
gastrice întâlnim celule parietale care produc precursori ai acidului clorhidric şi celule
secretoare de pepsinogen. Aceste celule sunt situate la nivelul fundusului şi corpului gastric.
Celule secretante de mucus alcalin şi de pepsinogen precum şi celule G secretante de gastrină
întâlnim la nivelul antrului.
Celulele mucoasei gastrice se reînnoiesc la 2-6 zile având un turnover rapid, spre deosebire de
celulele parietale sau glandulare care au un turnover lent de câteva luni sau ani.
Iradierea alterează secreţia gastrică atât prin acţiunea directă asupra celulelor mucoasei cât şi
prin alterarea stimulilor vasculari şi nervoşi care reglează secreţia gastrică. Gastrita radică
debutează la o săptămână de la iradiere (16 Gy în 10 zile administraţi la nivelul fundusului
gastric) şi poate persista sub o formă atenuată o lună sau mai mult. Se produce hiperemie,
edem, hemoragii microscopice, exudat, dar fără ca acestea să fie simptomatice. Primele
modificări microscopice se constată la nivelul tubulilor glandulari, mucoasa gastrică se
subţiază prezentând o reacţie edematoasă inflamatorie. Regenerarea începe la nivelul istmului
celulelor glandulare şi este maximă la 3 săptămâni de la iradiere.
Glandele gastrice au o reacţie aparent paradoxală la iradiere. Celulele secretoare de pepsină
par să fie mai repede distruse de iradiere comparativ cu celulele parietale acid secretante, deşi
studiul secreţiei gastrice arată că diminuarea secreţiei de acid clorhidric liber o precede pe cea
de pepsină. Oricare dintre aceste modificări poate apare înaintea unei expresii histologice.
Dacă dozele nu sunt prea mari suprafaţa epiteliului rămâne în general intactă, cu o reducere a
secreţiei. Această reducere a secreţiei gastrice poate persista un interval variabil de timp de la
câteva săptămâni la câţiva ani, în pofida unei regenerări morfologice aparent complete a
glandelor. Variaţiile individuale sunt mari din acest punct de vedere. Dozele tolerate variază
între 40 şi 50 Gy.
Iradierea stomacului la pacienţi cu boala Hodgkin (tehnica manta), iradierea ganglionilor
lomboaortici la pacienţi cu cancere testiculare, sau la pacienţi cu cancer gastric poate rămâne
asimptomatică sau să producă ulceraţii sau necroza peretelui gastric la doze mari (Stevens
1994, Hall 2000).
14.3.4 Intestinul subţire şi intestinul gros

Radiosensibilitatea deosebită a intestinului subţire se datorează cineticii rapide, 3 până la 6
zile, a celulelor mucoasei. Zona proliferativă a epiteliului mucoasei se găseşte la nivelul
criptelor Lieberkühn. Fibroblastele situate în profunzimea epiteliului de suprafaţă sunt şi ele
mitotic active. La 24 ore de la iradierea cu o doză unică de 5-10 Gy celulele mitotice suferă o
distrucţie maximă iar mucoasa se denudează deoarece regenerarea celulelor la nivelul criptelor
şi vilozităţilor intestinale nu începe imediat, fiind maximă la 96 ore de la iradiere. Scurtarea
vilozităţilor se poate explica prin acţiunea iradierii asupra activităţii mitotice a fibroblastelor şi
celulelor mucoase active.
Intensitatea reacţiilor acute ale iradierii asupra intestinului subţire (greaţă, vărsături, diaree)
sunt în funcţie de volumul iradiat şi doza administrată. La iradierea corporeală totală înainte
de transplantul medular, unde debitul dozei pe minut este cuprins între 0,05-0,015 Gy se
produc puţine simptome gastrointestinale. În general iradierea abdomenului în întregime
172
(limfoame) este bine tolerată dacă se administrează doze mai mici pe fracţiune, de 1-1,5 Gy.
Pentru volume tratate în câmpuri de 15x15 cm doza pe fracţiune bine tolerată este de 1,6-2
Gy. Dozele mai mari fracţiune (3 Gy pe zi până la doza totală de 30 Gy, sau 8 Gy pe zi în
iradierea hemicorporeală inferioară) produc frecvent simptome clinice (greţuri, vărsături).
Enterita radică are drept consecinţă malabsorbţia grăsimilor, carbohidraţilor şi proteinelor.
Tratamentul este medicamentos (antiemetice, antispastice, antidiareice) şi de modificare a
regimului alimentar.
Reacţiile tardive sunt însă mult mai serioase şi au implicaţii considerabile asupra calităţii
vieţii bolnavilor. Enteropatia radică cronică se manifestă prin diaree, colici abdominale,
greţuri, vărsături, sindrom de malabsorbţie şi obstrucţie. Cicatrizarea lentă a unui ulcer al
mucoasei poate duce la îngustarea cicatricială a lumenului intestinal, perforaţii, fistule, sau
microhemoragii cronice. Edemul peretelui intestinal şi obstrucţia vasculară duc la fibroza
progresivă şi stenoza porţiunii de intestin iradiate.
Factori care Factori care predispun pacientul la complicaţii intestinale cronice sunt chirurgia abdominală
favorizeaza anterioară, afecţiuni inflamatorii pelvine sau abdominale coexistente, hipertensiunea, diabetul
complicatiile
cronice: zaharat, chimioterapia anterioară. Cele mai multe semne ale unor leziuni cronice apar între 6
luni şi 5 ani după iradiere, dar pot apare şi după 6 săptămâni sau 29 ani. Ileonul terminal este
- chir abd
anterior cel mai frecvent sediul unor leziuni cronice datorită situării sale în pelvis care este mai
- BIP frecvent iradiat decât abdomenul superior.
- HTA
- DZ Doza tolerată cu complicaţii minime este în general de 45 Gy cu 1,8 Gy pe fracţiune 5 zile pe
- CHT anterior
săptămână.
Tratamentul acestor complicaţii este în primul rând medicamentos, iar în cazurile în care
simptomele nu se ameliorează sau persistă obstrucţia se apelează la tratamentul chirurgical.
Intestinul gros este mai rezistent la iradiere decât intestinul subţire. Totuşi prezenţa sa în
volumul iradiat deseori limitează doza totală administrată sau justifică modificări ale
câmpului de iradiere (cancerul colului uterin, cancerul de prostată). (Stevens 1994).
14.3.5 Ficatul
Din punct de vedre histologic reacţiile acute se exprimă la nivelul regiunilor centrolobulare ca
şi o congestie sinusoidală, hiperemie sau hemoragie, atrofia celulelor centrale hepatice şi o
dilatare moderată a venelor centrale.
Modificările tardive sunt variabile şi constă în atrofia cordoanelor centrolobulare şi subţierea
pereţilor venoşi.
Manifestările clinice, hepatomegalie, ascită şi/sau valori crescute ale fosfatazei alcaline, apar
la 2 până la 6 săptămâni de la terminarea iradierii.
Administrea unei doze de 30-35 Gy în 3 sau 4 săptămâni la nivelul întregului ficat determină
complicaţii minime. Pentru doze mai mari de 40 Gy, peste 75% din pacienţi prezintă alterarea
funcţiei hepatice. Pentru iradierea parţială a ficatului, sau iradierea limitată la volumul
tumoral, se pot administra doze mai mari ce pot ajunge până la 66-72 Gy.
Chimioterapia anterioară (ex. cu doxorubicin) potenţează efectul iradierii, astfel încât doza
totală administrată nu poate depăşi 20-25 Gy (Stevens 1994).
14.3.6 Pancreasul
Iradierea pancreasului produce fibroză stromală, stenoză ductală, proliferarea intimei arteriale
şi scăderea secreţiei de enzime pancreatice. Modificările histologice sunt asemănătoare cu cele
173
din pancreatita conică fără semne inflamatorii sau de necroză. Ţesutul glandular este mai
rezistent la iradiere decât ţesutul exocrin. Se constată o fibroză şi o necroză mai pronunţate în
patul tumoral decât în ţesutul pancreatic normal, iradiat (Stevens 1994).
14.4 Aparatul urogenital

14.4.1 Rinichiul
Modificările histologice induse de iradiere la nivelul ţesutului renal duc la modificări
funcţionale care au expresie clinică. Nefropatia radică este o afecţiune lent progresivă, non-
inflamatorie a cărei severitate depinde de volumul de parenchim renal iradiat, doza totală,
doza pe fracţiune, vârsta pacientului, coexistenţa unor afecţiuni renale, tratament
chimioterapic adjuvant.
Manifestările acute încep prin afectarea endoteliului capilar şi a celulelor epiteliale ale
tubulilor proximali. În mod experimental s-a constatat că după iradierea cu o doză unică de 28
Gy modificările morfologice şi funcţionale apar încet şi ating un maximum de intensitate la 4
săptămâni de la iradiere. La 6-12 luni de la iradiere pacienţii pot prezenta hipertensiune
arterială, proteinurie, anemie, uremie care sunt expresia injuriilor vasculare ce duc la scleroza
segmentului glomerular şi atrofie tubulară. Pe studii istorice s-a constatat că după iradierea cu
o doză totală de 28 Gy în 5 săptămâni aceste simptome pot apare la jumătate din pacienţi.
Leziunile cronice apar la luni sau ani de la terminarea iradierii şi nu sunt totdeauna precedate
de leziuni acute. Se pot manifesta sub forma unei nefrite glomerulare cronice: hipertensiune
arterială, proteinurie, anemie, uremie. Biopsiile renale efectuate experimental arată în primul
an de la iradiere modificări glomerulare asociate cu leziuni minime interstiţiale urmate de
distrucţie şi atrofie tubulară importantă.
Din punct de vedere funcţional sunt afectate atât funcţia glomerulară cât şi cea tubulară. La
bolnavii iradiaţi cu 40 Gy în 5 săptămâni şi jumătate se constată o reducere a acestor funcţii cu
30-40% după 3 respectiv 5 ani de la iradiere, în timp ce la pacienţii iradiaţi cu 18 Gy în 3
săptămâni şi jumătate nu se constată nici o modificare. DT mai mică
Etalare mai scurta
Doza pe fracţie <
Ori de câte ori este posibil se recomandă evitarea iradierii renale. Dacă ea este totuşi necesară
se va proteja cât mai mult din rinichi şi nu se vor depăşi 20 Gy în 2-3 săptămâni. Dacă doza
care trebuie administrată este mai mare decât cea tolerată de rinichi acesta se poate transplanta
în fosa iliacă. Orice pacient care prezintă HTA după o iradiere abdominală trebuie investigat
pentru posibilitatea existenţei unor leziuni induse de iradiere.
Nu trebuie pierdut din vedere faptul că pacienţii cu tratament citostatic asociat (nefrotoxice)
au o toleranţă renală redusă la iradiere.
La pacienţii cu iradiere renală, care prezintă hipertensiune arterială rebelă la tratamentul
medicamentos poate intra în discuţie nefrectomia, urmată de transplantul renal.
Urmărirea de lungă durată este absolut necesară pentru aprecierea corectă a efectelor tardive
ale iradierii asupra rinichiului (Pearse 1994, Hall 2000, Nicolaou 2001).
14.4.2 Vezica urinară

Reacţiile acute şi tardive la nivelul vezicii urinare normale pot fi bine observate la pacienţi
iradiaţi pentru cancere genitale sau de prostată.
Complicaţiile urinare sunt mai frecvente la pacienţii iradiaţi predominant endocavitar. Aceştia
pot fi simptomatici la 55 Gy, faţă de pacienţii iradiaţi prin tehnici externe unde se pot
174
administra 65-70 Gy fără ca rata complicaţiilor vezicale să depăşească 2-5%.

Reacţiile acute afectează preferenţial celulele în diviziune rapidă ale epiteliului vezical. Ele
pot apare precoce, după 2 săptămâni, sau tardiv după 3-4 săptămâni de la debutul iradierii.
Clinic pacientul prezintă polakiurie, disurie, hematurie. Inflamaţia mucoasei favorizează
apariţia infecţiei urinare. Chimioterapia creşte intensitatea reacţiilor.
Leziunile tardive survin în majoritatea lor la un interval cuprins între 6 luni şi 3 ani de la
iradiere. Microscopic se constată fibroza interstiţială, obliterarea arterială, telangiectazii,
uneori rupturi vasculare. Clinic se pot observa cistite hemoragice, sindrom de vezică mică, sau
formarea de fistule vezico-vaginale sau vezico-rectale. Frecvent întâlnim infecţii urinare şi
formare de depozite calcare care agravează simptomatologia. Se poate forma un reflux vezico-
ureteral, pielonefrită ascendentă cu afectarea în cele din urmă a funcţiilor renale. Leziunile
ulcerative tardive persistă ani şi nu dispar niciodată complet.
Gravitatea şi frecvenţa complicaţiilor depind de mărimea volumului, doza totală şi doza pe
fracţiune. Frecvenţa complicaţiilor este diferită, după autor, dar în general este cuprinsă între 4
şi 10% pentru DT sub 80 Gy şi creşte la 48% pentru doze care depăşesc 80Gy.Tratamentul
endocavitar asociat (corectitudinea montării surselor, aplicatoare care nu sunt personalizate,
evaluarea dozei într-un singur punct vezical deseori puţin reprezentativ pentru mucoasă)
prezenţa unor afecţiuni vezicale asociate, chimioterapia pot de asemenea influenţa frecvenţa
complicaţiilor (Pearse 1994, Hall 2000, Nicolaou 2001).
14.4.3 Ureterul
Stenozele iatrogene ureterale au fost descrise după tratamentul cancerelor ginecologice
avansate locoregional şi sunt complicaţii în general rar întâlnite. Toleranţa la iradiere este
influenţată de lungimea ureterului iradiat, prezenţa tumorii, manipulare chirurgicală
anterioară. Modificările care stau la originea stenozelor ureterale sunt: modificări arteriale la
nivelul plexurilor periureterale, afectarea sistemului nervos autonom (plexul sacrat şi
hipogastric) care sunt la originea unei atonii ureterale şi fibroze periureterale. Aceste
modificări pot avea drept consecinţă apariţia unei uretero-hidronefroze care favorizează
infecţiile retrograde.
Stenozele se formează predominent în ultimii 4 cm ai ureterului ceea ce poate corespunde
unei zone care primeşte doze mari prin terapie endocavitară, probabil peste 80 Gy (Pearse
1994, Hall 2000, Nicolaou 2001). Stenozele ureterale sunt det de:
- modificări arteriale
- afectarea SN autonom ( plex sacrat și hipogastric)=> atonie
14.4.4 Testicolul - fibroze periureterale
Testicolul poate fi iradiat direct (LAL) sau în cursul iradierii pentru diverse cancere pelvine
ceea ce poate avea ca şi consecinţă infertilitatea sau impotenţa.
Testicolul este alcătuit din tubi seminiferi care sunt compuşi din două tipuri de celule: celule
germinale şi celule Sertoli care secretă un hormon ce controlează secreţia hipofizară de FSH
(follicle-stimulating hormone). Între tubii seminiferi există o stromă din ţesut conjunctiv în
care se pot pune în evidenţă celule neregulate, poliedrice, celulele Leydig, responsabile de
producţia de testosteron. Aceste celule au o radiosensibilitate diferită, cu consecinţe clinice
distincte.
Celulele stem, sau spermatogoniile de tip A, au un ciclu celular lung şi în condiţii normale
rămân în această fază care nu este una de diviziune. Ele pot fi activate spre proliferare atunci
când numărul de celule proliferative este în scădere. Spermatogoniile A se transformă în
spermatogonii de tip B şi apoi în spermatocite, spermatide şi în cele din urmă în
175
Tubi seminiferi = cel germinale + cel Sertoli (=> hormon care controlează producţia de FSH)
Cel Leydig => testosteron
spermatozoizi. La om această perioadă de trecere de la celula stem la spermatozoid este de

aproximativ 74 zile (după unii autori 67 zile). Radiosensibilitatea este diferită pe parcursul
proliferării celulare. Ea diminuează pe măsură ce celulele se maturează, cu excepţia
spermatogoniilor de tip A care sunt mai radiorezistente decât spermatogoniile de tip B, ele
nefiind în fază de diviziune.
La om, o doză de 0,1 Gy (10 rad) duce la o reducere temporară a numărului de spermatozoizi
(oligospemie), iar 0,15 Gy (15 rad) pot provoca sterilitate temporară. După administrarea a 2
Gy (200 rad) azoospermia poate dura câţiva ani, în timp ce după administrarea unei doze
cuprinse între 6 şi 8 Gy (600-800 rad) ea poate fi permanentă.
Refacerea numărului de spermatozoizi este de lungă durată şi depinde de doza administrată.
Pentru o doză de 0,8-1 Gy refacerea durează între 9 luni şi 18 luni, pentru 2-3 Gy durează 30
luni iar pentru doze între 4 şi 6 Gy poate dura 5 ani sau mai mult. Acest timp lung de
regenerare se explică prin faptul că spermatogoniile se regenerează sporadic şi se transformă
în spermatocite, trecând astfel în compartimentul intermediar fără a se face o acumulare
importantă în compartimentul celulelor stem.
Iradierea fracţionată este mai eficientă decât iradierea cu o singură fracţiune. Un număr relativ
mare de celule sunt într-o fază radiorezistentă datorită poziţiei în ciclul celular. În intervalul
dintre fracţiuni un anumit număr de celule progresează spre faze mai radiosensibile. Acest
efect nu este diminuat de repararea leziunilor subletale şi repopulare cum se întâmplă pentru
alte ţesuturi deoarece spermatocitele au o capacitate de reparare şi regenerare neglijabile.
La nivelul celulelor stem pot fi induse mutaţii care produc spermatozoizi anormali pentru o
perioadă lungă de timp. Din fericire aceşti spermatozoizi au un potenţial de fertilizare foarte
scăzut. Incidenţa anomaliilor cromozomiale şi a mutaţiilor genetice diminuează pe măsură ce
timpul de la iradiere este mai lung. La om nu s-au pus în evidenţă anomalii genetice datorate
expunerii la radiaţiile ionizante, ceea ce reflectă probabil capacitatea de reparare a acestor
leziuni.
Celulele Sertoli şi Leydig sunt în mod indirect implicate în spermatogeneză şi secreţia de
testosteron. Funcţiile lor sunt reglate prin mecanisme homeostatice.
Celulele Sertoli asigură substanţele nutritive necesare dezvoltării spermatocitelor şi facilitează
mişcarea lor de-a lungul lumenului tubilor seminiferi. Secretă numeroase substanţe care
intervin în reglarea nivelului FSH, a spermatogenezei şi acumularea testosteronului. Aceste
celule sunt mai radiosensibile decât celulele stem (spermatogoniile) astfel încât o doză de
0,75-6 Gy produce o creştere importantă a nivelului FSH.
Hormonul luteinizant (LH) produs de hipofiza anterioară stimulează celulele Leydig să
producă testosteron. Acesta difuzează în circulaţia generală şi în tubii seminiferi şi stimulează
spermatogeneza. Un nivel crescut de testosteron suprimă eliberarea LH printr-un mecanism de
feedback. Alterarea funcţiilor celulelor Leydig se manifestă prin scăderea nivelului
testosteronului seric, sau creşterea nivelului LH. Celulele Leydig sunt considerate
radiosensibile din moment ce administrarea unei doze de 0,75 Gy poate produce o creştere
semnificativă a nivelului LH. < 1 Gy
Scăderea nivelului de testosteron poate fi observată la câteva săptămâni după iradiere şi revine
de obicei la normal după un interval cuprins între 6 şi 12 luni, probabil datorită efectului
compensator al hipersecreţiei de LH hipofizar. Leziunile la nivelul celulelor Leydig, care nu
sunt compensate, pot fi responsabile de impotenţa care se observă uneori la unii pacienţi care
au avut în antecedente o iradiere pelvină.
LH—> cel Leydig—> testosteron—> spermatogeneza
176
Studii experimentale pe animale de laborator au arătat că celulele Leydig sunt mai

radiosensibile în perioada pubertăţii decât în cea de adult, ceea ce poate explica tulburările
hormonale observate la copiii cu iradiere testiculară în cadrul leucemiei acute limfoblastice
(Hassey 1994).
14.4.5 Prostata
Efectele acute ale iradierii prostatei se manifestă prin senzaţie de corp străin pelvic şi perineal,
dureri cu iradiere spre gland iar după administrarea unor doze mari apar şi simptomele de
vecinătate datorate iradierii vezicii urinare şi rectului.
Efectele tardive ale iradierii asupra ţesutului prostatic includ distrucţia ţesutului glandular
normal cu atrofie, fibroză, modificări vasculare (Hassey 1994).
14.4.6 Ovarul
Efectul iradierii şi al chimioterapiei cu agenţi alchilanţi asupra ovarului seamănă cu
modificările care apar în menopauză: oprirea ovulaţiei şi a producţiei de progesteron şi
estradiol.
Ovocitele nu se mai divizează după naştere, numărul lor diminuând odată cu vârsta şi
ajungând la zero la menopauză. Ovocitele din foliculul primitiv sunt mai radiosensibile decât
ovulul din foliculul matur. Funcţia ovariană poate fi suprimată cu doze mici de iradiere care
sunt dependente de vârstă. Astfel cu o doză între 5-10 Gy poate opri ciclul menstrual la 95%
din femeile sub 40 ani în timp ce cu o doza de numai 3,75 Gy se poate obţine acelaşi efect la
100% din femeile care au peste 40 ani. Efectul fracţionării este neglijabil.
Ablarea funcţiei ovariene este necesară ca şi act terapeutic în tratamentul cancerului de sân. Ea
se obţine la 100% din femei prin administrarea unei doze cuprinse între 10 şi 15 Gy în 4 sau 5
fracţiuni (Thomas 1994).
14.5 Aparatul respirator

14.5.1 Plămânul
Plămânul este, dintre organele cu cinetică lentă, unul dintre cele mai sensibile la iradiere.
Unitatea funcţională pulmonară este lobulul, format din bronşiolele terminale şi parenchimul
pulmonar pe care îl deservesc. Aceste unităţi sunt aranjate în paralel astfel încât un număr
mare de bonhii şi alveole lucrează împreună. Datorită acestei organizări în unităţi funcţionale
plămânul este un factor limitator al dozei administrate numai dacă se iradiază un volum mare
şi dacă ţesutul pulmonar neiradiat nu este capabil de o adaptare funcţională corespunzătoare.
Apariţia leziunilor induse de iradiere este favorizată de tratamentul citostatic adjuvant în
special cu bleomicină, ciclofosfamidă, metotrexat şi mustin.
Iradierea parenchimului pulmonar produce modificări care pot fi descrise în două faze:
pneumonita acută la 2-6 luni de la iradiere şi fibroza care poate apare încet de la 6 luni la
câţiva ani de la iradiere. Aceste faze nu sunt net separate una de cealaltă, trecerea se face
progresiv, iar unii autori descriu şi o a treia fază, intermediară. Leziunile au un caracter focal
şi inomogen, celulele afectate nu prezintă toate aceleaşi leziuni în acelaşi moment. Celulele
ţintă pentru iradiere sunt celulele epiteliului alveolar (pneumocitele de tip I şi II), celulele
endoteliale şi celulele ţesutului conjunctiv. Ele nu reacţionează în acelaşi timp la iradiere
astfel încât leziuni acute coexistă cu leziuni tardive.
Pneumonita acută se poate manifesta numai radiologic (opacitate limitată la volumul iradiat)
177
sau poate fi acompaniată de simptomatologie clinică: tuse de obicei seacă, dispnee de efort,
subfebrilităţi. Această fază poate trece fără sechele clinico-radiologice sau se poate croniciza,
cedând locul fibrozei pulmonare.
Fibroza pulmonară poate să aibă numai expresie radiologică: retracţii hilare sau scizurale,
pareză de diafragm, opacitate difuză care poate depăşi volumul iradiat, bronşiectazii. Aspectul
radiologic poate fi acompaniat de dispnee de efort şi/sau repaus ducând la insuficienţă
respiratorie severă.
În faza acută probele funcţionale respiratorii arată tulburări de difuziune, iar în cea tardivă un
sindrom restrictiv cu diminuarea complianţei şi a capacităţii de difuziune.
Gradul toxicităţii leziunilor induse de iradiere se apreciază pe baza a trei factori: clinici,
radiologici şi funcţionali.
Severitatea simptomatologiei mai sus descrise depinde de volumul iradiat, doza totală,
mărimea dozei pe fracţiune. Ţesutul pulmonar este în mod particular sensibil la fracţionare cu
un raport  estimat la 3 Gy. Leziunile pulmonare sunt cu atât mai severe cu cât volumul
iradiat este mai mare. Incidenţa pneumopatiei interstiţiale poate atinge 50% în cazul iradierii
corporeale totale înaintea unui transplant medular. Incidenţa pneumonitei radice este de 5%
pentru doze totale între 18 şi 22 Gy cu 1,5-2 Gy pe fracţiune. Se poate afirma că orice porţiune
din plămân care primeşte o doză mai mare de 25 Gy, cu fracţionare standard, va dezvolta
pneumonită radică.
De cele mai multe ori iradierea pulmonară este însă numai parţială, iar în ultimii ani se
utilizează protecţii personalizate sau tehnici de iradiere conformaţională ceea ce a dus la
scăderea incidenţei complicaţiilor menţionate (Komaki 1994, Hall 2000, Mornex 1995).
14.6 Aparatul cardiovascular

14.6.1 Inima
Inima are o toleranţă intermediară între rinichi sau plămân şi sistemul nervos central. Cea mai
frecventă leziune indusă de iradiere este pericardita. Ea apare în primul an de la iradiere şi
poate lua forma unei pericardite tranzitorii cu evoluţie benignă sau o formă severă ce
evoluează spre scleroză şi constricţie cardiacă. Se manifestă prin dureri toracice, subfebrilităţi,
dispnee marcată. Pericardita poate să apară după 20 Gy dacă volumul iradiat este mai mare de
50%, sau la doze mai mari pentru volume mai mici. Între 45-50 Gy incidenţa este de 11%.
Fibroza muşchiului cardiac poate induce insuficienţă cardiacă a cărei evoluţie este lentă. Ea
poate fi observată la pacienţii iradiaţi pentru boala Hodgkin dacă se administrează doze de 30
Gy pe un volum cardiac mare. Protecţia inimii poate duce la reducerea importantă a incidenţei
acestei complicaţii. Chimioterapia asociată cu adriamicină poate creşte frecvenţa acestei
complicaţii şi intensitatea simptomelor.
Inima este inclusă în câmpul de iradiere pentru tratamentul unor tumori primitive sau
secundare cu localizare mediastinală, pulmonară, sau în cursul iradierii ganglionilor mamari
interni pentru cancerul de sân. Inima este unul din organele considerate critice în cursul
acestor tratamente.
Efectele iradierii asupra inimii se împart în acute şi cronice. Utilizarea unor tehnici
performante de studiu al funcţiei cardiace a permis în ultimii ani şi evidenţierea unor
modificări funcţionale subclinice şi a unor leziuni cardiace microscopice. Existenţa unor boli
coronariene anterioare precum şi a aterosclerozei cresc incidenţa şi riscul afecţiunilor cardiace
178
acute.
Leziunile induse de iradiere sunt expresia acţiunii asupra sistemului vascular cardiac. Ele sunt
determinate de doza totală administrată, mărimea dozei pe fracţiune, volumul cardiac iradiat,
prezenţa sau absenţa unei tumori mediastinale.
Existenţa leziunilor induse de iradiere se afirmă pe baza simptomatologiei clinice şi/sau
utilizarea unor teste specifice cum sunt: electrocardiograma, ecocardiografia,
angiocardiografia, măsurarea fracţiei de ejecţie ventriculară, tehnici imagistice de estimare a
statusului pericardului. Pericardul şi epicardul sunt în mod particular susceptibile la acţiunea
radiaţiilor.
Pericardita acută este o complicaţie rară a radioterapiei şi nu necesită decât în mod
excepţional întreruperea tratamentului. Clinic se manifestă cu febră, tahicardie, durere
retrosternală, frecătură pericardică, colecţie pericardică care poate produce tamponada
cardiacă, însoţite sau nu de modificări la nivelul elctrocardiogramei.
Pericardita cronică este forma cea mai frecvent întâlnită şi poate surveni de la unul la mai
mulţi ani de la terminarea radioterapiei. Ea poate să nu fie precedată de forma acută. Semnele
şi simptomele sunt dispnee, durere toracică de intensitate variabilă, circulaţie venoasă
colaterală, colecţie pericardică, modificări electrocardiografice, puls paradoxal sau febră.
Apariţia colecţiei pericardice se datorează blocajului drenajului pericardic indus de fibroza
postradioterapie. Tratamentul este nespecific.
Frecvenţa acestor complicaţii variază între 1% şi 5% după iradierea cancerelor bronşice şi
mamare şi între 5% şi 10% după iradierea pentru limfoame.
Doza totală pentru care incidenţa pericarditei este de sub 5% variază cu volumul cardiac
iradiat. Volume mici pot tolera 60 Gy cu 1,8-2 Gy pe fracţiune 5 zile pe săptămână, în timp ce
volume mari pot tolera cel mult 40 Gy cu 1,8-2 Gy pe fracţiune, pe zi. Doza pe fracţiune este
de asemenea importantă. Cu cât doza pe fracţiune este mai mare cu atât leziunile cardiace sunt
mai frecvente. Utilizarea câmpurilor egal încărcate, doze totale mici pe volume mari, iradierea
fiecărui câmp în fiecare zi şi/sau utilizarea protecţiilor cardiace unde este posibil, scad mult
riscul apariţiei acestor complicaţii.
Alte efecte ale iradierii, mai puţin exprimate şi studiate, sunt complicaţiile coronariene radio-
induse sau efectele asupra miocardului manifestate cel mai adesea prin tulburări de ritm în
timpul iradierii sau după terminarea tratamentului (Byhardt 1994).
14.6.2 Sistemul vascular

Modificările la nivelul sistemului vascular sunt importante mai ales prin efectele tardive pe
care le induc după iradierea diferitelor organe (creier, miocard). Preexistenţa unui sistem
circulator deficitar duce la modificări de nutriţie, electroliţi şi oxigenare ceea ce schimbă
radiosensibilitatea ţesuturilor. Efectele asupra vaselor sunt acute şi cronice iar intensitatea lor
depinde de dimensiunea vaselor, localizare, patologia vasculară asociată. Există o relaţie
direct proporţională între doză/timp şi volumul iradiat. În general administrarea unei doze de 2
Gy pe fracţiune este fără impact asupra sistemului vascular. Leziuni vasculare apar în general
după doze totale cuprinse între 50 şi 70 Gy cu fracţionare convenţională. Modificările
vasculare acute se manifestă clinic prin apariţia eritemului cutanat sau al mucoasei. În faza
cronică permeabilitatea vasculară descreşte, primele modificări apar la nivelul vaselor de
calibru mic şi mediu, mai ales artere, la nivelul intimei. Fibrele musculare din pereţii vasculari
diminuează semnificativ dar numai după un interval lung de timp (ani). Sunt înlocuite treptat
de fibre de colagen, pereţii vasculari îşi pierd elasticitatea, iar fluxul sanguin diminuează
179
(Byhardt 1994).
14.7 Ţesutul hematopoetic

Măduva osoasă are o structură şi compoziţie celulară care diferă în funcţie de vârstă şi
localizare anatomică. La copii măduva hematoformatoare este distribuită la nivelul tuturor
oaselor şi funcţionează ca un singur organ. La adult, măduva activă hematoformatoare este
situată în proporţie de 60% în pelvis şi vertebre, iar restul în coaste, oasele cutiei craniene,
stern, scapula, epifizele oaselor lungi. Toate elementele celulare iau naştere dintr-o singură
celulă stem, celula primitivă multipotentă, care iniţiază un număr de diviziuni şi diferenţieri în
urma cărora la un interval variabil de timp pot fi recunoscute în sângele periferic elementele
figurate mature ale sângelui.
Efectele iradierii asupra măduvei hematoformatoare se observă după iradierea corporeală
totală sau iradiere corporeală parţială.
După ce măduva osoasă a fost iradiată există un interval de timp înaintea depresiei maxime,
urmată de refacerea sa până la un nivel normal. Celulele stem hematopoetice sunt printre cele
mai radiosensibile celule din organism. Intervalul de timp la care apare o scădere a numărului
de elemente celulare este diferit în funcţie de cinetica diferitelor populaţii de celule stem.
După iradiere intervin diverse cytokine, sau factori de creştere, care stimulează hematopoeza,
reglează diferenţierea, sau suprimă apoptoza pentru a reface leziunile induse de iradiere.
Numărarea elementelor mature în sângele periferic arată şi ea diferenţe de radiosensibilitate
între diferitele elemente figurate ale sângelui. Eritrocitele au un timp de circulaţie de 120 zile,
iar cele din sângele circulant sunt radiorezistente. După iradierea corporeală totală numărul lor
scade mai încet dar revine la normal mai repede decât al altor elemente. Dacă iradierea
corporeală totală se face fracţionat, cu doze mici şi pe o perioadă mai lungă de timp, sunt
afectate celulele stem eritropoietice, radiosensibile şi se produce anemia.
Megacariocitele, precursoarele trombocitelor, sunt cele mai puţin radiosensibile. Au un timp
de circulaţie de 8-11 zile. Efectul iradierii se manifestă în sângele circulant în ziua a doua sau
a treia, cu începerea refacerii la trei săptămâni. Trombocitele din sângele circulant sunt
rezistente la doze mari care pot ajunge la 75 Gy.
Limfocitele sunt elementele cele mai radiosensibile, administrarea unei doze de numai 0,3 Gy
fiind urmată de o scădere importantă a numărului lor. Administrarea unor doze mai mari face
ca limfopenia să fie urmată de granulopenie, trombopenie şi în final de anemie.
Pentru iradierea corporeală parţială efectul este acelaşi ca şi după iradierea corporeală totală.
În porţiunea iradiată de măduvă osoasă celulele stem nu se mai divid câteva ore, iar numărul
total de elemente se menţine fie printr-o hiperplazie compensatorie, fie printr-o extensie a
hematopoezei în oasele lungi, splină, ficat care nu au această funcţie în mod normal. Aplazia
permanentă în volumul iradiat apare după administrarea unor doze mai mari de 30 Gy.
Hiperplazia şi extensia măduvei osoase active pot persista un timp nedefinit.
Iradierea reduce totdeauna numărul celulelor stem în măduva osoasă, iar revenirea la normal
poate fi de lungă durată. Aşa se explică de ce pacienţii rămân sensibili la repetarea iradierii
luni sau ani.
Regenerarea măduvei osoase este dependentă nu numai de doza administrată dar şi de
volumul de măduvă iradiat. Cu cât volumul de măduvă iradiat este mai mic (20-30%) cu atât
capacitatea sa de refacere este mai mică. Refacerea este mai promptă după iradierea unui
volum mai mare de 60% din măduvă. Această diferenţă de regenerare se datorează efortului
180
de stimulare a hematopoezei şi capacităţii reduse de formare a elementelor figurate ale

sângelui în volumul iradiat. În practica clinică se administrează frecvent doze mai mari de 30
Gy care pot afecta măduva osoasă. Dacă doza administrată depăşeşte 40 Gy, cu fracţionare
clasică, ea poate fi urmată de ablarea măduvei osoase în volumul iradiat. Lipsa capacităţii de
regenerare este asociată cu distrugerea microcirculaţiei la nivelul măduvei, care cu timpul este
înlocuită de ţesut adipos. Studiul regenerării măduvei osoase după iradierea corporeală totală
s-a făcut la pacienţi cu boala Hodgkin. Aceste studii arată că supresia măduvei după 40 Gy
este prelungită aproximativ un an pentru 50% din pacienţi şi 2-3 ani pentru 80% din pacienţi
(Cox 1994).
14.8 Sistemul imunitar

Sistemul imunitar este alcătuit dintr-un număr mare de componente care interacţionează şi
care pot fi identificate cu markeri imunohistochimici. Ele se formează la nivelul măduvei
osoase din celulele stem multipotente. Celulele B sunt răspunzătoare de răspunsul imun
mediat de anticorpi, iar celulele T de răspunsul imun mediat celular.
Efectul iradierii depinde de radiosensibilitatea intrinsecă a fiecărui tip de celule şi de
consecinţele funcţionale ale deprimării activităţii celulare. Celulele mature sunt mai
radiorezistente decât precursorii lor. Celulele T supresoare sunt mai radiosensibile decât cele
helper, iar celulele B au o radiosensibilitate intermediară.
Efectele iradierii asupra sistemului imunitar sunt vizibile după iradierea corporeală totală. Se
observă o scădere rapidă a numărului de celule B şi T circulante, cu revenirea la numărul
normal în câteva săptămâni în funcţie de doza administrată. Efectul iradierii asupra funcţiei
imune depinde de volumul iradiat, de numărul celulelor care supravieţuiesc, ca şi de
capacitatea de migrare a celulelor specifice.
Iradierea corporeală totală este folosită pentru inhibarea sistemului imun în pregătirea
pacienţilor pentru transplantul medular. O doză de 3,5-4,5 Gy inhibă răspunsul imun.
Iradierea limfatică totală în tratamentul limfoamelor cu doze cuprinse între 30 şi 40 Gy, duce
la o limfopenie cu celule T (Cox 1994).
14.9 Sistemul nervos central

Efectele iradierii asupra sitemului nervos central se manifestă la nivelul encefalului şi
măduvei spinării. În general ele sunt acute, subacute şi tardive. La nivelul encefalului pot fi
observate după iradierea pentru tumori cerebrale primitive, metastaze cerebrale, sau după
iradierea profilactică a cutiei craniene în tratamentul leucemiei acute limfoblastice la copii sau
în tratamentul cancerelor pulmonare la adulţi. Efectele asupra măduvei spinării pot apare după
iradierea acesteia pentru tumori primitive medulare sau după iradierea altor tumori primitive
sau secundare situate în vecinătatea măduvei (limfoame Hodgkin, cancere bronhopulmonare,
metastaze vertebrale).
14.9.1 Efectele iradierii asupra encefalului

Efectele acute sunt consecinţa fenomenelor edematoase şi apar pe parcursul radioterapiei. Se
produce un edem vasogenic prin alterarea barierei hematoencefalice şi un edem citotoxic prin
alterarea echilibrului ionic al celulelor, ceea ce antrenează un edem intra şi extracelular.
Consecutiv au loc modificări enzimatice, alterări de membrană, acumularea de radicali liberi
având un rol important în amplificarea toxicităţii.
181
Aceste fenomene sunt rare în timpul iradierii cu fracţionare convenţională, adică cu doze pe
fracţiune cuprinse între 1,8 şi 2 Gy, chiar dacă doza totală ajunge la 70 Gy. Ele sunt mai
frecvente pentru doze mari pe fracţiune sau în tratamente combinate cu chimioterapie.
Creşterea dozei pe fracţiune la 7,5-10 Gy produce după unii autori o deteriorare neurologică
rapidă. În funcţie de volumul iradiat aceste leziuni pot rămâne fără expresie clinică sau se pot
manifesta printr-o agravare a simptomatologiei deja existente: hipertensiune intracraniană,
semne neurologice de focar, convulsii. Tratamentul constă în administrarea de corticoizi,
depletive, diuretice. Prevenirea acestor reacţii constă în adaptarea parametrilor radioterapiei la
volumul iradiat.
Efectele subacute sunt mai frecvente, ele apar la 2-6 luni de la terminarea iradierii şi se
manifestă prin sindromul de somnolenţă şi semne neurologice de focar mimând foarte bine o
reluare a evoluţiei bolii. Sindromul de somnolenţă se caracterizează prin : somnolenţă,
anorexie şi iritabilitate. Simptomele sunt în general tranzitorii şi par să se datoreze
demielinizării consecutive unei inhibiţii temporare a sintezei de mielină. Semnele neurologice
de focar se datorează edemului sau demielinizării temporare. Tratamentul este acelaşi ca
pentru faza acută şi simptomatologia cedează lent dar fără sechele.
Efectele tardive apar la un interval variabil de la iradiere, cel mai devreme la 6 luni sau un an
după terminarea tratamentului. Din punct de vedere clinic ele se manifestă prin simptome de
intensitate variabilă: tulburări ale funcţiei cognitive, alterarea memoriei, sau tulburări psihice
mergând până la demenţă progresivă. Alte simptome pot fi: tulburări sfincteriene, tulburări de
echilibru, sindrom extrapiramidal, hemiplegie, comiţialitate. Unele acuze sunt reversibile sub
tratamentul cu corticosteroizi, dar cele mai multe sunt definitive. Radionecroza este o
complicaţie gravă, din fericire rar observată. Apare de regulă la 5 ani de la radioterapie şi este
favorizată de doza totală mare (peste 60 Gy), doza pe fracţiune mare, chimioterapie anterioară
sau concomitentă, boli cerebrovasculare, vârstă, hipertensiune arterială. Tabloul clinic este
asemănător cu cel al evoluţiei unui proces tumoral.
Mecanismele producerii acestor fenomene sunt complexe. Se descriu mecanismul vascular,
mecanismul morţii clonogenice a celulelor gliale şi mecanismul autoimun (Mornex 1995,
Halperine 1999).
14.9.2 Efectele iradierii asupra măduvei spinării

Efectele acute la nivelul măduvei spinării sunt mai greu de definit. Mielopatia tranzitorie
apare cu o frecvenţă de 15% mai ales la pacienţii cu limfom Hodgkin iradiaţi cu tehnica
manta. Are o perioadă de latenţă de 1-29 luni şi se datorează unui proces de demielinizare.
Simptomatologia clinică se manifestă prin sindromul Lhermitte izolat sau asociat cu tulburări
sfincteriene sau motorii.. Tratamentul constă în administrarea unor doze mari de cortizon.
Remisiunea simptomelor este lentă cu ameliorare în câteva săptămâni.
Mielita radică este o complicaţie severă a cărei apariţie a fost observată la un interval cuprins
între 10 luni şi 2 ani de la radioterapie. Mecanismele fiziopatlogice implicate sunt vasculare şi
demielinizare extinsă până la necroza substanţei albe. Clinic se manifestă prin parestezii ale
membrelor inferioare, tulburări de sensibilitate, uneori asociate cu deficit motor asimetric.
Remisiunile sunt rare, la cei mai mulţi pacienţi simptomele evoluează.
Riscul apariţiei mielitei radice este mai mare pentru doză totală mare, în general peste 50 Gy,
doză pe fracţiune mare cu etalarea scurtă a tratamentului, lungimea segmentului iradiat mai
mare de 10 cm, administrarea concomitentă a chimioterapiei.
Riscul apariţiei acestei complicaţii creşte cu doza: este de 1% pentru 42 Gy în 25 fracţiuni, 5%
182
pentru 45 Gy, şi 50% pentru 61 Gy. Sensibilitatea variază pentru diferitele segmente ale
măduvei spinării, cea mai sensibilă fiind considerată măduva cervicală. Unii autori susţin că
dacă doza pe fracţiune nu depăşeşte 1,8-1,9 Gy atunci se pot administra doze până la 55 Gy
fără complicaţii (Shulteiss 1992, Mornex 1995, Marcus 1990).
REZUMAT
Răspunsul la iradiere a unui anumit ţesut depinde de: (a) radiosensibilitatea intrinsecă şi (b)
cinetica de proliferare a celulelor constituente.
Pielea şi mucoasele au organizare celulară similară şi sunt sediul obişnuit al reacţiilor acute.
Pielea tolerează doze relativ mari de iradiere de până la 60 Gy/6-7 săptămâni.
Epiteliul tubului digestiv este organizat similar cu pielea dar celulele diferenţiate au o durată
de viaţă mai mică. Mucoasa cavităţii bucale prezintă de obicei reacţii acute în cursul iradierii
cancerelor ORL. La doze de 20-30 Gy apare radiomucita eritematoasă, ulterior la 30-40 Gy
radiomucita exudativă confluentă. Xerostomia este o complicaţie tardivă extrem de
supărătoare care poate afecta starea de nutriţie a pacientului.
Esofagul poate fi sediul atât al reacţiilor acute cât şi a celor tardive. La 50-60 Gy apar
denudări la nivelul mucoasei asociate cu disfagie. Ulceraţiile şi stricturile sunt leziuni cronice
care apar la mai multe luni sau ani după terminarea tratamentului. Iradierea stomacului
determină apariţia greţurilor şi vărsăturilor. Dozele tolerate sunt de 40-50 Gy. Intestinul
subţire tolerează doze de 50 Gy iar intestinul gros doze de până la 70 Gy. Ficatul tolerează
doze de 30-35 Gy, iradierea organului întreg cu doze mai mari de 40 Gy determină alterarea
funcţiilor hepatice la peste 75% dintre pacienţi.
Rinichiul este organ critic cu răspuns tardiv foarte pregnant, manifestat prin nefropatia radică.
Nefropatia radică apare la doze de 30 Gy. Se recomandă limitarea dozelor la 20 Gy şi
reducerea volumului de rinichi iradiat. Vezica urinară poate fi sediul reacţiilor acute şi
tardive. Reacţiile acute se manifestă prin polakiurie, disurie şi hematurie. Complicaţiile
tardive severe apar la doze mai mari de 80 Gy. La nivelul testiculelor sterilitatea temporară se
instalează la doze de 0, 1-0,2 Gy iar cea permanentă la doze de 0,8-2 Gy. La femei ovarele
sunt sterilizate cu doze de 10-15 Gy.
Plămânul este un organ cu răspuns intermediar între acut şi tardiv. Complicaţiile sunt
pneumonita acută şi fibroza pulmonară care este o complicaţie tardivă. Incidenţa pneumonitei
radice este de 5% la doze de 18-22 Gy.
La nivelul inimii cea mai frecventă leziune indusă de iradiere este pericardita cronică.
Survine la doze de 40 Gy când sunt iradiate volum mari din inimă, dar volume mici tolerează
până la 60 Gy. Leziunile sistemului arterial apar la doze mari de 50-70 Gy, dar capilarele sunt
lezate la doze mai mici de cca. 40 Gy.
Sistemul hematopoietic este sensibil la iradiere, mai cu seamă celulele stem. Limfocitele
scad numeric la numai 0,3 Gy. O doză de iradiere corporeală totală de 3,5-4 Gy inhibă
răspunsul imun.
Sistemul nervos este mai puţin sensibil la iradiere decât alte ţesuturi cu răspuns tardiv.
Creierul suferă modificări histopatologice care afectează în primul an de la iradiere mai ales
substanţa albă iar mai târziu apar modificări ale substanţei cenuşii acompaniate de leziuni
vasculare. Radionecroza cerebrală este o complicaţie rară care apare la doze peste 60 Gy.
Mielita radică este complicaţia tardivă cea mai severă. La doze de 42 Gy incidenţa ei este de
1%, la 70 Gy cu fracţionare standard incidenţa ei creşte la 50%. Dintre segmentele medulare
183
cel mai sensibil este segmentul cervical.
Bibliografie
1. Byhardt, R. W., Moss T. W., The heart and the blood vassels, in: Moss’ Radiation Oncology,
Rationale, Techinique, Results; ed. James Cox, Mosby, 1994, 307-319.
2. Coia, L. R., The esophagus, in: Moss’ Radiation Oncology, Rationale, Techinique, Results;
ed. James Cox, Mosby, 1994, 405-427.
3. Cooper, J. S., Carcinoma of the oral cavity and oropharynx, in: Moss’ Radiation Oncology,
Rationale, Techinique, Results; ed. James Cox, Mosby, 1994, 169-213.
4. Cox, J. D., Lymphoma and leukemia, Moss’ Radiation Oncology, Rationale, Techinique,
Results; ed. James Cox, Mosby, 1994, 7795-826.
5. Hall, E, J., Clinical response of normal tissues, in: Radiobiology for the Radiologist,
6. Halperine C. E, Constine L. S, Tarbell J. N, Kun L. E., Late effects of cancer treatment,
Pediatric Radiation Oncology, Lippincott Wiliams & Wilkins, Baltimore, 1999, 457-538.
7. Hasseym H. D., Hanks E. G., The prostate, Moss’ Radiation Oncology, Rationale,
Techinique, Results; ed. James Cox, Mosby, 1994, 587-614.
8. Hasseym H. D., The testicle, Moss’ Radiation Oncology, Rationale, Techinique, Results; ed.
James Cox, Mosby, 1994, 559-586.
9. Komaki, R., Cox J. D., The lung and the thymus, Moss’ Radiation Oncology, Rationale,
10. Kun, L., The brain and spinal cord, in: Moss’ Radiation Oncology, Rationale, Techinique,
11. Marcus, R., William R, The incidence of myelitis after irradiation of the cervical spinal cord,
Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 1990, 19, 3-8.
12. Mornex, F., Effets des radiations sur le parenchyme pulmonaire, Effets secondaires et
complications de la radiotherapie, traitement et prevention; eds. Bourhis J, Habrand J-L,
Mornex F, Medical Sciences Liaison, Lab. UPJOHN-FRANCE, 1995, 2, 61-75.
13. Mornex, F., Effets des radiations sur le system nerveux central, la moelle epiniere, les nerfs
peripheriques, Effets secondaires et complications de la radiotherapie, traitement et
prevention; eds. Bourhis J, Habrand J-L, Mornex F, Medical Sciences Liaison, Lab.
UPJOHN-FRANCE, 1995, 2, 49-61.
14. Nicolaou, N., Prevention and management of radiation toxicity, in: Cancer management, A
multidisciplinary approach 5-th edition, Pazdur, Coia, Hoskins, Wagman (editors), disponibil
la: http//www.cancernetwork.com/handbook/ 2001, accesed: 7.07.2003 at 20:35,.
15. Pearse, H. D., The urinary tract, Moss’ Radiation Oncology, Rationale, Techinique, Results;
16. Schulteiss, T. E, Stephens, L. C., The pathogenesis of radiation myelopathy, Int. J. Radiat.
Oncol. biol. Phys., 1992, 23, 1089-1091
17. Shimm D. R., Cassady J. R, The skin, in: Moss’ Radiation Oncology, Rationale, Techinique,
Results; ed. James Cox, Mosby, 1994, 99-118
18. Stevens, K. R. Jr., The colon and the rectum,in: Moss’ Radiation Oncology, Rationale,
Techinique, Results; ed. James Cox, Mosby, 1994, 462-486
184
19. Stevens, K. R. Jr., The liver and the biliary system, in: Moss’ Radiation Oncology, Rationale,
Techinique, Results; ed. James Cox, Mosby, 1994, 452-461
20. Stevens, K. R. Jr., The pancreas, in: Moss’ Radiation Oncology, Rationale, Techinique,
21. Stevens, K. R. Jr., The stomach and small intestine, in: Moss’ Radiation Oncology, Rationale,
22. Thomas, M. G., The ovary, in: Moss’ Radiation Oncology, Rationale, Techinique, Results;
23. Travis, La Torre, Elisabeth., Radiation pathology, in: Primer of medical Radiobiology, 2-nd
edition, Year Book Medical Publishers inc, Chicago, London, Boca-Raton, 1989, 108-135.
185
Radiobiologie clinică: Fracţionarea în radioterapie
15. FRACŢIONAREA ÎN RADIOTERAPIE
15.1 ÎNCEPUTURILE, PIONIERII ......................................................................................... 185

15.2 PRINCIPIILE RADIOBIOLOGICE ALE FRACŢIONĂRII .................................................... 186
15.3 FRACŢIONAREA CONVENŢIONALĂ ........................................................................... 190
15.4 STRATEGII DE MODIFICARE A FRACŢIONĂRII ............................................................ 190
15.4.1 Hiperfracţionarea ........................................................................................... 192
15.4.2 Hipofracţionarea ............................................................................................ 193
15.4.3 Fracţionarea accelerată ................................................................................. 194
15.4.4 Iradierea split-course ..................................................................................... 195
15.5 TOXICITATEA PROTOCOALELOR DE RADIOTERAPIE CU FRACŢIONARE ACCELERATĂ . 195
BIBLIOGRAFIE ......................................................................................................... 197
Studiul fracţionării dozei se referă la modul în care celulele şi ţesuturile răspund la o doză de
iradiere împărţită în fracţiuni mai mici şi distribuite pe o anumită perioadă de timp sau
administrată continuu pe o anumită perioadă de timp cum este cazul în brahiterapie.
Fracţionarea reprezintă unul dintre cele mai eficace mijloace de ameliorare a raportului
terapeutic care se află sub controlul medicului radioterapeut.
În capitolul de faţă se discută modul în care cunoştinţele moderne de radiobiologie au
determinat abordări noi ale fracţionării şi rezultatele unor scheme de fracţionare modificată.
15.1 Începuturile, pionierii

Ca şi alte domenii ale medicinei radioterapia fracţionată s-a dezvoltat iniţial pe baze empirice
iar priorităţile au fost reclamate de diferite şcoli de radioterapie.
Unele dintre primele şi cele mai bine documentate cazuri de tratament fracţionat aparţin lui
Leopold Freund care în 1896, la un an de la descoperirea razelor X, a tratat cu succes nevi
cutanaţi pentru a obţine epilarea lor. Tratamentul a fost administrat timp de două sau mai
multe săptămâni cu fracţiuni zilnice deoarece debitul aparatelor la acea vreme era foarte mic.
Prima iradiere cu scop terapeutic a avut loc la 24 noiembrie 1896 la Laboratorul Röntgen al
Institutului Imperial de Cercetări în Fotografie şi Proceduri de Reproducere (Röntgen-
Laboratorium der Kaiserlich und Königlich Lehr- und Versuchsanstalt für Photographie und
Reproduktionsverfahren) din Viena, deoarece în spitale nu erau disponibile tuburi de raze X.
Freund a considerat că epilarea se datorează radiaţiilor X deşi existau păreri că s-ar datora
câmpului electromagnetic al sursei de iradiere (Kogelnik 1997).
Prioritatea primului tratament radioterapic a mai fost reclamată şi de E. Grubee, V.
Despeignes, F. Williams şi G. Voigt dar nici unul dintre aceştia nu a prezentat bazele raţionale
ale fracţionării şi nici o urmărire a cazurilor tratate.
În septembrie 1936, la 40 de ani de la prima utilizare terapeutică a razelor X, la Viena avea loc
primul congres al Societăţii Austriece de Radiologie. Erau prezenţi reprezentanţi ai mai
multor centre de radioterapie care contribuiseră la dezvoltarea tehnicilor de radioterapie
fracţionată. Alături de Freund se aflau acolo Schwarz care era şi el un partizan al fracţionării,
Wintz de la Erlangen care susţinea iradierea concentrată cu o singură fracţiune şi Coutard
reprezentant al şcolii de la Paris care obţinuse primele vindecări ale tumorilor profunde.
Aparent cele mai multe dintre tehnicile de fracţionare pe care le cunoaştem astăzi erau
185
cunoscute şi atunci dar evident justificarea lor radiobiologică era mai puţin ştiinţifică decât
astăzi (Thames şi Hendry, 1987).
Fracţionarea s-a dezvoltat şi pe modele experimentale. Cel mai cunoscut este modelul lui
Regaud referitor la sterilizarea berbecilor. Distrugerea epiteliului tubilor seminiferi ai
berbecului cu o singură doză de iradiere a fost însoţită de leziuni grave ale pielii scrotului.
Dacă iradierea a fost administrată fracţionat sterilizarea s-a produs fără leziuni majore la
nivelul pielii. Regaud a sugerat că testicolele sunt un model asemănător cu o tumoare rapid
proliferativă iar pielea scrotului reprezintă ţesutul normal care limitează administrarea dozei
necesare de iradiere.
Henri Coutard de la Institutul Curie din Paris a efectuat o serie de studii de fracţionare care au
culminat cu publicarea în 1932 a rezultatelor excelente obţinute în tratamentul cancerelor
amigdaliene. Este momentul în care radioterapia fracţionată este acceptată ca „standard” în
practica clinică (Orton, 1999).
15.2 Principiile radiobiologice ale fracţionării

Astăzi datele experimentale şi clinice acumulate după mai bine de 70 de ani de radioterapie
fracţionată permit interpretarea pe baze ştiinţifice a rolului fracţionării şi etalării dozei totale.
Fracţionarea dozei (adică împărţirea dozei totale în „pachete” mai mici administrate în
şedinţe succesive) permite repararea leziunilor produse de fiecare fracţiune dacă intervalul de
timp dintre acestea este suficient. Etalarea dozei pe o perioadă de timp calculată de la prima
şedinţă de iradiere până la ultima permite celulelor supravieţuitoare să se multiplice şi
favorizează astfel ţesuturile cu rată de proliferare mai mare.
De fapt cei „4R” ai radiobiologiei explică efectul diferenţiat pe care fracţionarea dozei îl
determină la nivelul tumorilor respectiv la nivelul ţesuturilor normale.
Reparaţia celulelor în intervalul dintre fracţiuni constituie principala raţiune a fracţionării
dozei. Celulele ţesuturilor normale cu răspuns tardiv (cele care sunt responsabile de sechelele
radioterapiei) au o capacitate mai mare de reparare a leziunilor decât celulele tumorale.
Studiul curbelor de supravieţuire celulară (CSV) furnizează explicaţii valoroase cu privire la
fenomenele de reparaţie. Pentru ţesuturile normale în zona „umărului” curbura este mai
accentuată decât pentru tumori şi ţesuturile cu răspuns acut. Această disociere reflectă
capacitatea mai mare de reparare a leziunilor pentru ţesuturile normale cu răspuns tardiv decât
pentru tumori. În Figura 15-1 se observă că punctul de intersecţie „p” al celor două curbe este
în jurul valorii de 4 Gy. În mod obişnuit punctul de intersecţie al CSV pentru tumori respectiv
pentru ţesuturile normale cu răspuns tardiv este la o valoare a dozei cuprinsă între 2 şi 5 Gy.
Sub această valoare a dozei pe fracţiune supravieţuirea celulară este mai mare la nivelul
ţesuturilor normale cu răspuns tardiv decât la nivelul celulelor tumorale şi invers la doze peste
5 Gy/fracţiune distrugerea celulelor normale este mai mare decât a celulelor tumorale.
Deoarece pentru controlul tumorilor sunt necesare doze mult peste 5 Gy singura opţiune
pentru administrarea acestora este fracţionarea.
Interpretată prin prisma modelului linear-pătratic (LP), forma CSV sugerează valori mai mari
ale raportului  pentru ţesuturile cu răspuns acut (şi implicit pentru tumori) decât pentru
ţesuturile cu răspuns tardiv. Raportul  este doza la care moartea celulară datorată
componentei  (liniară) care este proporţională cu doza este egală cu cea datorată
componentei (pătratică) care este proporţională cu pătratul dozei.
186
Figura 15-1. Forma curbelor de supravieţuire pentru tumori vs. ţesuturile normale cu răspuns tardiv;
”p” este punctul de intersecţie al celor două curbe, valoarea lui este cuprinsă între 2 şi 4 Gy.
(modificat după Orton 1999)
Dacă se acceptă că în acest interval reparaţia este completă atunci proporţia de celule care
supravieţuieşte fiecărei fracţiuni este identică. Aceasta înseamnă că forma curbelor de
supravieţuire celulară este aceeaşi şi se repetă după fiecare fracţiune. Utilizarea unor doze pe
fracţiune cu valori sub cea a „punctului de intersecţie” al CVS pentru cele două tipuri de
ţesuturi determină o „îndepărtare” gradată a CSV a ţesuturilor normale faţă de CVS a
tumorilor (Figura 15-2). Fenomenul este invers dacă mărimea dozei/fracţiune este mai mare
decât valoarea punctului de intersecţie.
Reparaţia se produce doar la nivelul celulelor cu leziuni subletale şi numai dacă acestea sunt
reparate complet înainte să survină următoarea fracţiune de iradiere. Reparaţia este un
fenomen dependent de timp. Pentru cele mai multe tipuri de celule normale timpul de
semireparaţie (T ½ = timpul în care sunt reparate jumătate din leziuni) este de circa 1 oră,
ceva mai mare pentru celulele SNC. De aceea se consideră că intervalul minim între fracţiuni
trebuie să fie de cel puţin 6 ore.
Figura 15-2. Efectul fracţionării dozei cu mărimi ale dozei/ fracţiune sub valoarea „punctul de
intersecţie” asupra ţesuturilor normale cu răspuns tardiv vs. ţesuturi tumorale (modificat după Orton
1999)
CSV ale culturilor de celule diferă de CSV ale ţesuturilor şi organelor in vivo care în general
187
se referă la „end-point-uri” funcţionale. Funcţia unui organ este determinată în special de

numărul de celule funcţionale rămase după iradiere şi mai puţin de proporţia de celule
clonogenice supravieţuitoare.
Curbele doză-răspuns pentru celulele clonogenice au „umărul” mai îngust şi pante mai
abrupte, în timp ce curbele doză-efect pentru celulele funcţionale au „umărul” mai larg şi sunt
mai încurbate.
Forma diferită a CVS pentru ţesuturile cu răspuns acut faţă de cele cu răspuns tardiv la
iradiere este dată de radiosensibilitatea diferită a populaţiilor celulare respective (Hall 2000)
Reoxigenarea procesului tumoral pe parcursul unei iradieri fracţionate contribuie în mare
măsură la radiosensibilizarea celulelor hipoxice. Pentru distrugerea acestor celule dozele
necesare sunt de aproape trei ori mai mari decât pentru celulele bine oxigenate. Evident
administrarea unor asemenea doze ar depăşi cu mult toleranţa ţesuturilor normale.
Fracţionarea este esenţială pentru producerea fenomenului de reoxigenare dacă intervalul între
fracţiuni este suficient (se consideră că 24 de ore sunt suficiente). Nu întotdeauna
reoxigenarea este completă. Sunt studii care demonstrează că nivelul hipoxiei tumorale
dinaintea iradierii reprezintă un factor de prognostic pentru controlul local. Dacă reoxigenarea
ar fi completă în toate cazurile atunci asemenea diferenţe de control local nu ar trebui să
existe. Detalii asupra mecanismelor reoxigenării sunt prezentate în capitolul 6.
Redistribuţia se referă la diferenţele de radiosensibilitate care există între celulele aflate în
diferite faze ale ciclului celular. Celulele în faza M sunt mai radiosensibile decât cele în faza
S. O fracţiune de iradiere distruge celulele aflate în fazele radiosensibile astfel că celulele care
supravieţuiesc acestei fracţiuni sunt parţial sincronizate cele mai multe fiind în faza S
(radiorezistentă). Efectul următoarei fracţiuni depinde de intervalul de timp faţă de prima
fracţiune şi implicit de faza ciclului celular în care au ajuns celulele supravieţuitoare. Dacă
acestea au ajuns în intervalul dintre cele două fracţiuni în faza M atunci vor fi radiosensibile şi
vor fi distruse în proporţie mai mare.
Redistribuţia ar putea fi un fenomen util dacă celulele tumorale ar putea fi oprite în mitoză în
momentul administrării fracţiunii de iradiere, iar celulele normale să se afle în afara mitozei.
Practic însă acest lucru nu este realizabil şi dea aceea redistribuţia nu joacă un rol deosebit în
conceperea unei scheme de fracţionare modificată.
Repopularea clonogenică accelerată şi factorul timp
Repopularea clonogenelor tumorale în timpul radioterapiei poate să reducă probabilitatea
controlului local. Argumente care susţin repopularea provin din două surse principale: analiza
datelor clinice şi măsurarea cineticii de proliferare celulară în biopsiile tumorale.
Unul dintre studiile cele mai cunoscute privitor la repopularea clonogenelor este cel al lui
Withers şi col. (1988), care a constituit punctul de plecare al unor cercetări care ulterior s-au
desfăşurat în multe centre de radioterapie, cu privire la influenţa negativă a prelungirii etalării
asupra controlului local. Autorii au fost primii care au atras atenţia asupra unei posibile
repopulări accelerate pe parcursul iradierii. Au fost analizate rezultatele a 59 de studii
publicate în literatură, cu iradiere exclusivă pentru cancere ale capului şi gâtului. Dozele totale
au fost normalizate la 2 Gy cu un raport  de 25 (detalii referitoare a normalizarea dozei
vezi în capitolul următor) pentru estomparea diferenţelor între diferitele regimuri de
fracţionare, iar TCD 50 (tumor control dose 50- adică doza care controlează 50% dintre tumori)
a fost reprezentată în funcţie de etalarea tratamentului, exprimată în zile. Analiza acestor
diagrame de împrăştiere, a permis autorilor concluzia că există o repopulare a clonogenelor
188
tumorale care debutează la aproximativ 3-4 săptămâni de la începerea iradierii şi că

prelungirea etalării influenţează negativ controlul local. S-a calculat că doza care trebuie
administrată în plus pentru menţinerea aceluiaşi nivel al controlului local dacă etalarea se
prelungeşte cu 1 zi este de 0,6 Gy. Aceasta ar reprezenta doza “risipită” pentru o zi de
prelungire a etalării. De asemenea a fost calculat un timp de dublare a clonogenelor tumorale
de aproximativ 4 zile.
Cifra a fost dedusă din înclinaţia dreptelor de regresie ale diagramelor de împrăştiere şi a fost,
cu diferenţe mai mari sau mai mici, regăsită şi în alte publicaţii. Acesta a fost probabil unul
dintre primele studii care a atras atenţia asupra efectului “negativ” al etalărilor prelungite şi a
formulat unele concluzii de ordin practic cu un impact deosebit asupra cercetărilor ulterioare
de radiobiologie clinică şi chiar a practicii clinice:
(a) Cel puţin pentru carcinoamele sferei ORL, radioterapia trebuie terminată în timpul
prescris şi trebuie evitate întreruperile pe parcursul tratamentului (raport doză timp
optim 70 Gy/7 săptămâni).
(b) S-a subliniat valoarea limitată a răspunsurilor parţiale sau chiar complete, deoarece
repopularea clonogenică este posibilă şi în condiţiile regresiunii tumorale.
(c) Rata repopulării nu este constantă pe parcursul tratamentului, fiind mai accelerată la
sfârşitul acestuia.
(d) Administrarea chimioterapiei înaintea iradierii poate să declanşeze o repopulare
accelerată, care să reprezinte un obstacol în controlul loco-regional al bolii, datorită
faptului că iradierea ulterioară trebuie să compenseze repopularea accelerată a
clonogenelor tumorale.
Studiul lui Withers a determinat desigur şi controverse. Într-o serie de studii Dubben (1992,
1994, 1995) reanalizează datele publicate în 1988 de Withers şi col. şi susţine că creşterea
TCD 50 în funcţie de etalare se datorează exclusiv modalităţii de prescripţie a dozei. Altfel
spus, doze mari pot fi administrate doar cu etalări mai mari, iar înclinaţia dreptelor de regresie
efectuate pe diagramele de împrăştiere nu ar arăta decât escaladarea dozelor necesare pentru
obţinerea controlului local, care evident este însoţită şi de creşterea corespunzătoare a etalării.
Autorul arată ca în diagramele de împrăştiere există cazuri de control local în zona dozelor
mici după cum există cazuri cu eşecuri în zona dozelor mari.
Hendry (1995) consideră că în favoarea existenţei unui factor timp corespunzător etalării (şi
deci repopulării clonogenice) există următoarele argumente:
(a) Cele mai multe studii retrospective relevă valori pozitive ale acestuia cuprinse între
0,1-1 Gy/zi.
(b) Datele furnizate de experimentele “split-course” în care se regăseşte un coeficient
corespunzător etalării şi ale căror rezultate pe plan clinic sunt mai slabe.
(c) A fost regăsit în studii clinice provenite dintr-o singură instituţie, fapt care reduce
posibilitatea unor “biasuri” datorate selecţiei pacienţilor.
(d) Este prezent în analizele efectuate în cadrul trialurilor clinice randomizate, care
teoretic cel puţin, elimină multe surse de eroare.
În rezumat, opiniile diferă de la a nega complet importanţa etalării până la a o supraestima.
Multitudinea de studii din literatură demonstrează că datele existente deocamdată ca şi
metodele utilizate permit interpretări diferite. În nici un caz fenomenul repopulării nu poate fi
eliminat din discuţie şi probabil date suplimentare se vor obţine prin organizarea unor studii
189
clinice controlate.
Repopularea ţesuturilor normale şi a celor tumorale posibil se declanşează simultan, dar este
mai eficace şi mai rapidă în cazul ţesuturilor normale (Trott 1990).
Estimarea cantitativă a repopulării este de mare importanţă practică. Timpul potenţial de
dublare (Tpot) pare să fie corelat cu cinetica repopulării, dar dificultatea constă în a corela
informaţiile preterapeutice furnizate de Tpot cu rata repopulării după debutul iradierii care,
posibil, este accelerată (Pavy 1993).
Identificarea cazurilor cu repopulare clonogenică accelerată ar face posibilă adaptarea
regimurilor de fracţionare la cinetica tumorilor iradiate. Awwad şi col. (1992) arată că în
cancerul laringian operat iradierea postoperatorie cu fracţionare standard dă o rată de control
local mai mică în cazul tumorilor cu valori Tpot  4,5 zile faţă de cele cu Tpot  4, 5 zile (0%
vs. 58%). Pentru iradierea cu fracţionare accelerată nu există diferenţe semnificative în
controlul local indiferent de valoare lui Tpot (50% - Tpot  4, 5 zile vs. 56% - Tpot  4, 5 zile).
15.3 Fracţionarea convenţională

Se mai numeşte şi fracţionare standard, s-a dezvoltat pe baze empirice şi constă în
administrarea unor fracţiuni zilnice de 1,8-2 Gy timp de 5 zile pe săptămână. Este modul cel
mai obişnuit de efectuare a tratamentului radioterapic, există cea mai bogată experienţă clinică
cu această fracţionare, este convenabil pentru pacienţi (nu se fac tratamente în week-end) şi
probabil din punct de vedere economic este optim.
Toate datele legate de toleranţa la iradiere a ţesuturilor normale, de reacţiile acute sau tardive
la nivelul acestora provin din studii clinice cu fracţionare clasică. De asemenea rezultatele
unor fracţionări modificate ca şi complicaţiile acestora sunt raportate prin comparaţie cu
fracţionarea convenţională.
Dozele totale administrate sunt adaptate unor factori clinici cum sunt volumul tumorii
(categoria T sau N), scopului tratamentului (curativ vs. paliativ) dar şi radiosensibilităţii
diferitelor tipuri histologice.
Carcinoamele spinocelulare T1 şi T2 ale capului şi gâtului sunt controlate cu doze între 60-70
Gy în 6-7 săptămâni. Agregatele tumorale subclinice, cum este cazul în iradierile
postoperatorii sunt controlate într-un procent mare de cazuri (90%) cu doze între 50-60 Gy cu
fracţionare standard. Evident aceste doze nu sunt adecvate tuturor situaţiilor fiind necesare
ajustări în funcţie de gradul de infestare cu clonogene tumorale, ţesutul cicatricial postoperator
(care este hipoxic) şi de intervalul de timp de la operaţie (Fletcher 1983).
Pe măsură ce volumul tumoral creşte sunt necesare doze mai mari pentru obţinerea controlului
local. Dacă se optează pentru o fracţionare standard atunci unica modalitate de ameliorare a
raportului terapeutic este creşterea dozei la nivelul procesului tumoral şi scăderea acesteia la
nivelul ţesuturilor normale. Escaladarea dozelor este posibilă prin perfecţionarea tehnicilor de
iradiere cu optimizarea distribuţiei dozei cum este cazul iradierii conformaţionale (Baumann
2002).
15.4 Strategii de modificare a fracţionării

Radioterapeuţii sunt foarte reticenţi în a renunţa la fracţionarea clasică şi o fac doar dacă
există argumente serioase pentru aceasta.
Încercări de modificare a fracţionării au fost făcute de foarte multă vreme imediat ce a devenit
190
evident faptul că fracţionarea standard nu este adecvată tuturor cazurilor. Iniţial s-a încercat
escaladarea dozei dar au crescut şi complicaţiile. Apoi s-a încercat separarea efectului etalării
de cel al fracţionării dozei cum a fost cazul conceptului NSD (nominal standard dose) al lui
Ellis şi elaborarea unei expresii matematice care să permită calculul dozelor izoefective
administrate cu diferite regimuri de fracţionare. Rezultatele nu au fost însă pe măsura
aşteptărilor.
Bazele cu adevărat ştiinţifice ale fracţionărilor modificate s-au pus cu începere din anii 1970
când la Gray Laboratory din Londra (actualmente Gray Cancer Institute) au fost elaborate o
serie de modele experimentale cu iradiere de mai multe ori pe zi în fracţiuni mici de doză.
Concluziile cele mai importante ale acestor studii au fost (Fowler 1993):
(a) Elementele factorului timp (etalarea şi mărimea dozei/fracţiune) sunt diferite pentru
ţesuturile cu răspuns acut şi respectiv tardiv la iradiere.
(b) Forma curbelor doză răspuns este descrisă cel mai bine de modelul liniar-pătratic (LP)
(c) Forma acestor curbe este diferită pentru ţesuturile normale cu răspuns acut la iradiere
vs. ţesuturile cu răspuns tardiv: dozele mici pe fracţiune reduc leziunile la nivelul
ţesuturilor normale cu răspuns tardiv, dar nu şi la nivelul tumorilor şi al ţesuturilor
normale cu răspuns acut.
(d) Prelungirea etalării reduce leziunile celulare la nivelul ţesuturilor normale cu răspuns
acut (şi al tumorilor) dar nu şi la nivelul ţesuturilor normale cu răspuns tardiv.
Modificarea unui regim standard de fracţionare este posibilă în 3 direcţii (Tabelul 15-I):
i. prin modificarea dozei pe fracţiune,
ii. modificarea etalării- accelerarea şi iradierea split-course
iii. combinaţie între metodele de mai sus: hiperfracţionarea accelerată
Tabelul 15-I. Modificarea parametrilor fracţionării faţă de iradierea standard
Parametru Tip iradiere DT d n Etalare

modificat
Hiperfracţionată mai mare mai mică 2 la fel
Doza/fracţiune
Hipofracţionată mai mică mai mare 1 la fel
Accelerată mai mică aceeaşi 2 mai scurtă
Etalarea
Spilt-course aceeaşi aceeaşi 1 mai lungă
DT= doza totală, d= doza/fracţiune, n= numărul de fracţiuni/zi

La alegerea unui regim de fracţionare modificată trebuie să se ţină seama de următoarele
consideraţii biologice:
(a) Doza totală este determinată de probabilitatea leziunilor la nivelul ţesuturilor cu
răspuns tardiv care prin mijloace tehnice nu pot fi excluse din volumul iradiat.
(b) Doza totală trebuie administrată în cel mai scurt timp posibil care este tolerat de
ţesuturile cu răspuns acut la iradiere.
(c) Intervalul minim între fracţiunile zilnice trebuie sa fie de 6 ore sau chiar mai mare
pentru SNC.
191
15.4.1 Hiperfracţionarea
Hiperfracţionarea (HF) presupune diminuarea dozei/fracţiune, creşterea numărului de
fracţiuni, cu menţinerea constantă a etalării şi o creştere a dozei totale cu cca. 15% faţă de
iradierea standard. Obiectivul HF este creşterea răspunsului tumoral prin redistribuţia celulară,
reoxigenare, cu scăderea OER (Oxygen Enhancement Ratio) care este specifică dozelor mici
pe fracţiune. Datorită efectului protector al dozelor mici pe fracţiune asupra ţesuturilor
normale cu răspuns tardiv, rata complicaţiilor este mai mică, sau comparabilă cu fracţionarea
clasică.
O hiperfracţionare cu 2 fracţiuni zilnice de 1,2 Gy prezintă şi o moderată componentă de
accelerare care rezultă din scurtarea timpului în care doza de iradiere este administrată.
Escaladarea dozei cu 10-15% , fără o creştere notabilă a complicaţiilor tardive reprezintă un
alt avantaj faţă de fracţionarea standard.
Deşi administrarea mai multor fracţiuni zilnice presupune o “încărcare” semnificativă a
departamentelor de radioterapie, în prezent există suficiente rezultate clinice care pledează
pentru hiperfracţionare.
Trialul EORTC nr. 22791 este considerat unul dintre cele mai importante studii cu iradiere
hiperfracţionată. Au fost incluşi 356 pacienţi cu carcinoame T2-T3 ale orofaringelui
(exceptând baza limbii). Bolnavii au fost randomizaţi pentru 2 scheme de fracţionare:
(a) Standard (RT STD) cu administrarea a 70 Gy, în 35-40 fracţiuni cu o etalare de 7-8
săptămâni şi
(b) Hiperfracţionare (RT HF) administrându-se 80,5 Gy în 7 săptămâni cu 2 fracţiuni
de 1,15 Gy zilnice la 4-6 ore interval.
Controlul local la 5 ani a fost de 40% pentru iradierea cu fracţionare standard faţă de 59%
pentru hiperfracţionare (p=0.02) Administrarea unei doze totale mai mari (80,4 Gy) fără
prelungirea etalării, cu doze pe fracţiune de 1,15-1,2 Gy, a ameliorat atât controlul local cât şi
supravieţuirea fără o creştere notabilă a ratei complicaţiilor. O analiză ulterioară separată
pentru categoriile T2 şi T3 a arătat un control loco-regional pentru T2 de cca. 60% în ambele
braţe terapeutice cu un avantaj modest de 5 % pentru RT HF (p= 0,67). Doar pentru categoria
T3, RT HF a permis o ameliorare a controlului local la 51% faţă de RT standard pentru care
acesta a fost doar de 18%. Concluzia autorilor este că RT HF este superioară RT standard doar
pentru tumorile T3N0 şi T3N1 dar nu şi pentru cele T2 şi că rata complicaţiilor tardive nu este
mai mare în braţul RT HF (Horiot 1992).
Beck-Bornholdt publică în 1997 un articol de revistă asupra iradierii HF şi consideră că
beneficiul terapeutic pentru categoria T3 ar fi parţial “estompat” de rata mai mare a sechelelor
tardive de gradul 3, care a fost aproape dublă în braţul HF (14% pentru RT STD şi 27% pentru
RT HF).
În 1998 au fost publicate rezultatele unei metaanalize efectuate de Thames şi Stuschke (M. D.
Anderson Hospital-SUA şi Spitalul Charité, Berlin), care a inclus studii cu HF efectuate între
1980- 1995 pentru diferite localizări. Au fost luate în considerare numai studiile cu
hiperfracţionare pură şi cu braţ de control în care iradierea s-a făcut cu intenţie curativă,
etalarea a fost similară pentru cele 2 braţe de iradiere, doza totală în braţul cu HF egală sau
mai mare decât în braţul STD şi radioterapia a fost modalitatea principală de tratament în
ambele braţe (în total 7 studii). Concluziile au fost următoarele:
(a) Rata cumulativă a deceselor a fost semnificativ mai mică în braţul HF la bolnavii cu
cancere ORL (3 studii, p <0.001), ale vezicii urinare (2 studii, p=0.001) şi glioame
192
maligne (3 studii, p=0.02).

(b) Controlul loco-regional al cancerelor ORL a fost semnificativ mai bun pentru HF
(4 studii, p<0.0001).
(c) Răspunsurile complete au fost mai frecvente la pacienţii cu cancere ORL (p<0.0001) şi
cancere ale vezicii urinare (p<0.0007).
(d) S-a descris o toxicitate acută mai mare pentru HF doar în 5 studii.
(e) Nici unul din cele 12 studii nu a raportat o crestere a sechelelor tardive datorate
dozelor totale mai mari administrate cu iradiere HF.
Autorii conchid că trialurile clinice cu HF reprezintă o experienţă clinică favorabilă în
carcinoamele spinocelulare ale sferei ORL şi într-o mai mică măsură în cancerele vezicii
urinare, carcinoamele pulmonare non-small şi glioamele maligne. Cu toate că aceste rezultate
nu pot fi aplicate fără discriminare pentru toate entităţile tumorale, este dificil de trecut cu
vederea impresia generală a unui beneficiu terapeutic al HF determinat de creşterea activităţii
antitumorale prin escaladarea dozei.
Un studiu mai recent publicat este cel al RTOG nr. 9003 (Fu şi colab 2000) care include
1073 pacienţi cu cancere avansate ale sferei ORL (fără rinofaringe) randomizaţi în 4 braţe care
au fost tratate cu scheme diferite de fracţionare: una hiperfracţionată şi două accelerate fiecare
dintre acestea fiind comparate cu iradierea standard.
Iradierea HF a constat din administrarea a 68 fracţiuni de 1,2 Gy până la o doză totală de 81,6
Gy în 7sămtămâni iar iradierea standard 70 Gy, 35 fracţiuni în 7săpt. Controlul local a fost cu
8,4% mai bun pentru iradierea HF (p= 0,045) fără diferenţe semnificative de supravieţuire. S-a
înregistrat o creştere a ratei complicaţiilor acute dar nu şi a celor tardive pentru iradierea HF.
Rezultatele au fort similare şi pentru pacienţii cu iradiere accelerată.
Două comentarii interesante pe marginea acestui studiu arată că rezultatele acestuia reprezintă
valorificarea multor ani de „experimente” clinice cu privire la fracţionare şi o confirmare a
datelor clinice şi de laborator cu privire la sensibilitatea la fracţionare a ţesuturilor normale ca
şi a repopulării clonogenice (Withers 2000 şi Fowler 2000).
În România un studiu cu iradiere hiperfracţionată provine de la Institutul Oncologic „Ion
Chiricuţă” din Cluj-Napoca. Este un studiu retrospectiv care include 106 pacienţi cu cancere
laringiene avansate T3 şi T4 dintre care 59 au fost iradiaţi cu o schemă de hiperfracţionare cu
1,2 Gy/fracţiune iar 47 cu fracţionare standard. Media dozei totale a fost de 77,6 Gy pentru HF
şi de 70 Gy pentru fracţionarea STD. Rezultatele au fost mai bune pentru iradierea HF doar la
categoria tumorilor T4 (supravieţuire la 5 ani 68% RT HF vs. 28% RT STD, p= 0,03). Etalarea
şi intensitatea dozei (exprimată în Gy/zi) au fost factori de pronostic semnificativi (Cernea şi
colab. 1997, 1999, 2001).
15.4.2 Hipofracţionarea
Este un tip de fracţionare în care sunt administrate fracţiuni mai mari de 2 Gy. Numărul
fracţiunilor este de obicei mai mic decât în fracţionarea standard. Acest tip de fracţionare este
utilizat în cazul iradierilor paliative. Având o etalare scurtă sunt mai comode pentru pacienţii
cu indice de performanţă redus.
Rata complicaţiilor la nivelul ţesuturilor normale cu răspuns tardiv (rapoarte  mici) este
mai mare, dar pentru iradierile paliative şi/sau simptomatice aceasta nu este un criteriu
esenţial.
193
În unele centre de radioterapie se aplică în scop curativ scheme de iradiere cu doze pe

fracţiune mai mari de 2 Gy. Dozele totale sunt în general mai mici decât cele din fracţionarea
standard dar acest dezavantaj este compensat de o etalare mai scurtă care potenţial
compensează repopularea clonogenică. O astfel de schemă este cea utilizată la „Christie
Hospital” din Manchester (Anglia) unde se administrează 51,2 Gy, 16 fracţiuni de 3,2 Gy.
Eficacitatea biologică este comparabilă cu o iradiere convenţională de 56 Gy în 28 de fracţiuni
de 2 Gy, toxicitatea este însă ceva mai mare (BED10= 67,58 Gy iar cea a BED3= 105,8 Gy; în
timp ce pentru iradierea standard BED10= 67,10 Gy iar BED3= 93,3 Gy; unde BED10 este doza
biologică efectivă calculată cu o valoare a raportului  de 10 iar BED3 cu o valoare a
aceluiaşi raport de 3).
În ultimul timp există un interes sporit pentru schemele de hipofracţionare moderată mai ales
în cazul iradierilor conformaţionale unde volumul de ţesuturi normale iradiat este mai mic.
Totuşi administrarea unor doze mari pe fracţiune trebuie privită cu precauţie (Baumann 2002).
15.4.3 Fracţionarea accelerată

Fracţionarea accelerată presupune scurtarea etalării, administrarea a două sau mai multe
fracţiuni pe zi şi păstrarea dozei totale apropiată de valorile administrate cu fracţionare
standard. În general administrează 2 fracţiuni de 1,8-2 Gy zilnic. Toxicitatea de la nivelul
ţesuturilor normale este foarte importantă iar în cazurile cele mai dificile reparaţia acestora nu
este completă niciodată. Beneficiul cel puţin pe plan teoretic este că scurtarea etalării nu
permite o repopulare accelerată a clonogenelor tumorale. Dezavantajul major este reprezentat
de rata mare a sechelelor tardive mai ales când intervalul între fracţiuni este mai mic de 6 ore.
Controlul local pare mai bun pentru tumorile cu o proliferare rapidă dar raportul terapeutic
este scăzut datorită sechelelor. În general toate studiile pilot în care s-au administrat
doze/fracţiune de 1,8-2 Gy şi doze totale mai mari de 60 Gy au relevat faptul că rata
complicaţiilor tardive este mare (Overgaard 2002, Bourhis 2002).
Iradierea continuă accelerată, hiperfracţionată (CHART)
CHART (Continuous Hyperfractionated Accelerated Radiotherapy) este cea mai „accelerată”
schemă de fracţionare cu intenţie curativă care a fost aplicată în practică. Tehnica a fost
dezvoltată de clinicienii de la Mount Vernon Hospital în colaborare cu echipa de radiobiologi
de la Gray Cancer Institute (Northwood, Anglia). Constă din administrarea a 3 fracţiuni de 1,5
Gy în fiecare zi la interval de 6 ore până la o doză totală de 54 Gy în 12 zile consecutive
(inclusiv week-end-ul ).
Protocolul de iradiere se bazează pe considerente radiobiologice derivate din studiile clinice şi
de laborator. Astfel reducerea dozei/fracţiune la 1,5 Gy are scopul de a reduce complicaţiile la
nivelul ţesuturilor normale cu răspuns tardiv iar scurtarea etalării la 12 zile are rolul de a
compensa repopularea accelerată a clonogenelor tumorale. Doza totală este redusă faţă de
fracţionarea standard pentru a rămâne în limitele de toleranţă ale ţesuturilor epiteliale cu
răspuns acut. De fapt schema combină avantajele hiperfracţionării care se adresează în
principal toleranţei ţesuturilor cu răspuns tardiv cu cele ale accelerării care se adresează
repopulării tumorale (Saunders 1998). Acest protocol a fost aplicat pentru pacienţi cu cancere
ORL şi cu carcinoame bronho-pulmonare non-small.
Studiul cu cancere ORL a inclus 918 pacienţi randomizaţi în două braţe: fracţionare standard
cu administrarea unei doze totale de 66 Gy şi CHART. Rezultatele în termenii controlului
loco-regional şi al supravieţuirii au fost practic identice pentru cele două scheme de
fracţionare. A existat o tendinţă de control local mai bun pentru CHART, dar aceasta a fost
194
estompată de controlul ganglionar care a fost mai slab decât pentru radioterapia STD.
Toxicitatea acută a fost semnificativ mai mare pentru CHART, mucita radică a debutat mai de
vreme şi a fost mai intensă dar reacţiile cutanate au fost mai puţin severe. Pentru toxicitatea
tardivă nu s-au raportat diferente semnificative. Concluzia studiului a fost că CHART
determină un beneficiu marginal faţă de iradierea standard pentru pacienţii cu cancere ORL
(Dische 1997).
Studiul cu cancere pulmonare non-small a inclus 563 de pacienţi care au comparat CHART cu
fracţionare standard 60 Gy în 30 fracţiuni. Supravieţuirea la 2 ani a fost cu 11% mai bună
pentru CHART (21% STD vs. 32% CHART, p=0,004). Aceasta s-a datorat unei creşteri
semnificative cu 8% (p= 0,027) a controlului local în braţul CHART.
Toxicitatea acută (esofagita) a fost uşor mai mare pentru CHART iar toxicitatea tardivă
(fibroza pulmonară, mielitele radice, stricturile esofagiene) nu a fost diferită pentru cele două
regimuri de fracţionare. Concluzia a fost că CHART permite un control local mai bun şi o
creştere a supravieţuirii faţă de iradierea standard în cancerele pulmonare non-samll, fapt care
arată că proliferarea tumorală este un factor important în această boală (Saunders 1998).
Iradierea accelerată continuă (CAIR)
CAIR (Continuous Accelerated Irradiation) este o schemă dezvoltată la Cancer Centre
„Maria-Sklodowska –Curie” din Gliwice, Polonia. Accelerarea se realizează prin iradierea pe
parcursul întregii săptămâni (inclusiv week-end-ul). Doza totală şi doza pe fracţiune rămân
nemodificate. În studiul CAIR au fost randomizaţi 100 de bolnavi cu cancere ORL (laringe,
orofaringe, cavitate bucală, hipofaringe): 51 bolnavi iradiaţi cu CAIR şi 49 cu fracţionare
STD. Dozele totale au fost cuprinse între 66-72 Gy în ambele ambele braţe singura diferenţă
fiind etalarea: 5 săptămâni pentru CAIR vs. 7 săptămâni pentru STD. Controlul local a fost
82% în braţul CAIR vs. 37% în braţul de control (p= 0,0001) iar supravieţuirea actuarială la 3
ani 78% vs. 32% (p= 0,0001). Reacţiile tardive de tip consecvenţial au fost mai numeroase în
braţul CAIR (22% necroze ale mucoaselor) dar au diminuat până la 10% după scăderea dozei
pe fracţiune de la 2 Gy la 1,8 Gy. Concluzia este că acest tip de fracţionare ameliorează
controlul local în cancerele ORL, determină reacţii acute mai intense dar suportabile pentru
pacient (Skladowsky 2000).
15.4.4 Iradierea split-course

Presupune introducerea în mod deliberat a unei pauze cu scopul de a permite refacerea
ţesuturilor cu răspuns acut la iradiere. Obişnuit se administrează cu fracţionare standard 20-30
Gy şi după o pauză de 14-21 zile iradierea se reia completându-se doza cu încă 20-30 Gy.
Actualmente acest tip de iradiere este rezervată doar cazurilor tratate cu scop paliativ deoarece
prelungirea etalării prejudiciază şansele de control local.
15.5 Toxicitatea protocoalelor de radioterapie cu fracţionare accelerată

Toxicitatea acută
Studiile de radioterapie cu fracţionare accelerată se deosebesc între ele prin variaţii importante
în “gradul de accelerare”. În cele mai multe studii reducerea etalării la cca. 5 săptămâni faţă de
7 săptămâni, cât este durata unei etalări clasice, a determinat o toxicitate acută la nivelul
mucoaselor şi o diminuare a dozei totale. Toxicitatea acută este puternic influenţată de etalare,
dar nu este dependentă de mărimea dozei pe fracţiune şi intervalul între fracţiuni. Severitatea
reacţiilor acute este proporţională cu accelerarea, fiind cel mai intens exprimată pentru
etalările mai mici de 3-4 săptămâni.
195
Toxicitatea tardivă
Sechelele tardive ale radioterapiei se manifestă la nivelul ţesuturilor cu cinetică lentă, şi cu
compartiment proliferativ care nu se reînnoieşte deloc în timpul radioterapiei. În consecinţă
compensarea pierderilor celulare nu apare în timpul săptămânilor de radioterapie. Pe plan
teoretic durata totală a tratamentului poate fi dublată sau înjumătăţită fără o influenţă majoră
asupra complicaţiilor tardive (Fowler 1990). Analiza studiilor clinice este concordantă cu
datele teoretice, şi arată că elementele importante sunt: doza totală, doza pe fracţiune şi
intervalul între fracţiuni. Avantajele biologice şi complicaţiile potenţiale ale fracţionării
accelerate sunt rezumate în Tabelul 15-II.
Rezultatele clinice, care dealtfel verifică predicţiile modelului linear pătratic, demonstrează că
escaladarea dozei pe fracţiune peste 2,5-3 Gy este însoţită de o creştere a frecvenţei şi
severităţii complicaţiilor tardive (Bentzen 1994).
Tabelul 15-II. Parametrii fracţionării şi complicaţiile potenţiale ale radioterapiei cu fracţionare

accelerată
Toxicitatea ţesuturilor normale

Efecte Acute Efecte tardive
Doza/fracţiune > 2 Gy +/- ++
Interval între fracţiuni +/- ++
< 6 ore
Accelerare ++ +/-
Intervalul între fracţiuni este de asemenea de maximă importanţă în determinismul sechelelor

iradierii. Timpul de reparare al leziunilor ADN induse de iradiere la nivelul ţesuturilor
sănătoase variază între 20 min şi 2 ore. Intervalul între fracţiuni trebuie să fie suficient de lung
( 6 ore şi chiar mai mult pentru sistemul nervos), pentru a permite repararea cât mai
completă a ţesuturilor normale cu răspuns tardiv (Fowler 1988).
REZUMAT
Fracţionarea este unul dintre cele mai eficace mijloace prin care medicul radioterapeut poate
să amelioreze rezultatele iradierii.
Fracţionarea dozei (adică împărţirea dozei totale în „pachete” mai mici administrate în
şedinţe succesive) permite repararea leziunilor tisulare produse de fiecare fracţiune dacă
intervalul de timp dintre acestea este suficient.
Etalarea dozei pe o perioadă de timp calculată de la prima până la ultima şedinţă de iradiere
permite celulelor supravieţuitoare să se multiplice şi favorizează astfel ţesuturile cu rată de
proliferare mai mare. Prelungirea etalării diminuează intensitatea reacţiilor acute dar nu şi a
celor tardive.
Efectul diferenţiat al fracţionării la nivelul tumorilor şi respectiv al ţesuturilor normale este
explicat de cei „4R” ai radiobiologiei: reparaţia, reoxigenarea, redistribuţia şi repopularea.
Repopularea clonogenică accelerată se referă la capacitatea unor celule tumorale de a-şi
spori ritmul de diviziune la 3-4 săptămâni după începerea iradierii. S-a calculat că doza
196
necesară pentru compensarea repopulării la carcinoamele capului şi gâtului este de 0,6 Gy

pentru fiecare zi de prelungire a etalării.
Fracţionarea clasică s-a dezvoltat pe baze empirice şi constă în administrarea unor fracţiuni
zilnice de 2 Gy timp de 5 zile pe săptămână până la doze totale de 60-70 Gy/6-7 săptămâni
în funcţie de volumul, ritmul de proliferare şi tipul histologic al tumorii.
Hiperfracţionarea presupune administrarea unor doze pe fracţiune mai mici, creşterea
numărului de fracţiuni, păstrarea etalării şi doze totale mai mari cu 10-15% decât în
fracţionarea standard. Dozele mici pe fracţiune protejează ţesuturile normale cu răspuns
tardiv. Studii clinice care au demonstrat eficacitatea hiperfracţionării sunt trialul EORTC nr.
22791 şi cel al RTOG nr. 9003.
Fracţionarea accelerată CHART constă în administrarea a trei fracţiuni zilnice de 1,5 Gy
la interval de 6 ore până la o doză totală de 54 Gy în 12 zile consecutive. CHART a
determinat beneficii în tratamentul cancerelor pulmonare non-small. Reacţiile acute sunt
mai intense decât în cazul fracţionării standard dar nu şi cele tardive.
Toxicitatea protocoalelor de fracţionare modificată depinde de: doza totală, mărimea dozei
pe fracţiune, intervalul dintre fracţiuni şi etalare.
Bibliografie
1. Awwad, H. K., Khafagy, Y., Barsoum, M., Ezzat, S., El-Attar, I., Farag, H., Akoush, H.,
Meabid, H., Zaghloul, M. S., Accelerated versus conventional fractionation in the
postoperative irradiation of locally advanced head and neck cancer: influence of tumour
proliferation., Radiother. Oncol., 1992 , 25, 261-266.
2. Baumann, M., Saunders, M., Joiner, M., , Modified fractionation, in: Basic Clinical
Radiobiology, (third ed). editor: Steel G.G, Edward Arnold Londra, 2002, 147-157.
3. Beck- Bornholdt, H.-P., Dubben, H.- H., Lierz- Petersen, C., Willers, H., , Hyperfractionation:
where do we stand ?, Radiother. Oncol., 1997, 43,1-23
4. Bentzen, S. M., Radiobiological considerations in the design of clinical trials, Radiother.
Oncol., 1994, 32, 1, 1-11.
5. Bourhis, J., Altered fractionation in HNSCC: overview of radndomized trials, in: Progress in
Radio-Oncology VII, Kogelnik, H. D., Luka, P., Sedlmayer, F., (editors), Monduzzi Editore,
2002, 431-436
6. Cernea, V., Ghilezan N., Radiobiologia clinică a cancerelor ORL. Scheme de fracţionare,
rezultate, perspective, Radioterapie & Oncologie Medicală, 1999, 5, 331-338.
7. Cernea, V., Todor, N., Coza, O., Ghilezan, N., Intensitatea dozei.şi raportul terapeutic în
radioterapia cancerului laringian avansat loco-regional., Radioterapie & Oncologie Medicală,
2001, VII, 2, 163-167.
8. Cernea, V., Todor, N., Kacso, G., Coza, O., Ghilezan, N., Hyperfractionated radiotherapy in
the tratment of advanced laryngeal cancer, Radiother. Oncol., 1997, 43, 112.
9. Dubben, H. H., Local control, TCD 50 and dose-time prescription habbits in radiotherapy of
the head and neck tumors, Radiother. Oncol., 1994, 32, 197-201.
10. Dubben, H. H., No clinical evidence for the influence of overall treatment time on TCD 50 of
head and neck tumors. (Letter to the editor), Radiother. Oncol., 1992, 25 (2), 142-143.
11. Dubben, H. H., The inconclusive role of treatment time in radiotherapy of head and neck
tumors (Letters to the editors), Radiother. Oncol., 1995, 34, 3, 229-231.
197
12. Fletcher, G. H., , The scientific basis of the present and future practice of radiotherapy, Int. J.
Radiation Oncology Biol. Phys., 1983, 9,.1073-1082.
13. Fowler, J. F., Harari, P. M., Confirmation of improved local-regional control with altered
fractionation in head and neck cancer, Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys., 2000, 48, 3–6.
14. Fowler, J. F., How worthwhile are short schedules in radiotherapy ?: A series of exploratory
calculations, Radiother. Oncol., 1990, 18, 2, 165-183
15. Fowler, J. F., Intervals between multiple fractions per day - differences between ealy and kate
reactions, Acta Oncologica, 1988, 27, 181-185.
16. Fowler, J. F., The new treatments in radiotherapy: Altered fractionation, in: Gray Laboratory
1993 Annual Report, disponibil la: http://www.gci.ac.uk/lab/reviews/ accesed: 11.06.2003.
17. Fu, K. K., Pajak, F. T., Trotti, A., , A Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) phase III
randomized study to compare hyperfractionation and two variants of accelerated fractionation
to standard fractionation radiotherapy for head and neck squamous cell carcinomas: first
report of RTOG 9003, Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys., 2000, 48, 7–16.
18. Hall, E. J., Time, does and fractionation in radiotherapy, in: Radiobiology for the Radiologist,
19. Hendry, H. G., Roberts, S. A., Slevin, N. J., The explanation for the influence of prescription
habits on radiation dose-time parameters for head and neck tumor control. (Letters to the
editors), Radiother. Oncol., 1995, 34, 3, 228-229.
20. Horiot, J. C., Le Fur, R., N’ Guen, T. D., et al., Hyperfractionation verus conventional
fractionation in oropharyngeal carcinoma: final analysis of a randomised trial of EORTC
cooperative group of radiotherapy, Radiother. Oncol., 1992, 25, 231-241.
21. Kogelnik, H. D., Inauguration of radiotherapy as a new scientific speciality by Leopold
Freund 100 years ago, Radiother. Oncol., 1997, 42, 203-211.
22. Orton, C. G., Fractionation: Radiobiological principles and clinical practice, in: The Physics
of RadiationTherapy, Summer School, June 10-14 1999, Cluj-Napoca, Romania.
23. Overgaard, J., Phase III studies of novel fractionation schedules in radiotherapy of head and
neck carcinoma, in: Progress in Radio-Oncology VII, Kogelnik, H. D., Luka, P., Sedlmayer,
F., (editors), Monduzzi Editore, , 2002, 423-430.
24. Pavy, J. J., Wilson, G. D., Le temps de doublemment potentiel. Aspects cliniques, Bull.
Cancer/Radiothérapie., 1993, 80, 425-430.
25. Saunders, M. I., CHART the results ad the relevance to clinical practice, in: Progress in
Radio-Oncology VII, Kogelnik, H. D., Sedlmayer, F., (editors), Monduzzi Editore, 1988, 753-
766.
26. Skladowsky, K., Maciejewski, B., Golen, M., Pilecki, B., Przeorek, W., Tarnawski, R.,
Randomized clinical trial on 7-day-continuous accelerated irradiation (CAIR) of head and
neck cancer-report on 3-year tumor control and normal tissue toxicity, Radiother. Oncol.,
2000, 55, 101-110.
27. Thames, H. D., Hendry, J. H., Fractionation in radiotherapy, Taylor & Francis, London- New
York- Philadelphia, 1987.
28. Thames, H. D., Stuschke, M., Hyperfractionation: results of the randomised clinical trials, in:
Progress in Radio-Oncology VI, Kogelnik, H. D., Sedlmayer, F., (editors), Monduzzi
Editore,1998, 775-782.
29. Trott, K. R., Cell repopulation and owerall treatment time, Int. J. Radiation Oncology Biol.
Phys., 1990, 19, 1071-1075.
198
30. Withers, H. R., Peters L. J., Transmutability of dose and time, Commentary on the first report
of RTOG 9003, Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys., 2000, 48, 1-2.
31. Withers, H. R., Taylor, J. M. G., Maciejewski, B., The hazard of accelerated clonogen
repopulation during radiotherapy, Acta Oncologica, 1988, 27, 2, 131-146.
199
Radiobiologie clinică: Modelul linear-pătratic şi fracţionarea: relaţii de izoeficacitate
16. MODELUL LINEAR-PĂTRATIC ŞI FRACŢIONAREA:

RELAŢII DE IZOEFICACITATE
16.1 ISTORIA RELAŢIILOR DE IZOEFECT ............................................................................ 200

16.2 MODELUL LINEAR-PĂTRATIC ................................................................................... 201
16.2.1 Semnificaţia raportului / ............................................................................ 202
16.2.2 Limitele modelului LP .................................................................................... 204
16.2.3 Modelul LP şi toleranţa ţesuturilor sănătoase ............................................... 204
16.4.4 Modelul LP şi tumorile maligne ..................................................................... 205
16.3 RELAŢII DE IZOEFECT BAZATE PE MODELUL LP ........................................................ 206
16.3.1 Normalizarea la 2 Gy ..................................................................................... 206
16.3.2 Doza biologică efectivă (Biological effective dose- BED) ............................. 207
16.3.3 Doza biologică efectivă cu corecţie pentru repopulare ................................. 208
16.4 MODELUL LP ÎN PRACTICĂ ...................................................................................... 208
16.4.1 Izodoze fizice vs. izodoze biologice ................................................................ 208
16.4.2 Echivalarea unei doze în doză izoefectivă cu fracţiuni de 2 Gy ..................... 210
16.4.3 Calculul BED pentru diferite regimuri de fracţionare ................................... 210
16.4.4 Calculul BED cu corecţie pentru proliferare ................................................. 211
16.3 RELAŢII DE IZOEFICACITATE ÎN BRAHITERAPIE ......................................................... 212
BIBLIOGRAFIE ......................................................................................................... 214
Imediat ce au fost sesizate implicaţiile practice ale fracţionării s-au făcut încercări de a
echivala dozele administrate cu regimuri de fracţionare diferite.
Relaţiile de izoeficacitate sunt utilizate în radioterapie pentru:
i. Calculul dozelor totale necesare pentru obţinerea aceluiaşi efect biologic în cazul
modificării fracţionării standard.
ii. Compararea unor regimuri la care elementele fracţionării dozei (doza pe fracţiune,
numărul de fracţiuni, etalarea) sunt diferite.
iii. Investigarea unor noi scheme de fracţionare a dozei.
16.1 Istoria relaţiilor de izoefect

Dintre numeroasele modele propuse pentru calculul relaţiilor de izoefect trei au avut de-a
lungul timpului o utilitate practică: regula rădăcinii cubice a lui Strandquist, formula NSD a
lui Ellis şi modelul linear-pătratic (LP) care este folosit în prezent.
Diagramele lui Standquist
Reprezintă una dintre primele încercări de stabili relaţii izoefect având la bază observaţiile
clinice. Diagramele sunt o reprezentare grafică în coordonate logaritmice a reacţiilor cutanate
la iradiere (eritemul, necroza cutanată şi bineînţeles vindecarea cancerelor cutanate) faţă de
etalare. Grafic, au rezultat pentru fiecare din aceste „end-point”- uri linii paralele iar panta lor
a fost de 0,33. Astfel o doză izoeficace „D” exprimată în rads a fost proporţională cu radical
de ordinul 3 din valoarea etalării „T” exprimată în zile. Deoarece toate experimentele au fost
efectuate cu 5 fracţiuni pe săptămână T a fost o funcţie liniară a numărului de fracţiuni „N” şi
în consecinţă „D” a fost proporţională şi cu radical de ordinul 3 din „N”. Evident această
200
relaţie nu putea fi utilizată pentru fracţionări diferite de 5 fracţiuni/săptămână (Hall, 2000).

Doza standard nominală
Conceptul NSD (Nominal Standard Dose) aparţine radiobiologului britanic Frank Ellis care a
realizat că relaţiile lui Strandquist sunt rezultanta unei combinaţii între două efecte
radiobiologice distincte: reparaţia leziunilor care este legată de numărul de fracţiuni şi
repopularea care este dependentă de etalare.
Pe baza experienţei clinice proprii Ellis a conchis că doza izoefectivă poate fi corelată cu
numărul de fracţiuni şi cu etalarea după următoarea relaţie:
NSD  D  T 0,11  N 0,24 Ecuaţia 16-1

unde NSD (cu unitatea de măsură „ret” - rad equivalent therapy) reprezintă echivalentul de
doză pentru producerea unui anumit efect biologic.
Conform acestei relaţii două regimuri de fracţionare sunt echivalente dacă au aceeaşi valoare a
NSD. Spre deosebire de dozele fizice exprimate în Gy, valorile NSD nu pot fi sumate
deoarece NSD nu este o funcţie liniară a numărului de fracţiuni (Orton 1999).
Efectul biologic luat ca etalon a fost apariţia radiodermitei exudative considerată ca limită de
toleranţă a ţesutului conjunctiv care este atinsă în jurul valorii de 1800-2000 ret. Formula
NSD a fost modificată în cursul anilor, s-a încercat extinderea aplicării ei şi pentru tumori prin
excluderea termenului T0,11 considerând eronat că nu există repopulare tumorală (Ghilezan
1983).
Criticile care au fost aduse acestor modele se referă la faptul că nu este luată în considerare
diferenţa între ţesuturile cu răspuns acut respectiv tardiv la iradiere, utilizează coeficienţi care
sunt aceeaşi pentru toate tipurile de ţesuturi şi care rămân nemodificaţi indiferent de etalare
sau mărimea dozei pe fracţiune.
Datele experimentale şi clinice au arătat că pentru valori mici (între 1 şi 2 Gy) sau foarte mari
ale dozei pe fracţiune, formula NSD supraestimează toleranţa ţesuturilor cu răspuns tardiv la
iradiere. Utilizarea NSD în acest domeniu al dozelor este nesigură de aceea este recomandată
utilizarea formulelor bazate pe modelul LP (Joiner 2002).
16.2 Modelul linear-pătratic

Modelul linear pătratic de supravieţuire celulară este în prezent cel mai larg acceptat datorită
simplităţii şi unei bune corelaţii între datele obţinute experimental şi cele clinice. În general
este utilizat pentru stabilirea corelaţiei între doze totale izoefective şi mărimea dozei pe
fracţiune. Altfel spus, cu ajutorul modelului LP pe baza unor calcule extrem de simple se pot
estima efectele diferitelor scheme de fracţionare atât în termenii eficacităţii tumorale cât şi ai
efectelor toxice. Este una dintre cele mai importante aplicaţii ale radiobiologiei în practica
radioterapiei.
Expresia matematică este relativ simplă şi admite coexistenţa a două tipuri de evenimente
letale: celula poate fi distrusă prin mecanism unic letal, care corespunde componentei lineare,
sau prin cumulare de leziuni subletale corespunzător componentei pătratice.
 (D  D 2 )
S e Ecuaţia 16-2
Unde: S = supravieţuirea celulară, e = baza logaritmilor naturali,  = coeficient corespunzător leziunilor unice
201
letale, proporţional cu doza de iradiere,  = coeficient asociat cumulării de leziuni subletale, proporţional cu
pătratul dozei, D = doza de iradiere.
Modelul corespunde cu rezultatele experimentelor de microdozimetrie, care arată că efectul
letal poate fi consecinţa unei mari densităţi de ionizare care interesează o ţintă de 0,1 - 1 µm -
efect proporţional cu doza - sau poate fi consecinţa interacţiunii între 2 evenimente ionizante
la nivelul aceleiaşi ţinte, mecanism care este proporţional cu pătratul dozei (Figura 16-1).
Modelul prezintă avantajul că ia în considerare doar doi parametri:  şi respectiv  iar calculul
dozelor izoeficace se face diferenţiat pentru ţesuturile cu răspuns acut (inclusiv tumorile) şi
cele cu răspuns tardiv.
Figura 16-1. Corelaţie între leziunile cromozomiale şi supravieţuirea celulară (modificat după Hall
2000).
16.2.1 Semnificaţia raportului /

Raportul / devenit deja clasic corespunde dozei exprimată în Gy pentru care leziunile
produse prin evenimente unice letale şi respectiv acumularea de leziuni subletale contribuie în
mod egal la moartea celulară. Cu alte cuvinte reprezintă doza în Gy pentru care D=D2. În
situaţia prezentată în Figura 16-2 valoarea raportului / este 10 Gy. Raportul / permite
calcularea în practica clinică a echivalenţelor între doze administrate cu scheme de fracţionare
diferite. De asemenea oferă o imagine rapidă asupra sensibilităţii la fracţionare (“fractionation
sensitivity”) a unui anumit ţesut şi implicit dă indicaţii cu privire la efectul biologic care este
luat în considerare (control tumoral sau complicaţie tardivă). Un raport / mic (între 1 şi 5)
are semnificaţia unei sensibilităţi la fracţionare crescute iar pe plan clinic corespunde unei
toxicităţi crescute pentru dozele mari pe fracţiune. Un raport / mare corespunde unei
sensibilităţi la fracţionare scăzută, ceea ce înseamnă că, în anumite limite, modificarea dozei
pe fracţiune nu duce la modificarea semnificativă a efectului biologic (Withers 1983, Cosset
1993).
202
Figura 16-2. Modelul linear pătratic. Ilustrarea grafică a raportului /
Trebuie subliniat faptul că unui anumit efect biologic - control tumoral, reacţii acute sau
complicaţii tardive- îi corespunde un anumit raport /. Stabilirea echivalenţelor între
diferitele scheme de fracţionare presupune alegerea aceluiaşi raport / pentru un efect
biologic bine stabilit.
Valori tipice ale raportului / sunt prezentate în Tabelul 16-I.
Tabelul 16-I. Valori tipice ale raportului /
Ţesut/organ End-point Raport /

Reacţii acute
Piele Eritem 8,8
Descuamaţie 11,2
Mucoasă orală Mucozită 15
Reacţii tardive
Piele Telangiectazie 2,6
Ţesut subcutanat Fibroză 1,7
Nervi periferici Plexită brahială 2
Măduva spinării Mielită 3
Tumori
Laringe 14,5
Orofaringe 16
Amigdală 7,2
Rinofaringe 16
Melanom 0,6
Liposarcom 0,4
Modificat după Bentzen 2002.
Deosebirea faţă de formalismul NSD (Nominal Standard Dose) este fundamentală, deoarece
acesta propunea o doză echivalentă pentru toate ţesuturile, indiferent de modul de răspuns la
203
fracţionare al acestora (răspuns de tip acut sau tardiv). Acest fapt este susţinut şi de numărul
mare al complicaţiilor tardive înregistrate după iradierile hipofracţionate cu doze mari pe
fracţiune (Fletcher 1991).
Raportul / nu are legătură directă cu radiosensibilitatea, adică cu relaţia existentă între doza
de iradiere şi probabilitatea unui eveniment letal. Parametrul  descrie doar partea iniţială a
curbei, de altfel mai puţin bine decât , care depinde de produsul între doza totală şi doza pe
fracţiune. Thames şi Hendry (1987) au subliniat diferenţa între parametrii de sensibilitate la
fracţionare (raportul /) şi cei de radioresponsivitate.
16.2.2 Limitele modelului LP

Dozele mici pe fracţiune
Pentru doze pe fracţiune sub 1 Gy, forma exactă a curbelor de supravieţuire este dificil de
determinat, modelul LP nu descrie perfect aceasta porţiune relativ puţin cunoscută a curbei.
Studii publicate de Van der Schueren de la Louvain (cit. Cosset 1992) sugerează că pentru
doze pe fracţiune mai mici de 2 Gy, modelul ar supraestima protecţia oferită de dozele mici pe
fracţiune. O analiză ulterioară efectuată de Thames (1990) a arătat că în protocolul de iradiere
utilizat la Louvain intervalul între cele 2 fracţiuni administrate era doar de 4 ore, timp probabil
insuficient pentru repararea leziunilor celulare subletale.
La doze foarte mici pe fracţiune apare o “hipersensibilitate” paradoxală care nu cadrează cu
partea iniţială a modelului LP. Fenomenul hipersensibilităţii la doze mici este expus în detaliu
în subcapitolul 5.5.1.Controlul genetic al radiosensibilităţii.
Dozele mari pe fracţiune
Datele experimentale arată că pentru majoritatea liniilor celulare porţiunea distală a curbelor
de supravieţuire este, în coordonate semilogaritmice, rectilinie. Modelul LP descrie această
porţiune cu o încurbare progresivă. Se consideră că modelul LP poate fi folosit “în siguranţă”
până la doze pe fracţiune de 10-15 Gy. Peste acest nivel se pare că atât eficacitatea cât şi
toxicitatea iradierii sunt supraestimate. Oricum, în practica curentă, asemenea doze sunt
folosite rar, doar în cazul iradierilor intraoperatorii sau în scop paliativ.
Factorii timp
Timpul intervine în radioterapie la două nivele: intervalul între fracţiuni şi durata totală a
tratamentului (etalarea). În schemele de iradiere cu administrarea mai multor fracţiuni zilnice
intervalul între acestea trebuie să fie de minimum 6 ore, pentru ca reparaţia leziunilor celulare
în ţesuturile sănătoase să fie cât mai completă (Bentzen 1994, Scalliet 1993).
Etalarea sau durata totală a tratamentului favorizează repopularea tumorală şi când se
prelungeşte peste anumite limite poate să influenţeze negativ controlul local. Calculele de
echivalare a dozelor care folosesc modelul LP sunt valabile doar dacă intervalul între fracţiuni
este suficient de lung şi dacă etalarea schemelor de iradiere luate în studiu este similară.
Există, desigur, adaptări ale modelului LP care iau în consideraţie cinetica de reparaţie şi
proliferare celulară (Bentzen 1993). Acestea vor fi discutate într-un subcapitol următor.
16.2.3 Modelul LP şi toleranţa ţesuturilor sănătoase

Există în practica radioterapiei doze totale care administrate cu fracţionare convenţională
(5 fracţiuni săptămânale de 2 Gy), nu pot fi depăşite fără riscuri serioase. Studii experimentale
arată un raport / pentru radiodermită între 9,4 şi 21, pentru reacţiile acute intestinale acesta
este 7,1-8,4 iar pentru cele rectale similar.
204
Modelul LP şi efectele acute ale iradierii

Pentru ţesuturile cu răspuns acut la iradiere care exprimă leziunile într-un interval de zile sau
săptămâni, raportul / este cuprins între 7 şi 20. Reacţiile acute ale ţesuturilor sănătoase sunt
puţin sensibile la fracţionare. Studii experimentale arată un raport / de 9,4-21 pentru
descuamaţia pielii, de cca. 7,1-8,4 pentru reacţiile acute ale intestinului subţire şi 13-30 pentru
reacţiile acute ale rectului (Joiner 1989). Analize detaliate efectuate de Maciejewski (1991)
pentru tumori ale capului şi gâtului relevă un raport / între 10-16.
Toate aceste date subliniază rolul predominant al dozei totale şi al etalării în determinismul
reacţiilor acute şi mai puţin al mărimii dozei pe fracţiune.
Modelul LP şi complicaţiile tardive
În anii 60-70 utilizarea extensivă a formulei NSD, care subestimează riscul complicaţiilor
tardive asociate dozelor mari pe fracţiune, a determinat administrarea unor scheme de iradiere
hipofracţionată cu o toxicitate cronică serioasă. Evaluarea retrospectivă a raportului /
pentru aceste complicaţii făcută de Thames şi Hendry arată valori scăzute ale acestuia.
La nivelul SNC toxicitatea dozelor mari pe fracţiune este importantă, cele mai multe studii
relevă valori ale raportului / între 2 şi 4. Datele clinice sunt mai dificil de interpretat, dar
rata crescută a complicaţiilor la nivelul măduvei spinării în prima variantă a schemei CHART
(Continuous Hyperfractionated Accelerated Radiotherapy) la care intervalul între fracţiuni a
fost mai mic de 6 ore, a permis estimarea unui raport / de 3 (Dische 1997).
Pentru fibrozele pulmonare majoritatea studiilor clinice arată un raport / între 2,1 şi 3,7 deşi
variaţiile sunt mai puţin importante decât pentru SNC. S-a demonstrat că fracţionarea dozei în
iradierile corporeale totale, reduce incidenţa pneumonitei radice (Newcomb 1993).
Se poate spune că majoritatea datelor experimentale şi clinice susţin valori mici ale raportului
/ pentru complicaţiile tardive.
16.4.4 Modelul LP şi tumorile maligne

i. Sensibilitatea la fracţionare a tumorilor maligne
Primele studii legate de sensibilitatea la fracţionare a tumorilor maligne păreau să arate, valori
ale raportului / de 10-20, deci asemănătoare cu ale ţesuturilor sănătoase acut răspunzătoare
la iradiere. Aceste valori sunt des întâlnite pentru carcinoame. Pentru unele melanoame
raportul / este variabil, fiind cuprins între 2,5- 20. Pentru adenocarcinoame valorile sunt
intermediare. Concluzia practică a acestor studii este că pentru majoritatea tumorilor umane
(carcinoame şi în mai mică măsură adenocarcinoame), sensibilitatea la fracţionare este
similară cu a ţesuturilor normale cu răspuns acut la iradiere. Doar pentru unele melanoame
dozele mari pe fracţiune par să aducă beneficii în controlul local, dar întotdeauna raportul
terapeutic trebuie analizat şi prin prisma complicaţiilor (Lambin 1993).
Se acceptă că există variaţii importante chiar în cadrul aceluiaşi tip de tumori. Desigur, dacă
aceasta este adevărat, este necesară cunoaşterea precisă a raportului / pentru a putea face o
adaptare a mărimii dozei pe fracţiune în fiecare caz particular.
ii. Radiosensibilitatea tumorală intrinsecă
Parametrii care descriu radiosensibilitatea intrinsecă sunt: parametrul  din modelul LP, D -
doza medie de inactivare şi fracţia de supravieţuire la 2 Gy (Survival Fraction SF 2). Cu cât
valoarea lui  este mai mare cu atât linia celulară respectivă este mai radiosensibilă. Panta
205
iniţială a curbelor de supravieţuire în aceste cazuri este mai abruptă. Pentru 3 grupe de tumori
cu “radiosensibilitate clinică” descrescătoare, parametrul  exprimat în Gy-1 a fost 0,54; 0,58
şi respectiv 0,28. Elementul care trebuie reţinut din toate aceste studii este variabilitatea
acestor parametrii de la un pacient la altul şi chiar în cadrul aceluiaşi tip histologic (Peters
1989, 1990).
16.3 Relaţii de izoefect bazate pe modelul LP

16.3.1 Normalizarea la 2 Gy
Normalizarea (sau echivalarea) la 2 Gy permite estimarea efectului biologic al unei doze totale
de iradiere administrată cu doze pe fracţiune diferite de 2 Gy cu aceeaşi doză de iradiere
administrată în fracţiuni de 2 Gy. Altfel spus prin normalizare dozele sunt exprimate ca şi cum
ar fi administrate cu fracţiuni de 2 Gy, doză pentru care reacţiile tisulare sunt cel mai bine
cunoscute. Normalizarea la 2 Gy este posibilă doar pentru regimuri de fracţionare cu etalări
comparabile. Ecuaţia de normalizare formulată de Withers (1983) este:
D'  /   d2
 Ecuaţia 16-3
D2  /  d'
unde: D’ = doza totală pentru noul regim de fracţionare, D2 = doza totală pentru fracţiuni de 2 Gy,
d2 = doza pe fracţiune = 2 Gy, d’ = doza/fracţiune pentru regimul nou de fracţionare, / = raport
specific efectului biologic pentru care se face normalizarea.
Problema centrală a normalizării este alegerea raportului / pentru reacţiile acute şi
eficacitatea tumorală şi respectiv pentru efectele tardive. Cele mai multe date publicate în
literatură relevă valori ale raportului / de 10 pentru ţesuturile cu răspuns acut şi de 3 pentru
sechelele tardive (chiar 2 pentru SNC). Valorile astfel normalizate pot fi sumate pentru
diferite părţi ale unui tratament care eventual a fost făcut cu fracţionări diferite.
Figura 16-3. Valorile NTD pentru rapoarte  diferite şi

pentru doze de fracţiune cuprinse între 1 şi 2 Gy
Pentru a demonstra influenţa raportului / asupra valorilor dozei normalizate la 2 Gy (NTD-
normalized total dose) Figura 16-3 prezintă o simulare efectuată în programul “Mathematica”
206
(Wolfram Research ™), pentru o situaţie ipotetică unde sunt administrate 35 de fracţiuni cu
doze pe fracţiune diferite şi pentru mărimi ale raportului / cuprinse între 2 şi 20. Se observă
că valori ale raportului / mai mari de 10 au o influenţă mică asupra valorilor normalizate
ale dozei totale (NTD). Diferenţele cele mai mari se situează în zona valorilor mici ale
raportului / ( 3) şi pe măsură ce mărimea dozei pe fracţiune creşte. În consecinţă alegerea
unui raport / de 10 pentru ţesuturile cu răspuns acut (inclusiv tumorile) este judicioasă
deoarece chiar valori duble ale raportului /, au o influenţă mică asupra mărimii dozei totale
normalizate la 2 Gy (NTD). Problema mai dificilă este alegerea valorilor mici ale raportului
<3) care influenţează puternic valorile NTD. Practic este prudentă alegerea unor valori
mai mici cu deosebire dacă se face echivalarea unei doze administrată cu fracţiuni mari iar
ţesutul critic este ţesutul nervos (Cernea 1998).
16.3.2 Doza biologică efectivă (Biological effective dose- BED)

BED reprezintă o măsură a efectului biologic a unui tratament fiind exprimat în Gy.
Semnificaţia conceptuală a BED este următoarea: reprezintă doza teoretică necesară pentru
producerea unui izoefect biologic în cursul unei iradieri fracţionate cu condiţia ca etalările
celor 2 scheme de fracţionare să fie comparabile.
BED poate fi dedusă din ecuaţia de bază a modelului LP astfel (Hall 2000):
Pentru o singură doză de iradiere efectul biologic este:

E  D  D 2 Ecuaţia 16-4
pentru „n” fracţiuni de mărime „d” efectul biologic va fi:

E  n(d  d 2 ) Ecuaţia 16-5
ecuaţia de mai sus poate fi rescrisă astfel:

E  ( nd )  (  d )
 d  Ecuaţia 16-6
 ( )  ( nd )  1  
 / 
dar nd (numărul de fracţiuni x doza/fracţiune) este de fapt doza totală D iar termenul
1+[d/()] este denumit eficacitatea relativă. Deci:
E=  (doza totală) x (eficacitatea relativă) Ecuaţia 16-7
Dacă ecuaţia este împărţită la  atunci vom avea:
E  d 
 nd  1   Ecuaţia 16-8
  / 
mărimea E/ este doza biologică efectivă (BED) care de fapt reprezintă mărimea cu care sunt
intercomparate diferitele scheme de fracţionare. Expresia finală a BED este:
 d 
BED  nd  1   Ecuaţia 16-9
 /
unde n= numărul de fracţiuni, d= doza pe fracţiune, /= raportul pentru efectul biologic
luat în considerare.
207
Scrisă în cuvinte ecuaţia 16-9 devine: BED= doza totală x eficacitatea relativă.
Pentru ca exprimarea în Gy a lui BED să aibă sens trebuie neapărat specificată valoarea
raportului / cu care s-a făcut calculul. Astfel pentru efectele acute (inclusiv eficacitatea
asupra tumorii) vom avea valori ale lui BED exprimate în Gy10 (calcul cu /= 10) sau în Gy3
pentru efectele tardive (calcul cu /= 3). Cu alte cuvinte ca şi în cazul normalizării la 2 Gy
trebuie precizat efectul biologic pentru care se face calculul BED. În cazul calculului parţial al
BED pentru scheme de fracţionare diferite se pot aduna numai valori ale BED de acelaşi fel,
adică Gy10+ Gy10 şi Gy3+Gy3.
16.3.3 Doza biologică efectivă cu corecţie pentru repopulare

Valorile BED calculate cu ecuaţia 16-9 sunt adecvate comparării a două scheme de fracţionare
cu condiţia ca etalările lor să fie aceleaşi. Pentru etalări diferite este introdus în ecuaţia BED
un al doilea termen care ia în considerare repopularea tumorală sau a ţesuturilor normale cu
răspuns acut. Este evident că aplicarea acestei corecţii nu are sens pentru ţesuturile cu răspuns
tardiv la iradiere unde nu există repopulare. BED cu corecţie pentru etalare are următoarea
expresie (Fowler 1992):
 d   0,693 T  Tk 0 
BED  nd 1     Ecuaţia 16-10
 /    Teff 
unde T= etalarea în zile, Tk0= timpul după care începe repopularea accelerată, în general 2
săptămâni, Teff = timpul efectiv de dublare după începerea repopulării accelerate luat
convenţional la 5 zile, pentru  se ia o valoare convenţională de 0,3Gy.
Deoarece valorile acestor parametri (, T eff ) sunt dificil de estimat la fiecare pacient în
practica de rutină poate fi utilizată o relaţie mai simplă:
 
  k T  Tr 
d
BED c  nd 1  Ecuaţia 16-11
 / 
unde BEDc= BED cu corecţie pentru etalare, T= etalarea în zile, Tr = timpul de latenţă până la
debutul repopulării accelerate (considerat în general 14-21 de zile) iar k= parametru care
reprezintă doza necesară pentru compensarea repopulării pentru o zi de prelungire a etalării.
Pentru tumorile cu ritm rapid de proliferare (ORL, cancere cutanate, col uterin) din studiile
clinice a fot estimată o valoare a lui k= 0,6 Gy/zi. Pentru tumorile lent proliferative cum este
cancerul de prostată valoarea lui este k= 0,1 Gy/zi.
Dacă etalarea este mai scurtă decât intervalul până la declanşarea repopulării accelerate (adică
T< Tr) cum este cazul schemei CHART, atunci k= 0.
Trebuie subliniat că valorile exacte ale acestor parametri de proliferare nu pot fi cunoscute cu
exactitate pentru diferitele tipuri de tumori şi de aceea aceste calcule au valoare orientativă.
Rezultatele lor nu pot fi aplicate fără discernământ în practică şi nu constituie un substitut al
experienţei clinice a medicului radioterapeut.
16.4 Modelul LP în practică

16.4.1 Izodoze fizice vs. izodoze biologice
Chiar şi în cazul optimizării distribuţiei dozelor cu sistemele moderne de planning în unele
situaţii apar „hot-spoturi” sau dimpotrivă zone din procesul tumoral care pot fi subdozate.
208
Cauzele care determină aceste inomogenităţi ale distribuţiei dozei se pot datora tehnicii de
iradiere, unor inomogenităţi interne ale volumului iradiat. Cel mai des acest lucru se produce
în cazul suprapunerii câmpurilor adiacente.
Problema este că aceste „hot-spoturi” primesc nu numai o doză totală mai mare ci şi doze pe
fracţiune mai mari care sunt mai „toxice” pentru ţesuturile normale cu răspuns tardiv. Acest
fenomen a fot numit de Withers (1992) „double trouble” (dubla problemă) în sensul că la
valoarea mare a dozei fizice se adaugă şi valoarea mai mare a dozei pe fracţiune. Problema
poate fi rezolvată elegant cu ajutorul modelului LP utilizând ecuaţia de echivalare la 2 Gy.
.
Figura 16-4. Cancer laringian T3 iradiat cu 2 fascicole opuse paralele, cobalt, aparat Theratron
1000, DSA 100 cm. Se remarcă existenţa unui „hot spot” de 115% la nivelul linei mediane.
În Figura 16-4 este prezentat cazul unui cancer laringian iradiat cu două fascicole opuse şi
paralele de cobalt cu 100% din doză calculată la intersecţia fascicolelor. Se realizează un „hot
spot” de 115% la nivelul liniei mediane. Se administrează o doză totală de 70 Gy în 35 de
fracţiuni de 2Gy cu calculul dozei în punctul de intersecţie al celor două fascicole.
Problemă: care este doza normalizată la 2 Gy la nivelul acestui „hot spot” corespunzător
ţesutului subcutanat al regiunii cervicale.
Soluţie: doza pe fracţiune la nivelul „hot-spot”-ului de 115% este de 2,3 Gy. Pentru riscul de
fibroză subcutanată alegem un raport = 2.
Aplicăm ecuaţia de normalizare la 2 Gy:
D'  /   d2
 ; în care înlocuim pe d’= 2,3 Gy, d2 =2, iar = 2
D2  /   d'
70 2  2,3
D2   75,25 Gy
22
Cu alte cuvinte la acel nivel doza este echivalentă cu 75,25 Gy administraţi cu 2 Gy/fracţiune.
Deci pentru 70 Gy administraţi în punctul de intersecţie al fascicolelor, la nivelul zonei de
supradozare sunt „încasaţi” 75,25 Gy.
Dacă zona de supradozare ar fi situată la nivelul unui ţesut cu răspuns acut (mucoase, proces
tumoral) atunci echivalarea trebuie făcută cu un raport  10 şi în acest caz doza
normalizată la 2 Gy va fi:
209
70 10  2,3
D2   71,75 Gy
10  2
Aceasta demonstrează că ţesuturile cu sensibiltate mare la fracţionare (cu rapoarte mici)
sunt mai expuse la efectele biologice ale unei zone de supradozare decât cele cu sensibilitate
mică la fracţionare caracterizate de valori mari ale raportului Scalliet
16.4.2 Echivalarea unei doze în doză izoefectivă cu fracţiuni de 2 Gy

Se face tot cu ecuaţia 18-3.
Problemă: se decide administrarea a 2 fracţiuni de 6 Gy unui pacient cu o metastază la nivelul
vertebrei L2. Care este eficacitatea biologică şi respectiv riscul unor leziuni medulare.
Soluţie: din nou, echivalăm doza în fracţiuni de 2 Gy cu un raport = 2.
12 2  6
D2   24 Gy , deci 12 Gy în 2 fracţiuni echivalează la nivelul măduvei spinării
22
cu 24 Gy administraţi în fracţiuni de 2 Gy.
Pentru eficacitatea antitumorală normalizăm doza cu un raport iar valoarea lui D2 va
fi:
12 10  6
D2   16 Gy . Deci 2 fracţiuni de 6 Gy sunt eficace ca 16 Gy administraţi cu 2
10  2
Gy/fracţiune şi „toxice” ca 24 Gy.
16.4.3 Calculul BED pentru diferite regimuri de fracţionare
(a) Fracţionarea convenţională- 30 de fracţiuni de 2 Gy= 60 Gy în 6 săptămâni

Calcul pentru efectele acute şi eficacitate tumorală = 10
 d   2
BED  nd  1    601    72 Gy10
 /  10 
iar pentru efectele toxice cu raport 
 d   2
BED  nd  1    601    100 Gy3
 /  3
De remarcat că valorile BED se exprimă în Gy10 respectiv Gy3 corespunzător efectului
biologic luat în discuţie. Se pot aduna doar „acelaşi fel” de Gy.
(b) Hiperfracţionare- 65 fracţiuni de 1,2 Gy de 2 ori pe zi la interval de 6 ore= 78 Gy, în
6,5 săptămâni
Calcul efecte acute şi eficacitate antitumorală raport =10
 d   1,2 
BED  nd  1    781    90,16 Gy10
 /  10 
iar pentru efectele toxice cu raport 
210
 d   1,2 
BED  nd  1    781    112,7 Gy 3
 /  3 
Se observă că valoarea lui BED Gy10 este mai mare La iradierea hiperfracţionată decât la cea
standard iar a lui BED Gy3 este ceva mai mică. Cu alte cuvinte la o toxicitate comparabilă
iradierea HF este mai eficace decât cea standard.
(c) „Boost -concomitent”: 30 fracţiuni de 1,8 Gy zilnic timp de 5 zile/săptămână, iar pe
un câmp mai mic 12 fracţiuni de 1,5 Gy o dată pe zi,de 2 ori pe săptămână. Etalarea
este de 6 săptămâni
Calculul presupune estimarea separată a BED pentru câmpul mare iradiat cu 54 Gy +
BED pentru câmpul restrâns iradiat cu 18 Gy:
pentru efectele acute valoarea BED este:
 d   1,8   1,5 
BED  nd  1    541    181    84,4 Gy10
 /  10   10 
iar pentru efectele tardive:
 d   1,8   1,5 
BED  nd  1    541    181    113,4 Gy3
 /  3  3
dacă decidem ca boost-ul să fie făcut cu fracţiuni de 2 Gy, o dată/săptămână valoarea
pentru BED10 va fi:
 d   1,8   2
BED  nd  1    541    121    78,12 Gy10
 /  10   10 
iar pentru efectele asupra ţesuturilor cu răspuns tardiv BED3 va fi:
 d   1,8   2
BED  nd  1    541    121    106,4 Gy3
 /  3  3
Se observă că administrarea boost-ului de 2 ori pe săptămână în fracţiuni de 1,5 Gy
este mai „avantajoasă” în termenii controlului tumoral.
Toate aceste calcule arată că dintre cele 3 scheme de fracţionare cu etalare similară de 6
săptămâni iradierea hiperfracţionată este cea mai eficace din punct de vedere a efectului
asupra tumorii, urmată de iradierea cu boost concomitent (care este o variantă de fracţionare
accelerată) şi apoi fracţionarea standard. În termenii efectelor asupra ţesuturilor cu răspuns
tardiv atât hiperfracţionarea cât şi iradierea cu boost concomitent sunt doar cu puţin mai
toxice decât iradierea standard.
16.4.4 Calculul BED cu corecţie pentru proliferare

Problemă: este prevăzută o iradiere standard de 60 Gy, 30 fracţiuni, 42 zile. Care este
pierderea de eficacitate biologică pentru o prelungire a etalării cu 10 zile?
Soluţie: utilizăm ecuaţia 18-11 cu următorii parametri:
debutul repopulării accelerate la 21 de zile deci Tr= 21 iar k= 0,6 Gy/zi, etalarea T= 42 zile,
valoarea BEDc va fi:
211
 d   2
BED c  nd 1    k T  Tr   601    0,642  21  59,4 Gy10
 /  10 
dacă survine o prelungire a etalării de 10 zile, T=52 zile vom avea:
 d   2
BED c  nd 1    k T  Tr   601    0,652  21  53,4 Gy10
 /  10 
Dacă considerăm debutul repopulării accelerate la 14 zile atunci valoarea BEDc va fi de 49,2
Gy10 adică vom avea o pierdere de aproape 10 Gy10 în termenii eficacităţii faţă de situaţia unei
etalări normale de 42 de zile.
Subliniem încă o dată că aceste calcule au o valoare orientativă deoarece valorile parametrilor
cinetici ai tumorilor respectiv ţesuturilor normale cu răspuns acut nu pot fi cunoscute cu
precizie.
16.3 Relaţii de izoeficacitate în brahiterapie

Procesele radiobiologice implicate în brahiterapie sunt similare cu cele din radioterapia
externă fracţionată. Cei „4” R ai radiobiologiei intervin şi aici determinând în ultimă instanţă
rezultatele brahiterapiei. Între cele două tipuri de iradiere se poate face o paralelă: variaţiile în
debitul dozei corespund unor mărimi diferite ale dozei pe fracţiune. Creşterea debitului dozei
poate fi asimilată cu creşterea dozei pe fracţiune şi invers.
Factorii cei mai importanţi care determină efectele iradierii protrahate: (a) capacitatea de
reparare exprimată prin raportul  şi (b) cinetica de reparare a leziunilor exprimată prin
timpul de semireparaţie T ½ . Ecuaţia de bază a reparării incomplete este (Steel 2002):
E  D  D 2 g Ecuaţia 16-12
unde E= efectul iradierii, a şi b sunt parametrii modelului LP, D= doza totală, iar g= un
parametru legat de timp (al duratei dintre fracţiunile de iradiere sau a duratei unei expuneri
continue).
Valoarea lui „g” depinde de T½ şi de durata expunerii (t) după relaţia:
2t  1  exp  t 
g Ecuaţia 16-13
t 2
unde = 0,693/T½ a cărui valoare se găseşte publicată în tabele (Steel, 2002).
Cu ajutorul acestor relaţii pot fi comparate dozele izoefective. Modelul se potriveşte bine cu
datele experimentale.
Calculul dozelor izoefective pentru HDR vs LDR
Echivalarea dozelor între brahiterapia cu debit mare (HDR) şi cea cu debit scăzut (LDR) este
de importanţă practică deosebită.
Calculul dozelor izoeficace se face după relaţia lui Liversage:
t
N Ecuaţia 16-14

2 1 
1
t
 
1  e  t  
 
unde N= numărul de fracţiuni în care trebuie împărţită doza de HDR pentru e fi echivalentă cu
212
un tratament LDR cu durate de „t” ore, dacă doza totală şi timpul total de iradiere sunt
constante (Scalliet 2000).
Ca şi pentru iradierea externă modelele matematice de izoeficacitate trebuie aplicate cu
prudenţă şi întotdeauna subordonate gândirii şi experienţei clinice. Modelele sunt perfectibile,
permit optimizarea biologică a diferitelor scheme de iradiere şi sunt utile în practica de rutină
(Kacso 2003).
REZUMAT
Modelul LP reprezintă una dintre achiziţiile cele mai importante ale radiobiologiei clinice din
decada anilor 80. A contribuit esenţial la înţelegerea complicaţiilor radioterapiei.
A făcut posibilă exprimarea echivalenţelor biologice între dozele de iradiere administrate cu
regimuri de fracţionare diferite. Pentru prima dată cu ajutorul unei expresii matematice simple
izoeficacitatea dozelor de iradiere poate fi calculată diferenţiat pentru ţesuturile cu răspuns
acut la iradiere (inclusiv tumorile) respectiv pentru cele cu răspuns tardiv.
Modelul LP descrie satisfăcător relaţia între doza izoefectivă şi doza pe fracţiune pentru un
domeniu a dozei pe fracţiune de la 1 Gy până la cca. 10 Gy.
Raportul / descrie forma răspunsului la fracţionare:
valori mici ale lui / (0, 5-6 Gy) sunt caracteristice ţesuturilor cu răspuns tardiv la iradiere,
care dezvoltă sechele şi indică o creştere rapidă a dozei totale cu scăderea dozei pe fracţiune şi
o curbă de supravieţuire a celulelor ţintă care este semnificativ mai încurbată.
valori mari ale lui / (7-20), caracterizează ţesuturile normale cu răspuns acut la iradiere şi
tumorile; indică o creştere rapidă a dozei totale cu scăderea dozei pe fracţiune, cu o curbă de
supravieţuire a celulelor ţintă mai puţin curbată.
Modelul LP este adecvat calculului dozelor izoefective pentru cazul când intervalul între
fracţiuni este suficient de lung (tipic 1 zi), şi pentru etalări care sunt asemănătoare.
Cele mai utilizate relaţii de izoefect sunt (a) normalizarea sau echivalarea la 2 Gy cu expresia
matematică:
D'  /   d 2 şi

D2  /   d'
(b) doza biologică efectivă BED
 d 
BED  nd  1  
  /  
Pentru mai multe fracţiuni la un interval scurt şi pentru etalări diferite este necesară
introducerea unor factori de corecţie, în special pentru reacţiile acute care spre deosebire de
cele tardive sunt dependente de factorii timp.
213
Bibliografie
1. Bentzen, S. M., Baumann, M., The linear quadratic model in clinical practice, in: Basic
Clinical Radiobiology; (third ed). editor: Steel G.G, Edward Arnold Londra, 2002, 134-146.
2. Bentzen, S. M., Juul Christensen, J., Overgaard, J., Overgaard, M., Some methodological
problems in estimating radiobiological parameters from clinical data- alpha/beta ratios and
electrol RBE for cutaneous reactions in patients treated with postmastectomy radiotherapy,
Acta Oncologica, 1988, 27, 105-117.
3. Bentzen, S. M., Quantitative clinical radiobiology, Acta Oncologica, 1993, 32, 259-275.
4. Bentzen, S. M., Radiobiological considerations in the design of clinical trials, Radiother.
Oncol., 1994, 32, 1-11.
5. Cernea, V., Mecanisme radiobiologice de creştere a eficacităţii radioterapiei în cancerul
laringian, Teză de doctorat, Universitatea de Medicină şi Farmacie “Iuliu Haţieganu Cluj-
Napoca, 1998, 45-95.
6. Cernea, V., Modelarea matematică a răspunsului la iradiere: de la teorie la aplicţii clinice,
Radioterapie & Oncologie Medicală, 2000, 6, 121-128.
7. Cosset, J. M., Dubray, B., Thames, H., Le modèle lineaire quadratique: formule magique ou
simple comodité mathematique?, Bull. Cancer/Radiothérapie., 1992, 79, 357-371.
8. Dische, S., Saunders, M., Harwey, A., A randomised multicentre trial CHART versus
conventional raiotherapy in head and neck cancer, Radiother. Oncol., 1997, 44, 197-200.
9. Fletcher, G. H., Hypofractionation: lessons from the comlications, Radiother. Oncol., 1991,
20,10-16
10. Fowler, J. F., Brief summary of radiobiological principles in fractionated radiotherapy,
Seminars in Radiation Oncology, 1992, 2, 16-21.
11. Ghilezan, N., Implicaţiile clinice ale radiobiologiei, în: Cobaltoterapia, Editura Medicală,
Bucureşti, 1983, 102-125.
12. Hall, E. J., Time, does and fractionation in radiotherapy, in: Radiobiology for the Radiologist,
13. Joiner, M. C., Bentzen, S. M., Time-dose relationships: the linear quadratic approach, in:
Basic Clinical Radiobiology; (third ed). editor: Steel G.G, Edward Arnold Londra, 2002, 120-
132.
14. Joiner, M. C., The dependence of radiation response on the dose per fraction, BIR report 19,
The scientific Basis of Modern Radiotherapy, ed. by N. J .McNally, published by British
Institute of Radiology, Londra, 1989, 20-26.
15. Kacso, G., Radiobiologia curieterapiei interstiţiale, Radioterapie & Oncologie Medicală,
2003, 1, 5-13.
16. Lambin, P., Malaise, E. P., Joiner, M. C., Mégafractionemment: une méthode pour agir sur les
tumeurs intrinsequement radiorésisatantes?, Bull. Cancer/Radiothérapie., 1993, 80, 417-423.
17. Maciejewski, B., Skladowski, K., Radiobiological predictors of tumor and acute normal tissue
response in radiotherapy for head and neck cancer, Clinical Radiobiology and dose
Fractionation. ESO Course 15-19 april Gliwice-Poland, 1991,
214
18. Newcomb, C. H., Van Dyk, J., Hill, R. P., Evaluation of isoeffect formulae for predicting
radiation indiced lung damage, Radiother. Oncol., 1993, 26, 51-64.
19. Orton, C. G., Fractionation: Radiobiological principles and clinical practice, in: The Physics
of RadiationTherapy, Summer School, June 10-14 1999, Cluj-Napoca, Romania.
20. Peters, L. G., The ESTRO Regaud Lecture: Inherent radiosensitivity of tumor and normal
tissue cells as a predictor of human tumor response, Radiother. Oncol., 1990, 17, 3, 177-191.
21. Peters, L. J., Tofilon, P. J., Goepfert, H., Brock, W. A., Radiosensitivity of primary tumour
cultures as a determinant of curability of human head and neck cancers, BIR report 19, The
scientific Basis of Modern Radiotherapy, ed. by N. J .McNally, published by British Institute
of Radiology, Londra, 1989, 132-135.
22. Scalliet, P., Cosset, J. M., Wambersie, A., Application of the LQ model to the interpretation
of absorbed dose distribution in the daily practice of radiotherapy, Radiother. Oncol., 1991,
22, 180-189.
23. Scalliet, P., Mornex, F., Lartigau, E., Apports récents de la radiobiologie ą la practique de la
radiothérapie, Bull. Cancer/Radiothérapie., 1993, 80, 403-413.
24. Scalliet, P., Radiobiology of brachytherapy, ESTRO course on Physics in Radiotherapy,
Louvain, Belgium 2000.
25. Steel, G. G., The dose rate effect: brachytherapy and tergeted radiotherapy, in: Basic Clinical
Radiobiology; (third ed). editor: Steel G.G, Edward Arnold Londra, 2002, 192-203.
26. Thames H. D, Bentzen, S. M., Turreson, I., Overgaard, M., van den Bogaert, W. , Time-dose
factors in radiotherapy: a review of human data, Radiother. Oncol., 1990, 19, 219-235
27. Thames, H. D., Early fractionation methods and the origins of the NSD concept, Acta
Oncologica, 1988, 27, 89-105.
28. Thames, H. D., Hendry, J. H., Fractionation in radiotherapy, Taylor & Francis, London-New
York-Philadelphia, 1987.
29. Withers, H. R., Biological basis of radiation therapy, in: Principles and Practice of Radiation
Oncology, eds. Perez, C. A., Brady, L. W., Lippincott Philadelphia, 1992, 64-69.
30. Withers, H. R., Thames, H. D., Peters L. J., A new isoeffect curve for change in dose per
fraction, Radiother. Oncol., 1983, 1, 187-191.
215
Radiobiologie clinică: Radioterapia cu particole
17. RADIOTERAPIA CU PARTICULE
17.1 BAZELE UTILIZĂRII RADIAŢIILOR CORPUSCULARE .................................................... 216

17.1.1 Baze radiobiologice ........................................................................................ 216
17.1.2 Distribuţia fizică ............................................................................................. 218
17.2 TRATAMENTELE CU NEUTRONI................................................................................. 218
17.3 TERAPIA CU CAPTURĂ DE NEUTRONI ........................................................................ 218
17.4 TERAPIA CU PROTONI ............................................................................................... 219
17.5 TERAPIA CU IONI GREI .............................................................................................. 219
BIBLIOGRAFIE ......................................................................................................... 220
Radioterapia externă este efectuată în cea mai mare parte cu fascicole de fotoni de energie
mare. Sursele acestor fascicole sunt reprezentate de acceleratori lineari care produc electroni şi
radiaţii X cu energii între 4 şi 25 MV şi de aparatele de cobalt a căror surse produc fotoni cu o
energie medie de 1,3 MeV. Deşi din punct de vedere al distribuţiei dozei există avantaje
pentru fotonii cu energii mai mari, din punct de vedere radiobiologic radiaţiile ionizante
furnizate de acceleratori şi de aparatele de cobalt sunt similare. Eficacitatea lor biologică este
în directă relaţie cu transferul liniar de energie care este mic.
În radioterapie sunt utilizate pe scară mult mai mică şi radiaţii corpusculare cu eficacitate
biologică ridicată care sunt grupate în două categorii: (a) particole uşoare: protoni, neutroni, şi
particole alfa şi (b) particole grele: ioni de carbon, neon şi argon (Joiner, 2002).
17.1 Bazele utilizării radiaţiilor corpusculare

Utilizarea practică a acestor modalităţi alternative de iradiere are următoarele obiective:
(a) Creşterea efectului radiobiologic
(b) Ameliorarea distribuţiei fizice a dozei
(c) Ambele obiective de mai sus
17.1.1 Baze radiobiologice

Studiile de microdozimetrie au permis elucidarea modului în care radiaţiile ionizante „depun”
energia la nivel celular, cu deosebire la nivelul nucleului şi a moleculelor de ADN.
Radiaţiile  determină un număr mic de ionizări şi excitări şi de aceea multe dintre leziunile
produse la nivelul ADN sunt reparate cu succes prin mecanisme enzimatice.
216
Spectrele microdozimetrice ale neutronilor diferă semnificativ de cele ale radiaţiilor . Pentru
acestea din urmă peak-ul TLE (tansfer linear de energie) este la 0,3 keVm iar pentru
neutronii d(14)+Be este la 20 keVm. În cazul
ionilor de carbon valoarea TLE la sfârşitul
parcursului traiectoriei este de 200 keVm.
Asemenea diferenţe în distribuţia depunerii de
energie la nivel microscopic pentru doze egale
absorbite se traduc prin diferenţe de efect biologic
(Wambersie 2002).
Eficacitatea biologică relativă (EBR)
Este definită ca raportul dintre două doze de iradiere
ale unor tipuri diferite de radiaţii, care produc
acelaşi efect pe un anume sistem biologic luat în
studiu. În Figura 17-1 se observă absenţa umărului
curbei de supravieţuire pentru iradierea cu neutroni
ca o consecinţă a faptului că moartea celulară este
determinată de leziuni unice letale. Tumorile sunt
Figura 17-1. Curbe de supravieţuire caracterizate de o capacitate ridicată de acumulare şi
pentru celule CHO, 60Co vs. neutroni
de reparare a leziunilor subletale iar EBR a
rapizi ( după Griffin 1987)
neutronilor este mai mare pentru acestea decât
pentru ţesuturile normale (Griffin 1987).
EBR este evident corelat cu TLE al radiaţiei. EBR ajunge la un maximum la o valoare a TLE
de aproximativ 100 keVm. Peste această valoare EBR scade din nou datorită apariţie
fenomenului numit „overkill”. Moartea celulară se produce atunci când energia este depozitată
la nivelul unor „situri critice” ale celulei.
Radiaţiile cu TLE mic depun cantităţi mici de energie la nivelul acestor situri şi determină
efecte biologice reduse, iar radiaţiile cu TLE foarte mare depun cantităţi de energie care sunt
mai mari decât cele necesare pentru moartea celulei. Astfel numărul de celule omorâte/Gy este
mai mic decât cel scontat şi o parte din cantitatea de radiaţii „risipită”.
In vitro EBR creşte pe măsură ce doza totală este mai mică (Figura 17-1), iar in vivo creşte pe
măsură de doza pe fracţiune scade. Această creştere apare mai rapid la ţesuturile cu răspuns
tardiv decât la cele cu răspuns acut.
Creşterea TLE şi EBR reduc dependenţa morţii celulare de oxigenarea tisulară ceea ce
constituie un avantaj cu deosebire pentru tumorile cu o proporţie ridicată de celule hipoxice.
De asemenea poziţia celulei în ciclul celular care influenţează radiosensibilitatea este un
element cu o pondere mai mică în cazul iradierii cu radiaţii intens ionizante. Acest fapt poate
determina un beneficiu mai ales pentru tumorile cu indice de proliferare redus.
O altă observaţie interesantă este aceea că răspunsul unor ţesuturi la iradierea cu fotoni este
diferit faţă de iradierea cu neutroni. Astfel dacă populaţia de celule tumorale este mai sensibilă
la iradierea cu fotoni decât ţesuturile normale atunci neutronii nu aduc nici un beneficiu
terapeutic. Este cazul seminoamelor şi limfoamelor. Invers, dacă tumora este mai
radiorezistentă decât ţesuturile normale atunci iradierea cu neutroni poate determina un
avantaj terapeutic (Joiner, 2002).
217
17.1.2 Distribuţia fizică

Distribuţia în profunzime a unor radiaţii corpusculare este mai avantajoasă decât a fotonilor.
În cazul protonilor doza descreşte imediat după „Bragg peak” ajungând rapid la zero. Aceasta
se explică prin faptul că pe cea mai mare parte a traiectoriei lor protonii interacţionează puţin
cu materia. Interacţiuni puternice se înregistrează doar pe ultimii milimetri ai parcursului lor
Figura 17-2 prezintă aceste fenomene astfel: curba (1) prezintă doza în profunzime pentru
fotoni de 5 MV utilizaţi uzual în radioterapie, curba (2) prezintă distribuţia în profunzime a
unui fascicul de protoni de mare energie cu peak-ul lui Brag la 15 cm, curba (3) prezintă
efectul unor fracţiuni succesive de protoni cu peak-ul lui Bragg „etalat” corespunzător
energiei fascicolului utilizat la fiecare administrare (Bourhis 1995, Paganetti 2002).
Neutronii au o distribuţie asemănătoare cu a fotonilor. Ionii grei au distribuţii mai favorabile
decât a a fotonilor fiind asociate şi cu TLE crescut.
17.2 Tratamentele cu neutroni

Prima iradiere terapeutică
cu neutroni rapizi s-a
efectuat în anii 1930 la
Lawrence Berkeley
Laboratory în California
fără să aibă la acea dată o
justificare biologică
deosebită. Era pe atunci o
modalitate nouă de
iradiere şi a fost încercată
pentru tratamentul unor
cancere incurabile cu
Figura 17-2. Randamente în profunzime pentru fotoni 5 MV vs. radioterapie
protoni 150 MeV (modificat după Bourhis, 1995) convenţională. După cel
de-al doilea război
mondial la Hammersmith Hospital din Londra s-au făcut studii serioase cu privire la
eficacitatea neutronilor. Aceste studii au fost impulsionate de identificarea hipoxiei ca un
factor de radiorezistenţă tumorală la radioterapia convenţională cu EBR redusă.
Rezultatele studiilor clinice cu neutroni nu au demonstrat un avantaj clar al acestora decât
pentru anumite tipuri de tumori cu proliferare lentă cum sunt tumorile glandelor salivare,
adenocarcinoamele prostatei şi unele sarcoame de părţi moi. Wambersie (cit. Joiner 2002)
apreciază că până la 10-15 dintre pacienţii trataţi actualmente cu radioterapie ar beneficia de
iradiere cu neutroni rapizi dacă ar putea fi identificaţi eficient.
17.3 Terapia cu captură de neutroni

Se bazează pe administrarea unui compus care conţine bor şi care este captat selectiv de
procesul tumoral. Ulterior, acesta este iradiat cu neutroni termici de energie joasă iar borul
emite o radiaţie  care este intens ionizantă şi determină efectul terapeutic. Astfel tumora este
iradiată intens iar ţesuturile sănătoase învecinate sunt protejate.
Compuşii care conţin bor trebuie „direcţionaţi” preponderent spre procesul tumoral într-o
218
concentraţie suficientă astfel încât să realizeze un gradient tumoare-ţesut normal de 3-4 la 1.

Două clase de compuşi corespund acestor cerinţe: (a) BSH (sodiumborocaptat) şi BPA
(boronofenilalanina), compuşi cu greutate moleculară mică care traversează membrana
celulară fiind reţinuţi intracelular şi (b) anticorpi monoclonali care conţin bor şi se fixează
specific la nivelul tumorii.
Factorul de creştere epidermală (EGF) poate fi cuplat cu compuşi care conţin bor, fiind astfel
captat la nivelul tumorii de receptorii specifici (EGFR). Astfel tumori cu concentraţii mari ale
EGFR (glioblastomul multiform) vor capta preferenţial borul.
Neutronii termici de energie mică (0,025 eV) reacţionează foarte bine cu aceşti compuşi dar
din păcate au o penetranţă redusă de circa 1,5 cm. În prezent se încearcă obţinerea unor
neutroni epitermici cu energie de 10.000 eV care au un randament în profunzime mai bun.
Accesul pacienţilor la această metodă de tratament este limitat de faptul că reactorii nucleari
necesari pentru producerea neutronilor sunt la distanţă de centrele medicale mari. Aceasta
explică faptul că până în prezent sunt puţine cazuri tratate astfel. Conceptul de tratament este
interesant dar dificil de transpus în practică (Hall 2000).
17.4 Terapia cu protoni

Proprietăţile radiobiologice ale protonilor nu diferă foarte mult de acelea ale fotonilor dar
distribuţia fizică a dozei le conferă utilitatea. Este posibilă o iradiere „selectivă” a procesului
tumoral cu un singur fascicol dar prin administrarea unor fracţiuni care să fie de energii
diferite. De la începutul tratamentelor cu protoni în anii 1950 şi până în prezent sunt
aproximativ 20.000 de pacienţi trataţi cu această modalitate. Rezultatele cele mai bune s-au
obţinut în melanomul uveal, cordom de clivus, melanoame choroidiene şi cancerul de
prostată. Costurile nu sunt exagerate şi de aceea este un tratament considerat promiţător (Kraft
1998).
17.5 Terapia cu ioni grei

Cele mai utilizate fascicole sunt cele cu carbon şi neon. Sunt obţinute în acceleratoare speciale
iar fascicolul este condiţionat la diferite energii iar intensitatea este modulată prin deflexie
magnetică în funcţie de dimensiunile şi profunzimea volumului ţintă asemănător radioterapiei
conformaţionale. Sisteme de planning sofisticate asigură optimizarea fizică şi biologică.
Avantajele utilizării acestor fascicole sunt de ordin radiobiologic (EBR mare) dar şi al
distribuţie dozei cu Bragg peak „abrupt” spre porţiunea finală a traiectoriei.
Pentru moment studiile sunt investigative dar se pare că rezultate bune s-au obţinut pentru
sarcoamele osoase ale bazei craniului inoperabile, unele tumori non epiteliale ale sferei ORL,
hepato/colangiocarcinom şi cancer prostatic. Există doar două instalaţii care produc ioni de
carbon în Japonia şi în Germania şi de aceea accesibilitatea bolnavilor este pentru moment
limitată. Costurile sunt mult mai mari comparativ cu radioterapia convenţională dar sunt
comparabile cu cele ale chimioterapiei. Precizia şi eficacitatea biologică a acestor tehnici
justifică investiţiile pentru continuarea cercetărilor (Schultz-Ertner 2002).
219
REZUMAT
Fotonii sunt cel mai frecvent utilizaţi în radioterapie, au o capacitate de ionizare redusă şi un
TLE mic. Unele radiaţii corpusculare ca neutronii, protonii, particolele alfa şi ionii grei au
o capacitate mare de ionizare şi un TLE mare.
Radiaţiile cu TLE mare sunt mai eficace biologic decât cele cu TLE mic. Eficacitatea
biologică relativă (EBR) exprimă sub forma unui raport doza necesară pentru producerea
aceluiaşi efect biologic în cazul a două tipuri diferite de radiaţii.
În situaţii clinice bine selecţionate iradierea cu particole aduce anumite beneficii.
Iradierea cu neutroni este eficace în tumorile cu ritm de proliferare lent cum sunt tumorile
glandelor salivare, unele sarcoame de părţi moi şi cancerul de prostată.
Protonii au o EBR similară cu fotonii dar distribuţia fizică a dozei este favorabilă. Costul
de producere este acceptabil iar rezultatele sunt bune în melanoamele choroidiene,
melanomul uveal şi cordomul de clivus.
Ionii grei au o distribuţie fizică avantajoasă şi o EBR mare. Rezultatele cele mai bune s-au
obţinut pentru sarcoame inoperabile ale bazei craniului şi tumori inoperabile ale căilor biliare.
Bibliografie
1. Bourhis, J., Habrand, J. l., Mornex, F., Effets secondaires et complications de la

radiotherapie. Traitement et prevention, Medical sciences Liaison. Lab. UPJOHN- France,
Serie Medicales nr. 2., 1995, 123-129.
2. Cernea, V., Kacso, G., Radioterapia în anul 2000: prezent si perspective, Radioterapie &
Oncologie Medicală, 2000, 6, 54-64.
3. Griffin, T. W., High linear energy transfer and heavy charged particles, in: Principles and
Practice of Radiation Oncology, editors: C. A. Perez, L. W. Brady, Lippincott, Philadelphia,
1987, 298-316.
4. Hall, E. J., Alternative radiation modalities, in: Radiobiology for the Radiologist, Lippincott
Williams & Wilkins, Philadelphia, 2000, 432-445.
5. Joiner, M. C., Particle beams in radiotherapy, in: Basic Clinical Radiobiology; (third ed).
editor: Steel G. G, Edward Arnold Londra, 2002, 205-217.
6. Kraft, G.,, Radiotherapy with heavy charged particles, in: Progress in Radio-Oncology VII,
Kogelnik, Sedlmayer, F., (editors), Monduzzi Editore, 1998, 673-684.
7. Paganetti, H., Niemierko, A., Ancukiewicz, M., Gerweck, L. E, Goitein M., Loeffler, J. S.,
Suit, H. D., Relative biological effectiveness (RBE) values for proton beam therapy, Int. J.
8. Schultz- Ertner, D., Debus, J., Indications and clinical results of heavy ion therapy, in:
Progress in Radio-Oncology VII, Kogelnik, H. D., Luka, P., Sedlmayer, F., (editors),
Monduzzi Editore, 2002,, 379-391.
220
9. Wambersie, A., Menzel, H., RBE and harmonisation in prescribing recording and reporting
Hadron therapy, in: Progress in Radio-Oncology VII, Kogelnik, H. D., Luka, P., Sedlmayer,
F., (editors), Monduzzi Editore, 2002, 361-371.
10. Weyrather, W. K., Radiobiological research for Hadron Therapy, in: Progress in Radio-
Oncology VII, Kogelnik, H. D., Luka, P., Sedlmayer, F., (editors), Monduzzi Editore, 2002,
353-360.
221
Radiobiologie clinică: Tratamentul asociat radio-chimioterapie
18. TRATAMENTUL ASOCIAT RADIO-CHIMIOTERAPIE
18.1 OBIECTIVELE ASOCIERII RADIO-CHIMIOTERAPIE....................................................... 222

18.2 MECANISME ALE ASOCIAŢIEI RADIO-CHIMIOTERAPIE ............................................... 223
18.2.1 Mecanisme de interacţiune ............................................................................. 224
18.2.2 Toxicitatea acută şi tardivă a ţesuturilor normale ......................................... 225
18.3 CITOSTATICE VS. IRADIERE ...................................................................................... 227
18.4 MODALITĂŢI PRACTICE DE ASOCIERE (CRONOLOGIA TRATAMENTELOR) .................. 227
18.5 RADIOTERAPIE ŞI CHIMIOTERAPIE. PROBLEME PENTRU RADIOTERAPEUT ................. 228
18.6 RADIOTERAPIA ŞI MODIFICATORII RĂSPUNSULUI BIOLOGIC ...................................... 229
18.6.1 Factorul de creştere epidermală .................................................................... 230
18.6.2 Citokinele ........................................................................................................ 230
18.6.3 Factorii de angiogeneză ................................................................................. 230
18.6.4 Inhibitorii COX-2 ........................................................................................... 231
BIBLIOGRAFIE ......................................................................................................... 232
18.1 Obiectivele asocierii radio-chimioterapie

Asociaţiile terapeutice reprezintă unul din progresele majore în tratamentul actual al
cancerului. Aceste tratamente se bazează pe cunoaşterea istoriei naturale a bolii precum şi a
posibilităţilor şi limitelor metodelor terapeutice disponibile. Tratamentele multidisciplinare
urmăresc, în condiţiile existenţei unor factori de risc specifici, să asigure un control local şi la
distanţă maxim, şi să reducă în acelaşi timp riscul complicaţiilor şi sechelelor terapeutice
(Ghilezan 1993).
Eşecul radioterapiei de a controla boala local se poate datora:
(a) unei radiorezistenţe intrinseci a celulelor tumorale;
(b) unei proporţii crescute de celule relativ rezistente (celule hipoxice);
(c) unor deficienţe tehnice (geometria iradierii, fracţionarea, doza totală);
(d) unui volum tumoral mare cu un număr mare de clonogene tumorale.
Chimioterapia singură poate să nu fie adecvată din următoarele motive:

(a) Tumori cu o rată de răspunsuri complete de 30-40% sunt frecvent heterogene şi
conţin celule spontan rezistente la chimioterapie. În absenţa unei chimioterapii cu
specificitate crescută, existenta heterogenităţii celulare reprezintă o cauză de eşec a
chimioterapiei.
(b) Tumori care răspund iniţial dar recidivează frecvent, cel mai adesea conţin celule
cu rezistenţă pleiotropică.
(c) Scheme de chimioterapie cu rezistenţă neîncrucişată pot să nu fie disponibile.
(d) Toxicitatea diferitelor citostatice la nivelul ţesuturilor sănătoase poate fi excesivă
sau cumulativă.
Înainte de instituirea unei asemenea asociaţii terapeutice este necesară înţelegerea acţiunii şi
toxicităţii fiecărei metode în parte precum şi estimarea interacţiunii între acestea (Turrisi
1994).
222
18.2 Mecanisme ale asociaţiei radio-chimioterapie

Mecanismele care pot fi exploatate în asocierea chimioterapiei cu radioterapia sunt (Steel
1997, Stewart 2002):
1. Cooperare spaţială
2. Independenţa efectelor toxice
3. Citoreducţia (debulking)
4. Amplificarea răspunsului tumoral
5. Protejarea ţesuturilor sănătoase
(1) Cooperarea spaţială - subliniază faptul că chimioterapia se adresează clonelor tumorale
potenţial diseminate sistemic, iar radioterapia agregatelor tumorale mari sau “sanctuarelor
farmacologice” cum ar fi sistemul nervos central, unde accesul citostaticelor este redus.
Consecinţa acestui principiu este aceea că doar citostatice cu o rată mare de răspunsuri
complete sunt eficace în controlul bolii sistemice. Din păcate pentru cele mai multe tumori
solide rareori chimioterapia coboară numărul de celule tumorale supravieţuitoare la cca.
10-4. Depozitele metastatice cele mai mici au însă 107-108 celule, cu o proporţie însemnată
de celule clonogenice. Aceasta subliniază necesitatea identificării unor noi molecule
eventual cu specificitate mai mare care să permită escaladarea dozelor de citostatice.
(2) Independenţa efectelor toxice - teoretic cele două metode îşi manifestă efectul terapeutic
fără combinarea efectelor toxice.
Ţesuturile critice pentru radioterapie respectiv pentru chimioterapie sunt diferite, ceea ce
permite administrarea dozelor maxime în special dacă cele două tratamente sunt spaţiate în
timp. Cu toate acestea efectele toxice ale tratamentelor combinate sunt mai mari şi depind
de dozele de citostatice şi respectiv de iradiere administrate, ca şi de secvenţialitatea şi
spaţierea în timp a acestor tratamente (Delanian 1990).
Tabelul 18-I, prezintă toxicitatea specifică de organ pentru principalele citostatice. În
general dacă un citostatic sau o anumită schemă de tratament produce o toxicitate moderată
asupra unui organ şi dacă acest organ urmează să fie inclus în volumul iradiat, atunci
trebuie anticipată o frecvenţa mai mare a efectelor toxice. Cu alte cuvinte toleranţa la
iradiere scade dacă chimioterapia administrată prezintă o toxicitate specifică pentru organul
iradiat.
Tabelul 18-I.Toxicitatea de organ a citostaticelor
Citostatic Inimă Plămân Ficat Rinichi/ Digestiv SNP/ Măduva

vezică SNC hemato
genă
Ciclofosfamida + + - + + ve + - +++
Nitrosouree - - - + ++ -/+ + +++
(CCNU, BCNU
CisPlatinum - - - +++ ++ + +/+ +++
Mitomicină C - ++ - - - +++ +++
Doxorubicină +++ + - - + - +++
Actinomicină D + + - s- ++ - +++
Metotrexat - + + ++ - -/+ + + +++
5-FU + - + - +++ -/+ +++
Bleomicină - +++ - - + - +
Vincristina - - - - ++ + + + /+ -
Etoposid (VP-16) + - - - + +/- +++
223
+, toxicitate posibilă, rareori majoră; + +, toxicitate majoră neobişnuit; + + +, toxicitate majoră;

SNC= sistem nervos central; SNP= sistem nervos periferic, ve= vezica urinară (modificat după
Turrisi, 1994).
(3) Citoreducţia, se referă la administrarea a 2-3 cicluri de chimioterapie înaintea iradierii cu

scopul reducerii dimensiunilor procesului tumoral care ulterior poate fi mai uşor controlat
cu iradiere. Citoreducţia determină o ameliorare a oxigenării şi deci o creştere a
radiosensibilităţii. Dezavantajul este că administrarea chimioterapiei determină o amânare
a iradierii care este un tratament cu eficacitate mai mare.
(4) Amplificarea răspunsului tumoral- presupune că citostaticul administrat creşte eficacitatea
radioterapiei sau iradierea determină un răspuns celular crescut la chimioterapie. Deşi pe
plan teoretic conceptul este “atrăgător”, practic demonstrarea lui este dificilă.
Spre deosebire de principiul folosit pentru descrierea cooperării spaţiale, drogul utilizat nu
este obligatoriu să fie un citostatic “în adevăratul sens cuvântului”, dar trebuie să producă o
modificare a formei curbelor de supravieţuire celulară (ex. Etanidazolul, hidroxiureea)
(Kinsella 1992).
Un alt mecanism care ar putea interveni este inhibiţia reparării leziunilor induse de iradiere
(5-FU, cisplatin). Dacă aceste mecanisme sunt luate în considerare atunci un element de
importanţă majoră este secvenţialitatea şi cronologia administrării tratamentelor. Spre
exemplu, dacă cisplatinul trebuie să fie prezent în concentraţie ridicată în celule în
momentul reparării leziunilor induse de iradiere, este puţin probabil ca administrarea
acestuia cu 3 săptămâni înainte de iradiere sau cu 3 săptămâni după terminarea acesteia să
poată inhiba reparaţia leziunilor subletale care are loc în cca. 6 ore după fiecare fracţiune de
iradiere (Eisenberger 1992, Forastiere 1994).
(5) Protejarea ţesuturilor sănătoase- există unele medicamente care reduc leziunile produse
de iradiere la nivelul unor ţesuturi normale. Acest fapt a fost iniţial observat în laborator
pentru colchicină şi alcaloizii de vinca. Ulterior şi alte citostatice (ciclofosfamida,
clorambicilul, metotrexatul) s-au dovedit a avea un asemenea efect. Mecanismul de
producere nu este o creştere a rezistenţei celulelor normale la acţiunea radiaţiilor, ci mai
degrabă o stimulare a repopulării celulelor stem. Aceste experimente s-au efectuat pe
celulele mucoasei de intestin subţire şi pe cele ale măduvei hematopoetice Acestea sunt
ţesuturi compartimentate care determină reacţiile acute la iradiere. Pentru ţesuturile
flexibile răspunzătoare de sechelele tardive un asemenea mecanism de protejare nu a fost
descris (Wagner 1996). Remarcabil este că efectul radioprotector este strict dependent de
cronologia de administrare. O protecţie maximă s-a obţinut prin administrarea cytosin
arabinosidei cu 2 zile înaintea iradierii, iar pentru ciclofosfamida intervalul a fost 3 zile. În
prezent unele droguri cum este Amifostina sunt sintetizate special în acest scop. Problema
este că toxicitatea protectorilor trebuie să fie minimală, iar cronologia lor de administrare
face puţin practică asocierea lor la radioterapia fracţionată (Steel 1997).
18.2.1 Mecanisme de interacţiune

Mecanismele de interacţiune dintre iradiere şi chimioterapiei sunt cunoscute pentru puţine
citostatice, dar cele mai multe sunt încă nerezolvate. Tabelul 18-II, redă mecanismele de
interacţiune probabile intre iradiere şi principalele citostatice.
Concepţiile clasice care au dominat până de curând, consideră că ADN-ul este ţinta principală
atât a radioterapiei cât şi a chimioterapiei. După iradiere, moartea celulară este corelată cu
224
leziuni ale dublu helixului ADN (DSB-double strand brakes) nereparate. Leziunile unui singur
lanţ ADN (single strand brakes) sunt reparabile. Asocierea chimioterapiei ar inhiba reparaţia
DSB determinând astfel o eficacitate mai mare a iradierii.
Tabelul 18-II. Mecanismele de interacţiune iradiere-citostatice

CITOSTATIC MECANISM PROBABIL
Adriamicina toxicitate proprie +,  repararea PLD; diminuează umărul curbei doză-
răspuns.
Actinomicina D toxicitate proprie +,  repararea PLD şi SLD,  regiunea exponenţială a
curbei doză-răspuns.
Bleomicina toxicitate ca şi RT +,  repopularea,  repararea SLD.
BCNU toxicitate proprie +,  repararea leziunilor RT ?
Mitomicina C toxicitate proprie (alkil)
Ciclofosfamida toxicitate proprie (alkil)
Cisplatin  repararea PLD şi SLD,  panta curbei doză-răspuns mai ales în condiţii
de hipoxie, formarea de aducţi ADN-cisplatin
Alcaloizi Vinca variaţii ale cineticii tumorale, (sincronizare ?)
Metotrexat variaţii ale cineticii tumorale, (sincronizare ?)
5-FU ?,  umărul curbei doză-răspuns
PLD= leziuni potenţial letale, SLD= leziuni subletale (modificat după (Weichselbaum 1992).
Concepţiile moderne consideră că eficacitatea crescută a tratamentelor combinate se datorează
acumulării întru-un volum restrâns de leziuni subletale radioinduse asociate cu leziuni induse
de chimioterapie. Conceptul este cunoscut sub denumirea de Loccaly Multiple Damage Sites
(LMDS).
De asemenea se consideră că sensibilitatea la iradiere sau chimioterapie a ADN nu este
aceeaşi pe toată lungimea lui şi în consecinţă probabilitatea de producere a unei leziuni este
dependentă de locul unde se produce interacţiunea ADN iradiere şi/sau chimioterapie (Robert
1993).
Apoptoza este o moarte celulară programată. Mecanismele de producere sunt diferite de cele
ale necrozei induse de iradiere. Necroza este rezultatul unui colaps metabolic al celulei care
nu mai este capabilă să-şi menţină homeostazia ionică. Este invariabil un răspuns al celulelor
la injurii diverse sau factori toxici.
Apoptoza reprezintă un proces normal şi constant al dezvoltării embrionare dar este esenţială
şi pentru menţinerea homeostaziei tisulare (conservarea formei şi funcţiei ţesuturilor). La nivel
tisular apoptoza interesează celule disparate în contrast cu necroza care cuprinde şiruri de
celule aflate în contiguitate. Semnele morfologice inflamatorii lipsesc. Celulele apoptotice
pierd contactul cu celulele învecinate, sunt de dimensiuni reduse şi prezintă o condensare a
cromatinei. Există presupuneri conform cărora pierderea capacităţii de apoptoză ar determina
apariţia cancerelor. Apoptoza poate fi determinată de radioterapie sau chimioterapie.
Controlul genetic al apoptozei este exercitat de oncogene (blc-2), sau antioncogene (p 53,
RB-1), deleţii sau mutaţii la aceste nivele antrenează pierderea capacităţii de apoptoză.
Fenomenul are un rol de conservare a integrităţii genomului (D’Amico 1994, Desoize 1995).
18.2.2 Toxicitatea acută şi tardivă a ţesuturilor normale

Toxicitatea acută este dependentă de combinaţiile citostatice utilizate. Fenomenele toxice
limitează atât doza, cât şi ritmul de administrare, dar o chimioterapie lipsită de toxicitate nu
225
este eficace. Tratamentele combinate radiochimioterapie pe lângă eficacitatea crescută

antitumorală înregistrează o toxicitate mai mare la nivelul ţesuturilor normale critice care
justifică abordarea lor cu prudenţă. Pentru descrierea interacţiunii între cele două tratamente a
fost dezvoltat un nou vocabular (Tabelul 18-III).
Tabelul 18-III. Glosar al termenilor folosiţi pentru tratamentul combinat
Aditiv Termen utilizabil când curbele doză-răspuns pentru fiecare modalitate

terapeutică sunt disponibile. Se aplică în situaţia în care răspunsul la
Subaditiv tratamentul combinat poate fi descris cu o formulă matematică simplă,
Supraaditiv care este suma fiecărei modalităţi. Subaditiv implică interacţiune
puternică care previne toxicitatea scontată; supraaditiv implică
interacţiune puternică care determină rezultate mai mari decât cele
aşteptate. Ambii termeni se aplică celulelor tumorale şi celor normale.
Antagonism Interacţiune negativă observată, dar curbele doză răspuns nu sunt
disponibile
Potenţare Panta curbei doză răspuns pentru tratamentul A este accentuată de
tratamentul B
Inhibiţie Panta curbei doză răspuns pentru A este aplatizată de B
Interacţiune Situaţie în care adăugarea lui B la A modifică răspunsul aşteptat la A
Noninteractiv Situaţie în care adăugarea lui B la A nu modifică răspunsul aşteptat la
A. Agenţii acţionează independent, şi astfel răspunsul este aditiv.
Protejare Situaţia în care A şi B produc un efect mai mic decât A sau B izolate.
Sensibilizare Răspunsul la A modificat de B care determină accentuarea porţiunii
exponenţiale a curbei doză-răspuns.
Sinergism Răspuns supraaditiv în care suma lui A+B este mai mare decât
răspunsul aşteptat.
modificat după Steel citat Turrisi, 1994.
Scopul tratamentului combinat este de a produce efecte tumorale cel puţin aditive dar cu
producerea unor efecte mai puţin decât aditive la nivelul ţesuturilor sănătoase.
Factorul de potenţare a dozei (Dose enhancement factor - DEF), este un raport al contribuţiei
unei modalităţi terapeutice faţă de cealaltă. Se exprimă sub forma unui raport:
DEF= doza de radiaţii/doza de radiaţii + citostatic, pentru producerea aceluiaşi efect
biologic.
Cu alte cuvinte DEF este o descriere numerică a proporţiei din efectul biologic care poate fi
atribuită chimioterapiei şi care într-un anumit sens constituie un substitut al radioterapiei.
Desigur DEF trebuie calculat pentru fiecare efect biologic în parte: efect tumoral sau
complicaţii.
Leziunile tardive sunt mai exprimate când citostaticul prezintă o toxicitate specifică pentru
ţesutul care este iradiat.
Administrarea citostaticelor influenţează exprimarea leziunilor produse de radioterapie.
Leziunile determinate de iradiere se exprimă tardiv la nivelul ţesuturilor cu cinetică lentă.
După tratamentele asociate şi mai frecvent după cele concomitente, exprimarea sechelelor
tratamentului este mai precoce. Toxicitatea pulmonară a iradierii se manifestă la cca. 24-28
săptămâni, dar la asocierea bleomicinei semnele de toxicitate apar după numai 4-6 săptămâni.
Toxicitatea renală a asociaţiei cisplatin cu radioterapie comportă 2 faze: o fază precoce care
226
este datorată DDP-ului, şi o faza tardivă în care leziunile renale sunt mai importante decât cele
datorate radioterapiei singure (efect aditiv) (Stewart 1989).
În practică reacţiile acute mucoase sunt mai intense şi mai precoce în cursul tratamentelor
asociate. Procesul de reparare a leziunilor acute datorate iradierii este de obicei întârziat de
administrarea chimioterapiei. In cazurile mai severe, fenomenele de radioepitelită acută
durează luni de zile iar reparaţia este incompletă determinând complicaţii tardive de tip
consecvenţial.
Deşi tratamentele concomitente sunt cele mai toxice toate studiile clinice susţin eficacitatea
lor mai mare comparativ cu administrarea secvenţială (Stewart 2002).
18.3 Citostatice vs. iradiere

În pofida multor similitudini există o serie de diferenţe între răspunsul celular la iradiere faţă
de răspunsul la citostatice (Hall 2000):
(a) Variaţiile de chimiosensibilitate pentru diferite linii celulare sunt mult mai mari decât
variaţiile de radiosensibilitate. În cazul iradierii valorile lui D0 între cea mai
radiosensibilă linie de celule mamifere şi cea mai rezistentă diferă de maximum 4 ori.
Diferenţe mari de chimiosensibilitate există chiar şi între celulele unei clone de celule
derivate din acelaşi stoc de celule conservate.
(b) Manipularea chimiosensibilităţii unei anumite linii de celule este mai uşor de efectuat
decât cea a radiosensibilităţii.
(c) Repararea leziunilor subletale şi potenţial letale este mai puţin predictibilă pentru
citostatice decât pentru iradiere.
(d) Efectul oxigen este mult mai complex pentru citostatice decât pentru iradiere. Pentru
radiaţiile cu TLE mic 2/3 din leziunile celulare sunt produse prin mecanism indirect de
către radicalii liberi la a căror formare participă oxigenul molecular. De aceea
concentraţia de oxigen la nivel tisular este în directă legătură cu amploarea leziunilor
induse de iradiere. Dependenţa de efectul oxigen scade pe măsură ce TLE a radiaţiei
creşte. Nu există un efect protector al oxigenului în cazul iradierii.
În cazul citostaticelor a căror acţiune implică prezenţa radicalilor liberi fenomenele
sunt similare cu iradierea. Există însă o clasă de droguri numite „bioreductive” care
acţionează în absenţa oxigenului fiind mai eficace în celulele hipoxice. Nu se
semnalează o asemenea situaţie în cazul iradierii. Alte chimioterapice nu implică
acţiunea radicalilor liberi şi nici nu suferă fenomene de bioreducţie. Pentru acestea
concentraţie de oxigen este un factor neimportant. Se aseamănă cu situaţia pentru
radiaţiile cu TLE mare.
(e) Rezistenţa la chimioterapice se instalează mai uşor decât radiorezistenţa. Nu există în
mod necesar fenomene de rezistenţă încrucişată între cele două modalităţi terapeutice.
18.4 Modalităţi practice de asociere (cronologia tratamentelor)

Există patru modalităţi principale de asociere a chimio-radioterapiei: (1) Post radioterapie, (2)
alternantă, (3) chimioterapie neoadjuvantă şi (4) radio-chimioterapie concomitentă.
227
1. Administrarea după radioterapie sau chirurgie: se face fie cu scop adjuvant după
controlul tumorii primare prin radioterapie sau chirurgie fie pentru recidive, cu scop
paliativ. Chimioterapia adjuvantă se bazează pe existenţa unor factori de risc pentru
evoluţia la distanţă a bolii după tratamente cu acţiune exclusiv locală.
2. Administrările alternante- prevăd serii de iradiere intercalate între ciclurile de
chimioterapie şi de aceea se adresează practic în acelaşi timp tumorii primare şi
diseminărilor la distanţă. Această asociere a dat rezultate bune în cancerele pulmonare
şi cancerul mamar, cu sublinierea că reacţiile toxice sunt mai puţin exprimate decât
pentru asocierea concomitentă.
3. Chimioterapia neoadjuvantă (de citoreducţie)- avantajul acestui tip de asociere este că
efectele chimioterapiei pot fi evaluate înaintea iradierii. De asemenea, regresiunea
tumorală produsă de chimioterapie permite o reoxigenare mai bună cu reducerea
posibilă a fracţiei de celule hipoxice. Totuşi trebuie subliniat că distrugerea celulară
produsă de chimioterapie poate să determine o repopulare accelerată prin recrutarea
celulelor din compartimentul G0 care este, probabil, dificil compensată de iradierea
ulterioară.
4. Administrarea concomitentă - oferă oportunitatea acţiunii imediate atât asupra tumorii
primare cât şi asupra micrometastazelor. Reluarea în practică a asociaţiilor
concomitente a fost determinată de recunoaşterea importanţei factorului timp în
radioterapie (RT accelerată, hiperfracţionată) şi de recunoaşterea semnificaţiei
prognostice primordiale a controlului local.
Chimioterapia poate să modifice forma curbelor de supravieţuire şi să diminueze
reparaţia leziunilor subletale induse de iradiere. Citostaticele recomandate pentru
administrările concomitente sunt cele cu acţiune posibil radiosensibilizatoare
(bleomicină, cisplatin, 5- FU).
Mecanismele presupuse a interveni în creşterea eficacităţii antitumorale a
tratamentelor concomitente sunt: (a) amplificarea leziunilor induse de iradiere, (b)
inhibiţia reparării leziunior subletale, (c) exploatarea resincronizării celulare şi (d)
ameliorarea distribuţiei citostaticelor.
18.5 Radioterapie şi chimioterapie. Probleme pentru radioterapeut

Numărul mare de răspunsuri obiective şi chiar de răspunsuri complete înregistrat după
chimioterapia neoadjuvantă (de citoreducţie) pune o serie de probleme practice pentru
radioterapia ulterioară:
(1) Volumul care trebuie iradiat
După un răspuns tumoral complet sau parţial trebuie întotdeauna iradiat volumul tumoral
iniţial. Chiar în cazul unui răspuns clinic complet numărul de clonogene restante poate fi
suficient de mare pentru a iniţia o recreştere tumorală. În plus un răspuns complet este
determinat de distrugerea a cel mult 2 logaritmi de celule tumorale fapt evident insuficient
pentru vindecare.
O altă problemă este a iradierilor profilactice ganglionare după un răspuns obiectiv la
chimioterapie. Experienţa clinică sugerează că iradierea profilactică trebuie făcută cu dozele şi
pe volumele adecvate istoriei naturale a tumorii respective.
(2) Doza totală şi fracţionarea dozei
Dozele de iradiere nu pot fi practic reduse nici în cazul obţinerii unui răspuns complet cu atât
228
mai puţin pentru un răspuns parţial (Tannock 1989, Van Houtte 1991).
S-au calculat dozele necesare pentru asigurarea controlului local după răspunsul obiectiv la
chimioterapie. Pentru un agregat tumoral de 100 gr. care reprezintă 1010 celule, dacă 1%
dintre acestea sunt clonogenice aceasta înseamnă 108 celule. Tabelul 18-IV arată valorile
dozei de iradiere pentru doua tipuri de tumori cu radiosensibilitate moderată şi respectiv
scăzută. Se observă că şi în cazul unui răspuns complet dozele care trebuie administrate sunt
apropiate de cele folosite în cazul tratamentelor radiologice exclusive (Tubiana 1989). De
aceea un răspuns parţial are o valoare cu totul limitată.
Tabelul 18-IV. Radioterapie şi chimioterapie-reducerea dozelor

RADIOSENSIBILITATE
MODERATĂ SCĂZUTĂ
D 50 2 Gy 3 Gy
fără chimioterapie 60 Gy 90 Gy
regresiune tumorală
50% 58 87
90% 54 81
RC* 45 70
după Tubiana 1989. D 50= doza care controlează 50% din tumori
Fracţionarea depinde de modalitatea de asociere cu chimioterapia (secvenţială sau
concomitentă), doza totală fiind în general limitată de reacţiile acute, dar doza pe fracţiune nu
trebuie să depăşească 2 Gy.
(3) Toleranţa ţesuturilor normale
Un beneficiu terapeutic maxim poate fi estimat dacă efectul tumoral este cel puţin aditiv iar
toxicitatea la nivelul ţesuturilor sănătoase este mai puţin decât aditivă. În prezent multe
cercetări clinice şi de laborator sunt concentrate spre evaluarea efectelor toxice acute, subacute
sau cronice ale tratamentelor combinate. O analiză detaliată a toxicităţii fiecărui citostatic în
asociere cu iradierea nu este scopul acestui capitol.
Ca regulă generală toxicitatea tardivă este cu atât mai pronunţată cu cât citostaticul sau
combinaţia de citostatice are o anumită “specificitate” pentru ţesutul iradiat, şi cu cât dozele
pe fracţiune administrate sunt mai mari.
Potenţialul mutagenic şi cel de creştere a incidenţei celui de-al doilea cancer sunt tot atâtea
subiecte de investigaţie.
18.6 Radioterapia şi modificatorii răspunsului biologic

Factorii de creştere şi citokinele sunt proteine cu rol esenţial în reglarea proceselor de creştere
celulară şi de răspuns tisular la leziunile induse de iradiere. Acţiunea lor poate fi endocrină,
paracrină sau autocrină iar specificitatea celulară este determinată de legarea de receptori
specifici cu activarea sau inactivarea consecutivă a unor programe genetice.
Există dovezi pertinente că factorii de creştere şi citokinele au un rol foarte important în
patogeneza leziunilor induse de iradiere. Iradierea induce sinteza de factori de creştere noi
şi/sau modifică modalitatea de răspuns a celulelor la cei existenţi. Pentru ţesuturile normale
modalităţile de răspuns la acţiunea acestor factori este predictibilă şi coodonată, fiind
dependentă de tipul de ţesut. În cazul tumorilor, spre deosebire de ţesuturilor normale,
229
„cascada” complexă a mecanismelor de semnalizare reprezentată de factorii de creştere şi de

citokine este dereglată (Milas 1998).
18.6.1 Factorul de creştere epidermală

Factorul de creştere epidermală (EGF- epidermal growth factor) împreună cu alţi membrii ai
aceleiaşi familii cum sunt TGF- (transforming growth factor) şi HB-EGF (heparin binding
EGF/like growth factor) sunt doar câteva dintre moleculele care se leagă de receptori celulari
specifici şi determină o cascadă de evenimente care culminează cu proliferarea celulară.
Receptorii pentru aceşti factori de creştere în special pentru EGF care se numeşte EGFR
(epidermal growth factor receptor) sunt prezenţi în concentraţii crescute în multe tipuri de
cancere fiind asociaţi cu un comportament biologic agresiv. EGFR este supraexprimat mai
ales în tumorile epiteliale cum sunt cancerele ORL în care a fost identificat într-o proporţie
mai mare de 90% din cazuri. Astfel dozarea nivelelor EGFR reprezintă un indicator
prognostic dar permite şi identificarea tumorilor la care blocarea acestui receptor în asociere
cu radioterapia poate să amelioreze rezultatele (Ang, 2002).
EGFR poate fi blocat prin anticorpi monoclonali (C-225: Cetuximab, Erbitux). Un studiu
privitor la cancerele ORL publicat în 2001de Robert şi col. (cit. Ghilezan 2002) combină
administrarea Cetuximab cu iradierea cu fracţionare standard 70 Gy/35 fracţiuni şi
bifracţionată 76,8 Gy/64 fracţiuni. Din 15 bolnavi incluşi în studiu 13 au înregistrat remisiune
completă la terminarea tratamentului cu o toxicitate până la gradul 3 imputabilă radioterapiei.
Succesul înregistrat în acest studiu a determinat începerea unui studiu de faza III-a pentru care
recrutarea celor 416 pacienţi necesari a fost încheiată în martie 2002, rezultatele urmând a fi
publicate.
Herceptin, un anticorp anti HER 2, este utilizat la pacientele cu cancer mamar care prezintă
supraexprimarea receptorului HER-2/neu. Administrarea Herceptin determină oprirea creşterii
celulare şi radiosensibilizarea celulelor care prezintă supraexprimarea acestui receptor. Sunt în
curs două studii asupra rolului radiosensibilizator al Herceptinei: unul în cancerul mamar
avansat local (Universitatea Colorado- LCCC9925) şi altul la Brown University, Providence
privitor la cancerul esofagian (Sartor 2003)
18.6.2 Citokinele
Citokinele sunt proteine cu greutate moleculară mică implicate în reglarea multor funcţii
celulare. Au atât efecte locale cât şi sistemice. Multe dintre citokine sunt produse din
abundenţă de limfocitele care infiltrează tumorile unde au acţiune autocrină şi paracrină.
Există studii asupra interacţiunii dintre unele citokine în special interferonii, TNF (Tumor
Necrosis Factor), interleukine şi iradiere. TNF determină o radiosensibilizare celulară doar
dacă este administrat cu 4-12 ore înainte de iradiere. Efectul radiosensibilizator se datorează
probabil inhibiţiei mecanismelor de reparare celulară
TNF are însă şi efecte radioprotectoare asupra ţesuturilor hematopoetice normale în principal
prin stimularea proliferării celulelor hematopoetice (Milas 1998).
18.6.3 Factorii de angiogeneză

Angiogeneza este un eveniment precoce în dezvoltarea tumorală şi este absolut necesară
creşterii locale şi metastazării procesului tumoral. Este indusă de o multitudine molecule
secretate de celulele tumorale dar şi de unele celule normale (macrofage, fibroblaşti) care
infiltrează procesul tumoral.
230
Dintre factorii angiogenici cei mai cunoscuţi sunt: VEGF/VPF (vascular endothelial growth
factor/vascular permeability factor), PDGF (platlet-derived growth factor), interleukina 8 şi
unele prostaglandine. Deocamdată există doar studii experimentale care combină iradierea cu
aceşti agenţi noi. De asemenea este în investigaţie efectul lor radiosensibilizator (Milas 1998).
18.6.4 Inhibitorii COX-2

Ciclooxigenazele (COX) sunt enzime necesare pentru sinteza prostaglandinelor. COX-1 este o
enzimă „fiziologică” fiind prezentă în majoritatea ţesuturilor normale. Participă la sinteza mai
multor tipuri de prostaglandine cum sunt PGE2, PGF2, PGD2 şi a tromboxanilor care
reglează diferite funcţii fiziologice cum este vasomotilitatea, agregarea plachetară şi
menţinerea integrităţii mucoasei tractului gastrointestinal.
Ciclooxigenaza –2 (COX-2) este o enzimă inductibilă implicată în sinteza prostaglandinelor la
nivelul proceselor inflamatorii şi tumorale. Sinteza ei este indusă de o serie de citokine
inflamatoare, oncogene, factori de creştere şi de hipoxie. Enzima este supraexprimată în unele
leziuni premaligne, este implicată în cancerogeneză, în creşterea tumorală şi în procesul de
metastazare.
Blocarea specifică a COX-2 previne creşterea polipilor colici la pacienţii cu polipoză
familială. De asemenea studii experimentale recente au demonstrat că determină o creştere a
radiosensibilităţii tumorilor murine fără o creştere a radiosensibilităţii ţesuturilor normale
(Milas 2002).
Ca o concluzie se poate spune că abordarea acestor noi ţinte moleculare pentru creşterea
eficacităţii radioterapiei este în plină expansiune.
REZUMAT
Tratamentul asociat radio-chimioterapie are ca obiective aemeliorarea controlului local al
tumorii, controlul bolii micrometastatice şi nu în ultimul rând conservarea de organ.
Această asociaţie terapeutică se bazează pe următoarele mecanisme: cooperarea spaţială,
independenţa efectelor toxice, citoreducţia, amplificarea răspunsului tumoral şi protejarea
ţesuturilor sănătoase.
Eficacitatea mai mare a tratamentului combinat se datorează acumulării într-un volum
restrâns a mai multor leziuni produse independent de iradiere şi chimioterapie.
Toxicitatea pentru ţesuturile normale a tratamentului asociat radio-chimioterapie este mai
mare cu deosebire în cazul administrării concomitente.
Cele mai importante deosebiri între citostatice ş iradiere sunt: (a) variaţiile de
chimiosensibilitate sunt mai mari decât cele de radiosensibilitate, (b) chimiosensibilitatea este
mai uşor de manipulat decât radiosensibilitatea, (c) efectul oxigen este mai complex pentru
citostatice decât pentru iradiere şi (d) rezistenţa la chimioterapie se instalează mai uşor decât
radiorezistenţa.
Modalităţile practice de asociere ale radio-chimioterapiei sunt: (1) post radioterapie, (2)
alternantă, (3) chimioterapie neoadjuvantă şi (4) radio-chimioterapie concomitentă.
Dintre ţintele moleculare noi care permit creşterea eficacităţii radioterapiei enumerăm:
receptori pentru factorii de creştere (pentru epitelii- EGFR, her2/neu, endoteliu vascular) sau
procese enzimatice (inhibitorii de ciclooxigenază-2).
231
Bibliografie
1. Ang, K. K., Mason, K. A., Meyn, R. E., Milas, L., Epidermal growth factor receptor (EGFR)
and its inhibition in radiotherapy, in: Progress in Radio-Oncology VII, Kogelnik, H. D., Luka,
P., Sedlmayer, F., (editors), Monduzzi Editore, 2002, 557-568.
2. D’Amico, A. V., McKenna, G. W., Apoptosis and a re-investigation of the biologic basis for
cancer therapy, Radiother. Oncol., 1994, 33, 1, 3-10.
3. Delanian, S., Bases theoriques de l’association radiotherapie - chimiotherapie. Discussions de
la chronologie d’administration, Cahiers Cancer., 1990, 2, 1, 43-46.
4. Desoize, B., Apoptose et mort cellulaire programee, Bull. Cancer, 1995, 82, 70-76
5. Eisenberger, M., Jacobs, Maria., Simultaneous treatment with single sgent chemotherapy for
locally advanced cancer of the head and neck, Seminars in Oncology, 1992, 19, 4(supl), 41-
46.
6. Forastiere, Arlene. A., Overview of platinum chemotherapy in head and neck cancer,
Seminars in Oncology, 1994, 21, 5 (suppl), 20-28.
7. Ghilezan, N., Principii de strategie terapeutică, Oncologie generală, 1993, 334-344.
8. Ghilezan, N., Modificarea biologică a răspunsului la iradiere: blocarea circuitelor de
semnalizare celulară, Radioterapie & Oncologie Medicală, 2002, VIII, 4, 236-239.
9. Hall, E, J., Chemotherapeutic agets from the perspective of the radiation biologist, in:
Radiobiology for the Radiologist, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 2000, 470-
495.
10. Kinsella, T. J., Radiosensitization and Cell Kinetics: Clinical Implications for S-Phase-
specific radiosenziters, Seminars in Oncology, 1992, 19, 3 (supl), 41-47.
11. Milas, L., Ang. K. K., Mc- Bride, w.,, Growth factors and citokines: implications for
radiotherapy, in: Progress in Radio-Oncology VI, Kogelnik, Sedlmayer, F., (editors),
12. Milas, L., Mason, K. A., Raju, U., Ang, K. K., Cyclooxygenase-2 (COX-2) enzyme in tumor
biology and therapy, in: Progress in Radio-Oncology VII, Kogelnik, H. D., Luka, P.,
Sedlmayer, F., (editors), Monduzzi Editore, 2002, 547-555.
13. Robert, J., Mornex, F., Radiothérapie et chimiothérapie concomitentes des cancers. Aspects
pharmacologiques, Bull. Cancer/Radiothérapie., 1993, 80, 331-338.
14. Sartor, C. I., Epidermal growth factor family receptors and inhibitors: radiation response
modulators, Seminars in Radiation Oncology, 2003, 13, 22-31.
15. Steel, G. G., Combination of radiotherapy and chemotherapy: principles, in: Basic Clinical
Radiobiology; editor: Steel G.G, Edward Arnold Londra, 1997, 184-194.
16. Stewart F. A, Late normal tissue damage after combined chemotherapy and radiotherapy, BIR
report 19, The scientific Basis of Modern Radiotherapy, ed. by N. J. McNally, published by
British Institute of Radiology, Londra, 1989, 95-101.
17. Stewart F. A., Bartelink, H., The combination of radiotherapy and chemotherapy, in: Basic
Clinical Radiobiology; (third ed). editor: Steel G.G, Edward Arnold Londra, 2002, 217-229.
18. Tannock, I. F., Combined modality treatment with radiotherapy and chemotherapy (review
article), Radiother. Oncol., 1989, 16, 2, 83-103.
19. Tubiana, M., The role of radiotherapy in the treatment of chemosensitive tumors. The Franz
Busche memorial Lecture, Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 1989, 16, 763-765.
232
20. Turrisi, A. T, Principles of combined radiation therapy and chemotherapy, in:, MOSS’
Radiation Oncology, Rationale, Technique, Rsults, James D. Cox (red.) Mosby, 1994, 79-99.
21. Van Houtte, P., Clinical applications for combined treatment in solid tumors, Clinical
Radiobiology and dose Fractionation. ESO Course 15-19 april 1991, Gliwice-Poland, 1991,
122-134.
22. Wagner, H., Combinations of Radiotherapy and Chemotherapy:. strange bedfellows or a
marriage made in Heaven?, Cancer Control Journal, 1996, (3), 4, 1-4.
23. Weichselbaum R. R, Beckett M. A, Halahan D. E, Kufe D. W, Vokes E. E., Molecular targets
to overcome radioresistence, Seminars in Oncology, 1992, 19, 4 (supl), 14-20.
233
Radiobiologie clinică: Hipertermia
19. HIPERTERMIA
19.1 ISTORIC .................................................................................................................... 234

19.2 BAZELE RAŢIONALE ALE UTILIZĂRII HIPERTERMIEI .................................................. 234
19.3 RĂSPUNSUL CELULAR ŞI TISULAR LA HIPERTERMIE .................................................. 235
19.4 ROLUL MICROCIRCULAŢIEI ŞI MICROMEDIULUI ........................................................ 237
19.5 HIPERTERMIA ÎN ASOCIERE CU ALTE TRATAMENTE .................................................. 237
19.5.1 Radioterapia ................................................................................................... 237
19.5.2 Chimioterapia ................................................................................................. 238
19.6 DOZA „TERMICĂ” .................................................................................................... 239
19.7 APARATURĂ DE PRODUCERE ŞI MĂSURARE .............................................................. 239
19.8 EXPERIENŢA CLINICĂ ............................................................................................... 240
BIBLIOGRAFIE ......................................................................................................... 242
19.1 Istoric
Hipertermia în tratamentul cancerului are o istorie lungă. Foarte probabil Hipocrate şi elevii
săi sunt printre primii care au constatat efectul favorabil al febrei şi hipertermiei, obţinută cu
ajutorul băilor de nisip, asupra unor tumori. Primele lucrări publicate cu privire la efectul
curativ al hipertermiei apar în a doua jumătate a secolului al XIX-lea. În 1866 Busch descrie
dispariţia unui sarcom de părţi moi la un bolnav cu temperatură foarte mare datorată unui
erizipel. Studiile sistematice în domeniul hipertermiei au început după 1960. Primul
simpozion internaţional de hipertermie a avut loc la Washington în 1975. Ultimele trei decenii
ale secolului XX au reprezentat o perioadă de progrese importante atât în descifrarea
mecanismelor celulare de acţiune ale hipertermiei cât şi în perfecţionarea aparaturii de
producere şi măsurare a acesteia. În 1985 se pun bazele Societăţii Europene de Oncologie
Hipertermică (European Society for Hypertermic Oncology- ESHO) cu publicaţia oficială
International Journal of Hypertermia (Mustea 1988).
19.2 Bazele raţionale ale utilizării hipertermiei

Vascularizaţia tumorilor este în general deficitară comparativ cu cea a ţesuturilor normale.
Fluxul sanghin la nivelul tumorilor nu este cantitativ mai mic decât la nivelul ţesuturilor
normale dar este dezorganizat şi heterogen. Aceasta conduce la existenţa unor regiuni slab
perfuzate cu o capacitate de „răcire” mai mică decât cea a ţesuturilor normale. Astfel
„încălzirea” tumorilor în aceste regiuni este mai pronunţată decât a ţesuturilor normale (Figura
19-1).
Deficienţele reţelei vasculare determină fenomene de hipoxie tumorală cu radiorezistenţa
consecutivă a celulelor. Spre deosebire de iradiere, pentru hipertermie hipoxia nu este un
factor de „termorezistenţă” ci din contră, determină o sensibilitate mai mare a celulelor cu
metabolism anaerob şi mediu celular cu pH scăzut la acţiunea temperaturilor mari.
Acţiunea diferenţiată a radioterapiei, care este mai eficace în regiunile tumorale bine
oxigenate şi a hipertermiei, care acţionează mai bine la nivelul zonelor hipoxice, constituie
argumentul principal pentru asocierea acestor modalităţi de tratament.
234
Figura 19-1. Influenţa reţelei vasculare (ţesut uri normale vs. tumori) asupra
capacităţii de a reţine căldura (modificat după Hall 2000)
19.3 Răspunsul celular şi tisular la hipertermie

Temperaturi mai mari de 41°C sunt de obicei letale pentru celulele mamifere. Dacă pentru
radiaţiile ionizante ţinta principală la nivel celular este ADN-ul nuclear, în cazul hipertermiei
leziunile responsabile de moartea celulară nu sunt atât de clar identificate. Dacă expunerea la
temperaturi înalte survine în timpul fazei de sinteză a ADN moartea celulară se produce ca
urmare a leziunilor cromozomiale. În alte faze ale ciclului celular leziunile care determină
moartea se produc la nivelul membranei celulare, al proteinelor citoscheletului şi a sistemelor
respiratorii celulare.
Leziunile membranei celulare determină moartea rapidă prin liză a celulei care apare mai
rapid decât moartea determinată de doze echivalente de radiaţii ionizante. Cele mai multe
ţesuturi mai cu seamă dintre cele cu cinetică lentă răspund la hipertermie mai rapid decât la
radiaţiile ionizante (Field 1989).
Leziunile histologice după hipertermie sunt similare cu cele din arsuri, dar de intensitate mult
mai mică. Cele mai importante sunt leziunile la nivelul vascularizaţiei (Fajardo 1984).
Curbele de supravieţuire ale celulelor expuse la temperaturi mai mari de 40°C sunt
asemănătoare cu cele obţinute după expunerea la iradiere. Porţiunea iniţială este caracterizată
de prezenţa „umărului” urmată de porţiunea exponenţială. La temperaturi mai mari de 44°C
umărul dispare ceea ce demonstrează că leziunile induse de căldură nu mai pot fi reparate.
Asemenea temperaturi nu pot fi utilizate în clinică datorită riscului de producere a arsurilor la
nivelul porţii de intrare.
Termotoleranţa defineşte instalarea unei rezistenţe temporare care apare la nivelul celulelor
după o primă expunere la căldură dacă între două expuneri există o perioadă de timp de 10-20
de ore cu o temperatură de 37°C. Este un fenomen prezent la toate celulele mamifere. Celulele
care prezintă acest fenomen au o capacitate crescută de a repara leziunile induse de căldură la
nivelul citoscheletului şi al ADN-ului (Konings 1985). Pe culturi de celule s-a demonstrat că
timpul necesar pentru ca celulele devenite „termotolerante” să revină la termosensibilitatea
normală poate fi de 160 de ore.
Studii efectuate pe tumori transplantabile la şoareci, au demonstrat că după inducerea
termotoleranţei este nevoie de un interval de circa 120 de ore până la remiterea completă a
acestui fenomen (Urano 1986).
235
La nivelul ţesuturilor normale cum sunt intestinul, pielea şi cartilagiile fenomenul de

termotoleranţă atinge un maximum la 1-2 zile după aplicarea hipertermiei, iar revenirea
completă la normal se produce după 1-2 săptămâni (Field 1983).
Termotoleranţa reprezintă o problemă semnificativă mai cu seamă în cazul tratamentelor de
hipertermie fracţionată. Figura 19-2 prezintă comparativ alura curbelor de supravieţuire
celulară pentru iradierea fracţionată şi respectiv pentru hipertermia fracţionată. În cazul
iradierii (partea de sus a figurii) fiecare fracţiune determină acelaşi nivel de distrugere celulară
cu repetarea „umărului” la fiecare fracţiune de iradiere. Pentru hipertermie (partea de jos a
figurii) prima doză de „căldură” determină o distrugere celulară importantă, dar fracţiunile
administrate în următoarele zile nu mai sunt atât de eficace din cauza instalării termotoleranţei
care apare la câteva ore după prima şedinţă de hipertermie. Revenirea la un nivel normal de
termosensibilitate poate să dureze până la o săptămână (Hall 2000). În clinică evitarea acestui
fenomen este posibilă prin efectuarea tratamentelor o dată sau cel mult de două ori pe
săptămână.
Termotoleranţa pare să fie legată de inducţia sintezei unei clase de proteine numite proteine de
şoc termic (Heat Shock Proteins- HSP). Acestea au o greutate moleculară între 70-90 kilo
Dalton. Apariţia acestora este corelată cu instalarea termotoleranţei iar dispariţia lor cu
revenirea la normal a termosensibilităţii. Nu este clar dacă aceste proteine sunt răspunzătoare
de instalarea termotoleranţei sau reprezintă un efect independent al stresului termic la nivel
celular.
Figura 19-2. Supravieţuirea celulară pentru iradierea fracţionată (partea de sus) şi

pentru hipertermia fracţionată (partea de jos) (modificat după Hall 2000).
Proteinele din acest grup au fost descrise iniţial în studii efectuate pe Drosophila şi se pare că
sunt prezente la toate speciile. Proteina HSP 70 este una dintre cele mai studiate, migrează
spre nucleu imediat după expunerea la temperatură, unde împiedică producerea leziunilor
letale posibil prin stabilizarea proteinelor constituţionale şi facilitarea disocierii agregatelor
proteice după expunerea la căldură (Ohtsuka 1988).
Aceste proteine sunt obiectul unor studii aprofundate, datorită funcţiilor pe care le îndeplinesc
atât în funcţionarea normală a celulei cât şi în diferite stări patologice. Date recente
demonstrează că eliberarea HSP în mediul extracelular, stimulează imunitatea prin activarea
236
limfocitelor T circulante. Astfel supraexprimarea HSP 70 în asociere cu necroza tumorală

produsă de hipertermie creează un potenţial crescut de activare a sistemului imun (Milani
2002).
19.4 Rolul microcirculaţiei şi micromediului

Vascularizaţia tumorală prezintă unele particularităţi comparativ cu cea a ţesuturilor normale.
Tumora înglobează atât segmente din vascularizaţia gazdei cât şi multe vase de neoformaţie.
Acestea din urmă sunt lipsite de stratul muscular fiind mai lungi şi mai sinuoase decât cele ale
ţesuturilor normale. Pe tumori experimentale s-a demonstrat că irigaţia acestora este foarte
heterogenă, există zone bine vascularizate care alternează cu zone unde fluxul sanghin este
aproape zero.
Pe plan metabolic, consecinţa acestor particularităţi de vascularizaţie a tumorilor, este,
prevalenţa glicolizei anaerobe cu producţie mai mare de acid lactic a cărui îndepărtare din
zonele slab perfuzate este ineficientă. Absenţa drenajului limfatic la nivelul parenchimului
tumoral determină compresiuni ale vaselor sanghine cu ocluzie şi compromiterea perfuzării.
Datorită acestor mecanisme vascularizaţia tumorii răspunde diferit la hipertermie comparativ
cu cea a ţesuturilor normale. Acestea din urmă reacţionează la temperaturi crescute prin
creşterea fluxului sanghin care permit o disipare rapidă a căldurii. Acest mecanism
funcţionează până la temperaturi relativ ridicate de 46-47°C. La nivelul tumorilor hipertermia
determină o creştere nesemnificativă a fluxului sanghin ceea ce duce la stază circulatorie şi
distrugere celulară chiar şi la temperaturi moderate. În schimb reacţia inflamatorie determinată
de hipertermie produce agregarea leucocitelor şi aderenţa la pereţii vasculari cu formarea
consecutivă de trombi de fibrină care contribuie la închiderea cercului vicios al obstrucţiei
vasculare (Field 1989)
Compuşii care reduc selectiv fluxul sanghin la nivelul tumorii cum sunt hidralazina, sau
acidul flavon acetic, potenţează efectul de distrugere celulară al hipertermiei (Horsman 2002).
Combretastatinul (vezi cap. 6 secţiunea 6.2.1.2- Manipularea oxigenării tumorale) este un
compus care inhibă polimerizarea tubulinelor şi determină modificări severe ale endoteliului
vascular cu obstrucţie capilară care practic determină anoxie şi necroza segmentului tumoral
aferent. În ultimul timp o serie de studii experimentale demonstrează potenţarea efectelor
hipertermiei dacă anterior acesteia se administrează combretastatin (Eikesdal 2001, Murata
2001). În prezent se consideră că manipularea irigaţiei sanghine tumorale asociată
hipertermiei prezintă un potenţial terapeutic considerabil.
19.5 Hipertermia în asociere cu alte tratamente

19.5.1 Radioterapia
Efectul biologic al asocierii dintre hipertermie şi iradiere poate fi consecinţa a două
mecanisme principale de producere (Hall 2000):
(a) Efect citotoxic independent dar aditiv, care se bazează pe sensibilitatea celulară
distinctă la cele două metode. Astfel celulele în faza S a ciclului celular sunt
radiorezistente dar sunt în mod particular sensibile la hipertermie. Aceste
celule sunt distruse selectiv de hipertermie comparativ cu celulele ţesuturilor
normale cu cinetică lentă aflate în G1 şi G0 care sunt responsabile de sechelele
tardive. Populaţia celulară hipoxică şi privată de nutrienţi cu un metabolism
predominant anaerob şi pH acid, este rezistentă la iradiere dar este sensibilă la
237
hipertermie.
(b) Efect radiosensibilizator prin inhibarea de către hipertermie a reparării
leziunilor induse de iradiere. Căldura inhibă repararea SSB (single strand
breaks) şi leziunile cromozomiale induse de iradiere. Incapacitatea de a repara
aceste leziuni moleculare se traduce prin inhibiţia reparaţiei leziunilor subletale
şi a celor potenţial letale.
În practica clinică mecanismul cel mai probabil este cel citotoxic aditiv deoarece hipertermia
şi iradierea sunt de obicei separate de intervale de timp mari. Intervenţia mecanismului de
radiosensibilizare este puţin probabilă pe de o parte datorită dozelor de iradiere mici (de
obicei 2 Gy/fracţiune) iar pe de altă parte temperaturilor relativ modeste care se realizează.
Factorul termic de potenţare a efectelor iradierii (thermal enhancement ratio- TER) este
definit ca raportul dintre doza de iradiere singură şi doza de iradiere cu hipertermie necesară
pentru producerea aceluiaşi efect biologic.
TER a fost determinat pentru multe ţesuturi normale (piele, cartilaje, epiteliul intestinal).
Datele experimentale sugerează că încălzirea la 43°C timp de 1 oră determină o creştere a
TER până la o valoare apropiată de 2.
Determinarea TER pentru tumorile experimentale la animale este mult mai dificilă deoarece
predomină efectul citotoxic distructiv al căldurii asupra tumorii. Au fost determinate totuşi
valori ale TER pentru tumorile experimentale de 1,4 la 41°C şi de 4,3 la 43°C pentru un timp
de „încălzire” de 1 oră (Hall 2000).
Factorul de câştig terapeutic (therapeutic gain factor- TGF) este reprezentat de raportul
dintre TER pentru tumoare şi TER pentru ţesuturile normale. Estimarea practică a TGF este
dificilă deoarece tumora şi ţesuturile normale nu au întotdeauna aceeaşi temperatură.
Dacă tehnica de hipertermie utilizată permite o „încălzire” preferenţială a tumorii comparativ
cu ţesuturile normale înconjurătoare, atunci distrugerea celulară va fi mai mare la nivelul
tumorii şi astfel este creat un avantaj terapeutic.
19.5.2 Chimioterapia
Potenţialul citotoxic al multor citostatice este crescut de temperaturile mai mari de 37°C.
Acţiunea citostaticelor care acţionează în principal prin mecanisme chimice (care nu implică
intervenţia unor enzime) cum sunt alchilanţii şi cisplatinul, este potenţată de orice creştere a
temperaturii. Aceasta se explică prin intervenţia unor mecanisme de ordin termodinamic.
Alchilarea ADN ca şi formarea de radicali liberi sunt accelerate de creşterea temperaturii. De
asemenea nitrozoureea şi cisplatinul sunt mult mai eficace în mediu acid (pH <6,5). (Kapp
2000).
Alte citostatice ca bleomicina şi doxorubicina sunt mai eficace doar dacă temperatura
depăşeşte 42-43°C. Căldura inhibă mecanismele de reparaţie a leziunilor induse de
bleomicină. Modificările induse de căldură la nivelul membranei facilitează accesul
doxorubicinei ceea ce determină o concentraţie intracelulară crescută a acesteia. După
instalarea fenomenelor de termotoleranţă accesul intracelular al doxorubicinei este diminuat
(Hall 2000).
Cercetări recente efectuate pe fibrosarcomul de şoarece demonstrează că hipertermia
potenţează efectul docetaxelului, irinotecanului şi a gemcitabinei dar nu şi a paclitaxelului
(Mohamed 2003).
238
Experimente pe linii celulare de carcinom ovarian şi carcinoame colice umane au arătat o

creştere a activităţii oxaliplatinului la temperaturi de 42°C care se explică probabil prin
modularea proteinelor care controlează ciclul celular (Atallah 2003).
În general se poate spune că hipertermia potenţează efectele la nivel local ale chimioterapiei şi
în prezent există un interes sporit pentru această asociaţie terapeutică.
19.6 Doza „termică”

Spre deosebire de iradiere unde termenul de „doză” este foarte bine definit cuantificarea dozei
termice (de căldură) este mult mai dificilă. Efectul biologic al hipertermiei este dependent de
timpul de expunere la temperatura ridicată. Astfel, dacă temperatura este elementul considerat
constant atunci timpul de expunere la acea temperatură este o măsură a „dozei termice”.
Compararea a două doze termice este posibilă după ecuaţia:
t1
 RT1 T2 Ecuaţia 19-1
t2
unde t1 şi t2 sunt timpi de expunere la căldură diferiţi iar T1 şi T2 sunt temperaturile celor două
tratamente iar R valoarea care exprimă echivalenţa celor două tratamente pentru acelaşi efect
biologic. Astfel, R= 2 pentru T> 42,5°C şi R=6 pentru T42,5°C. În prezent este unanim
acceptată exprimarea „dozei termice” ca echivalent minute de încălzire la 43°C. Această
valoare se numeşte doză termică de izoefect. Condiţiile practice de aplicare ale hipertermiei
fac adesea inaplicabilă ecuaţia de mai sus. Există variaţii ale temperaturii uneori chiar pe
parcursul aceluiaşi tratament iar ţesuturile răspund în mod diferit la aceste variaţii. Trebuie
subliniat că formula nu ia considerare aceste variaţii şi de aceea reprezintă doar o „soluţie
globală” a echivalării dozei termice (Field 1989).
19.7 Aparatură de producere şi măsurare

Deşi efectele biologice ale hipertermiei sunt cunoscute de mult timp aplicarea ei în clinică a
fost condiţionată de existenţa aparaturii moderne de producere şi măsurare a căldurii.
În prezent hipertermia locală este produsă prin următoarele mijloace: (a) diatermie cu unde
scurte, (b) câmpuri electromagnetice de radiofrecvenţă, (c) microunde şi (d) ultrasunete.
Există pentru fiecare dintre aceste modalităţi de producere ale hipertermiei avantaje şi
dezavantaje. Spre exemplu aparatele cu microunde sunt fiabile, dezvoltate din punct de vedere
tehnologic, permit încălzirea unor volume mari. Dezavantajele sunt reprezentate de lipsa
omogenităţii căldurii la profunzimi mari şi penetranţa mică la frecvenţe înalte. Ultrasunetele
penetrează uşor în ţesuturile moi au o distribuţie bună la nivelul acestora dar sunt puternic
ecranate de mediul osos.
Cele mai multe aparate de producere a hipertermie funcţionează în prezent cu microunde,
unde de radiofrecvenţă şi ultrasunete.
Măsurarea temperaturii este o problemă esenţială dar care cu tehnologia actuală este marcată
de unele dificultăţi. Cele mai utilizate sunt metodele invazive care plasează în ţesuturi
termocupluri sub forma unor electrozi (ace) implantabile. Inevitabil temperatura este măsurată
doar în locul în care este implantat termocuplul şi de aceea informaţiile furnizate nu sunt
complete. Metode moderne care utilizează senzori optici sunt în prezent în curs de
perfecţionare (Kapp 2000).
239
Se poate spune că rezultatele clinice favorabile au impulsionat dezvoltarea tehnică a

sistemelor de hipertermie care în prezent urmează oarecum linia de dezvoltare a aparaturii de
radioterapie, cu sisteme complexe de „planning termic” sisteme de termometrie neinvazive
bazate pe rezonanţă magnetică nucleară şi sisteme integrate de control şi asigurare a calităţii
(Wust 1998).
Din punct de vedere al posibilităţilor de aplicare clinică hipertermia poate fi: (a) superficială
destinată unor profunzimi de până la 3 cm, (b) interstiţială pentru profunzimi de până la 5 cm,
(c) profundă sau regională şi (d) hipertermia corpului în întregime.
În România singurul aparat de hipertermie care funcţionează pentru uzul clinic este instalat la
Institutul Oncologic „Ion Chiricuţă” din Cluj-Napoca. Aparatul se bazează pe generator de
microunde cu frecvenţa de 2450 MHz. Profunzimea maximă este de 3-4 cm. Aparatul are un
colimator de 16/11 cm variabil, cu filtre. Termometria este realizată cu 4 termocupluri.
Aparatul este realizat de Institutul Oncologic Cluj în cooperare cu Universitatea Tehnică Cluj.
Softul de comandă şi termometrie este de asemenea original fiind realizat la Microtec Cluj.
Aparatul funcţionează cu începere din anul 2000 până în prezent fiind trataţi 237 de pacienţi
pentru diferite localzări (cancer mamar, melanom, sarcoame de părţi moi, adenopatii
cervicale) majoritatea în asociere cu radioterapia (Tănăsescu 2000, Tănăsescu-date
nepublicate).
19.8 Experienţa clinică

Imediat după primul Simpozion de Hipertermie de la Washington din 1975 au fost demarate
numeroase studii clinice. În primii ani cercetările s-au concentrat pe aspectele tehnice ale
hipertermiei, pe ameliorarea mijloacelor de producere şi de măsurare a temperaturilor
terapeutic utile. Cele mai multe studii au inclus pacienţi cu reşute la alte modalităţi
terapeutice. Hipertermia a fost administrată în cele mai multe studii asociat cu doze mici de
reiradiere. Rata răspunsurilor la asocierea hipertermie + radioterapie a fost mai mare decât cea
scontată pentru radioterapie singură. Ulterior entuziasmul din decadele 70-80 s-a mai temperat
din cauza rezultatelor negative ale primelor studii randomizate care nu au demonstrat un
beneficiu net al adăugării hipertermiei la tratamentele clasice. Aceasta s-a datorat faptului că
tehnicile de hipertermie şi de măsurare a temperaturii nu erau suficient de performante.
În prezent există câteva studii randomizate care demonstrează ameliorarea controlului local
pentru hipertermia asociată cu radioterapie faţă de radioterapia singură. In Tabelul 19-I sunt
prezentate după van der Zee (1998) rezultatele acestor studii.
Studiul referitor la melanomul malign provine le la ESHO şi compară iradierea singură cu 3
fracţiuni de 8 sau 9 Gy în trei zile cu aceeaşi schemă de iradiere urmată de hipertermie. Pe un
total de 70 de pacienţi cu 134 de leziuni metastatice sau recidive de melanom rezultatele au
fost în favoarea tratamentului asociat cu 62% răspunsul complete vs. 35% pentru radioterapia
singură. Hipertermia nu a crescut semnificativ nivelul complicaţiilor acute sau tardive ale
iradierii.
Studiul privitor la cancerul mamar este efectuat de International Cooperative Hyperthermia
Group şi relevă un beneficiu al asociaţiei radioterapie-hipertermie în termenii ratei
răspunsurilor complete (59% vs. 41%). Reacţiile acute ale iradierii au fost mai intense în
tratamentul asociat. După 3 ani de urmărire diferenţele privitoare la controlul local s-au
menţinut.
Valdagni (Milano) publică rezultatele unui studiu privitor la tratamentul cu radioterapie şi
hipertermie al metastazelor ganglionare cervicale consecutive cancerelor ORL. Primele
240
rezultate au fost publicate în 1983, iar în 1993 autorii fac o reevaluare a controlului local a
supravieţuirii şi a complicaţiilor tratamentului. Diferenţele în termenii controlului local au fost
semnificative (69% pentru RT+HT vs. 24% pentru RT singură) şi s-au menţinut şi după 5 ani
de urmărire. Toxicitatea acută nu a fost semnificativ mai mare în braţul cu tratament combinat
iar complicaţiile tardive au fost limitate la 4 radionecroze osoase în braţul cu RT+HT.
Pentru tumorile cerebrale după tratamentul chirurgical şi iradierea cutiei craniene s-au
comparat două tehnici de supraimpresiune: brahiterapia singură şi brahiterapia + hipertermie.
Rezultatele în termenii supravieţuirii la doi ani au fost net în favoarea brahiterapiei asociată cu
hipertermie (31% vs. 15%). Acest studiu a demonstrat că hipertermia interstiţială în asociere
cu supraimpresiunea prin brahiterapie ameliorează supravieţuirea la pacienţii cu glioblastom
multiform fără o creştere notabilă a toxicităţii.
Studiile cu privire la tumorile pelvine avansate au fost efectuate în Olanda incluzând pacienţi
cu cancere ale vezicii urinare, rectale şi ale colului uterin. Au fost incluşi 363 de pacienţi
randomizaţi în două braţe: radioterapie standard şi radioterapie cu hipertermie. Cu o urmărire
mediană de 21 de luni controlul local a fost mai bun pentru braţul cu hipertermie (58% vs.
37%) la fel şi supravieţuirea la 3 ani (30% vs. 24%).
Tabelul 19-I. Trialuri randomizate cu rezultate pozitive ale hipertermiei asociate la iradiere
Autor Tip tumoare Pacienţi/ End-point RT RT+HT

leziuni
Overgaard 1995 Melanom 70/138 RC 35% 62%
CL- 2 ani 28% 46%
Int. Coll. Hypertermia cc. mamar 306/306 RC 41% 59%
Group (1996)
Valdagni 1988, 1993 Ggl. cervicali, 41/44 RC 41% 83%
cancere ORL CL- 5 ani 24% 69%
SV- 5 ani 0% 53%
Sneed 1998 GBM 68/68 SV mediană 76 săpt. 85 săpt.
SV- 2 ani 15% 31%
Van der Zee 1996 Vezică urinară 298/298 RC 37% 58%
col uterin, rect SV 3 ani 24% 30%
RC= răspuns complet, SV= supravieţuire, GBM= glioblastom multiform (modificat după van der Zee
1998)
Aceste studii subliniază eficienţa asocierii hipertermiei la iradiere şi probabil că pe măsură ce

aparatura va progresa din punct de vedere tehnic hipertermia va deveni o modalitate de
tratament şi mai atractivă.
REZUMAT
Efectele hipertermiei în tratamentul cancerului sunt de multă vreme cunoscute, dar utilizarea
clinică efectivă datează din anii 1970-1980 odată cu perfecţionarea mijloacelor de producere
şi măsurare a căldurii.
Diferenţele de vascularizaţie între tumori şi ţesuturile normale determină „încălzirea”
241
preferenţială a tumorilor şi un efect mai mare al temperaturilor crescute asupra celulelor

tumorale.
Celulele hipoxice şi private nutriţional cu metabolism anaerob şi pH negativ sunt mai
sensibile la hipertermie. Aceasta constituie o diferenţă fată de sensibilitatea celulară la
iradiere care este condiţionată de prezenţa oxigenului. Este de asemenea un argument în
favoarea asocierii celor două metode.
Termotoleranţa defineşte instalarea unei rezistenţe temporare a celulelor după o primă
expunere la căldură. Fenomenul este prezent la toate celulele mamifere şi este aparent legat de
inducerea sintezei unui grup de proteine numite proteine de şoc termic.
Asocierea hipertermiei cu agenţi care reduc vascularizaţia la nivelul tumorilor cum sunt
hidralazina sau combretastatinul determină o creştere a efectelor hipertermiei.
Efectul citotoxic al asocierii hipertermiei cu radioterapia este aditiv iar dacă aceste două
metode sunt aplicate concomitent probabil hipertermia inhibă reparaţia leziunilor induse de
iradiere.
TER (thermal enhancement ratio) este raportul dintre doza de iradiere singură şi doza de
iradiere asociată cu hipertermie necesare pentru producerea aceluiaşi efect biologic. Pentru
ţesuturile normale TER are o valoare apropiată de 2 iar pentru tumori între 1,4 şi 4,3 în funcţie
de temperatura aplicată.
Hipertermia creşte efectul citotoxic al celor mai multe citostatice şi în prezent există un
interes sporit pentru această asociere terapeutică.
Exprimarea dozei termice este mai puţin precisă decât a dozei de iradiere şi se face în
echivalent minute de încălzire la 43°C.
Instalaţiile de hipertermie cele mai utilizate sunt cele cu microunde, unde de radiofrecvenţă
şi cu ultrasunete. Măsurarea temperaturii se face cel mai adesea cu mijloace invazive
(termocupluri) dar se dezvoltă metode optice şi cele bazate pe rezonanţă magnetică
nucleară.
Există o experienţă clinică favorabilă cu asocierea hipertermiei la radioterapie. Studiile
clinice randomizate cu rezultate pozitive se referă la melanomul malign, cancerul mamar,
adenopatiile cervicale metastatice, glioblastomul multiform şi unele cancere pelvine avansate.
Bibliografie
1. Atallah, D. M., Marsaud, V., Radanyi, C., Kornprobst, M., Rouzier, R., Elias, D., Renoir, J.
M., Thermal enhancement of oxaliplatin-induced inhibition of cell proliferation and cell cycle
progression in human carcinoma cell lines, ASCO 2003 Annual Meeting, CD-rom edition,
abstact nr. 3527.
2. Eikesdal, H. P., Bjerkvig, R., Raleigh, J. A., Mella, O., Dahl, O., Tumor vasculature is
targeted by the combination of combretastatin A-4 and hyperthermia, Radiother. Oncol.,
2001, 61, 313-320.
3. Fajardo, L. F., Pathological effects of hyperthermia in normal tissues, Cancer Research, 1984,
44s, 4826-4835.
242
4. Field, S. B., Hypertermia: the experimentalist’s point of view, BIR report 19, The scientific
Basis of Modern Radiotherapy, ed. by N. J. McNally, published by British Institute of
Radiology, Londra, 1989, 53-56.
5. Field, S. B., Morris, C. C., The relationship between heating time and temperature: Its
relevance to clinical hyperthermia, Radiother. Oncol., 1983, 1179-1186.
6. Hall, E, J., Hyperthermia, in: Radiobiology for the Radiologist, Lippincott Williams &
Wilkins, Philadelphia, 2000, 495-520.
7. Horsman, M. R., Murata, R., Combination of vascular targeting agents with thermal or
radiation therapy, Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys., 2002, 54, 1518-1523.
8. Kapp, D. S., Hahn, G. M., Carlson, R. W. Principles of hypertermia, in Cancer Medicine, 5-th
edition. Editors: Holland & Frei, B.C. Decker Inc. Ontario, Canada, 2000, 479-488.
9. Konings, A. W. T., Development of thermotolerance in mouse fibroblast LM cells with
modified membranes and after procaine treatment, Cancer Res., 1985, 45, 2016-2021.
10. Milani, V., Noessner, E., Ghose, S., Kuppner, M., Ahrens, B., Scharner, A., Gastpar, R.,
Issels, R. D., Heat shock protein 70: role in antigen presentation and immune stimulation, Int.
J. Hyperthermia, 2002, 18, 563-575.
11. Mohamed, F., Marchettini, P., Stuart, O. A., Urano, M., Sugarbaker, P. H., Thermal
enhancement of new chemotherapeutic agents at moderate hyperthermia, Ann. Surg. Oncol.,
2003, 10, 463-468.
12. Murata, R., Overgaard, J., Horsman, M. R., Combretastatin A-4 disodium phosphate: a
vascular targeting agent that improves that improves the anti-tumor effects of hyperthermia,
radiation, and mild thermoradiotherapy, Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys., 2001, 51,
1018-1024.
13. Mustea, I., Tratamentul tumorilor canceroase prin hipertermie, în: Cancerologie, vol. II,
Cancerologie clinică, sub redacţia I. Chiricuţă, Editura Medicală, Bucureşti, 1988, 597-623.
14. Ohtsuka, K., Laszlo, A., Expression of heat shock proteins after hyperthermia, Cell Technol.,
1988, 771-779.
15. Tănăsescu, R., Hipertermia: experienţă preliminară la Institutul Oncologic Cluj-Napoca,
Radioterapie & Oncologie Medicală, 2000, VI, 3, 264-267.
16. Urano, M.Kinetics of thermotolerance in normal and tumor tissues, Cancer. Res., 1986, 46,
474-482,
17. Van der Zee, J., Gonzales Gonzales, D., Vernon, C. C., Overgaard, J., Valdagni, R., Sneed, P.
K., Dahl, O., Therapeutic gain by hyperthermia added to radiotherapy, in: Progress in Radio-
Oncology VI, Kogelnik, H. D., Sedlmayer, F., (editors), Monduzzi Editore1998, 137-145.
18. Wust, P., Bau, R., Gellermann, J., Tilly, W., Budach, V., Felix, R., New developments in
hyperthermia, in: Progress in Radio-Oncology VI, Kogelnik, H. D., Sedlmayer, F., (editors),
243
Radiobiologie clinică: Predicţia răspunsului la iradiere şi strategiile de tratament
20. PREDICŢIA RĂSPUNSULUI LA IRADIERE ŞI

STRATEGIILE DE TRATAMENT
20.1 TESTE PREDICTIVE VS. FACTORI DE PROGNOSTIC...................................................... 244

20.2 FACTORI PREDICTIVI AI RĂSPUNSULUI TUMORAL ..................................................... 245
20.2.1 Teste de radiosensibilitate .............................................................................. 245
20.2.2 Potenţialul proliferativ ................................................................................... 245
20.2.3 Hipoxia tumorală............................................................................................ 246
20.3 FACTORI PREDICTIVI PENTRU RĂSPUNSUL ŢESUTURILOR NORMALE ......................... 246
20.4 STRATEGII DE INDIVIDUALIZARE A TRATAMENTULUI ............................................... 247
20.4.1 Combaterea efectelor hipoxiei........................................................................ 247
20.4.2 Compensarea repopulării accelerate ............................................................. 248
20.4.3 Identificarea cazurilor cu radiosensibilitate crescută.................................... 248
20.4.4 Tehnici noi de iradiere şi optimizarea biologică a distribuţiei dozei ............ 248
20.5 PERSPECTIVE ........................................................................................................... 250
BIBLIOGRAFIE ...................................................................................................................... 251
20.1 Teste predictive vs. factori de prognostic

Fără a exagera se poate spune că oncologia modernă de după anii 1980 este „oncologia
factorilor de prognostic”. Studiul factorilor de prognostic permite „stratificarea” pacienţilor pe
grupe de risc şi adaptarea tratamentelor caracteristicilor fiecărei grupe în parte.
Testele predictive diferă conceptual de factorii de prognostic clinico-patologici cum sunt
dimensiunea tumorii, tipul histologic şi/sau gradul de malignitate. Un test predictiv este un
test de laborator care permite „prezicerea” răspunsului tumorii sau a ţesuturilor normale la
radioterapie pe baza caracteristicilor radiobiologice ale acestora (Peters 2001).
Încercarea de a pune la punct asemenea teste pare logică dar mai ales extrem de atractivă prin
consecinţele potenţiale pe plan terapeutic. Evident pacienţii cu o radiosensibilitate prea mare a
ţesuturilor normale ar putea primi alte tratamente decât radioterapia, iar ceilalţi ar putea
beneficia de scheme de iradiere sau combinaţii terapeutice adaptate caracteristicilor tumorale
individuale.
Interesul pentru aceste teste nu este de dată recentă dar eforturile cele mai mari s-au făcut după
anii 1990 odată cu dezvoltarea rapidă a biologiei moleculare. În 1989 la Conferinţa ESTRO,
Fletcher în introducerea la „Regaud Lecture” a denumit testele predictive cu utilitate clinică
„the holy grail1 of radiotherapy- cupa sacră a radioterapiei (Fletcher 1990). Sensul expresiei
este acela al unui lucru mult dorit dar la care nu s-a ajuns niciodată.
Expunerea în detaliu a principiilor pe care se bazează testele predictive a fost făcută în
capitolele anterioare (radiosensibilitatea celulară intrinsecă în capitolul 5, testele de măsurare
a oxigenării tumorale în capitolul 6, testele de evaluare a proliferării tumorale în capitolul 12
1
Holy Grail (cupa sacră), în literatura medievală cupa din care a băut Isus la Cina cea de Taină. Cupa care avea
puteri magice ar fi fost păstrată de un anume Iosif din Arimathea care a devenit unul dintre fondatorii
creştinismului în Anglia. Tema cupei sacre revine în unele legende ale Evului Mediu cum sunt legenda Regelui
Artur şi cea a lui Parsifal.
244
iar testele de predicţie ale răspunsului la iradiere a ţesuturilor normale în capitolul 13).
În acest capitol vom face doar o prezentare sintetică a impactului clinic pe care aceste teste
predictive îl au pentru individualizarea tratamentelor şi direcţiile de dezvoltare pentru viitor.
Testul predictiv ideal ar trebui să fie: (a) robust, (b) reproductibil şi (c) obiectiv. Beneficiile
potenţiale ale unor asemenea teste ar fi de a genera cunoştinţe noi despre boala canceroasă, de
a prezice în mod individual evoluţia unui anume pacient şi de a permite identificarea unor
grupe de pacienţi care să beneficieze de o strategie terapeutică nouă. De asemenea este de
dorit ca testul să fie cantitativ (Wilson 2002).
20.2 Factori predictivi ai răspunsului tumoral

Parametrii radiobiologici care influenţează răspunsul tumorilor la iradiere sunt:
i. Radiosensibilitatea intrinsecă a celulelor tumorale
ii. Potenţialul proliferativ al celulelor tumorale
iii. Nivelul hipoxiei tumorale
Cele mai multe studii cu privire la aceste teste predictive au fost efectuate pe specimene de
ţesut tumoral proaspăt în general ale colului uterin sau cancere ale sferei ORL, deoarece
acestea sunt mai accesibile examenelor bioptice repetate.
20.2.1 Teste de radiosensibilitate

Evaluarea radiosensibilităţii intrinseci a celulelor clonogenice ar putea cel puţin teoretic să
furnizeze indicaţii asupra dificultăţii de a steriliza o tumoare prin radioterapie. Fracţia de
supravieţuire la 2 Gy (FS2) a fost unul dintre cei mai studiaţi parametrii de radiosensibilitate.
Datele obţinute au fost adesea discordante. Un studiu recent privitor la cancerele ORL relevă
valoarea prognostică a FS2 privitor la rezultatele radioterapiei (Bjork-Eriksson 2000).
Determinarea FS2 presupune efectuarea unor teste de clonogenitate (culturi de celule).
Problema este că în cel mai bun caz 79% dintre tumorile investigate pot fi cultivate în
laborator, dar rezultatele pot fi obţinute doar la 4-6 săptămâni, deci au o valoare clinică
limitată (Begg 2002).
În ultimii ani există încercări de estimare a radiosensibilităţii intrinseci prin măsurarea
aberaţiilor cromozomiale, a leziunilor ADN şi a apoptozei. Avantajul acestor metode este că
rezultatele sunt furnizate rapid, în termen de circa 1 săptămână. Până în prezent nu sunt date
convingătoare despre utilitatea clinică a acestor teste.
O altă abordare este de a identifica supra exprimarea unor gene (sau mutaţii ale acestora) care
sunt implicate în recunoaşterea şi repararea leziunilor ADN induse de iradiere. Dintre aceste
gene cele mai studiate sunt: Ku80, protein kinazele activate de leziunile ADN, prin
intermediul proteinelor ATM şi ATR (AT Related), care au funcţia de senzori pentru leziunile
radioinduse.
Se efectuează studii intense ale acestor markeri pe pacienţii iradiaţi cu schema CHART
deoarece aceştia oferă oportunitatea unică a unui tratament radioterapic exclusiv cu cea mai
accelerată schemă de iradiere. Se încearcă identificarea unor subgrupe de pacienţi cu
răspunsuri diferite la tratament (Wilson 2002).
20.2.2 Potenţialul proliferativ

Controlul tumorii presupune sterilizarea tuturor clonogenelor tumorale. Repopularea
245
accelerată a clonogenelor care supravieţuiesc primelor săptămâni de iradiere poate

compromite acest obiectiv.
Încercările de a estima cinetica tumorală şi de a stabili corelaţii ale parametrilor cinetici cu
rezultatele tratamentului au fost printre cele mai active domenii de cercetare.
Timpul potenţial de dublare tumorală (Tpot) a fost poate unul dintre cele mai larg utilizate teste
de predicţie a cineticii tumorale. Din păcate corelaţia dintre valorile Tpot şi rezultatele
radioterapiei nu a fost semnificativă. La fel şi tehnicile de marcare cu timidină tritiată
(labelling index) au dat rezultate care nu pot fi considerate cu valoare predictivă certă.
Problema centrală a acestor teste este că nu pot diferenţia celulele clonogenice (cele care
contează) de alte celule active mitotic dar cu capacitate de proliferare limitată (Begg 1999).
În ultimii ani pe măsura acumulării datelor cu privire la mecanismele de reglare ale ciclului
celular sunt studiate molecule ca ciclinele, kinazele dependente de cicline (cdks), sau unii
receptori şi citokine.
20.2.3 Hipoxia tumorală

Corelaţia negativă între hipoxia tumorală şi radiosensibilitate este printre primele achiziţii ale
radiobiologiei. Studiile efectuate pe această temă au fost dintre cele mai numeroase şi
diversificate. Achiziţiile ultimilor ani demontează că hipoxia este nu numai un factor de
radiorezistenţă dar contribuie la selecţia unor celule cu defecte în mecanismul de apoptoză şi
cu p53 mutant (Graeber 1996).
Metodele de estimare a hipoxiei tumorale sunt prezentate pe larg în capitolul 6. Multă vreme
determinările efectuate cu aparatul Eppendorf au reprezentat etalonul. Studiile recente pe
cancere ORL relevă semnificaţia prognostică a încorporării pimonidazolului în celulele
hipoxice şi expresiei crescute a anhidrazei carbonice 9 (Kaanders 2002).
Sunt în investigaţie metode imagistice bazate pe rezonanţă magnetică nucleară şi tomografie
cu emisie de pozitroni (PET). De asemenea se utilizează metode de evaluare a densităţii
vascularizaţiei tumorale ca un indicator indirect al nivelului de hipoxie (Begg 2002).
20.3 Factori predictivi pentru răspunsul ţesuturilor normale

Interesul pentru evaluarea radiosensibilităţii ţesuturilor normale a avut ca punct de plecare
identificarea unor sindroame genetice caracterizate de o radiosensibilitate extremă. Este cazul
ataxiei telangiectaziei, xerodermei pigmentosum şi altele. Fibroblaştii de la aceşti pacienţi
s-au dovedit a fi extrem de radiosensibili.
Aceste descoperiri au dus la ideea că radiosensibilitatea indivizilor are o componentă genetică
şi a motivat o serie de cercetări pentru identificarea unor teste predictive a radiosensibilităţii
celulare şi tisulare.
Cele mai multe studii au încercat corelarea radiosensibilităţii intrinseci a limfocitelor
circulante cu răspunsul acut la iradiere şi a fibroblaştilor cu sechele tardive ale iradierii. Testul
cel mai frecvent utilizat a fost fracţia de supravieţuire la 2 Gy (FS2). Un studiu recent efectuat
pe cancere ORL şi mamare, încearcă stabilirea unei corelaţii între radiosensibilitatea intrinsecă
a limfocitelor şi intensitatea reacţiilor acute pe de o parte şi radiosensibilitatea fibroblaştilor şi
sechelele tardive pe de altă parte. Nu a existat o corelaţie între radiosensibilitatea limfocitelor
şi reacţiile acute sau tardive, iar între radiosensibilitatea fibroblaştilor şi riscul de fibroză
corelaţia a fost la limita semnificaţiei statistice (Budach 1998).
Lipsa corelaţiilor semnificative între testele de radiosensibilitate celulară intrinsecă şi reacţiile
246
clinice indică faptul că alături de parametrii de radiosensibilitate în geneza acestor reacţii

intervin şi alţi factori probabil specifici fiecărui tip celular şi ţesut în parte (Bentzen 1993,
Russel 2002).
Odată cu dezvoltarea tehnicilor de ADN microarray (cipuri ADN) este posibilă testarea
exprimării unor porţiuni de ADN care include mii de gene. Se pot alcătui astfel baze de date
cu profilurile genetice ale pacienţilor care au avut reacţii acute severe în timpul radioterapiei
sau au dezvoltat complicaţii tardive.
Sunt investigate numeroase gene cu rol posibil în determinismul radiosensibilităţi clinice.
Astfel alături de gena ATM se studiază genele BRCA1 şi BRCA2 şi genele de reparaţie ale
ADN, XRCC1 şi XRCC3. Scopul tuturor acestor studii este de a contura un profil genetic
individual al radiosensibilităţii. Se conturează o strategie de identificare a genelor „candidate”
pentru precizarea profilului genetic al radiosensibilităţii. Aceste gene pot fi grupate astfel: (a)
gene implicate în repararea ADN, (b) gene implicate în sinteza citokinelor pro-fibrotice şi
antiinflamatorii, (c) gene corelate cu enzimele endogene antioxidante şi (d) gene corelate cu
metabolismul general şi homeostazia. Aşa cum farmacogenomica îşi propune să „prezică”
răspunsul la un anumit tratament medicamentos pe baza profilului genetic individual,
radiogenomica reprezintă o abordare similară din punctul de vedere al radioterapiei
(Andreassen 2002).
Toate aceste eforturi nu s-au concretizat prin „transferul” rezultatelor în practica clinică. Acest
eşec poate fi explicat în parte prin aceea că cele mai multe studii s-au concentrat asupra
măsurării unui singur parametru legat de un singur aspect al efectului iradierii, abordare
evident contrabalansată de complexitatea mecanismelor neoplaziei şi a răspunsului la iradiere
(Wilson 2002).
20.4 Strategii de individualizare a tratamentului

Probabil că testele predictive vor progresa şi vor deveni utile în clinică. Dacă acest lucru se va
întâmpla atunci vor exista posibilităţi de individualizare a tratamentelor în funcţie de
caracteristicile tumorii dar şi de răspunsul la iradiere al ţesuturilor normale ale unui anumit
pacient.
20.4.1 Combaterea efectelor hipoxiei

Combaterea efectelor hipoxiei tumorale a cunoscut de-a lungul timpului abordări dintre cele
mai diverse (vezi cap. 6 secţiunea 6.2.2.). Vom discuta aici doar două a căror rezultate sunt
dintre cele mai promiţătoare: studiile cu ARCON şi cele cu tirapazamină.
ARCON (Accelerated Radiotherapy with Carbogen and Nicotinamide) reprezintă de fapt o
strategie combinată de combatere a hipoxiei tumorale asociată cu o fracţionare accelerată
pentru compensarea repopulării accelerate a clonogenelor. Au fost efectuate sau sunt în curs
de desfăşurare studii cu ARCON pentru o varietate de localizări. Există rezultate favorabile în
cancerele avansate ale capului şi gâtului (Bernier 2000, Kaanders 2002), în cancerele
pulmonare non-small (Bernier 1999), în glioblastoamele multiforme (Miralbell 1999).
Concomitent cu aceste studii clinice este investigat şi rolul potenţial predictiv al markerilor
imunohistochimici ai hipoxiei tumorale (Kaanders 2002). ARCON face parte dintre strategiile
care îşi propun surmontarea efectelor hipoxiei.
ARCON este un exemplu perfect de cercetare „translaţională” reuşită. Cercetările de laborator
au fost de la început orientate spre obiective clinice iar „designul” protocolului terapeutic s-a
bazat pe „interceptarea” unor mecanisme implicate în eşecul radioterapiei ca unică modalitate
247
terapeutică.
Tirapazamina este un prodrog, inactiv în mediul tisular oxigenat dar devine activ prin
bioreducere care are loc preferenţial în mediu hipoxic. Pe modele experimentale asocierea
tizrapazaminei la iradiere s-a dovedit eficace. Iniţial medicamentul a fost conceput pentru
utilizare în asociere cu iradierea dar în ultima vreme este frecvent asociat cu chimioterapie în
special cea bazată pe cisplatin şi pe taxani.
Sunt studii care au demonstrat rezultate pozitive ale asocierii tirapazaminei la iradiere în
cancerele ORL (Peters 1999) şi în cancerele pulmonare non-small (Gandara 2002). Este în
curs un studiu internaţional de faza III care asociază tirapazamina radiochimioterapiei cu
cisplatin (Peters 2003).
Spre deosebire de ARCON, care combate hipoxia, tirapazamina se bazează pe exploatarea
hipoxiei care reprezintă mediul de elecţie în care drogul este activat.
20.4.2 Compensarea repopulării accelerate

Este posibilă prin modificarea fracţionării dozei. Pentru detalii cu privire la schemele de
fracţionare accelerată vezi cap. 15 secţiunea 15.4.3- fracţionarea accelerată. Alături de
fracţionarea accelerată tumorile cu ritm rapid de proliferare pot beneficia şi de inhibitori ai
proliferării cum sunt inhibitorii EGFR.
Pacienţii cu tumori radiorezistente pot beneficia de alte tratamente cum este chirurgia sau de
asociaţii terapeutice de tipul chimioradioterapiei. Doza tumorală poate fi eventual crescută
prin utilizarea unor tehnici speciale ca radioterapia conformaţională şi cea cu fascicole cu
intensitate modulată.
20.4.3 Identificarea cazurilor cu radiosensibilitate crescută

Teoretic identificarea cazurilor cu radiosensibilitate crescută a ţesuturilor normale ar fi de un
interes deosebit. Raţional aplicarea testelor de radiosensibilitate ale ţesuturilor normale ar
putea urma trei direcţii: (a) identificarea cazurilor cu radiosensibilitate extremă pentru
diminuarea dozelor administrate, (b) identificarea părţii cu radiosensibilitate mai mare a
populaţiei cu răspuns aparent normal la iradiere care ar putea beneficia de alte tratamente şi
(c) individualizarea prescripţiei dozei de iradiere astfel ca tratamentele să fie efectuate cu doze
izoefective mai curând decât cu scheme fixe de fracţionare (Bentzen 1997).
Problema este că în momentul de faţă cu testele uzuale de radiosensibilitate bazate pe FS2 şi
pe estimarea leziunilor ADN predicţia răspunsului la iradiere al fiecărui ţesut în parte nu poate
fi făcută cu acurateţe (Tucker 1996).
20.4.4 Tehnici noi de iradiere şi optimizarea biologică a distribuţiei dozei

Optimizarea distribuţiei „fizice” a dozei
Progresele tehnologice înregistrate de aparatura de radioterapie sunt considerabile. În anii
1970 tomografia computerizată (CT) iar în anii 1980 rezonanţa magnetică nucleară (RMN) au
revoluţionat diagnosticul imagistic în oncologie dar şi planningul tridimensional pentru
radioterapie. După anii 1990 aparatele de radioterapie au devenit atât de performante încât
actualmente este posibilă administrarea unor doze mari de iradiere la nivelul tumorii cu
limitarea dozei de iradiere la nivelul ţesuturilor normale. Practic cu tehnicile moderne de
IMRT se poate ajunge la o distribuţie aproape „ideală” a dozei de iradiere.
Optimizarea “biologică” a distribuţiei dozei
248
Dacă problemele legate de distribuţia “fizică” a dozei sunt în mare măsură rezolvate cu
tehnologia actuală cele legate de optimizarea “biologică” distribuţiei dozei sunt obiectul
cercetărilor actuale (Jones 2000).
i. Modelarea matematică
Nu există o doză de toleranţă precis definită pentru complicaţiile tardive după cum nu există o
doză „tumoricidă” care să asigure controlul local în toate cazurile. Aceste efecte sunt descrise
mai bine în termenii probabilităţii ca efectul biologic să se producă. Cu alte cuvinte efectul
biologic se produce cu o probabilitate care variază de la 0 la 100% pe un domeniu larg de
variaţie al dozei (Alber 2001).
Există modele matematice pentru estimarea probabilităţii controlului tumoral (tumor control
probability – TCP) şi a probabilităţii complicaţiilor la nivelul ţesuturilor sănătoase (normal
tissue complication probability- NTCP). În ultimă instanţă ambele modele descriu
probabilitatea de producere a unei insuficienţe tisulare (a ţesutului normal sau a celui
tumoral).
Pentru calculul TCP modelul cel mai simplu de aplicat este cel al lui Poisson, dar aplicarea lui
poate fi extinsă şi la calculul NTCP. Modelul porneşte de la ipoteza că „supravieţuirea
funcţională” a unui ţesut depinde de supravieţuirea aşa numitelor „unităţi de salvare tisulară”
(tissue rescue units- TRU).
Pentru tumori TRU este o celulă clonogenică (deci numărul TRU pentru tumori este foarte
mare) iar pentru alte ţesuturi poate fi o celulă sau un grup de mai multe celule grupate la
nivelul unei subunităţi funcţionale (cum este cazul nefronului). Probabilitatea „P” de
producere a insuficienţei tisulare după o doză „D” de iradiere este dată de relaţia:
P  exp  K  SF ( D ) Ecuaţia 20-1
unde K este numărul de TRU din ţesutul neiradiat, SF(D) este fracţia de TRU care
supravieţuiesc după doza D.
De fapt ţinând cont de acţiunea aleatoare a iradierii modelul estimează probabilitatea de
producere a insuficienţei tisulare făcând o estimare a supravieţuirii medii pentru întreaga
populaţie de TRU (Daşu 2000).
Calculul NTCP este uneori mai complicat deoarece producerea insuficienţei funcţionale este
determinată şi de aranjarea paralelă sau serială a subunităţilor funcţionale (pentru detalii vezi
cap. 13, secţiunea 13.3- Organizarea morfofuncţională a ţesuturilor normale).
Forma curbelor prezise de modelul Poisson este asimetrică fiind mai apropiată de datele
experimentale. Critica care se aduce acestui model este că pentru valori singulare ale
parametrilor produce curbe ale TCP şi NTCP mai „abrupte” decât cele furnizate de practica
clinică. Dacă se ia în considerare heterogenitatea parametrilor biologici, modelul Poisson
produce curbe ale TCP şi NTCP similare cu cele clinice (Daşu et all 2003). Tendinţa generală
este să fie luaţi în calcul factorii legaţi de heterogenitatea parametrilor biologici.
Calculul TCP şi al NTCP va fi probabil integrat în sistemele de planning şi va contribui astfel
la o mai bună individualizare a tratamentelor (Sanchez 2001).
ii. Biomodelarea
Progresele în oncologia „moleculară” datorate tehnicilor moderne au adus o multitudine de
informaţii care probabil în viitor vor putea fi utilizate în clinică. Alături de optimizarea fizică
a distribuţiei dozei de iradiere realizată prin tehnicile de radioterapie conformaţională şi IMRT
249
se va putea configura un profil al riscului „molecular” pentru un anumit tip de eşec la un

pacient anume. Aceasta în combinaţie cu tehnicile de imagistică „funcţională” au dus la
fundamentarea conceptului de BIO-IMRT (Biological and Imaging Optimized IMRT) care
este un subiect de cercetări intense în oncologie. Este şi o provocare pentru medicina ”bazată
pe dovezi” iar viitorul va demonstra dacă aceste abordări vor determina o ameliorare a
raportului terapeutic în oncologie (Brahme 2001, Bentzen 2002).
20.5 Perspective
Efortul intelectual şi material considerabil care s-a făcut pentru stabilirea unor teste predictive
de utilitate clinică nu va rămâne steril. Aceste cercetări au contribuit esenţial la elucidarea
unor aspecte importante legate de biologia tumorală şi de răspunsul la iradiere al ţesuturilor
normale. Tehnicile de „microarray” tisular şi al ADN au permis în ultimii ani descifrarea
bazelor genetice ale radiosensibilităţii.
În viitor, testarea răspunsului tumoral sau a unui ţesut normal la iradiere nu se va mai face prin
măsurarea unui singur parametru ci vom asista la apariţia unor „baterii de teste” care se vor
putea efectua simultan şi suficient de rapid pentru a putea fi utile clinicianului în adoptarea
unei strategii terapeutice adaptate pacientului său.
Dacă aceste lucruri se vor întâmpla cu adevărat atunci vom fi cu un pas mai aproape de „cupa
sacră a radioterapiei”.
REZUMAT
Testele predictive pentru răspunsul la iradiere diferă conceptual de factorii de prognostic
clinico-patologici. Un test predictiv este un test de laborator care permite „prezicerea”
răspunsului la iradiere al tumorii sau a ţesuturilor normale pe baza caracteristicilor
radiobiologice ale acestora.
Testele predictive pentru răspunsul tumoral vizează: (a) radiosensibilitatea intrinsecă a
celulelor tumorale, (b) potenţialul lor proliferativ şi (c) nivelul hipoxiei tumorale.
Cu ajutorul tehnicilor de ADN microarray sunt investigate numeroase gene implicate în
răspunsul la iradiere al ţesuturilor normale. Aceste gene pot fi grupate în 4 categorii: (a) gene
implicate în repararea ADN, (b) gene implicate în sinteza citokinelor pro-fibrotice şi
antiinflamatorii, (c) gene corelate cu enzimele endogene antioxidante şi (d) gene corelate cu
metabolismul general şi homeostazia. Probabil că în viitor cu ajutorul acestor tehnici va putea
fi stabilit profilul genetic al răspunsului la iradiere al ţesuturilor normale.
Strategiile terapeutice de individualizare a tratamentului includ: (a) combaterea efectelor
hipoxiei tumorale, (b) compensarea repopulării clonogenice accelerate (c) identificarea
cazurilor cu radiosensibilitate exagerată şi (d) tehnici noi de iradiere şi optimizare
biologică a distribuţiei dozei.
250
Bibliografie
1. Alber, M., Nusslin, F., A representation of an NTCP function for local complication
mechanisms, Phys. Med. Biol., 2001, 46, 439-447.
2. Andreassen, C. N., Alsner, J., Overgaard, O., Does variability in normal tissue reactions after
radiotherapy have a genetic basis – where and how to look for it?, Radiother. Oncol., 2002,
64, 131–140.
3. Begg, A. C., Haustermans, K., Hart, A. A. M., The value of pretreatment cell kinetic
parameters as predictors for radiotherapy outcome in head and neck cancer: A multicenter
analysis, Radiother. Oncol., 1999, 50, 13–23.
4. Begg, A. C., West, C. M., Individualization of therapy, in: Basic Clinical Radiobiology, (third
ed). editor: Steel G. G, Edward Arnold Londra, 2002, 241-252.
5. Bentzen, S. M., Biological aspects of IMRT, in: Progress in Radio-Oncology VII, Kogelnik,
H. D., Luka, P., Sedlmayer, F., (editors), Monduzzi Editore, 2002, 259-265
6. Bentzen, S. M., Overgaard, M., Overgaard, J., Clinical correlations between late normal tissue
endpoints after radiotherapy: implications for predictive assays of radiosensitivity, Eur J
Cancer. , 1993, 29A, 1373-1376.
7. Bentzen, S. M., Potential clinical impact of normal-tissue intrinsec radiosensitivity testing,
Radiother. Oncol., 1997, 43, 121-131.
8. Bernier, J., Denekamp, J., Rojas, A., Minatel, E., Horiot, J., ARCON: accelerated
radiotherapy with carbogen and nicotinamide in head and neck squamous cell carcinomas.
The experience of the Co-operative group of radiotherapy of the european organization for
research and treatment of cancer (EORTC)., Radiother. Oncol., 2000, 55, 111-119
9. Bernier, J., Denekamp, J., Rojas, A., Trovo, M., Horiot, J. C., ARCON: accelerated
radiotherapy with carbogen and nicotinamide in non small cell lung cancer: a phase I/II study
by the EORTC, Radiother. Oncol., 1999, 52, 149-156
10. Bjork- Eriksson, T., West, Catharine., Karlsson, Ewa., Mercke, C., Tumor radiosensitivity
(SF2) is a prognostic factor for local control in head and neck cancers, Int. J. Radiation
Oncology Biol. Phys., 2000, 46, 13–19.
11. Brahme, A., Individualizing cancer treatment: biological optimization models in treatment
planning and delivery., Int J Radiat Oncol Biol Phys., 2001, 49, 327-337.
12. Budach, W., Classen, J., Belka, C., Bamberg, M., Clinical impact of predictive assays for
acute and late radiation morbidity. , Strahlenther Onkol., 1998, 174 Suppl 3, 20-24.
13. Daşu, A., TCP and NTCP models, in: Modelling the impact of two forms of hypoxia on novel
radiotherapy approaches, Umeå University Medical Dissertations new series nr. 709, 2000,
36-38.
14. Daşu, A., Toma-Daşu, Iuliana., Fowler, J. F., Should single or distributed parameters be used
to explain the steepness of tumour control probability curves? Phys. Med. Biol., 2003, 48,
387–397.
15. Drzymala, R. E., Mohan, R., Brewster, L., Chu, J., Goitein, M., Harms, W., Urie, M., Dose-
volume histograms., Int J Radiat Oncol Biol Phys., 1991, 15, 71-78.
16. Fletcher, G. H., Introduction: The Regaud Lecturer: Lester J. Peters, Radiother. Oncol., 1990,
17, 177.
17. Gandara, D. R., Lara, P. N. Jr., Goldberg, Z., Le, Q. T., Mack, P. C., Tirapazamine: prototype
for a novel class of therapeutic agents targeting tumor hypoxia, Semin Oncol., 2002, 29,
Suppl 4, 102-109.
251
18. Graeber, T. G., Osmanian, C., Jacks, T., Hypoxia-mediated selection of cells with diminished
apoptotic potential in solid tumors, Nature, 1996, 379, 88 –91.
19. Jones, B., Dale, R. G., Radiobiological modeling and clinical trials., Int J Radiat Oncol Biol
Phys., 2000, 48, 259-265.
20. Kaanders, J. H., Bussink, J., van der Kogel, A. J., ARCON: a novel biology-based approach
in radiotherapy., Lancet Oncol., 2002, 3, 728-737.
21. Kaanders, J. H., Pop, L. A., Marres, H. A., Bruaset, I., ARCON: experience in 215 patients
with advanced head-and-neck cancer. , Int J Radiat Oncol Biol Phys., 2002, 52, 769-778.
22. Kaanders, J. H., Wijffels, K. I., Marres, H. A., Ljungkvist, A. S., Pop, L., Pimonidazole
binding and tumor vascularity predict for treatment outcome in head and neck cancer., Res.,
2002, 62, 7066-7074.
23. Kulik C, Mazurier J, Lartigau, E., Probabilities of controlling tumors and complications
(TCP/NTCP) after radiotherapy: methodologic, physical, and biological aspects, Cancer
Radiother., 2002, 6, Suppl 1, 155s-165s.
24. Miralbell, R., Mornex, F., Greiner, R., Bolla, M., Storme, G., Hulshof, M., Bernier, J.,
Denekamp, J., Roja, A. M., Accelerated radiotherapy, carbogen, and nicotinamide in
glioblastoma multiforme: report of European Organization for Research and Treatment of
Cancer trial 22933., J Clin Oncol., 1999, 17, 3143-3149.
25. Peters, L. J., Mc Kay, M. Predictive assays: Will they ever have a role in the clinic?, Int. J.
26. Peters, L. J., Targeting hypoxia in head and neck cancer, Acta Oncol., 2001, 40, 937-940.
27. Peters, L. J., The ESTRO Regaud Lecture: Inherent radiosensitivity of tumor and normal
tissue cells as a predictor of human tumor response, Radiother. Oncol., 1990, 17, 177–190
28. Peters, L. J., The tirapazamine-cisplatin-radiotherapy protocol for advanced head and neck
cancer: from concept to internaţional phase III trial, Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys.,
2003, 55, 2, 437s.
29. Russell, N. S., Begg, A. C., Editorial radiotherapy and oncology 2002: predictive assays for
normal tissue damage., Radiother Oncol., 2002, 64, 125-129.
30. Sanchez- Nieto, B., Nahum, A. E., Dearnaley, D. P., Individualization of dose prescription
based on normal-tissue dose-volume and radiosensitivity data., Int J Radiat Oncol Biol Phys.,
2001, 49, 487-499.
31. Tucker, S. L., Geara, L. G., Peters, L. J., Brock, W. A., How much could be the radiotherapy
dose be altered for individual patients based on predictive assay of normal-tissue
radiosensitivity? , Radiother. Oncol., 1996, 38, 103-115.
32. Wilson, G., New approaches to predictive Assays, in: Progress in Radio-Oncology VII,
Kogelnik, H. D., Luka, P., Sedlmayer, F., (editors), Monduzzi Editore, 2002, 499-508.
252
CUPRINS
Pagina
I. RADIOBIOLOGIE GENERALĂ
1. Noţiuni de biologie celulară……………………………………………..1

2. Fizica şi absorbţia radiaţiilor ionizante………………………………. 11
3. Interacţiuni de bază ale radiaţiei cu materia vie……………………. 21
4. Leziuni ale ADN induse de iradiere……………………………………29
5. Răspunsul celular la iradiere………………………………………….. 40
6. Modificarea răspunsului celular şi tisular la iradiere……………….. 64
7. Efecte acute ale iradierii corporeale totale…………………………… 81
8. Efecte tardive ale iradierii…………………………………………….. 97
9. Noţiuni de radioprotecţie şi securitate nucleară……………………. 112
10. Modele şi sisteme tumorale exprimentale în radiobiologie…………120
II. RADIOBIOLOGIE CLINICĂ
11. Importanţa radiobiologiei în practica radioterapiei……………….. 131

12. Radiobiologia tumorilor………………………………………………137
13. Răspunsul ţesuturilor normale la iradiere…………………………. .152
14. Radiopatologie tisulară …………………………….. ………………..168
15. Fracţionarea în radioterapie………………………………………….185
16. Modelul linear-pătratic şi fracţionarea: relaţii de izoeficacitate…. 200
17. Radioterapia cu particule…………………………………………… 216
18. Tratamentul asociat radio-chimioterapie……………. ……………. 222
19. Hipertermia………………………………………………………….. 234
20. Predicţia răspunsului la iradiere şi strategiile de tratament……… 244

Radiobiologie Clinica

Încărcat de

Informații document

Drepturi de autor

Formate disponibile

Partajați acest document

Partajați sau inserați document

Opțiuni de partajare

Vi se pare util acest document?

Este necorespunzător acest conținut?

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Radiobiologie Clinica

Încărcat de

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Radiobiologie clinică: Radiobiologia şi practica radioterapiei

II. RADIOBIOLOGIE CLINICĂ

11. RADIOBIOLOGIA ŞI PRACTICA RADIOTERAPIEI

11.1 RADIOTERAPIA ÎN TRATAMENTUL CANCERULUI ....................................................... 131

11.1 Radioterapia în tratamentul cancerului

(c) exploatarea descoperirilor radiobiologiei

11.2 Cronologia efectelor biologice ale iradierii

Tabelul 11-I. Cronologia efectelor iradierii vs. nivele de organizare biologică

Nivel de organizare Efect al iradierii Timp

După Daşu 2000.

11.3 Reacţiile tisulare şi raportul terapeutic

răspunsul ţesuturilor la iradiere (Steel 2002).

Figura 11-1. Raportul terapeutic. Explicaţii în text (modificat

Tabelul 11-II. Factori care influenţează raportul terapeutic

RADIOSENSIBILITATEA ŢESUTURILOR NORMALE

11.4 Radiobiologia şi cercetarea translaţională în oncologie

12. RADIOBIOLOGIA TUMORILOR

12.1 CREŞTEREA TUMORALĂ ........................................................................................... 137

12.1 Creşterea tumorală

12.2 Organizarea proliferativă şi cinetica tumorală

12.2.2 Parametrii cinetici tumorali

Tabelul 12-I. Corelaţia între parametrii cineticii tumorale

Timpul ciclului celular (~ 2 zile) Timp potenţial de Volum de

Pierderi celulare (~ 90%) dublare

12.2.3 Valori ale parametrilor cinetici ai tumorilor umane

Tabelul 12-II. Valori ale parametrilor cinetici tumorali

Parametru Valoare medie Limite

Tabelul 12-III. Parametrii pentru diferite tipuri histologice de tumori umane

Tip histologic TD LI Coeficient de Pierderi

12.2.4 Celule stem şi celule clonogenice

Figura 12-1. Subpopulaţii celulare cu potenţial proliferativ diferit. Suprafaţa

12.2.5 Implicaţiile clinice ale heterogenităţii tumorale

Figura 12-2. Reprezentare schematică a proliferării şi a pierderilor celulare la nivelul

12.3 Metode de estimare a cineticii tumorale

12.3.2 Analogii de timidină

Figura 12-3. Principiul citometriei de flux (modificat după Begg 1997).

12.3.3 Citometria de flux (flow cytometry)

Măsurarea timpului potenţial de dublare (Tpot)

12.3.4 Markerii de proliferare

12.4 Răspunsul tumorilor la iradiere

12.4.1 Cei „5 R” ai radiobiologiei

cancerul colorectal şi cancerul pulmonar non-small.

Tabelul 12-IV. Supravieţuirea clonogenelor tumorale vs FS2

Parametru Grup A Grup E Timp de supraviețuire mai mic al

SV după 30 fr x 2 Gy (0,2)30 10-20 (0,5)30 10-9

FS2= fracţia de supravieţuire la 2 Gy,

12.4.2 Răspunsul clinic la iradiere şi supravieţuirea celulară

Figura 12-4. Răspunsul clinic la iradiere vs. numărul de

12.4.3 Semnificaţia clinică a volumului tumoral

13. RĂSPUNSUL ŢESUTURILOR NORMALE LA IRADIERE

13.1 ORGANIZAREA PROLIFERATIVĂ A ŢESUTURILOR NORMALE ...................................... 152

Radioterapia curativă determină uneori complicaţii tardive severe la nivelul ţesuturilor

13.1 Organizarea proliferativă a ţesuturilor normale

13.2 Reacţii acute şi reacţii tardive

13.1.1 Reacţii tardive vs. reacţii consecvenţiale

Tabelul 13-I. Influenţa unor parametri radiobiologici asupra reacţiilor tisulare

Parametru Efect asupra reacţiilor

Modularea efectelor acute + + –

– absent; ± influenţă mică, + influenţă moderată, ++ influenţă marcată

13.3 Organizarea morfofuncţională a ţesuturilor normale

13.3.2 Efectul volum şi arhitectura tisulară

aleatorie ca cea a iradierii.

13.4 Patogeneza efectelor tisulare ale iradierii

13.4.1 Regenerarea ţesuturilor normale