Curs 3

Curs 4

Organe imune, celule imune

Organe imune
Organele care au importanta in cadrul sistemului imun reprezinta aproximativ 1/60
din greutatea corpului uman.
In functia de ordinea in care intra in functie se descriu trei tipuri de organe imune:
 Organe stem – sistemul hematopoteic si celulele stem.
 Organe limfoide primare: timus, maduva osoasa
 Organe limfoide secundare: splina, ganglioni limfatici, amigdale, placi Payer.

Organele limfoide primare sunt reprezentate de timus si maduva osoasa .

Organele limfoide secundare sunt: splina, ganglioni limfatici, amigdale, apendice,
placi Payer .
Toate organele limfoide sunt constituite din :
 Retea de celule reticulare in spatiile careia se gasesc celulele sistemului imun.
 La exterior sunt invelite intr-o capsula formata din tesut conjunctiv care trimite in
interior travee cu rol in delimitarea unor zone diferite din punct de vedere
functional.

1.Timusul
Din punct de vedere anatomic timusul este un organ situat in zona superioara a
mediastinului si este format din 2 lobi uniti printr-o punte .
Din punct de vedere al greutatii, timusul creste si inregistreaza greutatea maxima la
pubertate,dupa care involueaza fara sa dispara in totalitate. In ceea ce priveste aspectul
functional, rolul timusului este covarsitor in procesul de diferentiere functionala a
limfocitelor T mature, proces realizat prin achizitia receptorului pentru antigene si prin
achizitia de receptori CD2, CD3, CD4,CD8 .
Din punct de vedere histologic este format din :
  Zona corticala constituita din celule limfocitare T tinere numite protimocite,
celule epiteliale, celule dendritice si macrofage. Limfocitele mici continute in
corticala sunt organizate in gramezi si sunt produse in mod continuu chiar si in
absenta unui stimul antigenic.
 Sub aceasta corticala exista o zona de tranzitie, zona subcorticala, constituita din
timocite mari care au la suprafata MHC II. In zona profunda a corticalei se
realizeaza prima selectie a limfocitelor, selectia pozitiva (+), respectiv limfocitele
care recunosc antigenele straine fixate pe MHC II sunt pastrate viabile. Astfel
raman viabile limfocitele functionale care pot distruge non-selful realizand si
indeplinind functia imuna. Timocitele care au astfel de receptori raman in viata,
iar cele lipsite de acesti receptori mor prin apoptoza.
 zona medulara contine celule epiteliale,celule dendritice, macrofage si limfocite
T mature circulante. Aceste limfocite exprima la exterior atat MHC de clasa II cat
si MHC de clasa I. In zona medulara se realizeaza cea de-a doua selectie a
limfocitelor, respectiv selectia negativa (-) adica pastrarea viabilitatii limfocitelor
T care recunosc antigenele self si nu reactioneaza cu acestea (nu reactioneaza cu
epitopii proprii asociati propriilor molecule de histocompatibilitate ). Aceasta
selectie este realizata de catre celulele epiteliale zonei medulare care vor distruge
limfocitele autoreactive, fie induce starea de lipsa de raspuns (anergia).
Disfunctionalitatea selectiei negative din zona medulara conduce spre instalarea
bolilor autoimune.
 In urma selectiei pozitive – din zona corticala si a selectiei negative – din zona
medulara, 95% din clonele de limfocite sunt eliminate; cele 5% limfocite T
ramase viabile si functionale vor migra catre organele limfoide secundare ca
limfocite apte din punct de vedere imunologic.

2. Maduva osoasa
Este organ limfoid primar, sediu al celulelor stem multipotente, in care are loc
transformarea celulei stem in limfocit B matur .
Din punct de vedere functional, maduva osoasa hematogene are trei functii distincte:
  pastrarea unei populatii de celule stem care se diferentiaza spre seria limfocitara
din care se vor diferentia limfocite T si B ;
 maturarea si diferentierea limfocitelor B in limfocite B mature ;
 sediu in care limfocitele B activate se transforma in plasmocite care vor sintetiza
anticorpi.
La copil toata maduva este hematopoetica; la adult hematopoeza are loc doar in
oasele late ale capului si trunchiului. Celulele imunocompetente parasesc maduva
prin sinusurile venoase care le va conduce spre organele limfoide secundare.
Precursorii care se vor matura in timus vor deveni LT, iar cele care se vor
maturiza in MO vor fi LB.

Organe limfoide secundare

1. Ganglionii limfatici
Din punct de vedere anatomic sunt structure mici, nodulare situate pe traectul
vaselor limfatice sau in hilul organelor parenchimatoase.
Din punct de vedere histologic prezinta urmatoarele elemente:
 capsula fibroasa – care trimite travee conjunctive in parenchim ;
 corticala – populata din limfocite T - acestea sunt activate in cortexul profund de
catre antigenele prezentate de celulele dendritice;
 medulara – este populata de limfocite B si contine centri germinativi care din
punct de vedere functional sunt zone de diferentiere a limfocitelor B activate din
care rezulta limfocite B cu memorie si plasmocite generatoare de anticorpi .

In ganglionii limfatici exista trei categorii de celule :

 limfocite T si limfocite B imunocompetente stimulate in urma contactului cu
antigenele care se diferentiaza si produc celule efectoare ale imunitatii;
 celule ale sistemului macrofago – mononuclear, celule care asigura clearance-ul
antigenelor straine sau al antigenelor proprii modificate intervenind in procesul de
fagocitoza;
 celule dendritice si conjunctive .
 95 % din celulele ganglionilor limfatici din celule circulante care migreaza din
singe in ganglioni limfatici si invers prin venele postcapilare si limfaticile aferente .

2. Splina
Din punct de vedere anatomic este un organ parenhimatos invelit la periferie intr-o
capsula conjunctiva care trimite in interior ramificatii pana la hil .
Parenchimul este format din :
 Pulpa alba formata din doua arii distincte din punct de vedere functional, bogate
in tesut limfoid si care sunt organizate sub forme de mansoane in jurul
arteriolelor centrale dupa cum urmeaza: aria timo-independenta populata cu
limfocite B – situata periferic formand foliculii splenici sau corpusculii lui
Malpighi si aria timo-dependenta populata cu limfocite T situate periarteriolar;
alaturi de limfocite in pulpa alba exista microfage si celulele dendritice .
 Pulpa rosie populate de sinusuri venoase in care exista un numar mare de
macrofage .
Splina nu are circulatie limfatica – circulatia limfocitelor se face pe calea sanguina care
aduce in splina antigenele ajunse accidental in circulatie .
In afara de functia imuna splina mai indeplineste urmatoarele functii :
1. sediul de depozitare al rezervelor de fier;
2. sistem de ,,filtru ‘’- aduna si distruge celulele moarte sau modificate si disfunctionale
(hematii,bacterii ). Splecnectomia este compatibila cu viata ,apararea imuna si
functia imuna a splinei fiind preluata de catre alte organe limfoide secundare.
 Celulele sistemului imun

1. Limfocite - celule imunocompetente care recunosc antigenul

2. Molecule care leaga antigenele: anticorpii, molecule de histocompatibilitate,
receptori de limfocit T
3. Celule prezentatoare de antigen

Limfocite
Celule mononucleare heterogene ca marime si morfologie, dar distincte din punct de
vedere functional.
In timp au fost imaginate diferite metode de diferentiere a populatiilo de limfocite.
 cel mai simplu test a fost testul de rozetare - punerea in conctact a limfocitelor
umane cu eritrocite de oaie si s-a constatat ca LT formeaza rozete (se acopera cu
hematii), in timp ce LB nu formeaza rozete.
 Microscopia optica obisnuita - limfocite mici, aprox 85% reprezentate de limfocite T
si limfocite mari 15% reprezentate de limfocite B.
 Citometria in flux - flaucitometria, care utilizeaza anticorpi monoclonali obtinuti in
urma imunizarii soarecilor cu limfocite umane normale sau patologice.
Markerii celulari inregistrati pe limfocite sunt notati CD - clasa de diferentiere=cluster of
differentiation. Se cunosc pana in prezent 170 de markeri limfocitari diferiti structural
notati CD+ cifre.
Limfocitele T
Limfocitele T sunt implicate in raspunsul imun celular.
Masa totala de limfocite reprezinta aproximativ 1% din greutatea organismului uman; din
acest procent 70% sunt limfocite T, celule cu viata lunga capabile de a circula intre
organele limfoide si tesutul interstitial. Limfocitele T reprezinta 80% din limfocitele
sangelui periferic.
LT migreaza din maduva osoasa in timus prin activarea factorilor chemotactixi timici.
Stadiul initial in evolutie este de protimocite - celule tinere medulare, apoi in timus din
corticala spre medulara, LT achizitioneaza receptori care le fac limfocite functionale,
respectiv: TCR, CD3, CD4, CD8 etc.
In final:
 2/3 din aceste celule vor avea receptori CD4 si se vor numi limfocite CD4
 1/3 din aceste celule vor avea receptori CD8 si se vor numi limfocite CD8.

In cadrul raspunsului imun celuler (RIC), raspunsul este bazat pe recunoasterea

antigenului fixat pe moleculele de histocompatibilitate de clasa I si II (MHC I, MHC II).
Raspunsul este posibil datorita existentei pe LT a unui receptor pentru antigen notat TCR
- T cell receptor, intotdeauna asociat cu markerul CD3.
In functie de markerii de suprafata exista 2 populatii distincte de LT:
 LT cu receptori CD4 - recunosc antigenul legat pe MHC II prezente pe macrofage si
celule dendritice; au rol in coordonare si se numesc limfocite hellper( LTh ).
In functie de tipul de citokine sintetizate exista 2 grupe distincte de LTh:
-LTh1 - stimuleaza RIC si produce IL2, TNF, IFN gama;
-LTh2 - stimuleaza rasspunsul imun umoral RIU si produce IL4, IL5, IL10, IL13.
 LT cu receptori CD8 - recunosc antigenul legat pe MHC I, molecule exprimate pe
toate celulele nucleate ale organismului. Aceste celule au actiune citotoxica, sunt
notate LTc si au functie citotoxica pe celulele infectate viral, bacterii intracelulare,
celule canceroase, intervin in procesul de respingere al grefelor.

Limfocitele T cu memorie reprezinta o populatie de limfocite care asigura memoria

imunologica a antigenului si realizeaza suportul raspunsului imun secundar prompt dupa
a doua intalnire cu acelasi tip de antigen.
Limfocitele CD4, CD8 vor parasi timusul si vor trece in circulatie in raport raport de 1,5.
O parte din ele vor popula zonele timodependente ale organelor limfoide secundare si o
parte vor circula continuu intre singe si limfa. Sinteza LT este activa pana la pubertate,
apoi scade.
Receptorul limfocitului T

La originea limfocitelor T sunt precursori medulari CD34 si CD44 prezenti in

timus (organ limfoid primar). Ponderea limfocitelor T in ganglionii limfatici este 85% ,
iar in splina de 35% .
Limfocitele T prezinta un receptor specific pentru antigen, receptor care functioneaza
ca situs de recunoastere si legare a antigenului .
Receptorul celulei T pentru antigen se numeste TCR, iar din punct de vedere structural
acesta este heterodimer cu organizare a lanturilor componente dupa cum urmeaza:
 αβ – TCR2; este prezent in 95% din limfocite, respectiv limfocite T
mature;
 Ƴσ – TCR1; este present in 5% din limfocite, respective limfocite T
imature.
TCR este exprimat la suprafata limfocitelor T prin intermediul unei molecule cu rol de
a transmite semnalul stimulator in momentul legarii cu antigenul; aceasta molecula
transmembranara este notate cu CD3 si este formata din 6 lanturi polipeptidice de 5 tipuri
deferite: alfa,beta,gama,zeta si epsilon.
TCR2 permite recunoasterea antigenelor expuse prin MHC astfel :
 cele care recunosc antigenele expuse prin MHC de clasa II se vor numi
limfocite T herper (LTh) si poseda receptori CD4;
 cele care recunosc antigenele expuse prin MHC de clasa I se vor numi
limfocite T citotoxice (LTc) si poseda receptori CD8
TCR2 este receptor dominant al limfocitelor T prin ponderea mare in care este
reprezentat pe limfocitele T (95%); are greutate moleculara de 90KDa si este format din
doua segmente :
- NH2 – situat extramembranar;
- COOH – intracitoplasmatic .
Segmentul extramembranar formeaza doua bucle sau domenii legate prin punti S-S;
domeniile variabile reprezinta segmentul de legare al antigenelor si sunt constituite din 3
secvente hipervariabile .
 Limfocitul T are situsuri de recunoastere la capetele NH2 cu care vor recunoaste
domeniile MHC, iar moleculele CD3 realizeaza situsul combinativ de recunoastere al

antigenului.
Segmentul transmembranar al lanturilor TCR are mare flexibilitate si este zona
similara cu zona balama a imunoglobulinelor .
Segmentul intracitoplasmatic este scurt si asigura transmiterea semnalului antigenic
prin participarea moleculelor CD3.
Rolul receptorilor TCR este de a recunoaste determinantii antigenici din punct de
vedere functional ei fiind similari receptorilor de natura imunoglobulinica a limfocitelor ,
notati BCR .

Limfocitele B
 Reprezinta doar 10-15% din totalul limfocitelor circulante. Sunt celule cu
viata scurta comparativ cu limfocitele T. Toata linia limfocitara B are ca markeri de
identificare CD19, CD20, arkeri folositi in identificarea acestor celule prin flaucitometrie.
Limfocitele B sunt implicate in raspunsul imun umoral (RIU).
Originea lor este maduva osoasa in care trece prin 3 stadii de diferentiere, astfel:
- prolimfocit - nu exprima lanturi de imunoglobuline
- limfoblast - exprima lanturi H ale imunoglobulinelor
- limfocit B matur - exprima ambele tipuri de lanturi ale imunoglobulinelor.
Limfocitul B matur paraseste maduva si populeaza organele limfoide
secundare in asteptarea unui stimul antigenic (limfocit virgin). Limfocitul B matur
exprima la exterior IgM, IgD ca receptori pentru antigen. In urma contactului cu
antigenele o parte din limfocitele B se vor transforma in plasmocite, celule producatoare
de imunoglobuline, iar altele vor deveni limfocite B cu memorie, astfel incat raspunsul
imun umoral generat cu ocazia unei noi intalniri cu acelasi tip de antigen sa fie mult mai
rapid.

Alte tipiri de limfocite

1. Limfocitele NK (Natural Killer )

Numele este datorat puterii citotoxice spontane (fara a avea nevoie de un stimul sau
de prezenta MHC). Au rol in imunitatea naturala, eliminand spontan celulele modificate
din cauza unei infectii sau in cazul neoplaziilor (mai ales neoplazii hematologice: ex.
Leucemie ) fara interventia sistemului complement. Recunosc tinta printr-un mecanism
necunoscut, fiind particularizate prin faptul ca sunt lipsite de TCR. Originea lor este
medulara si nu se cunosc deocamdata etapele diferentierii acestora.
Au fost extrase de la indivizi normali si puse in contact cu celule tumorale si
rezultatele au fost spectaculoase. Experimente similare s-au facut si cu celule infectate
bacterian si viral. Exista indivizi cu activitate citotoxica LNK mai ridicata, aspect
important din perspectiva apararii antitumorale.

2. Limfocite K (Killer)
Sunt limfocite care poseda pe membrana lor receptori pentru fragmentul Fc al Ig.
Distrugerea celulelor tinta este posibila daca sunt acoperite de Ig, fenomen cunoscut sub

denumirea de toxicitate anticorpi dependenta.

Alte celulele cu rol in imunitate

Leucocitele polimorfonucleare neutrofile sunt primele care intervin in procesul de
aparare avand functii fagocitare active fara a conserva determinantii antigenici; intervin
in apararea naturala prin fagocitoza; reprezinta 60-70% din globulele albe ale sangelui
zilnic; raman in circulatie 12 ore si apoi trec in tesuturi unde raman viabile 2-4 zile.
Eozinofilele reprezinta intre 2-5% din totalul leucocitelor ; au rol in apararea
antiparazitara si sunt implicate in procese inflamatorii prin efectele citotoxice ale
granulelor si eliberarea de mediatori chemotactici care atrag alte celule la locul focarului
inflamator .
Bazofilele reprezinta 0,5% din totalul leucocitelor si au functii fagocitare reduse .
Mastocitele, alaturi de bazofile, stimuleaza afluxul de leucocite PMN neutrofile si
elibereaza din granulatii mediatori chimici ce intervin in socul anafilactic; sunt bine
reprezentate in tesutul conjunctiv, sunt prezente in inflamatiile cronice ale gingiilor si in
leziunile de urticarie.
Trombocitele contin granulatii α si β bogate in enzime proteolitice si amine
vasoactive; se leaga pe endoteliile lezate si elibereaza substante chemotactice pentru
leucocitele PMN neutrofile; au rol in activarea sistemului complement .

Celule prezentatoare de antigen

1. Celule dendritice foliculare - prezente in splina si ganglioni limfatici; fixeaza

antigenele prin receptori pentru sistem complement si fragmentul Fc al Ig, urmand ca
antigenul sa fie prezentat LB.
2. Celule Langerhans - iau nastere in maduva osoasa si populeaza initial epiderma.
Dupa intalnirea cu antigenul parasesc maduva si in piele se transforma in celule
dendritice.
3. Sistemul monocito-macrofagic - macrofagele sunt celule mononucleare, mobile-
monocite care au migrat in tesuturi (SNC, celule Kupffer–ficat, alveole pulmonare,
osteoclaste) cu rol de celule ‘’gunoier’’datorita efectului de asanare a focarului de
infectie rezultat dupa fagocitoza. Sunt considerate celule prezentatoare de antigen
majoritare in organism si exprima o densitate mare de MHC II. Dupa contactul cu LTh
vor secreta o cantitate mare de IL1, IL6, TNF alfa; deasemenea, sintetizeaza elemente
ale sistemului complement precum si unii factori ai coagularii (factorii V,VII,IX,X ),
elemente care activeaza raspunsul imun si procesul inflamator local. Macrofagele
realizeaza digestia antigenelor cu protejarea epitopilor care vor fi prezenti la exteriorul
macrofagelor.