La especadad de a endocrnooga abarca e estudo de as gnduas y de as
hormonas que stas producen. E trmno endocrino fue acuado por Starng para marcar e contraste entre as hormonas de secrecn nterna (endocrnas) y as de secrecn externa (exocrinas) o secretadas haca una uz como, por eempo, as de aparato dgestvo. E trmno hormona procede de una frase en grego que sgnfca "poner en movmento" y descrbe as accones dnmcas de estas sustancas crcuantes que despertan respuestas ceuares y reguan os procesos fsogcos a travs de mecansmos de retroamentacn. A dferenca de o que sucede en otras especadades mdcas, no es posbe defnr a endocrnooga sguendo neas anatmcas estrctas. Las gnduas endocrnas cscas (hpfss, trodes, paratrodes, sotes pancretcos, suprarrenaes y gnadas) estabecen ampas comuncacones con otros rganos a travs de sstema nervoso, as hormonas, as ctocnas y os factores de crecmento. Adems de sus tradconaes funcones snptcas, e encfao produce una ampa gama de pptdos hormonaes que consttuyen a base de a dscpna de a neuroendocrnooga. Medante a produccn de factores beradores hpotamcos, e sstema nervoso centra eerce una mportante nfuenca reguadora en a secrecn de as hormonas hpofsaras (cap. 318). E sstema nervoso perfrco regua a produccn hormona de a mdua suprarrena y os sotes pancretcos. Tambn exste una estrecha nter-reacn entre os sstemas nmuntaro y endocrno. E gucocortcode suprarrena, cortso, es un potente nmunosupresor. Las ctocnas y as ntereucnas (IL) eercen efectos profundos sobre as funcones de a hpfss, as suprarrenaes, a trodes y as gnadas. Certas enfermedades endocrnas frecuentes, como as autonmuntaras de a trodes o a dabetes metus tpo 1, se deben a unaateracn de a reguacn de a vganca y a toeranca nmuntaras. Otras enfermedades menos comunes, como a nsufcenca poganduar, a enfermedad de Addson y a hpofsts nfoctca, tenen tambn una base nmuntara. E entrecruzamento de a endocrnooga con procesos fsogcos de otras especadades dfumna e pape desempeado por as hormonas. As, stas partcpan actvamente en e mantenmento de a presn artera, e voumen ntravascuar y a resstenca perfrca de aparato cardovascuar. Las sustancas vasoactvas como as catecoamnas, a angotensna II, a endotena y e xdo ntrco, adems de as mtpes funcones que eercen en otros tedos, ntervenen en os cambos dnmcos de tono vascuar. E corazn es a fuente prncpa de pptdo natrurtco aurcuar, que acta por un mecansmo endocrno csco, nducendo a natruress en un rgano dana dstante (e rn). La ertropoyetna, una hormona crcuante tradcona, se produce en e rn y estmua a ertropoyess en a mdua sea (cap. 52). E rn partcpa de manera ntegra en e ee renna-angotensna (cap. 321) y es a dana ms mportante para varas hormonas, como a paratrodea (parathyroid hormone, PTH), os mneraocortcodes y a vasopresna. E aparato dgestvo produce un sorprendente nmero de hormonas peptdcas como a coecstocnna, a gastrna, a secretna y e pptdo ntestna vasoactvo, entre muchas otras. Los carcnodes y os tumores de os sotes pueden secretar cantdades excesvas de estas hormonas, provocando sndromes cncos especfcos (cap. 329). Muchas de estas hormonas gastrontestnaes se producen tambn en e sstema nervoso centra, donde su funcn es ma conocda. A medda que se descubren nuevas hormonas, como sucede con a nhbna, a ghrena y a eptna, se van ntegrando en a cenca y en a prctca de a medcna, ms sobre a base de sus funcones que por sus estructuras o mecansmos de accn. La caracterzacn de os receptores hormonaes suee revear reacones nesperadas con factores propos de dscpnas no endocrnogcas. Por eempo, e receptor de a hormona de crecmento (Jrowth hormone, GH) pertenece a a fama de receptores de as ctocnas. Los receptores acopados a a protena G (Cprotein-coupled receptors, GPCR), medadores de as accones de muchas hormonas peptdcas, partcpan tambn en numerosos procesos fsogcos entre os que se encuentran a vsn, e ofato y a neurotransmsn. Es evdente que as hormonas y os factores de crecmento desempean un mportante pape funcona en todos os sstemas orgncos. Aunque os endocrnogos no sueen ntervenr en a admnstracn de hormonas o factores de crecmento utzados para tratar enfermedades de otras especadades (p. e., cardooga, hematooga), os prncpos de a endocrnooga tambn pueden apcarse en estos casos, nsstendo en e mpacto eercdo por a endocrnooga en otras mtpes dscpnas.
Naturaleza de las hormonas Las hormonas pueden dvdrse en cnco grupos prncpaes: 1) derivadas de aminocidos como a dopamna, as catecoamnas y a hormona trodea; 2) neuropptidos pequeos como a hormona beradora de gonadotropna (Jonadotropin-releasinJ hormone, GnRH), a hormona beradora de trotropna (thyrotropin-releasinJ hormone, TRH), a somatostatna y a vasopresna; 3) Jrandes protenas como a nsuna, a hormona utenzante (luteinizinJ hormone, LH) y a PTH, producdas por gnduas endocrnas cscas; 4) hormonas esteroideas como e cortso y os estrgenos, sntetzadas a partr de precursores dervados de coestero, y 5) derivados de vitaminas como os retnodes (vtamna A) y a vtamna D. Dversos factores de crecimiento peptdicos, a mayora de os cuaes actan ocamente, comparten accones con hormonas. Por rega genera, as hormonas dervadas de os amnocdos y as peptdcas estabecen nteraccones con receptores stuados en a membrana de superfce de as cuas. Los esterodes, as hormonas trodeas, a vtamna D y os retnodes son posoubes y eercen su accn sobre receptores nuceares ntraceuares. )amilias de hormonas y de receptores Muchas hormonas y receptores pueden agruparse en famas que refean sus smtudes estructuraes (cuadro 317-1). La evoucn de estas famas genera vas dversas, aunque sumamente especfcas, para a accn hormona. E conocmento de estas reacones permte extrapoar a nformacn referente a una hormona o a un receptor a os dems membros de esa fama. )amilias de receptores de membrana y vias de Sealizacion Receptores Efectores Vias de sealizacion Siete receptores transmembranarios acoplados a la proteina G (GPCR) Adrenrgcos beta Gs , ccasa de adenato Estmuacn de a produccn de AMP ccco, protena A de cnasa LH, FSH, TSH Canaes de Ca2 + Camoduna, cnasas dependentes de Ca2 + Gucagon PTH, PTHrP ACTH, MSH GHRH, CRH Adrenrgcos afa G Inhbcn de a produccn de AMP ccco Somatostatna Actvacn de os canaes de K+ y Ca2 + TRH, GnRH Gq, G11 Fosfopasa C, dacgcero, IP3, protena C de cnasa, canaes de Ca2 + dependentes de votae 7irosincinasa receptora Insuna, IGF-1 Cnasas de trosna, IRS-1 a IRS-4 Cnasas de MAP, PI 3-cnasa, RSK EGF, NGF Cnasas de trosna, ras Raf, cnasas de MAP, RSK Receptor de citocina, unido a cinasa GH, PRL Cnasas de trosna IAK STAT, cnasa de MAP, PI 3-cnasa, IRS-L, IRS-2 Cinasa de serina Actvna, TGF- , MIS Cnasa de serna Smads 1RWDIP3, trfosfato de nosto (inositol triphosphate); IRS, sustratos de receptor de nsuna (insulin receptor substrates); MAP, protena actvada por mtgenos (mitoJenactivated protein); MSH, hormona estmuante de meanoctos (melanocyte-stimulatinJ hormone); NGF, factor de crecmento nervoso (nerve Jrowth factor); PI, fosfatdnosto (phosphatylinositol); RSK, cnasa S6 rbosmca (ribosomal 56 kinase); TGF- , factor de transformacn de crecmento beta (transforminJ Jrowth factor beta). Para as dems abrevaturas, vase e texto. La fama de hormonas gucoprotencas, formada por a hormona estmuante de trodes (thyroid-stimulatinJ hormone, TSH), a hormona estmuante de focuo (follicle-stimulatinJ hormone, FSH), a LH y a gonadotropna cornca humana (human chorionic Jonadotropin, hCG), ustra muchas de as caracterstcas de as hormonas emparentadas. Estas hormonas gucoprotencas son heterodmeros que tenen en comn una subundad afa; as subundades beta son dstntas y son as que es conferen sus accones bogcas especfcas. La estructura trdmensona goba de as subundades beta es smar, refeando a ocazacn de os enaces dsufuro conservados y que mantenen a confguracn de a protena. La conacn de os genes de as subundades beta de muchas especes ndca que esta fama surg a partr de un gen ancestra comn, probabemente por dupcacn gentca, con dvergenca posteror para evouconar a nuevas funcones bogcas. Para que puedan aparecer nuevas funcones bogcas a medda que as famas de hormonas aumentan y dvergen, sus receptores deben evouconar con eas. Por eempo, para cada hormona gucoprotenca deb evouconar e GPCR correspondente. Estos receptores tenen una estructura smar y cada uno de eos est acopado a a va de seazacn Gs . Sn embargo, es mnma a superposcn en su unn a as hormonas. As, a TSH se une de forma muy especfca a receptor TSH, pero su nteraccn con os receptores LH o FSH es db. No obstante, a reactvdad cruzada de as hormonas con receptores que no son especfcos para eas puede tener sutes consecuencas fsogcas. Los nvees muy eevados de hCG durante e embarazo estmuan a receptor de a TSH, con e consguente aumento de os nvees de hormona trodea. La nsuna, e factor de crecmento smar a a nsuna (insulin-like Jrowthfactor, IGF)-I y e IGF-II comparten smtudes estructuraes que se hacen ms evdentes cuando se comparan as formas precursoras de as protenas. A contraro de eevado grado de especfcdad que muestran as hormonas gucoprotencas, entre os membros de a fama nsuna/IGF se producen reaccones cruzadas moderadas. Las concentracones eevadas de un precursor de IGF-II producdo por determnados tumores (p. e., sarcomas) pueden provocar hpogucema, en parte porque este factor se une a os receptores de a nsuna y IGF-I (cap. 86). Las concentracones atas de nsuna tambn factan su unn a receptor de IGF-I, o que quz ustfque agunas de as manfestacones cncas observadas en a resstenca grave a a nsuna. Otro eempo mportante de reaccn cruzada con e receptor es e producdo entre a PTH y e pptdo reaconado con a hormona paratrodea (parathyroid hormone-related peptide, PTHrP) (cap. 332). La PTH se forma en as gnduas paratrodes, mentras que e PTHrP se expresa, con nvees eevados, durante e desarroo y es tambn fabrcado por dversos tpos de tumores (cap. 86). Las secuencas de amnocdos de estas hormonas muestran smtudes, sobre todo en sus regones amnotermnaes. Las dos se unen a un nco receptor de a PTH expresado por e rn y e hueso. Por tanto, a produccn excesva de cuaquera de estas sustancas hormonaes puede provocar hpercacema e hpofosfatema, de ta manera que cuando so se dspone de estudo de suero se dfcuta a dstncn entre e hpertrodsmo y a hpercacema de a magndad. No obstante, en a actuadad exsten anss sensbes y especfcos para a PTH y e PTHrP que permten dferencar con mayor facdad ambos trastornos. Segn sus especfcdades para os ugares de unn con e DNA, a fama de receptores nuceares puede subdvdrse en receptores de tpo 1 (receptor de gucocortcodes lJlucocorticoid receptor, GR|, MR, receptor de andrgenos landroJen receptor, AR|, receptor de estrgenos lestroJen receptor, ER|, PR), que se unen a os esterodes, y receptores de tpo 2 (receptor de hormona trodea lthyroid hormone receptor, TR|, receptor de vtamna D lvitamin D receptor, VDR|, receptor de cdo retnoco lretinoic acid receptor, RAR|, receptor de proferador peroxsmco actvado lperoxisome proliferator activated receptor, PPAR|), que se unen a a hormona trodea, a a vtamna D, a cdo retnoco y a os dervados pdcos. Agunos domnos funconaes de os receptores nuceares, como os domnos en dedo de cnc para a unn a DNA, estn muy conservados. No obstante, estos domnos muestran dferencas seectvas en amnocdos, de as que derva su especfcdad para a secuenca de DNA. Los domnos de unn a as hormonas son ms varabes, proporconando una gran dversdad a a dsposcn de mocuas pequeas que pueden unrse a dstntos receptores nuceares. Con pocas excepcones, a unn a as hormonas es muy especfca de cada tpo de receptor nucear. Una excepcn a consttuyen os receptores de os gucocortcodes y os mneraocortcodes, que estn muy reaconados. Como e receptor de mneraocortcodes tene tambn gran afndad para os gucocortcodes, exste una enzma (a deshdrogenasa de 11 -hdroxesterode), ocazada en os tbuos renaes, que nactva a estos tmos y permte as respuestas seectvas a os mneraocortcodes como a adosterona. Sn embargo, cuando as concentracones de gucocortcodes son muy atas, como sucede en e sndrome de Cushng, a va de degradacn se satura, o que hace posbe que os eevados nvees de cortso eerzan efectos de tpo mneraocortcode (retencn de sodo, prdda de potaso). Este fenmeno es especamente mportante en os sndromes de secrecn ectpca de cortcotropna (adrenocorticotropic hormone, ACTH) (cap. 321). Otro eempo de reaacn de a especfcdad de receptor nucear es e de receptor de estrgenos, a que tambn pueden unrse dstntos compuestos, agunos de os cuaes tenen poco parecdo estructura con e gando de ata especfcdad, e estrado. Esta caracterstca de receptor de estrgenos permte su actvacn por "estrgenos ambentaes" como e resveratro, e octfeno y otros muchos hdrocarburos aromtcos. Por otra parte, esta ausenca de especfcdad nos permte sntetzar una notabe sere de antagonstas cncamente tes (p. e., e tamoxfn) y de moduadores de a respuesta estrgena seectva (selective estroJen response modulators, SERM), como e raoxfn. Estas sustancas generan conformacones dstntas que ateran as nteraccones de receptor con os componentes de a maqunara de a transcrpcn (vase ms adeante en este captuo), o que es confere suspecuares accones. Sintesis y procesamiento de las hormonas La sntess de as hormonas peptdcas y de sus receptores tene ugar por a va csca de a expresn de os genes: transcrpcn mRNA protena procesamento postraduccn de a protena casfcacn ntraceuar, ntegracn en a membrana o secrecn (cap. 56). Aunque os genes endocrnos contenen eementos reguadores de DNA smares a os de otros muchos genes, su estrecho contro por otras hormonas requere tambn a presenca de eementos de respuesta hormona especfca. Por eempo, a accn de as hormonas trodeas sobre su receptor, un membro de a fama de receptores nuceares, reprme drectamente a os genes de a TSH. Para que os genes de as enzmas esterodgenas puedan expresarse, se necestan factores de transcrpcn especfcos taes como e factor esterodgeno 1 (steroidoJenic factor J, SF-1), que actan en combnacn con as seaes transmtdas por as hormonas trfcas (p. e., ACTH o LH). Para agunas hormonas, a reguacn ms mportante ocurre a nve de a efcenca de a traduccn. As, a reguacn de a bosntess de nsuna, aunque precsa una transcrpcn contnua de gen, se hace sobre todo en e nve de a traduccn, como respuesta a ascenso de as concentracones de gucosa y amnocdos. Muchas hormonas forman parte de popptdos precursores de mayor tamao que, sometdos a un procesamento proteotco, dan ugar a a hormona actva. Como eempos pueden ctarse a proopomeanocortna (POMC) ACTH; progucagon gucagon; pronsuna nsuna; proPTH PTH. En muchos casos, como sucede con a POMC y e progucagon, os precursores generan varos pptdos bogcamente actvos. Es nteresante que os precursores de as hormonas sean nactvos, o que probabemente srva para aadr un nve adcona de contro reguador. Este mecansmo no es so evdente en as hormonas peptdcas, sno tambn en determnadas hormonas esterodeas (testosterona dhdrotestosterona) y a a hormona trodea (T4 T3). E procesamento de os precursores hormonaes est ntmamente vncuado a as vas de casfcacn ntraceuar que transportan as protenas a as vescuas yenzmas adecuadas, dando ugar a procesos de dvsn especfcos a os que sgue e pegamento de as protenas y su paso a as vescuas de secrecn. Las hormonas destnadas a a secrecn se trasadan a travs de retcuo endopsmco bao a dreccn de una secuenca amnotermna de seazacn que posterormente se degrada. Los receptores de a superfce ceuar se nsertan en a membrana medante segmentos cortos de amnocdos hdrfobos que permanecen ncudos en a bcapa de pdos. Durante a trasado a travs de aparato de Gog y e retcuo endopsmco, as hormonas y os receptores estn sometdos tambn a dstntas modfcacones postraduccn de tpo de gucosacn o fosforacn capaces de aterar su conformacn, varar su vda meda crcuante o modfcar su actvdad bogca. La sntess de gran parte de as hormonas esterodeas depende de modfcacones de su precursor, e coestero. Para a sntess de testosterona (cap. 325), estrado (cap. 326), cortso (cap. 321) y vtamna D (cap. 331) se requeren mtpes pasos enzmtcos reguados. Este gran nmero de pasos de a sntess predspone a a aparcn de mtpes trastornos de a esterodogness, tanto gentcos como adqurdos. Secrecion, transporte y degradacion de las hormonas La concentracn crcuante de una hormona depende de su veocdad de secrecn y de su vda meda en a crcuacn. Tras e procesamento de a protena, as hormonas peptdcas (GnRH, nsuna, GH) se amacenan en grnuos de secrecn. Cuando os grnuos maduran, se stan bao a membrana pasmtca, a a espera de su nmnente beracn haca a crcuacn. En a mayora de os casos, e estmuo para a secrecn de a hormona consste en un factor de beracn o una sea nervosa que nduce rpdos cambos de as concentracones ntraceuares de caco, hacendo que os grnuos de secrecn se fusonen con a membrana pasmtca y beren su contendo haca e medo ambente extraceuar y a torrente sanguneo. Por e contraro, as hormonas esterodeas se dfunden haca a crcuacn a medda que son sntetzadas. Por tanto, su rtmo de secrecn sgue estrechamente a de su sntess. Por eempo, a ACTH y a LH nducen a esterodogness a travs de a estmuacn de aactvdad de a protena de reguacn aguda de a esterodogness (steroidoJenic acute reJulatory, StAR) (que transporta e coestero a nteror de as mtocondras), unto con otros pasos mtadores de a veocdad de sntess (p. e., a enzma CYP11A1, que separa a cadena atera de coestero) en a va de a esterodogness. E transporte y a degradacn de as hormonas determnan a rapdez con que decae su sea. Agunas seaes hormonaes son evanescentes (p. e., a de a somatostatna), mentras que otras son ms duraderas (p. e., a de a TSH). Como a somatostatna eerce sus efectos prctcamente en a totadad de os tedos, su breve vda meda permte controar ocamente sus concentracones y sus accones. Las modfcacones estructuraes que dfcutan a degradacn de a somatostatna han permtdo producr anogos teraputcos de accn proongada como e octretdo (cap. 318). Por otra parte, as accones de a TSH se eercen de forma muy especfca sobre a gndua trodes. Su vda meda proongada e permte mantener nvees srcos reatvamente constantes, a pesar de que su secrecn se eva a cabo medante pusacones separadas. Conocer a vda meda de as hormonas en a crcuacn es mportante para poder efectuar una susttucn fsogca, ya que a frecuenca de admnstracn y e ntervao necesaros hasta acanzar un estado de equbro estn ntmamente reaconados con a veocdad de decamento de a hormona. Por eempo, a vda meda pasmtca de T4 es de sete das. Por tanto, para acanzar un nuevo estado de equbro se necestar ms de un mes, pero para ograr un nve hormona constante so habr que admnstrar una toma a da. Por e contraro, a vda meda de T3 es de un da. Su admnstracn produce nvees srcos ms dnmcos y ha de admnstrarse dos o tres veces a da. De gua forma, a vda meda de os gucocortcodes snttcos es muy varabe; os de mayor duracn (p. e., a dexametasona) producen una mayor supresn de ee hpotamco-hpofsaro-suprarrena (hypothalamic-pituitary-adrenal axis, HPA). Cas todas as hormonas protencas (p. e., ACTH, GH, proactna lPRL|, PTH, LH) tenen una vda meda reatvamente corta (<20 mn), con pcos bruscos de secrecn y decamento. La nca forma exacta de estabecer e perf de afrecuenca y amptud de as pusacones consste en medr as concentracones en muestras de sangre obtendas con mucha frecuenca (cada 10 mn) y durante un perodo proongado (8 a 24 h). Como esto no resuta prctco en cnca, una estratega aternatva consste en reunr tres o cuatro muestras extradas con ntervaos de unos 30 mn, aun admtendo que a secrecn pust dfcuta e estabecmento de mtes normaes estrechos. E decamento rpdo de as hormonas resuta t en determnadas stuacones cncas. Por eempo, a corta vda meda de a PTH permte usar sus determnacones ntraoperatoras para confrmar que se ha extrpado de manera satsfactora un adenoma. Este procedmento es especamente t para e dagnstco cuando se sospecha una enfermedad mutcntrca o hperpasa paratrodea, como sucede en a neopasa endocrna mtpe (multiple endocrine neoplasia, MEN) o en a nsufcenca rena. Muchas hormonas crcuan gadas a protenas srcas de unn. Entre eas se encuentran: 1) a T4 y a T3, undas a a gobuna de unn a a troxna (thyroxine-bindinJ Jlobulin, TBG), y a a abmna y a preabmna de unn a a troxna (thyroxine-bindinJ prealbumin, TBPA); 2) e cortso, undo a a gobuna de unn a cortso (cortisol-bindinJ Jlobulin, CBG); 3) os andrgenos y estrgenos, que se unen a a gobuna de unn a as hormonas sexuaes (sexual hormone-bindinJ Jlobulin, SHBG) (tambn amada gobuna de unn a a testosterona, ltestosterone-bindinJ Jlobulin, TeBG|); 4) e IGF-I y II, que crcuan undos a dversas protenas de unn a IGF (lCF-bindinJ proteins, IGFBP); 5) a GH, que se une a a protena de unn a a GH (CH-bindinJ proteins, GHBP), que es un fragmento crcuante de domno extraceuar de receptor de GH, y 6) a actvna, que se une a a fostatna. Estas nteraccones proporconan un reservoro hormona, evtan a rpda degradacn de as hormonas no undas, mtan e acceso de as hormonas a determnadas ocazacones (p. e., as IGFBP) y reguan as concentracones de hormonas no undas o "bres". Aunque se han dentfcado dversas anomaas de as protenas de unn, cas todas eas tenen pocas consecuencas cncas, a no ser por as dfcutades dagnstcas que crean. Por eempo, a defcenca de TBG puede reducr mucho os nvees totaes de hormona trodea, pero as concentraconesbres de T4 y T3 permanecen normaes. Las enfermedades heptcas y determnados frmacos tambn pueden nfur en os nvees de as protenas de unn (p. e., os estrgenos aumentan e nve de a TBG) o pueden despazar a as hormonas de sus protenas de unn (p. e., e sasaato despaza a T4 de a TBG). So as hormonas bres pueden unrse a sus receptores y despertar una respuesta bogca. Las perturbacones a corto pazo de as protenas de unn ateran os nvees de hormona bres, o que, a su vez, nduce adaptacones compementaras a travs de os mecansmos de retroamentacn. Los cambos de a SHBG en a muer son una excepcn a este mecansmo autocorrector. Cuando a SHBG dsmnuye por resstenca a a nsuna o debdo a exceso de andrgenos, a concentracn de testosterona bre aumenta, o que puede provocar hrsutsmo (cap. 44). Estos nvees eevados de testosterona bre no desencadenan una correccn compensadora adecuada por retroamentacn, ya que son os estrgenos, y no a testosterona, os reguadores fundamentaes de ee reproductor.