XIDO NTRICO.

METABOLISMO, SNTESE E FUNES

Artigo de Reviso

xido ntrico: o simples mensageiro percorrendo a complexidade. Metabolismo, sntese e funes.

R. FLORA FILHO , B. ZILBERSTEIN
Departamento de Gastroenterologia da Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo, So Paulo, SP.

UNITERMOS: xido Ntrico. Sntases. Metabolismo. xido Ntrico mensageiro. KEY WORDS: Nitric Oxide. Nitric Oxide Synthases. Nitric Oxide messenger. Long Term Potentiation. Nitric Oxide Synthesis and Metabolism.

INTRODUO

Vamos supor que aps ler este artigo, voc guarde na sua memria tardia uma parte do que leu. Provavelmente voc estar utilizando para isto uma das menores e mais versteis molculas do seu organismo: o xido ntrico (NO - Nitric Oxide). Esta pequena e simples molcula, talvez a menor produzida pelos mamferos, tem efeitos fascinantes desde a manuteno inicial da vida, atravs do controle da circulao placentria, ou a induo do incio da vida atravs da regulagem das contraes uterinas no trabalho de parto, como tambm efeitos letais demonstrveis, por exemplo, no choque sptico. O xido ntrico um importante neurotransmissor com capacidade potencializadora, atuando na memria e no aprendizado, podendo tambm ter aes endcrinas, autcrinas e parcrinas. A sua ao na imuno-regulao est presente na inflamao e nos mecanismos de autoimunidade. Esta molcula tem revolucionado e obrigado reviso de paradigmas da medicina, principalmente em neurologia, cardiologia, nefrologia e gastroenterologia. Este artigo procura mostrar os mecanismos de sntese e formao do xido ntrico apresentando a enzima envolvida - sntase do xido ntrico (nitric oxide synthase - NOS) e os efeitos do NO como mensageiro nos principais sistemas do organismo. O incio A evidncia inicial de xidos de nitrognio no metabolismo vieram de experimentos que demonstraram produo de nitratos em camundongos germ-free no incio da dcada de 80 1. Em 1985 demonstrou-se que macrfagos ativados por lipopossacrides bacterianos eram capazes de levar
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produo de nitritos e nitratos 2. Na seqncia evidenciou-se que a L-arginina era o substrato e a L-citrulina era formada como co-produto 3. Em 1988, Marletta identificou o xido ntrico como o produto da reao de oxireduo da L-arginina 4. Quase que simultaneamente, Furchgott investigava um fator vasodilatador associado ao endotlio vascular (endothelium-derived relaxing factor EDRF 5 e poucos anos mais tarde concluiu-se ser o NO responsvel pela atividade biolgica do EDRF6. Durante o final da dcada de 80 e incio de 90, a comunidade cientfica aprofundou pesquisas nesta direo, adicionando importantes conhecimentos sobre o NO como mensageiro (ou sinalizador inter e intracelular) e como toxina, atuando em inmeros processos patolgicos. Caractersticas, sntese e metabolismo do NO O xido ntrico uma molcula gasosa simples, habitualmente encontrada no ar atmosfrico em pequenas quantidades, altamente txica devido presena de radical livre (eltron extra) que a torna um agente qumico altamente reativo. Quando diludo, o NO tem uma meia vida de menos de 10 segundos devido sua rpida oxidao a nitrito e nitrato. O NO liga-se hemoglobina e outras protenas que contm o ncleo heme levando ao trmino de sua atividade biolgica 7. A fig. 1 indica a clssica reao qumica de formao do NO, em que a L-arginina transformada em um intermedirio, a N G-hidroxi-L-arginina com a presena de nicotinamida-adeninadinucleotdeo-fostato-hidrognio (NADPH) e Ca2+ sendo necessrio mais NADPH e O 2 para a formao de L-citrulina e NO. A L-arginina um aminocido semi-essencial produzido no organismo, porm em quantidade insuficiente para todas necessidades. Alm do ciclo da uria, a arginina utilizada na sntese de
NADPH NADPH

L-arginina
C a+2

N-hidroxi-L-arginina
xido ntrico (NO) O2

L-citulina+

Fig. 1 Sntese do xido ntrico a partir da L-arginina

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URIA

CICLO DA URIA

CITRULINA
CITRULINA CITRULINA

trito e nitrato como prova de sua produo. Outro mtodo de demonstrar o NO, como j citado, a substituio do substrato por um anlogo (L-NNA ou L-NMMA ou L-NAME) sendo a ausncia do efeito pesquisado imputado pela no formao de NO devido ao bloqueio da reao da L-arginina Lcitrulina. As isoenzimas da sintase do NO
ORNITINA ARGININA

GLUTAMATO ARGININA GLUTAMINA

CITRULINA

(macrfago)

ARGININA

TECIDOS

Fig. 2 Esquema da absoro intestinal da argina. A arginina absorvida diretamente ou pode ser transformada em ornitina e citrulina. A arginina absorvida diretamente vai apra o Ciclo da uria. A citrulina transportada para os rins onde substrato da neosntese de arginina. Em algumas clulas, como macrfagos, a citrulina transformada em arginina.

creatinina e fornece ornitina para a sntese de poliaminas 9. Como h uma solicitao metablica continuada da L-arginina, existe uma neo-sntese da L-arginina nos tbulos proximais renais a partir da citrulina. Protenas ingeridas so degradadas at arginina, que podem ser diretamente absorvidas e utilizadas no ciclo da uria no tecido heptico, ou transformadas no epitlio intestinal em ornitina que, juntamente com a glutamina secretada como glutamato, so convertidas em citrulina. A citrulina absorvida se transforma em arginina no ciclo renal (fig. 2)9. A citrulina tambm pode ser convertida diretamente em L-arginina no citoplasma das clulas endoteliais e dos macrfagos. A sntese enzimtica de citrulina (Fig. 1), pode ser inibida por anlogos da L-arginina tais como NG-monometil-L-arginina (L-NMMA), N G-nitro-Larginina (L-NNA) e N G-nitro-L-arginina-metilster (L-NAME) 7,8 . Estes inibidores tm grande importncia na pesquisa dos provveis efeitos do NO nos tecidos, uma vez que a substituio do substrato habitual (L-arginina) pelos anlogos ir inibir a produo de NO e seus efeitos conseqentes. Vale salientar que a D-arginina no substitui a L-arginina nesta reao para formao do NO. A demonstrao da produo de NO ainda difcil, sendo sempre feita de maneira indireta. Alis, todas pesquisas pioneiras no demonstraram o NO propriamente dito devido sua evanescncia, considerando-se a concentrao de ni266

Muitas clulas so capazes de sintetizar o NO atravs de hemeprotenas da famlia citocromo P450-like, chamadas de NO sntases (NOS). As NOS so dependentes de O2, NADPH, flavinas e biopterinas para exercer sua atividade. At o momento, foram isoladas e clonadas trs isoenzimas, sendo duas constitutivas em determinadas clulas e uma induzvel, recebendo as siglas respectivas de cNOS e iNOS. Todas as trs isoenzimas so semelhantes estruturalmente, porm reguladas de modo diverso e induzidas a partir de genes localizados nos cromossomos 7 (isoforma I), 12 (isoforma II) e 17 (isoforma III) 31. A cNOS ou Isoforma I est presente no crebro e foi purificada inicialmente no cerebelo do camundongo e do porco 10. Na literatura esta enzima pode ser chamada tambm de bNOS (brain NO synthase) ou nNOS (neuronal NO synthase). Esta protena, atualmente clonada de crebros humanos, mantm uma seqncia de aminocidos altamente conservada entre as espcies, ocorrendo 93% de identidade entre a cNOS de humanos e camundongos 9. A iNOS ou Isoforma II no expressa constitutivamente, ou seja, no est presente de modo habitual, sendo induzida nos macrfagos e outras clulas por lipopolisacrides bacterianos e/ou citoquinas 11. Esta isoenzima tambm pode ser chamada de macNOS (macrophage NO synthase). Vrios grupos clonaram a iNOS tambm em msculo liso 45, hepatcitos de camundongo 11 e em hepatcitos humanos 12. Vrios autores consideram que qualquer clula do organismo tem a capacidade de produzir iNOS sob estmulos apropriados. Uma vez induzida, a iNOS capaz de produzir NO por longo tempo, e isso vem a caracterizar seu envolvimento em vrios processos patolgicos. Assim, o alto nvel de NO produzido por macrfagos ou por neutrfilos ou outras clulas ativadas, que deveria ser txico para micrbios, parasitas ou clulas tumorais, pode tambm lesar clulas saudveis vizinhas, sendo este mecanismo responsvel pela maioria de processos inflamatrios e autoimunes. A eNOS ou Isoforma III expressa constitutivamente nas clulas endoteliais podendo tambm ser chamada cNOS ou EC-NOS (endothelial
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Tabela 1 Classificao das sntases do NO conforme abreviaturas, sinonmia, dbito e dependncia de Ca2+ Nome Sntase neuronal Sntase induzvel Sntase endotelial Abreviaturas bNOS (brain-NOS) nNOS (neural-NOS) INOS (induceble-NOS) macNOS (macrophage-NOS) eNOS (endothelial-NOS) EC-NOS (endothelial-constitutive-NOS) Sinonmia Isoforma I Isoenzima I Isoforma II Isoenzima II Isoforma III Alto baixo Ca2+ -Independente Ca 2+ -dependente Dbito baixo Dependncia de Ca 2+ Ca 2+ -dependente

(a)
CALMODULINA

+ Ca+2

CALMODULINA

(b)
Ca +2 cNOS "inativa" Ca +2 cNOS "inativa"

Ca +2 CALMODULINA

(c)
iNOS "inativa" Ca
+2

Ca +2 iNOS "inativa" CALMODULINA

Ca +2

Fig. 3 Interao da Calmodulina/Ca +2 e NOS. (a) O Ca +2 liga-se Calmodulina formando o complexo Ca +2 / Calmodulina. (b) Quanto maior a concentrao de Ca+2 forma-se mais cNOS"ativa". Quando a concentrao intracelular de Ca +2 cai, a atividade da cNOS termina. (c) Para a atividade da iNOS, o aumento de Ca +2 inicia o mecanismo e mesmo com queda do Ca +2 , a iNOS permanece ativada.

constitutive NO synthase). O cdigo gentico responsvel pela isoforma III foi clonado a partir de clulas endoteliais de bovinos e humanos 13, confirmando o local preferencial de produo e ao. As isoenzimas NOS podem ser, sob ponto de vista prtico, caracterizadas como de baixo ou alto dbito conforme a durao da atividade da NOS. As isoformas I e III (cNOS e eNOS) so de baixo dbito, estando envolvidas em processos homeostticos como neurotransmisso, peristaltismo, controle imediato da presso arterial 14. Considerase a eNOS de menor dbito do que cNOS. J a isoenzima II ou iNOS, quando estimulada permanece em atividade por horas com mecanismo de sinergismo de induo inclusive do prprio NO produzido 12. Esta ao lhe confere uma importante caracterstica podendo levar morte da clula15. Outra classificao das NOS determinada pela sua dependncia de clcio para ativao. O Ca 2+ um importante sinalizador citoplasmtico, atuando a partir de ligaes com protenas intracelulares receptoras especficas. Uma destas protenas citoplasmticas (Ca 2+ -receptoras) a calmodulina,
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encontrada em praticamente todas clulas. Quando o Ca 2+ se liga calmodulina forma-se o complexo Ca 2+/calmodulina, este, um elemento regulatrio de algumas atividades enzimticas intracelulares. Quando a concentrao intracelular de Ca 2+ cai, desfaz-se o complexo Ca 2+/calmodulina e a atividade enzimtica desativada. Este mecanismo Ca 2+/ calmodulina responsvel pela ativao da NOS. No caso da cNOS, segue-se o mecanismo descrito, ou seja, necessria determinada concentrao de Ca 2+ intracelular para atividade enzimtica, ocorrendo inativao da cNOS com queda do Ca2+ citoplasmtico abaixo de determinado nvel. Para a iNOS, o mecanismo de ao depende da concentrao intracelular de Ca2+ somente para ativao, sendo que a queda do Ca2+ intracelular no inibe a atividade da iNOS (Fig. 3). Assim, classificam-se as NOS como clcio-dependentes (que so as isoformas I e III) e clcio-independentes (isoforma II)20. A Tabela 1 sumariza as abreviaturas, sinonmia e diferenas quanto ao dbito e dependncia de Ca 2+ das sntases do NO. Estes conhecimentos quanto classificao e modo de ao das trs NOS so importantes para entender os demais mecanismos envolvidos na ao do NO. Aspectos fisiolgicos e txicos do NO As funes do NO at hoje descobertas so complexas e antagnicas. Um aspecto marcante desta molcula a sua capacidade de ser benfica ou potencialmente txica conforme a concentrao ou depurao tecidual. Alguns autores, como Schmidt 16, denominam muito apropriadamente o NO como uma faca de dois gumes (double-edged sword). O NO um importante mensageiro intercelular nos mamferos superiores. O mecanismo de sinalizao intercelular , em geral, realizado atravs de receptores de membrana celular na clula alvo; estes receptores so, habitualmente, transmembranosos tendo contato com citoplasma e desencadeando uma cascata de sinais intracelulares que finalizaro em uma mudana na clula. Pelas suas caractersticas qumicas de alta difusibilidade, a 267

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Tabela 2 Efeitos do NO (nitric oxide) como mensageiro ou toxina no mesmo tecido, conforme concentrao tissular relativa. Tecido Vasos sangneos NO como mensageiro Antitrombtico, proteo isquemia, antiaterosclertico, inibio de proliferao do msculo liso, antiadesivo plaquetrio. Perfuso coronariana, inotrpico negativo. Manuteno ventilao-perfuso, motilidade bronquiolar, secreo de muco, defesa imune. Feed-back tbulo-glomerular, perfuso glomerular, secreo de reina. Memria tardia, fluxo sangneo e isquemia, secreo neuroendcrina, controle visual e olfativo Secreo endcrina/excrina Fluxo sangneo, peristaltismo, secreo excrina, proteo de mucosa, antimicrobiano, antiparasitrio. Antimicrobiano, antiparasitrio, antitumor. NO como toxina Choque sptico, inflamao, sdrome de reperfuso aps isquemia, estravazamento microvascular, arteriosclerose. Choque sptico, sndrome de reperfuso aps isquemia. Alveolite autoimune, asma?, SARA? Glomerulonefrite. Neurotoxicidade, aumento irritabilidade (pr-convulsivo), enxaqueca, hiperalgesia. Destruio de clulas . Dano de mucosa (hemorragia digestiva), mutagnese. Antitranspalnte, doena do enxerto-hospedeiro, inflamao, choque sptico, dano tissular.

Corao Pulmes Rins SNC Pncreas Intestino Tecido imunolgico

PR-SINAPSE ESTMULO

PR-SINAPSE LTP

RECEPTOR NMDA

Ca 2+
GLUTAMATO

NO

dade de depurao tecidual. A determinao destas concentraes tissulares relativas permanece um segredo da natureza. A Tabela 2 resume algumas aes teciduais do NO como mensageiro ou toxina. Neste artigo, nos restringiremos mais a alguns efeitos do NO como mensageiro nos mais importantes sistemas do organismo, devido amplitude e complexidade do tema. NO-mensageiro no sistema cardiovascular Devido aos estudos pioneiros do EDRF por Furchgott, a ao vasoprotetora do NO bem conhecida. O NO antagoniza as contraes da musculatura lisa vascular e inibe a ativao plaquetria. Atuando nas integrinas, o NO modifica a adesividade leucocitria e a diapedese dos neutrfilos 5. No endotlio vascular ocorre liberao continuada de NO, responsvel pela manuteno do fluxo sangneo tecidual e controle do extravasamento tecidual. O NO-mensageiro produzido no endotlio tem funo vasodilatadora fisiolgica. Assim, durante exerccio fsico ocorre aumento do dbito cardaco e redistribuio do fluxo sangneo para musculatura esqueltica e circulao coronariana. Este mecanismo mediado pela cNOS (eNOS ou isoforma III) cuja expresso gentica pode ser potencializada com exerccios aerbios regulares 24. Entretanto, a funo principal do NO a exercida no controle de adeso dos elementos sangneos (leuccitos e plaquetas) ao endotlio 18. Por este mesmo mecanismo, o NO diminui a permeabilidade vascular. Em estudos com inibio da sntese de NO vascular utilizando-se o anlogo L-NAME em intestino de gatos, observa-se aumento da permeabilidade microvascular s protenas,
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PS-SINAPSE

PS-SINAPSE

Fig. 4 Mecanismo da LTP (Long-Term Potentiation). Estmulo pr-sinptico libera glutamato que vai se ligar aos receptores NMDA. Entrada de Ca 2+ no citoplasma e produo de NO. O NO ps-sinptico vai estimular retrogadamente a pr-sinapse.

sinalizao do NO exercida diretamente em nvel intracelular, sem receptores transmembranosos. Devido sua penetrao intracelular sem intermedirios membranosos, o organismo utiliza o NO em funes fisiolgicas em que necessria uma resposta rpida. O NO tambm faz parte do arsenal de primeira defesa do organismo com poder microbicida. Assim, est demonstrado sua ao antibactericida, antiparastica e antiviral 40- 44 . Nestes casos, o NO atua em concentraes maiores do que as de mensageiro, sendo txico aos microorganismos invasores. Existe um tnue limite de concentrao tissular entre a no-toxicidade s clulas do hospedeiro e a toxicidade necessria para ao antimicrobicida. No caso de doenas autoimunes e situaes de sobrecarga exageradas do organismo, o NO encontra-se em concentraes txicas para as clulas do organismo. Portanto, o NO atua como toxina conforme a concentrao e o tecido em questo, devendo ainda ser considerada a capaci268

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mediadas por leuccitos e outras clulas inflamatrias (macrfagos, mastcitos, plaquetas, etc.)19. No miocrdio existe tambm expresso da isoforma III ou eNOS, determinada por estudos de imunohistoqumica e tcnicas de biologia molecular. A eNOS encontrada nos micitos, clulas endoteliais e msculo liso vascular sendo a nNOS achada nos neurnios. O NO-mensageiro atua como inotrpico negativo levando a aumento da dilatao diastlica, sem influenciar os ndices de contractilidade miocrdica25 . J a isoforma II ou iNOS pode ser produzida pelas mesmas clulas sob estmulos como, por exemplo, sepse, miocardite, rejeio de transplante. Quando ocorre aumento do NO em nveis elevados, o NO-toxina induz disfuno cardaca caracterstica da sndrome de resposta inflamatria sistmica (Systemic Inflamatory Response Syndrome - SIRS) 26 . NO-mensageiro no sistema bronco-pulmonar Em culturas de clulas alveolares pulmonares epithelium-like, Asano et al. demonstraram atividade basal de NOS constatada como isoforma I ou nNOS, no se constatando eNOS ou isoforma III. Sob estmulo de interferon-gama (IFN-) isolado ou juntamente com interleucina-1b (IL-1) mais fator de necrose tumoral- (TNF-), observou-se produo de RNA-mensageiro da isoforma II ou iNOS 21 . Considera-se o NO-mensageiro produzido a partir da cNOS como responsvel pela homeostase das vias areas. O NO mantm o calibre brnquico e regula a freqncia dos movimentos ciliares; na circulao pulmonar, o NO equilibra a relao ventilao-perfuso. A iNOS epitelial bronquial responsvel pela defesa imunolgica a agentes externos inalados, principalmente pelo recrutamento de macrfagos epiteliais e subepiteliais 22. Isto configurado pela queda da resistncia s infeces broncopulmonares com administrao de anlogos da L-arginina in vitro e in vivo 3. NO-mensageiro no sistema renal O NO-mensageiro sintetizado nos rins fisiologicamente, exercendo importantes funes de homeostase no fluxo sangneo e excreo renal. O bloqueio experimental da produo do NO-mensageiro leva diminuio da irrigao renal e queda da eliminao de sdio 27 . Nos rins foram isoladas as trs isoformas da NOS. Na mcula densa constatou-se forte presena da isoforma I ou nNOS e nas arterolas glomerulares foram encontradas as isoformas I e III (nNOS
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e eNOS) nos ramos aferentes e eferentes, com maior concentrao nas arterolas eferentes. A presena da isoforma I importante nos vasos aferentes pr-glomerulares pela estreita correlao com liberao de renina 28 . A ao do NOmensageiro sobre a secreo do sistema reninaangiotensina tem bvias implicaes teraputicas, porm os achados ainda so discrepantes. Em um estudo com infuso de anlogo da Larginina (L-NMMA) em voluntrios sadios, observou-se aumento da presso arterial mdia (+7%) com aumento da resistncia perifrica (+36%) sem aumento do fluxo sangneo renal, porm com aumento da resistncia vascular renal (+21%) seguido de queda da filtrao glomerular (-19%), queda do fluxo urinrio (-18%) e da eliminao de sdio (-25%), sem aumento da atividade plasmtica da renina 29. Outro estudo semelhante, porm em ces, em que foi utilizado a L-NAME juntamente com bloqueio da mcula densa pelo modelo de rim no-filtrante, mostrou que o bloqueio intrarenal de NO aumenta a secreo de renina em nvel renal, ocorrendo elevao plasmtica somente no rim com bloqueio simultneo da mcula densa 30 . Portanto, medida que as pesquisas avanam, surgem fortes indcios que o NO est envolvido no mecanismo da hipertenso arterial. Na glomerulonefrite observa-se produo exagerada do NO que devido induo da iNOS, expressa a partir de macrfagos nos glomrulos 27 com infiltrao leucocitria e aumento da permeabilidade vascular com conseqente proteinria. NO-mensageiro no sistema nervoso O NO um poderoso vasodilatador cerebral mantendo o fluxo cerebral basal e levando a aumento do fluxo sangneo sob atividade neuronal intensa 32. A isoforma I ou nNOS foi historicamente purificada em crebros de camundongo e porco 10, como j citado. Porm, tambm a eNOS e a iNOS esto presentes e so importantes nas funes fisiolgicas e esto envolvidas em vrias patologias do SNC. A nNOS e eNOS podem intercambiar funes, como demonstrado em estudos de camundongos modificados geneticamente com ausncia da nNOS, em que se observou manuteno da funo neurolgica s custas da eNOS33 . O NO-mensageiro considerado um neurotransmissor. Devido as suas caractersticas de alta difusibilidade, como j citado, o NO capaz de penetrar no citoplasma celular diretamente, sem necessidade de receptores de membrana, levando a respostas rpidas e precisas . O hipocampo uma das reas de pesquisa mais 269

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promissoras da ao do NO no SNC. Sabe-se que, quando o hipocampo destrudo em ambos hemisfrios cerebrais, em mamferos, os mesmos perdem a capacidade de reter memrias novas. Entre os mltiplos neurotransmissores excitatrios do SNC, destaca-se o glutamato. Entre os receptores de glutamato existem os receptores de N-metil-Daspartato (NMDA) - pertencentes subclasse de glutamato. Estes receptores recebem o nome de NMDA devido ao fato de serem estimulados seletivamente pelo N-metil-D-aspartato, que um anlogo do glutamato. Alm dos receptores NMDA estarem preferencialmente situados no hipocampo, animais com bloqueio especfico dos receptores NMDA perdem a capacidade de aprendizado. Nos receptores NMDA um estmulo pode levar prpria potencializao. Este mecanismo conhecido como Long-Term Potentiation (LTP), consistindo de um sistema progressivo e prolongado do estmulo, mesmo com estmulo inicial em condies submximas. O envolvimento do NO-mensageiro no mecanismo da LTP foi primeiramente demonstrado por Bhme, em um experimento com camundongos, em que o bloqueio de formao de NO levou ausncia de condicionamento e de resposta olfatria 34,35 . Em nvel de sinapse neuronal, aps estmulo do neurnio montante, ocorre liberao de glutamato que vai se ligar aos receptores NMDA. Enquanto persistir esta unio (glutamato/receptor NMDA), o Ca 2+ capaz de entrar no citoplasma do neurnio jusante levando produo da nNOS. Assim, o NO liberado na ps-sinapse aps estmulo pr-sinptico submximo, funcionando como mensageiro retrgrado para a pr-sinapse e reiniciando todo o processo (Fig. 4). Os receptores NMDA esto envolvidos na memria tardia cuja induo pelo mecanismo da LTP culmina com alteraes de protenas celulares jusante, resultando em aquisio de experincias e conhecimentos 16. Esta linha de pesquisa intensa devido s implicaes na dificuldade de aprendizado em crianas e falhas de memria em adultos. Tambm existe esperana de melhor conhecimento da fisiopatologia da doena de Alzheimer. O eqivalente dos macrfragos no crebro so as clulas microgliais. As clulas gliais em cultura mostram capacidade de induo da iNOS, mais fortemente presente quando h o estmulo trplice de IFN-g, IL-1b e LPS bacteriano38. Existem fortes evidncias que a iNOS pode estar envolvida, alm dos processos bacterianos e virais, em processos neurodegenerativos e outras condies que levam liberao de citoquinas no crebro tais como traumas e isquemias 39 . 270

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