Curs 12,13 si 14

Mutageneza si teratogeneza. Malformatiile congenitale

Mutageneza = Proces de modificare a materialului genetic datorită unui agent mutagen.

Teratogeneza apariție și formare a monștrilor sau a monstruozităților. 2. ramură a teratologiei care

studiază cauzele malformațiilor aparute la nivelul embrionului

Malformatiile congenitale

Malformatiile congenitale sunt defecte prezente la nastere.

Ele pot fi structurale, functionale sau metabolice.

Cauzele malformatiilor congenitale se clasifica în factori genetici(interni) si factori externi.

Atunci cand sunt cauzate de anomalii genetice, ele reprezinta o mostenire prin materialul genetic al
parintilor. Aceste anomalii genetice pot fi sau nu transmise de la o generatie la alta. Uneori exista
mutatii în materialul genetic al celulelor care vor fi transmise la descendenti. Majoritatea mutatiilor sunt
foarte grave, chiar incompatibile cu supravietuirea. Cauzele acestor mutatii sunt factori foarte agresivi
din mediul extern cum ar fi radiatiile ionizante sau anumite substante chimice. Într-adevar, în asemenea
situatii apar dismorfisme grave ale fetei si membrelor, copiii abia nascuti arata ca niste monstri.

Exista boli genetice care se transmit de la parinti la copii, sau de la alte rude mai mult sau mai putin
îndepartate, unele compatibile cu supravietuirea dar cu riscul existentei a nenumarate deficiente în
functionarea organelor.

Uneori caracterele fenotipice (aspectul exterior al corpului) sunt atat de subtile încat pot trece
neobservate la prima vedere mai ales la un sugar, astfel ele vor fi evidentiate numai de specialistul
genetician, sau mult mai tarziu, în timpul copilariei cand parintii se adreseaza medicilor pentru
deficientele functionale ale copilului care sunt de fapt manifestari din cadrul unui sindrom genetic. Daca
un nou nascut prezinta mai mult de trei malformatii (defecte morfologice vizibile) atunci probabil ca
acele manifestari se încadreaza într-un sindrom genetic, deci a fost mostenit de la parinti.

Factorii din mediul exterior care determina malformatii se numesc factori teratogeni. Ei se pot
clasifica în factori ecologici -fizici, biologici si chimici și factori genetici.

Factorii fizici sunt reprezentati de radiatiile ionizante, radiatii atmosferice (cosmice, solare, poluarea).

Factorii biologici sunt microorganismele (virusuri, bacterii) sau parazitii (toxoplasma gondii), de
asemenea, vaccinurile.

Factorii chimici sunt substante industriale, medicamente, droguri (narcotice, alcool, tutun).

O malformatie congenitala poate fi conditionata de o mutatie genica, de o anomalie cromozomiala sau

de mai multe gene cu efecte aditive (ereditate poligenica). Acest tip de ereditate explica o categorie
importanta de malformatii – malformatiile congenitale comune. Sunt malformatii frecvente – 1%.
Uneori chiar mai mult.

Cateva dintre malformatiile congenitale sunt:

Cri du chat (Tipatul pisicii), Albinism, Acefalia, sindromul Angelman, și Benjamin, anomalii
cromozomiale 16, 18,20,22, fibroza chistica.

Malformatiile genito-mamare congenitale. 

Malformatiile congenitale ale organelor genitale sunt relativ frecvente. Ele pot fi observate de la nastere.
Uneori poate ramane necunoscute pana la pubertate, la inceputul vietii sexuale, sau cand apare
graviditatea. Ele sunt consecinta urmatoarelor fenomene:
- oprirea dezvoltarii normale a organului intr-un anumit stadiu,- devierea organogenezei cu modificarea
evolutiei normale a unu segment din organ,- involutii sai degenerari in organogeneza,- vestigii
ontogenetice cu potentialitate organogenetica anormala in cadrul evolutiei organului,
Cauze:
- agentii fizici, chimici și infectiosi: virusurile, bacteriile, toxoplasmoza,etc
Hormonii: toti hormonii steroizi sexuali androgeni, progestogeni determina tulburari in diferentierea
sexuala a fetilor feminini; atunci cand au fost administrati gravidelor in primele luni pot determina
sindromul de intersexualitate la fatul femel; hipertiroidia si diabetul sunt factori tetratogeni necunoscuti.

Hermafroditismul este o malformatie foarte rara caracterizata prin prezenta la o singura persoana a
organelor genitale ale ambelor sexe. Hermafroditul adevarat este purtator intr-o parte a unui ovar si in
partea opusa a unui testicol sau a unui amestec al acestor tesuturi glandulare.
Pseudohermafroditul are gonoadele respective ale unui sex dar organele genitale externe sunt
corespunzatoare sexului opus.

Tipuri de boli genetice

1. Bolile monogenice

Acestea implică o genă mutantă care se va transmite mendelian de la părinți la urmași în următoarele

moduri: 
Boala Huntington 
Se transmite autozomal dominant, se mai numește și Coreea Huntington și are o incidență de 8 cazuri la
100 000.

Sindromul Marfan 
Se transmite autozomal dominant fiind o boală a țesutului conjunctiv.

Anemia falciformă 
Este o boală autozomal recesivă datorată înlocuirii acidului glutamic cu valina în poziția a șasea a
catenei din molecula de hemoglobină. Rezultă astfel o formă modificată de hemoglobină
numită Hemoglobină S (Hb S) care are o capacitate redusă de fixare a oxigenului. Eritrocitele care
poartă această hemoglobină au formă modificată, de seceră datorită deoxigenării și polimerizării
hemoglobinei S anormale. Odată ce un grup de eritrocite în seceră este hemolizat, splina fabrică altele
care vor fi hemolizate la rândul lor, boala fiind caracterizată de un proces de hemoliză continua. Datorită
formei modificate, eritrocitele se pot bloca în vasele de sânge ale microcirculației producând cheaguri
care duc la ischemie și infarct tisular. Indivizii nu rezistă bine la efort, însă ei au o speranță de viață
normal, această boală fiind cronică.

Fibroza chistică 
Este o boală autozomal recesivă, denumită și mucoviscidoză. Este cauzată de faptul că secrețiile
mucoase ale organismului au o consistență și o vâscozitate foarte crescută și se întăresc ușor, fiind
uscate și aderente. Cel mai frecvent sunt afectați plămânii și pancreasul, pacientul prezentând dificultăți
de respirație, sistem imun deficitar și predispoziție crescută pentru infecții pulmonare. Simptomele
includ și deficite de creștere, diaree, infecții sinusale și infertilitate. Manifestările clinice apar în general
postnatal și în frageda copilărie incluzând ileus meconial (acumulare de meconiu vâscos și aderent în
intestinul subțire cauzând ocluzie intestinală) și infecții respiratorii recurente. 
Diagnosticul poate fi pus la naștere prin teste genetice sau în copilărie cu ajutorul testului sudorii
(iontoforeza) care măsoară cantitatea de sodiu și clor din transpirație, copiii care suferă de această boală
având de 2-5 ori mai mult sodiu și clor în sudoare. 
Nu există tratament pentru această boală, iar speranța de viață a indivizilor afectați este în general
redusă, majoritatea decedând în jurul vârstei de 20 - 30 de ani prin insuficiență respiratorie datorată
acumulării persistente de mucus vâscos și aderent în arborele respirator. Defectul genetic cauzator este
mutația genei transmembranare a fibrozei chistice (CFTR- cystic fibrosis transmembrane conductance
regulator), produsul proteic al acestei gene fiind responsabil de constituirea mucusului, secrețiilor
digestive și sudorii. Indivizii normali au în genom două copii ale genei CFTR, boala dezvoltându-se
numai când ambele copii sunt mutante. 

Hemofilia 
Este o maladie X-linkat recesivă determinate de prezența unei gene mutante pe cromozomul X. Este
transmisă de la mamă la fiu, fetele au caracterul de purtătoare sănătoase sau prezintă tulburări minore.
Este o tulburare de coagulare a sângelui, cei afectați prezentând hemoragii puternice la traumatisme
minore. Există două forme de hemofilie, A- cea mai frecventă, determinate de deficitul factorului
sangvin de coagulare VIII și B- datorată deficitului factorului sangvin de coagulare IX. Tratamentul
constă în administrarea de substanțe coagulante și transfuzii în cazul hemoragiilor masive. Practicarea
sporturilor este interzisă, este necesară purtarea unor haine speciale, matlasate și se recomandă evitarea
pe cât posibil a loviturilor și căderilor. Se pot practica sporturi mai blânde precum volei, natație și
ciclism cu obligația de a fi luate toate măsurile de protecție. 
Un bărbat hemofilic împreună cu o femeie sănătoasă vor avea numai copii sănătoși, deoarece
cromozomul cu gena Xh este moștenit numai de către fete, băieții moștenind de la mamă cromozomul
normal. Fiicele sunt sănătoase dar purtătoare ale genei Xh, iar fiii acestor fiice împreună cu bărbați
sănătoși vor moșteni gena Xh de la mama, fiind bolnavi. 

Distrofia neuromusculară Duchenne 

Este cauzată de mutația unei gene situată pe cromozomul X, fiind o boală autozomal recesivă, manifestă
clinic numai la bărbați, printr-un proces ereditar similar hemofiliei. Ea se manifestă prin anomalii ale
mersului la copiii mici, iar, datorită atrofierii progresive a musculaturii tinerii nu mai pot merge deloc în
jurul vârstei de 20 de ani. Moartea se produce ca urmare a insuficienței cardiace și respiratorii date de
atrofierea diafragmului și mușchilor respiratori auxiliari precum și atrofierea miocardului. 

Daltonismul 
Este o maladie X-linkat recesivă în care sunt afectați bărbații hemizigoți și femeile homozigote pentru
gena implicate. Se transmite în același mod ca și hemofilia și se manifestă prin incapacitatea de a sesiza
și de a discrimina în special culorile roșu și verde (pentru roșu se numește protanopie iar cea pentru
verde deuteranopie). 

Neuropatia optică ereditară Leber 

Este o boală mitocondrială cauzată de degenerarea celulelor ganglionare din retina conducând la
pierderea vederii centrale. Este cauzată de mutații ale ADN mitocondrial, fiind exprimată fenotipic
predominant la indivizii tineri de sex masculin. Bărbații afectați nu pot transmite boala urmașilor lor. 

2. Boli multifactoriale și poligenice

Sunt determinate de asocierea exprimării fenotipice a mai multor gene (polialele) sub influența
factorilor ambientali. Bolile multifactoriale cele mai frecvente sunt reprezentate de bolile cardiace și de
diabetul zaharat. Aceste afecțiuni sunt mai frecvente în familiile cu părinți afectați de astfel de boli, însă
nu s-a stabilit un model cert de transmitere genetică sau vreo genă responsabilă de dezvoltarea lor.
Exemplu: guta este o boală datorată unui deficit de metabolizare a acidului uric, care conduce la
hiperuricemie și la depunerea și precipitarea cristalelor de acid uric în articulații ducând la inflamații
articulare cu artrită acută și cronică. Unul dintre defectele care conduce la această boală este deficitul
unei enzime numite hipoxaninguanin-fosforibosil-transferaza, persoana afectată de gută moștenind acest
defect de la predecesorii săi, deficitul fiind datorat lipsei genelor care codifică această enzimă
responsabilă de metabolizarea acidului uric. Adăugat acestui deficit enzimatic, un factor de mediu care
constă în ingestia de alimente ce conțin purine (în general carne roșie) ce vor fi metabolizate apoi la acid
uric determină durerile articulare caracteristice gutei din cauza lipsei metabolizării acestui acid și
depunerii de cristale de acid uric în articulații.

3. Boli citogenetice

Sunt datorate de alterările de număr sau structură ale cromozomilor din complementul cromozomial
uman. 

Sindromul X-fragil 
Este determinat de mutația genei Fragile X Mental Retardation 1 (FRM ), situată pe cromozomul X,
responsabilă de producerea unor proteine neuronale ce determină dezvoltarea sinapselor neuronale și
evoluția creierului. Este una dintre cele mai frecvente cauze de retard mental. Copiii afectați mai
prezintă și trăsături fenotipice diferite: macrocefalie, urechi proeminente. Sindromul Down (trisomia
21), este o anomalie cromozomială prezentă încă de la naștere fiind data de existența unui cromozom 21
suplimentar, sau trisomia regiunii 21q22 = Down Syndrome Critical Region.  Pacienții cu acest sindrom
prezintă unele trăsături dismorfice: brahicefalie, occiput aplatizat, epicantus, fante palpebrale orientate
oblic, strabism convergent, limbă plicaturată, scrotală, mâini și picioare scurte și late. Pacienții sunt
asemenea afectați de hipoacuzie sau surditate, malformații cardiace congenitale (defect septal atrial) și
sunt mai predispuși către leucemii și limfoame. Gradul de retard mental poate varia de la mediu la sever,
iar alterarea coeficientului de inteligență începe încă din primii ani de viață. 
Diagnosticul prenatal 
Medicina actuală este capabilă să diagnosticheze unele boli genetice încă din stadiu de viață intrauterină
cu ajutorul testării lichidului amniotic și metodelor moderne de bandare a cromozomilor precum și prin
analiza ADN-ului cu ajutorul PCR (reacției de polimerizare în lanț). 

Amniocenteza repreintă prelevarea a 10 - 40 mililitri de lichid amniotic între săptămânile 16 și 20 de

sarcină. Astfel se stabilește cariotipul fătului și harta sa cromozomială. Cu ajutorul acestui test se pot
diagnostica prenatal afecțiuni precum Sindroamele Down, Edwards și Patau, fibroza chistică, distrofia
musculară și spina bifida. 
Analiza sângelui mamei. Se face triplul test prin care se dozează concentrația a trei markeri în sângele
matern : beta- hcG (beta-gonadotropina corionică umană), AFP (alfa-feto-proteina) și uE3 (estradiolul
neconjugat). Nivelul lor poate fi sugestiv pentru suspiciunea unor afecțiuni precum sindromul Down,
Edwards sau defecte de tub neural.
MUTATII METABOLICE EREDITARE

    Mutatiile unor gene, la om, pot provoca tulburari grave ale metabolismului celular, si astfel determina
aparitia unor maladii metabolice ereditare.

            Maladiile genetice de metabolism sunt de doua tipuri:

        - autosomale, cand genele afectate se gasesc pe autosomi, caz in care maladia prezinta o frecventa
egala la cele doua sexe ,

          - heterosomale, cand genele afectate se gasesc pe heterosomi, in special pe cromozomul X; aceste

maladii au o frecventa diferita la cele doua sexe.

            I. O prima categorie de mutatii genice ce pot genera tulburari ale metabolismului
sunt enzimopatiile.

            Enzimele sunt biocatalizatori (fermenti) care intervin in reglarea complexelor procese metabolice
celulare sau extracelulare (tisulare); datorita actiunii lor sunt posibile transformarile biochimice din
organismele vii, de asimilatie si dezasimilatie.

            Enzimele se produc in celule in anumite structuri - organitele celulare (reticulul endoplasmatic,

aparatul Golgii, ribozomi etc.).

Biosinteza lor, ca si a proteinelor, este dirijata si controlata de catre factorii ereditari - genele. Numarul
exact de enzime din organismul uman nu este cunoscut. Se apreciaza insa - 10.000, din care cca 200 pot
prezenta defecte, deci enzimopatii. In general ele se transmit ereditar, ca recesive - autosomale si unele -
heterosomale (in special X-linkate).

            In majoritatea cazurilor, heterozigotii prezinta o activitate enzimatica redusa la jumatate, insa
fenotipic ei sunt normali sau aproape normali.

                  Terapia enzimopatiilor se poate realiza prin:

         - preparate enzimatice de origine umana, ;

        - administrarea unor enzime sau proteine de substitutie;          

   -  manipularea mediului, care se traduce prin inlaturarea din regimul alimentar a unor produse care
nu pot fi metabolizate

            II.  Maladii genetice in metabolismul proteic

            Proteinosinteza umana necesita prezenta a 20 de aminoacizi, dintre care noua sunt esentiali
(histidina, izoleucina, leucina, metionina, fenilalanina, treonina, triptofanul si valina); ei trebuie preluati
din alimentatie, deoarece nu pot fi sintetizati de organism.
 1)  Fenilcetonuria este provocata de deficienta sau absenta unei enzime hepatice - fenilalanin-
hidroxilaza, care transforma fenilalanina in tirozina. In organism se acumuleaza acid fenil piruvic, care,
datorita analogiei lui structurale cu fenilalanina, se substituie acesteia, degradand metabolismul proteic
si afectand sistemul nervos; acidul fenil piruvic fiind toxic pentru sistemul nervos, produce oligofrenia
fenil-piruvica (idiotii fenil-piruvici). Incidenta bolii este de 1/25 000 de nou-nascuti.

            Detectarea bolii: prezenta acidului fenil-piruvic in urina, care in reactie cu FeCl3 da o coloratie
verde caracteristica.

2) Alcaptonuria este o maladie metabolica ereditara, provocata de o mutatie a genei care blocheaza

sinteza enzimei homogenizat-oxidaza din ficat si rinichi. Aceasta enzima metabolizeaza acidul homo-
gentizic (alcaptonul). In lipsa enzimei, acidul se acumuleaza in sange, trece in urina si, fiind un puternic
reducator, alcaptonul se oxideaza rapid, determinand o coloratie inchisa a urinei.Gena afectata este
autosomala-recesiva.

    3) Albinismul este o maladie metabolica ereditara, provocata de o gena autoosomala-recesiva;

maladia apare in marea majoritate a cazurilor la descendentii indivizilor heterozigoti, aparent sanatosi.
Gena mutanta sintetizeaza enzima tirozinaza care metabolizeaza tirozina in melanina. Boala se
caracterizeaza prin absenta melaninei din piele, par, ochi - boala este asociata cu tulburari de vedere si
sensibilitate la lumina.

     4) Tirozinoza est o maladie genetica a metabolismului proteic, foarte rara, cauzata de deficienta

enzimei p-hidroxipiruvat-oxidaza, care induce acumularea tirozinei in sange si eliminarea ei masiva prin
urina. Boala nu este foarte grava, fiind caracterizata numai printr-o slabiciune musculara.

    5) Cretinismul sporadic cu gusa este o maladie ereditara care se datoreste absentei unei enzime ce
intervine in transformarea tirozinei in tiroxina sau triiodotironina. Acest blocaj al hormogenezei tiroidei
conduce la hipertrofia glandulara (aparitia gusei) si la intarziere mintala.

   Un alt tip de maladii ereditare in metabolismul proteic sunt cele care afecteaza sau blocheaza sinteza
unor proteine specifice; printre cele mai cunoscute sunt hemoglobinopatiile, care induc sinteza unor
hemoglobine anormale. In prezent se cunosc peste 300 de hemoglobinopatii.

   Hemoglobina umana normala - de tipul A (Hb.A) este constituita din patru catene polipeptidice.
Datorita unei mutatii genice se provoaca inlocuirea (substituirea) acidului glutamic cu valina; rezulta
transformarea Hb.A intr-o hemoglobina anormala - Hb.S.

     Prezenta Hb.S determina aparitia unei hemoglobinopatii numita anemia falciforma - maladie

ereditara in care eritrocitul ia forma de secera. Maladia este determinata de o gena recesiva-autosomala
(cromozomul 11), care, in stare homozigota, este letala. Moartea survine ca urmare a particularitatii
Hb.S de a polimeriza dupa eliberarea oxigenului din capilare; se produce astfel blocarea circulatiei in
anumite organe.

  Plasmodium falciparum (malariae). Acest protozoar este adaptat la metabolismul celular specific
hematiei normale - in forma de disc, incat prezenta unor hematii anormale in forma de secera
micsoreaza dezvoltarea parazitului. Din aceasta cauza heterozigotii fac forme usoare de malarie fata de
indivizii normali.Numele acestor hemoglobinopatii provine de la grecescul thalassa, care
inseamna spatiul din zona MariiMediterane, unde a fost identificata maladia.
            Thalassemiile sunt maladii ale sangelui, raspandite, in mod deosebit, in regiunile tropicale si
subtropicale, si isi datoreaza persistenta in populatie prin rezistenta crescuta fata de malarie.             

            III. Maladii genetice ale metabolismului acizilor nucleici

            Una din cele mai cunoscute maladii ereditare determinate de perturbari ale metabolismului
bazelor azotate este asa-numita guta. Boala consta in cresterea concentratiei de acid uric in sange; acest
acid este produsul final de degradare a bazelor purinice (A.,G.). Hiperuricemia se datoreaza unei
supraproductii de acid uric si unei insuficiente excretii. In procesul de formare a acidului uric intervin o
serie de enzime, deci maladia este o enzimopatie. Determinismul genetic al maladiei nu este inca bine
cunoscut, insa se pare ca este vorba de o gena autosomala dominanta.

            O alta enzimopatie ereditara este xantinuria; ea este provocata de mutatia unei gene autosomale-
recesive, si fenotipic se caracterizeaza prin faptul ca in sange creste xantina care se va elimina prin
urina. Xantinuria se datoreste unei enzime nefunctionale - xantinoxiolaza - care intervine in calea
metabolica a purinelor, astfel ca in muschi se pot acumula cristale de xantina, iar bolnavul resimte dureri
si prezinta debilitate.

            IV. Maladii genetice ale metabolismului glucidic

            In organismul uman glucidele se pot gasi ca zaharuri simple (glucoza, fructoza, galactoza etc.) in
sange sau in lichidul extracelular, si ca zaharuri complexe (glicogenul, este un lant poliglucozidic) in
celule, tesuturi sau organe.

            Astazi se cunosc numeroase maladii genetice metabolice care pot genera aparitia unor blocaje
functionale ale metabolismului glucidic sunt-

1. Galactosemia este o maladie genetica autosomala-recesiva, caracterizata prin incapacitatea de a

metaboliza monozaharidul galactoza. Boala este provocata de absenta unei enzime, galactozoo-1
fosfat-uridil-transferaza, astfel ca monozaharidul galactozo-1 fosfatul nu este metabolizat, el se
acumuleaza in organism avand efecte toxice; apar tulburari gastrointestinale, deshidratare, retard
mintal.

2.  Fructosuria este o maladie genetica foarte rara (1/130.000), provocata de o gena autosomala-

recesiva. Boala se manifesta prin acumularea fructozei in sange, respectiv in urina.

3. Diabetul zaharat este o boala genetica metabolica, caracterizata printr-o crestere exagerata a

glucozei (hiperglicemie) si glicozurie, ca urmare a dereglarii metabolismului glucidic. Cauza consta
in lipsa insulinei sau inactivarii ei de catre antagonisti.

            Declansarea bolii este facilitata si de alti factori: obezitate, varsta, sex (frecventa mai mare la
femei), tulburari endocrine, sarcina, infectii etc. Tratamentul -administrarea periodica a insulinei plus un
regim alimentar.

            Cercetarile recente au evidentiat doua tipuri de diabet:

1) Diabet de tip I care este insulino-dependent. Maladia apare atunci cand sistemul imun ataca si
distruge celulele pancreasului care produc insulina. Boala incepe de obicei din copilarie si are un
caracter progresiv, astfel ca 50% din bolnavi mor in primii 10 ani de la manifestarea maladiei.

            Din punct de vedere genetic au fost identificate trei gene mutante care determina aparitia
diabetului insulino-dependent; mai recent au mai fost decelate doua gene pe cromozomii 11 si 6; aceasta
demonstreaza natura poligenica a diabetului de tip I.

2) Diabetul de tip II este o forma mai usoara a maladiei, are o frecventa mult mai mare.

            V. Maladii genetice ale metabolismului lipidic

 hiperlipidemia idiopatica, provocata de o gena autosomala-recesiva, care determina sinteza

enzimei lipoproteinlipaza. Aceasta enzima are rolul de a hidroliza grasimile neutre reprezentate de
trigliceride (85-90%) si cantitati mici de colesterol, acizi grasi si liberi, fosfatide etc.

 hipercolesterolemia familiala, determinata de faptul ca lipoproteinele de densitate joasa,

principalii carausi de colesterol, proveniti din lipidele din alimente, nu sunt cuplate de receptorii
celulari specifici si nu pot fi degradate intracelular.

            Datorita unor mutatii ale genelor de sinteza a acestor receptori, lipoproteinele de joasa densitate
(L.D.L.) sunt depozitate in peretele arterelor, inducand formarea placilor aterosclerotice,aparitia unor
maladii coronariene.

            Lipoproteinele cu densitate joasa (L.D.L.) sunt particule sferice lipoproteice care circula in
sistemul sanguin, iar nivelul ridicat al acestora este strans legat de maladiile vasculare, coronariene.

            Pana in prezent se cunosc cca 50 de mutatii ale genei receptorului celular pentru L.D.L.-
colesterol, din care 2/3 sunt deletii, iar restul sunt insertii.