Sunteți pe pagina 1din 10

BIOMARKERI DE EFECT

CLUJ-NAPOCA 2011

BIOMARKERI DE EFECT

2011

CUPRINS

1. INTRODUCERE 2. TIPURI DE BIOMARKERI. 3. BIOMARKERI DE EFECT.. 4. UTILIZAREA BIOMARKERILOR DE EFECT N CUANTIFICAREA RISCURILOR EXPUNERII LA FUMAT.......................................................................... 5. CONCLUZII SI DISCUTII.................................................................................................. BIBLIOGRAFIE.....................................................................................................................

3 4 6

7 10 11

Camelia ONOFREI

BIOMARKERI DE EFECT

2011

1.

INTRODUCERE

Biomarkerii reprezint indicatori specifici care pot fi utilizai n identificarea progresului unei boli sau al unei condiii; uzual ei au forme biochimice. Studiile aprofundate au permis oamenilor de tiin s foloseasc biomarkerii n mod obiectiv pentru un spectru larg de aplicaii, de la teste pentru expunerea la diferite toxine la depistarea semnelor incipiente ale cancerului. Biomarkerii sunt de asemenea utilizai n domenii precum geologia, astronomia i chimia pentru aplicaii ca datarea rocilor, nelegerea reaciilor chimice i aprofundarea cunotinelor despre univers (Amado and colab., 2005). Termenul (biomarker) este de asemenea utilizat n medicin cu referire la substanele care sunt studiate la un pacient sau n diferite probe i utilizat ca i instrument de diagnosticare (Naylor, 2003). Biomarkerii pot lua o mare varietate de forme. De exemplu anumii biomarkeri pot fi utiliai pentru a indica prezena anumitor organisme inclusiv istoricul prezenei acestora, chiar dac ele nu mai exist n momentul analizei. Un exemplu comun de asemenea biomarkeri este anticorpul, o substan dezvoltat de corp pentru a lupa cu bolile. Biomarkerii pot fi de asemenea utilizai pentru diferenierea celulelor; de exemplu, anumite trantamente mpotriva cancerului sunt concepute pentru a aciona doar pe anumite celule, felosindu-se pentru aceasta biomarkerii ca i difereniere (Hulka, 1990). Cercetarile scot la iveal continuu noi biomarkeri. Studiile pe biomarkeri scot la iveal noi moduri de a indica dac oamenii folosesc diferite droguri, dac au fost expui la substane periculoase sau la diferii ageni patogeni etc. Biomarkeri specifici sunt uneori utilizai pentru testarea susceptibilitii la diferite boli; de exemplu anumite mutaii genetice pot indica un risc crescut pentru un anumit tip de caancer (Naylor, 2003). n medicin biomarkerii includ un spectru larg de cimicale care pot fi folosite pentru a identifica diferite caractere de interes la pacieni. De exemplu, nivele crescute ale diferitor enzime n snge pot indica probleme n funcionarea ficatului sau probleme cardiace. O larg varietate de teste medicale pot depista biomarkeri precum proteine, colesterol, hormoni care pot sugera diferite probleme medicale. Biomarkerii pot fi extrai din materii diferite ca urina (pentru a evidenia condiii ca sarcina sau diabetul) i alete secreii ale corpului ca transpiraia i saliva (Amado and colab., 2005). Biomarkerii ofer o abordare puternic i dinamic pentru nelegerea spectrului de boli neurologice cu aplicaii n epidemiologia observaional i analitic, studiile clinice randomizate, diagnoz i prognoz. Definii ca i alterri ale constituenilor esuturilor sau fluidelor corpului, aceti markeri ofer mijloacele pentru clasificri omogene ale unor boli sau factori de risc, permind extinderea informnaiilor de baz despre patogeneza unei boli (Nordlerg, 2009). Biomarkerii, dup cum am amintit anterior, pot de asemenea s reflecte ntregul spectru a unei boli de la manifestrile timpurii ale acesteia, pn la stadiile sal terminale. Markerii biologici (biomarkerii) au fost definii de ctre Hulka i colaboratorii si (1990) ca i alterri celulare, biochimice sau moleculare care sunt msurabile n medii biologice precum esuturi umane, celule sau fluide (Hulka, 1990). Mai recent (2003) definiia a fost extin pentru a include caracteristicele biologice care pot fi n mod obiectiv msurate i evaluate ca i indicatori de normalitate a proceselor biologice i patogene sau a rspunsului
3 Camelia ONOFREI

BIOMARKERI DE EFECT

2011

farmacologic la o anumit intervenie terapeutic. n practic, biomarkerii include instrumente i tehnologii care pot ajuta la nelegerea prediciei, cauzelor, diagnosticelor, progreselor, regreselor sau rezultatelor tratamentelor unor boli. Pentru sistemul nervos exist o mare varietate de tehnici folosite pentru acumularea de informaii despre creier att n stadiul de sntate, ct i n cel de boal. Acestea pot implica msurtori directe asupra mediului biologic (de exeplu pe snge sau lichidul cerebrosplinal) sau msurtori precum inagistica creierului care nu implic direct luarea de probe biologice dar care cuantific schimbrile n compoziia sau funciile sistemului nervos (Nordlerg, 2009). Biomarkeri de toate tipurile au fost utilizai de generaiile epidemiologi, fizicieni i oameni de tiin pentru a studia patologia bolilor (Galasko 2001). Utilizarea biomarkerilor n diagnosticarea i tratarea bolilor cardiovasculare, a infeciilor, a anomaliilor imunologice i genetice i a cancerului este bine cunoscut. Expansiunea rapid a microbiologiei i a tehnologiei de laborator s.a manifestat att de pregnant nct aplicarea biomarkerilor avansai va ctiga din ce n ce mai mult teren i va deveni din ce n ce mai pregnant (Schulte, 1993). 2. TIPURI DE BIOMARKERI Biomarkerii au fost clasificai de ctre Perera i Weinstein (2000) pe baza succesiunii de evenimente de la expunere pn la boal.

Figura1. Patologia bolii i impactul potenial al biomarkerilor (Perera si Weinstein 2000)

Camelia ONOFREI

BIOMARKERI DE EFECT

2011

Dei biomarkerii se folosesc uzual i cu succes n investigaiile epidemiologice, ei sunt utili de asemenea n investigarea istoricului i prognozei unei boli. Schulte n 1993 a evideniat capacitile biomarkerilor, prezentate n tabelul 1. Capacitile biomarkerilor Delimitarea evenimentelor dintre expunere i declanarea bolii Stabilirea rspunsului la doz Identificarea elementelor timpurii n istoricul natural Identificarea mecanismelor prin care expunerea i boala sunt relaionate Reducerea erorilor din clasificarea expunerilor sau a factorilor de risc i a bolii Stabilirea variabilitii i modificrilor efectelor Cuantificarea cumulativ a riscurilor individuale i de grup Tabel 1. Contribuia biomarkerilor n cercetarea clinic Pe lng faptul c ajut la delimitarea evenimentelor dintre expunere i boal, biomarkerii prezint posibilitatea de a identifica evenimentele timpurii din istoricul natural, reducnd riscul de clasificare greit att a bolii ct i a expunerii, deschiznd o fereastr ctre posibile mecanisme legate de patogeneza bolii, cuantificnd variabilitatea i modificarea efectelor prediciei riscului (Perera si Weinstein 2000). Biomarkerii pot oferi de asemenea suprt n nelegerea progresului bolii, n prognozare i n evidenierea rspunsului la terapie (Naylor, 2003). Existe dou categorii mari de biomarkeri: biomarkeri de expunere care sunt folosii n predicia riscului i biomarkeri de efect, care sunt utilizai n screening, diagnosticare i monitorizare a progresului bolii. Biomarkerii utilizai n predicia riscului, n screening i n testele de diagnosticare sunt bine stabilii i ofer avantaje distincte i evidente (Nordlerg, 2009). Clasificarea multor boli neurologice se bazeaz pe criterii clinice standardizate sau pe diagnosticarea histologic. Biomarkerii ofer totodat posibilitatea identificrii bolilor neurologice n stadiul incipient, pentru a oferi o metod n scopul clasificrii omogene a unei boli i pentru extinderea bazei de cunotine n ceea ce privete fundamentarea patogenezei unei boli. Aceste avantaje prezint aplicaii directe n toate tipurile de investigaii clinice de la studii clinice la studii observaionale n epideomologie (Verbeek and colab., 2003).

Camelia ONOFREI

BIOMARKERI DE EFECT

2011

3. BIOMARKERI DE EFECT Biomarkerii de efect sunt indicatori biologici ai rspunsului organismului la expunere. Ei indic schimbri sublinice timpurii care, dac sunt meninute, pot conduce la consecine patologice. Biomarkeii reprezentnd semnele prodromale (presimptomatice) permit diagnosticarea timpurie i determinarea rezultatelor de interes ntr-un stadiu incipient al bolii. Sngele, urina i lichidul cerebrospinal ofer informaia biologic necesar pentru diagnosticare. n aceste condiii biomarkerii sunt utilizai ca i indicatori ai unui factor biologic care reprezint fie o manifestare subclinic, stadiu a unei anomalii, fie o manifestare surogat a bolii. Biomarkerii utilizai pentru screening sau diagnosticare reprezint adesea manifestri surogate ale bolii. Potenialele utilizri ale acestei clase de biomarkeri includ: 1. Identificarea indivizilor destinai s fie afectai sau care se afl n stadiile preclinice ale bolii; 2. Reducerea heterogenitii bolii n studiile clinice sau epidemiologice; 3. Reflectarea istoricului natural al bolii cuprinznd fazele inducerii, perioadei de laten i detecie;
4. inte n studiile clinice (Verbeek and colab., 2003).

mbuntirile n valabilitate i precizie depesc cu mult dificultile n obinerea de asemenea esuturi de la pacieni. Majoritatea comisiilor de etic i sistemelor de sntate solicit o monitorizare adecvat a indivizilor care prezint interes n acest sens, fie c au sau nu au boala. De asemenea tratamentul trebuie s fie disponibil pentru cei cu rezultate pozitive i trebuie s fie accesibil i acceptabil (Amado and colab., 2005). Aceea care au fost diagnosticai pozitiv i prezint boala trebuie s aib acces la tratamente disponibile i adecvate. Trebuie amintit ca principalul avantaj al screeningului este prevenirea. Astfel este deosebit de important luarea n considerare a beneficiilor unui proces terapeutic asupra pacienilor nainte de apariia vdit a manifestrilor. Testele de diagnosticare pentru bolile neurologice sunt folosite cu o frecven din ce n ce mai mare n practica i cercetarea clinic. n efortul diagnosticrii i colecionrii de informaii din surse ct mai diverse, unele dintre ele incluznd rezultatele testelor diagnostic, biomarkerii sunt de un real ajutor n atingerea scopului final de cretere a probabilitii unui diagnostic dat. Testele clinice de asemenea utilizate, dei probabil mai rar, pentru alte motive

Camelia ONOFREI

BIOMARKERI DE EFECT

2011

precum: pentru msurarea gravitii bolii, pentru a prezice ocurena bolii sau pentru monitorizarea rspunsului la un anumit tratament. Mai important, biomarkerii de efect aduc o contribuie personal major n studiile clinice. Un alt avantaj al unor astfel de teste de diagnosticare este reducerea heterogenitii bolii n studiile clinice sau n studiile epidemiologice observaionale conducnd la o mai bun nelegere a istoricului natural al bolii, cuprinznd fazele inducerii, latenei i deteciei.
4. UTILIZAREA

BIOMARKERILOR

DE

EFECT

CUANTIFICAREA

RISCURILOR EXPUNERII LA FUMAT Fumatul este cauza a numeroase boli grave sau chiar fatale i studiile epidemiologice semnaleaz relaia doz-rspuns ntre anii de fumat, consumul zilnic i boal. n 2001 Institutul de Medicin al Academiei de tiine a Statelor Unite (IOM) a pus bazele tiiifice pentru reducerea efectelor negative cauzate de fumat (Verbeek and colab., 2003),. Cercettorii de la acest institut au introdus termenul de posibile produse cu expunere limitat (PREP) pentru produsele modificate care ofer o reducere substanial a agenilor din tutun sau din fum i de la care se ateapt o reducere rezonabil a riscului de efecte adverse asupra sntii sau de dezvoltare a anumitor boli specifice. IOM a ncurajat dezvoltarea biomarkerilor de expunere i de efect pentru evaluarea candidailor n lista PREP(Stratton and colab., 2001). n timp ce n lista prevzut de IOM nu se regsesc biomarkeri de efect calificai ca i predictori ai riscului de anumite boli, este unanim acceptat c asemenea msurtori coroborate cu informaiile furnizate de chimismul fumului i de biomarkerii de expunere, vor contribui la evaluarea toxicitii noilor produse cu expunere limitat (PREP) comparativ cu igrile convenionale (Hatsukami and colab., 2006). O list a biomarkerilor de efect corelai cu principalele boli cauzate de fumat permite evaluarea rspunsului biologic la expunerea redus din constituenii fumului de igar cnd consumatorii fumtori de igri convenionale fac trecerea la prototipuri cu toxicitate redus (RTP). Aadar cercettorii au demarat un program de biomarkeri pentru a identifica, dezvolta i califica posibili biomarkeri cu utilizare potenial n evaluarea prototipurilor de igri cu toxicitate redus (RTP) (Stratton and colab., 2001). Pentru scopul evalurii candidailor n lista RTP, un biomarker de efect trebuie s ofere o msurtoare robust a rspunsului la fumat i s fie afecatat ntr-o mic msur de variabilitatea inter-individual. Pentru acei biomarkeri de efect reversibili care urmresc
7 Camelia ONOFREI

BIOMARKERI DE EFECT

2011

ncetarea expunerii la fumul de igar, exist ateptri ca ei s fie reversibili n cazul n care un fumtor trece de la un produs convenional de control la un RTP. La modul ideal, potenioalul bilmarker trebuie s fie n legtur cu un punct terminal specific al bolii ns aceast cerin nu poate fi atins n contextul biomarkerilor de efect pentru bolile legate de fumat. n plus intervalul de timp necesar pentru a vedea schimbrile n comportamentul biomarkerilor trebuie s fie adecvat i ndeajuns pentru o testare anterioar punerii pe pia a produsului (luni sau sptmani). Utilizarea biomarkerilor trebuie s fie de asemenea practic n termeni de disponibilitate a metodologiei msurrii, reproductibilitate analitic, sensibilitate, specificitate i costuri. (Hatsukami and colab., 2006). Nu n ultimul rnd, investigarea biomarkerilor de efect trebuie s fie acceptat de majoritatea comunitii oamenilor de tiin. Identificarea adecvat a acestui tip de bilmarkeri necesari s-a fcut prin sondarea literaturii de specialitate, a angajamentelor tiinifice i a colaborrilor vaste. Aceast cercetare este susinut de instrumente noi precum baza de date a ageniei Thomson Reuters, Biomarker Center i unelte software ca programul de specialitate MetaCore care permite explorarea datelor studiilor experimentale i clinice (Verbeek and colab., 2003),. Pn n prezent, au fost identificai o serie de biomarkeri de efect care includ de la biomolecule descoperite n esuturi sau fluide ale corpului pn la msurtori fiziologice precum testarea funciilor plmnilor i imagistica arterial (Life Sciences Research Office, 2007). Tabelul urmtor conine o list a biomarkerilor de efect asociai cu afeciuni cardiovasculare, afeciuni cronice pulmonare obstructive i cancer, biomarkeri ce ar putea fi folosii n studiile clinice pentru a evalua rspunsul biologic la RTP n comparaie cu rspunsul la un produs de control convenional (Hatsukami and colab., 2006).

Biomarker Neutrofile/macrofage IL-1, 1beta, 6, 16 GRo-alpha MCP-1 TNF-alpha CRP MMP-1, 9 8-epi-PGF2-alpha Superoxide dismutase 8OHdG
8

Indicator Inflamaie Inflamaie Inflamaie Inflamaie Inflamaie Inflamaie Degradarea matricei extracelulare Stres oxidativ Stres oxidativ Distrugerea/repararea ADN-

Matricea biologic Saliv/snge Saliv/snge Saliv/snge Saliv/snge Saliv/snge Snge Saliv/snge Saliv/snge/urin Snge Urin
Camelia ONOFREI

BIOMARKERI DE EFECT

2011

cis-Thymidine glyco ICAM-1, VCAM-1 Celule endoteliale progenitoare Fubrinogen

ului Distrugerea/repararea ADNului Afeciuni cardiovasculare Afeciuni cardiovasculare Afeciuni cardiovasculare

Urin Snge Snge Snge

Tabel 2. Biomarkeri de efect Odat ce biomarkerii au fost identificai, vor mai fi necesare studii clinice suplimentare pentru a permite o mai bun nelegere a comportamentului acestor biomarkeri pentru grupuri definite de fumtori sntoi pentru a furniza informaii utile n evaluarea eficienei i gradului de ncredere al prediciilor reducerii riscurilor de afeciuni (Stratton and colab., 2001). 5. CONCLUZII I DISCUII Un marker de efect poate fi un component endogen, o msur a unei capaciti funcionale sau un alt indicator al strii de echilibru a corpului sau a unui sistem de organe afectate de expunere. Asemenea markeri de efect sunt indicatori preclinici ai diferitelor anomalii. Acesti biomarkeri pot fi specifici sau nespecifici (Verbeek and colab., 2003). Biomarkerii specifici sunt utili deoarece indic un efect biologic al unei anumite expuneri i astfel aduce dovezi care pot fi utilizate n scopuri preventive. Biomarkerii nespecifici nu intesc o cauza sau un efect individual, dar pot reflecta ntregul efect integrator cauzat de o expunere cumulativ. Ambele tipuri de biomarkeri pot fi de un real ajutor i-i gsesc utilitatea n domeniul snptpii ocupaionale precum i n multe alte domenii (Schulte, 1993). Multe studii utiliznd biomarkerii nu i-au atins potenialul maxim din cauza eecului n coroborarea acelorai reguli aplicabile utilizrii variabilelor care nu sunt biologice. Dezvoltarea oricrui biomarker ar trebui s precead sau s mearg n paralel cu designul standard al oricrui proces epidemiologic sau studiu clinic. n alctuirea componentei de laborator, studiile pilot trebuie completate pentru determinarea acurateei, a fialibilitii i fezabilitii. Investigaia trebuie s stabileasc distribuii normale pentru variabilele importante precum vrsta sau sexul. (Verbeek and colab., 2003), Aceasta trebuie de asemenea s delimiteze dimensiunea variaiilor intra-individuale, localizarea esuturilor i persistena biomarkerilor. De asemenea trebuie determinat dimensiunea variaiilor inter-individuale ce pot fi atribuite susceptibilitii dobndite sau genetice (Amado and colab., 2005).
9 Camelia ONOFREI

BIOMARKERI DE EFECT

2011

Bibliografie
1. Amado L., Robaldo R., Geracitano L., Monserrat J., Bianchini A., (2005), Biomarkers of exposure and effect in Brazilian flounder Paralichthys orbignyanus (Teleostei: Paralichthzidae) from the Patos Lagoon estuary (Southern Brazil), Science Direct, pp 207-213 2. Life Sciences Research Office. (2007). Scientific Methods to Evaluate Potential Reduced-Risk Tobacco Products. Bethesda, MD: Life Sciences Research Office, Inc.
3. Hatsukami, D. K., Benowitz, N. L., Rennard, S. I., Oncken, C., Hecht, S. S. (2006).

Biomarkers to assess the utility of potential reduced exposure tobacco products. Nicotine & Tobacco Research.
4. Hulka BS. (1990), Overview of biological markers. In: Biological markers in

epidemiology (Hulka BS, Griffith JD, Wilcosky TC, eds), pp 315. New York: Oxford University Press.
5. Naylor S. (2003), Biomarkers: current perspectives and future prospects. Expert Rev

Mol Diagn 3: 525529. [PubMed]


6. Nordlerg G., (2009), Biomarkers of expoure, effects and susceptibility in human and

their application in studies of interaction among metals in China, Toxicology Letteres, pp 45-49
7. Perera FP, Weinstein IB. (2000) Molecular epidemiology: recent advances and future

directions.Carcinogenesis 21: 517524. [PubMed]


8. Galasko D. (2001), New approaches to diagnose and treat Alzheimers disease: a

glimpse of the future.Clin Geriatr Med 17: 393410. [PubMed]


9. Schulte PA. (1993), A conceptual and historical framework for molecular

epidemiology. In: Molecular epidemiology: principles and practices (Schulte PA, Perera FP, eds), pp 344. San Diego: Academic Press.
10. Stratton, K., Shetty, P., Wallace, R., Bondurant, S. (2001), Clearing the smoke:

assessing the science base for tobacco harm reduction. Washington D. C., National Academy Press.
11. Verbeek MM, De Jong D, Kremer HP. (2003), Brain-specific proteins in cerebrospinal

fluid for the diagnosis of neurodegenerative diseases. Ann Clin Biochem 40: 2540.

10

Camelia ONOFREI