Sunteți pe pagina 1din 58

REFERATE GENERALE

Cuprins

1. Rodica Båla¿a Hipotermia controlatå în atacul cerebrovascular

3

2. Sanda Nica, Irene Davidescu Monitorizarea terapiei de fond în scleroza multiplå

10

3. D.F. Mure¿anu, M.R. Buia, D. Pintea, A.D. Stan Tratamentul farmacologic al bolii Alzheimer

16

4. Carmen-Adella Sîrbu Aspecte privind costurile economice ale sclerozei multiple

22

STUDII CLINICE

5. V. Tomulescu, V. Ion, A. Câmpeanu, C. Vîlciu, O. Sgarburå, A. Kosa, C. Stånescu, I. Popescu Timectomia toracoscopicå, veriga importantå în tratamentul

 

multimodal al miasteniei gravis

31

6. Irene Davidescu Corela¡ii clinico-paraclinice ale efectelor terapiei cu interferon beta -1b în scleroza multiplå

39

PREZENTARE DE CAZ

7.

M. Alaicescu, L. Botezatu, E. Ifrim, S. Zårnescu, D. Petrescu, I. Mihåi¡å Schwannom de foramen jugulare – dificultå¡i diagnostice ¿i de conduitå terapeuticå

44

NEUROLOGIE BAZATÅ PE DOVEZI

8.

O. Sgarburå, A. Câmpeanu, C. Vîlciu, V. Ion, V. Tomulescu Standardele de cercetare clinicå în abordul multidisciplinar al miasteniei gravis:

o initia¡ivå bazatå pe dovezi

49

IMAGINI ÎN NEUROLOGIE

9.

Florina Antochi, Monica Gudumac, H. Ionescu, O. Båjenaru Leziune cerebralå pseudotumoralå la o pacientå imunocompetentå cu toxocarozå cerebralå

55

REFERATE GENERALE

REFERATE GENERALE 1
REFERATE GENERALE 1

1

HIPOTERMIA CONTROLATÅ ÎN ATACUL CEREBROVASCULAR

Rodica Båla¿a Clinica Neurologicå I din Tg.-Mure¿

INTRODUCERE

Hipotermia controlatå (HC) a fost introduså în arsenalul terapeutic uman dupå îndelungi obser- va¡ii empirice ¿i ¿tiin¡ifice. Se cunosc persoane care au supravie¡uit dupå ce au fost îngropate în avalan¿e de zåpadå ¿i care au putut fi readuse la via¡å în ciuda mediului de asfixie ¿i råcire corporalå îndelun- gatå. În plus, påstrarea organelor în vederea trans- plantårilor chirurgicale se bazeazå pe HC. Evident, aplicarea HC în diferite specialitå¡i medicochirur- gicale implicå cunoa¿terea în profunzime a efectelor temperaturilor joase la nivel celular. Perfec¡ionarea metodelor de anestezie ¿i terapie intensivå a permis ca HC så devinå o metodå eficientå pentru prote- jarea unor organe vitale (cord, sistem nervos central- SNC etc.). Reducerea programatå a temperaturii corporale atrage dupå sine diminuarea metabolis- mului celular. Odatå cu scåderea consumului de oxigen se previne hipoxia ¿i anoxia, principalii factori care apar în toate stårile de agresiune la care poate fi supus organismul uman (1-13). Introducerea HC a determinat demararea unor studii aprofundate cu privire la indica¡ii, gradul ¿i posibilitå¡ile refrigerårii optime, modalitå¡ile de reîn- cålzire, complica¡ii etc. Cu toate cå s-au ob¡inut re- zultate importante, HC continuå så fie o problemå care î¿i a¿teaptå råspunsuri adecvate la un numår important de întrebåri. Problematica se extinde de la în¡elegerea modului de råspuns al organismului uman la temperaturi joase moderate, medii sau pro- funde pânå la readucerea acestora la valori normale

(14-21).

Datele cu privire la utilizarea HC în chirurgia cardiotoracicå, neurochirurgie ¿i în tratamentul traumatismelor cranio-cerebrale sunt relativ bine cunoscute. S-a utilizat HC ¿i în atacul cerebrovasc- ular (ACV) (22-26). Studiile din ultimii 15 ani cu privire la în¡elegerea proceselor ischemice ¿i hemoragice cerebrale ¿i la mecanismele de reperfuzie sugereazå faptul cå hipotermia poate fi o modalitate terapeuticå

importantå. De¿i existen¡a dificultå¡ilor de scådere a temperaturii corpului uman limiteazå aplicarea HC, totu¿i recentele succese tehnice faciliteazå desfå- ¿urarea studiilor clinice de hipotermie terapeuticå pentru pacien¡ii cu ACV (27-29).

DEFINIºII

Hipotermia este condi¡ia produså de råcirea cor- pului prin metode externe sau prin pierderea meca- nismelor de reglare a temperaturii corporale. Starea hipotermicå poate fi: a) hipotermia moderatå (32 o - 35 o C); b) hipotermia medie (25 o -31 o C); c) hipo- termia profundå (0 o -24 o C); d) înghe¡area (0 o -8 o C). Durata hipotermiei poate fi: a) acutå (câteva ore); b) îndelungatå (mai multe ore); c) cronicå (zile sau såptåmâni). Tehnicile de råcire corporalå pot fi: a) externe; b) interne (28,29,29 a).

TERMOREGLAREA

Termoreglarea efectivå implicå prezen¡a senzo- rilor termici (reglarea centralå ¿i råspunsurile auto- nome de men¡inere a temperaturii corpului). Rås- punsurile la cåldurå (transpira¡ia ¿i vasodilata¡ia ac- tivå) sunt declan¿ate la un prag de 0,2 o C mai mare decât pentru apårarea la frig (vasoconstric¡ie). Limi- tele termoreglårii sunt afectate de vârstå, înså nu de sex (29). Apårarea împotriva hipotermiei include vaso- constric¡ie ¿i tremuråturi. Vasoconstric¡ia cutanatå apare în ¿unturile arteriovenoase sunt localizate cu deosebire la nivelul degetelor. Aceste ¿unturi sunt controlate de receptori a1 adrenergici centrali. Totu¿i, vasoconstruc¡ia poate fi augmentatå în condi¡iile hipotermiei locale ¿i prin receptori adrenergici α2. Tremuråturile produc cåldurå prin contrac¡ii repe- titive ale mu¿chilor agoni¿ti ¿i antagoni¿ti (29). Numeroase preparate altereazå controlul termo- reglator, inclusiv cele mai multe anestezice ¿i narco- tice. Astfel, anestezicele volatile ¿i propofolul inhibå termoreglarea mai mult decât opioidele, care sunt

4

REVISTA ROMÂNÅ DE NEUROLOGIE – VOL. VI, NR. 1, AN 2007

mai active decât sedativele minore. Meperidina este cel mai relevant anestezic care inhibå råspunsurile termoreglatorii. Pragul antitremorigen la meperidinå scade de douå ori mai repede decât pragul vaso- constrictor. De asemenea, busiprona reduce pragul tremorigen. Ambele preparate produc o sedare minimå ¿i o depresie respiratorie nesemnificativå. Mai recent, dexmedetomidina s-a dovedit a deter- mina efecte sedative, hipotensoare ¿i respiratorii minore, înså inhibå semnificativ råspunsurile ter- moreglatorii (29-37).

EFECTELE GENERALE ALE HC

HC determinå o mare varietate de modificåri ne- uroprotectoare cerebrale. Astfel s-au descris: a) re- ducerea eliberårii de glutamat; b) limitarea influxu- lui ionilor de calciu; c) reducerea råspunsurilor infla- matorii; d) limitarea formårii edemului; e) scåderea ratei metabolismului; f) suspendarea formårii spe- ciilor reactive de oxigen; g) întreruperea procesului necrozå/apoptozå celularå; h) limitarea producerii de acid lactic; i) reducerea consumului de oxigen ¿i glucozå; j) încetinirea pråbu¿irii ATP-ului; k) redu- cerea transvazårii produ¿ilor prin bariera hemato- encefalicå; l) suprimarea activårii caspazei-3; m) con- servarea activitå¡ii protein-kinazei C (38-51). De subliniat faptul important cå scåderea tem- peraturii corpului cu maximum 5 o C (pânå la 32 o C) produce modificårile neuroprotectoare cerebrale amintite. Tot în aceste condi¡ii, debitul sanguin cere- bral regional nu se modificå. La valori ale HC cor- porale sub 32 o C, efectele neuroprotectoare cere- brale dispar, iar debitul sanguin cerebral regional diminuå foarte mult, cu efecte secundare majore

(52-65).

EFECTELE HC ÎN ATACURILE ISCHEMICE CEREBRALE FOCALE

Managementul corect al HC în ACV poate constitui un beneficiu substan¡ial terapeutic ¿i ne- uroprotector. HC în ACV are douå obiective ma- jore: scåderea presiunii intracraniene ¿i neuropro- tec¡ia. Studiile HC asupra atacurilor ischemice cere- brale acute atât în patologia umanå, cât ¿i în pato- logia experimentalå prezintå rezultate favorabile, cu unele rezerve (66-68). Rezultatele experimentale ale HC în ACV sunt mai bune decât cele clinice. HC dupå ocluzia per- manentå a arterei cerebrale medii (ACM) are efecte limitate. Volumul infarctului cerebral (IC) s-a redus dupå 6 ore de HC. Aceasta trebuie înså aplicatå nu mai târziu de o orå de la debut. Alte studii au

demonstrat înså lipsa neuroprotec¡iei în condi¡iile ocluziei permanente a ACM (69-77). Dupå ocluzia temporalå a ACM, rezultatele apli- cårii HC sunt mult mai bune. Scåderea temperaturii corpului pânå la 32 o C a determinat reducerea evi- dentå a volumului zonei de ischemie cerebralå. Ex- perimental, scåderea temperaturii corpului pânå la 29 o C a prevenit instalarea zonei de ischemie cere- bralå. Rezultatele favorabile au fost ob¡inute chiar în condi¡iile întârzierii HC peste o orå de la debutul experimentului. Autorii au constatat cå rezultatele sunt cu atât mai bune, cu cât HC este aplicatå mai mult timp (pânå la 24 ore) (78-86). HC pânå la 32 o C la 2 ore dupå ocluzia ACM a ameliorat parametrii cerebrali ob¡inu¡i prin rezo- nan¡å magneticå în sensul reducerii evidente a ede- mului cerebral ¿i a volumului IC. Rezultatele favo- rabile nu au mai fost remarcate dacå HC a fost apli- catå dupå 2 ore de la producerea ocluziei ACM. La pacien¡ii cu IC, aplicarea HC în primele 2 ore de la debut a determinat men¡inerea scåderii volumului zonei infarctizate ¿i la 30 zile. În anumite centre s-a aplicat o terapie combinatå (HC+hemicraniectomie) la pacien¡ii cu infarcte cerebrale maligne, cu rezul- tate încurajatoare (87-97). Cu referire la HC în ACV, datele publicate au demonstrat faptul cå hipotermia de 33 o C timp de 48-72 ore aplicatå la 14±7 ore dupå debut a deter- minat reducerea mortalitå¡ii ¿i cre¿terea propor¡iei pacien¡ilor cu scor neurologic favorabil. S-au cons- tatat totu¿i efecte secundare (trombocitopenie, pneumonie, pancreatitå, hipotensiune, coagulopatie severå, insuficien¡å cardiacå, bradicardie). Mul¡i pacien¡i care nu sunt în comå suportå greu hipoter- mia, motiv pentru care sunt anestezia¡i. În plus, HC poate fi asociatå cu administrarea unor preparate în vederea ob¡inerii celor mai bune rezultate (98-111).

EFECTELE HC ÎN ISCHEMIA CEREBRALÅ GLOBALÅ

Experimental, HC aplicatå la o orå dupå pro- ducerea ischemiei cerebrale globale (ICG) a deter- minat reducerea evidentå atât a sechelelor corticale, cât ¿i a structurilor cerebrale profunde. Aplicarea HC înainte de inducerea anoxiei/ischemiei cerebrale determinå rezultate mai bune decât dacå se aplicå dupå instalarea leziunilor cerebrale. Se considerå faptul cå HC are efecte favorabile mai bune decât alte metode terapeutice aplicate. Astfel, sechelele cerebrale au fost de mai micå importan¡å dacå s-a aplicat HC dupå stop cardiac. Rata de supravie¡uire a crescut de la 45% la 59%, iar sechelele neuro- logice au scåzut de la 55% la 39% (112-115).

REVISTA ROMÂNÅ DE NEUROLOGIE – VOL. VI, NR. 1, AN 2007

5

EFECTELE HC ÎN TROMBOLIZÅ

În vitro, efectele activatorului de plasminogen tisular recombinat (AP-tr) sunt dependente de tem- peraturå. Astfel, la o temperaturå de 30-33 o C, se produce o scådere a activitå¡ii AP- tr asupra lizei chiagului de sânge. Conform datelor producåto- rului, activitatea AP-tr scade cu 50% dacå tem- peratura chiagului scade de la 40 o C la 30 o C. Trebuie înså så ¡inem seama de faptul cå HC are efecte asupra întregului lan¡ de fenomene ale coagulårii, context în care notåm limitarea agregårii trombo- citare în microcircula¡ie. Într-un studiu clinic s-a putut demonstra faptul cå HC nu a influen¡at efectele AP-tr administrat în primele 3 ore de la debutul ACV

(116-120).

EFECTELE HC ÎN HEMORAGIILE CEREBRALE

Studii clinice ¿i experimentale au demonstrat faptul cå HC a determinat reducerea edemului ce- rebral, cât ¿i scåderea mortalitå¡ii, dupå hemoragie cerebralå (121-124).

EFECTELE HC ÎN HEMORAGIILE SUBARAHNOIDIENE

Un numår important de studii clinice ¿i experi- mentale au aråtat cå HC a avut efecte favorabile asupra hemoragiilor subarahnoidiene prin redu- cerea spasmului vascular atât la loturi trata¡i medi- camentos, cât ¿i la cei care au fost supu¿i tratamen- tului neurochirurgical pentru anevrisme cerebrale rupte. În hemoragiile subarahnoidiene, introducerea rapidå a HC este beneficå chiar la pacien¡ii cu stare clinicå gravå. Deteriorarea cerebralå apårutå dupå opera¡ii pentru înlåturarea anevrismelor cerebrale la pacien¡ii cu hemoragii subarahnoidiene este mai pu¡in severå ¿i mai rar întâlnitå în HC, decât în normatermie (125-129).

ASPECTE TEHNICE ALE HC

În condi¡iile råcirii corporale la suprafa¡å se utili- zeazå urmåtoarele metode: a) cuverturi speciale rå- cite cu aer; b) saltele cu apå rece; c) îmbåieri în alcool; d) împachetåri cu ghea¡å. Aceste metode au incon- venientul cå: a) realizeazå råciri lente; b) ¡intele de temperaturå nu sunt u¿or de atins; c) controlul nesigur al temperaturii propuse; d) administrarea

este stânjenitoare pentru pacien¡ii con¿tien¡i. Ad- ministrarea intravenoaså de meperidinå pare så limiteze aceste neajunsuri. În plus, se impune så amintim producerea vasoconstric¡iei tegumentelor cu redistribu¡ia sângelui în interiorul corpului ¿i limitarea schimbului de cåldurå. Temperaturile corpului sub 33 o C constituie un factor de risc im- portant pentru apari¡ia complica¡iilor cardiace sau de altå naturå. Råcirea corporalå internå prin infuzii de solu¡ii reci constituie o metodå care încearcå så înlåture inconvenientele råcirii corporale externe. Aceastå metodå reu¿e¿te så reducå rapid tempe- ratura corpului la pacien¡i anestezia¡i, înså necesitå cantitå¡i mari de solu¡ii perfuzabile. Ritmul de råcire este de 1,4±0,6 o C/orå. Ambele metode determinå aproximativ acelea¿i complica¡ii (130-153).

REÎNCÅLZIREA CORPORALÅ

O problemå majorå a ambelor metode de råcire este reprezentatå de reîncålzirea corporalå. Reîn- cålzirea dupå HC la pacien¡ii SA reprezintå un punct crucial deoarece în aceastå perioadå presiunea in- tracranianå poate cre¿te brusc cu efecte dezas- truoase. Reîncålzirea post HC trebuie efectuatå lent progresiv, într-un interval de aproximativ 12 ore, sub un control strict al parametrilor func¡ionali cere- brali ¿i extracerebrali, cu deosebire presiunea intra- cranianå ¿i complica¡iile infec¡ioase (154, 155).

PROBLEME ALE HC CARE ΪI AªTEAPTÅ REZOLVAREA

Studiile viitoare ale HC trebuie så dea råspunsuri cât mai precise la urmåtoarele întrebåri: a) care este nivelul optim de råcire în vederea ob¡inerii celor

mai bune efecte ale HC asupra ACV; b) nivelul optim de råcire este acela¿i pentru infarctul cerebral ca ¿i pentru hemoragia cerebralå sau hemoragia sub- arahnoidianå; c) care este durata optimå de råcire;

d) care este timpul optim de aplicare a HC dupå

debutul ACV; e) care sunt metodele cele mai bune pentru ob¡inerea HC ¿i pentru reîncålzirea corpului;

f) care este durata optimå de reîncålzire a corpului;

g) poate HC så reducå tendin¡a de transformare he-

moragicå a infarctului cerebral; h) poate HC så reducå riscurile trombolizei; i) care sunt combina- ¡iile medicamentoase care se pot asocia HC pentru ob¡inerea celor mai bune rezultate în tratamentul

ACV (66-68, 156-161).

6

REVISTA ROMÂNÅ DE NEUROLOGIE – VOL. VI, NR. 1, AN 2007

REFERATE GENERALE

BIBLIOGRAFIE

1.

Chopp M, Knight R, Tidwell CD et al – The methabolic effects of mild hypothermia in global cerebral ischemia and recirculation in the cat: comparison to normothermia and hyperthermia. J Cereb Blood Flow Metab 1989; 9: 141-148.

2.

Mitani A, Kataoka K – Critical levels of extracellular glutamate mediating gerbil hippocampal neuronal death during hypothermia:

brain microdialisis study. Neuroscience 1991; 42: 661-670.

3.

Lo EH, Steinberg GK – Effects of hypothermia on evoked potentials, magnetic resonance imaging, and blood flow in focal ischemia in rabbits. Stroke 1992; 23: 889-893.

4.

Green EJ, Dietrich WD, Van Dijk F et al – Protective effects of brain hypothermia on behavior and histopathology following global cerebral ischemia in rats. Brain Res 1992; 580: 197-204.

5.

Carroll M, Beek O – Protection against hippocampal CA1 cell loss by post-ischemic hypothermia is dependent on delay of initiation and duration. Metab Brain Dis 1992; 7: 45-50.

6.

Kader A, Brisman MH, Maraire N et al – The effect of mild hypothermia on permanent focal ischemia in the rat. Neurosurgery 1992; 31: 1056-1060.

7.

Sano T, Drummond SC, Patel PM et al – A comparison of the cerebral protective effects mild hypothermia in a model of incomplete forebrain ischemia in the rat. Anesthesiology 1992; 76:

221-228.

8.

Zhang R-L, Chopp M, Chen H et al – Postischemic (1 hour) hypothermia significantly reduces ischemic cell damage in rats subjected to 2 hours of middle cerebral artery occlusion. Stroke 1993; 24: 1235-1240.

9.

Karibe H, Chen SF, Zarow GJ et al – Mild intraischemic hypothermia suppresses consumption of endogenous antioxidats after temporary focal ischemia in rats. Brain Res 1994; 649: 12-18.

10.

Illievich UM, Zornow MH, Choi KT et al – Effects of hypothermic metabolic suppression on hippocampal glutamate concentrations after transient global cerebral ischemia. Anesth Analg 1994; 78: 905-911.

11.

Kader A, Frazzini VI, Baker CJ et al – Effect of mild hypothermia on nitric oxide synthesis during focal cerebral ischemia. Neurosurgery 1994; 35: 272-277.

12.

Baker CJ, Fiore AJ, Frazzini VI et al – Intraischemic hypothermia decreases the release of glutamate in the cores of permanent focal cerebral infarcts. Neurosurgery 1995; 36: 994-1001.

13.

Busto R, Globus MYT, Dietrich WD – Effect of mild hypothermia on ischemia induced release of neurotransmitters and free faty acids in rat brain. Stroke 1989; 20: 904-910.

14.

Minamisawa H, Smith ML, Siesjo BK – The effect of mild hypothermia and hypothermia on brain damage following 5,10 and 15 minutes of forebrain ischemia. Ann Neurol 1990; 28: 26-33.

15.

Welsh FA, Sims RE, Harris VA – Mild hypothermia prevents ischemic injury in gerbil hippocampus. J Cereb Blood Flow Metab 1990; 10: 557-563.

16.

Onesti ST, Baker CJ, Sun PP et al – Transient hypothermia reduces focal ischemic brain injury in the rat. Neurosurgery 1991; 29:

369-373.

17.

Baker C, Onesti S, Barth K et al – Hypothermic protection

18.

following middle cerebral artery oclusion in the rat. Surg Neurol 1991; 36: 175-180. Chen H, Chopp M, Welch KMA – Effect of mild hypothermia on

19.

the ischemic infarct volume after middle cerebral artery occlusion in the rat. Neurology 1991; 41: 1133-1135. Chopp M, Chen H, Dereski MO et al – Mild hypothermic intervention

2 0.

after graded ischemic stress in rats. Stroke 1991; 22: 37-43. Welsh FA, Harris VA – Postischemic hypothermia fails to reduce ischemic injury in gerbil hippocampus. J Cereb Blood Flow Metab 1991; 11: 617-620.

21.

Baker CJ, Onesti ST, Solomon RA – Reduction by delayed hypothermia of cerebral infarction following middle cerebral artery occlusion in the rat: a time-course study. J Neurosurg 1992; 77: 438-

444.

22.

Ridenour TR, Warner DS, Todd MM et al – Mild hypothermia reduces infarct size resulting from temporary but not permanent focal ischemia in rats. Stroke 1992; 23: 733-738.

23.

Clifton GL, Christensen ML – Use of moderate hypothermia during efective craniectomy. Tex Med 1992; 88: 66-69.

24.

Goto Y, Kassell NF, Hiramatsu K et al – Effects of intraischemic hypothermia on cerebral damage in a model of reversible focal ischemia. Neurosurgery 1993; 32: 980-984.

25.

Dietrich WD, Busto R, Alonso O et al – Intraischemic but not postischemic brain hypothermia protects chronically following global forebrain in rats. J Cereb Blood Flow Metab 1993; 13: 541-549.

26.

Karibe H, Zarow GJ, Graham SH et al – Mild intraischemic hypothermia reduces postischemic hyperperfusion, delayed postischemic hypoperfusion, blood-brain barrier disruption, brain edema, and neuronal damage volume after temporary focal cerebral ischemia in rats. J Cereb Blood Flow Metab 1994; 14: 620-627.

27.

Karibe H, Chen J, Zarow GJ et al – Delayed induction of mild hypothermia to reduce infarct volume after temporary middle cerebral artery occlusion in rats. J Neurosurg 1994; 80: 112-119.

28.

Marion DW, Leonov Y, Ginsberg M et al – Resuscitative hypothermia. Crit Care Med 1996; 24 (Suppl 2): S81-S89.

29.

Ciontos I – Hipotermia controlatå în tratamentul traumatismului acut al sistemului nervos. Ed Universitaris, Petro¿ani, 2002.

29.

a. Rosomoff HL – Historical review of development of brain hypothermia. In: Hayashi N et al (Eds). Hypothermia for acute brain damage, Springer Verlag, Tokyo, 2004, 3-16.

30.

Verhaegen M, Iaizzo PA, Todd MM – A comparison of the effects of hypothermia, pentobarbital, and isoflurane on cerebral energy stores at the time of ischemic depolarization. Anesthesiology 1995; 82: 1209-1215.

31.

Nakashima K, Todd MM – Effects of hypothermia, pentobarbital, and isoflurane on postdepolarization amino acid release during complete global cerebral ischemia. Anesthesiology 1996; 85: 161-

168.

32.

Lesser JB, Koorn R, Vloka JD et al – The interaction of temperature with thiopental and etomidate on extracellular dopamine and glutamate levels in Wistar-Kyoto rats subjected to forebrain ischemia. Acta Anaesthesiol Scand 1999; 43: 989-998.

33.

Schmid-Elsaesser R, Hungerhuber E, Zausinger S et al – Combination drug therapy and mild hypothermia. Stroke 1999; 30:

1891-1899.

34.

Zausinger S, Westermaier T, Plesnila N et al – Neuroprotection

35.

in transient focal cerebral ischemia by combination drug therapy and mild hypothermia: comparison with customary therapeutic regimen. Stroke 2003; 34: 1526-1532. Doufas AG, Lin CM, Suleman MI et al – Dexmedetomidine and

36.

meperidine additively reduce the shivering threshald in humans. Stroke 2003; 34: 1218-1223. Zausinger S, Schöller K, Palesnila N et al – Combination drug

37.

therapy and mild hypothermia after transient focal cerebral ischemia in rats. Stroke 2003; 34: 2246-2251. Leker RR, Gai N, Mechoulam R et al – Drug – induced

3 8.

hypothermia reduces ischemic damage. Effects of the Cannabinoid HU-210. Stroke 2003; 34: 2000-2006. Colbourne F, Corbett D – Delayed postischemic hypothermia: a six month survival study using behavioral and histological assessments of neuroprotection. J Neurosci 1995; 15: 7250-7256.

39.

Nakashima K, Todd MM – Effects of hypotermia on the rate of excitatory amino acid release after ischemic depolarization. Stroke 1996; 27: 913-918.

40.

Winfree CJ, Baker CJ, Connolly ES Jr et al – Mild hypothermia reduces penumbral glutamate levels in the rat permanent focal cerebral ischemia model. Neurosurgery 1996; 38: 1216-1222.

41.

Toyoda T, Suzuki S, Kassell NF et al – Intraischemic hypothermia attenuates neutrophil infiltration in the rat neocortex after focal ischemia reperfusion injury. Neurosurgery 1996; 39: 1200-1205.

42.

Si QS, Nakamura Y, Kataoka K – Hypothermic suppression of microglial activation in culture: inhibition of cell proliferation and production of nitric oxide and superoxide. Neuroscience 1997; 81:

223-229.

43.

Zhao H, Asai S, Kanematsu K et al – Real-time monitoring of the effects of normothermia and hypothermia an extracellular glutamate re-uptake in the rat following global brain ischemia. Neuroreport 1997; 8: 2389-2393.

44.

Takata T, Nabetani M, Okada Y – Effects of hypothermia on the neuronal activity, [Ca 2+ ]i accumulation and ATP levels during oxygen and/or glucose deprivation in hippocampal slices of guinea pigs. Neurosci Lett 1997; 227: 41-44.

REVISTA ROMÂNÅ DE NEUROLOGIE – VOL. VI, NR. 1, AN 2007

7

45. Mori K, Maeda M, Miyazaki M et al – Effects of mild and moderate hypothermia on cerebral metabolism and glutamate in an experimental head injury. Acta Neurochir 1998 (Suppl); 71: 222-224.

46. Zhao H, Asai S, Kohno T et al – Effects of brain temperature on CBF thresholds for extracellular glutamate release and reuptake in the striatum in a rat model of graded global ischemia. Neuroreport 1998; 9: 3183-1388.

47. Asai S, Zhao H, Takahashi Y et al – Minimal effect of brain temperature changes on glutamate release in rat following severe global brain ischemia: a dialysis electrode study. Neuroreport 1998; 9: 3863-3868.

48. Kataoka K, Yanase H – Mild hypothermia-a revived countermeasure against ischemic neuronal damages. Neurosci Res 1998; 32: 103-117.

49. Li PA, He QP, Miyashita H et al – Hypothermia ameliorates ischemic brain damage and suppresses the release of extracellular amino acids in both normo- and hyperglycemic subjects. Exp Neurol 1999; 158: 242-253.

50. Sick TJ, Guangpin X, Pérez-Pinzón MA – Mild hypothermia improves recovery of cortical extracellular potassium ion activity and excitability after middle cerebral occlusion in the rat. Stroke 1999; 30: 2416-2422.

51. Ooboshi H, Ibayashi S, Takano K et al – Hypothermia inhibits ischemia-induced efflux of amino acids and neuronal damage in the hippocampus of aged rats. Brain Res 2000; 884: 23-30.

52. Kawamura S, Suzuki A, Hadeishi H et al – Cerebral blood flow and oxygen metabolism during mild hypothermia in patients with subarachnoid haemorrhage. Acta Neurochir (Wien) 2000; 142: 1117-

1121.

53. Koinig H, Morimoto Y, Zornow MH – The combination of lamotrigine and mild hypothermia prevents ischemia-induced increase in hippocampal glutamate. J Neurosurg Anesthesiol 2001; 13: 106-112.

54. Schäbitz WR, Berger C, Schellinger PD et al – Neurometabolic changes during treatment with moderate hypothermia in a patient suffering from severe middle cerebral artery infarction. Cerebrovasc Dis 2001; 12: 298-302.

55. Inamasu J, Suga S, Sato S et al – Intra - ischemic hypothermia attenuates intracellular molecule - 1 (ICAM-1) and migration of neutrophil. Neurol Res 2001; 1: 105-111.

56. Kawai N, Nakamura T, Nagao S – Effects of brain hypothermia on brain edema formation after intracerebral hemorrhage in rats. Acta Neurochir 2002 (Suppl); 81: 233-235.

57. Han HS, Qiao Y, Karabiyikoglu M et al – Influence of mild hypothermia on inducible nitric oxide synthase expression and reactive nitrogen production in experimental stroke and inflammation. J Neurosci 2002; 22: 3921-3928.

58. Yenari MA, Iwayama S, Cheng D et al – Mild hypothermia attenuates cytochrome C rlease but does not alter Bcl-2 expression orcapsase activation after experimental stroke. J Cereb Blood Flow 2002; 22: 29-38.

59. Xu LJ, Yenari MA, Steinberg GK et al – Mild hyppothermia reduces apoptosis of mouse neurons in vitro early in the cascade. J Cereb Blood Flow Metab 2002; 22: 21-28.

60. Wang GJ, Deng HY, Maier CM et al – Mild hypothermia reduces (CAM-1) expression, neutrophil infiltration and microglia/monocyte accumulation following experimental stroke. Neuroscience 2002; 114:

1081-1090.

61. Ehrlich MP, McCullogh JN, Zhang N et al – Effect of hypothermia on cerebral blood flow and metabolism in the pig. Ann Thorac Surg 2002; 73: 191-197.

62. Kawanishi M – Effect of hypothermia on brain edema formation following intracerebral hemorrhage in rats. Acta Neurochir 2003 (Suppl); 86: 453-456.

63. Han HS, Karabiyikoglu M, Kelly S et al – Mild hypothermia inhibits nuclear factor-kappaB translocation in experimental stroke. J Cereb Blood Flow Metab 2003; 23: 589-598.

64. Deng H, Han HS, Cheng D et al – Mild hypothermia inhibits

inflamation after experimental stroke and brain inflammation. Stroke 2003; 34: 2495-2501.

65. Van Hemelrijck A, Vermijlen D, Hachimi-Idrissi S et al – Effect of resuscitative mild hypothermia on glutamate and dopamine release, apoptosis and ischaemic brain damage in the endothelin-1 rat model for focal cerebral ischaemia. J Neurochem 2003; 87: 66-

75.

66. Georgiadis D, Schwab S – Hypothermia in acute stroke. Curr Treat Options Neurol 2005; 7: 119-127.

67. Schwab S – Therapy of severe ischemic stroke: breaking the conventional thinking. Cerebrovasc Dis 2005; 20: 169-178.

68. Lyden PD, Krieger D, Yenari M et al – Therapeutic hypothermia for acute stroke. Int J Stroke 2006; 1: 9-19.

69. Colbourne F, Corbett D – Delayed postischemic hypothermia: a six month survival study using behavioral and histological assessments of neuroprotection. J Neurosci 1995; 15: 7250-7256.

70. Schwab S, Spranger M, Aschoff A et al – Brain temperature monitoring and modulation in patients with severe MCA infarction. Neurology 1997; 48: 762-767.

71. Maier CM, Ahern K, Cheng ML et al – Optimal depth and duration of mild hypothermia in a focal model of transient cerebral ischemia: effects on neurologic outcome, infarct size, apoptosis, and inflammation. Stroke 1998; 29: 2171-2180.

72. Schwab S, Schwarz, Spranger M et al – Moderate hypothermia in the treatment of patients with severe middle cerebral artery infarction. Stroke 1998; 29: 2461-2466.

73. Colbourne F, Li H, Buchan A – Indefatigable CA1 sector neuroprotection with mild hypothermia induced 6 hours after severe forebrain ischemia in rats. J Cereb Blood Flow Metab 1999; 19:

742-749.

74. Mori K, Maeda M, Miyazaki M et al – Misery perfusion caused by cerebral hypothermia improved by vasopressor administration. Neurol Res 1999; 21: 585-892.

75. Schwab S, Schwarz S, Bertram M et al – Moderate hypothermia for the treatment of malignant middle cerebral artery infarct. Nervenarzt 1999; 70: 539-546.

76. Colbourne F, Corbett D, Zhao Z et al – Prolonged but delayed postischemic hypothermia a long term outcome study in the rat middle cerebral artery occlusion model. J Cereb Blood Flow Metab 2000; 20: 1702-1708.

77. Yanamoto H, Nagata I, Niitsu Y et al – Prolonged mild hypothermia therapy protects the brain against permanent focal ischemia. Stroke 2001; 32: 232-239.

78. Karibe H, Zarow GJ, Weinstein PR – Use of mild intraischemic hypothermia versus mannitol to reduce infarct size after temporary middle cerebral artery occlusion in rats. J Neurosurg 1995; 83: 93-98.

79. Yanamoto H, Hong SC, Soleau S et al – Mild postischemic hypothermia limits cerebral injury following transient focal ischemia in rat neocortex. Brain Res 1996; 718: 207-211.

80. Yanamoto H, Nagata I, Nakahara I et al – Combination of intraischemic and postischemic hypothermia provides potent and persistent neuroprotection against temporary focal ischemia in rats. Stroke 1999; 30: 2720-2726.

81. Kawai N, Okauchi M, Morisaki K et al – Effects of delayed intraischemic and postischemic hypothermia on a focal model of transient cerebral ischemia in rats. Stroke 2000; 31: 1982-1989.

82. Krafft P, Frietsch T, Lenz C – Mild and moderate hypothermia (a- stat) do not impair the coupling between local cerebral blood flow and metabolism in rats. Stroke 2000; 30: 1393-1401.

83. Inamasu J, Suga S, Horiguchi T et al – Post-ischemic hypothermia delayed neutrophil acumulation and microglial activation following transient focal ischemia in rats. J Neuroimmunol 2000; 109: 66-74.

84. Corbett D, Hamilton M, Colbourne F – Persistent neuroprotection with prolonged postischemic hypothermia in adult rats subjected to transient middle cerebral artery occlusion. Exp Neurol 2000; 163: 200-206.

85. Maier CM, Sun GH, Kunis D et al – Delayed induction and long- term effects of mild hypothermia in a focal model of transient cerebral ischemia: neurological outcome and infarct size. J Neurosurg 2001; 94: 90-96.

86. Pabello NG, Tracy SJ, Keller RW Jr – Protective effects of brief intra- and delayed postischemic hypothermia in a transient focal ischemia model in the neonatal rat. Brain Res 2004; 995: 29-38.

87. Doerfler A, Schwab S, Hoffmann TT et al – Combination of decompressive craniectomy and mild hypothermia ameliorates infarction volume after permanent focal ischemia in rats. Stroke 2001; 32: 2675-2681.

88. Krieger DW, De Georgia MA, Abou-Chebl A et al – Cooling for acute ischemic brain damage (cool aid): an open pilot study of induced hypothermia in acute ischemic stroke. Stroke 2001; 32:

1847-1854.

8

REVISTA ROMÂNÅ DE NEUROLOGIE – VOL. VI, NR. 1, AN 2007

89. Kurokawa Y, Kano H, Yonemasu Y et al – Brain hypothermia relieves severe brain swelling following acute major cerebral artery occlusion. Neurol Med Chir (Tokyo) 2001; 41: 53-61.

90. Steiner T, Ringleb P, Hacke W – Treatment options for large hemispheric stroke. Neurology 2001; 57 (Suppl 2): S61-S68.

91. Schwab S, Georgiadis D, Berrouschot J et al – Feasibility and safety of moderate hypothermia after massive hemispheric infarction. Stroke 2001; 32: 2033-2035.

92. Leker RR, Ovadia H – Feasibility and safelty of moderate hypothermia after massive hemispheric infarction. Stroke 2002; 33:

877 [letter to editor].

93. Olsen TS, Weber UJ, Kammersgaard LP – Therapeutic hypothermia for acute stroke. Lancet Neurol 2003; 2: 410-416.

94. Kabon B, Bacher A, Spiss CK – Therapeutic hypothermia. Best Pract Res Clin Anaesthesiol 2003; 17: 551-568.

95. Su J, Qiu YM, Chen ZH et al – Clinical analysis of massive hemispheric infarction treated with moderate hypothermia. Clin J Traumatol 2003; 6: 318-320.

96. Jian S, Yongming Q, Zhihua C et al – Feasibility and safety of moderate hypothermia after acute ischemic stroke. J Dev Neurosci 2003; 21: 353-356.

97. Els T, Oehm E, Voigt S et al – Safety and therapeutical benefit of hemicraniectomy combined with mild hypothermia in comparison with hemicraniectomy alone in patients with malignant ischemic stroke. Cerebrovasc Dis 2006; 21: 79-85.

98. Mancuso A, Derugin N, Hara K et al – Mild hypothermia decreases the incidence of transient ADC reduction detected with diffusion MRI and expression of C-fos and hsp 70m RNA acute focal ischemia in rats. Brain Res 2000; 887: 34-45.

99. Huh PW, Belayev L, Zhao W et al – Comparative neuroprotective efficacy of prolonged moderate intraischemic hypothermia in focal cerebral ischemia. J Neurosurg 2000; 92: 91-99.

100. Yenari MA, Onley D, Hedehus M et al – Diffusion - and perfusion

- weighted magnetic resonance imaging of focal cerebral ischemia

and cortical spreading depression under conditions of mild hypothermia. Brain Res 2000; 885: 208-219.

101. Rossi S, Zanier ER, Mauri I et al – Brain temperature, body core

temperature, and intracranial pressure in acute cerebral damage. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2001; 71: 448-454.

102. Feigin VL, Anderson CS, Rodgers A et al – The emerging role

of induced hypothermia in the management of acute stroke. J Clin

Neurosci 2002; 9: 502-507.

103. Georgiadis D, Schwarz S, Evans DH et al – Cerebral autoregulation under moderate hypothermia in patients with acute stoke. Stroke 2002; 33: 3026-3029.

104. Ren Y, Hashimoto M, Pulsinelli WA et al – Hypothermic protection in rat focal ischemia models: strain differences and

relevance to „reperfusion injury”. J Cereb Blood Flow Metab 2004; 24: 42-53.

105. Scholler K, Zausinger S, Baethmann A et al – Neuroprotection

in ischemic stroke-combination drug therapy and mild hypothermia in

a rat model of permanent focal cerebral ischemia. Brain Res 2004;

1023: 272-278.

106. Kollmar R, Henninger N, Bardutzky J et al – Combination

therapy of moderate hypothermia and thrombolysis in experimental thromboembolic stoke-an MRI study. Exp Neurol 2004; 190: 204-

212.

107. Berger C, Schäbitz WR, Wolf M et al – Hypothermia and brain- derived neurotrophic factor reduce glutamate synergistically in acute stroke. Exp Neurol 2004; 185: 305-312.

108. Hamman GF, Burggraf D, Martens HK et al – Mild to moderate hypothermia prevents microvascular basal lamina antigen loss in experimental focal cerebral ischemia. Stroke 2004; 35: 764-769.

109. Milhaud D, Thouvenot E, Heroum C et al – Prolonged moderate hypothermia in massive hemispheric infarction: clinical experience. J Neurosurg Anesthesiol 2005; 17: 49-53.

110. Stocchetti N, Protti A, Lattuada M – Impact of pyrexia on neurochemistry and cerebral oxygenation after acute brain injury. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2005; 76: 1135-1139.

111. Kammersgaard LP, Rasmussen BH, Jorgensen HS et al – Feasibility and safety of inducing modest hypothermia in awake patients with acute stroke through surface cooling: A case-control study: the Copenhagen Stroke Study. Stroke 2000; 31: 2251-2256.

112. Zeiner A, Holzer M, Sterz F et al – Mild resusciative hypothermia

to improve neurological outcome after cardiac arrest. Stroke 2000;

31: 86-94.

113. Interbitzen B, Yon S, Lasheros J et al – Safety and performance of a novel intravascular catheter for induction and reversal of hypothermia in a porcine model. Neurosurgery 2002; 50: 364-370.

114. The hypothermia after cardiac arrest study group: mild therapeutic hypothermia to improve the neurologic outcome after cardiac arrest. N Engl J Med 2002; 346: 549-556.

115. Sterz F, Holzer M, Roine R et al – Hypothermia after cardiac

arrest: a treatment that works. Curr Opin Crit Care 2003; 9: 205-

210.

116. Yenari MA, Palmer JT, Bracci PM et al – Thrombolysis with tissul plasminogen activator (TPA) is temperature dependent. Thromb Res

1995; 77: 475-481.

117. Kawai N, Kawanishi M, Okauchi M et al – Effects of hypothermia on thrombin-induced brain edema formation. Brain Res 2001; 895:

50-58.

118. Hammer MD, Krieger DW – Hypothermia for acute ischemic stroke: not just another neuroprotectant. Neurologist 2003; 9: 280-

289.

119. Urrea C, Danton GH, Bramlett HM et al – The beneficial effect of mild hypothermia in a rat model of repeated thromboembolic insults. Acta Neuropathol (Berl) 2004; 107: 413-420.

120. Meden P, Overgoard K, Pedersen H et al – Effect of hypothermia and delayed thrombolysis in a rat embolic stroke model. Acta Neurol Scand 1994; 90: 91-98.

121. MacLellan C, Shuaib A, Colbourne F – Failure of delayed and prolonged hypothermia to favorably affect hemorrhagic stroke in rats. Brain Res 2002; 958: 192-200.

122. MacLellan CL, Girgis J, Colbourne F – Delayed onset of prolonged hypothermia improves outcome after intracerebral hemorrhage in rats. J Cereb Blood Flow Metab 2004; 24: 432-440.

123. MacLellan CL, Colbourne F – Mild to moderate hypothermia does not worsen outcome after severe intracerebral hemorrhage in rats. J Cereb Blood Flow Metab 2005; 25: 1020-2029.

124. MacLellan CL, Davies LM, Fingas MS et al – The influence of hypothermia on outcome after intracerebral hemorrhage in rats. Stroke 2006; 37: 1266-1270.

125. Hindman BJ, Todd MM, Gelb AW, et al – Mild hypothermia as a protective therapy during intracranial aneurysm surgery: a randomized prospective pilot trial. Neurosurgery 1999; 44: 32-33.

126. Karibe H, Sato K, Shimizu H et al – Intraoperative mild hypothermia ameliorates postoperative cerebral blood flow impairment in patients with aneurysmal subarachnoid hemorrhage. Neurosurgery 2000; 47: 594-599.

127. Wagner KR, Zuccarello M – Local brain hypothermia for neuroprotection in stroke treatment and aneurysm repair. Neurol Res 2005; 27: 238-245.

128. Todd MM, Hindman BJ, Clarke WR et al – Mild intraoperative hypothermia during surgery for intracranial aneurysm. N Engl J Med 2005; 352: 135-145.

129. Kimme P, Fridrikssen S, Engdahl O et al – Moderate hypothermia for 359 operations to clip cerebral aneurysms. Br J Anaesth 2004; 93: 343-347.

130. Keller E, Imhof HG, Gasser S et al – Endovascular cooling with heat exchange catheters: a new method to induce and maintain hypothermia. Intensive Care Med 2003; 29: 939-943.

131. Zweifler R, Voorhees ME, Mahmood MA et al – Induction and maintenance of mild hypothermia by surface cooling in non-intubated subjects. J Stroke Cerebrovasc Dis 2003; 12: 237-243.

132. Erecinska M, Thoresen M, Silver IA – Effects of hypothermia on energy metabolism in mommalian central nervous system. J Cereb Blood Flow Metab 2003; 23: 513-530.

133. Dae MW, Gao DW, Ursell PC et al – Safety and efficacy of endovascular cooling and rewarming for induction and reversal of hypothermia in human-sized pigs. Stroke 2003; 34: 734-738.

134. Mack WJ, Huang J, Winfree C et al – Ultrarapid, convection- enhanced intravascular hypothermia; a feasability study in nonhuman primate stroke. Stroke 2003; 34: 1994-1999.

135. De Georgia MA, Krieger DW, Abou-Chebl A et al – Cooling for acute ischemic brain damage (Cool aid): a feasibility trial of endovascular cooling. Neurology 2004; 63: 312-317.

136. Abou-Chebl A, DeGeorgia MA, Andrefsky JC et al – Technical refinements and drawbacks of a surface cooling technique for the tratment of severe acute ischemic stroke. Neurocrit Care 2004; 1:

131-143.

REVISTA ROMÂNÅ DE NEUROLOGIE – VOL. VI, NR. 1, AN 2007

9

137. Luan X, Li J, McAllister JP 2nd et al – Regional brain cooling induced by vascular saline infusion into ischemic territory reduces brain inflammation in stroke. Acta Neuropathol (Berl) 2004; 107:

227-234.

138. Slotboom J, Kiefer C, Brekenfeld C et al – Locally induced hypothermia for treatment of acute ischaemic stroke: a physical feasibility study. Neuroradiology 2004; 46: 923-934.

139. Wang H, Olivero W, Lanzino G et al – Rapid and selective cerebral hypothermia achieved using a cooling helmet. J Neurosurg 2004; 100: 272-277.

140. Mayer SA, Kowalski RG, Prescintti M et al – Clinical trial of a novel surface cooling system for fever control in neurocritical care patients. Crit Care Med 2004; 32: 2508-2515.

141. Zweifler RM, Voorhees ME, Mahmood MA et al – Magnesium sulfate increases the rate of hypothermia via surface cooling and improve confort. Stroke 2004; 35: 2331-2334.

142. Mahmood MA, Voorhees ME, Parnell M et al – Transcranial doppler ultrasonographic evaluation of middle cerebral artery hemodynamics during mild hypothermia. J Neuroimaging 2005; 15:

336.

143. Polderman KH, Rijnsburger ER, Peerdeman SM et al – Induction of hypothermia in patients with various types of neurologic injury with use of large volumes of ice-cold intravenous fluid. Crit Care Med 2005; 33: 2744-2751.

144. Yamada K, Moriwaki H, Oe H et al – The feasibility and safety of mild brain hypothermia with local surface cooling in acute stroke. Stroke 2004; 35: 298A.

145. Takenabu Y, Oe H, Imakita S et al – Neuroprotective effect of local surface cooling in acute ischemic stroke. Stroke 2005; 36:

495A.

146. Gupta R, Jovin TG, Krieger DW – Therapeutic hypothermia for stroke: do new outfits change an old friend ? Expert Rev Neurother 2005; 5: 235-246.

147. Lyden P, Allgren R, Ng N et al – Intravascular cooling in the treatment of stroke (ICTUS): early clinical experience. J Stroke Cerebrovasc Dis 2005; 14: 107-114.

148. Eberspacher E, Werner C, Engelhard K et al – Long-term effects of hypothermia on neuronal cell death and the concentration of apoptatic proteins after incomplete cerebral ischemia and reperfusion in rats. Acta Anaesthesiol Scand 2005; 49: 477-478.

149. Berger C, Schromm P, Scwab S – Reduction of diffusion-weighted after early moderate hypothermia in ischemic stroke. Stroke 2005; 36: 56-58.

150. Takenabu Y, Oe H, Imakita S et al – Neuroprotective effect of local surface cooling in acute ischemic stroke. Stroke 2005; 36: 495A.

151. Holzer M, Müllner M, Sterz F et al – Efficacy and safety of endovascular cooling after cardiac arrest. Stroke 2006; 37: 1792-

1797.

152. Georgiadis D, Schwarz S, Kollmar R et al – Endovascular cooling for moderate hypothermia in patients with acute stroke: first results of a novel approach. Stroke 2001; 32: 2550-2553.

153. Kawamura S, Suzuki E, Suzuki A et al – Hypothermia bed system for stroke patients. Tehnical note. Neurol Med Chir (Tokyo) 1999; 39:

466-469.

154. Steiner T, Friede T, Aschoff A et al – Effect and feasibility of controled rewarming after moderate hypothermia in stroke patients with malignant infarction of the middle cerebral artery. Stroke 2001; 32: 2833-2835.

155. Aoki A, Mori K, Maeda M – Adequate cerebral perfusion pressure during rewarming to prevent ischemic deterioration after therapeutic hypothermia. Neurol Res 2002; 24: 271-280.

156. Krieger DW, Yenari MA – Therapeutic hypothermia for acute ischemic stroke: what do laboratory studies teach us? Stroke 2004; 35: 1482-1489.

157. Krieger PD – Stay cool in stroke. Int J Stroke 2006; 1: 36-37.

158. Kollmar R, Schäbitz WR, Heiland S et al – Neuroprotective effect of delayed moderate hypothermia after focal cerebral ischemia. Stroke 2002; 33: 1899-1904.

159. Hayashi N – A new concept of brain hypothermia treatment and pilfalls in intensive care unit hypothermia management. In: Hayashi N et al (Eds). Hypothermia for acute brain damage, Springer Verlag, Tokyo, 2004, 49-75.

160. Doppenberg EMR, Bullock R – Management of induced hypothermia in the intensive care unit. In: Hayashi N et al (Eds). Hypothermia for acute brain damage, Springer Verlag, Tokyo, 2004,

84-89.

161. Steiner T – The management of cerebral stroke by brain hypothermia treatment. In: Hayashi N et al (Eds). Hypothermia for acute brain damage, Springer Verlag, Tokyo, 2004, 181-185.

2 REFERATE GENERALE

2

REFERATE GENERALE

2 REFERATE GENERALE

MONITORIZAREA TERAPIEI DE FOND ÎN SCLEROZA MULTIPLÅ

Sanda Nica, Irene Davidescu UMF Carol Davila, Spitalul Clinic Colentina, Bucure¿ti

REZUMAT

Monitorizarea stårii neurologice ¿i biologice în scleroza multiplå este extrem de importantå, mai ales în era agen¡ilor modificatori ai bolii. Pacien¡ii trebuie evalua¡i clinic ¿i biologic la fiecare trei luni, imagistic în fiecare an, ¿i desigur ori de câte ori este necesar, dacå apar pusee sau reac¡ii adverse ale terapiei. Evaluarea clinicå se face utilizând mai multe scale, cum ar fi EDSS, Neurostatus, Multiple Sclerosis Functional Composite, Indexul de ambula¡ie Hauser, Independen¡a func¡ionalå ¿i Scalele de evaluare a calitå¡ii vie¡ii.

ABSTRACT

Periodical assessment of biological and neurological status in multiple sclerosis is extremelly important, especially now, in the era of disease-modifying therapies. The patients must be evaluated clinical and biologically every 3 months, imagistically (MRI) every year, and of course every time they need, if they are experiencing relapses or adverse events of the treatment. The clinical evaluation is done by using some scales, like EDSS, Neurostatus, Multiple Sclerosis Functional Composite, Hauser Ambulation Index, Functional Independence Measure, and Multiple Sclerosis Quality of Life Inventory for estimation of quality of life aspects, an important issue of these patients life.

Monitorizarea pacien¡ilor cu sclerozå multiplå în tratament imunomodulator se face:

1.

Paraclinic

investiga¡ii hematologice la 3 luni (mai frec- vent dacå valorile sunt la limitå)

– hemoleucogramå

– func¡ia hepaticå

– func¡ia renalå

– func¡ia tiroidianå

EKG

imagisticå: RMN anual, cel pu¡in în primii 2 ani de tratament, cu administrare de substan¡å

de contrast cu urmårirea urmåtorilor parametrii:

– måsurarea volumului lezional T2

– aprecierea numårului plåcilor active

– cuantificarea atrofiei cerebrale

– cre¿terea numårului total de leziuni

2.

Clinic

examen clinic o datå la 3 luni, sau de câte ori evolu¡ia bolii o impune.

• monitorizarea evolu¡iei clinice a pacientului pe baza unor scale standardizate, ce permit compararea stårii pacientului în momente di- ferite, aprecierea obiectivå a progresivitå¡ii bolii, indiferent de examinator, anual. Scala de evaluare clinicå idealå ar trebui så aibå urmåtoarele calitå¡i:

1. Sensibilitate: Capacitatea de a detecta evolu¡ia

unei boli într-un interval de timp relativ scurt.

2. Fiabilitatea: utilizarea de criterii obiective, perfect reproductibile între momentele obser- vate.

3. Validitatea: måsurarea deficitelor cauzate direct de boalå.

4. Pertinen¡a clinicå: componentele scalei re- flectå particularitå¡ile principale ale SM.

5. Aplicabilitate posibilå indiferent de dimen- siunea deficitelor.

6. Utilizare u¿oarå ¿i rapidå.

7. Raport optim cost-calitate.

8. Scalå numericå ¿i linearå.

Principalele scale de apreciere a stårii clinice a pacien¡ilor cu sclerozå multiplå sunt legate de:

1.

Deteriorarea neurologicå

Examinarea Neurologicå Standard (ENS)

EDSS (Kurtzke Expanded Disability Scale,

1983)

Neurostatus (protocol standardizat bazat pe EDSS)

MSFC (Multiple Sclerosis Functional Com- posite)

Ambulation Index (Hauser, 1983); Timed Ambulation (Schwid, 1997)

2.

Invaliditate

EDSS (Kurtzke, 1983)

Nine-Hole-Peg Test (9-HPT); Box-and- Block-Test (BBT)

REVISTA ROMÂNÅ DE NEUROLOGIE – VOL. VI, NR. 1, AN 2007

11

Måsurarea Independen¡ei Func¡ionale (MIF)

Indexul Barthel

Profilul de Limitare Func¡ionalå (Hutchinson,

1993)

3.

Calitatea vie¡ii

36-Items Short-Form Health Survey (36- MSQLI)

MS-Quality of Life-54

Evaluåri specifice vizuale pentru SM (Vision- Specific Measures- Visual Function Outcome Measures for MS)

4.

Altele

Oboseala: Scala de Severitate a Oboselii în SM (Krupp, 1984)

SCALA DE EVALUARE EDSS (KURTZKE EX- PANDED DISABILITY STATUS SCALE)

• Evalueazå deteriorarea neurologicå în SM;

este o scalå extinså a statusului de disabilitate:

– scalå clinicå, bazatå pe istoric ¿i examinare clinicå.

– principalul scop: determinarea gradului de disabilitate neurologicå.

– efectuatå de medici antrena¡i în folosirea ei, mai ales neurologi.

– timpul necesar efectuårii unei scale com- plete: 20-30 minute.

– momentul aprecierii: prezent.

• bazatå pe combinarea stårii ambula¡iei, abi- litå¡ii de autoîngrijire, ¿i a semnelor clinice eviden¡iate la examinarea neurologicå a siste- melor func¡ionale ce se regåsesc în Disability Status Scale (DSS).

• sub 4,0 scorul EDSS se bazeazå pe evaluarea celor 8 sisteme func¡ionale piramidal, cere- belos, trunchi cerebral, senzitiv, sfincterian (vezical ¿i anal), vizual, mental.

• peste 4,0 scorul este dependent în mare må- surå de posibilitatea de ambula¡ie; alte aspecte neurologice (afectarea membrelor superioare, cogni¡ia, func¡ia vizualå) nu sunt cuprinse în evaluare, ceea ce reduce sensibilitatea scalei.

• reducerea sensibilitå¡ii scalei îi limiteazå po- sibilitatea de a evalua obiectiv eficien¡a diferi- telor terapii în SM, mai ales legate de abilitå¡ile membrelor superioare, care pot fi semnificative clinic în aprecierea beneficiului terapeutic.

• în ciuda acestor critici, EDSS råmâne cea mai folositå dintre scalele de evaluare a pacien- tului cu SM.

• Scorul EDSS poate varia de la 0 (examinare neurologicå normalå) pânå la 10 (deces prin SM), cu posibilitatea evaluårii a 0,5 puncte:

• Scor 1,0 – 1,5 = fårå invaliditate ¿i cu semne neurologice minime.

• Scor 2,0 – 4,5 = invaliditate direct propor¡io- nalå cu mårimea punctajului, dar ambula¡ie posibilå fårå ajutor.

• Scor 5,0 – 7,5 = ambula¡ie cu dificultate direct propor¡ionalå cu cre¿terea punctajului.

• Scor 7,5 – 9,5 = imobilizare la pat sau în cå- rucior rulant, cu cre¿terea invaliditå¡ii, mai ales pentru autoîngrijire. Scala de evaluare EDSS este cea mai utilizatå

scalå de apreciere a statusului neurologic la pacien¡ii cu sclerozå multiplå, având urmåtoarele avantaje:

• familiarå practic tuturor neurologilor;

• oferå este cea mai veche scalå de evaluare (existå de peste 40 de ani);

• este date care ne permit efectuarea simplå a comparårilor în timp ¿i spa¡iu;

• este u¿or de efectuat, bazându-se practic pe efectuarea unui examen neurologic complet. Din påcate ¿i aceastå scalå de evaluare are unele limite, reprezentate de:

• necesitå totu¿i un antrenament din partea me- dicului curant;

• este o scalå de evaluare ordinalå (numericå);

• are o distribu¡ie bimodalå;

• se sprijinå în mare parte pe aprecierea ambu- la¡iei pacientului examinat;

• nu evalueazå practic func¡ionalitatea mem- brelor superioare;

• nu ia în considerare declinul cognitiv care poate apårea la ace¿ti pacien¡i în evolu¡ia bolii. Ca urmare, având în vedere faptul cå, pe par- cursul evolu¡iei bolii, apare, din punct de vedere patologic, degenerescen¡a axonalå ¿i în final un grad de atrofie corticalå care se coreleazå cu declinul cognitiv al acestor pacien¡i, sunt necesare o serie de alte scale de evaluare care så ia în considerare ¿i acest aspect, deloc de neglijat, dacå ne gândim la faptul cå majoritatea pacien¡ilor se aflå la vârste tinere.

MULTIPLE SCLEROSIS FUNCTIONAL COMPOSITE (MSFC)

A fost recent elaboratå pentru depå¿irea dificul- tå¡ilor de evaluare din EDSS. Evalueazå gradul de invaliditate în SM:

• scalå clinicå.

• principalul scop: evaluarea gradului de disa- bilitate în SM.

• efectuatå de exper¡i antrena¡i în acest scop, nu neapårat medici.

12

REVISTA ROMÂNÅ DE NEUROLOGIE – VOL. VI, NR. 1, AN 2007

• timpul necesar unei scale complete: 20-30 minute.

• momentul apreciat: prezent.

• reprezintå måsurarea complexå a afectårii ne- urologice în SM, bazatå pe 3 dimensiuni cli- nice: func¡ionalitatea membrelor superioare (måsuratå cu testul cu 9 piese ¿i 9 orificii = 9 - Hole Peg), func¡ia ambulatorie a membrelor inferioare (cronometrarea timpului necesar deplasårii pe o distan¡å standard de 7,5 metri, cu viteza maximå posibilå, dar în deplinå si- guran¡å) ¿i func¡ia cognitivå (måsuratå folo- sind testul auditiv = Paced Auditory Serial Addition Test = PASAT).

• cele trei componente sunt evaluate pe baza unor teste obiective, cantitative ale func¡iei neurologice.

• este mai sensibilå la modificårile stårii neuro- logice decât scala EDSS (apreciazå ¿i func¡ia cognitivå), dar nu evalueazå func¡ia vizualå (existå încercåri de includere a acestei func¡ii în MSFC).

• nu necesitå aparaturå specialå

Testul cu piese ¿i 9 orificii (Nine Hole Peg Test):

este o testare simplå a coordonårii motorii fine la nivelul membrelor superioare. Siguran¡a ¿i vali- ditatea probei au fost evaluate, proba fiind u¿or de efectuat, fårå a necesita pregåtire specialå: pacientul trebuie så introducå 9 piese în 9 orificii ¿i apoi så le scoatå, pe rând cu fiecare mânå, de câte 2 ori. Aprecierea se face prin cronometrarea timpului ne-

cesar introducerii ¿i scoaterii celor 9 piese cu fiecare mânå, ¡inând cont de mâna dominantå. Testul Auditiv pe Etape de Adunare în Serie (PASAT= Paced Auditory Serial Addition Test):

pacientului i se prezintå auditiv cifre de la 1 la 9 la interval de 3 secunde ¿i el trebuie så adune fiecare cifrå nouå celei imediat precedente auzite. Scorul testului este numårul de sume efectuate corect (din 60 posibile). Sunt necesare teste pregåtitoare înain- tea celui final. Testul cu Piese în Cutie

• Cutia cu piese este un test de manualitate, folosit mai ales în terapiile ocupa¡ionale, pentru evaluarea gradului de handicap fizic. Ini¡ial, testul a fost folosit pentru evaluarea manualitå¡ii grosiere la pacien¡ii cu paralizii.

• Se folose¿te o cutie împår¡itå în douå pår¡i egale printr-un perete despår¡itor. Se plaseazå un numår de piese din lemn într-o parte a cutiei. Pacientul este rugat så ia fiecare pieså pe rând ¿i så o mute în cealaltå jumåtate a cutiei. Sunt numårate piesele transportate de pacient în 60 de secunde; testul se efectueazå cu fiecare mânå separat.

INDEXUL DE AMBULAºIE (AI = HAUSER AMBULATION INDEX)

Evalueazå mobilitatea prin måsurarea tim- pului ¿i gradului de ajutor necesar deplasårii pe distan¡a de 7,5 metri. Scorul poate varia de la 0 (asimptomatic ¿i fårå limitarea activitå¡ii) la 10 (imobilizat la pat). Pacientul este rugat så meargå o distan¡å marcatå de 7,5 metri cât poate de repede, dar în siguran¡å maximå. Examinatorul înre- gistreazå timpul necesar deplasårii ¿i tipul de ajutor necesar (baston, cârjå).

Timpul necesar: Variazå în raport de defi- citele pacientului, dar în general nu depå¿e¿te 1-5 minute.

Metoda de examinare: Este efectuat de o persoanå ini¡iatå pentru acest scop, nu nea- pårat medic.

Scorul: De¿i este înregistrat timpul de depla- sare, acesta nu este utilizat direct, ci în core- la¡ie cu al¡i factori, pentru a plasa pacientul

pe o scalå cu 11 grada¡ii.

Comentarii generale: Viteza de mers s-a do- vedit a fi utilå ¿i sigurå în aprecierea abilitå¡ii de deplasare. De aceea Indexul de Ambula¡ie este similar ¿i existå tendin¡a de a fi înlocuit cu timpul necesar deplasårii pe distan¡a de 7,5 metri (Timed 25-Foot Walk=T25-FW).

Examinatorul completeazå o scalå ce cuanti- ficå modificårile de mers.

Varia¡ia scorului de la 0 la 9, este în func¡ie de tulburårile de mers: 0 = asimptomatic, mers normal; 4 = necesitå sprijin unilateral pentru deplasare (baston sau cârjå unicå), par- curge 7,5 metri în mai pu¡in de 20 de secunde; 9 = imobilizat în scaun cu rotile, cu imposi- bilitatea de a se transfera singur.

Nu necesitå echipament special; este suficient un cronometru ¿i echipamentul necesar depla- sårii pacientului examinat.

0

– asimptomatic, cu ambula¡ie normalå

1 – merge normal, dar obose¿te în cazul unor activitå¡i ce necesitå un efort sus¡inut

2 – mers anormal sau cu dezechilibråri episodice;

tulburarea de mers este remarcatå de familie ¿i

anturaj. Poate parcurge 7,5 m în maximum 10 s.

3 – merge fårå sprijin, poate parcurge 7,5 m în

11-20 s.

4 – necesitå sprijin unilateral pentru deplasare

(baston, cârjå unicå); folose¿te sprijinul peste 80% din timp. Parcurge 7,5 m în maximum 20 s.

5 – necesitå sprijin bilateral (bastoane, cârje, cadru) ¿i parcurge 7,5 m în maximum 20 s; sau necesitå sprijin unilateral, dar parcurge 7,5 m în peste 20 s.

REVISTA ROMÂNÅ DE NEUROLOGIE – VOL. VI, NR. 1, AN 2007

13

6 – necesitå sprijin bilateral ¿i parcurge 7,5 m în

peste 20 s. Poate necesita scaun rulant ocazional.

7 – mersul este limitat la câ¡iva pa¿i cu sprijin

bilateral; nu poate parcurge 7,5m. Necesitå scaun

rulant pentru majoritatea activitå¡ilor (în func¡ie ¿i de stilul de activitate al pacientului).

8 – necesitå scaun rulant pentru toate activitå¡ile; se poate transfera independent.

9 – necesitå scaun rulant pentru toate activitå¡ile; nu se poate transfera singur.

NEUROSTATUS

Este o standardizare recentå a scalei EDSS, pentru a limita variabilitatea de acordare a scorurilor, în care este apreciatå func¡ionalitatea diferitelor sisteme – piramidal, cerebelos, trunchi cerebral, sen- zitiv, sfincterian (vezical ¿i anal), vizual, mental – ¿i ulterior este determinat scorul EDSS, care nu va fi niciodatå mai mic decât oricare dintre scorurile func¡ionale individuale ob¡inute de pacient, cu excep¡ia celor de la sistemul vizual ¿i sfincterian. Protocolul de evaluare în neurostatus este doar pu¡in modificat fa¡å de EDSS; modificårile sunt legate de distan¡a parcurså de pacient cu sprijin uni- sau bilateral.

SCALE DE APRECIERE A INDEPENDENºEI (FIM = FUNCTIONAL INDEPENDENCE MEASURE)

Måsoarå abilitatea unui pacient de a se descurca independent. Este folositå mai ales în serviciile de reabilitare

(la 72 h de la internare, cu 72 h înainte de externare, la 3 ¿i 6 luni de la prima evaluare). Scorurile variazå de la 1 (total dependent) la 7 (complet independent):

1 = total dependent; pacientul participå cu mai

pu¡in de 25% din efortul necesar efectuårii unei activitå¡i.

2 = necesitå asisten¡å maximå; pacientul parti-

cipå cu mai pu¡in de 50%, dar mai mult de 25% din

efortul necesar efectuårii unei activitå¡i.

3 = asisten¡å medie; pacientul participå cu 50-75%

din energia necesarå desfå¿urårii unei activitå¡i ¿i

necesitå doar ajutor sau sus¡inere.

4 = asisten¡å minimå; pacientul participå cu peste

75% din energia necesarå efectuårii unei activitå¡i ¿i nu necesitå ajutor, ci doar sus¡inere.

5 = supraveghere; pacientul necesitå doar pre-

zen¡a unei persoane alåturi pentru sfaturi, fårå con- tact fizic, pentru a desfå¿ura activitatea.

6 = autonomie diminuatå; pacientul nu necesitå

ajutor, dar are nevoie de sfaturi ¿i dispozitive

speciale; pacientul nu necesitå ajutor, dar are nevoie de mai mult timp pentru efectuarea unei activitå¡i, sau o desfå¿oarå în condi¡ii nesigure. 7 = total independent; pacientul nu necesitå ajutor ¿i desfå¿oarå activitatea în siguran¡å, într-un timp rezonabil, fårå sfaturi, ajutor sau dispozitive speciale.

Autoîngrijire

A.

Alimenta¡ie

B.

Pieptånat

C.

Baie

D.

Îmbråcare – partea superioarå a corpului

E.

Îmbråcare – partea inferioarå a corpului

F.

Toaletå

Control sfincterian

G.

Vezica urinarå

H.

Tranzitul intestinal

Transfer

I. Pat, scaun, cårucior rulant

J.

Toaletå

K.

Du¿, cadå

Locomo¡ie

L.

Merge/cårucior rulant

M.

Trepte

SCORUL MOTOR

Comunicare

N.

În¡elegere

O.

Exprimare

Integrarea socialå

P.

Interac¡iuni sociale

Q.

Rezolvarea problemelor

R.

Memorie

SCOR COGNITIV SCOR TOTAL FIM

SCALE DE EVALUARE A CALITźII VIEºII (MSQLI = MULTIPLE SCLEROSIS QUALITY OF LIFE INVENTORY)

• SM poate avea un impact major asupra cali- tå¡ii vie¡ii pacientului, care nu este cuprins în general în scalele de evaluare a disabilitå- ¡ilor neurologice.

• Scalele de evaluare a calitå¡ii vie¡ii apreciazå modul în care problemele de sånåtate ale pa- cientului ¿i tratamentul pe care îl urmeazå îi afecteazå abilitå¡ile de a se integra în via¡a socialå ¿i profesionalå.

• Scalele de evaluare ale calitå¡ii vie¡ii sunt sin- gurele care pot aprecia ¿i perspectiva pacien- tului din prisma bolii sale ¿i a terapiei pe care o urmeazå.

• MSQLI este o baterie de teste constând din 10 scale individuale ce måsoarå calitatea vie¡ii

14

REVISTA ROMÂNÅ DE NEUROLOGIE – VOL. VI, NR. 1, AN 2007

STUDII CLINICE

pacien¡ilor, unele cu aplicabilitate generalå, altele specifice SM, 5 dintre ele având atât o formå clasicå, cât ¿i una prescurtatå.

Timpul de examinare: 45 minute în cazul folosirii formei standard de examinare; 30 mi- nute în cazul folosirii celor 5 forme scurte de examinare.

Metoda de examinare: se folose¿te un set de 10 întrebåri scrise la care pacientul rås- punde singur, fårå interven¡ia examinatorului sau cu participarea minimå a acestuia (cu ex- cep¡ia celor cu deficien¡e majore de vedere sau afectarea importantå a abilitå¡ilor de scris, la care examinarea se va desfå¿ura sub formå de interviu). Examinatorul trebuie så fie antrenat în astfel de teste.

Scorul: fiecare scalå genereazå un scor se- parat. Unele scale au subscale în compo- nen¡å (SF-36, MFIS, PDQ, MSSS), dar nu existå un scor compus, care så combine valo- rile ob¡inute la diferitele scale. Sunt luate în discu¡ie mai multe aspecte ale vie¡ii

sociale, percep¡iei bolii de cåtre pacient ¿i diferitele tipuri de disfunc¡ii care pot conduce la scåderea calitå¡ii vie¡ii:

1. Starea de sånåtate generalå – Health Status Questionnaire (SF-36)

2. Prezen¡a fatigabilitå¡ii – Modified Fatigue Impact Scale (MFIS)

3. Prezen¡a durerii – MOS Pain Effects Scale (PES)

4. Disfunc¡ia sexualå – Sexual Satisfaction Scale (SSS)

5. Disfunc¡ia sfincterianå vezicalå – Bladder Control Scale (BLCS)

6. Disfunc¡ia sfincterianå analå – Bowel Control Scale (BWCS)

7. Disfunc¡ia vizualå – Impact of Visual Im- pairment Scale (IVIS)

8. Percep¡ia deficitelor – Perceived Deficits Questionnaire (PDQ)

9. Sånåtatea mentalå – Mental Health Inventory

(MHI) 10. Suportul social necesar – MOS Modified So-

cial Support Survey (MSSS)

Chestionarul pentru investigarea calitå¡ii vie¡ii:

pacien¡ii sunt ruga¡i de fiecare datå så ia în consi- derare atunci când råspund la acest chestionar,

starea din ultimele 7 zile dinaintea vizitei respective. Toate întrebårile au 5 tipuri de råspuns posibil, pa- cientul fiind rugat så bifeze o singurå cåsu¡å la fie- care întrebare, ¿i anume cea care corespunde cel mai bine stårii sale prezente la momentul respectiv:

deloc, pu¡in, într-o oarecare måsurå, considerabil sau mult. Chestionarul este alcåtuit din seturi de întrebåri legate de:

• Mobilitate

• Simptome asociate

• Starea psihicå

• Starea de mul¡umire sufleteascå

• Capacitatea de gândire ¿i de concentrare

• Rela¡iile cu membrii familiei, prietenii ¿i cu- noscu¡ii

• Al¡i factori suplimentari

Din cadrul acestui chestionar, aspectele urmårite

în principal:

• Capacitatea de a-¿i exersa activitå¡ile profe- sionale, inclusiv activitå¡ile domestice

• Men¡inerea contactelor sociale

• Prezen¡a fatigabilitå¡ii

• Pårerea despre boalå

• Capacitatea de concentrare

• Suportul familial

• Dependen¡a de alte persoane

• Via¡a sexualå

• Disfunc¡ia sfincterianå

• Timpul de somn ¿i calitatea lui

Scopul evaluårii calitå¡ii vie¡ii acestor pacien¡i

este de a gåsi modalitatea optimå de a-i ajuta så se integreze cât mai bine în realitatea socio-profe- sionalå ¿i så beneficieze de suportul necesar din partea societå¡ii:

• Independen¡å ¿i puterea de a depå¿i obsta- colele datorate bolii

• Îngrijiri medicale speciale

• Îngrijiri permanente (sociale, pe termen lung)

• Programe de tratament ¿i preven¡ie a bolii

• Ajutor acordat familiilor

• Transport

• Activitå¡i desfå¿urate de angaja¡i speciali sau voluntari

• Asisten¡å de specialitate pentru persoanele cu disabilitå¡i particulare

• Educa¡ie

• Accesorii pentru locuin¡å sau comunitare

REVISTA ROMÂNÅ DE NEUROLOGIE – VOL. VI, NR. 1, AN 2007

15

BIBLIOGRAFIE

1. Barkhof F, Bruck W, De Groot A, Bergers E, Hulshof S, Geurts J, Polman CH, van der Valk P – Remyelinated Lesions in Multiple Sclerosis: Magnetic Resonance Image Appearance. Arch Neurol 2003; 60: 1073-1081.

2. Fazekas F, Barkhof F, Filippi M, et al – The contribution of magnetic resonance imaging to the diagnosis of multiple sclerosis. Neurology 1999 Aug 11; 53(3): 448-56

3. Thorpe JW & contributors – Serial gadolinium-enhanced MRI of the brain and spinal cord in early relapsing-remitting multiple sclerosis; Neurology 1996;46:373-378

4. Filippi M, Horsfield MA, Morrissey SP, MacManus DG, Rudge P, McDonald WI, Miller DH – Quantitative brain MRI lesion load predicts the course of clinically isolated syndromes suggestive of multiple sclerosis. Neurology 1994; 44: 635–641.

5. Kurtzke JF – Rating neurologic impairment in multiple sclerosis: an expanded disability status scale (EDSS). Neurology 1983 Nov; 33(11):

1444-52

6. McDonald W.I. & contributors – Recommended diagnosis criteria for MS: guidelines from the International Panel of the Diagnosis of MS; 2001, Ann Neurol; 50:121-127

7. Rudick R. A., Cutter G., Baier M., Fisher E., Dougherty D., Mass M. K., Miller D., Simonian N. A. – Use of the multiple sclerosis functional composite to predict disability in relapsing MS; Neurology, 2001; 56(10):1324–30.

8. Båjenaru O, Popescu C.D., Tiu C., Marinescu D., Iana Gh

Ghid de diagnostic ¿i tratament pentru scleroza multiplå, Neurologie – Ghiduri de diagnostic ¿i tratament; ed. Medicalå Amaltea, 2005: 116-

139

9. The WHOQOL Group – The development of the world health organisation quality of life assessment instrument. Quality of Life assessment: international perspective.,1994; pages 41–57, Springer Verlag: Heidelberg.

10. Tremlett H. L., Wiles C. M., Luscombe D. K. – Use of the sf-36 as a postal quality of life questionnaire in a multiple sclerosis population. The Pharm. Journal, 1999; 263:7063.

3 REFERATE GENERALE

3

REFERATE GENERALE

3 REFERATE GENERALE

TRATAMENTUL FARMACOLOGIC AL BOLII ALZHEIMER

D.F. Mure¿anu, M.R. Buia, D. Pintea, A.D. Stan Clinica de Neurologie „Ion Minea“ Cluj-Napoca

ABSTRACT

One century after the first patient was diagnosed with Alzheimer’s disease this paper wants to make a very practical review of the knowledge accumulated in the last years of clinical and experimental research in this field. The main pathogenetical mechanisms are described as well as the main tratment strategies together with the therapeutic principles guiding to results. Advantages and disadvantages are carefully put in balance to make possible a quick and yet comprehensible and complete pass towards a better understanding of this extremely problematic form of dementia.

A trecut un secol de când Alois Alzheimer a diag- nosticat prima persoanå cu o boalå ce continuå så ridice probleme serioase medicinei. Faptul cå pa- cienta dr. Alzheimer a dezvoltat o formå combinatå de boalå Alzheimer ¿i Parkinson a constituit o

predic¡ie a constatårii ulterioare cå boala Alzheimer face parte dintr-un spectru de boli neurodegene- rative cu multe forme intermediare ¿i combinate. Statisticile actuale atribuie urmåtoarele valori: boalå Alzheimer 60%; boalå Parkinson cu corpi Lewy 23%; demen¡å vascularå 7%; demen¡e de alte cauze

10%.

Morfopatologic frapeazå gradul important de atro- fie cerebralå comparativ cu persoanele sånåtoase. Studii imunohistochimice ¿i ultrastructurale au indicat faptul cå, în boala Alzheimer, un eveniment patogenetic precoce este reprezentat de pierderea sinapticå în hipocamp urmat de cortexul frontal, temporal, cingulat ¿i parietal. Aceastå pierdere pre- coce a sinapselor dupå acest pattern anatomic a fost observatå ¿i în cazul modelelor experimentale. Pier- derea sinapticå duce la pierdere neuronalå cu astro- gliozå ¿i microgliozå reactive, apari¡ia plåcilor de amiloid ¿i a depozitelor neurofibrilare fiind un eve- niment ulterior. Pierderea sinapticå se coreleazå cu nivelurile de Aβ42, dar nu ¿i cu plåcile de amiloid. De asemenea, pierderea sinapticå se coreleazå semni- ficativ cu deficitul cognitiv. Principalele mecanisme implicate în patogeneza bolii sunt:

• deficitele de pliere ale proteinelor

• excitotoxicitatea

• inflama¡ia

• procesele apoptotic-like

DEFICITELE DE PLIERE ALE PROTEINELOR

Plierea gre¿itå a proteinelor este implicatå în pa- togeneza multor tulburåri neurologice: boala Alzheimer, encefalopatii spongiforme transmisibile, boala Creutzfeld-Jacob, sindromul Gertmann- Straussler-Sheinker, insomnia familialå fatalå, boala Parkinson, boala Huntigton, boli cu deficit de ser- pinå, polineuropatia amiloidå, amiloidoza provo- catå de hemodializå. Toate aceste boli exprimå tablouri clinice diferite, dar au la bazå acela¿i meca- nism: structura proteicå helicoidalå α (neagregabilå, solubilå în detergen¡i, sensibilå la proteolizå) este transformatå în structurå β (cu posibilitatea de a forma structuri fibrilare, par¡ial rezistente la prote- olizå, insolubile în detergen¡i non-denaturan¡i) ¿i în final în agregate care se acumuleazå în diverse zone celulare ¿i diverse ¡esuturi. Consecin¡a este moartea apoptotic-like a celulei, astfel încât destinul celulei depinde de eficacitatea mecanismelor celulare de corectare a defectelor de pliere ¿i degradarea proteinelor gre¿it pliate:

• sistemul ubiquitin-proteazomic (cu proteinele de ¿oc termic ¿i chaperoni)

• sistemul reticulului endoplasmatic (cu chaperoni din Grps – Group Of Molecular Chaperones) Acumularea timpurie de mici agregate intra- celulare de Aβ sunt, mai degrabå decât plåcile de amiloid, cauza pierderii sinaptice. Monomerii im- plica¡i în plasticitatea sinapticå pot fi u¿or transfor- ma¡i în oligomeri de cåtre muta¡ii, ioni, toxine sau a-sinucelinå cu fosfoserinå 129 ducând la leziuni sinaptice. Oligoerii trec printr-un proces de formare a polimerilor ce vor fi inclu¿i în plåci.

REVISTA ROMÂNÅ DE NEUROLOGIE – VOL. VI, NR. 1, AN 2007

17

Tabelul 1 Principalele strategii terapeutice în demen¡e * Trial suspendat, noi op¡iuni de imunizare cu
Tabelul 1
Principalele strategii terapeutice în demen¡e
* Trial suspendat, noi op¡iuni de imunizare cu anticorpi ¿i imunizare cu β-amiloid nontoxic/
nonfibrilar sunt în curs de dezvoltare
** Testat pe model experimental animal, imunizare subcronicå pasivå utilizând anticorpi
monoclonali anti-Aβ
La ora actualå boala Alzheimer este caracterizatå
de pierderea sinapticå ¿i neuronalå, iar marca pato-
logicå este reprezentatå de:
• plåcile de amiloid
În timp ce terapia simptomaticå încearcå så în-
locuiascå neurotransmi¡åtorii deficitari, noi medi-
camente sunt dezvoltate pentru a opri depunerea
de amiloid β42.
• depozitele neurofibrilare
• corpii Lewy (22% în formele familiale)
ANALIZA STRATEGIILOR TERAPEUTICE
reactivitatea sistemului nervos: activarea mi-
crogliei, expresia citokinelor
Patogeneza bolii Alzheimer este complexå. Fac-
torii genetici, radicalii liberi, neurotoxinele, suportul
neurotrofic, toate pot contribui la declan¿area casca-
dei patogenetice ce duce la insuficien¡a neuro-
transmi¡åtorilor ¿i la formarea de plåci amiloide ¿i
depozite neurofibrilare. Aceste douå efecte sunt ¡inta
terapiei.
Principala caracteristicå clinicå a bolii Alzheimer
este retrogeneza: un proces prin care mecanismele
degenerative inverseazå ordinea achizi¡iilor cogni-
tive din timpul dezvoltårii neuropsihice normale a
individului.
Strategiile terapeutice se clasificå în func¡ie de
modul de ac¡iune ¿i de eficacitate în:
• simptomatice (îmbunåtå¡irea func¡iei cere-
brale fårå modificarea progresiei bolii);
• modificatoare ale cursului bolii (interven¡ie
în evenimentele patogenetice);
• preventive (vizând apari¡ia bolii).
Tratamentul simptomatic
Strategiile terapeutice prezente ¿i viitoare
Strategiile terapeutice au evoluat odatå cu eluci-
darea elementelor de etiopatogenezå a bolii ¿i a sub-
stratelor neurobiologice (figura 1).
Tratamentele actuale sunt în principal simpto-
matice, bazate pe substitu¡ia deficitului de neuro-
transmi¡åtor (acetilcolina). Eficacitatea inhibitorilor
de acetilcolinesterazå a fost evaluatå prin trei sim-
ptome cheie din boala Alzeimer: capacitatea cog-
nitivå, comportamentul ¿i scala daily living acti-
vities, fiind raportate îmbunåtå¡iri simptomatice de
scurtå duratå de pânå la 1 an (1).
Pânå acum existå cinci medicamente aprobate
de Food and Drug Administration (FDA) pentru tra-
tamentul bolii Alzheimer probabile clinic, dar numai
patru din ele sunt utilizate cu regularitate.
INHIBITORII DE ACETILCOLINESTERAZÅ
Figura 1
Strategii interven¡ionale în demen¡e
Acetilcolina este implicatå în multiple aspecte
ale cogni¡iei, incluzând memoria ¿i aten¡ia.
Primul compus aprobat a fost tacrine (Cognex)
¿i fost utilizat ca tratament de primå alegere (având
înså toxicitate hepaticå ¿i dezavantajul de a fi
administrat de 4x/zi).
Donepezil (Aricept) a fost urmåtorul inhibitor
de acetilcolinesterazå aprobat de FDA ¿i a devenit

18

REVISTA ROMÂNÅ DE NEUROLOGIE – VOL. VI, NR. 1, AN 2007

Tabelul 2 Tratamentul simptomatic al bolii Alzheimer

2007 Tabelul 2 Tratamentul simptomatic al bolii Alzheimer accesibil la mijlocul anilor 1990. Este un medi-
2007 Tabelul 2 Tratamentul simptomatic al bolii Alzheimer accesibil la mijlocul anilor 1990. Este un medi-
2007 Tabelul 2 Tratamentul simptomatic al bolii Alzheimer accesibil la mijlocul anilor 1990. Este un medi-
2007 Tabelul 2 Tratamentul simptomatic al bolii Alzheimer accesibil la mijlocul anilor 1990. Este un medi-
2007 Tabelul 2 Tratamentul simptomatic al bolii Alzheimer accesibil la mijlocul anilor 1990. Este un medi-
2007 Tabelul 2 Tratamentul simptomatic al bolii Alzheimer accesibil la mijlocul anilor 1990. Este un medi-
2007 Tabelul 2 Tratamentul simptomatic al bolii Alzheimer accesibil la mijlocul anilor 1990. Este un medi-
2007 Tabelul 2 Tratamentul simptomatic al bolii Alzheimer accesibil la mijlocul anilor 1990. Este un medi-
2007 Tabelul 2 Tratamentul simptomatic al bolii Alzheimer accesibil la mijlocul anilor 1990. Este un medi-
2007 Tabelul 2 Tratamentul simptomatic al bolii Alzheimer accesibil la mijlocul anilor 1990. Este un medi-
2007 Tabelul 2 Tratamentul simptomatic al bolii Alzheimer accesibil la mijlocul anilor 1990. Este un medi-

accesibil la mijlocul anilor 1990. Este un medi- cament ce poate fi administrat în dozå unicå zilnic ¿i nu necesitå monitorizare de laborator. Au fost desfå¿urate mai multe studii asupra efica- citå¡ii donepezilului ¿i cele mai multe aratå o îm- bunåtå¡ire modestå a func¡iei cognitive måsuratå pe scale cum ar fi Alzheimer’s Disease Assessment Scale—Cognitive Subscale (ADAS-Cog) ¿i Cli- nician’s Interview-Based Impression of Change (CIBIC Plus). Medicamentul a fost aprobat pentru tratamentul bolii Alzheimer u¿oare ¿i moderate, iar durata rås- punsului la tratament a fost documentatå pânå la 52 de såptåmâni. Este incert dacå beneficiul persistå mai mult, dar studiile ini¡iale de 24 de såptåmâni au fost extinse la 52 de såptåmâni. Studiile au indicat faptul cå, dacå administrarea de donepezil este întreruptå, performan¡a subiec- tului revine la stadiul dinaintea începerii tratamen- tului. Aceasta indicå un efect simptomatic al do- nepezilului asupra bolii, procesele patofiziologice nefiind afectate (2). Un alt inhibitor de acetilcolinesterazå, rivasti- gmina (Exelon), a fost aprobat de cåtre FDA. Rivas- tigmina este un inhibitor pseudo-ireversibil de ace- tilcolinesterazå ¿i butirilcolinesterazå, disociind lent de enzime. Efectul rivastigminei asupra ADAS-Cog ¿i CIBIC Plus este aproximativ acela¿i ca ¿i al donepezilului (2). Al patrulea inhibitor de acetilcolinesterazå, ga- lantamina (Reminyl, Razadyne) este un inhibitor reversibil având ¿i o anumitå activitate pe receptorii nicotinici. Dimensiunea efectului galantaminei asupra ADAS-Cog ¿i CIBIC Plus este similar cu al donepezilului ¿i rivastigminei. Într-un singur studiu, galantamina a avut efect statistic semnificativ asupra parametrilor activities of daily living ¿i comporta- mentului (2).

ANTAGONIªTII NMDA

Memantina (Namenda) a fost recent aprobat de FDA pentru tratamentul bolii Alzheimer moderate

¿i severe. Acest medicament poate fi utilizat în adi¡ie

la inhibitorii de colinesterazå, dar nu are efect asupra proceselor fizipatologice de la baza bolii. Aceste douå clase de medicamente par a fi la fel de eficiente în ceea ce prive¿te efectele asupra cog- ni¡iei ¿i comportamentului ¿i au un profil similar al efectelor adverse. Costul zilnic al medica¡iei este aproximativ echivalent. Efectele asupra func¡iei cognitive sunt modeste. Oricum ele constituie mo- dul recomandat de tratament pentru boala Alzheimer

u¿oarå ¿i moderatå. Calitatea vie¡ii pacien¡ilor ¿i apar¡inåtorilor pare

a fi înså semnificativ influen¡atå (2).

TRATAMENTUL MODIFICATOR AL CURSULUI BOLII

Vitamina E – Cercetåri considerabile au indicat cå leziunile oxidative sunt prezente în creierul pa- cien¡ilor cu boalå Alzheimer. În consecin¡å, utili- zarea antioxidan¡ilor în tratamentul bolii Alzheimer

a câ¿tigat în popularitate. Existå date epidemiologice sugerând cå antioxidan¡ii ar putea fi asocia¡i cu o inciden¡å mai scåzutå a bolii Alzheimer. Un trial clinic de mare anvergurå a fost condus pe pacien¡i cu boalå Alzheimer moderatå, acest studiu aråtând cå vitamina E ¿i selegilina au fost eficiente în întârzierea progresiei bolii Alzheimer moderate. Acest unic studiu pozitiv cu vitamina E trebuie intrepretat în contextul unei metaanalize recente a vitaminei E, indicând cå dozele zilnice de 400 UI sau mai mult conduc la un risc crescut de deces de cauzå cardiovascularå. Probabil cå re- zultatele negative pe sistemul cardovascular se da- toreazå faptului cå preparatele farmaceutice con¡in

o singurå izoformå a vitaminei E din cele 8 existente în naturå (3).

TRATAMENTE VIZÂND βββββ-AMILOIDUL

Existå mai multe posibilitå¡i de a interfera cu pro- duc¡ia ¿i clearance-ul β-amiloidului:

REVISTA ROMÂNÅ DE NEUROLOGIE – VOL. VI, NR. 1, AN 2007

19

• blocarea activitå¡ii β ¿i λ secretazelor

• terapia de imunizare

• terapia neuroprotectoare cu factori neuro- trofici împotriva fosforilårii proteinei precur- soare a amiloidului ¿i hiperfosforilårii pro- teinei tau

INHIBITORII βββββ ¿I λλλλλ SECRETAZELOR

Mai mul¡i inhibitori de λ secretazå au fost iden- tifica¡i ¿i pot fi utiliza¡i în studii clinice. Oricum, consecin¡ele toxice survin deoarece λ secretaza este esen¡ialå pentru transduc¡ia semnalului Notch pentru procesarea factorului de cre¿tere epidermal (ErbB4) ¿i a multor altor substrate. Eli Lilly and Co. au dezvoltat un inhibitor func¡io- nal de λ secetazå - LY450139. Rezultatele unui studiu multicentric, dublu-orb, placebo-controlat de 12 såptåmâni cu aceastå moleculå (30 mg în dozå unicå zilnicå) administratå ca terapie adi¡ionalå la inhibitorul de acetilcolinesterazå standard al pacien- tului a produs, la un grup limitat de pacien¡i, modi- ficåri måsurabile ale β-amiloidului în plasmå ¿i lichid cefalo-rahidian, dar nu a produs nici o modi- ficare a scorului ADAS-Cog. (4)

TERAPIA DE IMUNIZARE

În 1999 Schenk et al. (5) au imunizat împotriva β-amiloidului un ¿oarece transgenic care supra- exprima o formå mutantå de proteinå precursoare a amiloidului, prezentând multe din caracteristicile patologice ale bolii Alzheimer. S-a demonstrat re- ducerea semnificativå a formårii plåcilor de β- amiloid în via¡a adultå dacå imunizarea a avut loc la na¿tere. ªoarecii imuniza¡i în decursul vie¡ii au prezentat o reducere a progresiei bolii sugerând re- gresia patologiei de la bazå. Un trial clinic randomizat a fost ini¡iat într-un studiu de fazå II multicentric interna¡ional asupra imunoterapiei active cu vaccin împotriva β- amiloidului-42 (AN1792) plus adjuvant (QS-21) în 2001. Studiul a fost oprit în primele luni ale anului 2002 dupå ce a fost descoperitå o meningo- encefalitå subacutå la aproximativ 5% dintre su- biec¡ii imuniza¡i. În timp ce imunizarea activå a fost întreruptå, subiec¡ii au fost urmåri¡i clinic ¿i s-a sugerat cå dezvoltarea unui nivel suficient de anti- corpi ar putea încetini progresia bolii. În plus au fost efectuate câteva autopsii asupra unor pacien¡i din studiu, sugerând clearance-ul anumitor plåci amiloide. De asemenea, s-a constatat cå subiec¡ii cu niveluri mai ridicate de anticorpi au prezentat reduceri mai importante ale volumului cerebral pe

imaginile de rezonan¡å magneticå, indicând faptul cå unele tipuri de procese de clearance al amiloidului au afectat volumul cerebral.

TERAPIA DE NEUROPROTECºIE CU FACTORI NEUROTROFICI

Factorii neurotrofici constituie o familie ce cu- prinde numeroase molecule având diverse structuri.

Clasificarea lor se face în func¡ie de structurå ¿i efecte:

Familia Neurotrofinelor

• Nerve growth factor

• Brain-derived neurotrophic factor

• Neurotrofine: NT-3, NT-4/5, NT-6

• Cytokine neuropoietice (neurokines)

• Familia Ciliary neurotrophic factor

• Leukemia inhibitory factor ¿i cholinergic differentiation factor

• Cardiotrofina-1

• Oncostatina M

• Growth promoter activity factor

• Tumor necrosis factor

Liganzi pentru familia de receptori ai epi-

dermal growth factor (p185erbB2, p160erbB3,

p180erbB4)

Neureguline

• Noul factor de diferen¡iere a heregulinei

• Acetylcholine receptor-inducing activity

• Glial growth factors

Fibroblast growth factors Transforming growth factors: (transforming growth factor-beta)

• Glial cell line-derived neurotrophic factor

• Neurturin (omolog al glial cell line-derived neurotrophic factor)

• Persephin (identic cu glial cell line-derived neurotrophic factor ¿i neurturin)

• Osteogenic Protein-1

• Bone morphogenetic proteins ¿i growth differentiation factors Insulin-like growth factors Platelet-derived growth factor Hepatocyte growth factor Neurotransmi¡åtori ¿i neuromodulatori Serine protease inhibitors: protease nexin-1 Familia hedgehog de proteine inductoare Proteine implicate în sinaptogenezå: agrin, la- minin 2, and ARIA (ACh-inducing activity) Neuroimmunophilins Pigment epithelium-derived factor Activity-dependent neurotrophic factor Angiogenesis growth factor

Gangliozide

20

REVISTA ROMÂNÅ DE NEUROLOGIE – VOL. VI, NR. 1, AN 2007

EFECTELE NEUROTROFICE ªI NEUROPROTECTOARE ALE CEREBROLYSIN

În practica clinicå, singurul produs con¡inând un amestec de fragmente active de diferi¡i factori neurotrofici (peptide cu greutate molecularå micå) este Cerebrolysin. Trialuri clinice recente au aråtat cå Cerebrolysin îmbunåtå¡e¿te statistic semnificativ simptomatologia la pacien¡ii cu boalå Alzheimer u¿oarå ¿i moderatå (6,7,8,9). Cercetarea experimentalå sus¡ine puternic efec- tele neuroprotectoare ¿i neurotrofice ale Cerebrolysin pe modele experimentale de boalå Alzheimer (10,11,12,13). Efectele neuroprotectoare ale Cere- brolysin se datoreazå reducerii produc¡iei de Aβ42. Aceastå reducere este controlatå prin scåderea transportului APP la nivelul sinapsei. Se ¿tie cå doar APP fosforilat poate fi transportat în interiorul celulei. Astfel Cerebrolysin reduce fosforilarea APP prin scåderea activitå¡ii CDK5 ¿i a GSK3b. Acest mecanism a fost elucidat prin studiile efectuate de cåtre Masliah et al. (San Diego University) (12).

NERVE GROWTH FACTOR (NGF)

Dr. Tuszynski ¿i Dr. Irvine au prezentat rezul- tatele primilor pacien¡i trata¡i cu NGF prin instilare printr-o gaurå de trepan cu implantarea NGF ca ¿i terapie genicå ex-vivo direct în creierul pacientului – în nucleul lui Meynert. Investigatorii au utilizat fi- brobla¿ti primari de la pacien¡i cu boalå Alzheimer în stadiu timpuriu ¿i au modificat genetic aceste celule så producå ¿i så secrete NGF pentru a încerca så amelioreze pierderea de celule colinergice. To- mografia cu emisie de pozitroni a eviden¡iat un me- tabolism crescut al glucozei comparativ cu nivelul de bazå, indicând un efect colinergic al NGF. Tes- tele cognitive la 6 ¿i 18 luni au aråtat un declin mai redus decât cel a¿teptat, înså nici o îmbunåtå¡ire cognitivå statistic semnificativå.

TERAPIA PROFILACTICÅ

Antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS)

Studii epidemiologice au indicat cå utilizarea an- tiinflamatoarelor nonsteroidiene ar putea proteja împotriva dezvoltårii bolii Alzheimer. Cu toate acestea nici unul din trialurile clinice randomizate nu a fost capabil så coroboreze aceste rezultate. În plus, s-a pus problema siguran¡ei inhi- bitorilor de ciclooxigenazå 2 ¿i a altor AINS. Aceastå categorie de medicamente nu este la ora actualå recomandatå nici pentru tratamentul nici pentru profilaxia bolii Alzheimer în dezvoltare.

Au existat specula¡ii conform cårora AINS ar avea proprietå¡i specifice de scådere a β-amiloidului ¿i astfel ar putea fi utile în tratamentul bolii Alzheimer printr-un mecanism alternativ.

Tratamentul cu estrogeni

Au existat anumite eviden¡e epidemiologice in- dicând cå femeile post-menopauzå care urmeazå tratament de substitu¡ie cu estrogeni ar putea fi pro- tejate de dezvoltarea unei maladii Alzheimer. Este posibil ca estrogenii så aibå un rol neuroprotector în amânarea debutului bolii, dar datele privind utili- zarea estrogenilor ca ¿i tratament pentru boala Alzheimer nu sunt pozitive. Un trial clinic randomizat, dublu-orb, placebo- controlat în boala Alzheimer u¿oarå ¿i moderatå a e¿uat în a demonstra beneficiile terapiei de substi- tu¡ie cu estrogeni pe parcursul a 12 luni. Nu au existat modificåri ale rezultatelor în acest studiu ¿i s-a pus problema trombozei venoase profunde ca ¿i efect advers posibil. Un trial clinic adi¡ional mai mic, de 6 såptåmâni, a e¿uat de asemenea în a demonstra beneficiile prin gåsirea vreunui efect benefic pentru tratamentul bolii Alzheimer cu estrogeni. În prezent nu existå date care så sugereze cå estrogenii sunt utili în trata- mentul bolii Alzheimer ¿i nu sunt recomanda¡i la ora actualå pentru acest scop. Existå studii longi- tudinale în desfå¿urare privind un posibil efect pro- filactic al estrogenilor în reducerea riscului de dez- voltare a demen¡ei, dar aceste date urmeazå så fie disponibile (14,15).

Terapia de scådere a colesterolului

Douå studii clinice retrospective au indicat cå existå o scådere în prevalen¡a bolii Alzheimer aso- ciatå utilizårii de statine în scopul reducerii hiper- colesterolemiei. Wolozin et al. au comparat prevalen¡a bolii Alzheimer probabile la un grup de pacien¡i ce au primit statine cu pacien¡i ce primeau medica¡ie pentru tratamentul hipertensiunii sau al bolilor car- diovasculare. Au descoperit faptul cå probabilitatea de a dezvolta boalå Alzheimer a fost cu 60-73% mai reduså la grupul tratat cu statine. Jick et al. au aråtat într-o analizå caz-control cå riscul demen¡ei era cu 70% mai mic la pacien¡ii ce utilizau statine comparativ cu pacien¡ii cu hiper- lipemie netratatå sau pacien¡i ce primeau alte medi- camente hipolipemiante (fibra¡i, colestiraminå, acid nicotinic). Studii pe animale au relevat o asociere a pro- duc¡iei de β-amiloid ¿i a celei de colesterol. Deple¡ia

REVISTA ROMÂNÅ DE NEUROLOGIE – VOL. VI, NR. 1, AN 2007

21

colesterolului pare så inhibe cåile amiloidogenice (β ¿i λ secretazele) stimulând în schimb calea non- amiloidogenicå (α secretaza). Un alt studiu randomizat, placebo-controlat, dublu-orb, a investigat posibilitatea ca statinele så modifice metaboli¡ii colesterolului ¿i så reducå nivelurile de A β în lichidul cefalorahidian a 44 de pacien¡i cu boalå Alzheimer (pânå la 80 mg de simvastatin zilnic sau placebo timp de 26 de såp- tåmâni). Simvastatina a scåzut semnificativ nivelurile de A β42 în lichidul cefalorahidian al pacien¡ilor cu boalå Alzheimer u¿oarå, reducerea Aβ42 fiind corelatå cu reducerea 24S-hidroxicolesterolului. Masse et al. a publicat un studiu demonstrând cå tratamentul cu agen¡i hipolipemian¡i este asociat cu o progresie mai lentå a declinului cognitiv la pacien¡ii cu boalå Alzheimer trata¡i astfel. Popula¡ia de studiu a cuprins 342 de pacien¡i cu boalå Alzheimer; 129 trata¡i cu agen¡i hipolipemian¡i; 105 cu hiperlipemie netratatå ¿i 108 cu profile lipidice normale. Pe parcursul unei perioade de observa¡ie, ratele anuale de reducere (înråutå¡ire) ale Mini Mental State Examination au fost de 1.5 puncte pentru pa- cien¡ii trata¡i cu agen¡i hipolipemian¡i, 2.4 puncte pentru pacien¡ii cu hiperlipemie ¿i 2.6 puncte pentru pacien¡ii cu profil lipidic normal.

BIBLIOGRAFIE

1. Winblad B – Maintaining functional and behavioral abilities in Alzheimer Disease. Alzheimer Disease and Ass Disorders, vol 15, suppl 1: 34-40, 2001

2. Santaguida P, Raina P, Booker L, Patterson C, Baldassarre F, Cowan D, Gauld M, Levine M, Unsal A – Pharmacological Treatment of Dementia, AHRQ Publication No. 04-E018-2 April 2004

3. Sano M, Salloway S – Moving from treatment to prevention in Alzheimer’s disease with vitamin E and estrogen. Psychiatric Times 1999;

4. Siemers E, Quinn J, Kaye J, et al – Effect of LY450139, a functional gamma-secretase inhibitor, on plasma and cerebrospinal fluid concentrations A-beta and cognitive functioning in patients with mild to moderate Alzheimer’s disease. Neurology. 2004;62(suppl5):A174. Abstract S17.001.

5. Schenk D, Barbour R, Dunn W, et al – Immunization with amyloid- beta attenuates Alzheimer-disease-like pathology in the PDAPP mouse. Nature 1999;400:173-177

6. Ruether E, Husmann R, Kinzler E, Diabl E, Klingler D, Spatt J, Ritter R, Schmidt R, Taneri Z, Winterer W, Koper D, Kasper S, Rainer M and Moessler H (2001) – A 28-week, double-blind, placebo-controlled study with Cerebrolysin in patients with mild to moderate Alzheimer’s disease. Int Clin Psychopharmacol. 16:253-63.

7. Ruether E, Alvarez XA, Rainer M and Moessler H (2002) – Sustained improvement of cognition and global function in patients with moderately severe Alzheimer’s disease: a double-blind, placebocontrolled study with the neurotrophic agent Cerebrolysin. J Neural Transm Suppl. 265-75.

8. Panisset M, Gauthier S, Moessler H and Windisch M (2002) – Cerebrolysin in Alzheimer’s disease: a randomized, double-blind placebo-controlled trial with a neurotrophic agent. J Neural Transm.

109:1089-104.

9. Bae CY, Cho CY, Cho K, Hoon Oh B, Choi KG, Lee HS, Jung SP, KimDH, Lee S, Choi GD, Cho H and Lee H (2000) – A double-

Aceste diferen¡e semnificative statistic sugereazå cå pacien¡ii cu tratament hipolipemiant au bene- ficiat de un efect pozitiv de încetinire a declinului func¡iei cognitive prin mijloace terapeutice inde- pendente de ac¡iunea hipolipemiantå. De asemenea este sugerat cå lipidemia nu afecteazå evolu¡ia bolii Alzheimer atâta vreme cât nu existå o componentå vascularå activå separat (16, 17).

Simptomele noncognitive

Relativ pu¡ine date existå despre acest subiect, dar situa¡ia este pe cale så se schimbe. Simptome noncognitive cum ar fi anxietatea, depresia ¿i psi-

hoza pot atârna greu pe umerii pacien¡ilor ¿i apar- ¡inåtorilor. US Department of Health a încercat realizarea unei metaanalize care så stabileascå rela¡ia între diversele terapii ¿i întârzierea debutului sau/¿i înce- tinirea progresiei bolii Alzheimer. Agen¡ii tera- peutici au fost clasifica¡i în trei categorii:

• agen¡i modificatori ai neurotransmisiei coli- nergice cum ar fi inhibitorii de acetilcoli- nesterazå;

• agen¡i modificatori ai neurotransmi¡åtorilor noncolinergici/neuropeptidelor;

• al¡i agen¡i farmacologici – au fost evalua¡i în trialuri clinice ¿i pot fi prescri¿i pentru utili- zarea clinicå.

blind, placebo-controlled, multicenter study of Cerebrolysin for Alzheimer’s disease. J Am Geriatr Soc. 48:1566-71.

10. Windisch M (2000) – Approach towards an integrative drug treatment of Alzheimer’s disease. J Neural Transm Suppl. 59:301-13.

11. Satou T, Itoh T, Tamai Y, Ohde H, Anderson AJ and Hashimoto S (2000) – Neurotrophic effects of FPF-1070 (Cerebrolysin) on cultured neurons from chicken embryo dorsal root ganglia, ciliary ganglia, and sympathetic trunks. J Neural Transm. 107:1253-62.

12. Masliah E, Armasolo F, Veinbergs I, Mallory M and Samuel W (1999) – Cerebrolysin ameliorates performance deficits, and neuronal damage in apolipoprotein E-deficient mice. Pharmacol Biochem Behav. 62:239-45.

13. Francis-Turner L and Valouskova V (1996) – Nerve growth factor and nootropic drug Cerebrolysin but not fibroblast growth factor can reduce spatial memory impairment elicited by fimbria-fornix transection: short-term study. Neurosci Lett. 202:193-6.

14. Mulnard RA, Cotman CW, Kawas C, et al – Estrogen replacement therapy for treatment of mild to moderate Alzheimer disease: A randomized controlled trial: Alzheimer’s Disease Cooperative Study. JAMA 2000; 283:1007-1015

15. Paganini-Hill A, Henderson VW – Estrogen replacement therapy and risk of Alzheimer disease. Arch Intern Med 1996;156:2213-2217

16. Fassbender K, Simons M, Bcrgmann C,Stroick M, Lutjohann D, Keller P,Runz H, Kuhl S, Bertsch T, von Bergmann K, Hennerici M, Beyreuther K, Hartmann T – Simvastatin strongly reduces levels of Alzheimer’s disease beta-amyloid peptides Abeta 42 and Abeta 40 in vitro and in vivo. Proc Natl Acad Sci USA 2001;

98:5856-5861.

17. Masse I, Bordet R, Deplanque D, Al Khedr A, Richard F, Libersa C, Pasquier F – Lipid lowering agents are associated with a slower cognitive decline in Alzheimer’s disease, Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry 2005;76:1624-1629

4 REFERATE GENERALE

4

REFERATE GENERALE

4 REFERATE GENERALE

ASPECTE PRIVIND COSTURILE ECONOMICE ALE SCLEROZEI MULTIPLE

Carmen-Adella Sîrbu Spitalul Clinic de Urgen¡å Militar Central-Neurologie-Bucure¿ti

REZUMAT

Tratamentul sclerozei multiple s-a modificat substan¡ial în ultima decadå ca urmare a introducerii medicamentelor imunomodulatoare. Acestea sunt mult mai scumpe, costul pentru un pacient fiind estimat la 8-12.000 de dolari pe an. Astfel, o parte din costurile totale reprezentate de medicamentele utilizate în terapia bolii vor cre¿te fa¡å de cele din anii ’90 (2-5%). Studiile privind costurile economice ale MS efectuate în ¡åri europene demonstreazå cå tratamentul medical reprezintå totu¿i o micå parte din costurile totale. Datele despre SM sunt tot mai numeroase ¿i ca atare criteriile patologice ¿i terapeutice au fost modificate. Diagnosticul se pune mai precoce, crescând numårul pacien¡ilor eligibili pentru tratament ¿i implicit costurile. De aceea interesul pentru evaluarea costurilor economice ale sclerozei multiple a crescut. Cuvinte cheie: costuri, sclerozå multiplå, tratament

ABSTRACT

Treatment of multiple sclerosis (MS) has changed substantially during the past decade, as new biological disease-modifying treatments have been introduced. The new treatments come at a high cost, between $ 8-12,000 per patient and year. Consequently, it must be expected that the part of total costs represented by drugs has increased, from essentially a very minor part in the 90s (2-5%) to a much larger proportion. The study on the cost of MS performed in several European countries demonstrated that medical treatment constitutes only a small part of the total cost of MS. The knowledge of MS has improved, pathological and therapeutic criteria have been modified. The diagnosis often occurs earlier, increasing the patient population that is eligible for treatment, increasing treatment costs. As a consequence, the interest in economic evaluation of MS has intensified. Key words: costs, multiple sclerosis, treatment

GENERALITźI

Ca orice servicii, cele de sånåtate au un cost ¿i un rezultat. Pentru a putea aprecia eficien¡a lor tre- buie måsurate atât costurile, cât ¿i rezultatele pro- duse. Aceasta se nume¿te evaluare economicå. Evaluarea economicå se referå atât la serviciile diag- nostice, cât ¿i la cele terapeutice ¿i de prevenire. Tehnicile de evaluare folosite în prezent sunt: ana- liza cost-eficacitate, analiza cost-beneficiu, analiza cost-utilitate. Analiza cost-eficacitate raporteazå costurile serviciilor la eficacitatea acestora måsuratå în termeni de eveniment (ani de supravie¡uire, grad de recuperare, etc.). Compara¡iile sunt greu de fåcut, mai ales când este vorba de proceduri terapeutice diferite pentru acela¿i tip de afec¡iune. Analiza cost- eficien¡å comparå beneficiile ob¡inute cu un nou tratament prin diferen¡a între costurile suplimentare prin introducerea lui ¿i reducerea altor resurse. Aceste analize stau la baza implementårii noilor strategii terapeutice. Analiza cost-beneficiu comparå mai bine interven¡iile din domenii diferite ale serviciilor medico-sanitare, pentru cå atât costurile, cât ¿i rezul- tatele se exprimå în bani. Fezabilitatea metodei este înså reduså din cauza numårului restrâns de produse

ale serviciilor medico-sanitare care se pot transforma în bani. Începuturile tehnicilor de analizå cost-utilitate au reprezentat o evolu¡ie în abordarea economicå a serviciilor de sånåtate. Ea a generat multe contro- verse, mai ales în domeniul etic, pentru cå, în prin- cipiu, aceasta permite societå¡ii så aleagå, dintre ser- viciile medico-sanitare pe care le oferå, pe cele care se dovedesc a avea un impact mai mare asupra duratei medii de via¡å ajustatå în func¡ie de calitatea vie¡ii membrilor acesteia. Esen¡a metodei constå în måsurarea rezultatelor serviciilor medico-sanitare ca utilitate, adicå, exprimându-le în ani de via¡å câ¿tiga¡i ¿i ponderându-i pe ace¿tia cu un indicator ce reprezintå valoarea subiectivå a respectivilor ani la nivel social. Valoarea ia în considerare vârsta la care ace¿ti ani se adaugå vie¡ii, precum ¿i nivelul de recuperare func¡ionalå a individului, care bene- ficiazå de un anumit serviciu medical. Rezultå cå ace¿ti ani de via¡å ajusta¡i calitativ (QALY), raporta¡i la costurile serviciilor care îi produc, permit com- pararea între diferite servicii medico-sanitare din punctul de vedere al eficien¡ei economice. Rapor- tând fiecare beneficiu la costul pe care-l implicå, devine posibil ca douå interven¡ii, de¿i în domenii foarte diferite, så poatå fi comparate. Institutul

REVISTA ROMÂNÅ DE NEUROLOGIE – VOL. VI, NR. 1, AN 2007

23

britanic NICE considerå cå o valoare de 30.000 lire sterline pe QALY constitue o limitå acceptabilå pentru utilizarea unor noi tratamente.

DATE ACTUALE PRIVIND COSTURILE ECONOMICE ALE SCLEROZEI MULTIPLE

Pentru a aprecia mai exact dimensiunile proble- mei se impune a face cîteva referiri asupra preva- len¡ei ¿i inciden¡ei sclerozei multiple. Prevalen¡a

reprezintå numårul total de bolnavi prezen¡i într-o popula¡ie consideratå la un moment dat. Se apre- ciazå cå la nivelul anului 2004 în Europa erau

380.000 cazuri de SM, din totalul de 127 milioane

cazuri boli neurologice ¿i psihiatrice, ocupând penultimul loc ca prevalen¡å, dar al 2-lea loc în pri- vin¡a costurilor pe pacient. Conform informa¡iilor prevalen¡a pentru Europa este:

• Malta 0-34/100.000,

• Cipru, Estonia, Fran¡a, Grecia, Ungaria, Ir- landa, Letonia, Lituania, Polonia, Portugalia, Spania, 35-69/100.000

• Austria, Belgia, Cehia, Germania, Italia, Nor- vegia, Slovenia, Olanda, 70-104/100.000

• Danemarca, Irlanda, Elve¡ia, Marea Britanie

105-139/100.000

• Finlanda, Suedia 140/100.000

Se observå cå prevalen¡a este mai mare în ¡årile

nordice, unde este o mai mare acurate¡e în supra- vegherea epidemiologicå ¿i înregistrarea datelor în registrele na¡ionale. De asemenea, prevalen¡a diferå ¿i în interiorul unor ¡åri precum Italia, Marea Bri- tanie sau Norvegia, din cauza interac¡iunii factorilor de mediu cu susceptibilitatea geneticå individualå. Prevalen¡a medie în Europa este de 79 cazuri la

100.000 locuitori.

Prevalen¡a în func¡ie de severitatea bolii reiese din datele furnizate de Austria, Belgia, Cipru, Un- garia, Irlanda, Italia, Luxemburg, Slovenia, Spania ¿i este de 57%, 22% ¿i 21% pentru cazurile u¿oare, medii ¿i respectiv severe (scor EDSS 0.5-3.5 = cazuri u¿oare cu mobilitate conservatå ¿i semne neurolo- gice minime, 4,0-6,5 = cazuri moderate cu afectare motorie ce necesitå asisten¡å constantå, bilateralå, 7,0-9,5 = cazuri grave cu imobilizare la pat ¿i de- penden¡å totalå). Prevalen¡a pe grupe de vârstå:

0-17 ani: 2/100.000, F/B = 1,5 18-34: 64/100.000, F/B = 2,0 35-49: 161/100.000, F/B = 2,1 50-64: 142/100.000, F/B =1,7 65-74: 87/100.000, F/B =1,6 >75:44/100.000 F/B =1,6

Pentru toate ¡årile analizate (Belgia, Estonia, Finlanda, Grecia, Irlanda, Italia, Malta, Norvegia, Polonia, Spania, Suedia, Elvetia, Marea Britanie) prevalen¡a cea mai mare s-a înregistrat la grupa de vârstå între 35-64 ani, cu excep¡ia Elve¡iei, unde ¿i grupa 65-74 a avut prevalen¡å foarte mare. Prevalen¡a bolii în func¡ie de forma clinicå este dificil de evaluat din cauza nedelimitårii nete între forma SM progresivå cu recåderi ¿i SM secundar progresivå. Totu¿i din datele prelucrate de la ¡årile ce au oferit informa¡ii utile în aceastå privin¡å (Austria, Bulgaria, Cipru, Finlanda, Germania, Grecia, Ungaria, Italia, Norvegia, Serbia, Munte- negru, Spania, Suedia, Olanda, Turcia, Ucraina, Marea Britanie) distribu¡ia medie a fost de 57% pentru SM-RR, 28% pentru SM-RP ¿i SM-SP ¿i 15% pentru SM-PP. Inciden¡a måsoarå cazurile noi de SM. Inciden¡a medie în Europa se estimeazå a fi de 4,2 cazuri la 100.000/an. Rata medie a inciden¡ei este mai mare în Finlanda ¿i Marea Britanie ¿i mai micå în Grecia, Malta, Polonia, Ucraina (1). Referindu-ne la costurile economice ale SM, putem spune cå avantajele economice se contureazå pe termen lung, caracteristicå specificå în general bolilor cronice. Tratamentul SM î¿i propune evitarea incapacitå¡ii temporare survenitå în urma puseelor ¿i încetinirea progresiei cåtre un handicap perma- nent. Se discutå mult despre rolul noilor ¿i costisi- toarelor medicamente în tratamentul SM, în raport cu utilizarea eficientå a resurselor ¿i procesul de- cizional. În cazul bolilor cronice cum este ¿i SM, beneficiile pentru pacient ¿i avantajele economice se contureazå pe termen lung.

Consecin¡ele economice sunt în principal pier- derea precoce a capacitå¡ii de muncå din cauza in- validårii fizice, a fatigabilitå¡ii (prezentå la 70% din pacien¡i), necesitatea spitalizårii în timpul puseelor ¿i necesitatea asistårii pentru activitå¡ile cotidiene. Introducerea noilor tratamente modificatoare ale cursului bolii cresc costurile directe, dar oferå un management mai bun al pacien¡ilor din punct de vedere medical. În ciuda multor studii efectuate înaintea ¿i dupå introducerea acestor noi medica- mente, costul real ¿i implica¡iile economice nu se cunosc cu exactitate. Încercarea de a evalua costurile SM în Europa are la bazå mai multe studii care au vizat acest aspect, dar care sunt heterogene în privin¡a:

• tipului resurselor incluse,

• evaluårii resurselor,

• tipului pacien¡ilor implica¡i,

• calitå¡ii analizelor,

24

REVISTA ROMÂNÅ DE NEUROLOGIE – VOL. VI, NR. 1, AN 2007

• diferen¡elor existente între ¡ari în privin¡a cos- turilor relative ¿i absolute ¿i a organizårii ser- viciilor sociale ¿i de îngrijire medicalå (2). Costurile directe medicale: sunt cele imputabile

în mod direct patologiei, privind tratamentul bolii

cât ¿i profilaxia primarå ¿i secundarå. Aici sunt incluse costurile referitoare la spitalizare, transport,

îngrijiri. Se aproximeazå pentru anii 90 cå 5-10% din costurile directe erau reprezentate de medica- mente folosite în SM (3). Costurile directe nonmedicale: se referå la pre¡ul accesului la serviciile medicale, suprave-

gherea copiilor pe timpul spitalizårii pårin¡ilor, sau

al invaliditå¡ii acestora, timpul vizitelor familiei pe

perioada spitalizårii pacientului, timpul asisten¡ei menajere pe perioada de incapacitate a pacientului, nevoile necesare reamenajårii locuin¡ei pentru a suporta mai u¿or handicapul, costurile materialelor necesare pentru pacient, altele decât medicamentele

(orteze, scaun cu rotile, etc). Costurile indirecte: sunt compuse în principal din pierderea productivitå¡ii, a produc¡iei ¿i a vie¡ilor omene¿ti. Aprecierea productivitå¡ii se face de exemplu prin cuantificarea orelor sau a zilelor de muncå pierdute din cauza bolii sau handicapului.

O societate a cårei popula¡ie are o stare precarå de

sånåtate, cu o mortalitate precoce (raportatå la stan-

dardele actuale ale societå¡ilor dezvoltate), este una

în care copiii încep så lucreze la vârste fragede, fårå

a acumula capital educativ, iar adul¡ii nu fac eco-

nomii ¿i nu constitue baza acumulårii de capital care

ar crea o viitoare bogå¡ie. Costurile ¿i beneficiile intangibile: se traduc prin pierderea stårii de bine a pacien¡ilor ¿i a anturajului din cauza bolii, deci sunt costuri umane, psiholo- gice, greu cuantificabile. Studiile economice pot fi descriptive sau evalua- tive. Cele descriptive evalueazå toate costurile re- feritoare la boalå într-un mediu dat. Ele reprezintå

o radiografie a statusului la un moment dat ¿i o bazå

de plecare în evaluarea unor schimbåri cum ar fi introducerea unor noi terapii de exemplu. Modelele pentru evaluarea economicå în SM sunt diverse, cu rezultate diferite în func¡ie de datele utilizate. Ele folosesc pe de o parte datele despre evolu¡ia naturalå a bolii ¿i rezultatele studiilor cli- nice. Progresia bolii este un bun exemplu. De¿i in- tensitatea ¿i frecven¡a puseelor influen¡eazå prog- nosticul bolii, nu sunt suficiente date pentru a estima riscul func¡ional, a¿a cum ar fi necesar într-un model (4). Modul de selectare al pacien¡ilor poate duce la rezultate diferite. Cele mai multe modele folosesc pacien¡i cu forme de boalå moderate sau foarte active. Pornind de la ipoteza cå ace¿ti pacien¡i cu

forme foarte active de boalå vor avea un poten¡ial mai mare de ameliorare sub tratament, atât pe ter- men scurt prin reducerea puseelor cât ¿i pe termen lung prin întârzierea invalidårii motorii, evaluarea economicå pe acest subgrup va fi mai cost-eficien¡å (5). Rezultatele diferå ¿i în func¡ie de alegerea mo- dului de evaluare, a måsurii (costul pe „ceva“ câ¿ti- gat cu tratament). Majoritatea bolilor cronice afec- teazå func¡ionalitatea organismului, dar produc ¿i simptome diferite. Acestea pot fi prezente în mo- mente diferite ale evolu¡iei bolii, putând fi tranzitorii sau persistente, ciclice sau neregulate ca ¿i apari¡ie. Cum se poate exprima statusul unui pacient suferind de SM la un moment dat ¡inând cont atât de simpto- me cât ¿i de progresia bolii!? Calitatea vie¡ii conform OMS reprezintå per- cep¡ia indivizilor asupra vie¡ii lor în contextul cul- tural ¿i al sistemului de valori în care tråie¿te, ra- portatå la speran¡ele, standardele ¿i interesele lor. Calitatea vie¡ii în legåturå cu starea de sånåtate (Health Related Quality of Life) poate fi måsuratå prin metode psihometrice sau economice. Måsura- rea calitå¡ii vie¡ii printr-o abordare psihometricå pre- supune asocierea unei valori numerice calitative stårii de sånåtate. Un astfel de instrument trebuie så fie valid, fiabil ¿i sensibil. Pentru måsurarea cali- tå¡ii vie¡ii existå instrumente generice ¿i specifice. Rezultatele unei strategii terapeutice pot fi descrise ¡inând cont de mai multe dimensiuni: economic, eficacitate terapeuticå, impact asupra calitå¡ii vie¡ii. Scorul EDSS este considerat un bun instrument de måsurå pentru progresia bolii în astfel de mo- dele, având avantajul utilizårii de rutinå în toate stu- diile despre SM ¿i, pe de altå parte, este cel mai puternic predictor al costurilor, dominând alte variabile precum vârsta, tipul clinic al bolii sau durata ei. Autoritå¡ile din lumea întreagå preferå QALY (quality-adjusted life-year) ca unitate de måsurå indiferent de boalå sau tratament utilizat, fiind cea mai eficientå pentru evaluarea economicå, propu- nând o agregare între un criteriu de eficacitate – nu- mårul de ani de via¡å câ¿tiga¡i ¿i un criteriu ce må- soarå calitatea vie¡ii pe parcursul acestor ani tråi¡i. Concluziile privitoare la costurile economice ale SM, valabile indiferent de studiul efectuat, de me- todele utilizate în estimarea lor existente pânå în prezent sunt:

• Costurile dominante pentru SM sunt cele re- feritoare la costurile din afara sistemului de îngrijiri medicale (scåderea productivitå¡ii, pensionarea precoce), la care se adaugå cos- turile nonmedicale ¿i informale.

• Costurile indirecte sunt predominante pentru pacien¡ii cu invaliditate u¿oarå, permanentå,

REVISTA ROMÂNÅ DE NEUROLOGIE – VOL. VI, NR. 1, AN 2007

25

iar costurile directe sunt reduse (corelate cu scoruri mici EDSS). Bårba¡ii „costå“ mai mult decât femeile, printr-o productivitate mai mare a lor, cu o implicare mai mare în proce- sul muncii, având salarii mai mari ¿i lucrând mai mult „full time“ decât „part time“. Cos- turile cresc odatå cu progresia bolii ¿i accen- tuarea handicapului. Mai multe studii au aråtat cu ajutorul analizelor de regresie binarå cå durata bolii, vârsta, severitatea bolii se coreleazå pozitiv cu capacitatea de muncå ¿i consumul de resurse (6). Scorul EDSS se coreleazå semnificativ cu costurile. Astfel, costul pentru pacien¡ii cu boalå severå, carac- teriza¡i de un scor EDSS > 7 este de 4-5 ori mai ridicat decât cel pentru pacien¡ii cu invali- dare mai micå, cu scor EDSS < 3.5.

• 40-50% din costurile de îngrijire medicalå sunt consumate de pacien¡ii spitaliza¡i; din aceste costuri medica¡ia reprezintå 5-10%, dar så nu uitåm cå majoritatea studiilor sunt fåcute spre sfâr¿itul anilor ’90. Astfel, pro- centul cre¿te odatå cu introducerea DMT. Astfel în 2004 în SUA medicamentele repre- zentau peste 20% din costurile totale.

• Costurile sunt în general mai mari pentru pa- cien¡ii cu forme secundar progresive decât pentru cei cu forma recurent remisivå. Totu¿i, conversia de la forma RR la SP nu se poate defini clar în timp, putând apare la scoruri EDSS diferite, de la 1 la 6, cu o medie de 3. De aceea pentru scorurile între 3 ¿i 5 vom avea ambele forme de boalå. ªi de aceea ar fi nesemnificativå diferen¡a de costuri între cele 2 forme de boalå pentru acela¿i scor EDSS, în absen¡a puseelor.

• Estimarea costurilor intangibile se abordeazå în micå måsurå în studiile dedicate costurilor SM, deoarece nu existå încå o metodologie unanim acceptatå pentru calcularea acestora. În analizele cost-eficien¡å ele sunt încorpo- rate automat în måsurarea QALY. Se esti- meazå ca aceste costuri intangibile reprezintå 1/4-1/3 din costurile totale.

• La nivel european, costul mediu anual pe pacient a fost estimat la nivelul anului 2004, folosindu-se indexul de pre¡uri al consuma- torilor, paritatea puterii de cumpårare (PPP = purchasing power parity) ¿i indicatori macro- economici pentru ¡årile care nu au furnizat datele necesare. Media costurilor anuale pe caz de SM este de 23.695 euro. Numai tu- morile cerebrale care au ¿i cea mai micå pre- valen¡å au cele mai mari costuri. Costul total

al SM în Europa a fost estimat pentru 2004 la 8.769 milioane euro în timp ce costul afec- ¡iunilor creierului a fost de 386 bilioane dolari SUA (7). În SUA costurile totale, directe ¿i indirecte pentru un pacient cu SM/an sunt estimate la 50.000 euro sau 62.000 dolari SUA. Jumåtate din costurile directe sunt atri- buite pacien¡ilor celor mai afecta¡i de boalå, care reprezintå 17% dintre to¡i cei diagnosti- ca¡i (8).

• De¿i SM nu are o prevalen¡å mare comparativ cu celelalte boli neurologice (se aflå pe penul- timul loc), are costuri foarte ridicate. Se apre- ciazå cå pe termen scurt costurile cresc ¿i mai mult odatå cu introducerea DMT care sunt foarte scumpe, dar pe termen lung vor fi com- pensate prin reducerea exarcerbårilor ¿i prin încetinirea progresiei bolii ¿i a handicapului func¡ional.

STRATEGII PRIVIND MANAGEMENTUL OPTIM AL SM ÎN VEDEREA REDUCERII COSTURILOR

De¿i a¿a cum am mai afirmat nu existå tratament curativ pentru SM, noile tratamente modificatoare ale evolu¡iei bolii (DMT) pot influen¡a cursul ei, diminuând activitatea ¿i încetinind progresia. Totu¿i unii pacien¡i trata¡i continuå så se deterioreze. De aceea neurologul curant trebuie så cuantifice råspunsul individual la tratament. Se propune un model analog elaborat de grupul de lucru canadian condus de Freedman pentru managementul optim al pacien¡ilor cu SM. Recåderile clinice (exacerbårile sau puseele) re- prezintå caracteristica dominantå a formelor SMRR, dar se întâlnesc ¿i la pacien¡ii cu SMSP. Un puseu este definit conform criteriilor McDonald din 2001 ca „un episod de deficit neurologic care så persiste peste 24 ore ¿i så fie cauzat de o leziune demielini- zantå ¿i inflamatorie“. Trebuie diferen¡iate de pseudopusee determinate de cre¿terea temperaturii sau infec¡ii. Chiar ¿i paroxismele repetate mai mult de 24 ore precum spasmele tonice sau nevralgia trigeminalå pot constitui un puseu. Întrebårile care se ridicå privind tratamentul puseelor sunt: dacå acesta gråbe¿te remisiunea, favorizeazå revenirea la statusul anterior, fårå sechele, influen¡eazå pro- gresia bolii ¿i care este atitudinea în cazul gravi- delor. Corticoterapia este alegerea de primå linie în tratarea puseelor, gråbind recuperarea func¡ionalå a pacien¡ilor prin scåderea duratei ¿i severitå¡ii pu- seului ¿i numårul de leziuni active eviden¡iate prin RM. Grupul de exper¡i al EFNS a ajuns la urmå- toarele concluzii publicate în 2005 (11):

26

REVISTA ROMÂNÅ DE NEUROLOGIE – VOL. VI, NR. 1, AN 2007

• Metilprednisolonul (MP) i.v. sau per os în doze de min. 500 mg/zi, timp de 5 zile, poate fi considerat pentru tratamentul puseelor (re- comandare de nivel A)

• Tratamentul cu MP i.v. 1 g/zi pentru 3 zile, poate fi considerat ca alternativå de tratament.

• Tratamentul cu MP 1 g/zi, 3 zile urmat de administrare oralå cu reducerea dozelor poate

fi considerat pentru tratamentul nevritei optice

(nivel B)

• Nu existå diferen¡e majore între MP adminis- trat iv sau per os, în privin¡a efectelor adverse ¿i a eficacitå¡ii (dar numårul de pacien¡i in- clu¿i în astfel de studii este destul de mic). Totu¿i administrarea prelungitå per os se poate asocia cu mai multe reac¡ii adverse.

• Sunt necesare studii viitoare randomizate care så låmureascå tipul de corticoid, doza optimå

a acestuia ¿i dacå e necesarå continuarea cor-

ticoterapiei dupå adm. în bolus, cu reducerea dozei progresiv.

• Tratamentul cu MP este mai eficient la pa- cien¡ii cu un grad ridicat de activitate a bolii, eviden¡iat clinic, imagistic ¿i prin determinåri ale LCR (cre¿terea MBP) (nivel C).

• Puseele care nu råspund la tratamentul cu MP în dozele indicate, pot fi tratate cu doze mai mari pânå la 2 g/zi, timp de 5 zile (nivel C).

• Pacien¡ii cu demielinizåri inflamatorii, inclu- zând pacien¡ii cu SM, ce nu au råspuns la MP, beneficiazå de schimburi plasmatice, dar se pare cå numai 1/3 din ei råspund. Acest tratament ar trebui rezervat pentru pacien¡ii cu pusee severe (nivel B).

• Pacien¡ii ar trebui så fie integra¡i într-un pro- gram de reabilitare dupå tratarea puseului, ceea ce ar îmbunåtå¡i recuperarea (nivel B).

• Nu existå date suficiente care så ateste folo- sirea IG i.v. ca monoterapie în pusee. Tra- tamentul cu IG i.v ca terapie de asociere la tratamentul cu MP al puseului, sau ca mono- terapie pentru nevrita opticå nu este eficient (recomandare nivel A).

• Natalizumabul nu este eficient ca monoterapie în tratarea puseului. Treisprezece exper¡i mondiali în domeniul SM au pus bazele unei abordåri optime în tratamentul SM cu recåderi (12):

1. Candida¡ii pentru ini¡ierea terapiei cu DMT ar trebui så îndeplineascå noile criterii McDonald pentru SM care cresc sensibilitatea ¿i specificitatea diagn. Acest grup de lucru este de acord totu¿i cå unii pacien¡i care nu îndeplinesc în totalitate criteriile McDonalds så fie considera¡i pentru tratamentul cu

DMT, referindu-se în special la pacien¡ii cu CIS. Studiile au aråtat cå ini¡ierea precoce a DMT în

aceste cazuri cu CIS asigurå un beneficiu pe termen lung în întârzierea progresului bolii ¿i conversia cåtre SM clinic definitå.

2. Se cunosc anumi¡i factori asocia¡i cu un

prognostic prost pe termen lung (debut > 40 ani,

simptome motorii, cerebeloase, sfincteriene sau polifocale la debut, pusee frecvente la începutul bolii, intervale mici între primele douå pusee, remisiune incompletå, progresia rapidå a invaliditå¡ii). Totu¿i absen¡a lor nu implicå o formå moderatå de boalå, cursul SM fiind imprevizibil. Aprecierea cursului bolii ca benign este fåcutå de obicei retrospectiv.

3. Pentru moment, SM benignå nu poate fi pre-

vizibilå. Termenul de benign se referå la forma de

sclerozå multiplå a pacien¡ilor care au un istoric

lung de inactivitate clinicå ¿i imagisticå. Exper¡ii sunt de acord cå astfel de pacien¡i nu necesitå ini- ¡ierea tratamentului DMT. ºinând cont totu¿i cå, a¿a cum am mai afirmat SM are o evolu¡ie impre- vizibilå, ace¿ti pacien¡i trebuie monitoriza¡i atent la intervale regulate pentru a detecta activarea bolii ¿i a introduce DMT. În acest scop este util modelul analog introdus de Freedman ¿i colab. (tabelul 1).

4. Tratamentul actual pentru SM este cel aprobat

în urma studiilor clinice de fazå III. Nu pot fi re- comandate ca primå linie tratamentele experimentale sau „off-label“. Eficacitatea celor 3 DMT pentru SMRR (Interferon beta 1a, beta1b ¿i glatiramer acetat) e suportatå de dovezi de claså I. De aceea ele sunt

considerate tratamente de prima linie. Mitoxantronul este considerat medicament de a 2-a linie.

5. Toate medicamentele de primå linie pot fi con-

siderate a fi utilizate dupå un prim eveniment de- mielinizant mai ales la pacien¡ii cu risc mare de con-

versie cåtre SM, conform consensului exper¡ilor.

6. Optimizarea tratamentului se face pentru pa-

cien¡ii a cåror boalå continuå så fie activå în ciuda

tratamentului DMT. Pentru a monitoriza rezultatele tratamentului este util acela¿i model analog canadian.

7. Intervalul minim necesar pentru a valida un

medicament ca fiind eficace/ineficace este de 6-12 luni. O activitate måsurabilå apare dupå 3 luni la Inteferonul beta ¿i la 6 luni pentru glatiramer acetat. Schimbarea terapiei se poate face când apar reac¡ii

adverse importante. Într-un studiu de fazå III, în SMRR, întreruperea tratamentului din cauza re- ac¡iilor adverse în primii 2 ani a fost de sub 5% pentru Interferon beta 1a, de 8,1% pentru Interferon beta 1b ¿i de 8% pentru glatiramer acetat.

8. Majoritatea reac¡iilor secundare ale DMT sunt

u¿oare, apar precoce în timpul terapiei ¿i dispar în

timp. Simptomele pseudogripale (cefalee, febrå,

REVISTA ROMÂNÅ DE NEUROLOGIE – VOL. VI, NR. 1, AN 2007

27

fatigabilitate, mialgii) apar în 50-60% din cazurile tratate cu IFN-β. Pot fi evitate prin medicamente
fatigabilitate, mialgii) apar în 50-60% din cazurile
tratate cu IFN-β. Pot fi evitate prin medicamente
de tipul acetaminofenului sau prin injectarea înainte
de culcare. Pentru glatiramer acetat (GLAT) reac¡iile
sistemice apar în aproximativ 10% dintre cazuri ¿i
constau în dureri precordiale, palpita¡ii, anxietate,
eritem. Sunt în general tranzitorii, autolimitante ¿i
nu necesitå tratament specific. Reac¡iile adverse lo-
cale sunt frecvente pentru pacien¡ii trata¡i cu IFN-β
¿i GLAT, ele putând fi reduse printr-o tehnicå de
autoinjectare corectå ¿i prin dispozitive speciale de
administrare. Reac¡iile locale importante precum
necrozele cutanate sunt rare, apårând rar de mai
multe ori la acela¿i pacient ¿i de obicei nu impun
oprirea tratamentului. În schimb, lipoatrofia dupå
injectarea GLAT este relativ frecventå, ireversibilå,
impunând schimbarea locului de administrare sau
oprirea tratamentului. Tratamentul cu GLAT se aso-
ciazå mai frecvent cu reac¡ii alergice. Reducerea
reac¡iilor adverse (RA) se poate realiza prin diverse
tactici în administrarea medicamentelor. Astfel pentru
pacien¡ii care necesitå doze mari de IFN-β dozele
se cresc gradual timp de o lunå. Dacå la un moment
dat apare o intoleran¡å, se reduc dozele pentru o
scurtå perioadå de timp, apoi se reîncepe titrarea
spre doze mai mari. Exper¡ii considerå cå titrarea
se poate face pe o duratå de 3 luni. Dacå dupå
aceastå perioadå pacientul nu s-a acomodat cu do-
zele mari indicate de IFN-β, acestea se vor reduce
la doza micå recomandatå de exper¡i ¿i dacå into-
leran¡a persistå, se poate administra GLAT, de¿i nu
existå dovezi care så ateste aceastå conversie. RA
se pot dezvolta înså pe parcursul tratamentului.
Astfel, enzimele hepatice pot cre¿te de câteva ori
fa¡å de normal mai ales în cazul tratamentului cu
IFN-β. Exper¡ii recomandå ca în cazul cre¿terilor
de gradul 1 (sub 2,5 ori fa¡å de normal), så nu se ia
måsuri speciale deoarece acestea sunt asimpto-
matice ¿i se remit spontan în timp. În schimb, pentru
cre¿teri mai importante, de gradul 2 (între 2,5-5 ori
fa¡å de normal) ¿i gradul 3 (peste 5 ori normalul)
este necesarå reducerea dozelor ¿i dupå norma-
lizarea enzimelor, cre¿terea dozelor treptat. Dupå
unii autori întreruperea tratamentului cu IFN-β din
cauza reac¡iilor hepatice are loc la 0,4% dintre pa-
cien¡ii trata¡i. Se recomandå ca pacien¡ii cu efecte
intolerabile la IFN-β ¿i GLAT så nu fie trecu¡i pe
Mitoxantrone din cauza toxicitå¡ii ridicate a acestuia.
9. DMT se folosesc ca primå linie de tratament în
SMRR datoritå unui profil risc/beneficiu favorabil,
comparative cu imunosupresoarele. ºinând seama de
efectele adverse ale Mitoxantronului (cardiotoxicitate,
infertilitate), acesta se va administra numai pentru
formele agresive de boalå ce nu råspund la DMT.
10. Beneficiul unui tratament se apreciazå prin
parametrii clinici (numårul de pusee sau lipsa de
progresie a bolii). Nu sunt studii care så compare
între ele DMT ¿i ca atare nu se pot ierarhiza în
ordinea eficien¡ei. Studiile „head-to-head“ sunt rare
¿i compara¡iile se fac de obicei prin obiectivele fi-
nale urmårite (tabelul 1). Din analiza acestor date
exper¡ii au concluzionat:
Tabelul 1
Rolul DMT * în SMRR (criterii de evaluare: frecven¡a puseelor, progresia confirmatå a bolii, modificåri RMN) –
Karussis D et al., for the International Working Group for Treatment Optimization in MS, 2006 EFNS European
Journal of Neurology 13, 61–71.
*DMT – Disease-modifying drugs (medicamente modificatoare de boalå)
– semnificativ ameliorat (P < 0.01); ∆ – pu¡in ameliorat (P = 0.01-0.05); ns – neameliorat; nr – neconsemnat
Durata studiului: a 2 ani; b 9 luni; c 6 luni; d 1 an
Informa¡iile furnizate de studiile clinice sunt clasificate
conform unei scheme de evaluare, în care „I“ reprezintå cel
mai ridicat nivel de evaluare (studiu prospectiv, randomizat, controlat, simplu-orb), iar „IV“ cel mai scåzut nivel de
evaluare (studii necontrolate,
bazate pe cazuri clinice raportate sau pe opinii ale exper¡ilor).

28

REVISTA ROMÂNÅ DE NEUROLOGIE – VOL. VI, NR. 1, AN 2007

Dacå nu apare råspuns la dozele mici de IFN-β, se va trece la protoculul cu doze mari ¿i frecven¡å mare de administrare de IFN-β. Studiile care sunt acum în desfå¿urare vor aduce informa¡ii despre eficacitatea comparatå a IFN-β ¿i GLAT.

Pacien¡ii care nu råspund la tratamentul cu GLAT pot fi trata¡i cu IFN-β.

11.

Înainte de a trece la imunosupresor, se va

încerca eficientizarea tratamentului prin cre¿terea dozele de IFN-β.

12. De¿i nu existå trialuri care så urmåreascå

tratamentul cu DMT mai mult de 5 ani, s-a de- monstrat cå råspunsul la DMT este sus¡inut.

13. SMRR ¿i SMSP trebuiesc considerate ca un

continuum al aceleia¿i boli, iar decizia de schimbare

a tratamentului e indicat så se facå în func¡ie de progresia bolii sau pusee ¿i nu de tipul bolii.

14. Råspunsul suboptimal la terapia imuno-

supresivå implicå renun¡area la aceasta ¿i trecerea

la terapii experimentale în centre specializate în SM.

15. Combina¡iile terapeutice sunt considerate terapii experimentale, ele nefiind aprobate pânå în prezent. Existå un numår de medicamente care ar putea fi benefice în SM, dar pentru care existå dovezi de claså II sau III, precum tratamentul cronic

cu steroizi, azatioprina, ciclofosfamida, plasmafereza ¿i Ig i.v., precum ¿i combina¡iile terapeutice. Acestea sunt formal neaprobate ¿i pot fi luate în considerare numai în cazul e¿ecului celor de primå linie.

16. Fiecare caz trebuie individualizat, decizia

privind când ¿i cum vom trata pacientul luându-se dupå informarea pacientului asupra op¡iunilor exis- tente. De asemenea pacientul va fi implicat ¿i în cazul deciziei de modificare a terapiei. În primul rând va trebui decis de care dozå de IFN-β are nevoie pacientul, sau dacå are nevoie de GLAT. Pacien¡ii cu råspuns suboptimal la doze mici de IFN-β dupå 6-12 luni de tratament vor fi trecu¡i pe doze mari. Pacien¡ii cu råspuns suboptimal la GLAT vor fi trecu¡i pe IFN-β. Dacå existå råspuns sub- optimal la doze mari de IFN-β, atunci vor fi trecu¡i pe Mitoxantron, ideal sub îndrumarea unui medic dintr-un centru specializat. În cazul e¿ecului la imunosupresor, vor fi supraveghea¡i în centre spe- cializate pentru administrarea unor terapii experi- mentale, neaprobate. Un grup de exper¡i în SM au elaborat cu ocazia Congresului Societå¡ii Germane de Neurologie ¡inut în septembrie 2005 la Wiesbaden, un ghid de abor- dare practicå a SM, pe baza datelor acumulate pânå la momentul respectiv în legåturå cu aceastå afec¡i- une. Am selectat câteva recomandåri pe baza cårora

s-ar putea realiza un management optim al pacien¡ilor cu SM (13):

Diseminarea în timp poate fi doveditå în ur- måtoarele 30 zile prin apari¡ia unei noi leziuni în T2 la examinarea RM, de¿i nu este practic ¿i cu atât mai pu¡in economic så repetåm RM cerebral în prima lunå de la instalarea primu- lui simptom clinic. Foarte important este ca examinarea så se efectueze la acela¿i aparat, cu acela¿i program, acela¿i examinator, pentru a înlåtura rezultatele fals pozitive sau fals ne- gative. Conteazå mult ¿i puterea aparatului, cu cât aceasta este mai mare, cu atât posibili- tatea de a detecta leziunile este mai mare. De altfel existå un ghid practic de diagnostic ima- gistic în SM elaborat în cadrul ghidurilor de diagnostic ¿i tratament în neurologie, pe baza experien¡ei interna¡ionale ¿i adaptat la reali- tå¡ile ¡årii noastre (15,16).

Leziune spinalå poate substitui o leziune in- fratentorialå.

• Pentru formele primar progresive de SM nu este obligatorie examinarea lichidului cefalo- rahidian (LCR), modificårile nefiind specifice bolii. În schimb se recomandå examinarea lui de rutinå în cazul SM clinic suspecte pentru sus¡inerea diagnosticului ¿i efectuarea di- agnosticului diferen¡ial.

• Nu existå un protocol unanim acceptat pentru diagnosticul diferen¡ial, acesta fåcându-se individualizat în func¡ie de semnele ¿i simptomele pacientului.

• Numårul de leziuni RM la primul episod clinic este marker de prognostic. Se apreciazå cå 85% din pacien¡ii cu CIS ¿i fårå tratament vor dezvolta SM clinic definitå în urmåtorii 2 ani. Întrebarea practicå este care dintre pa- cien¡i trebuie trata¡i imediat ¿i ce consecin¡e decurg în cazul întârzierii tratamentului. Ini¡i- erea precoce a acestuia în CIS are argumente pro ¿i contra. Argumentele pro constau în:

întârzierea dezvoltårii formei clinice definite de SM a¿a cum o dovedesc studiile clinice, apari¡ia atingerii axonale precoce în evolu¡ia bolii, puseele care determinå simptome rezi- duale, leziunile RM care sunt mai exprimate decât clinica. Argumentele contra ar fi: inexis- ten¡a unui diagnostic definit, tratamentul nu este necesar întotdeauna (formele benigne de SM) ¿i nu opre¿te evolu¡ia bolii, beneficiul pe termen lung nu este dovedit, pacientul poate avea efecte adverse ale medica¡iei, scåzând complian¡a mai ales la debutul bolii când pa- cien¡ii sunt asimptomatici. Decizia se face individual ¡inând cont de gravitatea primului

REVISTA ROMÂNÅ DE NEUROLOGIE – VOL. VI, NR. 1, AN 2007

29

puseu, de numårul de leziuni eviden¡iate de RM, de opinia pacientului, de experien¡a per- sonalå, de datele privind evolu¡ia naturalå a bolii ¿i trialurile clinice privind riscul indi- vidual al pacientului. Dacå decizia este difi- cilå se poate apela la un centru specializat sau la un medic cu experien¡å mai mare.

• Pentru a identifica pacien¡ii care nu råspund la tratament, DMT trebuie administrate pe o perioadå de cel pu¡in 6 luni, bineîn¡eles dacå nu apar alte evenimente ce ar impune oprirea lui mai repede (intoleran¡å, deteriorare rapidå). Pentru a evalua eficacitatea tratamentului ¿i bineîn¡eles pentru un management optim al pacien¡ilor se recomandå ca ace¿tia så fie evalua¡i la fiecare 3 luni în primul an de tra- tament ¿i apoi din 6 în 6 luni dacå sunt stabili. Aprecierea eficacitå¡ii tratamentului se face pe baza progresiei bolii, a numårului de pusee ¿i pe plan secundar pe baza datelor imagis- tice. Cea mai mare experien¡å în acest sens o are grupul canadian condus de Freedman, care propune ¿i un algoritm de schimbare a tratamentului când situa¡ia o impune (14).

• Nu sunt deocamdatå date certe cu privire la terapia de asociere în cazul unui råspuns inadecvat la un tratament imunomodulator dat. Teoretic existå mai multe posibilitå¡i de combina¡ii terapeutice care vizeazå azatioprina, imunoglobulinele i.v., statinele, steroizii, ciclofosfamida, natalizumab, dar din ra¡iuni de siguran¡å a pacientului, trebuie privite cu circumspec¡ie pânå la apari¡ia unor date concrete având la bazå rezultatele unor studii clinice.

• În privin¡a formelor agresive de SM se va utiliza Mitoxantronul conform ghidurilor actuale pânå la 100 mg/m 2 din cauza toxi-

BIBLIOGRAFIE

1. Kobelt G, Pugliatti M – Cost of multiple sclerosis in Europe, European Journal of Neurologz 2005, 12(suppl.1):63-67.

2. Kobelt G – Economic evidence in multiple sclerosis: A review. Eur J Health Econ 2004; 5: 54–62

3. Kobelt G, Lindgren P, Parkin D, Jönsson B – Costs and quality of life in MS. A crosssectional observational study in the United Kingdom. Stockholm: Stockholm School of Economics (EFI Report 399), 2000. Available at: ttp://swopec. hhs. se/hastef/abs/

hastef0398.htm

4. Confavreux C, Vukusic S, Adeleine P – Early clinical predictors and progression of irreversible disability in multiple sclerosis: an amnesic process. Brain 2003; 126: 770–782.

5. Chilcott J, McCabe C, Tappenden P, O’Hagan A, Cooper NJ, Abrams K et al – Cost Effectiveness of Multiple Sclerosis Therapies Study Group. Modelling the cost effectiveness of interferon beta and glatiramer acetate in the management of multiplesclerosis.

citå¡ii acumulate în timp. Dacå pacientul se stabilizeazå avem 3 op¡iuni: fie reducem do- zele astfel încât pacientul va beneficia un timp mai îndelungat de aceastå terapie, fie cre¿tem intervalele de administrare, fie pentru formele recurent remisive putem încerca tratarea cu interferon beta sau glatiramer acetat. Totu¿i, nu existå date în acest sens ¿i nici nu se cu- noa¿te cât poate beneficia pacientul în timp de efectele mitoxantronului dupå oprirea lui.

Puseele majore care nu råspund la adminis- trarea de steroizi i.v. vor fi tratate prin schimb plasmatic, cu condi¡ia ca acesta så fie ini¡iat cât mai precoce de la debutul puseului ¿i nu mai târziu de 6 såptåmâni.

• La pacientele în perioada fertilå care doresc o sarcinå, acestea trebuie informate cu privire la riscul de amenoree secundarå ¿i infertilitate asociat cu Mitoxantrone ¿i Ciclofosfamidå. În general, tratamentul imunomodulator tre- buie oprit cu 6 luni înaintea concep¡iei. Date recente sugereazå cå expunerea fåtului in utero la interferon beta se asociazå cu o frec- ven¡å mai mare a avorturilor ¿i a greutå¡ii re- duse la na¿tere. Dacå pacienta råmâne însår- cinatå în timpul tratamentului, îl va opri ime- diat ce aflå cå este gravidå. Pe perioada lacta- ¡iei nu se vor administra medicamente imuno- modulatoare de tipul interferonilor beta sau glatiramerului acetat. Totu¿i riscul de pusee în postpartum este mare ¿i teoretic existå 2 op¡iuni pentru prevenirea lor: steroizi ad- ministra¡i lunar în dozå mare sau Ig i.v., de¿i nu sunt date suficiente în acest sens. Un puseu în postpartum se trateazå cu steroizi în dozå mare. Pe perioada tratamentului se sus- pendå alåptatul ¿i se reia imediat dupå înce- tarea tratamentului puseului.

Commentary: evaluating disease modifying treatments in multiple sclerosis. BMJ 2003; 326: 522

6. Henriksson F, Fredrikson S, Masterman T, Jonsson B – Costs, quality of life and disease severity in multiple sclerosis: a cross- sectional study in Sweden. Eur J Neurol 2001; 8: 27–35.

7. Kobelt G, Jonsson L, Fredrikson, S – Cost-utility of interferon beta 1b in the treatment of patients with active relapsing-remitting or secondary progressive multiple sclerosis. Eur J Health Econ 2003; 4: 50–59.

8. Kobelt G, Berg J, Atherley D,Hadjimichael O, Jönsson B – Cost and quality of life in multiple sclerosis. A crosssectional study in the USA. Stockholm: Stockholm School of Economics; EFI Research Report 594, 2005.

9. Kobelt G – Health economic issues in MS, 2006, The International MS Journal, vol 13, nr. 1,17-26

10. Kesselring J.,Beer S – Symptomatic therapy and neuroreabilitation in multiple sclerosis, Lancet Neurol 2005;4:643-52.

30

REVISTA ROMÂNÅ DE NEUROLOGIE – VOL. VI, NR. 1, AN 2007

11. Sellebjerg F, Barnes D, Filippini G, Midgard R, Montalban X, Rieckmann P, et al – EFNS guideline on treatment of multiple sclerosis relapses: report of an EFNS task force on treatment of multiple sclerosis relapses, European Journal of Neurology 2005,

12:939-946

12. Karussis D., Biermann LD, Bohlega S, Boiko A. Chofflon M., Fazekas F., Freedman M., Gebeilz S., Gouider R., Havrdova E., Jakab G.,Karabudak R., Miller A – for the International Working Group for Treatment Optimization in MS, A recommended treatment algorithm in relapsing multiple sclerosis: report of an international consensus meeting, 2006 EFNS European Journal of Neurology 13, 61–71.

13. Stangel M, Gold R, Gass A, Haas J, Jung S, Elias W, Zettl UK – Current issue in immunomodulatory treatment of multiple sclerosis, a practical approach, J Neurol 2006, 253(supl 1):32-36

14. Freedman MS, Partz DG, Grand Maison F, Mzles ML, Partz DW, Selchen DH – Canadian MS Working Group 2004, Treatment optimization in multiple sclerosis. Can J Neurol Sci 31:157-168.

15. Båjenaru O., Popescu CD, Tiu C, Marinescu D, Iana Gh – Ghid de diagnostic ¿i tratament pentru scleroza multiplå, Ghiduri de diagnostic ¿i tratament în neurologie, Bucure¿ti, ed. Amaltea 2004

16. Iana G, Pavel A – Ghid practic de diagnostic imagistic în SM Ghiduri de diagnostic ¿i tratament în neurologie, Bucure¿ti, ed. Amaltea 2004

STUDII CLINICE

STUDII CLINICE 5

5

STUDII CLINICE 5

TIMECTOMIA TORACOSCOPICÅ, VERIGA IMPORTANTÅ ÎN TRATAMENTUL MULTIMODAL AL MIASTENIEI GRAVIS

V. Tomulescu 1 , V. Ion 2 , A. Câmpeanu 2 , C. Vîlciu 2 , O. Sgarburå 1,3 , A. Kosa 1 , C. Stånescu 1 , I. Popescu 1 1 Centrul de Chirurgie Generalå ¿i Transplant Hepatic, Institutul Clinic Fundeni 2 Clinica de Neurologie, Institutul Clinic Fundeni 3 Catedra de Psihologie Medicalå, Universitatea de Medicinå ¿i Farmacie „Carol Davila“

Coresponden¡å: victor.tomulescu@icfundeni.ro

REZUMAT

Introducere: Miastenia gravis este o boalå autoimunå în care rolul patogenic al timusului a fost demonstrat. Timectomia reprezintå

o op¡iune terapeuticå al cårei beneficiu a fost eviden¡iat prin numeroase studii, dar ¿i îndelung discutat între chirurgi ¿i neurologi,

tocmai din cauza apari¡iei progresive a rezultatelor în timp. Material ¿i metodå: Au fost analiza¡i pacien¡ii supu¿i timectomiei toracoscopice în perioada aprilie 1999 - aprilie 2006 în Centrul de Chirurgie Generalå ¿i Transplant Hepatic, Institutul Clinic Fundeni. Cei 216 pacien¡i au fost investiga¡i conform Standardelor de Cercetare Clinicå recomandate de Myasthenia Gravis Foundation of America, iar rezultatele au fost comparate cu cele ob¡inute în alte centre. Rezultate: Pacien¡ilor opera¡i li s-au aplicat criteriile de eligibilitate, rezultând un lot final de 128 de pacien¡i dintre care 91 au fost opera¡i prin abord toracoscopic stâng ¿i 37 prin abord toracoscopic drept. End-pointul studiului a fost ob¡inerea remisiei complete ¿i stabile care a fost observatå într-o propor¡ie de 59,5% dintre pacien¡i la 6 ani ¿i 65% la 7 ani. Factorii de prognostic observa¡i au fost vârsta sub 40 de ani ¿i durata sub 12 luni a simptomatologiei. Concluzii: Timectomia toracoscopicå reprezintå o verigå importantå în tratamentul multimodal al miasteniei gravis, aducând în plus fa¡å de abordul clasic toate beneficiile chirurgiei minim-invazive. Abordul toracoscopic ridicå gradul de acceptabilitate a procedurii datoritå preponderen¡ei femeilor tinere printre pacien¡i. Cuvinte cheie: timectomie toracoscopicå, miastenia gravis

ABSTRACT

Introduction: Myastenia gravis is an auto-immune disease in which the pathogenic role of the thymus was demonstrated. Thymectomy

is a therapeutical option with a proved benefit that was long discussed by surgeons and neurologists due to the progressive

appearance of results. Method and material: All the patients that underwent thoracoscopic thymectomy between april 1999-april 2006 in our center were analyzed in conformity with the Clinical Research Standards proposed by the Myasthenia Gravis Foundation of America. There were 216 patients to whom we applied the elligibility criteria, obtaining a final group of 128 patients. Our results were compared with other published results. Results: They were 91 patients with a left-side approach and 37 with a right-side approach. Our end-point was complete stable remission that was obtained for 59,5% of our patients at 6 years of follow-up and for 65% at 7 years. The prognostic factors were age <40 years and duration of the disease <12 months. Conclusions: Thoracoscopic thymectomy is an important step in the treatment of myasthenia gravis, adding to the open approach all the benefits of mini-invasive surgery. The videoscopic approach improves the acceptability rate due to the high rate of young women among our patients. Key-words: thoracoscopic thymectomy, myasthenia gravis

Miastenia gravis (1), boalå a sinapsei neuromus- culare, se caracterizeazå printr-o obosealå excesivå ¿i deficit al musculaturii striate ce apare la efort ¿i se recupereazå par¡ial sau total în repaus sau sub ac¡iunea unor substan¡e anticolinesterazice. Anomaliile neuromusculare ale MG sunt induse de un råspuns autoimun mediat de anticorpii anti- AchR specifici. Ace¿ti anticorpi reduc numårul de AchR disponibili în jonc¡iunile neuromusculare (figura 1) prin trei mecanisme diferite:

1. AchR pot fi degrada¡i mai rapid decât în mod normal printr-un mecanism ce presupune cu- plajul lor încruci¿at urmat de o endocitozå acceleratå.

2. Siturile active ale AchR pot fi blocate de anti- corpi.

3. Deteriorarea membranei postsinaptice mus- culare are loc sub ac¡iunea complexelor anti- corpi-complement.

32

REVISTA ROMÂNÅ DE NEUROLOGIE – VOL. VI, NR. 1, AN 2007

R OMÂNÅ DE N EUROLOGIE – V OL . VI, N R . 1, A N

Figura 1

MG întrune¿te criteriile stricte care definesc o afec¡iune autoimunå mediatå de anticorpi:

• anticorpi împotriva AChr pot fi detecta¡i în 80 pânå la 90% dintre pacien¡i (2);

• imunoglobuline G (IgG) sunt depozitate la nivelul jonc¡iunii neuromusculare, practic lo- cul afectårii patologice (3);

• administratrea de IgG de la pacien¡ii cu MG la animalele de experien¡å reproduce în tota- litate caracteristicile clinice ale afec¡iunii (4);

• modalitå¡ile terapeutice care reduc concen- tra¡iile serice de anticorpi anti-AChR amelio- reazå simptomatologia clinicå (5);

• MG poate fi induså la animale prin adminis- trarea de AchR purificat, demonstrând astfel cå råspunsul imun îndreptat direct cåtre AchR este reponsabil pentru apari¡ia afec¡iunii (6). Timusul joacå un rol cheie în introducerea to- leran¡ei la autoantigene ¿i la råspunsul limfocitelor la antigene stråine (7). În timpul dezvoltårii, celulele stem ale måduvei osoase apar în epiteliul sub- capsular timic, loc în care un proces aleator de re- aranjament al genelor are loc în situsurile ce vor determina receptorii antigen media¡i de celule T. Celulele T imature trec prin corticala timusului ¿i acelea care recunosc antigenele proprii MHC trec spre medularå. Marea majoritate a celulelor T ima- ture care nu recunosc antigenele proprii MHC sunt eliminate. În cursul acestei etape, la nivelul corticalei timusului sunt eliminate ¿i celulele T care vor re- ac¡iona la auto-anticorpi; mecanismul prin care are loc acest fenomen încå nu este cunoscut. Ajunse la nivelul medularei, celulele T sunt diferen¡iate în ce- lule helper ¿i supresor ¿i sunt eventual eliberate spre periferie. Existå câteva descoperiri care indicå faptul cå timusul este implicat în patogenia MG. Modificårile anatomopatologice, respectiv hiperplazie folicularå

limfoidå precum ¿i apari¡ia timoamele sunt frec- vente la pacien¡ii cu MG (8). ºesutul timic al pacien¡ilor cu MG con¡ine can- titå¡i impresionante de celule T mature. Atât timoa- mele cât ¿i timusul miastenicilor este „îmbogå¡it“ cu celule T AchR-reactive (9). Când fragmente de timus miastenic sunt transplantate la ¿oareci cu imunodeficien¡å severå combinatå, ace¿tia produc anticorpi umani, care se fixeazå de receptorul AchR

(10).

Marea majoritate a timusurilor miastenice con¡in celule B capabile så producå anticorpi AchR, în

special timusurile hiperplastice cu centrii germinali. Timusul uman normal ¿i miastenic exprimå transcriptoare genice ¿i epitopi pentru toate subuni- tå¡ile AchR (11). Exprimarea de proteine similare cu AchR la nivelul timusului determinå apari¡ia unei surse de antigene pentru autosesizarea ¿i sintetizarea de celule T împotriva AchR din mu¿chii scheletici. Astfel, timectomia pare så îmbunåtå¡eascå clar cursul clinic al pacien¡ilor cu MG. O recenzie publicatå de Gronseth ¿i Baronh în

2000 (12), analiza a 8490 de pacien¡i cu MG pre-

zenta¡i în 21 de serii de timectomii publicate între

1953 ¿i 1998, aratå cå pacien¡ii timectomiza¡i au o

¿anså mai mare så ob¡inå o remisiune completå stabilå, så devinå asimptomatici sau cel pu¡in så prezinte o ameliorare clinicå, în compara¡ie cu cei fårå timectomie. Rezultatele timectomiei se observå la un timp de la interven¡ia chirurgicalå. Remisiunea completå stabilå fiind observatå între 5% ¿i 22% dintre pacien¡i în primul an ¿i ajunge pânå la 82% la 7,5 ani (13). Din aceste motive existå o atitudine rezervatå în cadrul neurologilor legatå de beneficiul timectomiei în abordarea terapeuticå a MG. Într-o analizå pre- zentatå în 1990, din 56 de exper¡i, doar 3 considerau timectomia ca indica¡ie fårå echivoc în tratamentul MG (14). Punctul de vedere afirmat de Keesey, supra- numit ¿i algoritmul lui Keesey (15), este la acest moment pozi¡ia sus¡inutå de majoritatea cercetåto- rilor în domeniul chirurgiei miasteniei gravis. „Timectomia este recomandatå pentru acei pa- cien¡i, relativ sånåto¿i, ale cåror simptome miaste- nice interferå cu via¡a personalå suficient de mult pentru ca ei så accepte o interven¡ie chirurgicalå majorå. Cu toate cå este un tratament scump ¿i in- vaziv, la ora actualå timectomia este singura moda- litate de tratament care oferå ¿ansa unei eventuale remisii fårå medica¡ie. Beneficiul poten¡ial al timec- tomiei se diminueazå odatå cu înaintarea în vârstå a pacientului ¿i cu involu¡ia naturalå a timusului.

REVISTA ROMÂNÅ DE NEUROLOGIE – VOL. VI, NR. 1, AN 2007

33

În plus, riscul chirugical cre¿te cu vârsta. Vârsta la care riscul depå¿e¿te beneficiul poten¡ial trebuie individualizatå pentru fiecare pacient“. Bazându-se pe rezultatele publicate în ultimii ani (16-18), rezultate analizate conform recomandårilor MGFA (Myasthenia Gravis Foundation of America) (19), Saperstein ¿i Barohn în 2004 în Semin. Ne- urologic (20) recomandå în managementul tera- peutic al MG timectomia la to¡i pacien¡ii cu forma generalizatå de MG, la care, sub pyridostigmina ¿i terapie imunomodulatoare, råspunsurile sunt me- diocre, iar dozele de între¡inere nu pot fi scåzute. În Centrul de Chirurgie Generalå ¿i Transplant Hepatic (CCGTH) al Institutului Clinic Fundeni, timectomia ca modalitate de tratament a miasteniei gravis a fost efectuatå ini¡ial prin abord transternal în perioada 1995-1999 – experien¡å de altfel co- municatå (21). Prima timectomie toracoscopicå a fost efectuatå în CCGTH în aprilie 1999. Rezultatele încurajatoare (22) au fåcut ca ulterior toate timectomiile pentru miastenia gravis fårå timom precum ¿i pentru timoamele stadiul I (tumora sub 4 cm, fårå semne de invazivitate pe computer tomograf) så fie exe- cutate pe cale toracoscopicå. Scopul acestei lucråri este de a prezenta expe- rien¡a acumulatå în ace¿ti 7 ani aprilie 1999 - aprilie 2006 ¿i de a încerca analiza concretå a rezultatelor conform recomandårilor pentru studii clinice ale Funda¡iei Americane pentru Cercetarea Miasteniei Gravis (Myasthenia Gravis Task Force Foundation – MGTFF) (19), singura modalitate ce ar putea per- mite compararea diferitelor tehnici de timectomie cât ¿i a rezultatelor personale cu cele din literaturå.

MATERIAL ªI METODÅ

În perioada aprilie 1999 - aprilie 2006 au fost efectuate în clinicå un numår de 216 timectomii toracoscopice la pacien¡ii cu MG. Pacien¡ii inclu¿i în studiu au fost informa¡i despre natura inovatoare a procedurii, alternativele existente, riscurile ¿i com- plica¡iile posibile ¿i au fost de acord cu aceastå mo- dalitate de abord. Cele 216 timectomii toracoscopice reprezintå 89,81% din totalul de timectomii efec- tuate în clinicå în aceastå perioadå. În aceea¿i pe- rioadå au fost efectuate în clinicå 22 sternotomii pentru tumori timice în stadii avansate (cel pu¡in stadiul II Masaoka) ¿i în 5 cazuri evidåri toracos- copice de mediastin anterior (în bloc cu timusul) pentru limfom cu determinare unicå la 4 pacien¡i ¿i pentru metastaza de carcinom tiroidian la 3 ani de la tioidectomie totalå radicalå la un alt pacient.

To¡i pacien¡ii cu MG au fost investiga¡i ¿i trata¡i în prealabil în Clinica de Neurologie a Institutului Clinic Fundeni. Diagnosticul de MG a fost bazat pe examenul clinic neurologic, testul la edropho- nium chloride (Tensilon), rezultatele tipice electro- miografice sau demonstrarea de anticorpi împotriva receptorului acetilcholinergic. De comun acord cu medicul neurolog am stabilit cå tratamentul chirur- gical va fi aplicat doar pacien¡ilor cu miastenie gravis forma generalizatå cu o vârstå sub 70 de ani. Evaluarea preoperatorie a constat în radiografie toracicå fa¡å ¿i profil, computer tomografie pulmo- narå, precum ¿i probe func¡ionale respiratorii, res- pectiv capacitatea vitalå ¿i for¡a maximå expiratorie înainte ¿i dupå administrarea de inhibitor de acetil- cholinesterazå. Ini¡ial, modalitatea de abord folositå a fost pe partea stângå. Dupå primele 30 de cazuri am trecut ¿i la abordul toracoscopic drept. La ora actualå alegem între partea dreaptå sau cea stângå în func¡ie de aspectul timusului pe CT. Din grupul ini¡ial de 216 de pacien¡i la care a fost practicatå timectomia toracoscopicå pentru acest studiu am exclus:

• pacien¡ii la care rezultatul histopatologic a fost de timom (30 pacien¡i);

• pacien¡ii la care datele preoperatorii furnizate de departamentul de neurologie au fost in- complete (14 pacien¡i);

• pacien¡ii a cåror supraveghere nu a fost po- sibilå (17 pacien¡i);

• pacien¡ii opera¡i recent, la care urmårirea post- operatorie este sub 12 luni (27 pacien¡i). În final, din lotul ini¡ial de 216 de pacien¡i am putut evalua rezultatele postoperatorii pentru 128 pacien¡i cu miastenia gravis fårå timom urmåri¡i post- operator mai mult de 12 luni. Am exclus din acest studiu pacien¡ii cu timom pentru ca rezultatele la distan¡å în aceste cazuri sunt legate ¿i de al¡i factori în afara acurate¡ii tehnicii chirurgicale, factori cum ar fi histologia tumorii, gradul de invazivitate evaluat postoperator, trata- mentele complementare radio sau chimioterapice absolut necesare. Cum lucrarea de fa¡å se dore¿te o pledoarie în favoarea abordului miniminvaziv am considerat oportunå excluderea acelor cazuri care ar fi putut aduce erori în evaluarea statisticå finalå. Pacien¡ii opera¡i recent, sub 12 luni, au fost exclu¿i datoritå modalitå¡ii de evaluare impuså de MGFA în care factorul cel mai important de evaluare cli- nicå CSR (remisia completå stabilå fårå medica¡ie) se calculeazå la 12 luni de la momentul interven¡iei chirurgicale. To¡i pacien¡ii au fost evalua¡i din punct de ve- dere al afec¡iunii neurologice ¿i trata¡i pe o perioadå

34

REVISTA ROMÂNÅ DE NEUROLOGIE – VOL. VI, NR. 1, AN 2007

de cel pu¡in 3 luni în Centrul pentru Studiul Miastenia Gravis din cadrul Clinicii de Neurologie

a Institutului Clinic Fundeni. Pânå în anul 2000 pa-

cien¡ii au fost evalua¡i conform scorului de deficit miastenic propus de Ion ¿i Cinca. Pentru a putea evalua rezultatele proprii ¿i ale putea compara cu cele aparute în alte studii, împreunå cu colegii din Clinica de Neurologie a Institutului Clinic Fundeni am trecut la reevaluarea cazurilor operate pânå în anul 2000, precum ¿i la evaluarea cazurilor care urmeazå så fie operate, ¿i a controalelor postopera- torii repetate conform ambelor scoruri. Evaluarea conform scorului românesc, mai detaliat, a fåcut foarte simplå reevaluarea utilizând scorul recoman- dat de MGFA. Toate controalele au fost efectuate în medie la ¿ase luni interval, prin examen fizic sau telefonic în cazul în care pacien¡ii erau bine clinic ¿i aveau cel pu¡in PR (remisie farmacologicå) la evaluarea anterioarå. Ceea ce trebuie men¡ionat este

cå atât evaluarea preoperatorie cât ¿i urmårirea post- operatorie a fost fåcutå cu concursul unui medic neurolog devotat ¿i implicat în studiul MG, fapt de

o importan¡å deosebitå în acurate¡ea datelor ob¡i-

nute. Tratamentul, morbiditatea, mortalitatea ¿i sta- tusul clinic pe perioada urmåritå au fost analizate conform recomandårilor pentru studii clinice ale MGFA. Din punct de vedere a clasificårii clinice, pacien¡ii au fost evalua¡i în func¡ie de stadiul clinic al pu- seului de intensitate maximå, to¡i pacien¡ii ajungând la interven¡ia chirurgicalå atunci când sub tratament medicamentos prezentau un scor de severitate can- titativ QMG de maxim 10 puncte. Tratamentul medical a constat în medica¡ie anti- cholinesterazicå, corticoterapie ¿i medica¡ie imuno- modulatoare. Pacien¡ii cu simptomatologie severå, cu risc crescut de insuficien¡å respiratorie post- operatorie au fost supu¿i plasmaferezei (3 pacien¡i). Momentul interven¡iei chirurgicale este ales îm- preunå cu medicul neurolog curant, timectomia fiind doar o verigå în tratamentul multimodal al miasteniei gravis, tratament coordonat de medicul neurolog. Pacien¡ii sunt transfera¡i în serviciul de chirurgie generalå în ziua interven¡iei chirurgicale primind în diminea¡a zilei interven¡iei o ultimå dozå de dexa- methazonå la ora 6.00 am. Bazele de date au fost concepute ¿i analizate uti- lizând programele Excel 2002, SPSS 10.0 (Statistical Package for the Social Science), EpiInfo 2002 ¿i EpiInfo 6.0. Toate variabilele continue au fost exprimate ca medie +/- devia¡ia standard. Dis- tribu¡ia normalå a grupului a fost evaluatå utilizând testul Kolmogorov Smirnov. Impactul procedeelor

chirurgicale ¿i al celorlalte variabile clinice sau histo- logice care afecteazå prognosticul au fost estimate folosind tabelele de congruen¡å ¿i curbele de supra- vie¡uire Kaplan Meier. Pentru compararea curbelor a fost folosit testul log-rank. Am utilizat analiza uni- ¿i multivariatå, regresia logisticå ¿i testele chi-påtrat pentru calcularea riscului relativ (RR) în cadrul in- tervalului de confiden¡å de 95%. De asemenea, pentru compara¡ii au fost utilizate Z-test ¿i T-student test. O valoare a p-ului mai micå de 0,05 a fost consideratå ca fiind semnificativå.

REZULTATE

Lotul analizat a constat în 20 bårba¡i (15,6%) ¿i 108 femei (84,4%), cu vârsta între 8 ¿i 60 de ani. Media de vârstå la momentul opera¡iei a fost de

28,06 (+/- 9,97) cu o diferen¡å fårå semnifica¡ie statisticå (p = 0,2) între bårba¡i ¿i femei. Distribu¡ia normalå a popula¡iei a fost evaluatå prin testul Kolmogorov Smirnov, iar rezultatul a fost nesemni- ficativ statistic (K-S Z = 1,284, p-value = 0,07), dovedind distribu¡ia normalå a datelor. Durata me- die a afec¡iunii pânå la momentul operator a fost de 21,20 luni, variind mult în cadrul grupului, dar fårå o diferen¡å semnificativ statistic legatå de sex. Conform clasificårii clinice MGFA din cei 107 pacien¡i:

• 22 pacien¡i (17,2%) se aflau în stadiul IIa,

• 40 pacien¡i (31,2%) se aflau în stadiul IIb,

• 20 pacien¡i (15,6%) se aflau în stadiul IIIa,

• 22 pacien¡i (17,2%) se aflau în stadiul IIIa,

• 20 pacien¡i (15,6%) se aflau în stadiul IV,

• 4 pacien¡i (3,2%) se aflau în stadiul V.

To¡i pacien¡ii au fost sub tratament cu cortico- steroizi. Pe lângå acesta, 39,84% din pacien¡i au necesitat ¿i un tratament cu anticholinesterazice ¿i 25% ¿i un tratament imunosupresor de completare. 91 de pacien¡i au fost opera¡i prin abord toracosco- pic stâng ¿i 37 prin abord toracoscopic drept. Nu a

existat nici un caz de conversie de la chirurgia to- racoscopicå la cea deschiså. Mortalitatea a fost nulå, iar morbiditatea 7,81% (10 pacien¡i):

• 1 caz de crizå miastenicå postoperatorie cu un necesar de 5 zile de ventila¡ie mecanicå,

• 4 cazuri de pleurezie prelungitå postoperator,

• 2 cazuri pneumotorax contralateral dupå re- tragerea tuburilor,

• 3 cazuri de hemotorax ce au necesitat rein- terven¡ie de urgen¡å. Durata medie a interven¡iei chirurgicale a fost de 90 ± 45 minute.

REVISTA ROMÂNÅ DE NEUROLOGIE – VOL. VI, NR. 1, AN 2007

35

Examenul histopatologic al pieselor de exerezå a aråtat timus hiperplastic în 77,35% dintre cazuri, timus involuat sau degenerat lipomatos în 15,62% ¿i timus normal în 7,03% dintre pacien¡ii opera¡i. Durata medie a spitalizårii a fost de 2,28 zile (cu un interval între 2 ¿i 6 zile). Tratamentul preoperator al miasteniei este reluat per os în serviciul de terapie intensivå ¿i continuat în serviciul de chirurgie generalå. În mod constant pacien¡ii stau 2 zile în departamentul de chirugie dupå care sunt transfera¡i pentru o altå zi în depar- tamentul de neurologie. Durata medie a urmåririi postoperatorii a fost de 36,4 luni (între 6 ¿i 84 luni). Remisia completå stabilå (CSR), definitå ca absen¡a oricåror semne sau simptome ale MG cel pu¡in un an de la întreruperea oricårui tratament reprezintå ¡inta evaluårilor în orice studiu ce vizeazå pacien¡i cu MG. Pacien¡ii din studiul nostru au fost evalua¡i la fiecare 6 luni conform recomandårilor pentru Cercetare ¿i Studii Clinice ale MGFA. Pro- centul de CSR la sfâr¿itul primului an dupå inter- ven¡ia chirurgicalå a fost de 5%, dar a crescut la 15% la sfâr¿itul celui de al doilea an. Pentru pacien¡ii care au fost opera¡i la începutul studiului nostru ¿i au putut fi astfel urmåri¡i pe o perioadå mai lungå de timp a fost calculatå o probabilitate de a ob¡ine CSR de 32,87% la sfâr¿itul celui de al treilea an (pentru 50 de pacien¡i), de 42% la sfâr¿itul celui de al patrulea an (pentru 50 de pacien¡i) ¿i de 42,85% la sfâr¿itul celui de al cincilea an (pentru 42 pa- cien¡i). Procentul de CSR cre¿te apoi brusc la sfâr- ¿itul celui de al ¿aselea an la 59,5%, ¿i ajunge la 65% la 7 ani. Folosind ecua¡iile de corela¡ie ale lui Pearson am calculat coeficientul de corela¡ie între media scorurilor QMG ¿i media dozelor de corticosteroizi pe durata primilor 2 ani postoperator, luând în considerare valorile estimate la fiecare 6 luni. Am ob¡inut o corela¡ie puternic semnificativå între cele 2 variabile (r = 0,95, p = 0,022) Am efectuat o analiza statisticå uni- ¿i multi- variatå pentru a vedea care dintre factorii clinici, histologici sau ce ¡in de tehnica chirurgicalå ar putea avea un rol semnificativ în ob¡inerea de CSR ¿i apoi în CSR ¿i PR. Sexul pacien¡ilor nu se dovede¿te a avea un impact semnificativ asupra ratei de remisie (p1 = 0,6, p2 = 0,66). Debutul afec¡iunii la o vârstå mai tânårå a fost semnificativ statistic asociat cu CSR, precum ¿i cu oricare alt fel de remisie (p = 0,04), dacå pragul de vârstå este considerat la 40 de ani. Dacå pragul de vârstå este considerat la 35 de ani diferen¡a nu mai este semnificativ statisticå. Durata mai micå decât 12 luni a simptomelor se asociazå semnificativ cu remisia ¿i sunt aproape de

2 ori mai multe ¿anse pentru ca pacien¡ii care se prezintå pentru tratament operator devreme în istoria bolii så atingå CSR sau PR (RR = 1,56, p = 0,03). Tratamentul la care era supus pacientul înainte de momentul operator nu s-a dovedit a avea un impact asupra ratei de remisie. Analiza univariatå nu a aråtat diferen¡e statistic semnificative între rezultatele histologice în ceea ce prive¿te impactul lor asupra ratelor de remisie (p = 0,23 pentru CSR ¿i p = 0,25 pentru PR ¿i CSR). De asemenea, am analizat datele plasând de aceea¿i parte timusul normal ¿i cel involuat ¿i, de parte opuså, timusul hiperplastic care a fost prezentat în unele lucråri ca având cel mai bun prognostic asupra ratelor de remisie. Am ob¡inut RR = 0,46, 95% CI = 0,19-1,12 (intervalul de încredere de 95%),

p = 0,09 a¿adar nesemnificativ. Selec¡ia pacien¡ilor ¿i momentul opera¡ie sunt lucruri importante care trebuie decise împreunå cu medicul neurolog. Împreunå cu departamentul de neurologie din Institutul Clinic Fundeni am decis så operåm doar pacien¡ii cu MG forma generalizatå. Nu operåm pacien¡i cu miastenie ocularå, Clasa I din Statusul de clasificare clinicå MGFA, de¿i este binecunoscut cå peste 30% dintre ace¿ti pacien¡i vor dezvolta o formå generalizatå de MG (23). Consi-

deråm cå nu este oportun så supunem unei inter- ven¡ii chirurgicale ceilal¡i 70% din pacien¡i care nu au nici un beneficiu. Urmårirea atentå ¿i constantå

a acestor pacien¡i poate releva rapid acei pacien¡i

care vor dezvolta o formå generalizatå de MG. Este greu de spus dacå este cu adevårat o generalizare a formei oculare sau o altå formå de MG. Din cei 280 de pacien¡i opera¡i în clinica noastrå (deschis sau toracoscopic) în 2 cazuri la paciente la care diagnosticul ini¡ial a fost de miastenie ocularå ¿i ulterior afec¡iunea a evoluat sub forma unei MG generalizate, interven¡ia chirurgicalå a fåcut ca simptomele generalizate så se remitå complet, miastenia ocularå persistând postoperator. De ase- menea, în conformitate cu datele din literaturå (24; 25) am decis så nu operåm pacen¡i cu un debut tardiv al miasteniei decât dacå au o stare generalå bunå, au o vârstå sub 70 de ani sau prezintå asociat un timom. Consideråm cå tratamentul chirurgical trebuie efectuat cât mai devreme în evolu¡ia acestei afec- ¡iuni, dar numai dupå o pregåtire prealabilå. Timectomia reprezintå doar o verigå în tratamentul complex al MG, rezultate bune putându-se ob¡ine doar din coordonarea tratamentului medical cu cel chirurgical. Astfel, to¡i pacien¡ii sunt evalua¡i ¿i trata¡i în departamentul de neurologie pentru o perioadå de cel pu¡in 3 luni. Modalitatea de tratament este

36

REVISTA ROMÂNÅ DE NEUROLOGIE – VOL. VI, NR. 1, AN 2007

individualizatå în func¡ie de gravitatea afec¡iunii ¿i de råspunsul acesteia la tratamentul aplicat. Tra- tamentul constå în anticholinesteraze ¿i imuno- terapie din care corticoterapia este cea mai uzitatå. To¡i pacien¡ii sunt evalua¡i conform recomandårilor MGFA (Myasthenia Gravis Foundation of America). Pacien¡ii nu sunt îndruma¡i spre interven¡ia chirur- gicalå pânå când scorul de deficit miastenic sau mai nou QMG nu ajunge sub 10 puncte. Astfel practic to¡i pacien¡ii sunt „bine“, din punct de vedere al bolii miastenice, la momentul interven¡iei chirur- gicale. Credem cå acest tratament intens preoperator este strâns legat cu rezultatele bune înregistrate ¿i în special cu rata deosebit de scåzutå de crize mi- astenice postoperatorii ¿i în consecin¡å a nevoii de ventila¡ie mecanicå, înregistratå de noi (sub 1%). Exereza completå a oricårui focar de ¡esut timic reprezintå scopul oricårei interven¡ii în tratamentul chirurgical al MG. Pe lângå cei 2 lobi clasic cu- noscu¡i în anatomie, cuiburi de celule timice sau chiar lobuli neincapsula¡i se pot gåsi în gråsimea pretrahealå sau a mediastinului anterior distribuite de la nivelul tiroidei pânå la diafragm, în spatele tiroidei pânå aproape de cartilajul tiroid, precum ¿i lateral de cei 2 nervi frenici sau ocazional în grå- simea subcarinalå (26; 27). Astfel, orice tehnicå chirurgicalå de timectomie trebuie så punå în balan¡å beneficiul exerezei complete (posibile?) cu riscurile unor accidente sau ale unei morbiditå¡i re- dutabile – leziunile de nerv frenic sau recurent. Con- sideråm ca timectomia „standard“ – nu varianta clasicå descriså de Blalock sau Keynes, ci varianta „extinså“ promovatå de Mulder (28), în care di- feren¡a de timectomia maximalå este datå de absen¡a disec¡iei complete a gâtului, reprezintå nivelul la care båtålia pentru o exerezå completå a ¡esutului timic trebuie så se limiteze. Chiar ¿i dupå timectomia „maximalå“ sau exentera¡ia cervicomediastinalå asociatå cu o morbiditate ce poate ajunge pânå la 33% (29), existå zone care teoretic nu pot fi abor- dabile, respectiv gråsimea subcarinalå. Aceastå abordare a timectomiei în MG fårå timom, respectiv timectomia standard extinså, am încercat så o facem atât în chirurgia deschiså cât ¿i în chirurgia toracoscopicå (21; 30). Ceea ce trebuie subliniat de la început este faptul cå o abordare mi- niminvazivå nu însemnå o expunere inferioarå ¿i o vizibilitate scåzutå ci dimpotrivå. Timectomia to- racoscopicå permite o vizualizare crescutå a între- gului mediastin anterior ¿i a zonei cervicale datoritå magnifica¡iei ¿i iluminårii specifice tehnicii video- endoscopice. Consideråm cå, prin tehnica prezentatå, putem så practicåm o exerezå a ¡esutului timograsos din mediastinul anterior similar chirurgiei deschise.

În lotul nostru, durata spitalizårii a fost de 2,28 zile (cu un interval între 2 ¿i 6 zile) ce se comparå favorabil cu experien¡a în chirugia deschiså anterior publicatå (21) la care durata medie a spitalizårii a fost de 16 zile (cu un interval între 10 ¿i 74 de zile) Dacå ¡inem cont cå marea majoritate a pacien¡ilor sunt femei tinere, pentru care impactul cosmetic este foarte important, vom putea în¡elege de ce gradul de acceptabilitate pe aceea¿i perioadå de timp (7 ani) practic s-a cvadriplicat (33 versus 128) pentru pacien¡ii cu MG fårå timom opera¡i deschis versus toracoscopic în clinica noastrå. În cåutarea unei modalitå¡i de atingere a scopului primar al chirurgiei în tratamentul miasteniei gravis, respectiv exereza cât mai completå a timusului ¿i a ¡esutului gråsos din mediastinul anterior, cu riscuri minime ¿i cu morbiditate cât mai micå, chirurgii din toatå lumea au imaginat diferite variante ale timecto- miei toracoscopice. Plecând de la experien¡a acu- mulatå în chirurgia laparoscopicå noi am încercat utilizarea pneumotoraxului ¿i în timectomia toracos- copicå. Am observat cå un capnotorax de 7-10 mmHg måre¿te spa¡iul de lucru între pericard ¿i stern cu 2-3 cm, fårå a avea un impact hemodinamic. Aceastå mårire a spa¡iului de lucru apare prin compresia pericardului ¿i marilor vase ¿i nu prin ridicarea ster- nului. Echipa italianå conduså de Mineo (31) aråta cå utilizarea pneumomediastinului instituitå cu 24 h preoperator faciliteazå disec¡ia timusului. Nu am folosit pânå acum aceastå tehnicå, dar putem spune cå utilizarea capnotoraxului nu numai cå måre¿te spa¡iul de lucru, dar ajutå ¿i la colabarea pulmonului la începutul interven¡iei ¿i, similar celor observate în disec¡ia retroperitonealå abdominalå, faciliteazå disec¡ia timusului dupå incizia pleurei mediastinale. Vizibilitatea în zona cervicalå ¿i contralateralå este mult îmbunåtå¡itå. Trebuie så avem grijå ca pleura mediastinalå contralateralå så nu fie sec¡ionatå imediat, în special în abordul toracoscopic drept, existând pacien¡i care nu tolereazå capnotoraxul bilateral. Studiul de la Columbia-Presbyterian Medical Center prezentat de Jaretzki din 1988 (32) este primul care a utilizat analiza statisticå (life table analysis) pentru a evalua remisiunea în pacien¡ii timectomiza¡i. Ei prezentau o ratå de remisie de 81% la 89 de luni pentru pacien¡ii cu MG fårå timom, fårå o semnifica¡ie statisticå legatå de aspec- tul histologic al specimenelor rezecate (timus hiper- plastic, involuat sau normal). Experien¡a generalå în abordul videoasistat al timectomiei este destul de reduså, iar loturile prezen- tate sunt urmårite pe intervale destul de mici de timp. Cel mai lung interval de timp de urmårire este cel

REVISTA ROMÂNÅ DE NEUROLOGIE – VOL. VI, NR. 1, AN 2007

37

al echipei din Dallas (MJ Mack fiind printre pro- motori acestei tehnici (33)) prezentat de M Savcenko, ce analizeazå rezultatele a 10 ani de timectomie toracoscopicå – 38 de pacien¡i opera¡i într-un singur centru (18) cu o perioadå de urmårire medie de 53,24 luni (între 4 ¿i 124 luni) cu o îmbunåtå¡ire generalå de 83% ¿i o ratå de remisie stabilå de 14%. Mineo ¿i col (17) raporteazå o ratå de ameliorare

a afec¡iunii la 48 de luni de 96% ¿i o ratå de remisie

de 36% pentru 31 de pacien¡i opera¡i prin abord toracoscopic stâng. Singurul lot apropiat ca dimensiuni ¿i ca duratå

a studiului analizat în literaturå este un studiu multi-

centric italian (3 centre - Milano, Cremona ¿i Ber- gamo) prezentat de Renato Mantegazza (16) care comparå rezultatele ob¡inute prin timectomia exten- sivå transternalå la 47 pacien¡i cu cele ob¡inute prin timectomia extensivå toracoscopicå la 159 pacien¡i opera¡i într-un interval de 6 ani. Rezultatele sunt analizare conform recomandårilor pentru studii clinice ale Funda¡iei Americane pentru Cercetarea Miasteniei Gravis (Myasthenia Gravis Task Force Foundation – MGTFF), ¿i aratå o ratå de remisiune stabilå completå de 9,5% la sfâr¿itul primului an ¿i de 53,9% la ¿ase ani. Consideråm cå rezultatele noastre cu 65% CSR ¿i cu o ratå de ameliorare (CSR+PR) de 96% la 6 ani sunt cel pu¡in comparabile cu cele prezentate mai sus. Atunci când am comparat rezultatele noastre cu cele publicate în literaturå ¿i sintetizate într-un singur grafic de Jaretzky ¿i col. (34) am constatat cå gra- ficul nostru intersecteazå curbele de remisie publi- cate la 3 ani. Între 3 ¿i 4 ani am ob¡inut rate de remisie ceva mai mari, dar o perioadå mai lungå de urmårire este necesarå pentru a putea compara rezultatele noastre cu cele analizate de Jaretzky a cåror duratå se întinde între 6 ¿i 10 ani

de Jaretzky a cåror duratå se întinde între 6 ¿i 10 ani Figura 2 Compara¡ia ratelor

Figura 2 Compara¡ia ratelor de remisii pentru diferitele modalitå¡i de abord al timectomiei; experien¡a noastrå a fost adaugatå la graficul original al lui Jaretzki (35)

Ratele noastre de remisie sunt inferioare în primii doi ani de urmårire. Putem explica acest fapt prin utilizarea tratamentului corticosteroid la to¡i pa- cien¡ii. Corticoterapia trebuie reduså gradual, astfel ca excluderea totalå a oricarei terapii ¿i atingerea CSR necesitå mai mult timp, cu o ratå crescutå de PR a¿a cum aratå ¿i graficul nostru. Curba remisiei cre¿te brusc între cel de al cincilea ¿i al ¿aselea an, sugerând cå urmårirea ar trebui fåcutå pe mai mul¡i ani ¿i pe loturi cu un numår mai mare de pacien¡i, urmårirea noastrå în cel