Imunologie Curs 4

Limfopoeza
Sistemul vascular al MO e adaptat funcional pentru producerea de celule sangvine. Hematopoieza are loc n parenchimul maduvei , delimitat de sinusoide. Celula stem pluripotent i cele progenitoare nu pot fi observate pe frotiul sangvin, ar pot fi studiate prin alte teste funcionale. Celula stem pluripotenta va da natere la 2 tipuri de celule principale: 1) celula stem mieloida multipotenta linia eritroid celule mature-eritrocite linia megacariocitar trombocite linia mieloid granulocite, fagocite, mononucleare 2) celula stem limfoida limfocite B , T si NK Celula stem limfoid din MO genereaz celule progenitoare ale limfocitelor B , T si NK. Celulele progenitoare i continua dezvoltarea in organele centrale : n interiorul MO limfocitele B si NK iar in timus limfocitele T. n cadrul unui micromediu oferit de organele limfatice centrale, limfocitele sufer un fenomen de difereniere ireversibil caracterizat prin rearanjamente de segmente genice care conduce la exprimarea membranar a receptorilor pentru antigene (TCR sau BCR). Astfel va avea loc faza central de difereniere: n timus, limfocitele T nva s recunoasc moleculele self i comport un proces de selecie prin moleculele MHC asociate peptidelor. in MO prin epitopii antigenului care interacioneaz cu BCR pentru limfocitele B n procesul de selecie se elimin un numr mare de limfocite autoreactive, majoritatea limfocitelor T i o parte din limfocitele B autoreactive. Faza periferica de diferentiere are loc n organele limfatice secundare (periferice) Maturarea limfocitelor din celulele stem din MO const n 3 procese: 1) proliferarea celulelor imature care e stimulat sub aciunea IL-7 produs de celulele stromale din MO nainte de a exprima receptorii antigenelor. 2) exprimarea genelor pentru receptorii antigenelor multiple segmente genice din linia germinal se combin pe parcursul maturrii limfocitelor 3) selecia limfocitelor a) selecia pozitiv reinerea limfocitelor care exprim receptori pentru antigene utile i care au afinitate joas pentru antigenele self sunt selectate astfel limfocitele B ct i cele T imature cu afinitate slab fa de antigene self cuplate cu molecule de MHC self dupa maturizare limfocitele T vor trebui sa recunoasc aceleai molecule MHC pentru a putea fi activate

b) selecia negativ limfocitele B i T imature sunt selectate n legatur cu recunoaterea cu

mare afinitate a antigenelor self prezente n MO i timus precursorii limfocitelor care nu exprim receptori pentru antigene mor prin apoptoza maturarea limfocitelor are loc n absena antigenelor

Maturarea limfocitelor T celule progenitoare ale limfocitelor T migreaz n procesul de hematopoeza n timus din MO

Imunologie Curs 4 are loc maturarea acestor precursori n celule competente imunologic i are loc inventarierea imunologic (n timus) n sensul c limfocitele T care acioneaza mpotriva self-ului vor fi nlturate. maturarea limfocitelor T poate fi definit prin exprimarea co-receptorilor CD4 i CD8 procesul de maturare culmineaz cu dezvoltarea celulelor simplu pozitive CD4 sau CD8 lipsa exprimrii receptorilor TCR conduce la moartea celulelor Maturarea limfocitelor B limfocitele B se dezvolt iniial din celulele stem ale esutului hematopoietic fetal, iar apoi din MO la adult unde limfocitele B se maturizeaz n strns asociere cu celule stromale care susin diferenierea celulelor B celule progenitoare ale limfocitele B sufer un proces de maturare sub aciunea micromediului din MO parcugnd urmtoarele stadii: pro B pre B celul B imatur celul B matur maturarea i selecia limfocitelor au loc prin parcurgerea unor etape caracterizate prin schimbri n expresia genelor i n modelul proteinei de natur Ig stadiile pro i pre B nu au receptori celulari funcionali pentru antigene i nici pentru lanurile H i L ale Ig Limfocitele B mature trec n torentul circulator i vor ajunge la nivelul organelor limfatice secundare i anume n zonele B dependente: n corticala extern din ganglionii limfatici i n foliculii limfatici din splin. Limfocitele T mature prsesc timusul, ajung n snge i de aici n organele limfatice secundare unde vor popula zonele T dependente: zona paracortical din ganglionii limfatici i la nivelul tecii limfatice periarteriolare din splin. Reglarea hematopoiezei se presupune c depinde de contactul intim cu unul sau mai multe tipuri de cel stromale i de citokinele sintetizate de acestea proliferarea i diferenierea acestor celule progenitoare iniiale depind de o categorie de factori de cretere sintetizai de celule stromale i anume macrofage, fibroblaste, celule endoteliale: IL-3, IL-7, factor stimulator al coloniilor de granulocite i macrofage GM-CSF,G-CSF,M-CSF Recircularea limfocitelor limfocitele sufer o recirculare permanent ntre snge i esuturile limfoide limfocitele prsesc ganglionii limfatici prin venule, apoi migreaz n limfaticele ganglionare aferente i reintr n snge prin canalul sau ductul toracic au durat mare de via (4-5 ani) e important c organele limfoide primare produc limfocite mature imunocompetente neangajate (virgine sau naive) pentru c nu au luat contact cu antigene dup ce prsesc organele limfoide primare vor avea o circulaie permanent ntre organele limfoide secundare i compartimentul teriar nelimfoid n absenta stimulului inflamator antigenele care au penetrat barierele protectoare de suprafa ajung n ganglionii limfatici prin vasele limfatice aferente macrofagele care cptuesc sinusurile limfatice vor prelua antigene i le tranfer n zonele T dependente i independente unde vor fi recunoscute de limfocite cu receptori specifici. Va avea loc stimularea foliculilor limfoizi primari rezultnd cei secundari cu formarea centrilor germinativi unde sunt reinute limfocitele B de memorie celule B activate de antigene migreaz n cordoanele medulare i se difereniaz n plasmocite productoare de anticorpi anticorpii vor prsi ganglionii limfatici prin vasele limfatice eferente

Imunologie Curs 4 antigenele T dependente ajung similar n ganglioni cu limfa aferent. Circulaia lent din ganglionii limfatici face ca un numr mare de lifocite s treac din snge n limf unde pot ntlni antigenele respective i vor prolifera

Celule care intervin n aprarea organismului Celule de aprare nnscut: linia monocit-macrofagic i granulocitele Celule sistemice de aprare dobndit: leucocite, limfocite Limfocitele sunt constitueni majori ai sistemului imun cu rol important n rspunsul imun prin funciile lor efectorii i de legare. Funcii : limfocitele B au ca funcie ndeprtarea antigenelor exogene limfocitele T controleaz dezvoltarea limfocitelor B spre plasocite, elimin germenii intracelulari i elimin celule proprii alterate 10-30% limf B 65-80% limfocite T 2-10% limf NK

Limfocitele T clasificare
dupa dimensiune mici i agranulare: 95% din Th si 50% din T citolitice mari i ganulare cu granulatii nespecifice: 5% din Th i 50% din T citolitice i NK dupa tipul receptorilor TCR tip alfa-beta tip gamma-delta sunt 15% din limfocitele T din periferie i predomin n epiteliu intestinal i piele avnd rol n recunoaterea superantigenelor i aprarea mucoaselor Limfocitele T helper Markeri: CD4+ i CD8+. Evoluia rspunsului spre limfocite Th1 sau Th2 depinde de ntalnirea antigenelor respective cu macrofagele cnd ele sintetizeaz IL-12 sau cu limfocite Th cnd sintetizeaz IL-4. Th1 citokinele sintetizate sunt IL-2, IL-3 , IFN- , TNF beta , GM-CSF. Imunofuncii: o limfocitele Th1 mediaz procesul inflamator i activeaz macrofagele o declanarea rspunsului n procesul de hiprsensibilitate ntrziat o intervin n procesul de citoxicitate celular anticorpi dependent prin potenarea exprimrii receptorilor pentru fraciunea Fc de pe suprafaa macrofagelor i celulelor NK Th2 Citokinele IL-4 , 5 , 6 ,10 , 13 intervin /stimuleaz rspunsul imun umoral i scad rspunsul imun celular au efect invers Th1: inhib hipersensibilitatea ntarziat prin aciunea IL-10 Th reglatorii exprim glicoproteine de suprafa CD4, 8, 25, Fox p3,Tregs sunt implicate n stoparea rspunsului imun dup ndeprtarea organelor invadatoare i n urmrirea rspunsului imun, potenial orientate fa de propriile esuturi repezinta o subpopulaie specializat n supresia rspunsurilor imune ale altor celule cu rol n meninerea homeostazii i toleranei fa de antigene self induc o supresie permanent asupra sistemului imun Th3 sintetizeaz citokine care promoveaz raspunsul imun, iar ulterior produc citokine cu activitate inhibant tranformate astfel ntr-un subset supresor Th3 + Th reglatorii regleaz sinteza TGF- i IL-10 cu rol supresor asupra sistemului imunitar Th17

Imunologie Curs 4 ia natere n prezena TGF- i IL-6 ce activeaz precursorii de limfocite Th au fost descrise ca o populaie patogenic implicat n autoimunitate, dar s-a dovedit c au funcii reglatorii distincte Limfocite T efectorii Limfocitele T citotoxice CD8+ Funcii: sunt generate fa de celule cu peptide derivate intracelular si asociate cu MHC 1 prolifereaza sub IL-2 sintetizate de Th secret proteine litice la nivelul zonei de contact ntre limfocitele Tc i celulele int: perforine, TNF, ce produce leziuni membranare i sintetizeaz granzime care produc moartea prin apoptoz limfocitele Tc sintetizeaz IL-16 determinnd atracia limfocitelor Th i a eozinofilelor Limfocitele T supresoare CD8+ a fost considerat un set de sine stttor s-a demonstrat c au funcii supresoare: Th1 prin IFN- inhib sinteza IgG1 i IgA, n schimb Th2 prin sinteza IL-10 supreseaz rspunsul limfocitelor Th1 Limfocite T de memorie limfocite activate capabile de a fi stimulate n cadrul ntlnirilor ulterioare cu acelai antigen sunt celule de via lung, aflate n repaus mitotic reprezint un subset de limfocite capabile de difereniere n cadrul rspunsului imun secundar au activitate susinut prin stimularea recurent cu acelei antigen sunt bine reprezentai la nivelul pielii, centrilor germinali, mucoaselor acest tip de limfocite prezint o afinitate mai mare pentru antigene decat limfocitele T naive confer un rspuns rapid de intensitate mare

Limfocitele B (5-15% din total)

produc anticorpi = efectori ai rspunsului imun umoral dezvoltarea celulelor B implic : o maturarea antigen independent o maturarea antigen dependent o diferenierea Ly B mature plasmocite i celule B cu memorie Celule B timpurii o migreaz n organele limfatice periferice i prezint markeri de suprafa IgM = celule B1 Celule B1 CD5+ o evideniai n zona extern a foliculilor limfactici secundari din ganglionii limfatici o produc anticorpi numii naturali din izotipul IgM i care au o slab afinitate o rspund mai slab la antigene proteice i mai bine la carbohidrai o multe LLC iau natere din acest tip, din B1-CD5+ Receptorii de pe suprafaa limfocitelor B receptori pentru antigene receptori pentru complement receptori pentru MHC clasa I i clasa II receptori cu rol n adeziunea celular Markerul CD10 e prezent pe limfocitele imature sau cele maligne ale bolnavilor cu LAL.

Celulele NK deriv din MO, avnd acelai progenitor comun ca i celulele T 4

Imunologie Curs 4 dpdv morfologic sunt celule de talie mare care prezint n citoplasm granulaii azurofile avnd o citoplasm mai mare dect a celorlalte limfocite (LGL - large granular lymphocytes) celulele NK nu au niciunul dintre receptorii pentru antigenele caracteristice limfocitelor T sau B se mai numesc i celule nule au pe suprafa makeri caracteristici limfocitelor : o Fc de mic afinitate formeaz rozete E o receptori de mic afinitate pentru IL-2 o sintetizeaz IL-2 i IFN- au receptori specifici seriei mieloide nu au nevoie de timus pentru dezvoltare au o via scurt i reprezint o linie important primordial n evoluie cu rol esenial in mecanismele de aprare nnscut ale organismului sunt active n respingerea grefelor i celulelor modificate produc liza celulelor tumorale i a celulelor infectate viral aciunea lor definitorie e citoxicitatea lizeaz fr excepie CMH

Principalii markeri de recunoastere pentru limfocite -NK: CD16, CD53, CD3 -Th: TCR , CD3, CD4 -Tc: TCR , CD3, CD8 -Celule T: TCR i CD3 -Celule B: MHC clasa II, CD19, CD21