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Carla Salu
Objetivos
- Rever e entender as normas regulatrias atuais relacionadas as BPF de Medicamentos - Entender do porqu que as normas existem - Antecipar-se as tendncias regulatrias - Ampliar o conhecimento sobre o tema BPFs - Rever os conhecimentos - Esclarecer e discutir dvidas - Estimular o senso crtico
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Tpicos principais
AS BPFs aspectos atuais e tendncias Importncia das BPFs Legislao vigente A harmonizao das normas As BPFs do sculo 21 AS BPFs no desenvolvimento de produtos Tratamento das no conformidades Sistemas CAPA
A necessidade de desenvolvimento de mtodos de controle e gesto da qualidade tem se colocado como um fator de melhoria da competitividade e permanncia das empresas em seus setores de atuao. Na industria farmacutica, o controle e a gesto da qualidade se d considerando tambm exigncias de atendimento a normas e legislaes governamentais.
BPFs
Boas Prticas de Fabricao a parte da Garantia da Qualidade que assegura que os produtos so consistentemente produzidos e controlados, com padres de qualidade apropriados , para o uso pretendido e requerido pelo registro RDC no 17 de 19 de Abril 2010
A aderncia as BPF assegura a identidade, fora e pureza dos medicamentos, exigindo um controle das operaes de fabricao Isto inclui um sistema de gesto da qualidade forte, a obteno de matrias primas de qualidade adequada, procedimentos operacionais robustos, deteco e investigao de desvios e manter os seus testes confiveis Este sistema formal de controle assegura que os medicamentos cumpram as suas normas de qualidade
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As BPFs so flexveis para permitir que cada um decida individualmente a melhor forma de implementar os controles necessrios. As BPFs so requisitos mnimos. Logo se permite cada empresa implantar sistemas de qualidade e abordagens modernas de gesto que excedam as normas mnimas.
Porque atravs delas se garante que a qualidade construda passo a passo no processo de concepo e fabricao dos medicamentos
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Qualidade
um conceito amplo no qual o medicamento atinge segurana, identidade,fora, pureza e eficcia
Estratgia de qualidade
Garantir a qualidade mandatria Manter a qualidade esperada ou acima do nivel dos concorrentes Incorporar ao produto/servio alguns itens de qualidade atrativa, como diferencial competitivo
Vamos pensar... E para um medicamento o que seria... Qualidade(s) mandatria(s)? Qualidade(s) esperada(s)? Qualidade(s) atrativa(s)?
empresarial externo
Menos novos produtos / 'blockbusters Margens reduzidas / maior concorrncia /
gradualmente incrementado
Gesto da Qualidade ISO no
incorporado
Precisa ser complementado!!!
Tendncias atuais
Fonte - Sindusfarma
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Fonte - Sindusfarma
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CAPA??
Fonte - Sindusfarma
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Validao de Limpeza
Fonte - Sindusfarma
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Fonte - Sindusfarma
CUIDADO!!!
Fonte Sindusfarma
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Microbiologia
Degradao
Fonte - Sindusfarma
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Tendncias futuras
Mundo - tendncias
Formado pelas autoridades regulatrias e representantes da industria farmacutica dos Estados Unidos, Europa e Japo Discutem assuntos relacionados autorizao de fabricao e comercializao de novos produtos Objetivo harmonizar exigncias regulatrias relacionadas qualidade,segurana e eficcia dos medicamentos
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Vantagens da Harmonizao
Uniformizao das orientaes Reconhecimento mtuo baseado na troca de dados e relatrios de avaliao Eliminao da duplicao de testes Eliminao da duplicidade de documentao Reduo nos custos para a regulamentao de venda de um medicamento nos pases Acelerao na aprovao dos registros
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Guias ICH
Q1 Estabilidade Q2 Validao analtica Q3 Impurezas Q4 Farmacopias Q5 Produtos biolgicos Q6 Especificaes Q7 Boas Prticas de Fabricao Q8 Desenvolvimento Farmacutico Q9 Gesto do Risco de Qualidade Q10 Sistema de Qualidade Farmacutico
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Produto
at 1970 [QC]
Responsabilidade da gerncia
Desempenho do Processo & monitoramento da qualidade do produto CAPA Gesto de mudanas Elementos do PSQ Reviso da gerncia
Gesto do Conhecimento
CAPACITADORES
Gesto do Risco
BPF
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Panorama regulatrio
Regulamentos:Leis (cumprimento)
Guias: Recomendaes
ICH Q8
desenvolvimento do produto
ICH Q9
gerenciamento do risco
ICH Q10
gerenciamento da qualidade
As BPFs do sculo 21
Baseado no risco...
A gesto do risco
Terminologias
Anlise de Risco um uso sistemtico de informaes para identificar fontes especficas de dano (perigo) e para estimar o risco. Avaliao de riscos compara o risco estimado com base em critrios de risco utilizando uma escala quantitativa ou qualitativa para determinar a significncia do risco.
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Terminologias
A gesto de riscos concentra-se em uma reduo da gravidade dos danos. Aceitao do risco uma deciso de aceitar o risco, por ex.: atividades de controle dos riscos adicionais no so necessrias nesse momento
A Gesto de Riscos
Empresa Farmacutica
Riscos estratgicos
Riscos operacionais
Riscos financeiros
Vantagem competitiva
Viabilidade da empresa
Impacto do ICH Q9
De grandes idias prtica - como? Ambos indstria e agncias reguladora querem saber Quais riscos primeiro? Quais ferramentas? Como gerenciar o bom do ruim na gesto de riscos? Precisamos de departamentos/ reas de gesto de riscos?
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Erro de medicao
Eficcia
ICH Q9
Segurana
Consequncias inesperadas
Sade pblica
Fonte: basic model adapted from FDA (1999). Managing the Risks from Medical Product Use.
FMEA
Matriz de priorizao
http://www.sverdrup.com/safety/fta.pdf
Causa/ Justificat
Despreendimento de metal dos punes Contaminao ambiental Desajuste do equipamento Desajuste do equipamento Desajuste do equipamento Segregao de partculas por tamanho ou peso Desajuste do equipamento
Gravid
Alta
Risco
Maior
Medida Preventiva
Qualificao e calibrao peridica dos punes mas o risco ainda existir Sistema fechado Pesagem peridica Medio peridica da dureza Medio peridica da dureza Definir parmetros de permanncia e tempo de processo Medio peridica da dureza
F S I C O S
Partculas de p inerte Peso mdio fora de especificao Altura fora de especificao Dissoluo, desintegrao fora de especificao Desmistura Dureza fora de especificao
Alta
Crtico
Alta
Crtico
HAZOP
Palavra guia
Parmetro
Desvio
NO H FLUXO
Causas
TANQUE DE ESTOCAGEM VAZIO, FALHA NA BOMBA BOMBA DESLIGADA, ROMPIMENTO NA TUBULAO, VLVULA DE ISOLAMENTO FECHADA
NO
FLUXO DE A
D exemplos de aplicao da Anlise de Riscos nas vrias reas da Indstria Farmacutica, Cosmtica, Veterinria e Alimentcia.
Tempo 10 minutos
Gesto do Risco
Risco
Benefcio
A integrao da Gesto de Riscos de Qualidade nos sistemas existentes e nos processos regulatrios, vai trazer economia de tempo, confiana e comunicao.
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Controle do projeto
Fonte: FDA
Atributos de qualidade
Qualidade: Alcanar a qualidade significa atingir Segurana, Identidade, fora, pureza e eficcia Quality by Design e Desenvolvimento de Produto: Quality by design significa conceber e desenvolver processos de fabricao durante o estgio de desenvolvimento de produtos para garantir sempre uma qualidade predefinida no final dos processos de fabricao
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Atributos de qualidade
Gesto de Risco e Avaliao de Riscos O conceito de gesto de riscos um foco importante do GMP para o sculo 21. A gesto do risco pode orientar a definio de especificaes e parmetros de processo. Avaliao do risco tambm utilizada para determinar a necessidade de investigao de discrepncia e ao corretiva.
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Atributos de qualidade
Corrective and Preventive Action (CAPA): CAPA um conhecido conceito regulatrio de GMP que se focaliza na investigao e correo das disparidades, tentando evitar a recorrncia. Modelos de Sistema de Qualidade CAPA discutem trs conceitos, que so usados neste guia. Correes/remediaes Anlise de causa raiz com aes corretivas para evitar reincidncia A ao preventiva para evitar a ocorrncia
inicial
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Atributos da Qualidade
Controle de Mudanas: centra-se na gesto da mudana para evitar consequncias indesejadas. Um sistema de qualidade inclui tambm atividades de controle de mudanas, incluindo o planejamento e controle da qualidade das revises das especificaes, parmetros de processos e procedimentos. A mudana discutida em termos de criao de um ambiente regulatrio que estimule a mudana para a melhoria contnua
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Etapas do desenvolvimento
Estudo de conceito Estudos prclinicos Desenvolvimento de mtodo (MP) Validao de mtodo
Desenvolvimento produto/formulao
Estudos de prformulao
Estudo estabilidade
Estudo clnicos
Relatrio/registro produto
Pontos chave
voc deve entender seus processos trabalhar em conjunto para reduo da variao pr determinar a Qualidade a partir de atividades, aes e medidas A utilizao de uma estratgia PAT e o ICH 10 podem ajudar nestes pontos
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O que PAT?
Definio ICH Q8
PAT um sistema para delinear e controlar a produo atravs de medies em tempo real (ou seja, durante o processamento) de itens de qualidade crtica e atributos de desempenho para matrias-primas, materiais (intermedirios e granis) em processo e tambm processos com o objetivo de assegurar a qualidade do produto final @ 2011 Yugue Assessores - todos os direitos reservados
Ferramentas do PAT
Instrumentos variados para a concepo, aquisio de dados e anlise Analisadores de Processo Ferramentas de controle de processo A melhoria contnua e ferramentas de gesto do conhecimento
Ponto de granulao NIR on-line tamanho de partculas Espessura NIR do revestimento on-line limpeza NIR Imagem on-line Potncia dos blsteres NIR Uniformidade do ncleo Identificao de mistura compactao compresso blister
Testes MP
Analisador de partculas
NIR Identificao
Escopo do PAT
Apoio inovao e eficincia no desenvolvimento de produtos farmacuticos, fabricao e garantia de qualidade. nfase cincia e conformidade regulatria
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aparece aqui
mteria prima
otimizao durante o desenvolvimento controle o mais estreito possvel durante a produo
processo
produto
variveis de processo
matria prima
processo
produto
O que QbD?
qualidade no projeto, qualidade na origem, qualidade no desenvolvimento uma sistemtica do desenvolvimento farmacutico e no gerenciamento do ciclo de vida do produto. (J-L Robert: Jan 2007)
O que QbD?
Envolve pessoas, produto, procedimentos, processos, instalaes e equipamentos Tem foco integrado, sistemtico e cientfico no projeto de desenvolvimento e atributos de desempenho os quais asseguram o atingimento consistente do objetivo de qualidade especificada, segurana e eficcia
Excelncia na qualidade
lanamento
tempo
Exemplos prticos
Sob o QbD os limites de aceitao para os testes de dissoluo de um comprimido devero ser desenvolvidos para refletir a performance in vivo sempre que possvel e no se basear nos dados obtidos em um pequeno numero de lotes Teste de impurezas o critrio de aceitao dever ser baseado no grau de segurana biolgico em vez dos dados reais dos lotes. A segurana biolgica determinada por estudos clnicos e por estudos de toxicidade
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Inputs
Clssico
Fixo (variabilidade desconhecida) teste & rejeio
Processo
Fixos dentro de limites no variveis
Produto
Varivel Teste e rejeio
QbD
Vantagens
Variabilidade entendida
Algumas definies
Design space : conjunto de parmetros e intervalos para atender os requisitos dos produtos Control space: a capabilidade do processo Control strategy : controle de mudanas, melhoria continua e consideraes regulatrias
Desvios de qualidade
Algo que no ocorreu conforme o previsto A qualidade mandatria no est presente
Desvios de Qualidade
os desvios de processo so justificados atravs de informe prprio, fechado e aprovado pelos responsveis pela Garantia da Qualidade. um procedimento contm as linhas gerais para a investigao, avaliao e tratamento dos erros analticos e dos passos a seguir para o descarte ou confirmao dos resultados suspeitos. as resolues tomadas so relatadas e arquivadas junto com a documentao do lote.
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Desvios e Investigaes
A tendncia cada vez mais os inspetores procurarem os desvios ocorridos, e avaliem as investigaes e aes corretivas
CAPA
CAPA ainda visto como uma pea independente do sistema de qualidade e, muitas vezes "trabalho de qualidade Operacional apenas! Em alguns casos, os processos de uma organizao esto fragmentados e desconectados Procedimentos nem sempre so bem documentados Etapas do processo nem sempre so cumpridas
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CAPA
Tendncia de dados nem sempre so visveis Os colaboradores nem sempre sabem ou compreendem o seu nivel de responsabilidade individual Foco no produto e no na resoluo de questes sistmicas ou achar uma soluo
Dificuldades
Seguir e aplicar normas e procedimentos de forma consistente Utilizar dados de tendncias Prever a qualidade nos produtos e processos Aproveitar dados que poderiam alertar antecipadamente os problemas
Lembre-se que o controle de no conformidades / sistema CAPA deve ser simples, baseado no risco, e facilmente integrado em toda a organizao
um curto perodo de tempo, pode levar a uma sobrecarga de dados que no intrinsecamente revelam o impacto crtico do que est falhando em toda a organizao!!
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pode se tornar muito sobrecarregada para garantir a eficcia da sua Ao Corretiva e planos de ao preventiva,
Deixa de perceber as tendncias e
informaes importantes
Vai a lugar nenhum...
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Etapas da implantao de um sistema CAPA 1 - Identificar o problema 2 - Implemente a ao corretiva 3 - Revise 4 - Verifique 5 - Analise
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Subsistemas do CAPA
validao treinamento auditorias
reclamaes
CAPA
recolhimento
Custo da no aderncia
Resduos Reclamaes de clientes Retrabalhos e recolhimentos Atrasos em registros Suspenso de contratos Encerramento de operaes Aes de responsabilidade do produto Processos legais
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Porque importante ?
Um processo CAPA fundamental para reduo dos riscos, melhorar a satisfao do cliente, reduzir a variabilidade, e manter a qualidade do produto visvel em toda a organizao!!! Elemento de unio entre as Boas Prticas do Negcio e o Sistema de Qualidade O Sistema CAPA parte crtica do Sistema de Qualidade
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Produtos devolvidos
RDC 17/2010 Produto devolvido: produto terminado, expedido e comercializado, devolvido ao fabricante.
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Produtos devolvidos
RDC 17/2010 Art. 116. As reas de armazenamento devem ter capacidade suficiente para possibilitar o estoque ordenado de materiais e produtos: matriasprimas, materiais de embalagem, produtos intermedirios, a granel e terminados, em sua condio de quarentena, aprovado, reprovado, devolvido ou recolhido, com a separao apropriada. Art. 120. O armazenamento de materiais ou produtos devolvidos, reprovados ou recolhidos deve ser efetuado em rea identificada e isolada fisicamente.
RDC 17/2010 Seo VIII Produtos Devolvidos Art. 183. Os produtos devolvidos devem ser destrudos, a menos que seja possvel assegurar que sua qualidade continua satisfatria; nesses casos, podem ser considerados para revenda, nova rotulagem, ou medidas alternativas somente aps avaliao crtica realizada pela rea da qualidade, conforme procedimento escrito. 1 Devem ser considerados na avaliao, a natureza do produto, quaisquer condies especiais de armazenamento, sua condio e histrico, bem como o tempo decorrido desde sua expedio. 2 Em caso de dvida sobre a qualidade, os produtos devolvidos no devem ser considerados adequados para nova expedio ou reutilizao. 3 Qualquer medida tomada deve ser registrada.
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Produtos reprovados
RDC 17/2010 O armazenamento de materiais ou produtos devolvidos, reprovados, ou recolhidos deve ser efetuado em rea separada e identificada
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RDC 17/2010 Seo IV Produtos Terminados Art. 299. Para a liberao dos lotes deve ser assegurada a conformidade com as especificaes estabelecidas mediante ensaios laboratoriais. Art. 300. Os produtos que no atenderem s especificaes estabelecidas devem ser reprovados.
O que so as BPL So procedimentos relacionados com o processo e as condies sob as quais os estudos de laboratrio so planejados, conduzidos, monitorados, registrados e relatados Foram escritas para assegurar a qualidade e integridade dos dados analticos submetidos aos orgos governamentais, para avaliao
Importncia No estar de acordo com as normas de BPL pode tornar um estudo inaceitvel para os rgos fiscalizadores nos seus processos de avaliao, mesmo que o estudo contenha dados cientificamente vlidos Pr requisito para uma investigao eficiente e estudos de resultados fora de especificao (OOS)
Out of Specification Falha de um lote ou de qualquer um de seus componentes em estar de acordo com as especificaes Ou seja : No aderncia as especificaes
Como deveramos tratar os resultados OOS? OOS no podem ser descartados ou ignorados sem nenhuma base Quando devemos interromper o teste e aceitar o resultado? As PBFs so vagas sobre como lidar exatamente com os resultados OOS
O que as BPFs preconizam sobre como lidar com resultados OOS? cGMP Part 211.192 A falha de um lote ou de qualquer um de seus componentes para atender a qualquer de suas especificaes, deve ser cuidadosamente investigada... A investigao se estender a outros lotes do mesmo medicamento e outros medicamentos que podem ter sido associados com a falha especifica...
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O que as BPFs preconizam sobre como lidar com resultados OOS? cGMP Part 211.194 Um registro escrito da investigao deve incluir as concluses e aes de acompanhamento Um relatrio completo de todos os dados deve ser elaborado Os registros de todos os testes realizados devem ser mantidos
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O que as BPFs preconizam sobre como lidar com resultados OOS? cGMP Part 211.194 Um registro escrito da investigao deve incluir as concluses e aes de acompanhamento Um relatrio completo de todos os dados deve ser elaborado Os registros de todos os testes realizados devem ser mantidos
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Interpretao dos resultados segundo o FDA Aceitao ou rejeio do lote deve ser baseada em justificativa cientifica Todos os resultados devem ser considerados no julgamento do lote
Barr Decision
A investigao da falha ponto crucial e deve ser imediata, rpida, resoluo apropriada e documentada de forma clara e objetiva Para a deciso final de aceitao ou rejeio do lote devem ser includos todos os resultados suspeitos Para liberao do lote os resultados devem demonstrar a conformidade satisfatria com as especificaes O contexto e histrico dos produtos e lotes auxiliam na concluso final
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Resteste - Conforme POPs - Reteste feito por um segundo analista - Numero de retestes pr determinados - Resultados substituem o original
Investigao Remova todas as variveisReteste
Reamostragens -No pode ser cogitada, no caso em que teste e reteste falharam -Apropriada para testes de uniformidade de contedo, testes de dissoluo e em algumas circunstncias limitadas , quando o inicial da amostra no representativo -Nunca faa reamostragem
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Reprocesso/Retrabalho -As BPFs so vagas na permisso de retrabalhos e reprocessos -As BPFs permitem o retrabalho , se o lote retrabalhado estiver de acordo com todos os padres estabelecidos, especificaes e caracteristicas
Investigaes OOS Expectativas regulatrias -POPs escritos -Responsabilidades -Metodologias para tratamento de OOS -Resultados -Documentao
Investigaes OOS Foco FDA e EMEA -Protocolos pr-estabelecidos para a investigao de resultados OOS -Resumo das etapas da investigao : -Avaliao de outros lotes -Concluso e acompanhamento -Medidas necessrias para evitar recidivas semelhantes -Investigao a ser realizada no prazo mximo de 30 dias teis
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Expectativa das autoridades regulatrias -Resultados OOS sero gerados -Abordagem sistmica e honesta na investigao dos resultados OOS -Avaliao utilizando princpios cientificamente vlidos e consistentes -Que se aprenda com a experincia -Soluo permanente do problema
Investigao no laboratrio -Determinar a causa do resultado OOS - Realizar a avaliao inicial da preciso dos dados do laboratrio -Os laboratrios prestadores de servios analticos devem transmitir : todos os dados, concluses e documentao de apoio - A empresa contratante que deve iniciar uma investigao dos resultados OOS
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Investigao no laboratrio - Se a avaliao inicial no determinar que foi um erro de laboratrio,e os resultados parecem ser precisos deve ser conduzida uma investigao de OOS atravs de um procedimento pr-definido -Pode ser necessria uma investigao do procedimento analtico e/ou trabalhos complementares do laboratrio -Aps a investigao estar completa deve avaliar o impacto dos resultados OOS em lotes j terminados
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Algumas observaes feitas em inspees 1.No POP de investigaes laboratoriais para resultados OOS no especifica o numero de retestes que podem ser executados 2.Metade dos relatrios de investigao de falha analisados no incluem aes corretivas 3.No existe a garantia de que as aes corretivas so realmente feitas 4. Falta de POP para monitoramento de tendncias 5. Empresa no realiza investigaes para cada falha de produto
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Pontos crticos
Processo : gua para injetveis Limpeza de equipamentos e acessrios Dvidas Esterilizao de equipamentos e acessrios Esterilizao de produto Processo de enchimento
Bibliografia
ICH International Conference Harmonization www.ich.org Guide for Industry Investigating Out of Specification (OOS) Test Results for Pharmaceutical Prodution FDA 2006 21 CFR Code of Federal Regulation parte 210,211 WHO Technical Reports series 908
Obrigada !!!!!!!!!!!!!!!
Carla Salu carla.salu@yugue.com.br Tel. (11) 9513-3507 ou (011) 4701-7494