SEGUNDA PARTE

FARMACOLOGIA Y TOXICOLOGIA

Coordinador: Prof. Jess Fras Iniesta

MANUAL NORMON

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BASES FARMACOCINETICAS PARA LA UTILIZACION DE FARMACOS

Prof. Jess Fras Iniesta Prof. Antonio Carcas Sansun

1. INTRODUCCION El objetivo de la administracin de un frmaco o medicamento es la obtencin de un efecto teraputico sobre el paciente. Para que pueda ejercer este efecto el frmaco debe alcanzar concentraciones adecuadas en el lugar donde se encuentran los receptores con los que interacta. La concentracin que el frmaco alcanzar en el lugar de accin depender de su penetracin en el organismo desde el lugar de administracin, es decir de su absorcin, lo que ulteriormente permitir su acceso a la circulacin sistmica y a partir de ella su distribucin a los tejidos. Tan pronto como el frmaco penetra en el organismo es sometido a los procesos de eliminacin, bien mediante su excrecin directa a travs de las vas naturales (orina, bilis, saliva) o bien habiendo sufrido previamente un proceso de biotransformacin o metabolismo. Entre todos estos procesos existe una interrelacin dinmica que modula la concentracin del frmaco en el lugar de accin. La Farmacocintica estudia la evolucin de los frmacos en el organismo en funcin del tiempo y de la dosis. En otras palabras, trata dinmica y cuantitativamente los procesos de liberacin, absorcin, distribucin, metabolismo y eliminacin del frmaco y la interrelacin entre los mismos. La aplicacin de los principios farmacocinticos al tratamiento de los pacientes se denomina farmacocintica clnica. 2. ABSORCION Cuando un frmaco se administra por una va diferente de la intravenosa debe ser absorbido para poder acceder a la circulacin sistmica y posteriormente a los tejidos. La absorcin de un frmaco y su llegada a la circulacin sistmica depende de factores tales como: caractersticas de la forma farmacutica, va de administracin, de factores biolgicos y de los distintos fenmenos de degradacin que puedan sufrir antes de alcanzar la circulacin sistmica.

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2.1. Caractersticas de la forma farmacutica

Las caractersticas de la forma farmacutica administrada (solucin, polvo, cpsulas, comprimidos, tamao de las partculas, tipo de excipiente o el mismo proceso de fabricacin), condicionan la liberacin del frmaco en el lugar de administracin y, en consecuencia, la cantidad y velocidad de su absorcin. 2.2. Vas de administracin enterales

La va oral es la forma de administracin de frmacos ms frecuente en virtud de la comodidad y eficacia de su utilizacin. Al igual que para los nutrientes, el intestino delgado es el lugar donde se absorben la mayor parte de los frmacos administrados por esta va. Las propiedades que determinan su gran capacidad de absorcin son la enorme superficie de la mucosa y la presencia de un epitelio a travs del cual los fluidos pasan con facilidad en respuesta a diferencias osmticas causadas por la presencia de alimentos. El estmago apenas juega un papel en la absorcin de frmacos, incluso para aqullos que son cidos dbiles y, por lo tanto, estn en forma no ionizada y solubles en lpidos al pH gstrico, ya que la superficie de absorcin es pequea y el periodo de vaciamiento gstrico rpido. Los frmacos de carcter bsico y otras sustancias liposolubles al pH intestinal se absorben sobre todo en los tractos altos del intestino delgado. El colon es capaz de absorber frmacos y, de hecho, muchas formulaciones de liberacin sostenida probablemente son absorbidas a este nivel. La va oral es una forma de administrar frmacos fcil y segura, permitiendo la autoadministracin, siendo bien aceptada por el paciente. Existe una ventaja aadida; en caso de sobredosificacin accidental o voluntaria puede evacuarse el frmaco si no ha transcurrido mucho tiempo desde la ingestin. El proceso de absorcin por esta va es ms lento que por va intravenosa, lo que puede suponer un inconveniente en situaciones de urgencia. La necesidad de colaboracin del paciente es una desventaja que en ocasiones puede ser obviada mediante la introduccin del frmaco a travs de una sonda nasogstrica. Otros inconvenientes de esta va de administracin es el fenmeno de primer paso en frmacos con altas tasas de extraccin heptica, la aparicin de emesis por irritacin de la mucosa gastrointestinal, la destruccin de algunos frmacos por la accin del pH o enzimas digestivas, la irregularidad de la absorcin en funcin de factores fisiopatolgicos tales como la presencia de alimentos, el vaciamiento gstrico, etc.

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La va sublingual es otra va de administracin enteral. A travs de la mucosa oral el frmaco pasa a la circulacin sistmica evitando el primer paso heptico. Slo los frmacos en forma no ionizada al pH de la saliva se absorben de forma sustancial por esta va. La va rectal tambin evita, parcialmente, el primer paso heptico, pero la absorcin es ms irregular, pudiendo ser adems irritante para la mucosa rectal e incmoda su aplicacin. 2.3. Vas de administracin parenterales

Las principales vas parenterales son la intravenosa, la intramuscular y la subcutnea. El concepto habitual de administracin parenteral es el de aqulla que, no siendo enteral, tiene como destino el acceso del frmaco a la circulacin sistmica. Otras formas de administracin a travs de mucosas e incluso de piel tambin estn destinadas a facilitar el acceso del frmaco al plasma. La va intravenosa permite la introduccin directa del frmaco en la sangre, consiguiendo rapidez de accin y buen control de los niveles plasmticos. La va intramuscular proporciona, por regla general, una absorcin ms rpida que las vas oral y subcutnea, dependiendo la velocidad de absorcin de la forma farmacetica (naturaleza del solvente, pH, liposolubilidad, etc.) y el flujo sanguneo en el sitio de administracin. 2.4. Va respiratoria

Se emplea para la administracin de gases anestsicos, lquidos voltiles, molculas liposolubles de elevada tensin de vapor, anestsicos locales y diversos aerosoles. La velocidad de absorcin depende de la concentracin del frmaco en el aire inspirado, de la frecuencia respiratoria, de la perfusin pulmonar y de la solubilidad en la sangre. 2.5. Va tpica

Entre las vas de administracin tpica estn incluidas la va cutnea y las vas conjuntival y genitourinaria. Aunque destinadas en la mayora de los casos a ejercer efectos farmacolgicos locales, no debe despreciarse la posible absorcin sistmica por estas vas, y, por lo tanto, la posibilidad de aparicin de efectos txicos sistmicos. 2.6. Factores biolgicos que condicionan la absorcin

La absorcin es tanto ms rpida cuanto mayor y ms prolongado es el contacto del frmaco con la superficie de absorcin. Se puede sealar que, la super-

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ficie, el espesor de la membrana, el flujo sanguneo en la zona de absorcin, el pH del medio y la motilidad gastrointestinal son algunos de los factores que influyen en la absorcin. La absorcin de un frmaco tambin depende de caractersticas individuales (variabilidad interindividual), fisiolgicas (recin nacido, embarazo, anciano), yatrognicas (interacciones medicamentosas) y patolgicas (enfermedades gastrointestinales, insuficiencia cardaca, shock, etc.). 2.7. Paso de frmacos a travs de membranas

Los mecanismos por los que un frmaco se mueve a travs de las membranas del organismo, tanto para su entrada como para su eliminacin, son esencialmente tres: difusin, filtracin y transporte de membrana mediado por transportadores. Los principios que rigen el paso de frmacos a travs de membranas estn implicados en los fenmenos de absorcin, distribucin y de eliminacin. La difusin es el mecanismo ms importante mediante el cual los frmacos penetran y se distribuyen por el organismo. Se refiere a la tendencia que tiene cualquier sustancia a moverse desde reas de mayor concentracin a las de menor concentracin. No requiere energa y por lo tanto no es saturable ni se puede inhibir por la presencia de otras sustancias. La difusin de una molcula a travs de una membrana celular depende en primer lugar de la superficie de intercambio, del coeficiente de particin lpido-agua si el frmaco no es un electrolito y de las diferencias de pH a travs de la membrana y de su pka en el caso de los compuestos inicos. 3. DISTRIBUCION Una vez que el frmaco alcanza la circulacin sistmica se distribuye hacia los tejidos y a otros fluidos. La velocidad y extensin de la distribucin depende fundamentalmente de las caractersticas fisicoqumicas del frmaco, de las caractersticas de las membranas que debe atravesar y de su unin a protenas plasmticas y tisulares. 3.1. Unin a protenas

En la sangre las molculas de los frmacos pueden ir disueltas en el plasma (fraccin libre del frmaco), unidas a algunas clulas (en especial hemates) y fijadas a protenas plasmticas. La albmina es la principal protena plasmtica que puede interactuar con los frmacos. Su molcula tiene una carga neta negativa al pH de la sangre, pre-

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sentando una gran capacidad con una baja afinidad para muchos frmacos bsicos. Existen dos puntos de la molcula que ligan frmacos cidos con una gran afinidad, pero la capacidad es menor. Otras protenas plasmticas capaces de unirse a frmacos son las lipoprotenas (para bases dbiles y sustancias no ionizables liposolubles) y la alfa-glicoprotena (alguna base dbil). Cada frmaco circula unido a protenas en una determinada proporcin. La importancia de esta relacin estriba en que la fraccin libre del frmaco es la que pasa las membranas celulares, interacta con el receptor para ejercer su accin farmacolgica y la que sufre los procesos de eliminacin, por lo que influye sobre la intensidad y la duracin de la accin farmacolgica. Sin embargo, existe un equilibrio dinmico entre ambas fracciones, que se mantiene en casi toda circunstancia. 3.2. Distribucin en los tejidos

Slo la fraccin del frmaco libre se distribuye por el organismo, a travs de los capilares y a favor de gradientes de concentracin. Un factor limitante del paso del frmaco a los tejidos lo constituye la morfologa de la pared capilar, la limitacin es mxima en los capilares del SNC y mnima en el sinusoide heptico. La distribucin en los tejidos vara en funcin de factores como el flujo sanguneo, ya que la concentracin del frmaco ser mayor en rganos bien vascularizados frente a los poco irrigados. Algunas regiones poseen peculiares caractersticas de paso de frmacos, como el SNC, el globo ocular, la circulacin fetal y las secreciones exocrinas (leche, saliva, lgrimas, etc.), o de especial afinidad por algn tipo de frmaco (p.e. hueso y tetraciclinas). 3.3. Paso de frmacos al SNC

Los frmacos entran al SNC a travs de la circulacin capilar y el lquido cefalorraqudeo (LCR). El endotelio capilar junto con la vaina astroctica forman la barrera hematoenceflica (BHE) que confiere especial resistencia al paso de frmacos que penetran fundamentalmente por difusin pasiva. 4. ELIMINACION El organismo tiene la capacidad de deshacerse de las sustancias externas eliminndolas directamente cuando esto es posible (excrecin), o bien despus de transformarlas en sustancias que pueden ser excretadas ms fcilmente (metabolismo).

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4.1. Metabolismo de frmacos

Metabolismo es el trmino general empleado para denominar las distintas transformaciones qumicas que ocurren en el organismo encaminadas, sobre todo, a reducir la liposolubilidad y la actividad biolgica de los frmacos. En general, las molculas polares son fcilmente excretadas por el rin sin necesidad de ser sometidas a cambios qumicos; por el contrario, las molculas solubles en lpidos necesitan ser metabolizadas en sustancias ms polares antes de ser eliminadas por la orina, ya que, aunque stas sean filtradas por el glomrulo, escapan a la excrecin al ser fcilmente reabsorbidas. La transformacin de frmacos en metabolitos conlleva, en la mayora de los casos, una prdida total de actividad biolgica. No obstante, existen frmacos que precisan de una transformacin metablica para convertirse en el verdadero principio activo (profrmacos), y frmacos con metabolitos activos. Aunque el hgado es el lugar donde se llevan a cabo la mayor parte de las reacciones de biotransformacin a travs de los sistemas enzimticos del retculo endoplsmico liso, en otros tejidos, como pulmn, rin, intestino o sangre estn presentes estos sistemas, en cantidades menores, pudiendo metabolizar tambin frmacos. Clsicamente, las reacciones qumicas de biotransformacin se clasifican en dos subgrupos: Reacciones de Fase I Encaminadas a proporcionar sustancias ms polares. Cuantitativamente la ms importante es la de oxidacin. La mayora de las reacciones oxidativas son llevadas a cabo por las isoenzimas denominadas citocromo-P450. Reacciones de Fase II Denominadas tambin de conjugacin o de sntesis, en las que un frmaco o metabolito se une con un sustrato endgeno. Ambos tipos de reacciones se pueden dar de forma simultnea o consecutiva, de manera que el compuesto original da lugar a varios metabolitos con distintos grados de actividad. 4.2. Excrecin de frmacos

Excrecin renal Al igual que con molculas endgenas, los procesos implicados en la excrecin renal de un frmaco o metabolito son: la filtracin glomerular, la secrecin tubular activa y la reabsorcin tubular pasiva.

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La cantidad de frmaco que llega a la luz tubular por filtracin depende de la velocidad de filtracin glomerular y de la fraccin de frmaco libre. Una vez en el interior tubular los frmacos pueden ser reabsorbidos pasivamente en funcin de su liposolubilidad e ionizacin. A nivel tubular tambin existen transportadores de frmacos que pueden reabsorber o secretar frmacos activamente de forma muy eficiente al aclarar frmaco unido a protenas. Excrecin fecal y biliar Parte del frmaco administrado por va oral puede ser eliminado con las heces si ha permanecido en el intestino como frmaco no reabsorbido. En el hgado hay un sistema de transporte activo para cidos y uno para bases, similar al existente en el tbulo renal proximal. Excrecin pulmonar El pulmn es la mayor va de eliminacin y de absorcin de los anestsicos voltiles. En los dems frmacos juega un papel menor. 5. FARMACOCINETICA CLINICA Los fenmenos de absorcin, distribucin y eliminacin determinan la cantidad de un frmaco en los diferentes tejidos del organismo y su permanencia en el mismo. Con la representacin de las diferentes concentraciones en sangre despus de la administracin de un frmaco se obtiene una curva que expresa el curso temporal del frmaco en el plasma. Dicha curva constituye un reflejo del conjunto de procesos que sufre el frmaco en el organismo (Fig. 25.1). Tras una administracin extravascular (oral, por ejemplo) se obtiene una curva en la que la concentracin del frmaco aumenta progresivamente, con una pendiente ascendente que depende del predominio de la absorcin en los primeros momentos. A un tiempo determinado (Tmax) la concentracin en sangre alcanza su mximo (Cmax) o concentracin pico. A partir de esta concentracin mxima la curva comienza a declinar, reflejando el predominio de los fenmenos de distribucin y eliminacin. En una primera fase se puede observar una disminucin muy rpida que refleja el paso rpido del frmaco de la sangre a los tejidos. Una segunda fase de disminucin ms lenta de las concentraciones corresponde a la eliminacin.

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Absorcin

Distribucin

Eliminacin

Cmax

(log)

Kd

C O N C E N T R AC I O N

Ke

ABC

T max TIEMPO

t 1/2

Figura 25.1: Curva concentracin plasmtica-tiempo de un frmaco administrado en dosis nica por va oral. Cmax: concentracin mxima; Tmax: tiempo al que se alcanza la Cmax; Kd: constante de distribucin, que se corresponde con la pendiente de la recta que define la fase de distribucin; Ke: constante de eliminacin, que se corresponde con la pendiente de la recta que define la fase de eliminacin; t1/2 : vida media de eliminacin (t1/2= 0,693/Ke). ABC: rea bajo la curva de la concentraciones plasmticas frente al tiempo.

Al rea delimitada por la curva se le denomina rea bajo la curva (ABC, AUC en ingls) y refleja la cantidad total de frmaco que alcanza la circulacin sistmica. Parmetros farmacocinticos Absorcin. Al definir la caractersticas farmacocinticas de la absorcin de un medicamento se suelen expresar algunos parmetros de inters: Cmax Tmax

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Ka- Constante de absorcin ABC o Biodisponibilidad

En la tabla 25.1 se explica su significado e inters clnico.

Parmetros Cmax Concepto Concentracin Mxima. Se expresa en mg/ml. Relevancia clnica - Clnicamente tiene poco valor. - No tiene porque asociarse al efecto mximo. - Suele ser proporcional a la dosis y sirve por tanto para establecer la proporcionalidad entre diferentes dosis. - No traduce ningn aspecto clnico de inters. - No indica el momento de aparicin del efecto, pero tiene una cierta relacin con el. - El rea bajo la curva (ABC) constituye la medida ms importante de la biodisponibilidad y relaciona las variaciones de la concentracin plasmtica de un frmaco en funcin del tiempo. - Expresa muy bien la cintica de absorcin y cuantitativamente engloba los trminos de velocidad de absorcin y cantidad de frmaco que llega a la sangre. - Representa la cantidad de frmaco disponible en el cuerpo para hacer su efecto. - Tiene inters clnico porque, aunque no presupone mayor o menor efecto, s informa de dificultades en la absorcin o disposicin del frmaco. - Permite establecer comparaciones entre distintos frmacos con mismas indicaciones. - Tambin es importante conocer si se afecta por la comida o por determinadas enfermedades.

Tmax

Momento en el que se alcanza la concentracin mxima. Se expresa en minutos. Area bajo la curva.

AUC

Biodisponibilidad

Se refiere a la cantidad de frmaco disponible para hacer su accin. Se expresa en forma de porcentaje con respecto a la biodisponibilidad de la va endovenosa que es 100.

Tabla 25.1: Parmetros farmacocinticos de absorcin.

Distribucin. Al definir la caractersticas farmacocinticas de la distribucin se expresan dos parmetros importantes: Porcentaje de unin a protenas. Volumen de distribucin.

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En la tabla 25.2 se explican su significado e inters clnico.
Parmetros Unin a protenas Concepto Porcentaje de frmaco que circula unido a protenas. Relevancia clnica - Seala si un frmaco esta muy unido o poco unido, y esto desde el punto de vista clnico es muy importante por el riesgo de interacciones. - La mayor o menor unin no supone diferencias en trminos de actividad. - El porcentaje de unin a protenas puede ser un argumento diferencial entre frmacos con la misma indicacin de uso. - Es un parmetro que relaciona la cantidad de frmaco presente en el organismo con la presente en el plasma. - No informa directamente de caractersticas de eficacia o seguridad, pero s informa indirectamente de la duracin de la presencia del frmaco en el cuerpo o de las dificultades para aclararlo en caso de intoxicacin. - Es el determinante de la dosis inicial y de la dosis de ataque.

Volumen de distribu- Seala el volumen aparente en que cin el frmaco esta distribuido en el cuerpo. Se expresa en litros o litros/kg de peso.

Tabla 25.2: Parmetros farmacocinticos de distribucin.

Eliminacin. Al definir la caractersticas farmacocinticas del metabolismo y eliminacin de un medicamento se suelen expresar algunos parmetros de inters: Constante de eliminacin. Vida media de eliminacin. Aclaramiento.

En la tabla 25.3 se explica su significado e inters clnico. Cuando los frmacos se administran de forma continuada existe otro concepto relacionado con los anteriores que tambin es de inters. Se llama equilibrio estacionario a aquel momento en el que la concentracin en plasma del frmaco se hace estable y deja de acumularse, ello se debe a que la cantidad administrada y la cantidad eliminada es la misma cada intervalo de dosis. Constituye el parmetro determinante de la velocidad de acumulacin del frmaco en dosificacin mltiple y se mide en tiempo. Depende de la vida media, se alcanza siempre y

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Parmetros Ke

Concepto Constante de eliminacin. Porcentaje de frmaco eliminado cada hora. Tiempo que tarda un frmaco en alcanzar una concentracin mitad de la anterior. Se expresa en horas.

Relevancia clnica - Clnicamente tiene poco valor. Es un concepto poco manejable, aunque tiene una clara relacin con el intervalo de dosificacin. - Bsicamente informa de lo mismo que la constante de eliminacin. Pero es un parmetro ms amable e intuitivo. - Es un reflejo del tiempo que necesita un frmaco para ser eliminado del organismo. - Se relaciona claramente con el intervalo de dosificacin. - Clnicamente se relaciona con el aclaramiento de creatinina para hacer ajustes de dosis. -Sirve tambin para hacer comparaciones entre frmacos con la misma indicacin. -Es importante desde el punto de vista clnico, seala la eficacia del organismo para eliminar un frmaco. -Puede relacionarse con datos individuales en casos de enfermedad, y puede servir como indicador de una evolucin en un paciente. -Es un buen indicador para cambios de dosis o intervalos de dosificacin.

Vida media

Aclaramiento

Cantidad de sangre aclarada (limpiada) por unidad de tiempo. Se expresa en ml/minuto. Puede manifestarse como aclaramiento renal o aclaramiento corporal.

Tabla 25.3: Parmetros farmacocinticos de eliminacin.

para todo frmaco pasadas 5 a 7 vidas medias desde el inicio del tratamiento. Es importante reconocer que las dosis recomendadas lo son para que cuando el frmaco haya alcanzado el equilibrio estacionario las concentraciones de medicamento estn dentro del rango teraputico y sean eficaces.

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