ALERGIA A FRMACOS E A ESTESIA. Dr. Ezequiel Garca-Ripoll Cataln.

Tanto en Quirfano como en Reanimacin, tratamos a nuestros pacientes con mltiples frmacos, fundamentalmente por va intravenosa, que pueden desencadenar reacciones de hipersensibilidad potencialmente letales. La incidencia de reacciones alrgicas graves perioperatorias est en 1 caso por cada 5.000 - 20.000 anestesias segn distintas series. Hace unos aos asistimos a un incremento considerable de la incidencia de alergia al ltex, que se situ como segunda causa de anafilaxia peroperatoria despus de los relajantes musculares, aunque su incidencia est estabilizada. La alergia al ltex plantea problemas clnicos y de salud laboral, dada su alta prevalencia en el personal sanitario. 1. CARACTERSTICAS DE LA ALERGIA A FRMACOS. La alergia a frmacos tiene las siguientes caractersticas: i) La sensibilizacin al frmaco se desarrolla tras un tiempo de administracin del mismo, aunque no es infrecuente la sensibilizacin tras una dosis nica. En tratamientos de larga duracin, si es la primera vez que el paciente se expone al frmaco, la clnica no aparecer antes de 7 das de tratamiento. ii) Tras establecerse el estado de hipersensibilidad, la reaccin alrgica puede ser desencadenada por pequeas dosis del frmaco y aparecer rpidamente. iii) La reaccin volver a aparecer cuando se repita la exposicin al mismo medicamento o a otros con estructura antignica similar (reactividad cruzada) iv) La clnica debe ser indicativa de alguna forma de reaccin alrgica. v) La reaccin remite tras eliminar el frmaco inductor, salvo que se hayan producido lesiones celulares irreversibles.

2. TIPOS DE REACCIO ES ALRGICAS Clsicamente se han descrito los mecanismos de las reacciones alrgicas siguiendo la clasificacin de Gell y Coombs CLASIFICACION DE GELL Y COOMBS DE LAS REACCIONES ALRGICAS Tipo Descripcin Ejemplos Tipo I Anafilcticas, mediadas por IgE Anafilaxia por relajantes musculares. Tipo II Citotoxicidad celular dependiente de Anemia hemoltica inducida por anticuerpos. Mediadas por IgM o IgG ms penicilina. el complemento. Tipo III Mediadas por inmunocomplejos Reacciones a penicilina y sulfamidas con fiebre, rash, adenopatas y artralgias Tipo IV Hipersensibilidad retardada, mediada por Dermatitis de contacto clulas CD4+ y/o CD8+

Las interacciones de los frmacos con el sistema inmune pueden ser muy variadas, y se pueden clasificar en respuestas especficas desde el punto de vista inmunolgico como la alergia o la induccin de respuestas autoinmunes, e inespecficas, como las reacciones anafilactoides o la interferencia con la activacin de las clulas inmunes. INTERACCIONES DE LOS MEDICAMENTOS CON EL SISTEMA INMUNE Especficas Alergia frmacos Induccin de respuestas autoinmunes Inespecficas Reacciones anafilactoides Interferencia con la activacin de clulas inmunes Segn el intervalo entre la exposicin al antgeno y la aparicin de los sntomas las reacciones alrgicas a frmacos se clasifican en inmediatas y no inmediatas. REACCIONES ALRGICAS SEGN EL INTERVALO DE APARICIN DE LOS SNTOMAS Inmediatas En el plazo de 1 hora desde la exposicin Reacciones al antgeno anafilcticas No inmediatas Aceleradas Entre 1 y 72 h. Urticaria, angioedema Tardas Despus de 72 h. Rash, enfermedad del suero, dermatitis exfoliativa, sndrome de Steven-Johnson, nefritis, neumonitis, anemia, neutropenia, trombocitopenia, fiebre. Las reacciones anafilcticas y anafilactoides se han clasificado en cinco grados segn su gravedad. Gravedad clnica de las reacciones anafilactoides (Ring J. Messmer K. Incidence and severity of anaphylactoid reactions to colloid volume substitutes. Lancet 1 : 466-469; 1977) Grado Piel-mucosas Gastrointes Respiratorio Cardiovascular tinal Ia Eritema localizado Ninguna Ninguna Ninguna Ib Eritema generaliNinguna Ninguna Ninguna zado, urticaria, edema de cara o mucosas II Idem Nauseas Tos, disnea Taquicardia>30% Hipotensin, cada sist. > 30% III Idem Vmitos Broncoespasmo, Shock y/o diarrea cianosis IV Idem Idem Paro respiratorio Paro cardiaco

Grados de gravedad de las reacciones anafilcticas/anafilactoides . Modificacin de Laxenaire de la clasificacin de Ring y Messmer. Grado Sntomas I Signos cutaneomucosos generalizados (eritema, urticaria, con o sin edema angioneurtico. II Afectacin multivisceral moderada, con signos cutaneomucosos, hipotensin y taquicardia no habitual, hiperreactividad bronquial (tos, dificultad ventilatoria) III Afectacin multivisceral grave con riesgo vital que requiere una terapeutica especfica: colapso, taquicardia o bradicardia, trastornos del ritmo cardiaco, broncoespasmo. Los signos cutneos pueden estar ausentes o aparecer tras la recuperacin tensional. IV Ineficacia cardiocirculatoria. Paro respiratorio. V Muerte por fracaso de la reanimacin cardiopulmonar.

Por ltimo, en la siguiente tabla se presenta la clasificacin segn la nomenclatura recomendada por la World Allergy Organization.

Clasificacin segn la nomenclatura de la World Allergy Organization. Alergia Mediada por Mediada por IgE (Hipersensibilidad anticuerpos por mecanismos No-IgE Hipersensibilidad inmunolgicos especficos) Mediada por clulas Hipersensibilidad no alrgica.

Ejemplos Alergia a relajantes musculares Alergia a Dextranos Dermatitis de contacto Intolerancia a la aspirina.

Hipersensibilidad se define como la presencia de signos o sntomas reproducibles objetivamente e iniciados por la exposicin a un estmulo determinado a una dosis tolerada por las personas normales. Alergia es una reaccin de hipersensibilidad iniciada por mecanismos inmunolgicos especficos. Anafilaxis es una reaccin de hipersensibilidad grave, con riesgo vital o sistmica. a) Anafilaxis alrgica: cuando la reaccin es mediada por un mecanismo inmunolgico IgE, IgG o por inmunocomplejos-complemento. b) Anafilaxis mediada por IgE: la anafilaxis alrgica mediada por IgE c) Anafilaxis no alrgica: la mediada por cualquier causa no inmunolgica. Las definiciones de la World Allergy Organization intentan conseguir un uso estandarizado de la terminologa para evitar confusiones, no obstante, en publicaciones anteriores e incluso en gran parte de la literatura ms reciente cuando se habla de reacciones anafilcticas se refiere a reacciones mediadas por IgE, sea cual sea su gravedad, mientras que cuando se habla de reacciones anafilactoides se refiere a reacciones clnicamente similares pero sin un mecanismo inmunolgico especfico.

3. FISIOPATOLOGA Para que se induzca una alergia, debe existir un contacto inicial con un alergeno, es decir, un antgeno capaz de estimular una respuesta inmunolgica de hipersensibilidad. Algunas sustancias actan como antgenos completos, son generalmente sustancias de elevado peso molecular (> de 5000 daltons), que presentan repeticiones de un mismo determinante antignico en sus molculas. La mayora de los frmacos son molculas de pequeo tamao, menores de 1000 daltons y son incapaces de estimular por s solos la sntesis de anticuerpos, se denominan antgenos incompletos o haptenos, y deben unirse de forma estable a macromolculas (carrier), para actuar como antgenos. Muchas veces no son los frmacos sino sus metabolitos los que se unen a estos transportadores y desencadenan la respuesta de hipersensibilidad. Una segunda va sera la estimulacin directa por frmacos independiente del metabolismo, en el que el frmaco se unira al Complejo Mayor de Histocompatibilidad clase I II y al receptor de clulas T sin requerir una unin covalente para su presentacin. Las clulas T activadas segregan citoquinas, proliferan y pueden desarrollar funciones citotxicas. 3.1. Regulacin de la sntesis de IgE El antgeno, mediante una reaccin compleja en la que intervienen distintas clulas y mediadores (macrfagos, linfocitos B, linfocitos T helper, clulas dendrticas del bazo y de los ndulos linfoides, clulas de Langerhans de la epidermis, clulas del endotelio venular), induce la produccin de IgE especfica por los linfocitos B. Miles de molculas de IgE se unen a receptores de alta afinidad en la superficie de mastocitos y basfilos, que se denominan sensibilizados cuando dos molculas de IgE dirigidas contra un mismo antgeno se encuentran en ntima proximidad en su superficie. Las molculas de IgE se unen tambin a receptores de baja afinidad en la superficie de eosinfilos, linfocitos y plaquetas. 3.2. Reaccin anafilctica. Cuando el individuo es expuesto de nuevo al frmaco para el que se ha sensibilizado, incluso si es una cantidad mnima, cada molcula o agregado molecular del antgeno puede unirse a dos molculas adyacentes de IgE especfica, provocando la coalescencia de sus receptores de membrana, que inician una cadena de reacciones bioqumicas que determinan la liberacin de mediadores y enzimas como histamina, serotonina, factor quimiotctico de eosinfilos, factor quimiotctico de neutrfilos, tripsina, factor activador de plaquetas, bradicinina, prostaglandina D2 y leucotrienos C4, D4 y E4, todos ellos responsables del cuadro clnico. 3.3. Reacciones de hipersensibilidad no alrgicas. Las reacciones pseudoalrgicas, anafilactoides o de hipersensibilidad no alrgica, se producen cuando la degranulacin de mastocitos y basfilos es desencadenada por otros mecanismos como la hiperosmolaridad, la liberacin inespecfica de histamina, la activacin no inmunolgica del complemento, la inhibicin de la degradacin de las quininas o la interferencia con el metabolismo del cido araquidnico.

4. CL ICA. La alergia a frmacos puede tener diversas presentaciones clnicas: 4.1. Reacciones inmediatas:

Aparecen dentro de la primera hora tras la administracin del frmaco. En una serie presentada por Torkel en Noruega, casi el 90% de los casos de anafilaxia perioperatoria inici la clnica en los primeros cinco minutos tras la induccin anestsica. Las manifestaciones clnicas pueden ir desde leves como la urticaria a graves como el broncoespasmo, edema larngeo y el shock anafilctico. La probabilidad de alergia es mayor si hay presente ms de un signo, si se asocia eritema, rash o urticaria, o si la reaccin es particularmente grave. En las reacciones de tipo anafilactoide hay un predominio de manifestaciones cutneas. Debemos sospecharlas ante una hipotensin inexplicada, un broncoespasmo o un angioedema. En los casos graves la clnica ms frecuente es la prdida de pulso unido a desaturacin arterial de oxgeno y dificultad de ventilacin por broncoespasmo. Los sntomas cardiovasculares consisten en hipotensin y taquicardia, que pueden progresar rpidamente a arritmias graves y colapso cardiovascular. Los casos ms graves pueden debutar directamente con colapso cardiovascular o parada cardiaca como nica manifestacin. Pueden ocurrir eventos coronarios agudos denominados Sndrome de Kounis, angina alrgica o infarto de miocardio alrgico tanto en pacientes sin factores de riesgo para enfermedad coronaria (tipo I), como en los que presentan factores predisponentes (tipo II). Aproximadamente el 10% de los casos presentan bradicardia en lugar de taquicardia, esta bradicardia se produce como respuesta compensadora a una hipovolemia masiva (reflejo de Bezold- Jarisch). El broncoespasmo aparece prcticamente en todos los asmticos que sufren una reaccin anafilctica, y es la nica manifestacin en aproximadamente el 10% de los pacientes. Ante un broncoespasmo severo en la induccin, deberamos descartar un origen anafilctico del mismo mediante anlisis de triptasa en suero, aunque en el contexto de un broncoespasmo como nica manifestacin clnica, es posible que veamos valores de triptasa normales a pesar de haber un mecanismo inmunolgico subyacente. Puede haber oliguria y coagulacin intravascular diseminada. En pacientes conscientes pueden aparecer nauseas y vmitos, dolor abdominal, diarrea. 4.2. Reacciones aceleradas: Aparecen entre una hora y tres das despus de la administracin del frmaco. Sus manifestaciones suelen ser urticaria y/o angioedema, o ms raramente pueden aparecer exantema y fiebre. La urticaria puede presentarse aislada o presentarse acompaando una anafilaxia, enfermedad del suero, etc. Cada lesin dura menos de 24 h, pudiendo desaparecer de una localizacin y aparecer en otra parte del cuepo. 4.3. Reacciones retardadas: Aparecen a partir de los tres das, e incluyen exantemas, fiebre, enfermedad del suero, dermatitis exfoliativas, sndrome de Stevens-Johnson, necrolisis epidrmica txica, nefritis, neumonitis, anemia, neutropenia y/o trombocitopenia. 4.3.1. Las erupciones exantemticas son manifestaciones frecuentes de alergia a frmacos, la clnica puede ser predominantemente eritematosa, maculo-papular o morbiliforme y suele empezar en tronco o reas de presin. El prurito es leve. El exantema fijo es patognomnico de hipersensibilidad a frmacos, son lesiones cutneas que aparecen en genitales, rea perianal y periorificial de la cara, y que recurren en las mismas localizaciones al reintroducir el frmaco. Persiste das o semanas tras suspender el medicamento y suelen dejar una zona hiperpigmentada residual. 4.3.2. El eritema exudativo multiforme son lesiones bullosas que afectan primariamente a las extremidades y mucosas.

4.3.3. El Sndrome de Steven Jonson consiste en mculas purpricas confluentes en la cara y tronco, con erosiones importantes en mucosas, fiebre alta y sntomas constitucionales graves. 5. FACTORES DE RIESGO E LAS ALERGIAS A FARMACOS Diversos factores genticos y ambientales influyen en el riesgo de sensibilizacin al alergeno y en la gravedad y especificidad de la expresin clnica de la alergia. a) Pacientes atpicos. Son aquellos que tienen una predisposicin hereditaria a sintetizar anticuerpos de tipo IgE, lo que se manifiesta en asma, eccema constitucional, rinitis alrgica y alergias alimentarias. Tambin tienen mayor predisposicin a desarrollar alergia al ltex. b) Historia de reacciones medicamentosas sistmicas. (Especialmente si adems el paciente es atpico) c) Ciertas alergias alimentarias. La alergia al pltano, a los aguacates, al kivi, a las castaas y a otros muchos alimentos pueden asociarse a hipersensibilidad al ltex. d) Alergias a cosmticos. Se han relacionado con alergia a relajantes musculares. e) Reacciones perioperatorias previas. f) Exposicin previa a los agentes desencadenantes. Ltex: La exposicin frecuente al ltex es un factor de riesgo para desarrollar hipersensibilidad a este compuesto, especialmente en sujetos atpicos. Son por tanto poblacin de riesgo las personas con exposicin laboral al ltex (por ejemplo personal sanitario) y los nios con espina bfida o malformaciones urolgicas (son sometidos a numerosas intervenciones quirrgicas, a sondajes urinarios repetidos, a desimpactaciones fecales, etc). Estos nios son tambin de riesgo para la alergia al xido de etileno. Se recomienda evitar la exposicin al ltex de estos pacientes desde el momento del nacimiento. En una serie de 42 pacientes adultos con lesiones medulares, Mertes no encontr ninguna sensibilizacin al ltex, lo que contrasta con la alta prevalencia de sensibilizacin al ltex en un grupo de 30 nios con espina bfida que haban sido sometidos a un nmero similar de intervenciones quirrgicas. Quimionucleolisis con papana: en la primera nucleolisis, el riesgo de reaccin anafilctica est entre un 028 y un 06% mientras que en la segunda nucleolisis el riesgo aumenta a un 17%. Protamina: el riesgo de reacciones graves con la protamina para revertir la heparina tras circulacin extracorporea es de un 012% en la poblacin general, pero es de un 21% en pacientes en tratamiento con insulina-protamina. g) Sexo: tanto las reacciones especficas como las inespecficas son ms frecuentes en mujeres, con una incidencia de ms del doble de reacciones alrgicas perianestsicas, excepto las alergias a expansores plasmticos. h) Edad: La mayor parte ocurren en pacientes en la tercera, cuarta y quinta dcadas de la vida. i) Patologa del paciente: Inflamaciones crnicas: son factor de riesgo para la alergia a dextranos. Asma: pacientes especialmente difciles de tratar si presentan una reaccin anafilctica, tienden a liberar histamina con mayor facilidad que el resto de la poblacin. En el pulmn de los pacientes asmticos se encuentran niveles elevados de

mastocitos en la luz de la va area, en el epitelio, la submucosa y el parnquima pulmonar. Deficiencia de IgA: tienen riesgo de presentar anafilaxia al recibir sangre, plasma o inmunoglobulinas. Mastocitosis sistmica. Edema angioneurtico. Hidatidosis: Tanto en el curso de la intervencin quirrgica para eliminar los quistes, como en la vida cotidiana o en el curso de otras intervenciones. Sospecharla ante un shock anafilctico de causa inexplicable. Anafilaxia idioptica. j) Tipo de medicacin administrada: El tipo de medicacin administrada influye en el riesgo de aparicin de reacciones anafilcticas y anafilactoides, as por ejemplo las gelatinas o dextranos provocan una mayor incidencia de reacciones anafilcticas y anafilactoides que los otros expansores, no obstante ningn coloide es totalmente seguro. 6. FARMACOS MS FRECUE TEME TE IMPLICADOS Los frmacos ms frecuentemente implicados en reacciones alrgicas son los antibioticos betalactmicos (la amoxicilina especialmente), los AINE y las sulfamidas. En el periodo perioperatorio son los relajantes musculares (592%-70,2%) y en segundo lugar el ltex (12,1%-19%). En un estudio de nuestro pas, probablemente por la costumbre de administrar la profilaxis antibitica en quirfano, fueron los antibiticos los frmacos ms frecuentemente implicados, seguidos de los relajantes musculares.

Sustancias implicadas (%) Grupo francs de estudio de las reacciones anafilcticoides peranestsicas
90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
ol oi de s O t ro s es M .

1984-89 1990-91 1992-94 1994-96 1997-98 1999-00

el aj an t

Sustancias implicadas. Francia 1999-2000

Antibiticos 15% Coloides 4% Opiceos 1% Hipnticos 3% Ltex 17% Relajantes M. 59% Otros 1%

7. DIAG STICO DE LA ALERGIA A FRMACOS. En la consulta preanestsica debemos preguntar siempre sobre antecedentes alrgicos, incluyendo preguntas especficas sobre la hipersensibilidad al ltex (por ejemplo picor y rash al llevar guantes de ltex o edema labial y disnea al inflar globos). La historia clnica de una reaccin alrgica a frmacos debe inclur: a) Los intervalos de tiempo transcurridos desde el inicio del tratamiento y la ltima dosis administrada hasta el comienzo de la clnica. b) En caso de que se administrara otra dosis tras el inicio de la clnica, si hubo exacerbacin de los sntomas. c) Una descripcin lo ms detallada posible de los sntomas, si fue necesario algn tratamiento, el tiempo que dur la clnica, el tiempo desde la suspensin del frmaco hasta la desaparicin de la clnica, y si quedaron lesiones residuales. d) Todos los frmacos que el paciente estaba tomando en ese momento y si previamente haba tomado dichos medicamentos u otros similares. e) Los medicamentos que ha tolerado con posterioridad. 7.1. Pruebas complementarias. Aunque la realizacin de las pruebas complementarias alergolgicas se sale de nuestro campo de actuacin, nos interesa conocer qu podemos esperar de ellas. 7.1.1. Pruebas cutneas El prick test y las pruebas intradrmicas son muy tiles para detectar sensibilizaciones mediadas por IgE a medicamentos de alto peso molecular. Su positividad es orientativa, ya que muchos sujetos presentan anticuerpos sin presentar sintomatologa clnica, por otra parte, la negatividad de los test cutneos orienta hacia la seguridad de los frmacos, pero no la garantiza al 100%. Las pruebas intradrmicas son ms sensibles pero menos especficas que el Prick test, por esto y por un terico mayor riesgo de desencadenar una anafilaxia, deberan realizarse cuando el prick test es negativo. En el siguiente cuadro vemos la utilidad de las pruebas cutneas para distintos frmacos o grupos de frmacos.

PRUEBAS CUTNEAS Anestsicos locales Dextranos Estreptomicina Ltex Penicilina Pirazolonas Propofol Quimiopapana Relajantes musculares

Valor de un test positivo bueno bueno bueno bueno muy bueno bueno bueno bueno bueno

Valor de un test negativo bueno malo malo muy bueno bueno malo malo bueno regular

No todas las pruebas estn estandarizadas, la estandarizacin ayuda a distinguir las reacciones puramente irritativas o de liberacin inespecfica de histamina, de las realmente inmunolgicas. El grupo francs usa para el prick test una gota de los frmacos sin dilur, excepto para atracurio, mivacurio y morfina, en los que emplean una dilucin de 1/10. Para el ltex emplean un extracto estandarizado disponible comercialmente. Posteriormente realizan una intradermorreaccin con 002-005 ml de una dilucin de los frmacos en suero salino, comenzando por una dilucin 1/10.000 si el prick test fue positivo y 1/1000 si fue negativo, incrementando las concentraciones cada 15 minutos si no hay reaccin hasta una dilucin de 1/10, excepto para morfina, succinil colina, rocuronio y cisatracurio que se diluyen hasta 1/100 y atracurio y mivacurio hasta 1/1000. Sin embargo tras un reciente estudio de la reactividad cutnea a diversas diluciones de relajantes musculares, propone cambiar las concentraciones mximas para que los resultados sean comparables en los dos grupos de relajantes, las benzilisoquinolonas y los aminoesteroides. Propuesta de nuevas diluciones para las pruebas intradrmicas a relajantes musculares por Mertes et al. Relajante Dilucin actual Dilucin propuesta Rocuronio 1:100 1:200 Vecuronio 1:10 1:50 Pancuronio 1:10 1:50 Mivacurio 1:1000 1:200

Para los anestsicos locales se recomienda un test intradrmico de una dilucin 1:100 del anestsico local en cuestin al 1% (al 05% para la bupivacana), creando una ampolla de 1 mm, la prueba positiva es un habn de ms de 08 cm. Si es negativo, se repite la prueba con el anestsico sin dilur unos 10 minutos despus, y si es negativo se infiltran 2 ml del anestsico. Si se sospecha una reaccin vasovagal, puede ser preferible infiltrar primero 2 ml de suero salino rpidamente. . 7.1.2. Pruebas in vitro -Deteccin de IgE especficas. Muy tiles en el estudio de alergia a protenas de alto PM, a penicilina y a relajantes musculares, aunque con menor sensibilidad que las pruebas cutneas. -Test de liberacin de histamina

7.1.3. Pruebas de provocacin

Consisten en la administracin de dosis crecientes de un medicamento hasta llegar a la dosis terapeutica. 8. PRUEBAS DE CO FIRMACI A TE U A REACCI A AFILCTICA. Ante un cuadro clnico compatible con reaccin anafilctica, debemos extraer tres o cuatro muestras de sangre en un tubo con EDTA, de forma secuencial durante las primeras 12 a 24 horas tras la reaccin, y si el laboratorio no dispone de los test adecuados, se puede congelar a -20C para enviarlo despus a un centro adecuado. 8.1. Histamina plasmtica: aunque su determinacin es un mtodo muy sensible, su vida media es de slo 2 minutos, por lo que para que la muestra tenga validez, debe recogerse dentro de los primeros 10 a 20 minutos de ocurrida la reaccin, y luego debe recogerse una segunda muestra entre los 39 y los 120 minutos. Su valor predictivo positivo es del 75 % y su valor predictivo negativo del 51%. 8.2. Triptasa: la triptasa es una proteasa que se libera del mastocito junto con la histamina, siendo un marcador de activacin de los mastocitos. Hay que tener en cuenta que en las reacciones anafilcticas se activan tanto mastocitos como basfilos, mientras que en las reacciones anafilactoides se activan principalmente los basfilos, que contienen entre 300 y 700 veces menos triptasa que los mastocitos. Su vida media es de 2 horas, por lo que sus valores plasmticos no vuelven a la normalidad hasta transcurridas 12-24 h. de una reaccin grave. El pico srico de los valores de triptasa suele estar entre los 30 y 60 minutos despus del inicio de la reaccin. Su medicin es til ante reacciones graves con componente cardiovascular importante, pero no para las que presentan sintomatologa fundamentalmente respiratoria. Por otra parte en un nmero pequeo de pacientes, los valores pueden ser normales incluso en presencia de una reaccin anafilctica verdadera. El valor predictivo positivo de este test est entre el 926% y el 953 %, y el valor predictivo negativo entre el 49% y el 546 % . La elevacin de la triptasa es ms frecuente en las reacciones anafilcticas verdaderas que en las reacciones anafilactoides. Aunque los valores de triptasa en suero sean normales, hay que realizar pruebas cutneas ante la sospecha de una reaccin anafilctica. Si por desgracia el paciente fallece, pero ha sobrevivido ms de una hora tras la reaccin, puede ser muy til extraer sangre del cadver por motivos medicolegales, esto puede hacerse hasta tres das despus de fallecer. Si es posible, debe recuperarse al mismo tiempo suero extrado antes de la reaccin. 8.3. Metil histamina urinaria: tiene una vida media larga y puede servir como marcador indirecto de la liberacin de histamina. Su especificidad es excelente pero su sensibilidad no es tan buena, por lo que un resultado negativo no invalida la posibilidad de reaccin anafilctica. 9. CO SIDERACIO ES ESPECFICAS SOBRE SUSTA CIAS IMPLICADAS E REACCIO ES A AFILCTICAS Y A AFILACTOIDES PERIOPERATORIAS. 9.1.A ESTSICOS LOCALES La alergia a anestsicos locales es poco frecuente y suele deberse a los frmacos de tipo ster, que tienen como metabolito comn el cido paraaminobenzoico, por lo que pueden tener sensibilidad cruzada con frmacos con el grupo para, con el cido paraaminobenzoico o la parafenilendiamina (tintes para el cabello, cremas cosmticas, vulcanizados de caucho). Las reacciones alrgicas a anestsicos locales de tipo amida son muy raras, siempre hay que pensar en el diagnstico diferencial con reacciones vasovagales.

Ambos tipos de anestsicos pueden acompaarse de conservantes, como los metabisulfitos en las preparaciones con adrenalina o el metil paraben en los viales multidosis, que pueden a su vez provocar reacciones alrgicas. Reacciones cruzadas entre anestsicos locales: son frecuentes entre anestsicos de tipo ster entre s, los de tipo amida son ms raras, pero tambin se han descrito casos de alergia a varios anestsicos de este grupo. No hay reactividad cruzada entre los de un grupo y los del otro. 9.2. A TIBIOTICOS La alergia a antibioticos betalactmicos es una de las ms frecuentes. La penicilina tiene reactividad cruzada con las penicilinas semisintticas. La inversa no es siempre cierta, ya que existen alergias selectivas para amoxicilina. El imipenem tiene una alta reactividad cruzada con las penicilinas. Las cefalosporinas , especialmente las de primera y segunda generacin pueden tener reactividad cruzada con la penicilina (del 6% al 15%). Hay que tener en cuenta que al igual que ocurre con la amoxicilina, hay alergias selectivas para alguna cefalosporina en concreto sin que el paciente sea alrgico a los otros betalactmicos. Esto puede deberse a alergias a la cadena lateral R1, que comparten algunos frmacos, por ejemplo amoxicilina y cefadroxilo (el compartir una misma cadena lateral no implica necesariamente reactividad cruzada en el 100% de los pacientes). El aztreonam no parece tener reactividad cruzada con penicilinas ni cefalosporinas (salvo con la ceftazidima), aunque se recomienda un estudio previo a su administracin en pacientes con antecedentes de alergia a betalactmicos. 9.3. A TII FLAMATORIOS O ESTEROIDEOS. Pueden producir tanto reacciones pseudoalrgicas como alergia verdadera. Reacciones pseudoalrgicas: se deben a la inhibicin de la ciclooxigenasa, y cursan con rinitis y/o broncoespasmo o bien con urticaria y/o angioedema. A estos pacientes no se les debe administrar ningn AINE. Suelen tolerar el paracetamol y probablemente tambin los inhibidores selectivos de la Cox-2 . Entre el 10 y el 30% de los asmticos adultos presentan intolerancia a los AINE Alergia: la ms frecuente es la alergia a pirazolonas, siendo tiles para su deteccin las pruebas cutneas. Estos pacientes pueden tomar AINEs de grupos distintos al que ha producido la reaccin. En este cuadro presentamos la clasificacin de algunos AINE en grupos farmacolgicos. Salicilatos Acidos propionicos Oxicams Acidos acticos Acido acetilsaliclico, acetilsalicilato de lisina, diflunisal Ibuprofeno, naproxeno, ketoprofeno, flurbiprofeno piroxicam, tenoxicam Indometacina, sulindaco, diclofenaco, aceclofenaco, ketorolaco, tolmetina, nabumetona. fenilbutazona, dipirona, propifenazona, pirazinobutazona cido mefenmico, cido meclofenmico, acido niflmico.

Pirazolonas Acido antranlico

9.4. CREMOFOR Se utiliza como diluyente en ciclosporina, vitamina K y miconazol 9.5. ETOMIDATO Raramente produce reacciones alrgicas. Puede provocar liberacin de histamina debido al efecto osmtico del propilenglicol utilizado como disolvente. 9.6. EXPA SORES PLASMTICOS Los expansores que ms reacciones alrgicas producen son gelatinas y dextranos, por lo que deberan evitarse en pacientes con factores de riesgo especiales. Ambos producen sobre todo reacciones anafilactoides, aunque los dextranos pueden provocar anafilaxis por IgG debido a la formacin de inmunocomplejos, y las gelatinas anafilaxis por IgE. Los hidroxietil almidones son los que menos reacciones alrgicas producen, aunque pueden provocar reacciones anafilcticas por un mecanismo mediado por complemento. La premedicacin con haptenos monovalentes se ha demostrado eficaz en la prevencin de las reacciones anafilcticas en los dextranos. 9.7. LTEX La alergia al ltex es la segunda causa de shock anafilctico peroperatorio . Se produce por dos mecanismos distintos, una hipersensibilidad tipo IV, responsable del eccema de contacto al usar guantes de goma, y una hipersensibilidad de tipo I, mediada por IgE, que produce urticaria de contacto, rinitis, conjuntivitis, asma, e incluso shock anafilctico. La cronificacin de las lesiones de urticaria, mediada por una alergia tipo I a las protenas del ltex puede dar lugar a una dermatitis proteica, que clnicamente cursa como una combinacin de una alergia inmediata (tipo I) y una alergia retardada (tipo IV), con episodios de intensa reagudizacin. Hay que distinguir estas reacciones de la reaccin puramente irritativa de la piel al usar guantes de ltex, aunque sta aumenta el riesgo de desarrollar alergia. Son poblaciones de riesgo las personas expuestas laboralmente a esta sustancia, como los trabajadores de la industria del caucho y el personal sanitario. Los sujetos atpicos tienen mayor riesgo de desarrollar una hipersensibilidad al ltex. Entre los trabajadores sanitarios, el riesgo de alergia al ltex va del 5 al 17%, dependiendo de la naturaleza y grado de exposicin, as el personal de las salas y de los laboratorios presenta una prevalencia del 28%, mientras que el personal de quirfano tiene una prevalencia del 74%. Entre los anestesistas la prevalencia de sensibilizacin al ltex es alta (125%), aunque slo el 24% presenta sntomas clnicos. Es posible que las personas sensibilizadas pero sin sntomas clnicos estn en un primer estado del desarrollo de la enfermedad y que progresen a enfermedad sintomtica si continan siendo expuestos al ltex. Los nios con espina bfida y con malformaciones congnitas urolgicas presentan una prevalencia de alergia al ltex entre el 20% y el 65% . Existe reactividad cruzada entre el ltex y ciertos alimentos, como aguacate, kiwi, pltano, higo, castaa, avellana, pimiento, meln, pia, papaya, mango, fruta de la pasin, tomate, frutos secos, etc. Esta reactividad cruzada se debe a que presentan antgenos proteicos comunes. El antgeno Hev b 6 o prohevena tiene similitud antignica con las quitinasas tipo I, que son protenas que aparecen en el aguacate, castaa, pltano, chirimoya, papaya, judas verdes y otros vegetales. Estas quitinasas se inactivan por el calor, por lo que puede haber pacientes que toleren estos alimentos cocinados pero no crudos.

El Hev b 5 tiene reactividad cruzada con la protena cida del kiwi. El Hev b 7, es homlogo a la patatina, presente en la patata y otras solanceas Los test cutneos tienen una sensibilidad del 100%, una especificidad del 99%, con un valor predictivo positivo del 79% y un valor predictivo negativo del 100%. Hay que sealar que el prick test para el ltex puede desencadenar una reaccin anafilctica en sujetos sensibles. Las pruebas in vitro son menos sensibles (50%-60%). Vas de contacto: -Inhalatoria: a travs del equipo de ventilacin, de polvo procendente de los guantes de ltex (est demostrado que las protenas del ltex son adsorbidas en el polvo de los guantes). -Por contacto: mascarillas faciales, compresores, electrodos de ECG, cintas adhesivas, vendajes elsticos, bolsas de ileostoma, guantes de goma. El contacto con mucosas, con el peritoneo o con los tejidos puede desencadenar reacciones muy graves. -Por va intravenosa: viales de frmacos, mbolos de jeringas, viales de sueros, etc.

EL LTEX COMO PROBLEMA DE SALUD LABORAL Dada la alta prevalencia de alergia al ltex entre algunos grupos de enfermos ( nios con espina bfida), y el personal sanitario, algunos organismos de otros pases, como el Centro para Control y Prevencin de Enfermedades y el Instituto Nacional para la Salud y Seguridad en el Trabajo de Los Estados Unidos de Amrica han recomendado el desarrollo de polticas latex seguras en los hospitales, para minimizar la exposicin area y de contacto con los productos que contienen ltex. La utilizacin de guantes sin polvo permite reducir la concentracin de partculas de ltex en suspensin en los quirfanos. 9.8. METIL PARABE Es un conservante usado en viales multidosis de anestsicos locales y en algunas preparaciones de succinil colina, pudiendo ser responsable de algunas reacciones a estos compuestos. 9.9. OPIACEOS. Aunque frmacos como la morfina producen liberacin de histamina, es raro que desencadenen reacciones anafilactoides. Existen casos de reacciones anafilcticas verdaderas a opiaceos, pudiendo producirse reactividad cruzada entre unos frmacos y otros, aunque la reactividad cruzada entre las fenilpiperidinas (alfentanilo, fentanilo, remifentanilo y sufentanilo es rara) En pacientes alrgicos a morfina, hay que sospechar alergia simultanea a relajantes musculares y a tiopental. 9.10. OXIDO DE ETILE O Ha sido implicado en reacciones anafilcticas en pacientes con espina bfida y en hemodilisis. 9.11. PROPOFOL. Aunque la hipersensibilidad al propofol es por mecanismo IgE, puede ocurrir anafilaxis en la primera exposicin a esta sustancia. El prick test no resulta muy til a ttulo predictivo para detectar hipersensibilidad al propofol. La intradermoreaccin puede tener una sensibilidad mayor.

Conviene evitar el propofol en pacientes con alergia a relajantes musculares, ya que en ellos existe una mayor incidencia de hipersensibilidad a este anestsico. La lecitina del disolvente podra intervenir en esta reactividad cruzada. El propofol est disuelto en Intralipid que contiene lecitina de huevo y de soja, por lo que con frecuencia se cita la alergia al huevo o a la soja como contraindicaciones para usar propofol. La alergia a ambos alimentos es a diversas protenas de los mismos. Aunque en teora los extractos de suero y de soja estn altamente purificados y no contienen protenas,en un estudio s que encontraron restos proteicos en el intralipid. A pesar de todo ello, hoy da no se considera la alergia al huevo y a la soja como factores de riesgo para presentar alergia al propofol. 9.12. RELAJA TES MUSCULARES. Son los frmacos que ms frecuentemente producen reacciones anafilcticas peroperatorias. El mecanismo de la alergia es IgE dependiente, a pesar de lo cual es frecuente la ausencia de una exposicin previa. Probablemente algunos cosmticos, pasta de dientes, champs, detergentes, artculos de peluquera, desinfectantes y el antitusgeno folcodina acten como sensibilizantes. Los pacientes con atopia no presentan mayor riesgo de desarrollar alergia a relajantes musculares. El determinante antignico fundamental son los grupos de amonio cuaternario, aunque probablemente los anticuerpos reconocen estructuras moleculares ms amplias. En la encuesta epidemiolgica francesa de los aos 1999-2000 se compar la incidencia de reacciones anafilcticas con diversos relajantes y su consumo global, sugiriendo tres grupos segn el riesgo de desencadenar reacciones anafilcticas (obsrvese que esto es independiente de su capacidad para liberar histamina de forma inespecfica): -Riesgo alto: succinil colina y rocuronio. -Riesgo medio: pancuronio, vecuronio, mivacurio. -Riesgo bajo: atracurio y cisatracurio. Es frecuente la reactividad cruzada entre diversos relajantes musculares (alrededor del 75% de los casos) . 9.13. TIOPE TAL. La anafilaxia por tiopental es de mecanismo IgE, siendo frecuente una historia de exposicin previa. Con frecuencia, los pacientes con alergia al tiopental son alrgicos a relajantes musculares. 9.14. A TISPTICOS. Los antispticos utilizados en la preparacin del campo quirrgico pueden provocar reacciones alrgicas, habindose descrito algn caso de shock anafilctico por clorhexidina. 10. PROFILAXIS DE LAS REACCIO ES A AFILCTICAS Y A AFILACTOIDES. La nica medida realmente eficaz para prevenir estas reacciones es evitar el contacto con el antgeno desencadenante, de ah la importancia de una cuidadosa historia clnica. Cuando se sospeche una alergia a anestsicos, lo ideal es enviar al paciente a una consulta de alergia para que sea valorado en profundidad, si es que la urgencia de la intervencin no aconseja lo contrario. Respecto a los nios con espina bfida, se recomienda evitar el contacto con el ltex desde el momento del nacimiento, tanto para el parto, intervenciones quirrgicas, exploraciones o manipulaciones, con el fin de prevenir el desarrollo de hipersensibilidad.

Para las reacciones anafilcticas verdaderas, no existe ninguna otra medida de profilaxis eficaz, sin embargo para prevenir las reacciones anafilactoides podemos: a) Realizar una adecuada premedicacin y crear un ambiente tranquilo para disminur la ansiedad. b) Realizar la induccin mediante una inyeccin lenta de agentes diludos. c) Utilizar frmacos con bajo potencial para liberar histamina, como los anestsicos inhalatorios, propofol, etomidato, ketamina, midazolam, fentanilo, alfentanilo, bupivacana sin adrenalina, etc. 10.1. Profilaxis farmacolgica Inhibicin por haptenos monovalentes Es una tcnica desarrollada para prevenir las reacciones anafilcticas al dextrano, se basa en la administracin de dextrano de bajo peso molecular (1000 daltons) para bloquear los anticuerpos antidextrano y evitar la formacin de complejos inmunes cuando administremos el expansor plasmtico. Premedicacin con antagonistas de receptores de la histamina: se utilizan sobre todo para prevenir las reacciones anafilactoides a contrastes yodados. Pueden ser tiles tambin para prevenir las reacciones cardiovasculares a la liberacin inespecfica de histamina, y en sujetos asmticos. Premedicacin con corticoides : al igual que los antihistamnicos, pueden administrarse para prevenir las reacciones anafilactoides. 11. TRATAMIE TO DE LA A AFILAXIA. a) Detener la administracin de frmacos, expansores plasmticos y productos hemticos. b) Informar al cirujano c) Pedir ayuda d) Administrar oxgeno al 100% e) Controlar la permeabilidad de la va area. f) En casos graves debe plantearse la intubacin precoz. g) Iniciar expansin de volumen inmediata y agresiva (10-25 ml/Kg) h) Elevar las piernas i) Administrar un bolus de adrenalina IV, 10-20 g en reaccin grado II, 100-200 g en reaccin grado III j) Iniciar infusin de adrenalina 015 microgramos/Kg/minuto, regulndola segn la frecuencia cardiaca y la presin arterial. Una vez que el episodio ha remitido -Ingresar en reanimacin durante 24- 48 horas por el riesgo de recurrencia -Continuar la infusin de adrenalina -Extraer muestras de sangre para analticas. La adrenalina es el medicamento de eleccin, ya que sus efectos 1 y 1 ayudan a mantener la presin arterial y los 2 provocan broncodilatacin. Adems permite reducir la liberacin de mediadores de mastocitos y basfilos. Las dosis recomendadas son 10-20 g en reaccin grado II y 100-200 g en reaccin grado III. La taquicardia no contraindica el uso de adrenalina en este contexto. La dosis debe repetirse cada 1 a 2 minutos hasta restaurar la presin arterial, mejorar el broncoespasmo y estabilizacin del angioedema. Las dosis deben

aumentarse rpidamente en caso de ineficacia. En pacientes tratados con bloqueantes puede ser necesario administrar dosis mayores de adrenalina. En casos que no responden a adrenalina, se han propuesto terapias alternativas, como glucagn (1 a 25 mg, seguida de perfusin de 25 mg/h), noradrenalina, metaraminol, arginina vasopresina o terlipresina. La vasopresina debe quedar restringida a los casos en los que no hay respuesta a catecolaminas tras como mnimo 10 minutos de reanimacin. El azul de metileno interfiere con la relajacin del msculo liso mediada por xido ntrico, y ha sido eficaz en algn caso de shock refractario a adrenalina y vasopresina. Si hay edema agudo de pulmn puede administrarse dobutamina. En los casos en los que slo hay broncoespasmo, pueden administrarse agonistas 2 selectivos inhalados o intravenosos. La fluidoterapia agresiva est justificada dado que los cambios en la permeabilidad vascular pueden hacer que en un corto periodo de tiempo (por ejemplo 10 minutos), pase al espacio intersticial hasta el 50% de la volemia. Pueden administrarse adems antihistamnicos H1 y H2, broncodilatadores y corticoides (hidrocortisona 1 5 mg/Kg). Conviene mantener al paciente intubado, ya que el edema e inflamacin de las vas areas puede continuar durante 24 h. 11.1. Sugammadex en el tratamiento de anafilaxia a rocuronio. Como hemos visto, la primera medida en el tratamiento de la anafilaxia es dejar de administrar el agente responsable. A pesar de esto, normalmente no podemos hacer nada contra el frmaco que ya hemos administrado. Se ha especulado con la posibilidad de administrar especficamente sugammadex para retirar el rocuronio de la circulacin en caso de anafilaxia por este agente. El tema no es sencillo, puesto que el sugammadex deja al descubierto las zonas de amonio cuaternario que son los principales determinantes antignicos de los relajantes musculares, aunque es cierto que los anticuerpos reconocen estructuras ms amplias. En caso de que la molcula de sugammadex no consiguiera ocultar el determinante antignico a los anticuerpos, la reaccin podra prolongarse, puesto que la vida media del complejo rocuronio-sugammadex es ms larga que la del rocuronio solo. Por otra parte, una vez desencadenada la respuesta de anafilaxia, no est claro cmo afecta la retirada del frmaco a la respuesta del paciente y si el sugammadex tiene ms afinidad por la molcula de rocuronio que el complejo IgE -receptor. A pesar de todas estas dudas, hay publicado un caso clnico en el que hubo una buena respuesta en un shock anafilctico por rocuronio coincidiendo con la administracin de sugammadex, aunque previamente se haba administrado el tratamiento habitual. A da de hoy no se puede dar una recomendacin al respecto, salvo que el tratamiento habitual sigue siendo el de eleccin.

12. Protocolo de manejo del shock anafilctico en el Hospital Universitario San Juan, S.V.S.

Manejo del Shock Anafilctico

Signos clnicos
Grado I Grado II Grado III Signos cutaneomucosos generalizados (eritema, urticaria, con o sin edema angioneurtico. Afectacin multivisceral moderada, con signos cutaneomucosos, hipotensin y taquicardia no habitual, hiperreactividad bronquial (tos, dificultad ventilatoria) Afectacin multivisceral grave con riesgo vital que requiere una terapeutica especfica: colapso, taquicardia o bradicardia,

Grado IV

trastornos del ritmo cardiaco, broncoespasmo. Los signos cutneos pueden estar ausentes o aparecer tras la recuperacin tensional. Ineficacia cardiocirculatoria. Paro respiratorio.

Tratamiento
-Detener la inyeccin del producto sospechoso, retirar material de ltex. -Informar al equipo quirrgico (continuar, simplificar, acelerar, detener la intervencin) -Oxgeno al 100% -Control rpido de las vas areas. -Via venosa eficaz. -Solicitar ayuda urgente -ADRE ALI A IV cada 1 a 2 minutos segn el grado de gravedad (cuadro superior) y la respuesta (la taquicardia no contraindica la administracin de adrenalina) -Grado I: no poner adrenalina. -Grado II: bolus de 10 20 g. ( diluir 1 ampolla en 100 ml. SF., poner 1- 2 ml) -Grado III bolus de 100-200 g. (1 ampolla en 10 ml SF. poner 1-2 ml) -Grado IV parada circulatoria. -masaje cardiaco externo. -ADRE ALI A 1 mg. cada 1 2 min., 5 mg. a partir de la 3 dosis (hasta respuesta) -medidas habituales de reanimacin. Tras la respuesta a adrenalina en bolus, pasar a Adrenalina en perfusin continua (005 01 g/Kg/min.) (dilur 1 mg en 250 ml Glu 5% y pasar a 50-100 ml/h en paciente de 70 Kg) -Reposicin de volumen agresiva (cristaloides 30 ml/kg y despus Hidroxietil almidn 30 ml/Kg. (si el hidroxietil almidn no ha sido el responsable del shock anafilctico.))

Casos particulares
BRONCOESPASMO AISLADO -Ventoln inhalado Ventoln I.V. 01-02 mg (seguido de infusin 5 25 g/ min ) - Infusin de Adrenalina en casos graves. EMBARAZADA -Efedrina 10 mg. IV cada 1-2 minutos (mx 07 mg/Kg) y decbito lateral izquierdo. -Si efedrina no es eficaz, pasar a adrenalina rpidamente PACIENTE BETABLOQUEADO. -Dosis mayores de Adrenalina. -Si Adrenalina no es eficaz: glucagon 1-2 mg I.V cada 5 minutos. COLAPSO CARDIOVASCULAR REFRACTARIO A ADRENALINA: oradrenalina 0,1 g/kg/min.

Analtica
Histamina plasmtica, Triptasa en suero
Tiempo < 15 min. 1-2 horas Pruebas Histamina en plasma 4 1 1 Triptasa (amarillo), hemostasia, hemograma, IgE especficas ltex,... (Complemento) (Metil histamina urinaria) 6 horas 1 1 1 Triptasa, hemostasia, hemograma 24 horas 1 1 1 Hemograma, hemostasia, (Metil Histamina orina de 24 horas) Pruebas cutneas a las 6 semanas. (Informe e interconsulta al alerglogo incluyendo copia de grfica de anestesia) Informe al paciente. Tubos amarillos Tubos lila 1 1 Tubos azules Orina

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